CS196360B2

CS196360B2 - Process for preparing derivatives of phenylpiperazine

Info

Publication number: CS196360B2
Application number: CS772668A
Authority: CS
Inventors: John P Verge; William B Jamieson
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1976-04-23
Filing date: 1977-04-21
Publication date: 1980-03-31
Also published as: FR2348925A1; JPS52151183A; NO146710B; SU664564A3; ES467948A1; NZ183715A; SE7704536L; LU77170A1; NL7704456A; NO146710C; CH625802A5; PH14124A; BG27746A3; FR2348925B1; FI63937C; GR64084B; AU2438677A; BE853899A; ATA285177A; IE44730L

Description

R¹ značí benzyl,· chlorbenžyl, Ci_₆alkyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný Jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, C₃_₄alkyl, Ci _₄halogenalkyl, aminoskupinu, C2-₄aíkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, Ci_₄alkoxyskupínu, nitroskupinu a _<Ci_₄alkylsulfohamídoskupinu,

R² značí fenyí, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými zě skupiny zahrnující atom halogenu, Ci_₄alkyl, Ci_₄halogenalkyl, aminoskupinu, Сг-₄alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, Ci_₄alkoxýskupinu, nitroskupinu a Cj_₄alkylsulfonamldoskupinu,

R³ značí atom vodíku nebo Ci_₄alkyl, . :

. Q značí furanový, thiofenový, oxazolový nebo thiazolový zbytek, ш je 1 až 3 a n je 0 nebo 1, přičemž v případě, kdy m je 2 a n je O, R¹ je methyl, značí-li Q thiazol-5-ylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Výraz „Ci_₄alkyl“ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,. například methyl, ethyl, išopTopyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl a terc-butyi. „Ci_₄halogenalkyl“ značí shora uvedenou Ci_₄alkylovoú skupinu substituovanou jedním nebo několika atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu a zahrnuje skupiny jako je trlfluormethýl nebo pentachlorethyl. Podobně výraz ;,Či_₄alkoxyl“ se vztahuje ké shora zmíněným Gi_₄álkylovým skupinám, připojeným přes atom kyslíku na fenylovou skupinu,

Výhodnou skupinou obecného vzorce I jsou sloučeniny, které mají alespoň jeden z těchto charakteristických Znaků:..·.

a) m znamená lan značí 0;

b) Q znamená zbytek thiazolu;

c) Q znamená zbytek oxazolu;

d) Q znamená zbytek thiofenu;

e) Q znamená zbytek furanu;

f) R¹ znamená Ci_₃alkyl, jako methyl nebo isoprópyl;

g) R¹ znamená fenyl; . ; '

h) . Ri znamená benzyl;

i) R² Znamená fenyl substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami.

Zvláště účinnou skupinou derivátů fenyl·

piperazinu . . obecného . vzorce I jsou furany obecného vzorce II,. . / ...

kde značí · . ..

R1 fenyl, popřípadě -substituovaný jednou . nebo dvěma skupinami zvolenými . ze skupí; ny zahrnující halogen,. Ci_4alkyl, Ci_₄alkoxyl . a Ci_4halogenalkyl, .

\ R² fenyl, popřípadě substituovaný . C^alkylem, . . aminoskupinou, Ci^alkylsulfonamidoskupinou a Ci_4alkoxylem.a m značí 1 nebo 2, s výjimkou sloučenin, ve. .kterých. . Ri znamenánesubstituovaný . íenyl, m značí 1 a R2 . znamená nesubstituovaný . fenyl, . nebo kde Ri znamená methyl, m .... značí 1 a R2 značí fenyl, . popřípadě. . substituovaný . jedinou skupinou . zě . skupiny zahrnující halogen, Ci-4alkyl, Ci_4alkoxyl, Ci_4halogenalkyl nebo disubstituovaný . dvě-, ma Ci_4alkylovými · skupinami, , . thiofeny obecného vzorce III,

· \l D** (CH,U-iCHR³)_ft-Nx^N’R (llll kde- . . . . .... . . · . , ... .

.... R1, .značí Тёпу!,;· .

. . r2 'značí fenyl, fenyl jednou.·, substituovaný Ci-4álky.lem . nebo .Ci-jjhalogenalkylem nebo dvojnásobně' substituovaný dvěma skupinami. zvolenými . ze skupiny zahrnující halogen, Ct-Ahalogenalkyl a Cj_4alkyl, a • m. značí· 1 nebo 2 .a.

· n zna'pien.á .0 nebo, . kde m značí 1, n značí i a λ ''

Z' R3 znamená/ethyl, ··,'·.

oxážoly . objecného/vzorce. IV, ..

. / - (IV) .

kde .· Λ · . . _·

R1 značí fenyl·,. . popřípadě substituovaný

Gii-4alkoxyleín . nebo . halogenem, * ’’ R2 znamená fenyl, popřípadě substituovaný. Ci_4álkylem, halogenem, . aminoskupinou nebo C2-4alkanoylamirioskupinou. . á

-·.. . m.značí 1 nebo . 2, ' · ‘ thiazoly.obecného vzorce V · . .

(V) kde R1 značí .benzyl, R2 značí . fenyl . nebo p-halogenfenyl, nebo thiazoly . obecného vzorce ví, . ' ,.·'·· . · :

(VI) kde . ......... ·· · · ,..... ·.·.

R1 značí Ci-alkyl . nebo fenyl, popřípadě substituovaný Ci_4alkylem, Ci_4alkoxylem, nitroskupinou . a C^halogenalkylem, a

R2 značí fenýl, popřípadě substituovaný Ci_4halogenalkylem, .

a jejich, . farmaceuticky . přijatelné soli.

> . Výhodně ve . shora uvedených derivátech •m znamená'!· ....... . ' ......

Zvláště výhodné . sloučeniny obecného vzorce I jsou:

1- [ 2 - (5-fenylthiof en-2-y 1} ethyl ] -4-f enyl- . piperazin,

1- (5-methylf uran-2-ylmethyl} -4- (3-chlorf enyl) piperazin, : ly[ 5- (4-methoxyfeny lj-f uran-2-y Lmethy 1 .] -4-fenylpiperazin, .. · · . ·'·

1-[ 5-(3,4-dimethylf enyl) furan-2-ylme. thyl]-4-íenylpiperazin, l-(3- [ 5- (3,4-dlchlořfenyl) f uran-2-..

-yl]-prop-l^-^j^.j-4-(4-metí^^y^:Eenyl)-plperazín..

1- [ 2- (5-fenylthiof en-2-yl j but-l-yl ] -4-íenylpiperazin,

1-(5-fenylthiofen-2-ylmethy 1)-4-( 3,4- ..

-dimethylf enyl) piperazin, l-[3-(5-íёnylíuran-2-yl)prop-l-yl]-4- (4-^ř^tI^^^U^f^ir^].)piperazin,.

1-(5-( 4-methoxyf enyl) f uran-2-ylmethyl )-4-(4-methylfenyl jpiperazin,.

í-J5-fenyloxazol-2-ylmethyI)-4-(.4-niethylfenyl) piperazin,

1- (2-benzylthiazol-4-ylmethyl j -4-f e-, nylpiperaziri .

a jejich farmaceuticky přijatelné adiční. soli s kyselinami..

Jinými ilustrativními příklady nových· sloučenin podlé Vynálezu. jsou: .

1- (5-f enylthiof en-2-y Imethyl) -4- (3-chlorfenyl Jpiperazin, -.

1-(5--^^nylthiofen-2-ylmethy.l )-4-( 4-me- .

thoXyfenyl Jpiperazin, . . 5

1-(5-( 3-trif luormethyl-4-chl'orf eny 1) furan-2-ylmethyl ]-4- (4-f luorfenyl) piperazin,.

1-[ 3- (5-f enylf uran-2-yl) prop-l-yl ] -4: -(3-trifluormethyl) piperazin, 1- (2-methylthiazol-4-ylmethyl ) 4-(3•-chlorfenyl (piperazin, l-[2-(4-fenylthiazol-2-yl)ethyl]-4-

- (4-aminofenyl (piperazin, l-[2-(4-fenylthiazol-2-yl)ethyl(-4- , .

-(4-nitrofe,nyl) piperazin,

1- (5-f enyloxázol-2-y lmethy 1) -4-f enylpiperazip, .

1-(4-( 3-trif luormethylf enyl )thiazol-2-,ylmethyl]-4-fejiýlpipe.razin, ..

1- (4-f enylthiazo!-2 -ýlmethy 1) -4-f enylplperazin,··'.

.1-(2- [ 5- (4-chlorf eny 1) oxazol-2-y 1 ] -ethylj-4-fenylpipěrazin,

1-[ 2- (5-f enyíoxažol-2_:yl( ethyl ]-4- (4-chlorfenyl) piperazin,· ......

1- [ 2- (5-f enyloxažĚiíí-yl) ethyl (-4-(4-methoxyfenyl ]piperazin, .. l-[l-(5-fenylpxazol;2-yl]prop-2-yl]-

- (4-methy lf enýl^! ^piperazin,

1- [1- (5-fenyloxažól-2-yl) ethyl ] -4- (4-methylfenyl (piperazin,

1- (5-f enyloxazbl-2-ylmethyl) -3-m.ethyl-4-.

(4-methylf en^l jpiperpzin,...

. l-(..5-fenyloxazqϊ-2-ýlmethyl)-2,3-dime- · , thyl-4-( 4-methylfenyl (piperazin,. .1-.(2- [ 4- (chlorfenyl j thíazol;2-yl JethyJj-

-4-fenylpipérazi‘h/ . 1-[2-(4-(епуКЫа2о11-2гу1)е1Иу1(-4-(4• -chlorfenyl (piperazin, . •Vtž-íd-fenylthiáŽQl-Ž-ylJethylJ-á-(4-methoxyfenýi) piperazin,

1- [ 1- (4-f enylthiážpb2-yl) pr op-2-yl ]-4- • -(4-methy lfeňy Г (piperazin, l-[l-(4-fenylthiazol-2-yl)ethyl]-4-{4- .

-methylfenyljpiperazin, l-(4-fěnylthižal'ó^;2-'yimethyl)-4-(4-methansulfpnamidof enyl) piperazin, l-j2- [ 5- (4-chlorf enyl (furan-2-yl ] ethyl}-4-fenylpiperažin,

1-(2-( 5-f enylf uran-2-yl (ethyl ] -4- (4-chlorfenyljpiperázin,-/'/ l-(2-(5-fenylfurán-2-yl)ethyl]-4-(4-methoxyf enyl (piperazin, · . 1- [ 1- (5-fenylf uran-2.-y 1) prop-2-yl (-4-(4-methýlfenýl) piperazin,

1- (1- (5-f eny lf uran-2-yl (ethyl ] -4- (4-me·: thylfenyl) piperazin,

1- (5-fenylf uran-2-y lmethyl) -4- (4-me thyl fenylpiperazin, .

' 1- (5-fenylf иГап-2-ýÍmethyl) -4- (4-methansulfonamidofenyl (piperazin,. l-[4-(4-fenylthiazol-2-yl)but-l-yl]-4-fenylpiperazin/' ·

1- (5^:feny lthiof ep-2-ylmethyl (-4- (4-methylfenyl(piperazin,

Ί— (5-fenylthipf eri-2-ýlmethy 1 (-4-f enylpiperazin, l-( 5-methy 1охагОИ2’-у lmethyl)-4-fenyl- .

piperazin, -^! :· lr (4-methyloxazol-2-y lmethyl) -4- (4-methy 1fenyl) piperazin, l-[2-(5-methyloxazol-2-yl(ethyl]-4-(4-chlorfenyl (piperazin, l-[2-(4-methyloxazol-2-yl)ethyl]-4-(3-methylf enyl) piperazin,

1- [ 3- (5-methy loxazol-2-yl (prop-l-yl (-4-(2-chlorfenyl (piperazin,

1- (5-benzy loxazol-2-ylmethyl (-4- (4-nitrofenyl) piperazin, l-.[ 4-benzyioxazol-2-y lmethyl (-4- (3-acetylaminof enyl) piperazin,

1- [ 2- (5-bénzyloxazol-2-yl (ethyl (-4-(4-nitrofenyl (piperazin, ' - .

1- (2- (5-benzy loxazol-2-yl (ethyl ] -4- (4-ethylf eny 1) piperazin, l-[3-(5-benzyloxazol-2-yl)prop-l-yl]-4-(4-ethoxyfenyl (piperazin,

1- (5-methy lthiazol-2-ylmethyl (-4-fenylpipe· razin, l-( 4-methylthiazol-2-yhnethy 1 (-4-(4-methy lf enyl (piperazin, .

1-(2-( 5-methy lthlazol-2-yl (ethyl ] -4- (4-chlorfenyl (piperazin,

1-(2-( 4-methylthiazol-2-y 1) ethyl (-4-(3-methylf enyl (piperazin, l-[3-(5-methylthiazol-2-yl)prop-l-yl]-4-(2-chlorfenyl (piperazin,

1- (5-benzy lthiazol-2-ylmethyl) -4- (4-nitrofenyl) piperazin, .

l-(4-benzylthiazol-2-ylmethyl)-4-(3-acetylaminof enyl (piperazin,

1-[ 2- (5-benzy lthi azol-2-yl) ethyl ]-4- (4-aminofenyl (piperazin, :·

1-[2-(5-benzýl.thlazol-2-yl) ethyl (-4-(4. -ethylfenyl (piperazin, ·

1-(3-( 5-benzy lthiazol-2-yl) prop-l-yl J-.4-(4-ethoxyfenyl)piperazin, ; 1- (5- methylf uran- 2-y lmethy 1) -4-f enylpiperazin, · .

1-(4-methy lfur an-2-ýlmethyl)-4-(4-methylfenyl (piperazin,

1-(2- (5-methylf ur an-2-yl) ethy 1 ] -4-(4-chlorfenyl (piperazin,,

1:(2-( 4-methylf ur an-2-yl) ethyl ] -4- (3-methylfenyl (piperazin, l-[3-(5-methylfuran-2-yl)prop-l-yl]-4-(2-chlorfenyl (piperazin, ,

1- (5-benzylf uran-2-ylmethyl) -4- (4-nitrofenyl (piperazin,

1- (4-benzylf uran-2-y lmethyl (-4-( 3-acetyl· , aminofenyl)piperazin,

1-(2-( 5-benzy lfuran-2-yl) ethyl ] -4- (4.-ethylfenyl(piperazin, . l-[3-(5rbenzylfuran-2-yl)prop-l-yl]-4-(4-ethoxyfenyl (piperazin,

1- (5-methy lthiof en-2-yImethyl) -4-f enylpiperazin,

1- (4-methy lthjof en-2-y lmethyl) -4- (4-methylfenyl (piperazin, l-[ 2- (5-methy lthiof en-2-yl (ethyl (-4- (4-chlorfenyl (piperazin,

1- [ 2- (4-methy lthiof en-2-yl) ethyl ] -4- (3-methylfenyl) piperazin,

1- [ 3; (5-methylthiof en-2-yl) prop-l-yl) ?4-(2-chlorfenyl (piperazin,

1- (5-benzylthiof en-2-y lmethyl) -4- (4-nitrofenyl) piperazin,

1'

1- (4-benzylthíofen-2-ylmethyl )-4-(3-acetylamtnofenyl) piperazin,

1-(2-( 5-benzylt!hiofen-.2-yl Jethyl] -4-.

- (4-nitrofeny I) piperazin, l-[2-(5-benzylthiofen-2-yl)etliyl]-4-

- (4-ethylfenyl )plperazln,

1- [ 3-(5-benzylthiofen-2-yl )prpp-l-yl]-4-(4-ethoxyf eny 1) piperazlii, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.

Podstata výroby derivátů íenylpíperazinu shora uvedeného obecného vzorce 1 způso-. bem ^:podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce Vil,

R¹—Q—(CH2)m—(CHR³)n—L . (VII) v němž L značí atom halogenu, methylsuřfonyl nebo substituovaný benzensulfonyl, R¹, R³, m, a n mají shora uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VIII,

HN N-R^z \___r (vím v němž. R² má shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s kyselinou převede v adiční sůl.

Shora uvedená kondenzace se provádí s výhodou v přítomnosti akceptoru protonů, jako báze, například uhličitanu sodného. Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou polární rozpouštědla, jako alkanoly, například ethanol, reakce se s výhodou dokončí za zahřívání při zpětném toku. Odštěpitelná skupina L může být jakákoliv skupina, o které je známo, že je účinná při takovýchto kondenzačních reakcích. Je třeba uvést, že dobré výsledky při této reakci poskytují atomy halogenu, například chlor, nebo methyísulfonylová skupina nebo substituované benzensulfonylové skupiny. Reakce se s výhodou provádí při teplotním rozmezí 20 až 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené shora popsaným postupem se mohou izolovat jako takové nebo ve formě adíčních solí s kyselinami.

Adiční soli s kyselinami jsou, s výhodou farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová nebo fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako jsou organické karboxylové kyseliny, například kyselina glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, jablečná, vinná, citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoóvá, nikotinová nebo isonikotinová, nebo jako jsou organické sulfonové ký«3 80 ⁸ seliny, například kyselina methansulfonová, ethansulfonová, 2-hyidroxyethansulfonová, p-toluensulfonová nebo naftalen-2-sulfonová. Kromě farmaceuticky přijatelných edičních solí s kyselinami jsou další solí také zahrnuty do rozsahu adíčních solí s kyselinami, jako například soli s kyselinou pikrovou nebo šťavelovou. Tyto soli mohou sloužit jako meziprodukty, při čištění ’ Sloučenin nebo při výrobě jiných, například farmaceuticky přijatelných adíčních solí š kyselinami, nebo jsou’ vhodné pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění bází.

Výsledné adiční soli s kyselinami se mohou převést na volné sloučeniny podle známých metod, například při zpracování s bází, jako s hydroxidem nebo alkoxídem kovu, například s hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například s hydroxidem lithným, sodným, draselným nebo vápenatým, s uhličitanem kovu, jako s. uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo s kyselým uhličita. nem, s amoniakem nebo s ionexem (OH-forma) nebo s jiným vhodným reakčním činidlem.

Výsledná adiční šůl s kyselinou se může převést na jinou adiční sůl s kyselinou známými metodami, například sůl s anorganice kou kyselinou’se může zpracovat se solí kovu, například se solí sodíku, baria nebo stříbra, odvozenou od některé kyseliny ve vhodném ředidle, ve kterém je výsledná anorganická sůl nerozpustná a tak se odstraní z reakčního prostředí. Adiční sůl s kyselinou se také může přeměnit na jinou adiční sůl s kyselinou zpracováním s апехеш.

V tomto vynálezu se dále popisuje získávání farmaceutických směsí, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s fai> maceuticky přijatelným nosičem.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli byly shledány vhodnými pro profylaktické a terepeutické ošetření okamžitých nemocí přecitlivělosti, včetně astmatu u savců. . Sloučeniny mají nízkou toxicitu.

Sloučenina nebo směsí podle vynálezu se mohou dodávat různými cestami а к tomuto účelu se mohou formulovat na různé formy. Tak sloučeniny nebo směsi se mohou podávat orálně, rektálně, lokálně nebo parenterálně (například injekčně nebo nepřetržitou nebo přetržitou niťróžilní infúzí], ve formě například tablet, pokroutek, sublingtiálních tablet, pytlíčků, . škrobových oplatek se speciálním uzávěrem, elixírů, suspenzí, čípků, postřiků, mastí (například obsahujících 1 až 10 hmotnostních ^fl/o účinné sloučeniny ve vhodném .základě), měkkých a tvrdých želatinových kapslí, injekčních roztoků a suspenzí ve 'fyziologicky vhodných prostředcích a sterilních balených prášků adsorbovaných \ilá , nosičích pro výrobu injekčních roztoků:

Směsi výhodné pro tyto účely mohou být

8'360 v dávkových jednotkových formách, přičemž každá dávková jednotka s výhodou obsahu-'., je 5 až 500 mg. (5,0 až 50 mg v případě parenterálního podání, 5,0 až 50 mg pro inhalace a 25 až 500 ing v případě orálního ňébo réktálního podávání] sloučeniny obecného vzorce I. Mohou se podávat dávky účinné složky,0,5 až 300 mg/kg za.den a s výhodou 0,5 až 20 mg/kg, ačkoliv se samozřejmě snadno pochopí, že množství sloučeniny neibo sloučenin .obecného vzorce I, které má být právě podáváno, stanoví lékař s ohledem na všechny závažné okolnosti včetně podmínek pro ošetřování, volby podávané sloučeniny a volby cesty podání, a proto shora uvedené výhodné dávkové rozmezí nemá za účel omezovat „jakýmkoliv způsobem rozsah tohoto vynálezu.

Formulace podle tohoto vynálezu obvykle obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I smíšenou s nosičem nebo zředěnou nosičem nebo uzavřenou nebo zakapslovanou do poživatelného nosiče ve formě kapsle, pytlíčku, škrobové oplatky se speciálním uzávěrem, papíru nebo jiného obalu nebo použitelného obalu, jako je ampule. Nosič nebo ředidlo může být pevný, polopevný nebo kapalný materiál,, který slouží jako přísada, nosič nebo prostředí pro terapeuticky účinnou látku.

Příklady ředidel nebó nosičů, které se mohou používat ve farmaceutických směsích podle tohoto vynálezu jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbít, mannit, propylenglykol, kapalný parafin, bílý měkký parafin, kaolin, čištěný kysličník křemičitý, mikrokrystalická celulóza, uhličitan . vápenatý, přírodní kysličník křemičitý, polyvinylpyrrolidon, cetostearylalkohol, škrob, modifikované škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, kakaové máslo, ethoxylovapé es tery, kakaóvý olej, arašídový olej, algináty, tragant, želatina, sirup В. P., methylcelulóza, polyoxyethylenšorbitan-monolaurát, ethyllaktát, methyl- a propylhydroxybenzoát, sorbitantrioleját, sorbitanskvioleját a oleylalkohol á propelánty, jako trichlormono' fluormethan, dichlordifluormethan a dichlortetrafluorethan. V případě tablet se může vpravit kluzná, látka, aby se zabránilo lepení a spojování práškových částic v zápustce a razníku tabletovacíhó stroje. К tomuto účelu se může používat například .. stearátu hlinitého, hořečnatého nebo vápenatého, mastku nebo minerálního oleje.

Účinnost sloučenin připravovaných způsobem podle vynálezu Byla zkoumána následujícím testem, jímž byla ověřována antialergická aktivita sloučenin. Test je založen na alergické bronchospasmě vyvolané na morčatech a je podobný testu popsanému Herxheimerem v Journal of Physiology (Lopdýn) 117,251 (1952],

Samci morčat, zcitlivění na vaječný albumin, se vystaví aerosolu vaječného albumi. nu (1 % hmot./obj. roztok], produkovanému Wrightovým zamlžovacím zařízením za použití vzduchu pod tlakem 0,11 MPa. Příznaky pozorované na morčatech vystavených vyvolané nemoci je zvýšená rychlost á hloubka dechu následovaná hypoxií, patrnou v očích a na kůži, a křečovitým kašlem. Doba mezi počátečním vystavením antigenu a kašlem je známa jako „doba kolapsu“ a je charakteristická a reprodukovatelná pro dané zvířeí К zjištění nehistaminové složky zprostředkovatelů způsobujících stažení průdušek a zdůrazňujících pozorované příznaky byl použit antihistaminmepyramin.

Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

2 ;.з ?·ώ R2 .·· Dávka M/C D/C M-. D/M

198380 yT y

N-R*

R1

СНз—

PI1-CH2 t-Bu— p-ŇOzPh—

Ph—

Me— ' p-OMe—Ph—

Ph— , - .

CHsO—Ph—

Ph—

m-BrPh— .. 100 p-ClPh—

Ph— 'Pii— m-CF3Ph—

3,4-diClP'h—

3,4-diM-ePh1 m-CIPh—

Ph— · p-MePh— p-MePh—

Ph— m-CF3Ph—

Ph—

3,2

5,5 '. 3,8 '5,0

505,8

100 ..5,8.

50' 5,6

506,2

503,4

505,6

504,7 .50-' 6,2

505,4

1005,7

100 .5,7

100 6,6 .

1,0. 1,7

0,7 ·1,9

2,0 - 2

1,73,8

1,22,6

0,6. 3,5

2,02,0

1,11,7

1,72,5

1,12,4

4,7. ·2,2

1,42,2

7,3 1,6

19636O * . — mg/kg p. o. 2 hodiny před vyvoláním nemoci

C. — kontrola (průměrná doba kolapsu) M' — mepyramin (průměrná doba kolapsu) . podaný v množství 0,5 mg/kg podkožně půl hodiny před vyvoláním nemoci D — Sloučenina podle vynálezu . (průměrná doba kolapsu . ) .

Ve sloupci 1 je uveden ochranný účinek mepyr aminu a ve sloupci . 2 testované sloučeniny podle vynálezu. Ve sloupci 3 je vyjádřen ve formě poměru dodatečný ochranný účinek sloučeniny podle. . vynálezu . po předchozím podání mepyraminu.

Následující příklady ilustrují vynález.

Příklad 1

a) 2'Acetoxythioacetamid

Proud suchého sirovodíků' se rychle zavádí do roztoku 150 g (1,52 molu) 2-acttoxyx acétonitrilu a . 20 ml triethanalaminu . v 500 'tóitUtrech. suchého ethanolu za intenzivního míchání. Vnitřní teplota vystoupí .asi na 55 °C. . Tok . plynu se udržuje ' 3 hodiny, ' načež se chromatografií na rozhraní . plyn-kapalina . zjistí, že reakce je ukončena... Přebytek sirovodíku se odstraní probubláváním proudem - dusíku a ethanol, rozpouštědlo, se odpaří do sucha. Zbývající lepivá krystalická hmota se extrahuje . vroucím' etherem a malé množství nerozpustného zbytku se. odloží. Spojené extrakty ' se ' zpracují s odbarvovacím· aktivním uhlím, filtrují a odpaří přibližně na objem 400 ml. Ochlazením na 0 ,°G se získá přibližně 170 g ' poněkud lepivého 2-acetoxythioacetamidu, který se použije ' v dalším stupni . bez další charakterizace.

b) 2-Hydroxymethyl-4-fenylthiazol

39,9 . g (0,2 molu) 2-bromacetofenonu a 30 g- ' (0,225 molu) 2-ace.toxythioacetamidu se rozpustí ve 150 ml dioxanu. Směs se míchá. a . nahřívá na parní lázni 15 minut a získá ' se krystalická hmota. Potom se ' přidá 40 mililitrů' . 5N vodné kyseliny chlorovodíkové a v . zahřívání se. ' pokračuje dalších 30 minut. Dioxan se odpaří ve vakuu a zbytek . ' se neutralizuje vodným 'roztokem .' uhličitanu sodného. Pevná látka 'se oddělí, promyje vodou a suší. Po rtkrtstalizaci z benzenu produkt váží 33,5 g (87%) a má bod tání 88 až 89. °C.

c) 2-Chlormethyl-4-fenylthiazol ’ i · , . . . '

6,25 gramu (0,052 molu) thionylchloridu ' se po . kapkách ' přidává k mícha-, nému roztoku 9,55 gramu , (0,05 molu)

2-hydroxýmethyl-4-fenylthiazolu a 4,0, g (0,051 molu) . suchého' pyridinu v ' 60 ' ml ' suchého. benzenu, udržovanému při teplotě místnosti. Směs se dále míchá a zahřívá k varu 1 hodinu. Ochlazená . reakční směs še potom dvakrát. třepe se 70' ml vody a suší bezvodým ^Íránem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní . ve vakuu a . zbývající červený . olej ' extrahuje 100 . ml pétroletheru o bodu varu 40 až 60 °C a, malé množství dehtovitého zbytku se odloží. Na extrakt se působí odbarvovacím uhlím, filtruje a odpaří; Dostane se žlutočervený olej, který . krystaluje· ochlazením.

Výtěžek činí 9,9 g (94,5%).

Žádné . další čištění produktu.se neprovádělo a materiál se použil přímo ' v ' dalším stupni. .

d) l((4-Feny--2tihaažotylmethyl4-4-ten.y-- piperazin .

Směs 4,19 g (0,02 molu) surového,2-chlormethyl-4-fenylthiazolu, 3,24 g (0,02 . molu) N-fenylpiperazlnu a jemně práškového bezvodého uhličitanu sodného v 60 ml absolutního . éthanolu se míchá' a vaří pod zpětným chladičem 8 hodin. Rozpouštědlo se odpaří do sucha, pevný zbytek suspenduje-ve 100 mililitrech vody ' a potom dvakrát extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu.. .Extrakty se promyjí vodou a suší . bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla, rekrystalizaci zbytku ze směsi. benzenu a pétroletheru ' o- bodu varu 60 až 80 °C ' (a zpracování s aktivním uhlím) 'se získá '. 5,03. . g (75 . %) požadovaného produktu . o bodu tání 142 až 143 °C,

P ř í k 1 a d y 2 a ' ž . 19.

Podobně se vyrobí:.

( 2) '1-(4-fenyl-2-thiaz0171methy1)-4-(3-. -bromfenyl) piperazin, bod tání ' 127,5 až 128,5 °C;

( 3) 1-(4-f enyl-2-thiažolylmethy 1)-4-( 3,4-di-e^lorfenyl) piperazin, bod . tání 144 až 146 °C;.

( 4} l-(4-íenyl-2-thϊazolylméthyl )-4-(3-trifluorméthtlfényl) pipérazin, bod tání 112 až 113 °C;( 5) 1-(4lfényl-2-thiažoltlm.etht1)-4-( 4-chlor-3-trif luormethylfenyl j piperazin, bod tání 117 až 119 °C;>

( 6) ' l-(4-fényl-2-thiazoltlmethyl)-4l(4l -metllylflélíy'l)pipérazin, bod tání 141 až 143 °C;.

(. 7) l-(4-fény^-2-thiazolylmeth.y))-4-(4-méthoxy fényl)pipérazin, bod tání ' 148 až 149' °C;

( 8) l-[4l(4-chlor’féílyl)---thiazoltll-4l' lféήylpiperazin, bod tání 164 až 165 °C;

( 9) ll[4-(4-chlorfényl]---thiazo·ltiméthtl)l -4-(3-bromfentl) piperazin, bod tání 100 až 101 °C;- (10) 1- [ 4-. (4-br omfényl). -2-thiazolylměthýl ] ^-fenylpiperazin, bod tání 166 °C;

(11) 1-(4-( 3-chlorfeny 1') -2-thiazolyl.méthyl )-l-fenylpiperazin, bod tání 129 až

131 °C;

19В3В0 (12) 1- [ 4 J 2-chlorfenyl) -2-thíazolylmethy 1 ] -4-fenylpiperazin, bod tání 100 až

101 °C; .

(13) 1- [ 4- (3,4-dichlorfený 1) -2-thiazolyl- . methyl]-4rfenylpiperazin, bod. 'tání 138 až 139,5 °C;

(14) 1-(4-( 3-trif luormethylfeny 1) -2-thi- ; azolylmethyl)-4-fenylpiperaziň, · bod tání 110. až 111 °C; .

115)' hydřochlorid l-[4f(4-nieth'Oxyfe!nyl)-2-thiazoly lmethyl ] -4-f enylpiperazinu, bod tání 201 °G;

(16) hydřochlorid l-[4-(4-methylfenyl)-2-thiazolylmethyl ] -4-f enylpiperazinu, * bod tání 175 až 180 °C; - (17) l-[4-(3-methylfenyl)-2-thiazolylme-' thyl]-4-fenylpiperazin, bod tání 113 až

113,5 °C; . .

(18) 1-[4-(4’hydrooyfenyl ]-2-thiazolylmethyl]-4-fenylpiperazin, bod tání · 228 až 230 °C;

(19) · 1-(4-( 4-nitrof eny 1) -2-thiazolylmethyl ] -

-4-f'enylpiperazin, bod tání . 195 až 198 °C.

Př'íkiad 20

a) N-Fenylchloracetamid ' ‘g (0,226 molu) chloracetylchloridu se pomalu ·' přidává k míchanému roztoku 25,9 gramu (0,151 molu) hydrochloridu fenacylamniu v 80 ml bezvodého dimethylformamidu při teplotě místnosti Vnitřní teplota vystoupí asi na 40 °C. . Směs se míchá 4 hodiny po ukončení přidávání· a převážná 'část dimethylformamidu se odpaří pod vakuem. Zbytek se zpracuje s 200 ' ml vody a krystalická sraženina se oddělí,· promyje vodou a suší. Výtěžek činí 24,75 g· \77 %) .a bod tání 118 až 119 °C.· '

b) 2-Chlormethyl-5-fenylooazol

22,6 g (0,107 molu) N-fenylacylchloracetamidu se smíchá· s· 200 g kyseliny polyfosforečné a hmota se míchá 30 minut při ' 150 °C. ' Horká kapalina ' se potom vylije za intenzivního . míchání · do 800 ml vody. Takto vzniklá směs · se třikrát eotrahuje . vždy 100 ml chloroformu a · eotrakty ' se promyjí za třepání vodou a · suší · síranem hořečnatým. Chloroform se odpaří a · zbývající olej eotrahuje 400 ml · vroucího petroletheru, který má bod varu 60 až 80 °C. Na výsledný roztok se působí odbarvovacím aktivním uhlím pro odstranění dehtovité hmoty a· odpaří -se. · Získá se světle žlutý olej, který rychle krystalizuje. Výtěžek činí 18,8 g (91 %), bod tání 70 až · 71 °C.

c) 1- (5-Fenyloxazol-2-ylmethyl) -4-f eny 1- piperazln '·.·

3,87 g (0,02 molu) · 2-chlormtthyl-5-Уenylooazo-lu a 3,25 g (0,02 molu) N-fenylpiperaziiiu v 60 · ml absolutního ethanolu · se vaří a míchá s · 5 g jemně práškového · uhličitanu sodného 6 hodin.

Roztok se odpaří do · sucha a zpracuje se · -ml vody. Takto, získaná suspenze’ · se dvakrát eotrahuje vždy 70 ml dichlormethanu. Eotrakty · se · suší · síranem · hořečnatým · a odpaří · se do sucha. · Pevný zbytek se - .'rekrystaluje z petroletheru o bodu varu 80 · až 100 °C za použití odbarvovacího aktivního', uhlí. Výtěžek činí · 4,67 g a bod tání 96 · °C.

Příklady 21 až 35.

Podobně se vyrobí: ..

(21) 1- (5-f· eny looazol-2-y lmethyl) -4- (4-me- thylftnyl)piptrázin, · bod tání 113 až 114· °C; .

(22) 1- (5-f eny looazol-2-y lmethyl) -4- (3chiorftnyl)piptrázin, bod tání 73 °C;

(23) 1- (5-f enylooazol-2-y lmethyl) -4- (4-chlorfenyllpiperazin, bod tání 125 až 126 °C;

(24) l-(5-fenylooazol-2-ylmethýl)-4-(3-

-tгifiuormtthyifenyi)piptrazin, bod tání 69 až 70 °C; , (25) l-(5-fenylooazol-2-ylmethyl)-4-(3,4-dichlorftnyl)piptrazin, bod tání 134 až 135 · °C;

(26) l-(5-feryrlooazol-2-ylm.ethyl)-4-(4-

-methooyfenyljplperazin, · bod tání 121 áž 122 °C; .

(27) l-(5-fenylooazol-2-ylmethyl)-4-(3-mtthooyfenyljpiperazin, bod tání 100 °C;

(28) 1- (5 feny looázol-2-y lmethy l)-4- (2,4-dimethooyfenyl)piptrazin, bod tání 89 až 91 °C;.

(29) l-(5-trnyloxazol-2-ylmethyl)-4- (3,4- . -dímethooyfenyl)piperazin, bod tání • 93 až 95 °C;

(30) l-(5-fenylooazol-2-ylmethyl)-4-(4-

-e-thoo^í^i^^^ljpiperazin, bod tání 98 °C;

(31) 1-(5-( 4-f luorfenyl) ooazol-2-y lmethyl] -4-fenylpiperazin, bod tání 114 až

116 °C;· (32) 1- [ 5- (4-f luorfenyl) ooazol-2-ylmcthyl] -4-(4-^t^^hoxy^^^^^)piperazin, bod tání

- 112 ^OC; .A· (33) l-[5-(4-methoxyfeny])oxazo--2-ylmethyl]-4-Уenylpipérazin, bod tání 112 až 115 °C;.

(34) l-[5-(4-methoxyyenyl)oxazol-2-ylmeťhyl ] -4- (4-methooyftny 1) piper azin, bod tání 148 až 150 °C;

(35) l-(5-fenylooazol-2-ylmethyl)-4-(4-

-nitroУtny.l)piperazin, '.bod tání 170 až 172 °C..P ří k 1 a d·36 <

1-(5-( 3-Trif luormethylf eny 1) f uran-2-ylmethyl ] -4-f enylpiperazin

a) · 2-Hydrooymethyl-5- (3-trif luormethylfenyl )furan .

21,2. g (0,1· molu) 2-(3-trifluormethylfenyljfuranu · (f. Chem. · Soc./C) 1968, 2737 a

Acta Chem. · Scand. . · 24, 2379· (1970) se míchá ve 100 ml tetrahydrofuranu, ochladí · se na —40· °C a ·přlkapt · se 0,1 molu n-butyllit196360 hia ve formě roztoku v hexanu. Po jednohodinovém míchání při —40 °C se pozvolna přidá 3,3 g (0,11 molu) paraformaldehydu. Směs se míchá při —40 °C 30 minut a potom se nechá stoupat teplota. Při 10 °C začne exotermní reakce a teplota během 10 minut postupně vzroste na 40 °C a pak pozvolna klesne na 20 °C. Po dalším jednohodinovém míchání se čirý hnědý roztok nalije na led a vodu, pH sé upraví na 4 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se suší síranem hořečnatým a odpařením se dostane žlutý viskózní olej s odstínem do hnědá, který destilací ve vakuu poskytne 16,2 gramu 2-hydroxymethyl-5- (3-trifluormeth.ylf enyl )f uranu ve formě bezbarvé kapaliny o bodu varu 125 °C (66,6 Pa, ze které se stáním dostanou krystaly o bodu tání 45 °C.

b) 2-Brommethyl-5- (3-trif luormethylfenyl)furan

4,84 g (0,02 molu) hydroxymethylové sloučeniny vyrobené ad a) shora se rozpouští v 30 ml dimethylformamídu, ochlazeného na 0 až 5 °C, a za míchání se přikape 1,7 ml (0,02 molu) thionylbromidu. Po 2 hodinách se žlutý roztok s odstínem do zelena nalije na led a vodu a extrahuje diethyletherem. Etherický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší na molekulárním sítu ЗА a odpaří. Získá sfe 4,6 g světle hnědého oleje, který pomalu krystalizuje.

c) 1-(5-( 3-Trif luormethy lfenyl ) furan-2-ylmeťhy 1 ]-4-f eny lpiperazin

0,015 molu brommethylového produktu získaného shora ad b) se míchá v 50 ml dioxanu a 2,75 g (0,017 molu) N-fenylpiperazinu v přítomnosti 1,5 g bezvodého uhličitanu sodného a směs se vaří pod zpětným chladičem 7 hodin, vylije na led a vodu a extrahuje se chloroformem. Chloroformový extrakt se promyje vodou, potom nasyceným roztokem soli a nakonec odpaří, čímž se dostane, olej, který se zpracuje s etherickým roztokem kyseliny chlorovodíkové a poskytne 2,1 g krémově zbarvené krystalické pevné látky. 2 g tohoto hydrochloridu se rozpustí v 15 ml chloroformu, smíchají s 15 ml vody a pak se přikapává nasycený roztok uhličitanu sodného, dokud výsledný roztok není alkalický. Fáze se oddělí a chloroformová vrstva se odpaří. Získá se 1,7 g slámově zbarveného oleje, který pomalu krystalizuje. Tato látka se rekrystaluje z petroletheru o bodu varu 60 až 80 °C a dostane se 1,2 g titulní sloučeniny 1-[ 5-(3-trif luormethylf enyl) f uran-2-ylmethyl ] -4-f enylpiperazinu o bodu tání 94 °C.

Podobným způsobem se vyrobí následující sloučeniny, kromě toho, že se hydroxymethylové deriváty, získané jako meziprodukty, převedou na chlormethylóvé sloučeniny působením thíonylchloridu. '

Příklad 37

1- [ 5- (4-Chlorf enyl) f ur an-2-ylmethy 1 ] -4-fenylpiperazin, bod tání 140 °C.

Příklad 38

Monohydrochlorld 1-(5-( 4-chlorfenyl)furan-2-ylmethyl ] -4- (3-trif luormethylfeňyl) piperazinu.

Volná báze se získá jako velmi viskózní olej a přemění se na monohydrochlorid o bodu tání 220 °C.

Příklad 39

Monohydrochlorid l-(5- (4-chlorfenylfuran-2-ylmethy 1 ] -4- (3-chlorfenyl) piperazinu, bod tání 215 °C.

Příklad 40

Monohydrochlorid l-[5-(4-chlorfenyl)fur an- 2-y lmethy 1 )-4-( 3-bromf eny 1 ) piperazinu.

6,67 g (0,03 molu) kyšeliny 5-(4-chlorf.enyl)-2-pyroslízové (Australian Journal of Chemístry, 26, 1147 (1973) se ref luxu je ve 100 ml benzenu s 4,5 ml thíonylchloridu 1,5 hodiny. Po odstranění přebytku thionylchloridu se zbývající chlorid kyseliny v benzenu přikape za míchání к chladné směsi 7,23 gramu (0,03 molu) N-(3-bromfenyl)piperazinu a 4,5 ml (asi 0,03 molu) triethylaminu ve 100 ml benzenu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se směs třepe se 100 ml vody. Oddělená benzenová fáze se dále promyje nasyceným roztokem soli, potom odpaří a získá se olej, který ihned krystalizuje. Produkt se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru o bodu varu 60 až 80 °C v objemovém poměru 1:3a dostane se 12,3 g l-[5-(4-chlorfenylj-2-furoyl]-4- (3-bromf enyl) -piperazinu o bodu tání 130 °C.

4,45 g (0,01 molu) shora uvedeného terci, árního amidu se rozpustí ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu a přikape za míchání a chlazení na 0 °C а к 20 ml 1H roztoku diboranu v tetrahydrofuranu (poznámka: reakce se provádí pod dusíkem). Teplota vystoupí asi na 8 °C a výsledný kalný roztok se vaří pod zpětným chladičem 1 hodinu. Čirý světle žlutý roztok se ochladí a potom zahřívá na parní lázni 15 minut s 20 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Po opětovném ochlazení' se roztok zalkalizuje 4N hydroxidem sodným a extrahuje dlethyletherem. Etherický extrakt se po vysušení síranem hořečnatým odpaří a dostane še olej, který se převede na 2,8 g monohydrochloridu titulní sloučeniny ό bodu tání 217 °C.

Podobným způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:

190360

Příklad 41

1-(5-( 4-Chlor f eny 1) f ur an-2-ylmethyl ] -4- (3-trlf luormethy 1-4-chlorf eny 1) pipérazin, bod tání 104 °C.

P ř í к 1 a d 42

1- [ 5- (4-Methylf enyl) fur an-2-ylmethyl ] -4-fehylpiperazin, bod tání 87 °C.

P ť í к 1 a d 43

1-(5-( 2-Methy lf eny 1) furan-2-ylmethyl ] -4-fenylpiperazin, bod tání 67 °C.

Příklad 44

1- [ 5- (3,4-Dichlorf enyl) f uran-2-ylmethyl ) -4-feny.lpiperazin, bod tání 92 °C.

P г í к 1 a d 45

1-(5-( 3rTrif luormethyl-4-chlorf enyl) furan-2-ylmethyl]-4-fenylpiperazin, bod tání 102 C°. '

Příklad 46

Monohydrochlorid 1-(5-( 3-trif luormethyl-4-chlorf enyl )f uran-2-ylmethyl ] -4- (3-chlorfenyljpiperazinu, bod tání 216 °C.

P ř í к 1 a d 47

1-(5-( 3-Trif luormethyl-4-chlorfenyl Jfuran-2-yImethyl]-4-(4-methylfenyl)pipérazin, bod . tání 126 °C. - .

Příklad 48

Monohydr ochlorid 1- (5-fenylfuran-2-ylmethyl)-4-(3-chlorfenyl)piperazinu, bod tání 208 °C.

Příklad 49

1- (2-Methy lthiazol-4-ylme thy 1) -4- (3-bromfenyl) pipérazin

Směs 7,4 g (0,05 molu) 4-chlormethyl-2-methylthiazolu, 12,05 g (0,05 molu) l-(3-bromfenyljpiperazinu a 10 g bezvodého uhličitanu sodného se suspenduje ve 150 ml absolutního ethanolu. Směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem 8 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří do sucha a přidá 100 mililitrů vody. Takto vzniklá emulze se extrahuje dichlormethanem, organické extrakty suší síranem hořečnatým a odpaří na olej, který se rozpustí v horkém benzenu, zpracuje s odbarvovacím aktivním uhlím a filtruje. Filtrát se odpaří a dostane se titulní sloučenina, jako olej, který kvantitativně krystaluje; bod tání 82 °C (ether).

Podobně se vyrobí tyto sloučeniny:

Příklad 50

Dihydrochlorid 1- (2-methylthiazol-4-ylmethyl) -4- (3-trif luormethylfenyl) pepirazinu, bod tání 176 až 178 °C.

Příklad 51 '

1- (2-Methy lthiazol-4-y Imethyl) -4- (3-chlorfenyl) pipérazin, bod tání 71 až 72 °C.

Příklad 52

1- (2-Methy lthlazol-4-y Imethyl) -4- (3-methoxyfenyl) pipérazin, bod tání 71,5 až 72,5 °C.

Příklad 53

1- (2-Methy lthiazol-4-ylmethyl) -4- (4-bromfenýl)pipérazin, bod tání 114 až 115 °C.

Příklad 54

1- (2-Methylthiazol-4-ylmethyl )-4-( 2-bromfenyl)pipérazin, bod tání 85 až 86,5 °C.

Příklad 55

Dihydrochlorid l-(2-ihethylthiazol-4-ylmethylj-á-fS^-dichlorfenylJpiperazinu, bod tání 175 až 176 °C.

Pří к lad. 56

Hydrochlorld 1- (2-methy lthiazol-4-ylmethyl)-4-(3-nitrofenyl)piperazinu, bod tání 218 až 222 °C.

P ř í к 1 a d 57

Hydrochlorid l-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-4-(4-methylf enyl jpiperazinu, bod tání 190 až 192 °C.

Příklad 58

Hydrochlorid ,l-(2-methylthiazol-4-ylméthyl)-4-(3-methylfenyl)piperazinu, bod tání 158 až 160 °C.

Příklad 59

1- (2-Methy lthiazol-4-y Imethyl)-4- (4-chlor-. fenyl)piperazin, bod tání 98 °C.

P ř í к 1 a d 60

Hydrochlorid l-(2-methylthiazol-4-ylmethy 1) -4- (4-chlor-3-trif luor ifiethylf eny 1) plperazinu, bod tání 185 až 187 °C.

Příklad 61

Hydrochlorid l-(2-methylthiazol-4-ylmethyl ]-4-(4-methoxyfenylj piperazinu, bod tání 134 až 135 °C.

Příklad 62

2-n-Propyl-4-chlormethylthiazol

К roztoku 30,96 g (0,3 molu] thiabutanamidu ve 200 ml absolutního ethanolu se pomalu přidává roztok 38,1 g (0,3 molu] 1,3-dichloracetonu ve 100 ml ethanolu. Směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hodinu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje s přebytkem nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a extrahuje etherem. Extrakty se suší a odpaří na hnědý olej, který se destiluje ve vakuu. Dostane se světle žlutý olej o bodu varu 50 °C/8,0 Pa. Tento olej se přemění na hydrochlorid titulní sloučeniny působením etherického chlorovodíku; bod tání 60 ?C za rozkladu.Podobným způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:

b) 2-benzyl-4-chlormethylthiazol, bod varu 116 až 118 °C/12,0 Pa;

c) hydrochlorid 2-isopropyl-4-chlormethylthiazolu, bod tání 58 °C za rozkladu.

•Příklad 63

1- (2-n-Propylthiazol-4-y lmethyl ]-4-f enylpiperazinu

Směs 3,18 g. (0,015 molu) hydrochloridu

2- n-přopy.l-4-chlormethylthiazolu, 2,43 g (0,015 molu) 1-fenylpiperazinu a 10 g bezvodého uhličitanu sodného v 60 ml absolutního ethanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem 6 hodin. Suspenze se zfiltruje a filtrát odpaří na žlutý olej. Tento olej se rozpustí ve vroucím benzenu a zpracuje s odbarvovacím aktivním uhlím. Po filtraci se odstraní benzen a dostane se 4,27 g žlutého oleje, který krystaluje. Získaná pevná látka se rekrystaluje z petroletheru o bodu varu 60 až 80 °C při teplotě 0 °C. Dostane se bílá krystalická pevná látka o bodu tání 38 až 39 °C.

Podobně se vyrobí tyto sloučeniny:

P ř í к 1 a d 64 l-(2-n-Propylthiazol-4-ylmethyl )-4-( 4-chlorfenyljpiperazin, bod tání 51 až 54 °C.

Příklad 65

1- (2-n-Propylthiazol-4-y lmethyl )-4- (-4-methylfenyl) piperazin, bod tání 41 až 44 °C.

Příklad 66

1- (2-n-Propylthiazol-4-ylmethyl ] -4- (4-methoxyfenyljpiperazin, bod tání 46 až 47 °C.

Příklad 67 '

Hydrochlorid 1- (2-n-propylthiazoI-4-ylměthyl) -4- (3-trif luormethylfenyl ] piperazinu, bod tání 162 až 166 °C.

P ř í к 1 a ď 68

Dihydrochlorid 1- (2-n-propylthiazol-4-ylme•thyl] -4- (4,4-dichlorfenyl)piperazinu, bod tání 158 až 160 °C.

P ř í к 1 a d 69

Dihydrochlorid 1- (2-n-propylthiazol-4-ylmethyl) -4- (4-chlor-3-trif luormethylfenyl ] piperazinu, bod tání 174 až 178 °C.

Příklad 70

1- (2-Benzy lthiazol-4-ylmethyl ] -4-f enylpiperazin, bod tání 60 až 62 °C.

Příklad 71

1- (2-Benzy lthiazol-4-ylmethyl) -4- (4-chlorf enyl) piperazin, bod tání 74 °C.

Příklad 72

1- (2-Benzy lthiazol-4-ylmethy 1) -4- (4-methoxyfenyljpiperazin, bod tání 65 °C.

Příklad 73

1- (2-BenzylthiazoI-4-y lmethyl) -4- (3-bromfenyljpiperazin, bod tání 69 °С.л

Příklad 74 '

1- (2-Benzy lthiazol-4-ylmethyl) -4- (4-chlor-3-trif luormethylfenyl) piperazin, bezbarvý olej.

Příklad 75

Dihydrochlorid 1 - [ 2 - (4-chlorbenzy 1) -thiazol-4-ylmethyl ] -4-fenylpiperazinu, bod tání 150 °C (rozklad).

Příklad 76

1- (2-isopr opylthiazol-4-y lmethyl) -4- (4-chlorfenyl) piperazin, bod tání 54 °C.

Příklad 77 l-(2-Isopr opylthiazol-4-y lmethyl]-4-f enylpiperazin, bod tání 42 °C.

Příklad 78

196380

Příklad 84

1- (2-Iso propylthiazol-4-ylmethy'l) -4- (3-methoxyfenyl)piperazin bod tání ' 65 °C.

P ř í k 1 a d 79

1- (2-Isopropy lthiazol-4-y hnethyl) -4- (3-br omfenyljpiperazin, bezbarvý · olej.

P říklad 80 ‘

1- (2-Isopropylthiazol-4-ylmethyl ] -4- (4-chlor-3-trifluormethylfenylpiperazin. Bezbarvý olej.

Následující příklady 'iiustrují výrobu farmaceutických směsí obsahujících sloučeniny podle vynálezu. Jako účinná složka se používá 1- (2-benzylthiazol-4-ylmethyl }-4-fenylpiperazin, ačkoli odborníkům v oboru je zřejmé, že by bylo možné stejně tak dobře použít jiných účinných pevných sloučenin podle vynálezu.

Příklad 81

Připravují se tvrdé želatinové kapsle za použití těchto přísad:

Množství (mg/kapsle)

Účinná látka250

Sušený škrob200

Stearát hořečnatý10

Tyto složky se smísí a plní do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad 82'

Shora uvedený postup se zopakuje, avšak místo škrobp se použije mikrokrystaliCké 'celulózy.

Příklad 83

Připravují se tablety za použití těchto složek:

Množství . , (mg/tableta)

Účinná látka ,500

Škrob ,100

Stearát hořečnatý7

Pryskyřice „Amberlit XE 88“5

Škrob a účinná látka se smísí dohromady a · přidá · se dostatečné množství vody pro získání jednotné disperze. Směs se potom za mokra sítuje a suší. Po · usušení · se materiál opět sítuje a potom přidá sterát hořečnatý · a pryskyřice „Ambcrlit“. •Nakonec se směs slisuje do tablet.

Jiná tabletová formulace se připraví za · použití · dále uvedených složek:

Množství (mg/tableta J

Účinná látka -	250
Mlkrokrystalická celulóza	400
Chemicky čištěný kysličník
křemičitý	10
Kyselina stearová	. 5 .
Složky se promíchají a slisují	do · tablet.

Příklad 85

Připraví se aerosolový roztok obsahující tyto složky:

Hmotnostní ·%

Účinná látka 0,25

Ethanol ' 29,75

Chlordifluormethan ·. 70 (Propellant 22)

Účinná látka se smísí s ethanolem a směs přidá k Propellantu 22, . ochladí na —30 · °C a · přenese do plnicího zařízení. Požadované množství se potom plní do zásobníků z nerezavějící oceli a ředí , · dále odměřovaným množstvím hnacího · plynu. Zásobník se potom· opatří ventilovou jednotkou.

P ř í k 1 a d 86

Připraví se čípková formulace obsahující 200 mg sloučenin, při použití těchto složek:

Účinná látka 200 mg

Polyethylenglykol 1-000 750 mg

Polyethylenglykol 4000 250 mg

Účinná látka se rozmíchá v roztavených glykolových bázích a směs se potom naleje do vhodných ' forem pro čípky, aby se dosáhlo vhodné · hmotnosti účinné složky.

Příklad 87

Připraví se mast tohoto složení:

Účinná látka 1 hmotnostní %

Měkký bílý parafin do 100 %

Účinná látka se přidá k roztavenému parafinu a směs se · nechá ochladit.

P ř í k 1 a d 88

Připraví se krém pro. lokální použití, obsahující tyto složky: .....

19ВЗВ0

	gramy
Účinná sloučenina	0,5
Cetomacrogol 1000	2,8
eetostearylalkohol	11,2
Kapalný parafin	8,0
Voda	do 100

Účinná látka se suspenduje v kapalném parafinu. Přidá se eetostearylalkohol a směs se za míchání zahřeje na 70 °Č. Cetomacrogol 1000 se rozpustí v 60 g vody a zahřeje na 70 °C. Oba roztoky se potom za míchání smísí a v míchání se pokračuje, dokud teplota nepoklesne na teplotu místnosti. Krém se potom upraví na požadovanou hmotnost vodou a vede koloidním mlýnem z nerezavějící oceli s mezerou mezi rotorem a výdutí 38,1.10-3 cm.

...

Claims

PŘEDMĚT vynálezu

1. Způsob výroby derivátů fenylpiperazinu . obecného vzorce I, tn v němž

R¹ značí benzyl, chlorbenzyl, Ci_₆alkyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, Ci_₄alkyl, Ci_₄halogenalkyl, aminoskupinu, C₂_₄alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, Ci_₄alkoxyskupinu, nitroskupinu, a Ci_₄alkylsulfonamidoskupinu,

R² značí fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, C!_₄alkyl, Ci_₄halogenalkyl, aminoskupinu, C₂_₄alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, Ci_₄alkoxyskupinu, nitroskupinu a Ci_₄alkylsulfonamidoskupinu,

RS značí atom vodíku nebo Ci_₄alkyl,

Q značí furánový, thiofenový, oxazolový • nebo thiazolový zbytek, m je 1 až 3 a n je 0 nebo 1, přičemž v případě, kdy m je 2 a n je 0, R¹ je methyl, zna. čí-li Q thiazol-5-ylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VII, _Rl_Q__(CH₂)_m-(CHR³)_n-L (VII) v němž L značí atom halogenu, methylsulfonyl nebo substituovaný benzensulfonyl, R¹, R³, Q, m a- n mají shora uVadený význam, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VIII,

Ηθ-R»· мт v němž R² má shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s kyselinou převede v adlční sůl.

2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivátů fenylpiperazinu obecného vzorce Ia,

R-Gl-( CH^(CH f/a.) v němž

R^la značí fenyl, popřípadě substitúovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, Ci_₄alkyl, Ci_₄halogenalkyl, aminoskupinu, C₂-₄alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, Ci_₄alkoxyskupinu, nitroskupinu a Ci_₄alkylsulfonamidoskupinu,

R² značí fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, Cj_₄alkyl, Ci_₄halogenalkyl, aminoskupinu, C₂-₄alkanoylaminoskuplnu, hydroxyskupinu, Ci_₄alkoxyskupinu, nitroskupinu a Ci_₄alkylsulfonamidoskupinu, i

R³ značí atom vodíku nebo Ci_₄ alkyl,

Q značí furánový, thiofenový, oxazolový nebo thiazolový zbytek, m je 1 až 3 a n je 0 nebo 1, přičemž v případě, kdy m je 2 a n je 0, R^laje methyl, značí-li Q thiazol-5-,ylovou skupinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Vila,

R^la—Q— (CH2)m—(CHR³)n-L (VI'Ia) v němž L značí atom halogenu, methylsulfonyl nebo substituovaný benzensulfonyl, . R^la, R³, Q, m a n mají shora uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VIII, (Vlil) v němž R² má shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s kyselinou převede v a-