TWI606850B - 人工水晶體以及其製作方法 - Google Patents

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Description

人工水晶體以及其製作方法
本發明是關於一種人工水晶體以及其製作方工水晶體以及其製作方法，更特別來說，是關於一種具有聚對二甲苯鍍膜之人工水晶體以及其製作方法。
生醫光學裝置的研發為了達到特定光學及生物介面的特性，必須能調控特定的參數。過去數十年，由於全球白內障患者的需求逐年增加(全球每年約一千萬個人工水晶體用於白內障手術的治療)，人工水晶體(Intraocular lenses, IOLs)在研究領域及臨床產品上已有許多的創新及開發。在找尋製備及改良人工水晶體的材料研究中，於現有人工水晶體產品上進行表面改質是目前常使用的方式之一，儘管已有眾多的研究致力於改良人工水晶體的效用，由裝置引起的問題包含手術後鈣化(postoperative calcification)、裝置錯位(dislocation)以及由人類晶體上皮細胞(human lens epithelial cells)的增生及遷移所引起的囊袋後囊纖維化細胞增生(posterior capsular opacification)或稱二次白內障(secondary cataracts )等，皆是開發人工水晶體產品時有待解決的挑戰，有些改良方式雖可解決現存的單一問題，卻無法兼顧其他的效能，也因此現今由合成材料所製備的人工水晶體裝置仍具有改善空間。
即使現有的產品尚無法臻至完美，合成的人工水晶體對於患有白內障的病患仍提供了有效且迅速見效的治療方式，在未來新型人工水晶體的設計開發中，可預期其產品必須具有以下幾種特性: (i) 植入後於人類晶體的環境及其生物化學特性擁有更佳的相容性，(ii) 處於體內的生物環境中，經長時間仍不會釋出有害物質之穩定性及耐久性，(iii) 針對不同病患需求，客製化設計人工水晶體裝置的光學及生物特性，以及(iv) 有效且簡單的的輸送及植入程序。
可惜的是，目前市面上並沒有適當的人工水晶體，能夠一次滿足上述需求。
本發明於是提供了一種人工水晶體以及其製作方法，可以滿足上述的需求。
根據本發明其中一種實施例，本發明是提供一種製作人工水晶體的方法。首先，進行一化學氣相沉積製程，以在一基底上形成一第一聚對二甲苯鍍膜。接著在第一聚對二甲苯鍍膜上設置一液珠，並且進行一化學氣相沉積封裝製程，以在第一聚對二甲苯鍍膜以及液珠上形成一第二聚對二甲苯鍍膜。
根據本發明另一實施例，本發明係提供了一種人工水晶體，包含一第一聚對二甲苯鍍膜、一第二聚對二甲苯鍍膜以及一液珠。液珠設置在第一聚對二甲苯鍍膜以及第二聚對二甲苯鍍膜之間。
本發明之人工水晶體係為一種透過化學氣相沉積封裝法，合成功能性聚對二甲苯並包覆液體所製備的新型人工水晶體(intraocular lens, IOL)，此新型裝置同時提供了可調控的光學參數及生物功能性。
為使熟習本發明所屬技術領域之一般技藝者能更進一步了解本發明，下文特列舉本發明之數個較佳實施例，並配合所附圖式，詳細說明本發明的構成內容及所欲達成之功效。
請參考第1圖，所繪示為本發明一種製作人工水晶體的方法流程示意圖。如第1圖所示，本發明之一種製作人工水晶體的方法包含以下步驟：
步驟300：進行一化學氣相沉積製程，以在一基底上形成一第一聚對二甲苯鍍膜；
步驟302：在該第一聚對二甲苯鍍膜上設置一液珠；
步驟304：進行一化學氣相沉積封裝製程，以在該第一聚對二甲苯鍍膜以及該液珠上形成一第二聚對二甲苯鍍膜。
為方便描述上述步驟，請參考第2圖至第6圖，以及第7圖，其中第2圖至第6圖為本發明一種製作人工水晶體的方法示意圖，第7圖所繪示為本發明所使用之化學氣相沉積系統之示意圖。
本發明一種製作人工水晶體的方法，如第2圖所示，首先提供一基底500，接著進行一化學氣相沉積製程，以在基底500上形成一第一聚對二甲苯鍍膜502(步驟300)。基底500可以是任何適合化學氣相沉積之基材，例如半導體、陶瓷、玻璃、金屬或聚合物。半導體例如是矽或鍺，玻璃可以是各種有摻雜或是沒有摻雜的玻璃，金屬例如是銅(Au)、銀(Ag)、鈦(Ti)等，也有可能是合金如鈦合金(Ti6 Al4 V)，聚合物可以是各種樹脂聚合物例如聚苯乙烯(Polystyrene, PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate, PMMA)。基底500也可能是上述材料的結合，例如是矽基底上具有銀金屬層，而並不以上述為限。於一實施例，基材500可以是生物導管、心臟支架或心律調節器，但不以上述為限。於本發明較佳實施例中，基底500是一二氧化矽基底，且具有一表面501。在本實施例中，表面501為大體上平坦之表面。但於其他實施例中，基底500之表面501視產品需求也可以有其他結構或裝置。後續，進行一化學氣相沉積製程，以將第一聚對二甲苯鍍膜502直接形成在基底500的表面501上。其中聚對二甲苯鍍膜502在此化學氣相沉積製程中，是由具有對環酚(paracyclophane)作為單體，經過裂解(pyrolysis)而沉積形成(如下列反應式I)。(反應式1)
本發明所使用之對環酚，可以具有各種特殊的官能基，使形成功能性之第一聚對二甲苯鍍膜502(functionalized poly-p-xylylenes)。於一實施例中，第一聚對二甲苯鍍膜502包含如式(1)的結構式(1)
其中R1 與R2 各自獨立地選自由氫原子、-C(=O)H、-C(=O)-CFH2 、-C(=O)-CF3 、-C(=O)-C2 F5 、-C(=O)-C8 F17 、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-NH2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-C2 H5 、-CH2 -O-C(=O)-C-(CH3 )2 Br、-CH2 -O-C(=O)-C≡CH、式(1-1)所表示的基團、式(1-2)所表示的基團以及式(1-3)所表示的基團所組成之族群，且R1 與R2 不同時為氫原子；以及m與n各自獨立地為1到750,000的整數，式(1-1)式(1-2)式(1-3) ，其中在所述式(1-1)中，R3 表示-CH2 -、-CH2 -CH2 -OC(=O)-、-CH2 -CH2 -NH-C(=O)-、-C(=O)-或-O-CH2 -；以及R4 與R5 各自獨立地表示氫原子、甲基或氯原子。 於另一實施例中，第一聚對二甲苯鍍膜502具有以下結構：式2-1式2-2式2-3 ，其中m與n各自獨立地為1到750,000的整數。
於本發明一較佳實施例中，第一聚對二甲苯鍍膜502為乙烯基聚對二甲苯鍍膜，使用的單體為乙烯基對二甲苯二聚體(4-vinyl-[2,2]paracyclophane)。
關於此化學氣相沉積製程之進行裝置以及參數，請參考第7圖。於一實施例中，化學氣相沉積系統400包含一昇華區(sublamination zone)402、一裂解區(pyrolysis zone)404以及一沉積槽(deposition chamber)406。昇華區402主要設置形成聚對二甲苯對膜之單體，後續在裂解區404中進行裂解，然後沉積在沉積槽406中由一載台412所支撐的基底500上形成第一聚對二甲苯鍍膜502。在本發明之一實施例中，化學氣相沉積共聚合系統400是以氬氣作為輸送氣體以來控制系統壓力，壓力控制在100毫托耳(mTorr)以下，加熱腔體至90℃以防止聚對二甲苯鍍膜沉積於腔體上，並控制單體昇華溫度在170~130℃，以石英晶體微天平分析(Quartz crystal microbalance, QCM)控制其沉降速度，速率為1.0Å/s，裂解溫度為510~800℃，載台溫度是常溫如20℃，並使其旋轉達到均勻第一聚對二甲苯鍍膜200奈米於基底500上。
接著，如第3圖所示，在形成第一聚對二甲苯鍍膜502後，可選擇性地對第一聚對二甲苯鍍膜502進行一電漿處理520，以改變第一聚對二甲苯鍍膜502表面之濕潤性(wettability)。於一實施例中，電漿處理520利用10~15兆赫之電漿產生器激發一氣體，例如是氬氣、氧氣或八氟環丁烷。電漿處理過程中，系統壓力維持於10-4 ～10-2 托耳，氣體流量控制在40~60 sccm。電漿處理的功率皆維持在10~20瓦特，電漿處理時間為20~40秒。
接著，如第4圖所示，在第一聚對二甲苯鍍膜502之表面上形成一液珠504。液珠504可以以如滴管的工具，使其直接形成在第一聚對二甲苯鍍膜502上。本發明之一個特點在於，液珠504與第一聚對二甲苯鍍膜502之間會形成一接觸角α(contact angle, CA)，且此接觸角α之大小會受到液珠504的成分以及第一聚對二甲苯鍍膜502之表面濕潤性所影響。於本發明之一實施例中，液珠504的成分較佳是蒸氣壓低的液體，例如是室溫下蒸氣壓小於1毫米汞柱(mmHg)，甚至小於0.1毫米汞柱的溶液，舉例來說，可以是矽油(silicon oil)、聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、1,2,6-己三醇(1,2,6-trihydroxyhexane)或甘油(glycerol)，但並不以此為限。於一實施例中，液珠504可以包含一第一液體以及一第二液體，第一液體與第二液體之蒸汽壓皆小於1 mmHg，並以一特定比例混合。透過上述步驟，液珠504設置在第一聚對二甲苯502後，液珠504可自然形成所欲接觸角，而無須習知電濕潤技術步驟需要額外施以電壓來調整接觸角之步驟。因此，本發明之基底500可使用一般絕緣材質如石英或生物可容性樹脂或聚合物等，大大增加產品的可應用性。
接著如第5圖所示，進行化學氣相沉積封裝製程(chemical vapor deposition encapsulation)，在第一聚對二甲苯鍍膜502以及液珠504上形成一第二聚對二甲苯鍍膜506(步驟304)。更詳細來說，第二聚對二甲苯鍍膜502透過液體上沉積固體(solid-on-liquid deposition)方式沉積於液珠504上，使液珠504被第一聚對二甲苯鍍膜502與第二聚對二甲苯鍍膜506完全包覆。第二聚對二甲苯鍍膜506的組成可以和第一聚對二甲苯鍍膜502可以相同，但兩者也可不同，以求最終形成之人工水晶體兩個表面具有不同功能性。於一實施例中，化學氣相沉積封裝製程與前述形成第一聚對二甲苯鍍膜502之化學氣相沉積製程大體相同。但為了避免液珠504在製程中因高溫而揮發，沉積槽406中基底500之載台412較佳控制在低於室溫溫度，例如是低於攝氏20度，例如是低於攝氏15度，較佳在攝氏-30度至攝氏-40度之間。
後續，如第6圖所示，根據所需要形成的形狀進行一切割製程，例如是雷射製程，即可形成本發明之人工水晶體530。後續可將人工水晶體530自基底500取下。如第6圖之俯視圖與測試圖，本發明之人工水晶體530由直徑6 毫米(mm)的液體光學區域及一對支撐用的觸角(haptic tail)534所組成，整個裝置總長度為13 毫米，厚度為1 毫米。透過上述步驟，即可完成本發明之人工水晶體530。
請參考第8圖與第9圖，所繪示為本發明一種製作人工水晶體的方法之另一實施例的示意圖。如第8圖所示，本發明之基底500之表面501上具有一基底凹槽501R。凹槽501R可具有特定之曲率。故後續形成之第一聚對二甲苯鍍膜502會沿著基底500表面501並共形地形成在凹槽501R中，使第一聚對二甲苯鍍膜502具有一鍍膜凹槽502R。接著如第9圖所示，將液珠504形成在第一聚對二甲苯鍍膜502上，較佳形成在鍍膜凹槽502R中，更佳會恰填滿鍍膜凹槽502R。接著。形成一第二聚對二甲苯鍍膜506覆蓋在液珠504以及第一聚對二甲苯鍍膜502上。後續同樣經過切割製程並移除基底500後，即可形成本發明另一實施例之人工水晶體。本實施例的人工水晶體具有雙凸曲面，其中一面的曲率由鍍膜凹槽502R(或基底凹槽501R)決定，另一面的曲率則由第一聚對二甲苯鍍膜502之濕潤性及/或液滴504中溶液決定。於本發明其他實施例中，基底500之表面也可視產品需求而具有其他形狀，例如有弧度的凸丘等。
請參考第10圖，所繪示為本發明一種製作人工水晶體的方法之另一實施例的示意圖。如第10圖所示，在形成第二聚對二甲苯鍍膜506後，還可進一步在第二聚對二甲苯鍍膜506上形成一第二液珠508。第二液珠508之位置較佳對應於液珠504，且其內之溶液可視產品設計而改變，可以和液珠504相同也可以不同。最後在第二聚對二甲苯鍍膜506以及第二液珠508上形成一第三聚對二甲苯鍍膜510。同樣經過切割製程並移除基底500後，即可形成本發明另一實施例之人工水晶體。
請參考第11圖，所繪示為本發明一種製作人工水晶體的方法之另一實施例的示意圖。如第11圖所示，可對人工水晶體530進行處理以使一目標分子522錨接至人工水晶體530之外表面(例如是第一聚對二甲苯鍍膜502、第二聚對二甲苯鍍膜506、第三聚對二甲苯鍍膜510或是上述組合)。於一實施例中，若聚對二甲苯鍍膜上具有雙硫鍵之官能基，則可利用雙硫-硫醇反應，使目標分子522錨定至人工水晶體530上。目標分子522可以是改善眼睛疾病的藥物。將本發明之人工水晶體530植入人體後，將可進行藥物釋放及標靶性治療，對抗例如白內障等眼睛疾病。
值得注意的是，上述實施例可以任意組合而形成本發明人工水晶體的不同實施態樣，例如可搭配第9圖之雙凸水晶體以及第10圖之多層液珠水晶體，而得到所欲光學性質之人工水晶體。
實驗一 人工水晶體接觸角之控制
本發明之人工水晶體(poly-p-xylylenes intraocular lens, PPX-IOL)之光學特性是由中心液體光學區域所決定，藉由控制液體在乙烯基聚對二甲苯上之潤濕性，可改變液體光學區域之形狀及曲率，進而達到調控光學參數之目的。在利用化學氣相沉積法包覆液珠之前，本實驗中共使用三種方式改變液珠於表面上之潤濕性，並透過接觸角的測量驗證其改變： (i) 藉由選擇具有不同潤濕性的液珠液體，(ii) 調控兩種混合液體之混合比例，(iii) 藉由電漿處理修飾乙烯基聚對二甲苯之表面潤濕性。
第一種方法中，將具有低蒸氣壓的矽油、聚乙二醇、1,2,6-己三醇及甘油放置於乙烯基聚對二甲苯表面上。實驗中選用具低蒸氣壓的矽油(silicone oil)、分子量400之聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、1,2,6-己三醇(1,2,6-trihydroxyhexane)及甘油(glycerol)作為人工水晶體中包覆的液珠液體，於使用化學氣相沉積封裝法包覆液珠之前，每種液體在乙烯基聚對二甲苯上之表面潤濕性，皆利用2 μL的液體在乙烯基聚對二甲苯上之接觸角進行檢驗。請參考第12圖，所繪示為為矽油、聚乙二醇、1,2,6-己三醇及甘油於乙烯基聚對二甲苯上鍍膜之照片與接觸角長條圖。如第12圖所示，接觸角分別為4.63°±0.28°、38.11°±0.46°、53.85°±0.48°與69.23°±0.30°。此結果展示大範圍的潤濕性，藉由選擇具有不同的液體，即可輕易地達到所需的潤濕性。
第二種改變潤濕性的方式為第一種方式之延伸，將可互溶的兩種液體以不同比例混合，進而達到調控不同的液體潤濕性，請參考第13圖，所繪示為聚乙二醇、甘油和體積比為1:1、1:10之聚乙二醇和甘油混合液體於乙烯基聚對二甲苯上之照片以及接觸角長條圖。如第13圖所示，本實驗中選用上述所提及的聚乙二醇及甘油進行驗證，將聚乙二醇及甘油以體積比1:1及1:10的比例混合，其混合液體於乙烯基聚對二甲苯表面上之接觸角分別為44.33°±1.37° 與54.34°±0.34°，如預期地介於聚乙二醇(38.11°±0.46°)及甘油(69.23°±0.30°)之間。
第三種方法使用電漿產生器針對乙烯基聚對二甲苯進行表面處理。本實驗採用13.56兆赫之電漿產生器激發氬氣、氧氣及八氟環丁烷等氣體。電漿處理過程中，系統壓力維持於10-3 托耳，氬氣、氧氣及八氟環丁烷的氣體流量控制在50 sccm，而在八氟環丁烷電漿的處理中，另外通入25 sccm 之氬氣協助八氟環丁烷開環解離。實驗過程中，電漿處理的功率皆維持在15瓦特，電漿處理時間為30秒。請參考第14圖，所繪示為甘油於經過氬氣、氧氣與八氟環丁烷電漿處理後之乙烯基聚對二甲苯表面之照片以及接觸角長條圖。
如第14圖所示，甘油於氬氣、氧氣及八氟環丁烷電漿處理後之表面的接觸角分別為20.95°±0.82°、29.77°±1.29°及99.00°±0.40°，驗證電漿處理改變液體於乙烯基聚對二甲苯表面之潤濕性的可行性。
實驗二 人工水晶體之光學驗證
針對所製備的人工水晶體PPX-IOL進行驗證，表1列出本發明人工水晶體PPX-IOL之包覆液珠的接觸角與折射率(refractive index)及有效焦距(effective focal length)之間的關係。如表1中第二欄所示，新型人工水晶體PPX-IOL之整體裝置折射率介於1.575-1.610之間，雖然選用的包覆液體及不同的處理方式展現出大範圍的潤濕性，整體裝置的折射率變動並不高，其偏高的整體折射率值來自於擁有高折射率的乙烯基聚對二甲苯鍍膜(折射率1.611)，由於本發明開發的新型人工水晶體PPX-IOL具有可調控的液體潤濕性，裝置的高折射率可減少使用的液體總體積，且透過化學氣相沉積封裝法的製程調控可製備超薄厚度的乙烯基聚對二甲苯。
新型人工水晶體PPX-IOL之有效焦距亦透過專業鏡頭測量儀器OptiSpheric®多功能光學參數量測系統進行驗證，結果如表1中第三欄所示，其有效焦距值可從八氟環丁烷電漿處理的4.394 ± 0.012 mm至包覆矽油的高於100 mm，展現十分廣的可調控範圍，對照接觸角與有效焦距值可發現：較大的接觸角(較低的潤濕性)，對應到較高的有效焦距值，反之亦然，因此本發明新型人工水晶體PPX-IOL有效焦距值的設計，可透過調控表面的潤濕性達到所需的光學性質。
除了折射率及有效焦距之外，本實驗亦經由可見光/紫外光分光光譜儀驗證新型人工水晶體PPX-IOL之穿透度。請參考第15圖，所繪示為包覆矽油、聚乙二醇、1,2,6-己三醇及甘油之新型人工水晶體PPX-IOL於200-800 nm波長下之穿透度的示意圖。如第15圖所示，不論是包覆矽油、聚乙二醇、1,2,6-己三醇或甘油的新型人工水晶體PPX-IOL在可見光波段區域(400-700 nm)都有高於百分之九十良好的穿透率；而在紫外光波段區域(250-370 nm)，包覆不同液體的新型人工水晶體PPX-IOL皆有很強的吸收率，顯示本發明之新型人工水晶體PPX-IOL可有效抵抗紫外光。 表1 新型人工水晶體PPX-IOL之潤濕性與折射率及有效焦距之關係表
實驗三 鈣沉積測試
一般人工水晶體材料所引起的鈣沉積，會損害人工水晶體的效能。實驗中利用模擬體內離子環境的高濃度鈣-磷離子離子溶液針對本發明新型人工水晶體PPX-IOL進行驗證，並使用Hydroview MI60 (Bausch & Lomb)、PMMA MZ30BD (Alcon)及AcrySof SN60WF (Alcon)三種市售的人工水晶體作為對照組。此鈣-磷離子溶液由chloride dihydrate、sodium phosphate monobasic monohydrate與bovine serum albumin (BSA)所組成。實驗進行過程中，共配置了兩種不同濃度的溶液：第一種溶液包含100 mg/mL calcium chloride dehydrate、100 mg/mL sodium phosphate monobasic monohydrate與200 mg/mL BSA; 第二種溶液包含200 mg/mL calcium chloride dehydrate、50 mg/mL sodium phosphate monobasic monohydrate與200 mg/mL BSA，新型人工水晶體PPX-IOL及三種市售水晶體分別放置於兩種不同的鈣-磷離子溶液中，每兩天變換一次濃度，樣品從鈣-磷離子溶液中取出，並用去離子水清洗數次。請參考第16圖，顯示鈣沉積試驗前後之樣本對照圖。實驗結果可發現新型人工水晶體PPX-IOL、PMMA MZ30BD及AcrySof SN60WF於高濃度的鈣-磷離子離子溶液下皆未產生鈣沉積；另一方面，在鈣沉積測試的離子環境下，由親水性壓克力材料所合成的Hydroview MI60人工水晶體則發生了顯著的混濁化，證明本發明之新型人工水晶體PPX-IOL並不容易產生鈣沉積。
實驗四 細胞貼附實驗
由乙烯基聚對二甲苯製備新型人工水晶體PPX-IOL表面具有可進行thiol-ene click reaction的乙烯官能基，透過光化學反應，可使用具有硫醇官能基的分子對新型人工水晶體PPX-IOL表面進行改質，在本實驗中，使用了尾端具有硫醇官能基的具乙二醇(thiol-PEG)及含有半胱氨酸的peptide(Arg-Glu-Asp-Try-Try-Cys, RGDYYC)進行細胞貼附驗證。由於新型人工水晶體PPX-IOL中心為一曲面，使得在利用光化學反應進行表面改質時無法使用平面的透明光罩精準地控制反應區域，因此，本實驗中利用可精準投影至非平面的microscopic patterning technique表面改質技術，將 thiol-PEG 分子及RGDYYC peptide透過波長為365 nm的紫外光催化，鍵結至新型人工水晶體PPX-IOL表面的特定區域。此實驗中，使用human lens epithelial cells (HLECs)、細胞驗證thiol-PEG分子的抑制細胞貼附特性與RGDYYC peptide促進細胞貼附的功能同時存在於改質過後的新型人工水晶體PPX-IOL表面。此細胞貼附實驗中，將細胞密度為1.5 × 104 cells•cm-2 的HLECs、3T3細胞及HCECs 落種於表面區域化改質過thiol-PEG和RGDYYC peptide分子的新型人工水晶體PPX-IOL，於溫度37 °C、大氣濃度控制於含5%二氧化碳及95%空氣的環境中培養二十四小時後進行細胞核及細胞骨架的染色，以利觀察細胞於樣本上之貼附情形。進行染色前，先利用10% 的formalin溶液浸泡樣本30分鐘將細胞固定，再以0.1% Triton X-100溶液處理樣本五分鐘，最後以1 g/mL 的4’,6-diamidino-2-phenylindole溶液及 50 g/mL的rhodamine-phalloidin溶液先後處理樣本15分鐘及30分鐘，樣本接著以螢光顯微鏡觀察紀錄。HLECs的貼附結果請參考第17圖，顯示了HLECs於(a)區域性改質thiol-PEG分子及RGDYYC peptide之新型人工水晶體PPX-IOL表面，及(b)未改質之新型人工水晶體PPX-IOL表面培養24小時後之結果。圖中係利用4’,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI)及rhodamine-phalloidin分別將細胞核與細胞骨架染色後，透過螢光顯微鏡觀察紀錄並疊合的結果。由第17(a)圖可發現，HLECs 並未貼附在中心光學區域，證實了PEG分子的存在及抗細胞貼附的效果，同時可見HLECs貼附於改質過RGD peptide的觸角(haptic tail)，並且在中心光學與觸角區域形成明顯交界；而未經過任何改質、作為對照組的新型人工水晶體PPX-IOL樣本，細胞測試的結果如第17 (b)圖所示，HLECs分散地貼附於中心光學區域及觸角區域，並無抑制或促進細胞貼附的效果。本發明之新型人工水晶體PPX-IOL經過表面改質後，可精準地控制上皮細胞的貼附以及同時具有促進及抑制細胞貼附之協同作用。本發明亦證實了其他細胞3T3 fibroblasts、human corneal epithelial cells (HCECs)也有相同結果。
綜上所述，本發明提供了一種人工水晶體以及其製作方法。本發明之人工水晶體係為一種透過化學氣相沉積封裝法(chemical vapor deposition encapsulation)，合成功能性聚對二甲苯(functionalized poly-p-xylylenes)並包覆液體所製備的新型人工水晶體(intraocular lens, IOL)，此新型裝置同時提供了可調控的光學參數及生物功能性。作為一卓越的光學裝置，此新型人工水晶體裝置擁有高折射率，其來自於聚對二甲苯高分子之特性，而透過控制包覆液體的潤濕性(wettability)，可賦予此裝置可調控的有效焦距(effective focal length)，此裝置更能提供抗紫外光之特性；而作為一重要之生醫裝置，此新型人工水晶體展現良好的生物相容性，且由於聚對二甲苯高分子之特性，此裝置證實可有效減少手術後由裝置引發的鈣沉積(postoperative calcification)，此外，利用功能性聚對二甲苯表面的化學特性，可準確地在此人工水晶體表面之特定位置修飾功能性生物分子，使用了具有增進細胞貼附的RGD peptide分子與擁有抗結垢效果的聚乙二醇分子(poly(ethylene glycol))進行新型人工水晶體之表面改質，並使用人類晶體上皮細胞(human lens epithelial cells)驗證其功效，結果顯示此技術能有效地在特定區域增進或抑制細胞的貼附，對於避免由裝置引起的併發症有十分重要之意義。 以上所述僅為本發明之較佳實施例，凡依本發明申請專利範圍所做之均等變化與修飾，皆應屬本發明之涵蓋範圍。
300‧‧‧步驟
501R‧‧‧基底凹槽
302‧‧‧步驟
502‧‧‧第一聚對二甲苯鍍膜
304‧‧‧步驟
502R‧‧‧鍍膜凹槽
400‧‧‧化學氣相沈積系統
504‧‧‧液珠
402‧‧‧昇華區
506‧‧‧第二聚對二甲苯鍍膜
404‧‧‧裂解區
508‧‧‧第二液珠
406‧‧‧沈積槽
510‧‧‧第三聚對二甲苯鍍膜
412‧‧‧載台
520‧‧‧電漿處理
500‧‧‧基底
522‧‧‧目標分子
501‧‧‧表面
530‧‧‧人工水晶體
第1圖繪示了本發明一種製作人工水晶體的方法流程示意圖。 第2圖至第6圖為本發明一種製作人工水晶體的方法示意圖。 第7圖繪示了本發明所使用之化學氣相沉積系統之示意圖。 第8圖與第9圖繪示了本發明一種製作人工水晶體的方法之另一實施例的示意圖。 第10圖繪示了本發明一種製作人工水晶體的方法之另一實施例的示意圖。 第11圖繪示了本發明一種製作人工水晶體的方法之另一實施例的示意圖。 第12圖所繪示為為矽油、聚乙二醇、1,2,6-己三醇及甘油於乙烯基聚對二甲苯上鍍膜之照片與接觸角長條圖。 第13圖所繪示為聚乙二醇、甘油和體積比為1:1、1:10之聚乙二醇和甘油混合液體於乙烯基聚對二甲苯上之照片以及接觸角長條圖。 第14圖所繪示為甘油於經過氬氣、氧氣與八氟環丁烷電漿處理後之乙烯基聚對二甲苯表面之照片以及接觸角長條圖。 第15圖所繪示為包覆矽油、聚乙二醇、1,2,6-己三醇及甘油之新型人工水晶體PPX-IOL於200-800 nm波長下之穿透度的示意圖。 第16圖顯示鈣沉積試驗前後之樣本對照圖。 第17圖顯示了HLECs於(a)區域性改質thiol-PEG分子及RGDYYC peptide之新型人工水晶體PPX-IOL表面，及(b)未改質之新型人工水晶體PPX-IOL表面培養24小時後之結果。
300‧‧‧步驟
302‧‧‧步驟
304‧‧‧步驟

Claims (28)

  1. 一種製作人工水晶體的方法，包含：進行一化學氣相沉積製程，以在一基底上形成一第一聚對二甲苯鍍膜；在該第一聚對二甲苯鍍膜上設置一液珠；以及進行一化學氣相沉積封裝製程，以在該第一聚對二甲苯鍍膜以及該液珠上形成一第二聚對二甲苯鍍膜，其中該第一聚對二甲苯鍍膜或該第二聚對二甲苯鍍膜具有以下結構： 其中R1與R2各自獨立地選自由氫原子、-C(=O)H、-C(=O)-CFH2、-C(=O)-CF3、-C(=O)-C2F5、-C(=O)-C8F17、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2、-CH2-OH、-CH2-NH2、-NH2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-CH2-O-C(=O)-C-(CH3)2Br、-CH2-O-C(=O)-C≡CH、式1-1所表示的基團、式1-2所表示的基團以及式1-3所表示的基團所組成之族群，且R1與R2不同時為氫原子；以及m與n各自獨立地為1到750,000的整數： ，其中在所述式1-1中，R3表示-CH2-、-CH2-CH2-OC(=O)-、-CH2-CH2-NH-C(=O)-、-C(=O)-或-O-CH2-；以及R4與R5各自獨立地表示氫原子、甲基或氯原子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製作人工水晶體的方法，其中該基底包含絕緣材料。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之製作人工水晶體的方法，其中該基底具有一表面，且該第一聚對二甲苯鍍膜直接形成在該基底之該表面。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之製作人工水晶體的方法，其中該表面實質上為一平坦表面。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之製作人工水晶體的方法，其中該表面具 有一凹槽。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之製作人工水晶體的方法，其中該第一聚對二甲苯鍍膜或該第二聚對二甲苯鍍膜為乙烯基聚對二甲苯鍍膜。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之製作人工水晶體的方法，其中該液珠係根據該液珠之成分以及該第一聚對二甲苯鍍膜之表面濕潤性(wettability)而自然形成一接觸角。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之製作人工水晶體的方法，其中該液珠包含一第一液體，且該第一液體在室溫下的蒸氣壓小於0.1毫米汞柱(mmHg)。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之製作人工水晶體的方法，其中該第一液體包含矽油(silicon oil)、聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、1,2,6-己三醇(1,2,6-trihydroxyhexane)或甘油(glycerol)。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之製作人工水晶體的方法，該液珠包含一第一液體以及一第二液體，該第一液體的蒸汽壓不同於該第二液體的蒸氣壓。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之製作人工水晶體的方法，其中該第一液體或該第二液體包含矽油(silicon oil)、聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、1,2,6-己三醇(1,2,6-trihydroxyhexane)或甘油(glycerol)。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之製作人工水晶體的方法，其中在形成該 液珠之前，還包含對該第一聚對二甲苯鍍膜進行一電漿處理。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之製作人工水晶體的方法，其中該電漿處理包含通入一氣體，該氣體包含氬氣、氧氣或八氟環丁烷。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之製作人工水晶體的方法，其中該化學氣相沉積封裝製程是將該基底置於一載台上，且該載台之溫度低於攝氏20度。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之製作人工水晶體的方法，在形成該第二聚對二甲苯鍍膜後，還包含：在該第二聚對二甲苯鍍膜上設置一第二液珠；進行一第二化學氣相沉積封裝製程，以在該第二聚對二甲苯鍍膜以及該第二液珠上形成一第三聚對二甲苯鍍膜。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之製作人工水晶體的方法，在形成該第二聚對二甲苯鍍膜後，還包含對該第二聚對二甲苯鍍膜進行處理，使一目標分子錨接至該第二聚對二甲苯鍍膜。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之製作人工水晶體的方法，其中該目標分子包含一改善眼睛疾病之藥物。
  18. 一種人工水晶體，包含：一第一聚對二甲苯鍍膜；一第二聚對二甲苯鍍膜；以及 一液珠設置在該第一聚對二甲苯鍍膜以及該第二聚對二甲苯鍍膜之間，其中該第一聚對二甲苯鍍膜或該第二聚對二甲苯鍍膜具有以下結構： 其中R1與R2各自獨立地選自由氫原子、-C(=O)H、-C(=O)-CFH2、-C(=O)-CF3、-C(=O)-C2F5、-C(=O)-C8F17、-C(=O)-OH、-C(=O)-Ph、-C≡CH、-CH=CH2、-CH2-OH、-CH2-NH2、-NH2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-CH2-O-C(=O)-C-(CH3)2Br、-CH2-O-C(=O)-C≡CH、式1-1所表示的基團、式1-2所表示的基團以及式1-3所表示的基團所組成之族群，且R1與R2不同時為氫原子；以及m與n各自獨立地為1到750,000的整數： ，其中在所述式1-1中，R3表示-CH2-、-CH2-CH2-OC(=O)-、-CH2-CH2-NH-C(=O)-、-C(=O)-或-O-CH2-；以及R4與R5各自獨立地表示氫原子、甲基或氯原子。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之人工水晶體，其中該第一聚對二甲苯鍍膜具有一外表面，該外表面設置於該液珠之另一側且實質上平坦。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之人工水晶體，其中該第一聚對二甲苯鍍膜具有一外表面，該外表面設置於該液珠之另一側且具有一曲率。
  21. 如申請專利範圍第18項所述之人工水晶體，其中該第一聚對二甲苯鍍膜或該第二聚對二甲苯鍍膜為乙烯基聚對二甲苯鍍膜。
  22. 如申請專利範圍第18項所述之人工水晶體，其中該液珠包含一第一液體，且該第一液體的蒸氣壓小於0.1毫米汞柱(mmHg)。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之人工水晶體，其中該第一液體包含矽油(silicon oil)、聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、1,2,6-己三醇(1,2,6-trihydroxyhexane)或甘油(glycerol)。
  24. 如申請專利範圍第18項所述之人工水晶體，該液珠包含一第一液體以及一第二液體，該第一液體的蒸汽壓不同於該第二液體的蒸氣壓。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之人工水晶體，其中該第一液體或該第二液體包含矽油(silicon oil)、聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、1,2,6-己三醇(1,2,6-trihydroxyhexane)或甘油(glycerol)。
  26. 如申請專利範圍第18項所述之人工水晶體，還包含：一第三聚對二甲苯鍍膜，設置在該第二聚對二甲苯鍍膜上；以及一第二液珠，設置在該第二聚對二甲苯鍍膜以及該第三聚對二甲苯鍍膜之間。
  27. 如申請專利範圍第19項所述之人工水晶體，其中該第二聚對二甲苯鍍膜錨接一目標分子。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之製作人工水晶體的方法，其中該目標分子包含一改善眼睛疾病之藥物。
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