SU873873A3 - Способ получени производных пропанона или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЕЮД1 ЫХ ПРОПА1ЮНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пропанона форму- S ,

А-С-СН-СН,-ВI

гае А - незамещенна  арильна  группа или .арильна  группа, замещенна  гиароксильной группой, низшей алкоксильной группой или атомом галогена, незамещенна  бензо())-тиенильна  группа или бензо (Ь)-ткенильна  группа, замещенна  гиа ю роксильной группой, арильной группой, атомом галогена;

В - ци (низший )-алкиламиногруппа или гетероциклическа  группа,соаержаща  не менее одного атома азота и ко- jg тора  может быть замешена низшей алкильной группой или аралкильной .группой, однако, если А представл ет собой п -метнлфенильную группу, то В обозначает группу, отличную от пиперидиновой группы; 20

R - водород, низша  алкильна  или арильна  группа.

Изобретение также охватывает и соли указанных пропанонов.Соединени  формулы 1 об .лапают фармохологической активностью и 25

могут быть использованы дл  лечени  аллергических заболеваний.

В литературе описаны различные произБоцные пропанов, обладающие фармакологической активностью.

Известен способ получени  аминокетонов til формулы

,

ft-,,

;ftr -О -CU -С«. -NH -auk I. l

Ч

где А г - фенил или нафтил; а)(- низший алкил; R - ацилокси-, ацилоксиалкокси-, аыиламино- или ацилалкиламиногруппа;

R ,,Re-, н водород, амино-, нитро-, алкиламино-группы, низшие ал- килтиогруппы и др., заключающийс  в том, что ампн формулы

RS

HjN-agic подвергают взаимоцействию с кетоном формулы гАг-с- н-сч -м: с где R и R« -низшие алк-щы или совме стно образуют циклоалкил. Целью изоС ретени   вл етс  разработка способа получени  новых произвоц-, кых пропанона, расшир ющих ассортимент средств, воздействующих на живой организм . Цель достигаетс  , что согласно способу получени  производных пропанона формулы 1, основанному на известной реакции Манниха 2 соединение формулы н , гае А и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с формальдегидом и соединением формулы |Н НВ, где В имеет указанные значени , или его сол м Целевой продукт выдел ют известным спо собом в виде основани  или соли. Процесс провож т обычно в среде ворител , который образует с водой азеотропную смесь. Такими растворител ми  вл етс  этанол, бензол, толуол, нитроалканы и др. Они используютс  инаивиауальн или в вице смесей. Температуру процесса регулируют в зависимости . от используемых растворителей. П р и м е р 11 125 мл нитрометана, 35 мл толуола, 20 мл этанола и 1 мл концентрированной сол ной кислоты смешивают с 18,6 г 4-мётийпропиофенона, 27,0 г цигицрохпориаа Н.-изобутилшшера зина и 8,5 г триок1сана. Смесь кип т т при перемешивании в колбе с обратным холодильником 4 ч, отгон   воду, образо вавшуюс  в течение реакции. После охлаждевив к реакционной смеси добавл ют серный эфир, выпавший осадок отфильтровывают и раствор ют в воде. рН полученного раствора с помощью 5 н, раствора гидроксвдв натри  довод т до 6, затем . раствор промывают серным эфиром, и еше раз повьниают щелочность среды ао 7 с помощью 5 н. раствора гидроксида натри  Полученный раствор экстрагируют эфиром экстракт осушают и белые кристаллы, образовавшиес  при щюлусканив через раствор газообразного хшфнстого водорода, от фшштровывают в высушивают. Продукт пе рекр ста лвзовывают з смеен растворителей этанол-адетон, в результате чего олучают цигиарохлориц 2,4 -циметил-З (4-изобутилпиперазино)-пропиофенона (выоц 46,5%), т.пл. 215-22ОС. Результаты элементного анализа (.2HCe) С% Н% СВ% Найаено . 60,54 8,65 7,60 18,8О ассчитано-.60,79 8,59 7,46 18,89 П р и м е р 2. 283 мл азеотропного растворител  (200 мл нитрометана, 28мЛ этанола и 5 мл толуола), 36,7 г |i-пропионафтона , 36,5 г гидрохлорида пипериаина , 13,5 г параформальдегида и 1мл концентрированной сол ной кислоты смешивают и полученную смесь 2 ч нагревают в колбе с дефлегматором, отгон   воду, образовавшуюс  в течение реакции. Осадок, выпавщий после добавлени  нитрометана и охлаждени , отфильтровывают и высушивают. После перекристаллизации из смеси метанол: ацетон (1:3), а затем - из этанола получают 33 г гидрохлорида 2-метил-З-липерицино- Ь -пропионафтона в виде кристаллического порошка (выход 52,0%), т.пл. 196-197РС. Результаты элементного анализа С% Н%N% Найдено: 71,66 7,74 4,49Рассчитано:71 ,8О 7,61 4,41 П р и м е р 3. Смесь 200 мл азеотропного растворител  (14О мл нитрометана , 21 мл этанола и 39 мл толуола) и 2мл концентрированный сол ной кислоты добавл ют к 36,0 г (Ь -пропионафтона, 24,5 г гидрохлорида диметиламина и 13,5 г параформальдегида. Полученную смесь нагревают в колбе с дефлегматором 1,5 ч, отгон   воду, образовавшуюс  в течение реакции. После охлаждени  растворитель удал ют из реакционной смеси отгонкой при пониженном давлении. Остаток раствор ют в воде. Раствсф промывают эфиром и создают щелочную реакцию с помощью 5 н. раствсфа гпдроксида натри . Щелочной раствор экстртгируют эфиром, эфирный экстракт промывают водой, а затем осушают. Кристаллы, образовавшиес  при пропускании через раствор газообразного хлористого водорода, отфильтровывают и кристаллизуют на смеси ацетон-эганоп, в результате чего получают 24,0 г гиарохлорида 2-мегш1 3-димет(1ламино- -пропионафтона (выход 43,2%), т.пл. 16О-161 С. Результаты элементного анализа (С,бН„УО.НСе) с% н% % Найдено: 69,07 ТДЭ 5,О8 12,65 Рассчитано: 69,18 7,26 5,04 12,76

П р и м е р 4. 4О г fS-пропионафтоа , 12,5 г параформальаегица и 37 г ицрохлорица морфолина раствор ют в 300 мл азеотропного растворител  (210 мл нитрометана, 30 мл этанола и s 60 МП бензола) и цобавл ют к нему 1мл концентрированной сол ной кислоты. Смесь при перемешивании нагревают в колбе с дефлегматором 2 ч, отгон   вшу образовавшуюс  в течение реакции. РеакционнуюЮ смесь упаривают при пониженном давлении . Выпавшие в осацок кристаллы промывают серным эфиром и отфильтровывают. Кристаллы суспендируют в этаноле, суспензию кип т т и выпавшие по охлаждению 15 кристаллы кристаллизуют из метанола, в результате чего получают 55,3 г молочно-белого кристЕшлического порошка гиарохлорида 2-метил-З-морфолино- (5-пропионафтона (выход 79,6%), т.пл. 182,5- 20 182,8°С.

Результаты элементного анализа

с% н% се%

Найдено:67,55 6,88 4,36 10,94

Рассчитано: 67,6О 6,93 4,3б 11,08 25

П р и м е р 5. 72,0 г 3 ,4- диметилпропиофенона , 59,4 г гидрохлорида пиперидина и 20,0 г цараформальдегида, 300 мл этилацетата и 1 мл концентрироанной сол ной кислоты нагревают при пе- 30 ремешиванчи в колбе с дефлегматором 2,5 ч, отгон   воду, образовавшуюс  в результате реакции. После охлаждени  выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и кристаллизуют из дмеси спирт-ацетон, 35 в результате чего получают белые кристаллы указанного продукта. Все фильтраты объедин ют, выпаривают досуха поа вакуумом и раствор ют в воде. Раствор промывают серным эфиром с прмошью 5 н. 40 раствора гидроксида натри , создают шелочную реакцию средь и экстрагируют серным эфиром. Экстракт промывают, эфир дал ют после добавлени  кониентрированой сол ной кислоты и остаток кристапли- us укуг из смеси спирт-ацетон, в результате его получают. белые кристаллы гицрохлоида 2,3-4-триметил-З-пипериаинопроиофенона (общий выход 61,3%), т.пл;, 184-185°С.50

Результаты элементного анализа С1-гН,15 0НСВ)

с% н% J/ % с1%

Найдено:69,81 8,6О 4,88 11,9О

Рассчитано: 69,02 8,86 4,73 11,98 П р и м е р 6. 36,8 г и-пропионафтона , 13,5 г параформальдегида и 21,5 г хгарролидина раствор ют в 285 мл ааеотропного растворител  (200 мл нитрометана , ЗО мл этанола и 35 мл толуола) и добавл ют 30 мл концентрированной сол ной кислоты. Смесь нагревают в колбе с дефлегматором 2 ч, отгон   воду, образовавшуюс  по мере протекани  реакции. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а выпавшие в осадок кристаллы промывают ацетоном и отфильтровывают . Продукт раствор ют в воде,промывают серным эфиром, довод т рН среды до щелочной среды с помощью 5 н. раствора гидроксида натри  и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой и осушают безводным сульфатом натри . После пропускани  через раствор хлористого водорода образуютс  кристаллы, которые отфильтровывают. После перекристаллизации из смеси ацетон-спирт и воды получают 10,5 г кристаллического порошка гидрохлорица 2-метил-З-пиролидино-jJi-пропионафтона (выход 17,3%),т.пл. IBD-ieO C).

Результаты элементного анализа (,NO.HCt)

н% N% се%

Найдено: 71,05 7,34 4,61 11,58 Рассчитано: 71,16 7,ЗО 1,61 11,67

Пример 7. К смеси 21О мл питромотаиа, 32 мл этанола, 58 мл толуола и 2 мл ко1шентрирова11ной сол ной кислоты добавл ют 38,8 г З, 4 -диметоксипропиофонона , 26,8 г гидрохлориаа ггапорицина и 9,О г параформальдегида. Смесь 1,5 ч нагревают в колбе с дефлегматором , отго{ш  воду, образовавшуюс  по море протекани  реакции. Реакционную смесь концентрируют npvi пониженном давлении . Выпавшие в осадок кристаллы промывают ацетоном и отфильтровывают. После перекристаллизации продукта из смеси спирт-ацетон получают белый кристаллический порошок указанного соединени . Маточный раствор после перекристаллизации выпаривают досуха под вакуумом и остаток раствор ют в воде. Раствор промывают серным эфиром, создают щелочную реакцию среды с помощью 5 н. раствора гидроксица натри , экстрагируют серным эфиром.

Эфирный экстракт промывают водой, а затем осушают безводным сульфатом натрТ1 . Кристаллы, образовавшиес  при пропускании через раствор хлористого водорода , отфильтровывают и после перекристаллизации из смеси этанол-ацетон получ ют белый кристаллический дорсшок гидрохлорида З , 4-диметокси-2-метил-3-пиперидинопропиофенона (общий выход 32,), т.пл. 171-172°С. Результаты элементного анализа (..}iC) с% н% Ж%, с % Найдено:62,4О 7.97 4,19 l6 78 Рассчитано: 62,28 7,99 4,27 10,81 П р и м е р 8. К смеси 125 мл нитрометана , 20 мл этанола, 35 мл толуол и 2 мл концентрированной сол ной кислоты цобавл ют 22,6 г п-метоксифенилбензилкетона , 18,2 гицрохлорида пиперидина и 6,9 г параформальдегида. Смесь нагревают в колбе с дифпегматором 1,5ч отгон   воду, образовавшуюс  по мере протекани  реакции. После охлаждени  растворитель удал ют из реакционной смеси при пониженном давлении. Остаток раствор ют в воде, раствор экстрагируют серным эфиром, а затем бензолом, экстракт осушают безводным сульфатом натри . После перекристаллизации продукта из смеси метанол-ацетон и удалени  растворител  получают 14,5 г белых кристаллов гидрохлоррда 4 -метркси-2-фенил-3-пиперидинопропиофенона (выход 4О,3% т.пл. 148-149 С. Результаты элементного анализа (Cj Hj NOope) С% Н% N% СВ% Найдено: 69,83 7,44 3,87 9,71 Рассчитано: 70,08 7,28 3,89 9,85 П р и м е р 9. К смеси 140 мл нитрометана , 40 мл толуола, 2О Мл этанола и 2 мл концентрированной сол ной кислоты добавл ют 37,7 г б-пропионилтетралина , 26,8 г гицрохлорида пиперидина и 9,0 г формальдегида (вз того в виде 4О%-ного видного раствора формалина). Смесь нагревают в колбе с дефлегматором 1 ч отгон ют воду, образовавшуюс  по мере протекани  реакции.. После охлаждени  вы павшие в осадок кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси спирт-ацетон, в результате чего получают белый кристаллический порошок указанного соединени . Полученный после перекристал лизации фильтрат упаривают досуха при по ниженном давлении и остаток раствор ют в воце. Раствор промывают серным эфиром , создают шелочную среду с помошью 8 38 1 н. раствора гидроксида натри  и вновь экстрагируют серным эфиром. Экстракт промывают водой, осушают безводным сульфатом натри . Выпавшие после пройускани  через раствор хлористого водорода кристаллы отфильтровывают. После перекристаллизации продукта из смеси спирт-ацетон получают белый кристаллический порошок гидрохлорида 2-метил-З-пиперидино-5 ,6 ,7 ,8 -тетрагидро-2пррпионафтона (общий выход 54 1%) т.пл. 175,5-176,5°С. , Результаты, элементного анализа (C gHj NO-HCe). С.% н% м% се% Найдено:7О,74 8,92 4,39 10,95 Рассчитано: 70,90 9,77 4,35 11,01 Пример 10. Смесь 18,4 г |Ь-пропионафтона , 14,9 г гидрохлорида 3-метилпиперидина , 4,5 г параформальдегица , 1 мл сол ной кислоты и 250 мл этйлацетата нагревают 2,5 ч в колбе с дефлегматором, отгон   образовавшуюс  по мере протекани  реакций воду. После охлаждени  выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают их из смеси сцирт-ацетон, в результате чего получают 15,2 г белого кристаллического порошка гидрохлорида 2-метил-3- (3-метилпиперидино) -пропионафтона (выход 45,8%), т.пл. 175,5-177С. Результаты элементного анализа fC ioHfjjNO.HCe) н% N % сг% айдено: 71,8О 7,92 4,10 10,66 ассчитано: 72,38 7,9О 4,22 1О,68 П р и м ер ы 11-38. По методике римеров 1-1О получены соединени , приеденные в табл. 2. В качестве исходных: ыли использованы соединени , перечисленые в табл. 1. Соединени , получаемые предлагаемым пособом, могут быть использованы как нтиаллергические агенты дл  лечени  ронхиальной астмы, аллергических рени- ов и аллергических дерматитов. Т а б л и ц а 1

4 -Оксипропиофенон 4 -Окси-3 -метоксипропиофенон и -Пропионафтон 4 -Фенилпропиофенон

1 -(Бензотиофен-З-ип) пропанон4 -Гексилпропиофенон (1 -Пропионафтон 4 -Метилпропиофенон 4 -Метоксипропиофенон 4 -Этоксипропиофенон: п -Толилбензилкетон Р) -Пропионафгон

3 , 4-Диметилацетофенон

ft -Ацетонафгон

)Ь -Бутиронафгон

5-Пропионилинаан

З ,4 -Диэтилпропиофенон

Пропиофенон

4 -н-Пропилпропиофенон

2 ,4 , 6-Триметилпропиофвнон

2, 3, 4, 5 , 6 -Пёнтчмётилтиопропиофенон

зина

Дигицрохлориц 1-этилпиперазина

Дигицрохлориц N-бензилпиперазина

Гицрохлориц пиперидина

Гицрохлориа 4-метилпипериаина Гицрохлориц циметиламина Гицрохлориц пиперицина .

Гицрохлориц 2-метилпиперицина Гиарохлориц 4-бензилпипериаина Гицрохлориц пиперидина Гиарохлориц пиперидина

О) hО

to Tf - со

М со

Ю 07 со f

СО Ю

М

гч о СМ О) 00

СО

оо

о о

d

С Г- см

см

г- О)

й

гн со

со

«} О)

Ч

со

Q О

-

со CD - ю ф

Ю тЧ

CD г- Ю 1-н со

н гЧ см г (Л(1) со со (Л 1, г

со со со Ю

со со

Г- С Г- Г- t Ь

Claims (2)

1. t t t h- 17 Формула изобретени  , 1. Способ получени  пооизводных пр панона общей формулы 1: OR I А -D -tw-Crt гае А - незамещенна  арильна  группа или арильна  группа, замещенна  гицроксильной группой, низшей алкоксильной группой или атом галогена, незамешенна бензо-(В)-тиенильна  группа или бензо (В)-тиенильна  группа, замещенна  гицр оксильной группой, арильной группой или атом галогена; В - аи-(низший )-алкиламиногруппа или гетероциклическа  группа, соаержаща не менее оаного атома азота и котора  может быть замещена низшей алкильной группой или аралкильной группой; однако если А преаставл ет собой п -метил318 фенипьную группу, то В обозначает группу, отличную от пиперидиновой группы; R - воцороц, низша  алкильна  или арильна  группа, или их солей, о т л и чающий , с  тем, что соецинение общей формулы II . 1, А -С-СМг : гце А и R имеют указанны© значени , подвергают взаимодействию с формальдегидом и соединением формулы 1И НВ, где В имеет указанные значени , или его сол ми , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Патент СССР № 440826, кл. С О7 С 97/1О, опублик. 1974.
2. 2.Вацуро К. В. и Мищенко Г. Л. Именные реакции органической хюлии. М., Хими , 1976, с. 268.