JP5954888B2 - 治療剤を送達可能な眼科用デバイスおよびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法§119に基づき、米国仮特許出願第61/082,352号(2008年7月21日)に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
本発明は、治療剤を担持した眼科用デバイスに関する。より特定すれば、本発明は、該デバイスが、該デバイスを眼に適用した後で、治療剤(例えば、抗炎症剤、抗増殖剤、免疫抑制剤またはそれらの任意の組合せ)を眼に長期間送達できるように治療剤を担持している、眼科用デバイス(例えば、眼内レンズ(IOL))に関する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
アクリル材料を含む材料塊であって、上記アクリル材料が疎水性アクリレートを実質的な割合で含む、材料塊と、
上記材料塊と会合している治療剤であって、疎水性であり、少なくとも1.0のPCLogPを有する治療剤と
を備え、上記材料塊が、人間の眼の中に挿入されるような形状とされている
眼科用デバイス。
(項目2)
上記治療剤が少なくとも2.0のPCLogPを有する、項目1に記載の眼科用デバイス。
(項目3)
上記疎水性アクリレートがHEMAを含む、項目2に記載の眼科用デバイス。
(項目4)
上記アクリル材料が親水性アクリレートを実質的な割合で含む、項目1、2または3に記載の眼科用デバイス。
(項目5)
上記親水性アクリレートがPEMAを含む、項目4に記載の眼科用デバイス。
(項目6)
上記材料塊が、塩基性塩類溶液中に沈めたとき、治療剤の制御量を放出し、上記疎水性アクリレートおよび上記親水性アクリレートが、治療剤の上記制御量を、少なくとも5日の期間において全治療剤の60%未満とするような量で、上記材料塊中に存在している、項目4または5に記載の眼科用デバイス。
(項目7)
上記親水性アクリレートおよび疎水性アクリレートの量が、上記治療剤の所定の放出プロファイルをもたらすように選定されている、項目4、5または6のいずれかに記載の眼科用デバイス。
(項目8)
上記治療剤が抗炎症剤を含む、項目1から7のいずれかに記載の眼科用デバイス。
(項目9)
上記抗炎症剤がネパフェナクである、項目8に記載の眼科用デバイス。
(項目10)
上記材料塊が、無水晶体IOL、AC有水晶体IOLおよびPC有水晶体IOLから選択されるIOLである、項目1から9のいずれかに記載の眼科用デバイス。
(項目11)
上記材料塊がIOLの支持部である、項目1から9のいずれかに記載の眼科用デバイス。
(項目12)
上記材料塊が、個体の眼内に少なくとも部分的に配置されている、項目1から11のいずれかに記載の眼科用デバイス。
(項目13)
上記材料塊が、IOLの一部もしくは全体、IOLの支持部、またはIOLと共にもしくはIOLなしに眼内に挿入されている別の一片としての形状をもつ、項目1から12のいずれかに記載の眼科用デバイス。
(項目14)
上記材料塊が、塩基性塩類溶液中に沈めたとき、治療剤の制御量を放出する、項目1から13のいずれかに記載の眼科用デバイス。
(項目15)
上記治療剤の50重量%未満が、少なくとも1週間の期間に亘り、上記眼科用デバイスから上記基本塩類溶液中で放出される、項目14に記載の眼科用デバイス。
(項目16)
上記材料塊を、溶媒および上記治療剤を含む溶液中に沈める
ことを含む、項目1から15のいずれかに記載の眼科用デバイスを形成する方法。
一体成形の疎水性軟質アクリルIOLを、2−フェニルエチルアクリレート(PEA)65%、2−フェニルエチルメタクリレート(PEMA)30%、1,4 ブタンジオールジアクリレート(BDDA)3.2%およびO−メチルチヌビンP(OMTP、UV吸収剤)1.8%から形成し、A1IOLと命名した。一体成形の疎水性軟質アクリルIOLを、PEA80%、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)15%、BDDA3.2%およびOMTP1.8%から形成し、A2IOLと命名した。37℃における相当含水量を、A1およびA2IOLに対してそれぞれ0.25%および1.4%と決定した。直径6mmおよび厚さ1mmのディスクも、上記の配合に従って作製し、同様にA1およびA2ディスクと命名した。ディスクの表面積は75.36mm2である。A1材料で形成されたサイズ9mmの眼内リングインプラントも、作製し、A1眼内インプラントと命名した。リングインプラントの表面積は121.62mm2である。
ネパフェナクの10mg/mL薬物溶液を5:1アセトン/メタノール溶液で作製した。A1IOLを、この薬物溶液中に室温(RT約23℃)で48時間浸漬し、薬物を取り込んだ。次いで、薬物担持IOLを薬物溶液から取り出し、ブランクのメタノール溶媒で濯いで表面薬物を洗い落とした後、50℃で4時間真空乾燥して残存溶媒を除去した。薬物放出試験のために、各薬物担持IOLをBSS0.5mL中に個別に入れ、37℃でインキュベートした。1、12、30および75日での薬物放出の総量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析し、その結果を図1に図示している。
ネパフェナクの10.23mg/mLを5:1アセトン/メタノール溶液で作製した。A1眼内インプラントを、この溶液中にRTで48時間浸漬し、薬物を取り込んだ。次いで、薬物担持ディスクを溶液から取り出し、5:1アセトン/メタノール溶液(薬物なし)できれいに濯いで表面薬物を洗い落とした後、50℃で4時間真空乾燥して残存溶媒を除去した。薬物放出試験のために、各薬物担持ディスクをBSS0.5mL中に個別に入れ、37℃でインキュベートした。BSSを26日間毎日取り替えた、薬物の1日放出量をHPLCで分析し、その結果を図2に図示している。
ネパフェナクの10.23mg/mLを5:1アセトン/メタノール溶液で作製した。A1ディスクおよびA2ディスクを、この溶液中にRTで48時間浸漬し、薬物を取り込んだ。次いで、薬物担持ディスクを溶液から取り出し、5:1アセトン/メタノール溶液(薬物なし)中できれいに濯いで表面薬物を洗い落とした後、50℃で4時間真空乾燥して残存溶媒を除去した。薬物放出試験のために、各薬物担持ディスクをBSS0.5mL中に個別に入れ、37℃でインキュベートした。BSSを1週間毎日取り替えた。A1およびA2ディスクからの薬物の1日放出量をHPLCで分析し、その結果を図3に図示している。
治療剤の取込みおよび放出に関して他のアクリルIOLを評価するために、A2配合におけるPEAとHEMAとの比率を変えて、軟質でより疎水性からより硬質で親水性までのIOL材料に亘る広範囲の材料物性を有する、アクリルコポリマーディスクを得、その詳細は以下の表Aに示す。取込み試験は、5:1アセトン/メタノール溶液中のネパフェナク2.5mg/mLにディスク試料をRTで48時間浸漬した後、1:1アセトン/メタノール混合物(薬物なし)で洗浄して表面薬物を除去することにより、行った。薬物放出試験は、37℃のBSS0.5mL中で個別に試料をインキュベートすることにより、行った。BSSを10日間毎日取り替えた。薬物の1日放出量をHPLCで分析し、その結果を図4に図示している。
異なるIOLおよびコンタクトレンズの薬物の担持および放出を比較するために、アクリルIOL、シリコーンIOLおよび親水性コンタクトレンズを含む市販レンズを用いた試験を行った。各レンズ材料の薬物担持能力を最大化するために、溶液成分を制限した。にも拘わらず、薬物の溶液濃度および担持時間は、レンズ材料に関係なく同じであった。薬物の担持条件は、下記の表Bに示してある。薬物放出試験は2週間まで行い、その結果を図5に示している。
アセトン中のクルクミン薬5mg/mLにIOLを12時間浸漬することにより、A1IOLに薬物を担持した。アセトンおよびBSSで表面洗浄した後、ニュージーランドシロウサギの両目一方内に、そのIOLを無水晶体IOLとして移植した。移植の前に、ウサギの天然水晶体を、水晶体乳化吸引による標準的な白内障除去手順に従って除いた。インプラントのないもう一方の眼は、対照として役立てた。ウサギを異なる時期に犠牲にし、眼を取り出した。試料の各眼にあるクルクミン薬物分子からの蛍光発光を、共焦点レーザー顕微鏡(CLSM)で画像化し、高分解能の薬物分布像を得た。その結果を図6に図示しており、眼の領域AおよびC(強膜外側部)、眼の領域B(角膜および前房部)および眼の領域D(中心窩および黄斑部)が明確に示されている。
ネパフェナク(PClogP=2.1)2.5mg/mLおよびジクロフェナクナトリウム(PClogP=1.1)2.5mg/mLの溶液を、共に作製した。A1およびA2ディスクを、各溶液中の更新薬物を求めて4時間浸漬した。BSSにおける各日薬物放出試験は、2週間行った。担持および放出薬物量は、図7に図示してある。見て分かるように、疎水性の高いA1材料が、疎水性の低いA2材料より、ネパフェナクおよびジクロフェナクナトリウムの両薬物を多量に担持する。両材料は、疎水性薬物のネパフェナクを多量に取り込むが、疎水性の低いジクロフェナクナトリウムの取込みはごく限られている。
IOLをLubrilASTコーティング/薬物溶液でコーティングした。ジクロフェナクをコーティング溶液と直接混合し、IOLをコーティング/薬物溶液中でディップコーティングした。コーティングの配合は、コーティング/薬物溶液中のPVPの濃度が、重量で20%、14%、5%および2%となるように変更した。ジクロフェナクの濃度は、31mg/mLの一定に維持した。レンズは、単一層のコーティングでディップコーティングし、65℃のオーブンで4時間乾燥した。前記したのと同じように、レンズをBSS中で試験し、分光計を用いて測定した。
ジクロフェナクのコーティング溶液を変更して、コーティング中に組み入れた様々な薬物濃度について、放出速度を決定した。濃度の範囲には、コーティング溶液に対してジクロフェナク5.2、14.9、42.8および80.1mg/mLが含まれていた。各濃度に対して計算した全薬物担持量は、それぞれ0.5453、1.636、4.699および8.795mgである。ジクロフェナクは、50mg/mLまで水に溶解する。コーティングの安定性についての濃度の効果、および放出速度に対する効果を決定するために、上記の範囲外の濃度を1つ選定した。他の濃度がコーティング溶液中に容易に溶解したのに対し、その高濃度は、溶液中の非溶解結晶の存在で示されるように、溶解しなかった。架橋剤の含量は、全てのコーティングについて1.5%であった。レンズは、各コーティングを7層にコーティングした。コーティングの厚さは、コーティングレンズの乾重量測定値で示されるように、有意な相違がなかった。
コルヒチンの放出速度を、2.6、10.5、30.3および61.2mg/mLを含む濃度の範囲のコーティングについて得た。各レンズのコーティング内に含有される薬物量は、コーティング後のレンズの重量増加、ならびに乾燥後のコーティングについて公知の収縮および重量の変化に基づいて計算した。2.6mg/mLの薬物コーティング溶液をコーティングしたレンズは、およそコルヒチン0.0316mgを含有していた。10.5mg/mLの薬物コーティング溶液をコーティングしたレンズは、およそコルヒチン0.116mgを含有していた。30.3mg/mLの薬物コーティング溶液をコーティングしたレンズは、およそコルヒチン0.336mgを含有していた。61.2mg/mLの薬物コーティング溶液をコーティングしたレンズは、およそコルヒチン0.694mgを含有していた。インビトロ試験に基づくと、LECの移動を示す結果に基づいて、コルヒチンの標的濃度は0.0005mg/mLであり、増殖は、0.0005mg/mLもの低い濃度で阻害された。この分析法を用いたコルヒチンの検出限界は、0.0083mg/mLであった。薬物濃度は、各試料について8日間得られた。しかし、8日後に、全ての濃度が検出限界未満になった。この時点で、試験溶液を取り替え、レンズを更に18日間(合計28日)浸漬することにより、測定可能な薬物濃度を得た。インビトロの薬物放出データによれば、2.6mg/mLのコーティング溶液をコーティングしたレンズは、8日間こうした量を放出した後、検出限界未満になることを示している。10.5mg/mLのコーティング溶液、ならびにより高濃度のコーティング溶液をコーティングしたレンズは、少なくとも8日間0.0083mg/mLを超える量を放出した。様々な薬物濃度レベルを担持したコーティングについて、コルヒチン放出を37℃のBSS中で28日後に検出した(n=3)。
各レンズのコーティング内に含有される薬物量を、前記した方法に従って計算した。2mg/mLの薬物コーティング溶液をコーティングしたレンズは、マイトマイシンC(MMC)をおよそ0.138mg含有していた。インビトロ試験に基づくと、LECの移動を示す結果に基づいて、MMCの標的濃度は0.0005mg/mLであり、増殖は、0.0005mg/mLもの低い濃度で阻害された。この分析法を用いたMMCの検出限界は、0.010mg/mLであった。11日後、MMCは、検出限界を超えるレベルでコーティングから放出され続けた。最初の2日間の薬物放出後、薬物放出速度は有意に変化していない。レンズに担持した全MMCのおよそ20%は、37℃のBSSに浸漬して11日後に残っている。MMCは、37℃のBSS中で水和して11日までコーティングから放出される(n=3)。11日後のレベルは、この方法のMMCに対する検出限界未満である。
アクリレートレンズ(ACRYSOFT(登録商標)IIレンズ)に、異なる6種の治療剤、アスコルビン酸、アスピリン、コルヒチン、ネパフェナク、ケトロラクおよびリドカインを別々に担持した。レンズからの各治療剤の放出を、HPLCを用いて7日の期間に亘り決定した。放出された薬物濃度は、Waters2699PDA検出器およびSymmetry(登録商標)C18カラム(4.6×75mm)を備えたWaters2695Separations Moduleを用いて測定した。較正曲線は、各薬物について様々な濃度(10、50、100、500、1000μg/ml)を用いて作成した。
Claims (14)
- 眼科用デバイスであって、
疎水性構成要素および親水性アクリレートを含む材料塊であって、前記疎水性構成要素は、少なくとも80重量%の疎水性アクリレートで形成されており、前記疎水性アクリレートは、2−フェニルエチルアクリレート(PEA)または2−フェニルエチルメタクリレート(PEMA)を含み、PEAまたはPEMAは、前記材料塊の60重量%〜80重量%を占めており、ここで、前記親水性アクリレートは、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)を含み、HEMAは、前記材料塊の15重量%〜35重量%を占めている、材料塊と、
前記材料塊と会合している治療剤であって、疎水性であり、少なくとも2.0のPCLogPを有する治療剤と
を備え、前記材料塊が、人間の眼の中に挿入されるような形状とされており、
前記疎水性アクリレートに対する前記治療剤の誘引力が、前記治療剤の持続的な放出を提供し、
前記治療剤の50重量%未満が、少なくとも3日の期間に亘って、平衡塩類溶液(BSS)中で眼科用デバイスから放出され、前記材料塊は、眼内で非生分解性である、眼科用デバイス。 - 前記治療剤が少なくとも2.1のPCLogPを有する、請求項1に記載の眼科用デバイス。
- 前記材料塊が、平衡塩類溶液中に沈めたとき、治療剤の制御量を放出し、前記疎水性アクリレートおよび前記親水性アクリレートが、治療剤の前記制御量を、少なくとも5日の期間において全治療剤の60%未満とするように、前記治療剤の持続的な放出を提供する、請求項1から2のいずれかに記載の眼科用デバイス。
- 前記親水性アクリレートおよび前記疎水性アクリレートが、前記治療剤の所定の放出プロファイルをもたらす、請求項1から3のいずれかに記載の眼科用デバイス。
- 前記治療剤が抗炎症剤を含む、請求項1から4のいずれかに記載の眼科用デバイス。
- 前記抗炎症剤がネパフェナクである、請求項5に記載の眼科用デバイス。
- 前記材料塊が、無水晶体IOL、AC有水晶体IOLおよびPC有水晶体IOLから選択されるIOLである、請求項1から6のいずれかに記載の眼科用デバイス。
- 前記材料塊がIOLの支持部である、請求項1から6のいずれかに記載の眼科用デバイス。
- 前記材料塊が、個体の眼内に少なくとも部分的に配置されている、請求項1から8のいずれかに記載の眼科用デバイス。
- 前記材料塊が、IOLの一部もしくは全体、IOLの支持部、またはIOLと共にもしくはIOLなしに眼内に挿入されている別の一片としての形状をもつ、請求項1から9のいずれかに記載の眼科用デバイス。
- 前記治療剤の50重量%未満が、少なくとも1週間の期間に亘り、前記眼科用デバイスから前記平衡塩類溶液中で放出される、請求項1から10のいずれかに記載の眼科用デバイス。
- 前記治療剤の50重量%未満が、少なくとも2週間の期間に亘り、前記眼科用デバイスから前記平衡塩類溶液中で放出される、請求項1から10のいずれかに記載の眼科用デバイス。
- 前記治療剤は、前記眼科材料と接触してまたは直接隣接して前記治療剤を維持する傾向のある、反応によって形成される結合とは他の力によって、前記材料塊と会合する、請求項1から12のいずれかに記載の眼科用デバイス。
- 前記材料塊を、溶媒および前記治療剤を含む溶液中に沈める
ことを含む、請求項1から13のいずれかに記載の眼科用デバイスを形成する方法。
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