CN114286811B - 富马酸单甲酯的前药 - Google Patents

富马酸单甲酯的前药 Download PDF

Info

Publication number
CN114286811B
CN114286811B CN202080041560.5A CN202080041560A CN114286811B CN 114286811 B CN114286811 B CN 114286811B CN 202080041560 A CN202080041560 A CN 202080041560A CN 114286811 B CN114286811 B CN 114286811B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
fumarate
counterion
iodine
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080041560.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114286811A (zh
Inventor
S·杜加尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ixcher Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Ixcher Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ixcher Pharmaceutical Co ltd filed Critical Ixcher Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN114286811A publication Critical patent/CN114286811A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114286811B publication Critical patent/CN114286811B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/90—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本申请提供了新的富马酸单甲酯前药。

Description

富马酸单甲酯的前药
技术领域
本发明涉及前药。更具体地，本发明涉及富马酸单甲酯的前药、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物。
背景技术
富马酸二甲酯(DMF)以其抗炎性能和细胞保护特性而闻名。目前能用于治疗多发性硬化症(MS)和银屑病，并分别以名称泰福德(Tecfidera)和Fumaderm销售。众所周知，在给药时，富马酸二甲酯会很快转化为富马酸单甲酯(MMF)，并且其生物作用可能是由于MMF。
然而，现有的治疗涉及非常频繁的给药方案和非常高的剂量，这带来了患者依从性的问题。此外，据记载，在药物吸收方面存在高度的患者间变异性，并且食物大大降低了生物利用度。吸收被认为是发生在小肠中，在口服给药后5-6小时达到峰值水平。70-90％的患者会出现明显的副作用。为了改善药代动力学和患者间变异性，包含富马酸酯的控释药物组合物在现有技术中是已知的。示例性控释制剂可以在WO 2007/042034、US 2012/0034274和US 2012/0034303中找到。
现有技术中可用的另一种方法是获得富马酸的不同衍生物，包括单烷基酯和二烷基酯(WO 2002/055066和US 6,355,676)。WO 2002/055063、US 2006/0205659和US 7,157,423公开了某些氨基酸和/或蛋白质-富马酸盐缀合物。WO 2003/087174公开了碳环和氧杂碳环化合物，WO 2006/122652公开了硫代琥珀酸酯。US 20140275048和US 20160228376也公开了富马酸的某些衍生物。
然而，药代动力学不佳的问题仍未得到解决。因此，需要一种新方案以降低给药频率、减少副作用和/或改善现有技术中报道的物理化学性质。
发明内容
本发明提供式(I)的富马酸单甲酯及其药学上可接受的盐的前药。
其中R1和R2独立地为H，或C1-C6直链烷基；R3是C1-C6直链烷基；以及
X-是抗衡离子。
本发明还公开了本发明化合物的合成方法、包含本发明化合物的药物组合物以及本发明化合物的用途。如本文所述的富马酸单甲酯前药的实施方案具有改进的药代动力学参数。
附图说明
图1描述了与直接施用MMF相比，本发明的化合物102在递送富马酸单甲酯(MMF)时具有增强的药代动力学。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在一个实施方案中，本文提供式(I)的富马酸单甲酯及其药学上可接受的盐的前药。
其中，
R1和R2独立地为H，或C1-C6直链烷基；R3是C1-C6直链烷基；以及
X-是抗衡离子。
本发明化合物的抗衡离子可以通过选择能够在所述pH范围内电离的药物的解离常数来选择。通过估计任何化合物的离子化和非离子化药物浓度(使用完善的方程，如亨德森-哈塞尔巴尔赫方程(Henderson-Hasselbach equation))，可以改善药物的溶解度和由此获得的吸收性。优选地，所述抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子。合适的抗衡离子包括但不限于乙酸盐、苯甲酸盐、苄酸盐、酒石酸氢盐、溴酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、乙醇酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐、氢氯化物、碘化物、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、帕莫酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐和二磷酸盐、水杨酸盐和二水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、戊酸盐等。
表A中提供了一些示例性的本发明式(I)化合物：
表A
本发明的化合物是：
(i)(E)-3-氨基甲酰基-1-(((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)吡啶-1-鎓碘化物；
(ii)(E)-1-(((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)-3-(甲基氨基甲酰基)吡啶-1-鎓碘化物；
(iii)(E)-3-(二甲基氨基甲酰基)-1-((((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)吡啶-1-鎓碘化物；
(iv)(E)-3-(乙基(甲基)氨基甲酰基)-1-((((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)吡啶-1-鎓碘化物；
(v)(E)-3-(二乙基氨基甲酰基)-1-((((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)吡啶-1-鎓碘化物
(vi)((烟酰氧基)甲基)富马酸甲酯
(vii)(E)-3-((((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲氧基)羰基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物
本发明化合物合成的一般示意图
总的来说，本发明的化合物可通过酸A的酯化来生成包含离去基团X(例如氯或溴)的甲酯B而获得。A到B的转化可以在碱(如碳酸氢钠)和合适的试剂(如氯甲基氯磺酸酯(chloromethylchlorosulfate))存在下在溶剂中进行。该反应可以在环境温度下进行，或者在冷却或加热下进行，以促进A向B的转化。卤代甲酯可以与含氮杂环或合适的叔胺(C)反应以生成季盐(D)。含氮杂环的示例可以是烟酰胺或烟酰胺类似化合物、取代的烟酰胺、烟酸脂(nicotinate)或取代的烟酸脂，以获得本发明的化合物。叔胺的R'、R”和R”'可以分别是烷基和/或芳基。酯化过程和季铵化过程可以根据酯化和季铵化的需要和本领域公知情况使用各种条件、试剂、催化剂和溶剂。X-表示如上所述的抗衡离子。
在另一个实施方案中，提供了包含治疗有效量的式(I)化合物的组合物。所述化合物(例如，式(I)化合物)和/或其类似物可以口服、肠胃外(静脉内(IV)、肌肉内(IM)、depo-IM、皮下(SC)和depo-SC)、舌下、鼻内(吸入)、鞘内、透皮(例如，通过透皮贴剂)、局部、离子电渗或直肠给药。通常选择剂型以促进向肌肉或肝脏递送。本领域技术人员已知的剂型适合于递送所述化合物。
在又一个实施方案中，本发明的化合物实现的不仅仅是改善药代动力学和理化性质。使用本发明化合物的优点在于，与未修饰的药物相比，总体上能够实现使用更少的药物/生物活性化合物。这提供了若干益处，包括潜在减少甚至消除不需要的副作用以及减少向需要药物的受试者施用活性分子的剂量和时间。
实施例：
本发明的一些实施例在此仅以示例的方式参考附图进行描述。下面具体详细地参考附图，重点在于所显示的细节是通过示例的方式并且出于对本发明的实施例的说明性讨论的目的。基于此，结合附图进行描述使本领域技术人员清楚可以如何实践本发明的实施例。
实施例1：本发明化合物的合成
本发明列举的化合物按照方案1合成。
富马酸单甲酯(DMT)：
方案1：
方案1.富马酸单甲酯衍生物的合成
氯甲基富马酸甲酯(chloromethyl methyl fumarate)(3)的合成：将富马酸单甲酯(5.0g，38.43mmol)溶解在DCM(150mL)中。向溶液中加入氯甲基氯磺酸酯(6.34g,3.96mL,38.43mmol)，加入硫酸四丁基铵溶液(2.23g,2.21mL,3.84mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟。将碳酸氢钠(15.21g，153.72mmol)溶解在水(150mL)中。将碳酸氢钠水溶液滴加到反应混合物中并在室温下搅拌15小时。
后处理(Work up)：反应完成后，反应混合物用DCM(100mL)稀释。分离有机层并用DM水(150mL)洗涤以除去过量的碳酸氢钠。有机层进一步用硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。
纯化：粗化合物通过100-200目硅胶柱色谱纯化，使用8％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到化合物3(3.95g，58％产率)。所得液态化合物在冰箱中保存后固化为白色固体。
氯甲基富马酸甲酯(化合物3)：白色固体,1H NMR(300MHz,CDCl3)；6.97(d,J＝15.9Hz,1H),6.85(d,J＝15.9Hz,1H),5.81(s,2H),3.83(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)；164.9,162.9,135.4,131.8,69.1,52.5。
(E)-1-(((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)-3-(甲基氨基甲酰基)吡啶-1-鎓碘化物衍生物(4b)的合成：
将氯甲基富马酸单甲酯(Chloromethyl monomethyl fumarate)3(2.0g,1.12mmol)、碘化钠(2.52g,1.68mmol)和N-甲基烟酰胺(0.91g,0.674mmol)加入ACN(50mL)中并将反应混合物在90℃下搅拌72小时。
纯化：反应完成后，将反应混合物过滤并用乙腈洗涤。真空浓缩滤液，得到半固体粗产物。将半固体粗产物用溶剂(DCM：乙醚9.5：0.5)超声处理以破碎半固体块。从混合物中倾析出棕色溶剂，得到淡黄色固体产物。重复超声处理和倾析棕色溶剂的过程，直到不存在带颜色杂质。此外，黄色固体用乙醚洗涤，得到目标产物0.950g。
(E)-1-(((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)-3-(甲基氨基甲酰基)吡啶-1-鎓碘化物(化合物4b-SPR11575)：黄色固体,51％；1H NMR(300MHz,CDCl3)；9.60(s,1H),9.35(d,J＝5.1Hz,1H),9.17(s,1H,可与D2O交换),9.04(d,J＝8.10Hz,1H),8.38-8.33(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.61(d,J＝2.40Hz,2H),3.75(d,,J＝2.4Hz,3H),2.88-2.86(m,3H),13C NMR(75MHz,CDCl3)；164.5,163.0,161.3,146.8,145.3,145.1,134.9,133.7,131.5,127.8,79.9,52.5,26.4.ESI-MS(C13H15N2O5 +.I-),观察到(C13H15N2O5+)279.00.
HPLC纯度：98.58％
通过适当改变起始材料并使用相同的反应条件制备化合物4a和4c。
(E)-3-氨基甲酰基-1-(((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)吡啶-1-鎓碘化物(化合物4a-SPR11574)：黄色固体,76％；1H NMR(300MHz,CDCl3)；9.62(s,1H),9.36(d,J＝6.30Hz,1H),9.06(d,J＝8.10Hz,1H),8.61(s,1H,可与D2O交换),8.38-8.34(m,1H),8.23(s,1H,可与D2O交换),6.94(d,J＝15.60Hz,1H),6.81(d,J＝15.90Hz,1H),6.90(S,2H),3.75(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)；164.5,162.9,162.5,146.9,145.7,145.5,134.8,133.6,131.5,127.8,79.9,52.5.ESI-MS(C12H13N2O5 +.I-),观察到(C12H13N2O5+)265.02.
HPLC纯度：98.00％
(E)-3-(二甲基氨基甲酰基)-1-((((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)吡啶-1-鎓碘化物(化合物4c-SPR11576)：黄色固体47％；1H NMR(300MHz,CDCl3)；9.47(s,1H),9.33(d,J＝4.5Hz,1H),8.83(d,J＝7.20Hz,1H),8.33(d,J＝6.30Hz,1H),6.95(d,J＝15.60Hz,1H),6.81(d,J＝15.90Hz,1H),6.58(s,2H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),2.97(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)；164.5,163.6,162.9,146.0,145.8,143.9,135.8,134.8,131.5,128.1,79.7,52.5,35.1.ESI-MS(C14H17N2O5+.I-),观察到(C14H17N2O5 +)293.10.
HPLC纯度：96.71％
实施例2化合物SPR11577和SPR11578根据方案2合成：
方案2.富马酸单甲酯衍生物的合成
烟酸氯甲酯(6)的合成将烟酸(1.0g，8.13mmol)溶于DCM(50mL)中。向溶液中加入氯甲基氯磺酸酯(0.789g,8.13mmol)，加入硫酸四丁基铵溶液(0.472g,0.47mL,0.813mmol)，并将两相反应混合物搅拌15分钟。将碳酸氢钠(3.21g，40.65mmol)溶解在水(70mL)中。将碳酸氢钠水溶液滴加到反应混合物中并将反应混合物在室温下搅拌6小时。
后处理(Work up)：反应完成后，在DCM中萃取有机层。萃取液用DM水洗涤以除去多余的碳酸氢钠残留物。进一步的有机层用硫酸钠干燥得到粗产物。
纯化：粗化合物通过柱色谱法纯化，使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到560mg，41％。
烟酸氯甲酯(6)1H NMR(300MHz,CDCl3)；9.06(s,1H),8.66-8.64(m,1H),8.16-8.13(m,1H),7.30-7.25(m,1H),5.83(s,2H)
((烟醇氧基(nicotinoloxy)甲基)富马酸甲酯(化合物7-SPR11577)的合成：将化合物6(0.657g,3.84mmol)、富马酸单甲酯(0.5g,3.84mmol)和三乙胺(0.46g,0.65mL,4.66mmol)加入DMF(5mL)中并将反应混合物在70℃下搅拌15小时。
后处理(Work up)：反应完成后，在DCM中萃取有机层。萃取液用DM水洗涤以除去三乙胺。进一步的有机层用硫酸钠干燥，得到粗产物。
纯化：粗化合物通过柱色谱法纯化，使用25％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到550mg；55％。
((烟醇氧基(nicotinoloxy)甲基)富马酸甲酯(化合物7-SPR11577)：黄色固体,1HNMR(300MHz,CDCl3)；9.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.84-8.82(m,1H),8.36-8.32(m,1H),7.46-7.42(m,1H),6.97(d,J＝15.90Hz,1H),6.88(d,J＝15.90Hz,1H),6.13(s,2H),3.82(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)；164.9,163.8,163.4,151.2,137.6,135.3,132.1,124.8,123.5,80.1,52.5.ESI-MS(C12H11NO6),观察到(M+1)266.10.
HPLC纯度：99.00％
(E)-3-((((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲氧基)羰基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(化合物8-SPR11578)的合成将化合物7(0.55g,2.0mmol)和甲基碘(0.58g,0.25mL,4.1mmol)溶于乙腈(10ml)并在室温下搅拌20小时。真空浓缩反应混合物，得到粗化合物。粗化合物用乙醚和DCM(比例为9.5：0.5)洗涤，得到黄色半固体化合物560mg，66％。
(E)-3-(((((4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲氧基)羰基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(化合物8-SPR11578)：黄色固体,1H NMR(300MHz,CDCl3)；9.57-9.43(m,2H),8.96(d,J＝8.10Hz,1H),8.38-8.33(m,1H),6.97-6.78(m,2H),6.16(m,2H),4.71(s,3H),3.81(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)；164.9,163.3,160.2,149.9,146.9,145.3,135.7,131.8,129.1,128.9,80.9,52.6,50.2.ESI-MS(C13H14NO6 +I-),观察到(C13H14NO6 +)280.20。
HPLC纯度：99.14％
实施例3本发明化合物的药代动力学评价：
将本发明的示例性化合物在SD大鼠中进行口服(PO)药代动力学(PK)研究，并将数据与母药MMF进行比较。通过PO途径给6只过夜禁食雄性SD大鼠施用10mpk剂量的MMF和10mpk MMF当量的所需剂量水平的测试化合物。使用的给药载体是MQ水。通过眼窝途径在不同时间点采血。血浆样品储存在-80℃下，以备LC-MS分析。在最后一次采血后处死动物。按照下面给出的体内方案进行给药和采血。使用LC-MS(ABI3200)进行PK分析。使用PRISM软件进行数据分析以确定PK参数，例如Cmax(药物给药后和第二次给药前药物在身体特定腔室或测试区域中达到的最大(或峰值)血清浓度)、Tmax(观察到Cmax的时间)、AUC(血浆药物浓度vs.时间曲线的定积分)、MRT(平均停留时间)和t1/2(当去除率接近指数时，生物系统中特定物质总量的一半被生物过程降解所需的时间)。
所有结果列于表1中。
表1：本发明化合物的药代动力学数据
参数 MMF SPR11574 SPR11575 SPR11576 SPR11577 SPR11578
Cmax(nM) 53976.5 28802.02 43559.5 32348.7 64775.73 20291.3
Tmax(h) 0.16 0.23 0.33 0.23 0.16 0.30
AUC(nM.h) 24435.0 16482 54522.4 17825.8 31792.5 13482.0
T1/2(h) 1.60 1.86 5.89 4.41 1.44 0.53
发现这些化合物在大鼠中有血浆暴露。与母体药物MMF相比，发现化合物102(SPR11575)在大鼠血浆中具有更好的提高的AUC和T1/2。动物对本发明的化合物耐受良好。
图1示出了以直接施用MMF本身和施用化合物102时血液中MMF的量测量的药代动力学参数。从图中可以清楚地看出，与直接施用的MRT相比，化合物102以改善的MRT释放MMF。
·大鼠血浆转化：11574、11575、11576、11577在大鼠血浆中立即转化(离体)。578体外和体内均不完全转化。
·溶解度：溶解度可与富马酸单甲酯相媲美，后者本身极易溶于水。
实施例4前药的稳定性
表2
化合物溶解在乙腈中用于分析
RT：室温/25℃
RF：冷藏/4℃
上面的表2表明分子在RT和RF条件下具有合理的稳定性，最长可达15天。

Claims (7)

1.一种根据下式的化合物：
，
并且，任选地，其中抗衡离子碘被乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、溴酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙醇酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐或戊酸盐取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
，
并且，任选地，其中抗衡离子碘被乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、溴酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙醇酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐或戊酸盐取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
，
并且，任选地，其中抗衡离子碘被乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、溴酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙醇酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐或戊酸盐取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
，
并且，任选地，其中抗衡离子碘被乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、溴酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙醇酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐或戊酸盐取代。
5.一种根据下式的化合物：
。
6.一种根据下式的化合物：
，
并且，任选地，其中抗衡离子碘被不同的抗衡离子取代。
7.制备根据权利要求1所述的化合物的方法，
所述方法包括：
(i)按以下酯化富马酸单甲酯(A)，生成甲酯(B)：
以及
(ii)按以下使甲酯 (B) 与含氮杂环反应，生成季铵盐 (D) ：
其中X是离去基团，是含氮杂环，X-是抗衡离子。
CN202080041560.5A 2019-04-17 2020-04-15 富马酸单甲酯的前药 Active CN114286811B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962835115P 2019-04-17 2019-04-17
US62/835,115 2019-04-17
PCT/US2020/028302 WO2020214693A1 (en) 2019-04-17 2020-04-15 Prodrugs of monomethyl fumarate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114286811A CN114286811A (zh) 2022-04-05
CN114286811B true CN114286811B (zh) 2024-03-08

Family

ID=72838395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080041560.5A Active CN114286811B (zh) 2019-04-17 2020-04-15 富马酸单甲酯的前药

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11142501B2 (zh)
EP (1) EP3956287A4 (zh)
JP (1) JP7406566B2 (zh)
CN (1) CN114286811B (zh)
CA (1) CA3175830A1 (zh)
WO (1) WO2020214693A1 (zh)

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3360544A (en) * 1963-07-19 1967-12-26 Monsanto Co Processes for preparing alkyl hydroxyalkyl fumarates
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
CN1386116A (zh) * 2000-07-19 2002-12-18 昭和电工株式会社 富马酸酯衍生物和它的制造方法
CN101932562A (zh) * 2007-12-20 2010-12-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dgat1抑制剂190的氨基甲酰基化合物
CN102123763A (zh) * 2008-08-19 2011-07-13 什诺波特有限公司 富马酸氢甲酯的前体药物、其药物组合物、及其使用方法
CN103607888A (zh) * 2011-04-08 2014-02-26 斯法尔制药私人有限公司 取代的甲基甲酰基试剂以及使用所述试剂改进化合物的物理化学性质和/或药代动力学性质的方法
CN105142628A (zh) * 2012-12-21 2015-12-09 比奥根玛公司 氘取代的富马酸盐衍生物
CN105452213A (zh) * 2013-03-14 2016-03-30 阿尔克梅斯制药爱尔兰有限公司 富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用
US9409872B1 (en) * 2015-02-16 2016-08-09 Mark Quang Nguyen Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
CN106946701A (zh) * 2017-03-28 2017-07-14 杨立川 一种水杨酸基富马酸盐衍生物及在治疗帕金森症和其他神经退行性疾病应用
CN107382721A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 黄山学院 Box‑Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727151A (en) * 1974-06-24 1988-02-23 Interx Research Corporation Labile quaternary ammonium salts as prodrugs
US4428935A (en) * 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
JPH01233286A (ja) * 1988-03-11 1989-09-19 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム誘導体
US6110970A (en) * 1997-03-11 2000-08-29 Beacon Laboratories, Inc. Nitrogen-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US20140057918A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of Use for Monomethyl Fumarate and Prodrugs Thereof
WO2014031892A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
EP2903614B1 (en) * 2012-10-05 2021-09-29 Sphaera Pharma Pte. Ltd Novel compounds, their synthesis and their uses
ES2731837T3 (es) * 2012-12-21 2019-11-19 Ratiopharm Gmbh Profármacos de fumarato de monometilo (MMF)
US8669281B1 (en) * 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9302977B2 (en) * 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US20160214948A1 (en) * 2013-09-27 2016-07-28 Ratiopharm Gmbh Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf)
MA40985A (fr) * 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
WO2017079195A1 (en) * 2015-11-02 2017-05-11 Mitobridge, Inc. Nicotinamide riboside and nicotinamide mononucleotide derivatives for use in the treatments of mitochondrial-related diseases
WO2017218580A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Rejuvenation Therapeutics Corporation Synthetic methods for the preparation of nicotinamide riboside and related compounds

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3360544A (en) * 1963-07-19 1967-12-26 Monsanto Co Processes for preparing alkyl hydroxyalkyl fumarates
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
CN1386116A (zh) * 2000-07-19 2002-12-18 昭和电工株式会社 富马酸酯衍生物和它的制造方法
CN101932562A (zh) * 2007-12-20 2010-12-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dgat1抑制剂190的氨基甲酰基化合物
CN102123763A (zh) * 2008-08-19 2011-07-13 什诺波特有限公司 富马酸氢甲酯的前体药物、其药物组合物、及其使用方法
CN103607888A (zh) * 2011-04-08 2014-02-26 斯法尔制药私人有限公司 取代的甲基甲酰基试剂以及使用所述试剂改进化合物的物理化学性质和/或药代动力学性质的方法
CN105142628A (zh) * 2012-12-21 2015-12-09 比奥根玛公司 氘取代的富马酸盐衍生物
CN105452213A (zh) * 2013-03-14 2016-03-30 阿尔克梅斯制药爱尔兰有限公司 富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用
US9409872B1 (en) * 2015-02-16 2016-08-09 Mark Quang Nguyen Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
CN106946701A (zh) * 2017-03-28 2017-07-14 杨立川 一种水杨酸基富马酸盐衍生物及在治疗帕金森症和其他神经退行性疾病应用
CN107382721A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 黄山学院 Box‑Behnken设计效应面法优化合成富马酸单环己酯的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
富马酸单甲酯-3-没食子酸异戊酯的合成与性能研究;袁加程;刘长春;;食品研究与开发(07);70-73 *
胡春.有机化学（第二版）.中国医药科技出版社,2013,第205页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114286811A (zh) 2022-04-05
JP7406566B2 (ja) 2023-12-27
JP2022537872A (ja) 2022-08-31
CA3175830A1 (en) 2020-10-22
US20210163414A1 (en) 2021-06-03
EP3956287A4 (en) 2022-12-14
US11142501B2 (en) 2021-10-12
WO2020214693A1 (en) 2020-10-22
EP3956287A1 (en) 2022-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI766842B (zh) 抗真菌化合物及其製備方法
US11198683B2 (en) Method for preparing tyrosine kinase inhibitor and derivative thereof
JP2015536940A (ja) 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
JP6374436B2 (ja) 純粋なエルロチニブ
US20160355533A1 (en) Crystalline Fosaprepitant Dicyclohexylamine Salt And Its Preparation
CN110891947A (zh) 制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法
WO2013107428A1 (zh) 7-位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用
CN114286811B (zh) 富马酸单甲酯的前药
TW202210461A (zh) 一種（ｓ）—２—胺基—３—（４—（２，３—二甲基吡啶—４—基）苯基）丙酸甲酯二酸鹽的製備方法
CN112110897B (zh) 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法
TWI548615B (zh) 化合物、及其製造方法
US6677456B2 (en) Pentacyclic taxan compound
US11760751B2 (en) Benzo 2-azaspiro[4.4]nonane compound and use thereof
EP4245750A1 (en) Amino-combretastatin derivative and use thereof
CN109651377B (zh) 一种治疗癌症的化合物及其用途
JP2021514353A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体塩酸塩および結晶形、その製造方法および用途
CN103819461B (zh) N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法
CN116874484A (zh) Gper激动剂及应用
EP3808752A1 (en) Phosphonamide ester compound, salt thereof, related crystal form thereof, preparation method therefor and use thereof
JP2807537B2 (ja) インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤
EP4089095A1 (en) Deuterated thienopyridine compound
CN117105948A (zh) 一类二氘代喜树碱衍生物及制备方法
CN117327094A (zh) 化合物或其药学上可接受的盐及其晶型
CN116867789A (zh) 一种伊喜替康衍生物的制备方法及其中间体
CN115710257A (zh) 一种酰胺化合物的硫酸盐晶型、药物组合物及用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant