CN117327094A - 化合物或其药学上可接受的盐及其晶型 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种(2R，4aR，7R)‑3‑丙烯酰基‑12‑氯‑10‑氟‑11‑((S)‑2‑氟‑6‑羟基苯基)‑2‑甲基‑7‑((S)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑基)‑2，3，4，4a，6，7‑六氢‑8‑氧杂‑3，5a，9，13c‑四氮杂萘并[3，2，1‑de]蒽‑5(1H)‑酮(以下简称“化合物I”)或其药学上可接受的盐及其晶型。本公开还提供包含化合物I或其药学上可接受的盐及其晶型中的至少一种的药物组合物，以及用于制备所述晶型的方法。本公开进一步还提供化合物I或其药学上可接受的盐及其晶型或包含化合物I或其药学上可接受的盐及其晶型中的至少一种的药物组合物在疾病、特别是由KRAS G12C突变介导的疾病的预防和/或治疗中的用途。本公开的化合物I或其药学上可接受的盐的晶型的引湿性、溶解度和稳定性优异。

Description

化合物或其药学上可接受的盐及其晶型
技术领域
本公开涉及(2R，4aR，7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3，4，4a，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮(以下简称“化合物I”)或其药学上可接受的盐及其晶型。本公开也涉及包含化合物I或其药学上可接受的盐及其晶型中的至少一种的药物组合物，以及用于制备所述晶型的方法。本公开进一步涉及化合物I或其药学上可接受的盐及其晶型或包含化合物I或其药学上可接受的盐及其晶型中的至少一种的药物组合物在疾病、特别是由KRAS G12C突变介导的疾病的预防和/或治疗中的用途。
背景技术
(2R，4aR，7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3，4，4a，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮(即“化合物I”)具有以下式I所示的结构式：
其描述在本公开的申请人于2021年1月29日提交的专利申请PCT/CN2022/074955中，该专利申请的全部内容通过引用整体并入本文。专利申请PCT/CN2022/074955公开了可用作KRAS G12C抑制剂且因此可以被用于预防和/或治疗由KRAS G12C突变介导的疾病的化合物，其中化合物I及其合成方法公开于实施例22中。然而，该专利申请没有描述呈结晶固体形式的化合物I及其药学上可接受的盐类，更没有述及这些晶型所具有的一种或多种对于配制药物剂型而言有益的性质。鉴于化合物I在预防和/或治疗多种疾病中的有用性，一直以来都在寻求表现出一种或多种对于配制药物剂型而言有利的特性(例如包括但不限于引湿性、溶解度和稳定性)的化合物I或药学上可接受的盐的多晶型形式，但迄今为止尚未得到令人满意的结果。
发明内容
本公开一般性地涉及化合物I或其药学上可接受的盐及其晶型。
在一些实施方案中，本公开涉及化合物I的晶型。在另一些实施方案中，本公开涉及化合物I的药学上可接受的盐(即盐型)的晶型。
在一些实施方案中，本公开的化合物I的药学上可接受的盐为选自盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、枸橼酸盐、L-苹果酸盐、L-樟脑磺酸盐、富马酸盐和三氟乙酸盐中的至少一种。
在一些实施方案中，本公开涉及包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开涉及用于制备化合物I或其药学上可接受的盐的晶型的方法。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于预防和/或治疗疾病。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用作KRAS G12C突变蛋白抑制剂。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用作细胞增殖抑制剂。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于预防和/或治疗由KRAS G12C突变介导的疾病。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于预防和/或治疗恶性肿瘤(例如癌症或肉瘤)。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在用作KRAS G12C突变蛋白抑制剂中的用途。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在用作细胞增殖抑制剂中的用途。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在预防和/或治疗由KRASG12C突变介导的疾病中的用途。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在预防和/或治疗恶性肿瘤(例如癌症或肉瘤)中的用途。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用作KRAS G12C突变蛋白抑制剂的药物中的用途。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用作细胞增殖抑制剂的药物中的用途。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由KRAS G12C突变介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本公开涉及(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于预防和/或治疗恶性肿瘤(例如癌症或肉瘤)的药物中的用途。
在一些实施方案中，本公开涉及预防和/或治疗由KRAS G12C突变介导的疾病的方法，其包括向需要其的对象施用治疗有效量的(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开涉及预防和/或治疗恶性肿瘤(例如癌症或肉瘤)的方法，其包括向需要其的对象施用治疗有效量的(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，所述癌症选自胰腺癌、白血病、食管癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、精原细胞瘤、子宫癌和甲状腺癌中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述肉瘤是骨肉瘤。
[1]下式I所示的化合物I晶型
[2]根据[1]所述的晶型，其中所述晶型是化合物I晶型Y1，其特征在于所述化合物I晶型Y1具有以下的特征：
I)在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中，在衍射角2θ值为10.516°±0.2°、18.360°±0.2°和19.345°±0.2°处具有特征峰；或者具有与图1中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[3]根据[2]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I晶型Y1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.516°±0.2°、14.451°±0.2°、14.889°±0.2°、18.360°±0.2°、19.345°±0.2°、21.210°±0.2°和22.070°±0.2°处具有特征峰。
[4]根据[2]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I晶型Y1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.516°±0.2°、11.381°±0.2°、12.907°±0.2°、13.107°±0.2°、13.729°±0.2°、14.171°±0.2°、14.451°±0.2°、14.889°±0.2°、16.672°±0.2°、18.360°±0.2°、18.701°±0.2°、19.345°±0.2°、20.367°±0.2°、21.210°±0.2°、21.589°±0.2°、22.070°±0.2°、22.467°±0.2°、23.057°±0.2°、23.529°±0.2°、23.893°±0.2°、24.675°±0.2°、25.158°±0.2°、26.881°±0.2°、27.201°±0.2°、27.822°±0.2°、28.425°±0.2°和35.665°±0.2°处具有特征峰。
[5]根据[2]-[4]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I晶型Y1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在差示扫描量热(DSC)图谱中，分别在约58℃和约271℃各有一吸热峰，或者具有与图2中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；知
III)在热重分析(TGA)图谱中，在30℃～150℃具有约2.8％的质量损失梯度；或者具有与图3中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[6]根据[1]所述的晶型，其中所述晶型是化合物I晶型Y2，其特征在于所述化合物I晶型Y2具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为18.080°±0.2°、20.359°±0.2°和21.180°±0.2°处具有特征峰；或者具有与图4中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[7]根据[6]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I晶型Y2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为17.220°±0.2°、18.080°±0.2°、20.359°±0.2°、21.180°±0.2°、22.660°±0.2°、24.758°±0.2°和28.538°±0.2°处具有特征峰。
[8]根据[6]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I晶型Y2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.379°±0.2°、9.597°±0.2°、10.202°±0.2°、11.217°±0.2°、12.478°±0.2°、13.762°±0.2°、14.322°±0.2°、15.039°±0.2°、16.220°±0.2°、17.220°±0.2°、18.080°±0.2°、19.319°±0.2°、20.359°±0.2°、21.180°±0.2°、22.660°±0.2°、23.879°±0.2°、24.758°±0.2°、26.119°±0.2°、26.940°±0.2°、28.538°±0.2°、30.880°±0.2°和37.501°±0.2°处具有特征峰。
[9]下式I所示的化合物I的药学上可接受的盐的晶型
所述化合物I的药学上可接受的盐为选自盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、枸橼酸盐、L-苹果酸盐、L-樟脑磺酸盐、富马酸盐和三氟乙酸盐中的至少一种。
[10]根据[9]所述的晶型，其为化合物I盐酸盐晶型H1，其特征在于，所述化合物I盐酸盐晶型H1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.425°±0.2°、7.952°±0.2°和14.249°±0.2°处具有特征峰；或者具有与图5中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[11]根据[10]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I盐酸盐晶型H1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.425°±0.2°、7.952°±0.2°、14.249°±0.2°、17.662°±0.2°、19.303°±0.2°、20.647°±0.2°和21.309°±0.2°处具有特征峰。
[12]根据[10]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I盐酸盐晶型H1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.425°±0.2°、6.388°±0.2°、7.952°±0.2°、12.443°±0.2°、14.249°±0.2°、14.551°±0.2°、16.820°±0.2°、17.662°±0.2°、19.303°±0.2°、20.647°±0.2°、21.309°±0.2°、22.151°±0.2°和23.631°±0.2°处具有特征峰。
[13]根据[10]-[12]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I盐酸盐晶型H1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，分别在约54℃和约143℃各有一吸热峰；或者具有与图6中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约3.5％的质量损失梯度和在105℃～180℃具有约8.1％的质量损失梯度；或者具有与图7中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[14]根据[9]所述的晶型，其为化合物I盐酸盐晶型H2，其特征在于，所述化合物I盐酸盐晶型H2具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.540°±0.2°、18.422°±0.2°和19.461°±0.2°处具有特征峰；或者具有与图8中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[15]根据[14]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I盐酸盐晶型H2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.648°±0.2°、10.540°±0.2°、14.873°±0.2°、18.422°±0.2°、19.461°±0.2°和21.243°±0.2°处具有特征峰。
[16]根据[14]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I盐酸盐晶型H2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.648°±0.2°、10.540°±0.2°、11.420°±0.2°、13.349°±0.2°、13.709°±0.2°、14.873°±0.2°、18.422°±0.2°、19.461°±0.2°、20.306°±0.2°、21.243°±0.2°、21.685°±0.2°、22.853°±0.2°、25.251°±0.2°和26.840°±0.2°处具有特征峰。
[17]根据[14]-[16]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I盐酸盐晶型H2进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约150℃有一吸热峰；或者具有与图9中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～180℃具有约4.95％的质量损失梯度；或者具有与图10中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[18]根据[9]所述的晶型，其为化合物I甲磺酸盐晶型M1，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为16.149°±0.2°、17.060°±0.2°和20.387°±0.2°处具有特征峰；或者具有与图11中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[19]根据[18]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.212°±0.2°、10.740°±0.2°、13.465°±0.2°、16.149°±0.2°、17.060°±0.2°、20.387°±0.2°和22.026°±0.2°处具有特征峰。
[20]根据[18]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.212°±0.2°、9.300°±0.2°、9.674°±0.2°、10.740°±0.2°、13.465°±0.2°、14.433°±0.2°、16.149°±0.2°、16.576°±0.2°、17.060°±0.2°、17.500°±0.2°、17.904°±0.2°、18.501°±0.2°、19.658°±0.2°、20.006°±0.2°、20.387°±0.2°、21.149°±0.2°、22.026°±0.2°、22.327°±0.2°、23.309°±0.2°、23.650°±0.2°和24.695°±0.2°处具有特征峰。
[21]根据[18]-[20]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约61℃有一吸热峰；或者具有与图12中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约2.04％的质量损失梯度，或者具有与图13中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[22]根据[9]所述的晶型，其为化合物I甲磺酸盐晶型M2，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M2具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.876°±0.2°、17.896°±0.2°和18.679°±0.2°处具有特征峰；或者具有与图14中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[23]根据[22]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.848°±0.2°、8.876°±0.2°、10.341°±0.2°、14.470°±0.2°、17.896°±0.2°、18.679°±0.2°和27.503°±0.2°处具有特征峰。
[24]根据[22]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M2的XRPD图谱，在衍射角2θ值为7.848°±0.2°、8.876°±0.2°、10.341°±0.2°、11.640°±0.2°、13.449°±0.2°、14.470°±0.2°、15.671°±0.2°、17.317°±0.2°、17.896°±0.2°、18.180°±0.2°、18.679°±0.2°、19.803°±0.2°、20.847°±0.2°、21.345°±0.2°、21.791°±0.2°、22.206°±0.2°、22.850°±0.2°、23.533°±0.2°、25.937°±0.2°和27.503°±0.2°处具有特征峰。
[25]根据[22]-[24]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M2进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在分解温度以前没有明显的吸热峰，或者具有与图15中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约0.96％的质量损失梯度，或者具有与图16中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[26]根据[9]所述的晶型，其为化合物I甲磺酸盐晶型M3，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M3具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为14.641°±0.2°、16.759°±0.2°和23.079°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图17中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[27]根据[26]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M3的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.343°±0.2°、13.040°±0.2°、14.641°±0.2°、16.759°±0.2°、19.799°±0.2°、23.079°±0.2°和24.041°±0.2°处具有特征峰。
[28]根据[26]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲磺酸盐晶型M3的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.101°±0.2°、9.343°±0.2°、10.221°±0.2°、11.560°±0.2°、12.098°±0.2°、13.040°±0.2°、13.579°±0.2°、13.859°±0.2°、14.641°±0.2°、15.320°±0.2°、15.599°±0.2°、16.759°±0.2°、18.181°±0.2°、18.762°±0.2°、19.799°±0.2°、20.480°±0.2°、20.877°±0.2°、21.256°±0.2°、21.761°±0.2°、22.420°±0.2°、23.079°±0.2°、24.041°±0.2°、27.141°±0.2°、28.360°±0.2°、29.098°±0.2°、29.642°±0.2°和31.701°±0.2°处具有特征峰。
[29]根据[9]所述的晶型，其为化合物I马来酸盐晶型MA1，其特征在于，所述化合物I马来酸盐晶型MA1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.918°±0.2°、17.780°±0.2°和22.231°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图18中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[30]根据[29]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I马来酸盐晶型MA1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.918°±0.2°、17.780°±0.2°、21.448°±0.2°、22.231°±0.2°和24.538°±0.2°处具有特征峰。
[31]根据[29]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I马来酸盐晶型MA1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.990°±0.2°、9.918°±0.2°、10.678°±0.2°、13.748°±0.2°、14.249°±0.2°、15.354°±0.2°、16.792°±0.2°、17.139°±0.2°、17.780°±0.2°、18.974°±0.2°、19.463°±0.2°、20.583°±0.2°、21.448°±0.2°、22.231°±0.2°、24.538°±0.2°、25.198°±0.2°、26.060°±0.2°、27.928°±0.2°和30.234°±0.2°处具有特征峰。
[32]根据[29]-[31]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I马来酸盐晶型MA1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，分别在约93℃和约170℃各有一吸热峰，或者具有与图19中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～140℃具有约9.3％的质量损失梯度，或者具有与图20中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[33]根据[9]所述的晶型，其为化合物IL-酒石酸盐晶型J1，其特征在于，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为15.760°±0.2°、17.499°±0.2°和23.560°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图21中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[34]根据[33]所述的晶型，其特征在于，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.880°±0.2°、12.440°±0.2°、15.760°±0.2°、17.499°±0.2°、23.560°±0.2°、24.140°±0.2°、25.640°±0.2°和28.479°±0.2°处具有特征峰。
[35]根据[33]所述的晶型，其特征在于，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.520°±0.2°、6.279°±0.2°、7.880°±0.2°、12.440°±0.2°、13.982°±0.2°、14.499°±0.2°、14.919°±0.2°、15.760°±0.2°、17.179°±0.2°、17.499°±0.2°、18.561°±0.2°、19.296°±0.2°、19.981°±0.2°、20.919°±0.2°、21.641°±0.2°、22.859°±0.2°、23.560°±0.2°、24.140°±0.2°、25.640°±0.2°、27.119°±0.2°、28.479°±0.2°、31.001°±0.2°和36.181°±0.2°处具有特征峰。
[36]根据[9]所述的晶型，其为化合物IL-酒石酸盐晶型J2，其特征在于，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J2具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.140°±0.2°、14.120°±0.2°和26.160°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图22中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱
[37]根据[36]所述的晶型，其特征在于，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.140°±0.2°、14.120°±0.2°、16.302°±0.2°、21.680°±0.2°、22.858°±0.2°、23.679°±0.2°和26.160°±0.2°处具有特征峰。
[38]根据[36]所述的晶型，其特征在于，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.140°±0.2°、14.120°±0.2°、15.138°±0.2°、16.302°±0.2°、17.501°±0.2°、18.221°±0.2°、18.500°±0.2°、20.259°±0.2°、20.721°±0.2°、21.680°±0.2°、22.858°±0.2°、23.679°±0.2°、26.160°±0.2°、28.838°±0.2°、31.019°±0.2°、32.058°±0.2°和33.799°±0.2°处具有特征峰。
[39]根据[36]-[38]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J2进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约206℃有一吸热峰，或者具有与图23中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～170℃具有约3％的质量损失梯度，或者具有与图24中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[40]根据[9]所述的晶型，其为化合物I苯磺酸盐晶型B1，其特征在于，所述化合物I苯磺酸盐晶型B1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为4.742°±0.2°、9.477°±0.2°和13.504°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图25中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[41]根据[40]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I苯磺酸盐晶型B1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为4.742°±0.2°、7.149°±0.2°、9.477°±0.2°、10.900°±0.2°和13.504°±0.2°处具有特征峰。
[42]根据[40]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I苯磺酸盐晶型B1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为4.742°±0.2°、7.149°±0.2°、9.477°±0.2°、9.877°±0.2°、10.900°±0.2°、13.504°±0.2°和20.804°±0.2°处具有特征峰。
[43]根据[9]所述的晶型，其为化合物I苯磺酸盐晶型B2，其特征在于，所述化合物I苯磺酸盐晶型B2具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为12.432°±0.2°、18.292°±0.2°和22.894°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图26中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[44]根据[43]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I苯磺酸盐晶型B2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为6.788°±0.2°、12.432°±0.2°、18.292°±0.2°、19.339°±0.2°和22.894°±0.2°处具有特征峰。
[45]根据[43]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I苯磺酸盐晶型B2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.173°±0.2°、6.788°±0.2°、8.607°±0.2°、10.677°±0.2°、11.211°±0.2°、12.432°±0.2°、12.689°±0.2°、13.734°±0.2°、14.700°±0.2°、15.730°±0.2°、16.437°±0.2°、17.364°±0.2°、18.292°±0.2°、19.339°±0.2°、20.208°±0.2°、20.543°±0.2°、21.905°±0.2°、22.894°±0.2°、23.800°±0.2°、24.453°±0.2°、25.076°±0.2°、25.574°±0.2°、26.147°±0.2°和28.396°±0.2°处具有特征峰。
[46]根据[9]所述的晶型，其为化合物I甲苯磺酸盐晶型T1，其特征在于，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.554°±0.2°、14.730°±0.2°和24.153°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图27中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[47]根据[46]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.554°±0.2°、14.730°±0.2°、18.763°±0.2°、20.586°±0.2°、21.609±0.2°和24.153°±0.2°处具有特征峰。
[48]根据[46]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的图谱中，在衍射角2θ值为4.305°±0.2°、7.310°±0.2°、8.213°±0.2°、9.554°±0.2°、12.927°±0.2°、14.730°±02°、15.495°±0.2°、16.316°±0.2°、17.379°±0.2°、17.779°±0.2°、18.763°±0.2°、19.182°±0.2°、19.762°±0.2°、20.586°±0.2°、21.609°±0.2°、22.830°±0.2°、24.153°±0.2°、24.558°±0.2°、24.916°±0.2°、26.141°±0.2°、27.862°±0.2°和32.355°±0.2°处具有特征峰。
[49]根据[46]-[48]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约301℃有一吸热峰，或者具有与图28中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约0.26％的质量损失梯度，或者具有与图29中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[50]根据[9]所述的晶型，其为化合物I甲苯磺酸盐晶型T2，其特征在于，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T2具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.690°±0.2°、8.715°±0.2°和17.659°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图30中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[51]根据[50]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为4.284°±0.2°、7.273°±0.2°、7.690°±0.2°、8.715°±0.2°、13.008°±0.2°、16.334°±0.2°和17.659°±0.2°处具有特征峰。
[52]根据[50]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为4.284°±0.2°、7.273°±0.2°、7.690°±0.2°、8.715°±0.2°、10.917°±0.2°、11.280°±0.2°、11.542°±0.2°、12.086°±0.2°、13.008°±0.2°、13.746°±0.2°、15.511°±0.2°、16.334°±0.2°、17.659°±0.2°、19.882°±0.2°、23.210°±0.2°和25.899°±0.2°处具有特征峰。
[53]根据[50]-[52]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T2进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，分别在约50℃和约245℃各有一吸热峰，或者具有与图31中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约2.38％的质量损失梯度，或者具有与图32中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[54]根据[9]所述的晶型，其为化合物I硫酸盐晶型S1，其特征在于，所述化合物I硫酸盐晶型S1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.146°±0.2°、7.250°±0.2°和18.921°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图33中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[55]根据[54]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I硫酸盐晶型S1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.146°±0.2°、7.250°±0.2°、9.177°±0.2°、13.709°±0.2°、16.093°±0.2°、18.921°±0.2°和23.033°±0.2°处具有特征峰。
[56]根据[54]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I硫酸盐晶型S1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.146°±0.2°、7.250°±0.2°、9.177°±0.2°、12.766°±0.2°、13.709°±0.2°、15.613°±0.2°、16.093°±0.2°、17.215°±0.2°、18.921°±0.2°、20.527°±0.2°、21.188°±0.2°、23.033°±0.2°、23.994°±0.2°、24.375°±0.2°、24.837°±0.2°和26.340°±0.2°处具有特征峰。
[57]根据[54]-[56]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I硫酸盐晶型S1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约301℃附近有一吸热峰，或者具有与图34中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱，在30℃～105℃具有约0.25％的质量损失梯度，或者具有与图35中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[58]根据[9]所述的晶型，其为化合物I硫酸盐晶型S2，其特征在于，所述化合物I硫酸盐晶型S2具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.841°±0.2°、16.160°±0.2°和21.261°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图36中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[59]根据[58]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I硫酸盐晶型S2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为6.842°±0.2°、7.841°±0.2°、13.819°±0.2°、16.160°±0.2°、21.261°±0.2°和25.440±0.2°处具有特征峰。
[60]根据[58]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I硫酸盐晶型S2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为3.360°±0.2°、6.842°±0.2°、7.841°±0.2°、8.821°±0.2°、9.637°±0.2°、10.521°±0.2°、11.799°±0.2°、13.819°±0.2°、14.594°±0.2°、16.160°±0.2°、17.461°±0.2°、18.176°±0.2°、19.105°±0.2°、21.261°±0.2°、22.399°±0.2°、23.479°±0.2°和25.440±0.2°处具有特征峰。
[61]根据[9]所述的晶型，其为化合物I氢溴酸盐晶型Br1，其特征在于，所述化合物I氢溴酸盐晶型Br1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.475°±0.2°、18.341°±0.2°和19.342°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图37中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[62]根据[61]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I氢溴酸盐晶型Br1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.771°±0.2°、10.475°±0.2°、14.792°±0.2°、18.341°±0.2°、19.342°±0.2°、21.127°±0.2°和25.097°±0.2°处具有特征峰。
[63]根据[61]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I氢溴酸盐晶型Br1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.659°±0.2°、8.771°±0.2°、10.475°±0.2°、12.018°±0.2°、13.629°±0.2°、14.792°±0.2°、15.319°±0.2°、18.341°±0.2°、19.001°±0.2°、19.342°±0.2°、20.228°±0.2°、21.127°±0.2°、21.548°±0.2°、22.047°±0.2°、22.411°±0.2°、22.895°±0.2°、23.912°±0.2°、24.711°±0.2°、25.097°±0.2°、26.741°±0.2°、27.162°±0.2°、28.305°±0.2°和29.187°±0.2°处具有特征峰。
[64]根据[61]-[63]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I氢溴酸盐晶型Br1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)具有与图38中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约2.17％的质量损失梯度，或者具有与图39中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[65]根据[9]所述的晶型，其为化合物I枸橼酸盐晶型N1，其特征在于，所述化合物I枸橼酸盐晶型N1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为14.324°±0.2°、17.125°±0.2°和20.879°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图40中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[66]根据[65]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I枸橼酸盐晶型N1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.996°±0.2°、10.083°±0.2°、14.324°±0.2°、17.125°±0.2°、20.879°±0.2°、23.798°±0.2°和27.431°±0.2°处具有特征峰。
[67]根据[65]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I枸橼酸盐晶型N1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.693°±0.2°、8.996°±0.2°、10.083°±0.2°、11.107°±0.2°、12.747°±0.2°、14.324°±0.2°、15.116°±0.2°、15.830°±0.2°、16.475°±0.2°、16.771°±0.2°、17.125°±0.2°、18.268°±0.2°、19.831°±0.2°、20.879°±0.2°、21.571°±0.2°、22.337°±0.2°、22.872°±0.2°、23.385°±0.2°、23.798°±0.2°、24.626°±0.2°、26.207°±0.2°、26.759°±0.2°、27.431°±0.2°、28.004°±0.2°、28.277°±0.2°、28.891°±0.2°、30.530°±0.2°、32.678°±0.2°、34.772°±0.2°、35.362°±0.2°、36.546°±0.2°、37.257°±0.2°和37.928°±0.2°处具有特征峰。
[68]根据[65]-[67]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I枸橼酸盐晶型N1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，显示在加热至约71℃时开始脱水，或者具有与图41中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～180℃具有约2.31％的质量损失梯度，或者具有与图42中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[69]根据[9]所述的晶型，其为化合物IL-苹果酸盐晶型P1，其特征在于，所述化合物IL-苹果酸盐晶型P1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.477°±0.2°、14.087°±0.2°和22.369°±0.2°处具有特征峰XRPD，或者具有与图45中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[70]根据[69]所述的晶型，其特征在于，所述化合物IL-苹果酸盐晶型P1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.471°±0.2°、10.477°±0.2°、14.087°±0.2°、17.275°±0.2°、19.003°±0.2°、22.369°±0.2°和26.101°±0.2°处具有特征峰。
[71]根据[69]所述的晶型，其特征在于，所述化合物IL-苹果酸盐晶型P1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.471°±0.2°、8.333°±0.2°、9.672°±0.2°、10.200°±0.2°、10.477°±0.2°、14.087°±0.2°、14.670°±0.2°、15.211°±0.2°、16.013°±0.2°、16.735°±0.2°、17.275°±0.2°、17.500°±0.2°、19.003°±0.2°、19.466°±0.2°、20.081°±0.2°、20.506°±0.2°、21.068°±0.2°、21.410°±0.2°、21.828°±0.2°、22.369°±0.2°、23.360°±0.2°、23.834°±0.2°、24.176°±0.2°、24.996°±0.2°、26.101°±0.2°、26.863°±0.2°、28.183°±0.2°、28.424°±0.2°、29.011°±0.2°和29.987°±0.2°处具有特征峰。
[72]根据[9]所述的晶型，其为化合物IL-樟脑磺酸盐晶型Z1，其特征在于，所述化合物IL-樟脑磺酸盐晶型Z1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为6.309°±0.2°、11.141°±0.2°和16.054°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图46中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[73]根据[72]所述的晶型，其特征在于，所述化合物IL-樟脑磺酸盐晶型Z1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为6.309°±0.2°、11.141°±0.2°、14.571°±0.2°、16.054°±0.2°和19.962°±0.2°处具有特征峰。
[74]根据[72]所述的晶型，其特征在于，所述化合物IL-樟脑磺酸盐晶型Z1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为6.309°±0.2°、10.600°±0.2°、11.141°±0.2°、14.571°±0.2°、16.054°±0.2°、16.834°±0.2°和19.962°±0.2°处具有特征峰。
[75]根据[9]所述的晶型，其为化合物I富马酸盐晶型F1，其特征在于，所述化合物I富马酸盐晶型F1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为11.483°±0.2°、14.713°±0.2°和18.240°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图47中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[76]根据[75]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I富马酸盐晶型F1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.397°±0.2°、11.483°±0.2°、14.713°±0.2°、18.240°±0.2°和20.605°±0.2°处具有特征峰。
[77]根据[75]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I富马酸盐晶型F1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.432°±0.2°、8.712°±0.2°、9.397°±0.2°、10.697°±0.2°、10.978°±0.2°、11.483°±0.2°、12.770°±0.2°、13.304°±0.2°、14.383°±0.2°、14.713°±0.2°、15.411°±0.2°、15.651°±0.2°、16.178°±0.2°、17.159°±0.2°、17.555°±0.2°、18.240°±0.2°、18.619°±0.2°、20.125°±0.2°、20.605°±0.2°、21.590°±0.2°、23.192°±0.2°和24.537°±0.2°处具有特征峰。
[78]根据[9]所述的晶型，其为化合物I三氟乙酸盐晶型TF1，其特征在于，所述化合物I三氟乙酸盐晶型TF1具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为14.431°±0.2°、17.718°±0.2°和18.519°±0.2°处具有特征峰，或者具有与图48中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
[79]根据[78]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.850°±0.2°、10.640°±0.2°、14.431°±0.2°、17.718°±0.2°、18.519°±0.2°、20.731°±0.2°和27.600°±0.2°处具有特征峰。
[80]根据[78]所述的晶型，其特征在于，所述化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.850°±0.2°、8.792°±0.2°、10.294°±0.2°、10.640°±0.2°、11.591°±0.2°、12.804°±0.2°、13.407°±0.2°、14.431°±0.2°、15.473°±0.2°、15.829°±0.2°、17.378°±0.2°、17.718°±0.2°、18.058°±0.2°、18.519°±0.2°、19.507°±0.2°、19.897°±0.2°、20.731°±0.2°、21.466°±0.2°、21.726°±0.2°、22.716°±0.2°、23.236°±0.2°、23.875°±0.2°、24.510°±0.2°、26.039°±0.2°、27.321°±0.2°和27.600°±0.2°处具有特征峰。
[81]根据[78]-[80]中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I三氟乙酸盐晶型TF1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约239℃有一个吸热峰，或者具有与图49中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约0.46％的质量损失梯度，或者具有与图50中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
[82]制备[1]-[8]中任一项所述的化合物I的晶型的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在第一溶剂中溶解，
任选的步骤(2)，其中向步骤(1)的溶液中加入第二溶剂，
步骤(3)晶析、过滤，得到化合物I的晶型。
[83]根据[82]所述的制备方法，其中，
在步骤(1)的溶解中，使溶液升温至45-75℃(优选50-70℃)，步骤(3)的晶析在10-30℃(优选20-25℃)的温度下进行。
[84]根据[82]所述的制备方法，其中，
存在步骤(2)时，第一溶剂和第二溶剂的体积比为1：5～5：1，优选1：3～3：1，更优选为1：2～2：1。
[85]根据[82]所述的制备方法，其中，
在步骤(3)的过滤之后，进行干燥，优选进行真空干燥。
[86]制备[9]-[81]中任一项所述的化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法，所述方法包括：
步骤(1)使化合物I在第一溶剂中溶解，
步骤(2)加入酸溶液，
任选的步骤(3)，其中向步骤(2)的溶液中加入第二溶剂，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的药学上可接受的盐的晶型。
[87]根据[86]所述的制备方法，其中，
在步骤(2)之后，加入化合物I的药学上可接受的盐的晶型作为晶种。
[88]制备[9]-[81]中任一项所述的化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法，所述方法包括：
步骤(1)使化合物I的药学上可接受的盐的晶型在第一溶剂或第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂中溶解，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的药学上可接受的盐的晶型，其中步骤(1)中的化合物I的药学上可接受的盐的晶型与作为产物的化合物I的药学上可接受的盐的晶型不同或者相同。
[89]根据[88]所述的制备方法，其中，
在步骤(1)之后，加入化合物I的药学上可接受的盐的晶型作为晶种。
[90]根据[86]或[88]所述的制备方法，其中，
在步骤(1)的溶解中，使溶液升温至20-75℃(优选20-70℃)，步骤(4)的晶析在10-30℃(优选15-25℃)的温度下进行。
[91]根据[86]所述的制备方法，其中，
步骤(2)中的酸为选自盐酸、甲磺酸、马来酸、L-酒石酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硫酸、氢溴酸、枸橼酸、L-苹果酸、L-樟脑磺酸、富马酸盐和三氟乙酸盐中的至少一种。
[92]根据[86]所述的制备方法，其中，
步骤(2)中的酸溶液的溶剂为第三溶剂。
[93]根据[92]所述的制备方法，其中，第三溶剂与第一溶剂相同或者不同。
[94]根据[86]或[88]所述的制备方法，其中，步骤(4)中，在晶析时，溶液中的第一溶剂和第二溶剂的体积比为1：6～6：1，优选1：2～5：1，更优选1：1～5：1。
[95]根据[82]、[86]或[88]所述的制备方法，其中，所述第一溶剂为选自醇类、酮类、(环)醚类、烷基腈类、酯类、烷烃类或其两种或更多种的混合物的有机溶剂，或者前述有机溶剂与水的混合物。
[96]根据[95]所述的制备方法，其中，第一溶剂中不存在水，
或者第一溶剂中存在水，有机溶剂与水的体积比为5：1-50：1，优选5：1-20：1。
[97]根据[95]所述的制备方法，其中，所述第一溶剂为选自四氢呋喃、2-丁酮、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种有机溶剂，或者前述有机溶剂与水的混合物，例如85％(V/V)丙酮水溶液、90％(V/V)丙酮水溶液、95％(V/V)丙酮水溶液。
[98]根据[82]、[86]或[88]所述的制备方法，其中，所述第二溶剂为选自烷烃类、醚类、酯类和水或其两种或更多种的混合物，优选第二溶剂为选自烷烃类、醚类、酯类和水中的至少一种。
[99]根据[98]所述的制备方法，其中，第二溶剂为选自正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯和水中的至少一种。
[100]根据[92]所述的制备方法，其中，所述第三溶剂为选自醇类、酮类、(环)醚类、烷基腈类、酯类、烷烃类或其两种或更多种的混合物的有机溶剂，或者前述有机溶剂与水的混合物。
[101]根据[100]所述的制备方法，其中，第三溶剂为选自四氢呋喃、2-丁酮、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种有机溶剂，或者前述有机溶剂与水的混合物。
[102]根据[101]所述的制备方法，其中，第三溶剂为选自四氢呋喃、2-丁酮、丙酮、异丙醇、乙醇、乙腈、85％(V/V)丙酮水溶液、90％(V/V)丙酮水溶液、95％(V/V)丙酮水溶液、丙酮-水(体积比2：1)、乙腈-水(体积比6：1)、乙腈-水(体积比8：1)、乙醇-水(体积比10：1)和四氢呋喃-水(体积比10：1)中的至少一种。
[103]根据[86]所述的制备方法，其中，
步骤(2)的酸溶液的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，有机溶剂与水的体积比为1∶1-50：1，优选2∶1-20：1。
[104]根据[86]所述的制备方法，其中，
步骤(2)的酸溶液的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，有机溶剂与水的体积比为1∶1-12：1，优选2∶1-11：1。
[105]根据[82]、[86]或[88]所述的制备方法，其中，在步骤(1)的溶解过程中，进行氮气置换。
[106]根据[86]或[88]所述的制备方法，其中，在步骤(4)的过滤之后，进行干燥，优选进行真空干燥。
[107]制备化合物I的晶型Y1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在选自四氢呋喃、2-丁酮、丙酮中的至少一种的第一溶剂中溶解，
步骤(2)，其中向步骤(1)的溶液中加入选自正庚烷、甲基叔丁基醚、水中的至少一种的第二溶剂，第一溶剂与第二溶剂的体积比为1：5～5：1，优选1：3～3：1，更优选为1：2-2：1，
步骤(3)晶析、过滤，得到化合物I的晶型Y1。
[108]制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：
步骤(1)使化合物I在选自四氢呋喃、乙腈、乙醇、丙酮、85％(V/V)丙酮水溶液、90％(V/V)丙酮水溶液中的至少一种的第一溶剂中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸或枸橼酸一水合物溶液，所述溶液的溶剂为选自四氢呋喃、乙醇、丙酮中的一种有机溶剂，或者选自四氢呋喃、乙醇、丙酮中的一种有机溶剂与水的混合溶液，优选混合溶液的情况下，有机溶剂与水的体积比为1：1-50：1，优选2：1-20∶1，更优选为85％(V/V)丙酮水溶液、90％(V/V)丙酮水溶液、乙腈-水(8：1)混合溶液、乙醇-水(10∶1)混合溶液、四氢呋喃-水(10：1)混合溶液，
任选的步骤(3)，其中向步骤(2)的溶液中加入作为第二溶剂的甲基叔丁基醚，第一溶剂与第二溶剂的体积比为1：2～3：1，优选1：1～2：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
[109]制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸或枸橼酸一水合物的乙腈-水溶液，其中，乙腈与水的体积比为6∶1-10：1，优选7∶1-9：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
[110]化合物I的单晶，其具有以下特征：
属于正交晶系P212121空间群，晶胞参数 α＝90°，β＝90＝°，γ＝90°，V＝
[111]化合物I枸橼酸盐的单晶，其特征在于，所述化合物I枸橼酸盐的单晶具有以下的特征：
属于单斜晶系P21空间群，并且晶胞参数 α＝90°，β＝109.972(2)°，γ＝90°，Z＝2。
[112]化合物I的药学上可接受的盐，所述盐为选自盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、L-苹果酸盐、L-樟脑磺酸盐、富马酸盐和三氟乙酸盐中的至少一种。
[113]药物组合物，其包含选自[1]-[8]中任一项所述的化合物I晶型和[9]-[81]中任一项所述的化合物I的药学上可接受的盐的晶型、[110]中所述的化合物I的单晶、[111]中所述的化合物I枸橼酸盐的单晶和[112]中所述的化合物I药学上可接受的盐中的至少一种、和药学上可接受的赋形剂。
[114][1]-[8]中任一项所述的化合物I晶型、[9]-[81]中任一项所述的化合物I的药学上可接受的盐的晶型、[110]中所述的化合物I的单晶、[111]中所述的化合物I枸橼酸盐的单晶、[112]中所述的化合物I药学上可接受的盐或[113]所述的药物组合物在制备下述至少一种抑制剂/药物中的用途：
1)KRAS G12C突变蛋白抑制剂；
2)细胞增殖抑制剂；
3)用于预防和/或治疗由KRAS G12C突变介导的疾病的药物；
4)用于预防和/或治疗恶性肿瘤，例如癌症或肉瘤的药物。
[115]根据[114]所述的用途，其中所述癌症选自胰腺癌、白血病、食管癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、精原细胞瘤、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、脑癌、头或颈癌、淋巴瘤和甲状腺癌中的一种或多种。
[116]根据[114]所述的用途，其中所述肉瘤是骨肉瘤。
附图说明
图1展示了化合物I晶型Y1的XRPD图谱。
图2展示了化合物I晶型Y1的DSC图谱。
图3展示了化合物I晶型Y1的TGA图谱。
图4展示了化合物I晶型Y2的XRPD图谱。
图5展示了化合物I盐酸盐晶型H1的XRPD图谱。
图6展示了化合物I盐酸盐晶型H1的DSC图谱。
图7展示了化合物I盐酸盐晶型H1的TGA图谱。
图8展示了化合物I盐酸盐晶型H2的XRPD图谱。
图9展示了化合物I盐酸盐晶型H2的DSC图谱。
图10展示了化合物I盐酸盐晶型H2的TGA图谱。
图11展示了化合物I甲磺酸盐晶型M1的XRPD图谱。
图12展示了化合物I甲磺酸盐晶型M1的DSC图谱。
图13展示了化合物I甲磺酸盐晶型M1的TGA图谱。
图14展示了化合物I甲磺酸盐晶型M2的XRPD图谱。
图15展示了化合物I甲磺酸盐晶型M2的DSC图谱。
图16展示了化合物I甲磺酸盐晶型M2的TGA图谱。
图17展示了化合物I甲磺酸盐晶型M3的XRPD图谱。
图18展示了化合物I马来酸盐晶型MA1的XRPD图谱。
图19展示了化合物I马来酸盐晶型MA1的DSC图谱。
图20展示了化合物I马来酸盐晶型MA1的TGA图谱。
图21展示了化合物IL-酒石酸盐晶型J1的XRPD图谱。
图22展示了化合物IL-酒石酸盐晶型J2的XRPD图谱。
图23展示了化合物IL-酒石酸盐晶型J2的DSC图谱。
图24展示了化合物IL-酒石酸盐晶型J2的TGA图谱。
图25展示了化合物I苯磺酸盐晶型B1的XRPD图谱。
图26展示了化合物I苯磺酸盐晶型B2的XRPD图谱。
图27展示了化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的XRPD图谱。
图28展示了化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的DSC图谱。
图29展示了化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的TGA图谱。
图30展示了化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的XRPD图谱。
图31展示了化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的DSC图谱。
图32展示了化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的TGA图谱。
图33展示了化合物I硫酸盐晶型S1的XRPD图谱。
图34展示了化合物I硫酸盐晶型S1的DSC图谱。
图35展示了化合物I硫酸盐晶型S1的TGA图谱。
图36展示了化合物I硫酸盐晶型S2的XRPD图谱。
图37展示了化合物I氢溴酸盐晶型Br1的XRPD图谱。
图38展示了化合物I氢溴酸盐晶型Br1的DSC图谱。
图39展示了化合物I氢溴酸盐晶型Br1的TGA图谱。
图40展示了化合物I枸橼酸盐晶型N1的XRPD图谱。
图41展示了化合物I枸橼酸盐晶型N1的DSC图谱。
图42展示了化合物I枸橼酸盐晶型N1的TGA图谱。
图43展示了化合物I枸橼酸盐的单晶结构图。
图44展示了化合物I枸橼酸盐单晶的模拟XRPD图谱和实施例31中制备的枸橼酸盐晶型N1的XRPD图谱的对比图。
图45展示了化合物IL-苹果酸盐晶型P1的XRPD图谱。
图46展示了化合物IL-樟脑磺酸盐晶型Z1的XRPD图谱。
图47展示了化合物I富马酸盐晶型F1的XRPD图谱。
图48展示了化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的XRPD图谱。
图49展示了化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的DSC图谱。
图50展示了化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的TGA图谱。
图51展示了化合物I晶型Y1的DVS图谱。
图52展示了化合物I甲磺酸盐晶型M1的DVS图谱。
图53展示了化合物I甲磺酸盐晶型M2的DVS图谱。
图54展示了化合物IL-酒石酸盐晶型J2的DVS图谱。
图55展示了化合物I苯磺酸盐晶型B2的DVS图谱。
图56展示了化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的DVS图谱。
图57展示了化合物I硫酸盐晶型S1的DVS图谱。
图58展示了化合物I枸橼酸盐晶型N1的DVS图谱。
图59展示了化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的DVS图谱。
图60展示了化合物I枸橼酸盐晶型N1在高湿下晶型稳定性。
图61展示了化合物I枸橼酸盐晶型N1在高温下晶型稳定性。
图62展示了化合物I枸橼酸盐晶型N1在40摄氏度下晶型稳定性。
图63展示了化合物I枸橼酸盐晶型N1在60摄氏度下晶型稳定性。
图64展示了小鼠肿瘤体积变化曲线。
图65展示了化合物I的单晶结构图。
具体实施方式
定义
应当理解，除非本文另有明确地定义，否则本文使用的术语应赋予其在相关领域已知的公认含义。进一步应当理解，本文所用的术语仅仅意在描述具体实施方案，且非意图进行限制。
除非另外说明，否则本文中使用的“一个”、“一种”和“所述”等之类的表述包括复数形式。
除非另外说明，否则术语“包含”包括了“由......组成”的情况。
本文中使用的术语“晶型”亦称“晶态物质”或“结晶形式”，是指组成物质的分子在三维空间中有序排列，具有周期性排列规律的固体物质。
本文中使用的术语“药物组合物”是指由药物活性成分和药学上可接受的赋形剂按一定比例组合而成的具有特定医学用途的物质或材料。通过本领域任何常规技术，可以将药物组合物制成药学上可接受的剂型的形式，诸如片剂、粉剂(包括注射用无菌粉末)、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、贴剂等。可以通过多种施用途径中的任何一种将本公开的药物组合物施用于对象(例如人或非人哺乳动物)，所述施用途径包括例如口服(例如，以片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂的形式)；经粘膜(例如舌下、鼻、肛门、直肠或阴道)吸收(例如，以栓剂、乳膏或泡沫的形式)；肠胃外(例如，肌肉内、静脉内、腹膜内、皮下或鞘内注射)；透皮(例如，作为施加到皮肤的贴片)；以及局部施用(例如，作为施加于皮肤的乳膏、软膏、喷雾剂或作为滴眼剂)。该药物组合物也可以配制成用于吸入施用的形式。
本文中使用的术语“药学上可接受的赋形剂”表示不会对生物体造成明显刺激并且不会消除所施用的化合物的生物活性和性质的赋形剂(也可称载体)。可以使用任何常用的药学上可接受的赋形剂，其选择取决于例如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质等因素并且在本领域技术人员的普通技能之内。一些可用作药学上可接受的赋形剂的材料的实例包括：淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纤维素及其衍生物，诸如乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和醋酸纤维素；明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、西黄蓍胶；硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石；水、盐水；油，诸如花生油、棉籽油、橄榄油、芝麻油、玉米油和大豆油；醇，诸如乙醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；缓冲剂，诸如氯化钠、磷酸盐缓冲溶液等。
本文中使用的术语“预防”是指防止有患病风险的对象中的疾病的出现或者已消失的疾病的复发。
本文中使用的术语“治疗”是指控制、减轻或缓解疾病的病理学进展和/或延长患病对象的存活期。
本文中使用的术语“由KRAS G12C突变介导的疾病”是指其发生和发展至少部分地与KRAS G12C突变有关联的疾病。示例性的疾病包括但不限于恶性肿瘤，例如癌症或肉瘤，其中所述癌症包括但不限于胰腺癌、白血病、食管癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、精原细胞瘤、子宫癌和甲状腺癌，所述肉瘤包括但不限于骨肉瘤。
本文中使用的术语“实质上相同”是指两张图谱所提供的有关晶型的表征的数据信息基本上一致，使得本领域技术人员可以确信这两张图谱所指向的是同一晶型。应当理解，术语“实质上相同”的使用旨在表示对于同一晶型，在多次进行的测量中，所得到的XRPD图谱、DSC图谱和TGA图谱中的2θ角度值、吸热峰的位置和质量损失梯度可能由于测量的样品、仪器和条件的不同而发生轻微变化。因此，本领域技术人员将理解，在本文中呈现的图谱中的数据不应被解释为绝对的，提供与本文中公开的那些图谱中的数据信息实质上相同的图谱的任何晶型也同样落入本公开的范围内。
类似地，本文中使用的术语“约”是指DSC图谱和TGA图谱中吸热峰的位置和质量损失梯度可能由于测量的样品、仪器和条件的不同而发生轻微变化，因此所述的吸热峰的位置和质量损失梯度不应被解释为绝对值，而是可以在合理的测量误差范围(例如，所述值的±5％)内发生轻微的变化。
本文中使用的术语“对象”是指预期要对其施用本公开的化合物、化合物的盐、其晶型、或药物组合物的动物个体，其包括但不限于人和/或其它灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；其它哺乳动物，例如马、牛、猪、绵羊、山羊、猫、狗；和禽类，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑、火鸡。优选的对象是人。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指足以影响疾病、其并发症或在疾病的发展过程中呈现出的中间病理学表型的任何一种或多种有益的或期望的症状的量。“治疗有效量”的具体数值将取决于受治疗的对象的种属、疾病的严重程度、施用频率、药物的代谢特征等因素，并可由处方医师根据常规实践来判断。
需要注意的是，本公开中提及的所有数值范围均表示包括该范围的两个端点、该范围之内的所有整数以及由这些整数形成的子范围。
在致力于获得期望的基于化合物I或其药学上接受盐的多晶型物的药物组合物及其药物制剂的研究过程中，发明人对化合物I及其药学上可接受的盐类的多晶型物的制剂特性进行了缜密的筛选。现已通过研究发现，化合物I及其药学上可接受的盐的晶型具有一种或多种对于配制药物剂型而言有利的特性，例如但不限于引湿性、溶解度和稳定性。因此，发明人相信，所述化合物I及其药学上可接受的盐的晶型能够满足制药工业对具有优良制剂特性的原料药的需求，并由此完成了本发明。
另外，本发明人令人惊奇地发现，化合物I及其药学上可接受的盐的晶型相比于其各自的非晶型化合物，表现出更为优异的效力。
由此，根据本公开的第一方面，提供了化合物I的晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型是化合物I晶型Y1，其特征在于其具有以下的特征：
I)在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中，在衍射角2θ值为10.516°±0.2°、18.360°±0.2°和19.345°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型是化合物I晶型Y1，其特征在于，具有与图1中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I晶型Y1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.516°±0.2°、14.451°±0.2°、14.889°±0.2°、18.360°±0.2°、19.345°±0.2°、21.210°±0.2°和22.070°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I晶型Y1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.516°±0.2°、11.381°±0.2°、12.907°±0.2°、13.107°±0.2°、13.729°±0.2°、14.171°±0.2°、14.451°±0.2°、14.889°±0.2°、16.672°±0.2°、18.360°±0.2°、18.701°±0.2°、19.345°±0.2°、20.367°±0.2°、21.210°±0.2°、21.589°±0.2°、22.070°±0.2°、22.467°±0.2°、23.057°±0.2°、23.529°±0.2°、23.893°±0.2°、24.675°±0.2°、25.158°±0.2°、26.881°±0.2°、27.201°±0.2°、27.822°±0.2°、28.425°±0.2°和35.665°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I晶型Y1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在差示扫描量热(DSC)图谱中，分别在约58℃和约271℃各有一吸热峰；和
III)在热重分析(TGA)图谱中，在30℃～150℃具有约2.8％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I晶型Y1的特征在于，具有与图2中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I晶型Y1的特征在于，具有与图3中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型是化合物I晶型Y2，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为18.080°±0.2°、20.359°±0.2°和21.180°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型是化合物I晶型Y2，其特征在于，具有与图4中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I晶型Y2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为17.220°±0.2°、18.080°±0.2°、20.359°±0.2°、21.180°±0.2°、22.660°±0.2°、24.758°±0.2°和28.538°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I晶型Y2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.379°±0.2°、9.597°±0.2°、10.202°±0.2°、11.217°±0.2°、12.478°±0.2°、13.762°±0.2°、14.322°±0.2°、15.039°±0.2°、16.220°±0.2°、17.220°±0.2°、18.080°±0.2°、19.319°±0.2°、20.359°±0.2°、21.180°±0.2°、22.660°±0.2°、23.879°±0.2°、24.758°±0.2°、26.119°±0.2°、26.940°±0.2°、28.538°±0.2°、30.880°±0.2°和37.501°±0.2°处具有特征峰。
根据本公开的第二方面，提供了化合物I的药学上可接受的盐的晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐为选自盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、枸橼酸盐、L-苹果酸盐、L-樟脑磺酸盐、富马酸盐和三氟乙酸盐中的至少一种。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物I盐酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型是化合物I盐酸盐晶型H1，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.425°±0.2°、7.952°±0.2°和14.249°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型是化合物I盐酸盐晶型H1，其特征在于，具有与图5中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型H1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.425°±0.2°、7.952°±0.2°、14.249°±0.2°、17.662°±0.2°、19.303°±0.2°、20.647°±0.2°和21.309°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型H1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.425°±0.2°、6.388°±0.2°、7.952°±0.2°、12.443°±0.2°、14.249°±0.2°、14.551°±0.2°、16.820°±0.2°、17.662°±0.2°、19.303°±0.2°、20.647°±0.2°、21.309°±0.2°、22.151°±0.2°和23.631°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型H1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，分别在约54℃和约143℃各有一吸热峰；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约3.5％的质量损失梯度和在105℃～180℃具有约8.1％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型H1的特征在于，具有与图6中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型H1的特征在于，具有与图7中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型是化合物I盐酸盐晶型H2，其特征在于其具有选自以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.540°±0.2°、18.422°±0.2°和19.461°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型是化合物I盐酸盐晶型H2，其特征在于，具有与图8中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型H2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.648°±0.2°、10.540°±0.2°、14.873°±0.2°、18.422°±0.2°、19.461°±0.2°和21.243°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型H2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.648°±0.2°、10.540°±0.2°、11.420°±0.2°、13.349°±0.2°、13.709°±0.2°、14.873°±0.2°、18.422°±0.2°、19.461°±0.2°、20.306°±0.2°、21.243°±0.2°、21.685°±0.2°、22.853°±0.2°、25.251°±0.2°和26.840°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型H2进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约150℃有一吸热峰；和
III)在TGA图谱中，在30℃～180℃具有约4.95％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型H2的特征在于，具有与图9中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I盐酸盐晶型H2的特征在于，具有与图10中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物I甲磺酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型是化合物I甲磺酸盐晶型M1，其特征在于其具有选自以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为16.149°±0.2°、17.060°±0.2°和20.387°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型是化合物I甲磺酸盐晶型M1，其特征在于，具有与图11中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.212°±0.2°、10.740°±0.2°、13.465°±0.2°、16.149°±0.2°、17.060°±0.2°、20.387°±0.2°和22.026°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.212°±0.2°、9.300°±0.2°、9.674°±0.2°、10.740°±0.2°、13.465°±0.2°、14.433°±0.2°、16.149°±0.2°、16.576°±0.2°、17.060°±0.2°、17.500°±0.2°、17.904°±0.2°、18.501°±0.2°、19.658°±0.2°、20.006°±0.2°、20.387°±0.2°、21.149°±0.2°、22.026°±0.2°、22.327°±0.2°、23.309°±0.2°、23.650°±0.2°和24.695°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约61℃有一吸热峰；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约2.04％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M1的特征在于，具有与图12中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M1的特征在于，具有与图13中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型是化合物I甲磺酸盐晶型M2，其特征在于其具有选自以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.876°±0.2°、17.896°±0.2°和18.679°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型是化合物I甲磺酸盐晶型M2，其特征在于，具有与图14中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.848°±0.2°、8.876°±0.2°、10.341°±0.2°、14.470°±0.2°、17.896°±0.2°、18.679°±0.2°和27.503°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M2的XRPD图谱，在衍射角2θ值为7.848°±0.2°、8.876°±0.2°、10.341°±0.2°、11.640°±0.2°、13.449°±0.2°、14.470°±0.2°、15.671°±0.2°、17.317°±0.2°、17.896°±0.2°、18.180°±0.2°、18.679°±0.2°、19.803°±0.2°、20.847°±0.2°、21.345°±0.2°、21.791°±0.2°、22.206°±0.2°、22.850°±0.2°、23.533°±0.2°、25.937°±0.2°和27.503°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M2进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在分解温度以前没有明显的吸热峰；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约0.96％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M2的特征在于，具有与图15中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M2的特征在于，具有与图16中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型是化合物I甲磺酸盐晶型M3，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为14.641°±0.2°、16.759°±0.2°和23.079°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型是化合物I甲磺酸盐晶型M3，其特征在于具有与图17中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M3的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.343°±0.2°、13.040°±0.2°、14.641°±0.2°、16.759°±0.2°、19.799°±0.2°、23.079°±0.2°和24.041°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲磺酸盐晶型M3的XRPD图谱中，在衍射角20值为9.101°±0.2°、9.343°±0.2°、10.221°±0.2°、11.560°±0.2°、12.098°±0.2°、13.040°±0.2°、13.579°±0.2°、13.859°±0.2°、14.641°±0.2°、15.320°±0.2°、15.599°±0.2°、16.759°±0.2°、18.181°±0.2°、18.762°±0.2°、19.799°±0.2°、20.480°±0.2°、20.877°±0.2°、21.256°±0.2°、21.761°±0.2°、22.420°±0.2°、23.079°±0.2°、24.041°±0.2°、27.141°±0.2°、28.360°±0.2°、29.098°±0.2°、29.642°±0.2°和31.701°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物I马来酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I马来酸盐晶型是化合物I马来酸盐晶型MA1，其特征在于其具有选自以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.918°±0.2°、17.780°±0.2°和22.231°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I马来酸盐晶型是化合物I马来酸盐晶型MA1，其特征在于具有与图18中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I马来酸盐晶型MA1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.918°±0.2°、17.780°±0.2°、21.448°±0.2°、22.231°±0.2°和24.538°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I马来酸盐晶型MAl的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.990°±0.2°、9.918°±0.2°、10.678°±0.2°、13.748°±0.2°、14.249°±0.2°、15.354°±0.2°、16.792°±0.2°、17.139°±0.2°、17.780°±0.2°、18.974°±0.2°、19.463°±0.2°、20.583°±0.2°、21.448°±0.2°、22.231°±0.2°、24.538°±0.2°、25.198°±0.2°、26.060°±0.2°、27.928°±0.2°和30.234°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I马来酸盐晶型MA1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，分别在约93℃和约170℃各有一吸热峰；和
III)在TGA图谱中，在30℃～140℃具有约9.3％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I马来酸盐晶型MA1的特征在于，具有与图19中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I马来酸盐晶型MA1的特征在于，具有与图20中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物IL-酒石酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型是化合物IL-酒石酸盐晶型J1，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为15.760°±0.2°、17.499°±0.2°和23.560°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型是化合物IL-酒石酸盐晶型J1，其特征在于具有与图21中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.880°±0.2°、12.440°±0.2°、15.760°±0.2°、17.499°±0.2°、23.560°±0.2°、24.140°±0.2°、25.640°±0.2°和28.479°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.520°±0.2°、6.279°±0.2°、7.880°±0.2°、12.440°±0.2°、13.982°±0.2°、14.499°±0.2°、14.919°±0.2°、15.760°±0.2°、17.179°±0.2°、17.499°±0.2°、18.561°±0.2°、19.296°±0.2°、19.981°±0.2°、20.919°±0.2°、21.641°±0.2°、22.859°±0.2°、23.560°±0.2°、24.140°±0.2°、25.640°±0.2°、27.119°±0.2°、28.479°±0.2°、31.001°±0.2°和36.181°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型是化合物IL-酒石酸盐晶型J2，其特征在于其具有选自以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.140°±0.2°、14.120°±0.2°和26.160°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型是化合物IL-酒石酸盐晶型J2，其特征在于具有与图22中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.140°±0.2°、14.120°±0.2°、16.302°±0.2°、21.680°±0.2°、22.858°±0.2°、23.679°±0.2°和26.160°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.140°±0.2°、14.120°±0.2°、15.138°±0.2°、16.302°±0.2°、17.501°±0.2°、18.221°±0.2°、18.500°±0.2°、20.259°±0.2°、20.721°±0.2°、21.680°±0.2°、22.858°±0.2°、23.679°±0.2°、26.160°±0.2°、28.838°±0.2°、31.019°±0.2°、32.058°±0.2°和33.799°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J2进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约206℃有一吸热峰；和
III)在TGA图谱中，在30℃～170℃具有约3％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J2的特征在于，具有与图23中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物IL-酒石酸盐晶型J2的特征在于，具有与图24中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物I苯磺酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I苯磺酸盐晶型是化合物I苯磺酸盐晶型B1，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为4.742°±0.2°、9.477°±0.2°和13.504°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I苯磺酸盐晶型是化合物I苯磺酸盐晶型B1，其特征在于具有与图25中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I苯磺酸盐晶型B1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为4.742°±0.2°、7.149°±0.2°、9.477°±0.2°、10.900°±0.2°和13.504°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I苯磺酸盐晶型B1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为4.742°±0.2°、7.149°±0.2°、9.477°±0.2°、9.877°±0.2°、10.900°±0.2°、13.504°±0.2°和20.804°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I苯磺酸盐晶型是化合物I苯磺酸盐晶型B2，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为12.432°±0.2°、18.292°±0.2°和22.894°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I苯磺酸盐晶型是化合物I苯磺酸盐晶型B2，其特征在于具有与图26中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I苯磺酸盐晶型B2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为6.788°±0.2°、12.432°±0.2°、18.292°±0.2°、19.339°±0.2°和22.894°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I苯磺酸盐晶型B2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.173°±0.2°、6.788°±0.2°、8.607°±0.2°、10.677°±0.2°、11.211°±0.2°、12.432°±0.2°、12.689°±0.2°、13.734°±0.2°、14.700°±0.2°、15.730°±0.2°、16.437°±0.2°、17.364°±0.2°、18.292°±0.2°、19.339°±0.2°、20.208°±0.2°、20.543°±0.2°、21.905°±0.2°、22.894°±0.2°、23.800°±0.2°、24.453°±0.2°、25.076°±0.2°、25.574°±0.2°、26.147°±0.2°和28.396°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物I甲苯磺酸盐晶型(本发明中，对甲苯磺酸盐也称为甲苯磺酸盐)。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型是化合物I甲苯磺酸盐晶型T1，其特征在于其具有选自以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.554°±0.2°、14.730°±0.2°和24.153°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型是化合物I甲苯磺酸盐晶型T1，其特征在于具有与图27中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.554°±0.2°、14.730°±0.2°、18.763°±0.2°、20.586°±0.2°、21.609±0.2°和24.153°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的图谱中，在衍射角2θ值为4.305°±0.2°、7.310°±0.2°、8.213°±0.2°、9.554°±0.2°、12.927°±0.2°、14.730°±0.2°、15.495°±0.2°、16.316°±0.2°、17.379°±0.2°、17.779°±0.2°、18.763°±0.2°、19.182°±0.2°、19.762°±0.2°、20.586°±0.2°、21.609°±0.2°、22.830°±0.2°、24.153°±0.2°、24.558°±0.2°、24.916°±0.2°、26.141°±0.2°、27.862°±0.2°和32.355°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约301℃有一吸热峰；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约0.26％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的特征在于，具有与图28中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的特征在于，具有与图29中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型是化合物I甲苯磺酸盐晶型T2，其特征在于其具有选自以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.690°±0.2°、8.715°±0.2°和17.659°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型是化合物I甲苯磺酸盐晶型T2，其特征在于具有与图30中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为4.284°±0.2°、7.273°±0.2°、7.690°±0.2°、8.715°±0.2°、13.008°±0.2°、16.334°±0.2°和17.659°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为4.284°±0.2°、7.273°±0.2°、7.690°±0.2°、8.715°±0.2°、10.917°±0.2°、11.280°±0.2°、11.542°±0.2°、12.086°±0.2°、13.008°±0.2°、13.746°±0.2°、15.511°±0.2°、16.334°±0.2°、17.659°±0.2°、19.882°±0.2°、23.210°±0.2°和25.899°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T2进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，分别在约50℃和约245℃各有一吸热峰；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约2.38％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的特征在于，具有与图31中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的特征在于，具有与图32中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物I硫酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型是化合物I硫酸盐晶型S1，其特征在于其具有选自以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.146°±0.2°、7.250°±0.2°和18.921°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型是化合物I硫酸盐晶型S1，其特征在于具有与图33中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型S1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.146°±0.2°、7.250°±0.2°、9.177°±0.2°、13.709°±0.2°、16.093°±0.2°、18.921°±0.2°和23.033°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型S1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.146°±0.2°、7.250°±0.2°、9.177°±0.2°、12.766°±0.2°、13.709°±0.2°、15.613°±0.2°、16.093°±0.2°、17.215°±0.2°、18.921°±0.2°、20.527°±0.2°、21.188°±0.2°、23.033°±0.2°、23.994°±0.2°、24.375°±0.2°、24.837°±0.2°和26.340°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型S1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约301附近有一吸热峰；和
III)在TGA图谱，在30℃～105℃具有约0.25％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型S1的特征在于，具有与图34中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型S1的特征在于，具有与图35中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型是化合物I硫酸盐晶型S2，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.841°±0.2°、16.160°±0.2°和21.261°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型是化合物I硫酸盐晶型S2，其特征在于具有与图36中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型S2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为6.842°±0.2°、7.841°±0.2°、13.819°±0.2°、16.160°±0.2°、21.261°±0.2°和25.440±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I硫酸盐晶型S2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为3.360°±0.2°、6.842°±0.2°、7.841°±0.2°、8.821°±0.2°、9.637°±0.2°、10.521°±0.2°、11.799°±0.2°、13.819°±0.2°、14.594°±0.2°、16.160°±0.2°、17.461°±0.2°、18.176°±0.2°、19.105°±0.2°、21.261°±0.2°、22.399°±0.2°、23.479°±0.2°和25.440±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物I氢溴酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I氢溴酸盐晶型是化合物I氢溴酸盐晶型Br1，其特征在于其具有选自以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.475°±0.2°、18.341°±0.2°和19.342°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I氢溴酸盐晶型是化合物I氢溴酸盐晶型Br1，其特征在于具有与图37中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I氢溴酸盐晶型Br1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.771°±0.2°、10.475°±0.2°、14.792°±0.2°、18.341°±0.2°、19.342°±0.2°、21.127°±0.2°和25.097°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I氢溴酸盐晶型Br1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为5.659°±0.2°、8.771°±0.2°、10.475°±0.2°、12.018°±0.2°、13.629°±0.2°、14.792°±0.2°、15.319°±0.2°、18.341°±0.2°、19.001°±0.2°、19.342°±0.2°、20.228°±0.2°、21.127°±0.2°、21.548°±0.2°、22.047°±0.2°、22.411°±0.2°、22.895°±0.2°、23.912°±0.2°、24.711°±0.2°、25.097°±0.2°、26.741°±0.2°、27.162°±0.2°、28.305°±0.2°和29.187°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I氢溴酸盐晶型Br1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)与图38中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约2.17％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I氢溴酸盐晶型Br1的特征在于，具有与图39中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物I枸橼酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I枸橼酸盐晶型是化合物I枸橼酸盐晶型N1，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为14.324°±0.2°、17.125°±0.2°和20.879°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I枸橼酸盐晶型是化合物I枸橼酸盐晶型N1，其特征在于具有与图40中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I枸橼酸盐晶型N1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.996°±0.2°、10.083°±0.2°、14.324°±0.2°、17.125°±0.2°、20.879°±0.2°、23.798°±0.2°和27.431°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I枸橼酸盐晶型N1的XRPD图谱中，在衍射角20值为7.693°±0.2°、8.996°±0.2°、10.083°±0.2°、11.107°±0.2°、12.747°±0.2°、14.324°±0.2°、15.116°±0.2°、15.830°±0.2°、16.475°±0.2°、16.771°±0.2°、17.125°±0.2°、18.268°±0.2°、19.831°±0.2°、20.879°±0.2°、21.571°±0.2°、22.337°±0.2°、22.872°±0.2°、23.385°±0.2°、23.798°±0.2°、24.626°±0.2°、26.207°±0.2°、26.759°±0.2°、27.431°±0.2°、28.004°±0.2°、28.277°±0.2°、28.891°±0.2°、30.530°±0.2°、32.678°±0.2°、34.772°±0.2°、35.362°±0.2°、36.546°±0.2°、37.257°±0.2°和37.928°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I枸橼酸盐晶型N1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，显示在加热至约71℃时开始脱水；和
III)在TGA图谱中，在30℃～180℃具有约2.31％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I枸橼酸盐晶型N1的特征在于，具有与图41中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I枸橼酸盐晶型N1的特征在于，具有与图42中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物IL-苹果酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物IL-苹果酸盐晶型是化合物IL-苹果酸盐晶型P1，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.477°±0.2°、14.087°±0.2°和22.369°±0.2°处具有特征峰XRPD。
在一些实施方案中，所述化合物IL-苹果酸盐晶型是化合物IL-苹果酸盐晶型P1，其特征在于具有与图45中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物IL-苹果酸盐晶型P1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.471°±0.2°、10.477°±0.2°、14.087°±0.2°、17.275°±0.2°、19.003°±0.2°、22.369°±0.2°和26.101°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物IL-苹果酸盐晶型P1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.471°±0.2°、8.333°±0.2°、9.672°±0.2°、10.200°±0.2°、10.477°±0.2°、14.087°±0.2°、14.670°±0.2°、15.211°±0.2°、16.013°±0.2°、16.735°±0.2°、17.275°±0.2°、17.500°±0.2°、19.003°±0.2°、19.466°±0.2°、20.081°±0.2°、20.506°±0.2°、21.068°±0.2°、21.410°±0.2°、21.828°±0.2°、22.369°±0.2°、23.360°±0.2°、23.834°±0.2°、24.176°±0.2°、24.996°±0.2°、26.101°±0.2°、26.863°±0.2°、28.183°±0.2°、28.424°±0.2°、29.011°±0.2°和29.987°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物IL-樟脑磺酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物IL-樟脑磺酸盐晶型是化合物IL-樟脑磺酸盐晶型Z1，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为6.309°±0.2°、11.141°±0.2°和16.054°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物IL-樟脑磺酸盐晶型是化合物IL-樟脑磺酸盐晶型Z1，其特征在于具有与图46中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物IL-樟脑磺酸盐晶型Z1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为6.309°±0.2°、11.141°±0.2°、14.571°±0.2°、16.054°±0.2°和19.962°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物IL-樟脑磺酸盐晶型Z1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为6.309°±0.2°、10.600°±0.2°、11.141°±0.2°、14.571°±0.2°、16.054°±0.2°、16.834°±0.2°和19.962°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物I富马酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I富马酸盐晶型是化合物I富马酸盐晶型F1，其特征在于其具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为11.483°±0.2°、14.713°±0.2°和18.240°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I富马酸盐晶型是化合物I富马酸盐晶型F1，其特征在于具有与图47中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I富马酸盐晶型F1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为9.397°±0.2°、11.483°±0.2°、14.713°±0.2°、18.240°±0.2°和20.605°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I富马酸盐晶型F1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为8.432°±0.2°、8.712°±0.2°、9.397°±0.2°、10.697°±0.2°、10.978°±0.2°、11.483°±0.2°、12.770°±0.2°、13.304°±0.2°、14.383°±0.2°、14.713°±0.2°、15.411°±0.2°、15.651°±0.2°、16.178°±0.2°、17.159°±0.2°、17.555°±0.2°、18.240°±0.2°、18.619°±0.2°、20.125°±0.2°、20.605°±0.2°、21.590°±0.2°、23.192°±0.2°和24.537°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I的药学上可接受的盐的晶型是化合物I三氟乙酸盐晶型。
在一些实施方案中，所述化合物I三氟乙酸盐晶型是化合物I三氟乙酸盐晶型TF1，其特征在于其具有选自以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为14.431°±0.2°、17.718°±0.2°和18.519°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I三氟乙酸盐晶型是化合物I三氟乙酸盐晶型TF1，其特征在于具有与图48中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.850°±0.2°、10.640°±0.2°、14.431°±0.2°、17.718°±0.2°、18.519°±0.2°、20.731°±0.2°和27.600°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.850°±0.2°、8.792°±0.2°、10.294°±0.2°、10.640°±0.2°、11.591°±0.2°、12.804°±0.2°、13.407°±0.2°、14.431°±0.2°、15.473°±0.2°、15.829°±0.2°、17.378°±0.2°、17.718°±0.2°、18.058°±0.2°、18.519°±0.2°、19.507°±0.2°、19.897°±0.2°、20.731°±0.2°、21.466°±0.2°、21.726°±0.2°、22.716°±0.2°、23.236°±0.2°、23.875°±0.2°、24.510°±0.2°、26.039°±0.2°、27.321°±0.2°和27.600°±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述化合物I三氟乙酸盐晶型TF1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在DSC图谱中，在约239℃有一个吸热峰；和
III)在TGA图谱中，在30℃～105℃具有约0.46％的质量损失梯度。
在一些实施方案中，所述化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的特征在于，具有与图49中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱。
在一些实施方案中，所述化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的特征在于，具有与图50中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
根据本公开的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含选自根据本文描述的任何实施方案的化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂。
根据本公开的第四方面，提供了一种制备化合物I或其药学上可接受的盐的晶型的方法。
本发明的制备化合物I或其药学上可接受的盐的晶型的方法中，“溶解”是指使溶质分散于溶剂中，任选地进行搅拌，溶质完全溶解、部分溶解、形成悬浮液、或者形成悬浊液。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的晶型的方法，所述方法包括以下步骤：使化合物I在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中晶析。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的晶型的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在第一溶剂中溶解，
任选的步骤(2)，其中向步骤(1)的溶液中加入第二溶剂，
步骤(3)晶析、过滤，得到化合物I的晶型。
在一些实施方案中，上述制备化合物I的晶型的方法中，在步骤(1)的溶解中，使溶液升温至45-75℃(优选50-70℃)，步骤(3)的晶析在10-30℃(优选20-25℃)的温度下进行。
在一些实施方案中，上述制备化合物I的晶型的方法中，存在步骤(2)时，第一溶剂和第二溶剂的体积比为1：5～5：1，优选1∶3～3∶1，更优选为1：2-2：1。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的晶型的方法中，在步骤(3)的过滤之后，进行干燥，优选进行真空干燥。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法，所述方法包括以下步骤：使化合物I与酸反应，得到化合物I的药学上可接受的盐；和使化合物I的药学上可接受的盐在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中晶析。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在第一溶剂中溶解，
步骤(2)加入酸溶液，
任选的步骤(3)，其中向步骤(2)的溶液中加入第二溶剂，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的药学上可接受的盐的晶型。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，在步骤(2)之后，加入化合物I的药学上可接受的盐的晶型作为晶种。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I的药学上可接受的盐的晶型在第一溶剂或第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂中溶解，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的药学上可接受的盐的晶型，其中步骤(1)中的化合物I的药学上可接受的盐的晶型与作为产物的化合物I的药学上可接受的盐的晶型不同。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I的药学上可接受的盐的晶型在第一溶剂或第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂中溶解，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的药学上可接受的盐的晶型，其中步骤(1)中的化合物I的药学上可接受的盐的晶型与作为产物的化合物I的药学上可接受的盐的晶型相同。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，在步骤(1)之后，加入化合物I的药学上可接受的盐的晶型作为晶种。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，在步骤(1)的溶解中，使溶液升温至20-75℃(优选20-70℃)，步骤(4)的晶析在10-30℃(优选15-25℃)的温度下进行。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，步骤(2)中的酸为选自盐酸、甲磺酸、马来酸、L-酒石酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硫酸、氢溴酸、枸橼酸、L-苹果酸、L-樟脑磺酸、富马酸盐和三氟乙酸盐中的至少一种。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，步骤(2)中的酸为酸的水合物的形式，该水合物为本领域常规的各酸的水合物，包括但不限于一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物等。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，步骤(2)中的酸溶液的溶剂为第三溶剂。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，第三溶剂与第一溶剂相同。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，第三溶剂与第一溶剂不同。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，步骤(4)中，在晶析时，溶液中的第一溶剂和第二溶剂的体积比为1：6～6：1，优选1：2～5：1，更优选1：1～5：1。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，若第三溶剂中的溶剂与第一溶剂和/或第二溶剂相同，步骤(4)中，在晶析时，溶液中的第一溶剂包括步骤(1)中的第一溶剂和步骤(2)第三溶剂中的第一溶剂部分；溶液中的第二溶剂包括步骤(3)中的第二溶剂和步骤(2)第三溶剂中的第二溶剂部分。
在一些实施方案中，本公开的第一溶剂为选自醇类、酮类、(环)醚类、烷基腈类、酯类、烷烃类或其两种或更多种的混合物的有机溶剂，或者前述有机溶剂与水的混合物。
在一些实施方案中，本公开的第一溶剂为选自四氢呋喃、2-丁酮、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种有机溶剂，或者前述有机溶剂与水的混合物。
在一些实施方案中，第一溶剂中存在水时，有机溶剂与水的体积比为5：1-50：1，优选5：1-20：1。优选的是，在第一溶剂中不存在水。
在一些实施方案中，本公开的第一溶剂为选自四氢呋喃、2-丁酮、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、85％(V/V)丙酮水溶液、90％(V/V)丙酮水溶液、95％(V/V)丙酮水溶液中的至少一种。
在一些实施方案中，本公开的第二溶剂为选自烷烃类、醚类、酯类和水或其两种或更多种的混合物。优选第二溶剂为选自烷烃类、醚类、酯类和水中的至少一种。
在一些实施方案中，本公开的第二溶剂为选自正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯和水中的至少一种。
在一些实施方案中，本公开的第二溶剂为选自正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水中的至少一种。
在一些实施方案中，本公开的第三溶剂为选自醇类、酮类、(环)醚类、烷基腈类、酯类、烷烃类或其两种或更多种的混合物的有机溶剂，或者前述有机溶剂与水的混合物。
在一些实施方案中，本公开的第三溶剂为选自四氢呋喃、2-丁酮、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种有机溶剂，或者前述有机溶剂与水的混合物。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，步骤(2)的酸溶液的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，有机溶剂与水的体积比为1∶1-50：1，优选2∶1-20：1。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，步骤(2)的酸溶液的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，有机溶剂与水的体积比为1∶1-12：1，优选2∶1-11：1。
在一些实施方案中，本公开的第三溶剂为选自四氢呋喃、2-丁酮、丙酮、异丙醇、乙醇、乙腈、85％(V/V)丙酮水溶液、90％(V/V)丙酮水溶液、95％(V/V)丙酮水溶液、丙酮-水(体积比2∶1)、乙腈-水(体积比6：1)、乙腈-水(体积比8：1)、乙醇-水(体积比10∶1)和四氢呋喃-水(体积比10∶1)中的至少一种。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I或其药学上可接受的盐的晶型的方法中，在步骤(1)的溶解过程中，进行氮气置换。
在一些实施方案中，本公开的制备化合物I的药学上可接受的盐的晶型的方法中，在步骤(4)的过滤之后，进行干燥，优选进行真空干燥。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的晶型Y1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在选自四氢呋喃、2-丁酮、丙酮中的至少一种的第一溶剂中溶解，
步骤(2)，其中向步骤(1)的溶液中加入选自正庚烷、甲基叔丁基醚、水中的至少一种的第二溶剂，第一溶剂与第二溶剂的体积比为1：5～5：1，优选1：3～3：1，更优选为1∶2-2：1，
步骤(3)晶析、过滤，得到化合物I的晶型Y1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的晶型Y2的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在甲醇中溶解，
步骤(3)晶析、过滤，得到化合物I的晶型Y2。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的盐酸盐晶型H1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在四氢呋喃中溶解，
步骤(2)加入盐酸的四氢呋喃溶液，
步骤(3)向步骤(2)的溶液中加入正庚烷，使溶液中的四氢呋喃与正庚烷的体积比为4∶1～5：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的盐酸盐晶型H1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的盐酸盐晶型H2的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入盐酸的乙腈溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的盐酸盐晶型H2。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的甲磺酸盐晶型M1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入甲磺酸的乙腈溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的甲磺酸盐晶型M1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的甲磺酸盐晶型M1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙酸乙酯中溶解，
步骤(2)加入甲磺酸的2-丁酮溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的甲磺酸盐晶型M1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的甲磺酸盐晶型M2的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入甲磺酸的乙腈溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的甲磺酸盐晶型M2。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的甲磺酸盐晶型M3的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I的甲磺酸盐晶型M2在乙腈和水的混合溶剂中溶解，乙腈与水的体积比为4∶1～5：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的甲磺酸盐晶型M3。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的马来酸盐晶型MA1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在异丙醇中溶解，
步骤(2)加入马来酸的异丙醇溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的马来酸盐晶型MAl。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的L-酒石酸盐晶型J1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在95％(V/V)丙酮水溶液中溶解，
步骤(2)加入L-酒石酸的95％(V/V)丙酮水溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的L-酒石酸盐晶型J1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的L-酒石酸盐晶型J2的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I的L-酒石酸盐晶型J1在甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂中溶解，甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：1～3：1，优选1：1～2：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的L-酒石酸盐晶型J2。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的苯磺酸盐晶型B1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在丙酮中溶解，
步骤(2)加入苯磺酸的丙酮-水溶液，丙酮与水的体积比为1∶1～3：1，优选1：1～2∶1，
步骤(3)，其中向步骤(2)的溶液中加入乙酸乙酯，使溶液中的丙酮与乙酸乙酯的体积比为1∶1～4∶1，优选1：1～3：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的苯磺酸盐晶型B1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的苯磺酸盐晶型B1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在四氢呋喃中溶解，
步骤(2)加入苯磺酸的四氢呋喃溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的苯磺酸盐晶型B1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的苯磺酸盐晶型B2的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入苯磺酸的乙腈溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的苯磺酸盐晶型B2。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的甲苯磺酸盐晶型T1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在丙酮中溶解，
步骤(2)加入甲苯磺酸的丙酮溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的甲苯磺酸盐晶型T1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的甲苯磺酸盐晶型T2的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在丙酮中溶解，
步骤(2)加入甲苯磺酸的丙酮溶液，
步骤(3)，其中向步骤(2)的溶液中加入甲基叔丁基醚，使溶液中的丙酮与甲基叔丁基醚的体积比为1∶1～4∶1，优选1∶1～3：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的甲苯磺酸盐晶型T2。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的硫酸盐晶型S1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入硫酸的乙腈溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的硫酸盐晶型S1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的硫酸盐晶型S2的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I的硫酸盐晶型S1在95％(V/V)四氢呋喃水溶液中溶解，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的硫酸盐晶型S2。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的氢溴酸盐晶型Br1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入氢溴酸的乙腈溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的氢溴酸盐晶型Br1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：
步骤(1)使化合物I在选自四氢呋喃、乙腈、乙醇、丙酮、85％(V/V)丙酮水溶液、90％(V/V)丙酮水溶液中的至少一种的第一溶剂中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸或枸橼酸一水合物溶液，所述溶液的溶剂为选自四氢呋喃、乙醇、丙酮中的一种有机溶剂，或者选自四氢呋喃、乙醇、丙酮中的一种有机溶剂与水的混合溶液，优选混合溶液的情况下，有机溶剂与水的体积比为1：1-50：1，优选2：1-20∶1，更优选为85％(V/V)丙酮水溶液、90％(V/V)丙酮水溶液、乙腈-水(8∶1)混合溶液、乙醇-水(10：1)混合溶液、四氢呋喃-水(10：1)混合溶液，
任选的步骤(3)，其中向步骤(2)的溶液中加入作为第二溶剂的甲基叔丁基醚，第一溶剂与第二溶剂的体积比为1：2～3：1，优选1∶1～2：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸或枸橼酸一水合物的乙腈-水溶液，其中，乙腈与水的体积比为6∶1-10：1，优选7∶1-9：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙醇中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸或枸橼酸一水合物的乙醇-水溶液，其中，乙醇与水的体积比为8∶1-12：1，优选9∶1-11：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在四氢呋喃中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸或枸橼酸一水合物的四氢呋喃-水溶液，其中，四氢呋喃与水的体积比为8∶1-12：1，优选9∶1-11：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在四氢呋喃中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸的四氢呋喃溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙醇中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸的乙醇溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在丙酮中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸的丙酮溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在90％(V/V)丙酮水溶液中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸或枸橼酸一水合物的90％(V/V)丙酮水溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的枸橼酸盐晶型N1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在85％(V/V)丙酮水溶液中溶解，
步骤(2)加入枸橼酸或枸橼酸一水合物的85％(V/V)丙酮水溶液，然后加入枸橼酸盐晶型N1作为晶种，
步骤(3)，其中向步骤(2)的溶液中加入甲基叔丁基醚，使溶液中的85％(V/V)丙酮水溶液与甲基叔丁基醚的体积比为1∶1～4：1，优选1∶1～3：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的枸橼酸盐晶型N1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的L-苹果酸盐晶型P1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入L-苹果酸的乙腈-水溶液，其中，乙腈与水的体积比为4∶1-8∶1，优选5∶1-7：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的L-苹果酸盐晶型P1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的L-苹果酸盐晶型P1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在丙酮中溶解，
步骤(2)加入L-苹果酸的乙腈-水溶液，其中，乙腈与水的体积比为4：1-8：1，优选5：1-7：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的L-苹果酸盐晶型P1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的L-樟脑磺酸盐晶型Z1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入L-樟脑磺酸的乙腈-水溶液，其中，乙腈与水的体积比为6：1-10∶1，优选7：1-9∶1，
步骤(3)，其中向步骤(2)的溶液中加入甲基叔丁基醚，使溶液中的乙腈与甲基叔丁基醚的体积比为1∶1～4∶1，优选1∶1～2：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的L-樟脑磺酸盐晶型Z1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的富马酸盐晶型F1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在四氢呋喃中溶解，
步骤(2)加入富马酸的四氢呋喃溶液，
步骤(3)，其中向步骤(2)的溶液中加入乙酸异丙酯，使溶液中的四氢呋喃与乙酸异丙酯的体积比为1∶1～4∶1，优选1：1～3：1，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的富马酸盐晶型F1。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备化合物I的三氟乙酸盐晶型TF1的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在乙腈中溶解，
步骤(2)加入三氟乙酸的乙腈溶液，
步骤(4)晶析、过滤，得到化合物I的三氟乙酸盐晶型TF1。
根据本公开的第五方面，提供化合物I单晶，其具有以下特征：
属于正交晶系P212121空间群，晶胞参数 α＝90°，β＝90°，γ＝90°，/> Z＝4。
根据本公开的第六方面，提供化合物I枸橼酸盐的单晶，其特征在于所述化合物I枸橼酸盐的单晶具有以下的特征：
属于单斜晶系P21空间群，并且晶胞参数 α＝90°，β＝109.972(2)°，γ＝90°，Z＝2。
根据本公开的第七方面，提供化合物I的药学上可接受的盐，所述盐为选自盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、L-苹果酸盐、L-樟脑磺酸盐、富马酸盐和三氟乙酸盐中的至少一种。
根据本公开的第八方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于预防和/或治疗疾病。
根据本公开的第九方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用作KRAS G12C突变蛋白抑制剂。
根据本公开的第十方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用作细胞增殖抑制剂。
根据本公开的第十一方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于预防和/或治疗由KRAS G12C突变介导的疾病。
根据本公开的第十二方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于预防和/或治疗恶性肿瘤，例如癌症或肉瘤。
根据本公开的第十三方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在用作KRAS G12C突变蛋白抑制剂中的用途。
根据本公开的第十四方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在用作细胞增殖抑制剂中的用途。
根据本公开的第十五方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在预防和/或治疗由KRASG12C突变介导的疾病中的用途。
根据本公开的第十六方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在预防和/或治疗恶性肿瘤(例如癌症或肉瘤)中的用途。
根据本公开的第十七方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用作KRAS G12C突变蛋白抑制剂的药物中的用途。
根据本公开的第十八方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用作细胞增殖抑制剂的药物中的用途。
根据本公开的第十九方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由KRAS G12C突变介导的疾病的药物中的用途。
根据本公开的第二十方面，提供了(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于预防和/或治疗恶性肿瘤(例如癌症或肉瘤)的药物中的用途。
根据本公开的第二十一方面，提供了用于预防和/或治疗由KRAS G12C突变介导的疾病的方法，其包括向需要其的对象施用治疗有效量的(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
根据本公开的第二十二方面，提供了用于预防和/或治疗恶性肿瘤(例如癌症或肉瘤)的方法，其包括向需要其的对象施用治疗有效量的(1)化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐或(2)包含选自化合物I或其药学上可接受的盐的晶型、化合物I的单晶、化合物I枸橼酸盐的单晶、化合物I药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在以上的任意方面中，所述癌症可以选自胰腺癌、白血病、食管癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、精原细胞瘤、子宫癌和甲状腺癌中的一种或多种。
在以上的任意方面中，所述肉瘤可以是骨肉瘤。
实施例
提供以下具体实施例以使得本领域技术人员能够更清楚地理解本公开的内容。需要指出的是，这些实施例仅仅为举例说明的目的而记载，并非是对本申请的保护范围进行限制。
仪器和分析条件：
X-射线粉末衍射(XRPD)：
仪器：Bruker D8 advance，Cu/Kα射线，电压40kV，电流40mA，扫描范围3°～40°，步长：0.02°，扫描速率：0.1s/步。
差示扫描量热(DSC)：
仪器：DSC Q2000，氮气保护，流速50ml/min，温度范围：25～350℃，升温速率：10℃/min。
热重分析(TGA)：
仪器：TGA 55，氮气保护，流速50ml/min，温度范围：30～400℃，升温速率：10℃/min。
X-射线单晶衍射(SCXRD)：
Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy四圆衍射仪，配备有一个HyPix-6000HE区域(area)检测器。低温系统：Oxford Cryostream 800。Cu：50W，Micro focus源：具有多层反射镜(μ-CMF)。晶体与CCD检测器之间的距离：d＝35mm。管电压：50kV。管电流：1mA。
动态水分吸附(DVS)：
在由SMS(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集DVS图。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：温度：25℃；相对湿度范围：0％RH-95％RH-0％RH；梯度台阶：5％RH；平衡条件：≤0.02％/min。
实施例1
(2R，4aR，7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3，4，4a，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物I)的制备
根据专利申请PCT/CN2022/074955的实施例22，制备化合物I，具体而言，如下所述。
(2R，4aR，7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3，4，4a，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮、(2R，4aR，7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3，4，4a，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮、(2R，4aR，7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3，4，4a，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R，4aR，7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3，4，4a，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：(S)-叔丁基-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸酯
将叔丁醇钾(27.03g，240.91mmol，2eq)溶于四氢呋喃(240mL)中，加入甲基三苯基溴化磷(88.21g，246.93mmol，2.05eq)，氮气置换后，80℃反应1小时，冷却至0℃。滴加(S)-叔丁基-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯(24g，120.45mmol，1eq)的四氢呋喃(240mL)溶液。室温反应2.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)监测反应完全。反应液用水(150mL)淬灭，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-5％)得到(S)-叔丁基-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸酯(44g，产率97％)，无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.66(br s，1H)，4.97(br d，J＝9.6Hz，2H)，4.35-4.09(m，1H)，3.32(br s，2H)，2.01-1.84(m，1H)，1.83-1.68(m，2H)，1.67-1.55(m，1H)，1.37(br s，9H)。
步骤2：(2S)-叔丁基-2-(1，2-二羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
将(S)-叔丁基-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸酯(8g，40.55mmol，1eq)溶于叔丁醇(168mL)、四氢呋喃(48mL)和水(24mL)的混合溶液中，加入4-甲基吗啉四氧化物(14.25g，121.66mmol，3eq)和二水合锇酸钾(1.49g，4.06mmol，0.1eq)，室温反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃＝2：1)监测反应完全。反应液用饱和亚硫酸钠溶液(480mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(2S)-叔丁基-2-(1，2-二羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯粗品(9.5g)，淡黄色油状物，该粗品直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03-3.80(m，1H)，3.70-3.01(m，7H)，2.12-1.65(m，4H)，1.50-1.44(m，9H)。
步骤3：化合物22-3-1和化合物22-3-2
(S)-叔丁基-2-((S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯和(S)-叔丁基-2-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
将(2S)-叔丁基-2-(1，2-二羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯粗品(9.50g，40.56mmol，1eq)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入咪唑(5.52g，81.11mmol，2eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(6.72g，44.61mmol，1.1eq)，室温反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃＝3：1)监测反应完全，反应液用水(300mL)淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-10％)，得到第一馏分化合物22-3-1(6.5g，产率46.38％，淡黄色固体)和第二馏分化合物22-3-2(4.2g，产率29.97％，淡黄色固体)。
化合物22-3-1：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05-3.68(m，3H)，3.68-3.59(m，1H)，3.58-3.38(m，2H)，3.34-3.22(m，1H)，2.06(br s，1H)，1.98-1.69(m，3H)，1.46(s，9H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
化合物22-3-2：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.53(br s，1H)，4.03-3.90(m，1H)，3.74-3.36(m，4H)，3.35-3.25(m，1H)，2.00-1.71(m，4H)，1.46(s，9H)，0.91-0.88(m，9H)，0.11-0.05(m，6H)。
步骤4：化合物22-4-1和化合物22-4-2
(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇和(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇
/>
将四氢铝锂(1.27g，33.43mmol，3eq)溶于四氢呋喃(40mL)中，氮气置换后，降温至0℃。将化合物22-3-1(3.85g，11.14mmol，1eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加到反应液中。70℃反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃：氨水＝2：1：0.015)监测反应完全。0℃下，依次向反应液中加入水、15％氢氧化钠溶液和水淬灭反应，升至室温，加入硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到淡黄色油状的粗品(1.65g)。该粗品溶于二氯甲烷(32mL)中，加入咪唑(1.52g，22.31mmol，2eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.85g，12.27mmol，1.1eq)，室温反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃：氨水＝3：1：0.02)监测反应完全，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-50％]，得到化合物22-4-1(2g，产率69.09％)，淡黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.76(dt，J＝2.9，6.1Hz，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.51(dd，J＝5.9，10.0Hz，1H)，3.18-2.94(m，2H)，2.35-2.27(m，4H)，2.26-2.18(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.72-1.57(m，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)。
将四氢铝锂(329.48mg，8.68mmol，3eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气置换后，降温0℃。将化合物22-3-2(1g，2.89mmol，1eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下缓慢滴加到反应液中。70℃反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃：氨水＝2：1：0.015)监测反应完全。0℃下，依次向反应液中加入水、15％氢氧化钠溶液和水淬灭反应，升至室温，加入硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到淡黄色油状的粗品(350mg)。该粗品溶于二氯甲烷(7mL)中，加入咪唑(328.21mg，4.82mmol，2eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.399g，2.65mmol，1.1eq)，室温反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃：氨水＝3：1：0.02)监测反应完全，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-50％]，得到化合物22-4-2(400mg，产率63.96％)，淡黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.57(d，J＝6.0Hz，2H)，3.46-3.40(m，1H)，3.05(td，J＝4.7，9.5Hz，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.44(s，3H)，2.36-2.26(m，1H)，1.97-1.85(m，1H)，1.78-1.67(m，2H)，1.66-1.56(m，1H)，0.90-0.87(m，9H)，0.06(s，6H)。
步骤5：化合物22-5-1和化合物22-5-2
(2R，4aR)-叔丁基-10-溴-7-((S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4，4a，5，6-四氢-1H-吡喃联氮基[1′，2′：4，5]吡喃联氮基[2，3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯和(2R，4aR)-叔丁基-10-溴-7-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4，4a，5，6-四氢-1H-吡喃联氮基[1′，2′：4，5]吡喃联氮基[2，3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将氢化钠(751.49mg，18.79mmol，60％含量，3eq)溶于甲苯(50mL)中，氮气置换后，降温至0℃。将化合物22-4-1(1.95g，7.52mmol，1.2eq)溶于甲苯(25mL)中，0℃下缓慢滴加到反应液中。0℃反应30分钟，加入(2R，4aR)-叔丁基-10-溴-7，11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4，4a，5，6-四氢-1H-吡喃联氮基[1′，2′：4，5]吡喃联氮基[2，3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(3.35g，6.26mmol，1eq)，50℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-70％]，得到化合物22-5-1(3.7g，产率78.02％)，褐色固体。
MS m/z：756.1/758.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，5.81(br s，1H)，4.71-4.50(m，1H)，4.34-4.10(m，1H)，3.83(br d，J＝5.6Hz，2H)，3.48-3.36(m，1H)，3.27(br d，J＝13.5Hz，1H)，3.06-2.93(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.39-2.33(m，3H)，2.23(br s，1H)，2.06(q，J＝8.3Hz，1H)，1.73-1.53(m，4H)，1.44(br d，J＝11.5Hz，12H)，0.71(s，9H)，-0.03(d，J＝11.3Hz，6H)。
将氢化钠(4.09g，102.14mmol，60％纯度，3eq)溶于甲苯(150mL)中，氮气置换后，降温至0℃。将化合物22-4-2(10.6g，40.85mmol，1.2eq)溶于甲苯(50mL)中，0℃下缓慢滴加到反应液中。0℃反应30分钟，加入(2R，4aR)-叔丁基-10-溴-7，11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4，4a，5，6-四氢-1H-吡喃联氮基[1′，2′：4，5]吡喃联氮基[2，3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(18.19g，34.05mmol，1eq)，50℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化[甲醇(含0.5％氨水)/石油醚：0-5％]，得到化合物22-5-2(4.3g，产率16.68％)，黄色固体。
MS m/z：756.3/758.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56-8.33(m，1H)，7.81(d，J＝1.3Hz，1H)，5.54(br s，1H)，4.92(br d，J＝13.6Hz，1H)，4.52(br s，1H)，4.30(br s，1H)，4.08-3.85(m，2H)，3.72-3.35(m，3H)，3.21-2.81(m，4H)，2.50(br s，2H)，2.30(br s，1H)，2.05-1.68(m，3H)，1.57-1.43(m，12H)，0.90-0.69(m，9H)，0.13-0.06(m，6H)。
步骤6：化合物22-6-1和化合物22-6-2
(2R，4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-((S)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-甲基-5-羰基-4，4a，5，6-四氢-1H-吡喃联氮基[1′，2′：4，5]吡喃联氮基[2，3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯和(2R，4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-((R)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-甲基-5-羰基-4，4a，5，6-四氢-1H-吡喃联氮基[1′，2′：4,5]吡喃联氮基[2，3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将化合物22-5-1(3.5g，4.62mmol，1eq)溶于四氢呋喃(42mL)中，加入四丁基氟化铵溶液(1M，6.93mL，1.5eq)，室温搅拌4小时，LCMS检测反应完全，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物22-6-1粗品(3.2g)，淡褐色固体，该粗品直接投入下一步反应。
MS m/z：642.2/644.2[M+H]+。
将化合物22-5-2(1g，1.32mmol，1eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵溶液(1M，2.38mL，1.8eq)，室温搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化[甲醇(含0.5％氨水)/二氯甲烷：0-5％]，得到化合物22-6-2(550mg，产率64.77％)，黄色固体。
MS m/z：642.0/644.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(br s，1H)，7.82(br s，1H)，5.72(br s，1H)，5.00-4.70(m，1H)，4.55-4.25(m，1H)，4.14(dd，J＝6.4，11.7Hz，1H)，3.93(dd，J＝4.0，11.5Hz，1H)，3.82-3.19(m，4H)，3.14-2.82(m，3H)，2.75(br s，3H)，2.62-2.40(m，1H)，2.19-1.69(m，4H)，1.62-1.46(m，12H)。
步骤7：化合物22-7-1和化合物22-7-2
(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1，2，4a，5，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯和(2R，4aR，7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1，2，4a，5，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将三苯基膦(1.41g，5.37mmol，3eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.09g，5.37mmol，3eq)，0℃反应30分钟。将化合物22-6-1粗品(1.15g，1.79mmol，1eq)溶于四氢呋喃(6mL)中，0℃下滴加到反应液中，室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经HPLC纯化，得到化合物22-7-1(260mg，收率23.26％)，淡黄色固体。
MS m/z：624.2/626.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，4.72-4.52(m，2H)，4.38-4.10(m，2H)，3.96-3.80(m，1H)，3.48(br d，J＝11.0Hz，1H)，3.09-2.94(m，2H)，2.87(br d，J＝12.0Hz，1H)，2.73(td，J＝4.7，9.0Hz，1H)，2.42-2.37(m，3H)，2.31-2.23(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88-1.67(m，3H)，1.47-1.41(m，12H)。
HPLC分离条件：
柱子：YMC Triart C 18250*50mm*7um；
流动相A：Water(0.05％ammonia hydroxide v/v)，流动相B：ACN；
流动相B％：54％-94％，9min。
将三苯基膦(673.11mg，2.57mmol，3eq)溶于四氢呋喃(3mL)中，0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯(518.93mg，2.57mmol，3eq)，0℃反应30分钟。将化合物22-6-2(550mg，0.855mmol，1eq)溶于四氢呋喃(4.5mL)中，0℃下滴加到反应液中，室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全，反应液过滤浓缩，残留物先经柱层析纯化[甲醇(含0.5％氨水)/二氯甲烷：0-5％]，再经HPLC纯化，得到化合物22-7-2(435mg，产率81.37％)，白色固体。
MS m/z：624.1/626.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，5.02-4.90(m，1H)，4.83(br s，1H)，4.59-4.24(m，1H)，4.12(br dd，J＝5.8，13.8Hz，1H)，3.94(dd，J＝3.3，13.8Hz，1H)，3.79-3.19(m，3H)，3.08-2.93(m，2H)，2.88(q，J＝7.5Hz，1H)，2.61(br s，3H)，2.50-2.35(m，1H)，2.10-1.74(m，4H)，1.52(br s，9H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)。
HPLC分离条件：
柱子：YMC Triart C 18250*50mm*7um；
流动相A：Water(0.225％FA)，流动相B：ACN；
流动相B％：29％-69％，9min。
步骤8：化合物22-8-1、化合物22-8-2和化合物22-8-3
(2R，4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1，2，4a,5，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a,9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯、(2R，4aR，7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2，4a，5，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯和(2R，4aR，7S)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1，2，4a，5，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
/>
将化合物22-7-1(280mg，0.448mmol，1eq)，三氟硼酸(2-氟-6-羟基苯基)钾盐(390.70mg，1.79mmol，4eq)，碳酸钾(185.77mg，1.34mmol，3eq)，溶于二氧六环(4.5mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’，6’二异丙氧基-1，1’-联苯基)(2-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)(74.95mg，0.090mmol，0.2eq)，氮气置换后，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，粗品经板分离纯化(石油醚：四氢呋喃：氨水＝1∶2∶0.015)，得到化合物22-8-1(80mg，产率27.21％，淡黄色固体)和化合物22-8-2(100mg，产率34.02％，淡黄色固体)。
化合物22-8-1：
MS m/z：656.3/658.3[M+H]+。
化合物22-8-2：
MS m/z：656.3/658.3[M+H]+。
将化合物22-7-2(400mg，0.64007mmol，1eq)，三氟硼酸(2-氟-6-羟基苯基)钾盐(558.14mg，2.56mmol，4eq)，碳酸钾(265.39mg，1.92mmol，3eq)，溶于二氧六环(4.5mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’，6’二异丙氧基-1，1’-联苯基)(2-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)(107.07mg，0.12801mmol，0.2eq)，氮气置换后，80℃反应5小时。LCMS监测反应完全。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-66％]，得到化合物22-8-3(220mg，产率52.39％)，黄色固体。
MS m/z：656.3/658.3[M+H]+。
步骤9：化合物22-9-1、化合物22-9-2和化合物22-9-3
(2R，4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3,4，4a,6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮、(2R,4aR，7R)-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3,4，4a,6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R，4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3，4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物22-8-1(80mg，0.122mmol，1eq)溶于二氯甲烷(1.2mL)中，加入三氟乙酸(0.4mL)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到化合物22-9-1粗品(120mg)，淡褐色油状物，该粗品直接投入下一步反应。
MS m/z：556.3/558.3[M+H]+。
采用化合物22-9-1的合成方法，以化合物22-8-2为原料制备得到化合物22-9-2粗品(135mg)，淡褐色油状物。
MS m/z：556.3/558.3[M+H]+。
采用化合物22-9-1的合成方法，以化合物22-8-3为原料制备得到化合物22-9-3粗品(260mg)，淡褐色油状物。
MS m/z：556.3/558.3[M+H]+。
步骤10：化合物22-P1、化合物22-P2、化合物22-P3和化合物22-P4
(2R，4aR，7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3，4，4a，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a,9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮、(2R,4aR，7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3，4，4a，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮、(2R，4aR，7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3,4,4a,6，7-六氢-8-氧杂-3,5a,9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2，3，4，4a，6，7-六氢-8-氧杂-3，5a，9，13c-四氮杂萘并[3，2，1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物22-9-1粗品(120mg，0.122mmol，1eq)和三乙胺(98.70mg，0.975mmol，8eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，-70℃缓慢加入丙烯酰氯(11.04mg，0.122mmol，1eq)，-70℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液用饱和食盐水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，室温下往残留物中加入胺甲醇溶液(7M，2mL，14mmol)，反应半小时，LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到化合物22-P1(16.5mg，产率：22.1％)，白色固体。
MS m/z：610.3/612.3[M+H]+.
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-112.10(s，1F)，-116.84(s，1F).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.37-7.28(m，1H)，6.99(br dd，J＝10.8，16.7Hz，1H)，6.87(br d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(br t，J＝8.4Hz，1H)，6.36(br d，J＝17.0Hz，1H)，5.81(br d，J＝11.1Hz，1H)，4.95(br s，1H)，4.85-4.68(m，2H)，4.24(br s，1H)，3.89-3.77(m，1H)，3.74(br s，1H)，3.37-2.85(m，5H)，2.67-2.32(m，4H)，2.16-1.75(m，4H)，1.68-1.61(m，3H)。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；
流动相A：Water(0.05％ammonia hydroxide v/v)，流动相B：ACN；
流动相B％：29％-69％，9min。
采用化合物22-P1的合成方法，以化合物22-9-2粗品为原料制备并经HPLC纯化后得到化合物22-P2(15.8mg，收率17.0％)，白色固体。
MS m/z：610.3/612.3[M+H]+.
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-112.30(s，1F)，-116.53(s，1F).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.06-6.83(m，2H)，6.75(br t，J＝8.6Hz，1H)，6.34(br d，J＝16.6Hz，1H)，5.78(br d，J＝10.9Hz，1H)，5.48-4.87(m，1H)，4.77(br t，J＝12.4Hz，2H)，4.28(br s，1H)，3.86-3.61(m，2H)，3.41-2.85(m，5H)，2.70-2.40(m，4H)，2.16-1.78(m，4H)，1.63(br d，J＝6.5Hz，3H)。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；
流动相A：Water(0.05％ammonia hydroxide v/v)，流动相B：ACN；
流动相B％：28％-68％，9min。
将化合物22-9-3粗品(186mg，0.3345mmol，1eq)和三乙胺(270.81mg，2.68mmol，8eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，-70℃缓慢加入丙烯酰氯(60.56mg，0.6691mmol，2eq)，-70℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液用饱和食盐水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，室温下往残留物中加入胺甲醇溶液(7M，2mL，14mmol)，反应半小时，LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经两次HPLC纯化，得到化合物22-P3(30mg，产率13.92％，白色固体)和化合物22-P4(35mg，产率17.02％，白色固体)。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3um)；
流动相A：Water(0.05％ammonia hydroxide v/v)，流动相B：ACN；
流动相B％：36％-76％，9min.
柱子：Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3um)；
流动相A：Water(0.225％FA)，流动相B：ACN；
流动相B％：10％-50％，9min。
化合物22-P3：
MS m/z：610.0/612.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(br s，1H)，7.83(br s，1H)，7.41-7.28(m，1H)，7.07-6.74(m，3H)，6.14(dd，J＝2.1，16.7Hz，1H)，5.81-5.66(m，1H)，5.17-4.35(m，3H)，4.16-3.98(m，2H)，3.87-3.68(m，2H)，3.33-2.92(m，3H)，2.73-2.59(m，1H)，2.33(br s，3H)，2.25-2.10(m，1H)，1.84(br s，1H)，1.75-1.61(m，3H)，1.57-1.39(m，3H).
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-113.71(s，1F)，-119.41(s，1F)。
化合物22-P4：
MS m/z：610.0/612.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(br s，1H)，7.84(br s，1H)，7.33(q，J＝7.9Hz，1H)，7.08-6.73(m，3H)，6.15(dd，J＝2.1，16.7Hz，1H)，5.83-5.67(m，1H)，5.19-4.36(m，3H)，4.17-3.99(m，2H)，3.89-3.71(m，2H)，3.22-2.83(m，3H)，2.71-2.57(m，1H)，2.33(s，3H)，2.24-2.10(m，1H)，1.83(br d，J＝4.0Hz，1H)，1.75-1.60(m，3H)，1.59-1.43(m，3H).
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-113.71(s，1F)，-119.63(s，1F)。
保留时间(化合物22-P3)：1.238min；保留时间(化合物22-P4)：0.927min.
柱子：Chiralpak IG-350*4.6mm I.D，3um
流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；Isocratic：40％B
流速：4mL/min
柱温：35℃
ABPR：1500psi。
将15mg化合物22-P2样品在室温条件下溶解于900μL甲醇/乙酸乙酯/乙腈(1：4：4)中，将样品溶液置于4mL半密封样品瓶中，在室温条件下缓慢挥发。第二天得到无色块状单晶。将该单晶样品用于单晶X射线衍射分析。
结果显示，单晶结构属于正交晶系P212121空间群，晶胞参数 α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝4。具体如图65所示。由单晶图谱及X射线单晶衍射数据可知化合物22-P2的绝对构型如式I。
将化合物22-P2参照实施例25制备枸橼酸盐单晶，并对其进行单晶衍射分析，其图谱如图43所示，其X射线单晶衍射数据为：单斜晶系P21空间群，晶胞参数α＝90°，β＝109.972(2)°，γ＝90°，/>Z＝2。由单晶图谱及X射线单晶衍射数据可知化合物22-P2的绝对构型如式I。
实施例2
化合物I晶型Y1的制备
将5.01g化合物I加至100mL反应瓶中，加入30mL四氢呋喃，搅拌，氮气置换，升温至55～60℃，溶解后滴加正庚烷30mL。滴加完毕，保温搅拌2～3小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用5mL正庚烷淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得3.81g晶型Y1，收率76％。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图1至图3所示。
实施例3
化合物I晶型Y1的制备
将5.12g化合物I加至100mL反应瓶中，加入30mL四氢呋喃，搅拌，氮气置换，升温至55～60℃，溶解后滴加水40mL。滴加完毕，保温搅拌2～3小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用5mL四氢呋喃水溶液(四氢呋喃：水的体积比3：4)淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得4.20g晶型Y1，收率82％。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图1至图3所示。
实施例4
化合物I晶型Y1的制备
将100.05g化合物I加至2L反应瓶中，加入600mL 2-丁酮，搅拌，氮气置换，升温至65～70℃，溶解后滴加甲基叔丁基醚800mL。滴加完毕，保温搅拌2～3小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用100mL甲基叔丁基醚淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得80.04g晶型Y1，收率80％。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图1至图3所示。
实施例5
化合物I晶型Y1的制备
将500.66g化合物I加至10L反应釜中，加入3L丙酮，搅拌，氮气置换，升温至50～55℃，溶解后滴加水1.75L。滴加完毕，保温搅拌2～3小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用500mL丙酮水溶液(丙酮：水的体积比6：3.5)淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得425.56g晶型Y1，收率85％。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图1至图3所示。
实施例6
化合物I晶型Y2的制备
将5.03g化合物I加至100mL反应瓶中，加入50mL甲醇，搅拌，氮气置换，升温至55～60℃，保温搅拌2～3小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用5mL甲醇淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得4.53g晶型Y2，收率90％。其XRPD图谱如图4所示。
实施例7
化合物I盐酸盐晶型H1的制备
将3.025g化合物I加至100mL反应瓶中，加入30mL四氢呋喃，搅拌，氮气置换，升温至35～40℃，溶解后滴加盐酸(0.190g，1.05eq)的四氢呋喃溶液(12mL)。滴加完毕，保温搅拌5～6小时，滴加9mL正庚烷，继续保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用正庚烷淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得2.612g盐酸盐晶型H1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图5至图7所示。
实施例8
化合物I盐酸盐晶型H2的制备
将1.017g化合物I加至50mL反应瓶中，加入10.2mL乙腈，搅拌，氮气置换，升温至45～50℃，滴加盐酸(0.061g，1.00eq)的乙腈溶液(10.2mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.862g盐酸盐晶型H2。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图8至图10所示。
实施例9
化合物I甲磺酸盐晶型M1的制备
将0.998g化合物I加至50mL反应瓶中，加入10mL乙腈，搅拌，氮气置换，升温至45～50℃，滴加甲磺酸(0.165g，1.05eq)的乙腈溶液(4mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.928g甲磺酸盐晶型M1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图11至图13所示。
实施例10
化合物I甲磺酸盐晶型M1的制备
将1.066g化合物I加至50mL反应瓶中，加入16mL乙酸乙酯，搅拌，氮气置换，升温至45～50℃，滴加甲磺酸(0.176g，1.05eq)的2-丁酮溶液(5.3mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.984g甲磺酸盐晶型M1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图11至图13所示。
实施例11
化合物I甲磺酸盐晶型M2的制备
将1.056g化合物I加至50mL反应瓶中，加入10.6mL乙腈，搅拌，氮气置换，20～25℃下滴加甲磺酸(0.174g，1.05eq)的乙腈溶液(10.6mL)。滴加完毕，升温至45～50℃，保温搅拌1～2小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.963g甲磺酸盐晶型M2。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图14至图16所示。
实施例12
化合物I甲磺酸盐晶型M3的制备
将0.522g甲磺酸晶型M2加至25mL反应瓶中，加入2.6mL乙腈，0.78mL水，20～25℃搅拌，氮气置换，溶解后滴加0.52mL乙腈。滴加完毕，加晶种(晶型M2)，升温至45～50℃，保温搅拌1～2小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.310g甲磺酸盐晶型M3。其XRPD图谱如图17所示。
实施例13
化合物I马来酸盐晶型MA1的制备
将1.117g化合物I加至50mL反应瓶中，加入16.8mL异丙醇，搅拌，氮气置换，升温至45～50℃，滴加马来酸(0.223g，1.05eq)的异丙醇溶液(5.6mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用异丙醇淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得1.133g马来酸盐晶型MA1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图18至图20所示。
实施例14
化合物IL-酒石酸盐晶型J1的制备
将1.051g化合物I加至25mL反应瓶中，加入9.5mL 95％丙酮，搅拌，氮气置换，升温至35～40℃，滴加L-酒石酸(0.271g，1.05eq)的95％丙酮溶液(3.2mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用丙酮淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得1.109g L-酒石酸盐晶型J1。其XRPD图谱如图21所示。
实施例15
化合物IL-酒石酸盐晶型J2的制备
将0.984g L-酒石酸盐晶型J1加至25mL反应瓶中，加入6.4mL甲醇，3.4mL乙酸乙酯，搅拌，氮气置换，升温至55～60℃，溶解，保温搅拌半小时后，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.782g L-酒石酸盐晶型J2。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图22至图24所示。
实施例16
化合物I苯磺酸盐晶型B1的制备
将0.508g化合物I加至25mL反应瓶中，加入5.1mL丙酮，搅拌，氮气置换，升温至35～40℃，滴加苯磺酸(0.138g，1.05eq)的丙酮-水溶液(1.5mL，两者体积比2：1)。滴加完毕，保温搅拌4～8小时，滴加乙酸乙酯2.5mL，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.506g苯磺酸盐晶型B1。其XRPD图谱如图25所示。
实施例17
化合物I苯磺酸盐晶型B1的制备
将0.520g化合物I加至25mL反应瓶中，加入5.2mL四氢呋喃，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加苯磺酸(0.141g，1.05eq)的四氢呋喃溶液(2.1mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用四氢呋喃淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.487g苯磺酸盐晶型B1。
实施例18
化合物I苯磺酸盐晶型B2的制备
将1.046g化合物I加至25mL反应瓶中，加入10.mL乙腈，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加苯磺酸(0.284g，1.05eq)的乙腈溶液(4.2mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得1.102g苯磺酸盐晶型B2。其XRPD图谱如图26所示。
实施例19
化合物I甲苯磺酸盐晶型T1的制备
将1.131g化合物I加至25mL反应瓶中，加入15.8mL丙酮，搅拌，氮气置换，升温至35～40℃，滴加甲苯磺酸一水合物(0.370g，1.05eq)的丙酮溶液(3.4mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用丙酮淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得1.269g甲苯磺酸盐晶型T1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图27至图29所示。
实施例20
化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的制备
将1.015g化合物I加至50mL反应瓶中，加入14.2mL丙酮，搅拌，氮气置换，20～25℃下滴加甲苯磺酸一水合物(0.332g，1.05eq)的丙酮溶液(3mL)。滴加完毕，搅拌4～5小时，滴加8mL甲基叔丁基醚，搅拌2～3小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得1.192g甲苯磺酸盐晶型T2。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图30至图32所示。
实施例21
化合物I甲苯磺酸盐晶型T2的制备
将0.326g甲苯磺酸盐晶型T2加至25mL反应瓶中，加入15mL 95％丙酮，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，保温搅拌打浆15小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用丙酮淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.264g甲苯磺酸盐晶型T2。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图30至图32所示。
实施例22
化合物I硫酸盐晶型S1的制备
将0.989g化合物I加至25mL反应瓶中，加入11.9mL乙腈，搅拌，氮气置换，升温至50～55℃，滴加硫酸(0.170g，1.05eq)的乙腈溶液(4mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得1.001g硫酸盐晶型S1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图33至图35所示。
实施例23
化合物I硫酸盐晶型S2的制备
将0.556g硫酸盐晶型S1加至50mL反应瓶中，加入22mL 95％四氢呋喃，搅拌，氮气置换，升温至回流，体系溶解后保温搅拌半小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用四氢呋喃淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.334g硫酸盐晶型S2。其XRPD图谱如图36所示。
实施例24
化合物I氢溴酸盐晶型Br1的制备
将0.895g化合物I加至25mL反应瓶中，加入10.7mL乙腈，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加氢溴酸(0.125g，1.05eq)的乙腈溶液(3.6mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.901g氢溴酸盐晶型Br1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图37至图39所示。
实施例25
化合物I枸橼酸盐晶型N1的制备、化合物I枸橼酸盐单晶的制备
将1.230g化合物I加至50mL反应瓶中，加入12.3mL乙腈，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加枸橼酸一水合物(0.445g，1.05eq)的乙腈-水溶液(8.6mL，两者体积比8：1)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得1.369g枸橼酸盐晶型N1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图40至图42所示。
称取20mg上述枸橼酸盐晶型N1，在室温条件下溶解于1mL二氯甲烷/甲醇(体积比1：1)中，将样品溶液置于4mL半密封样品瓶中，在室温条件下缓慢挥发得到块状晶体用于单晶分析，所得单晶图谱如图43所示，其X射线单晶衍射数据为：单斜晶系P21空间群，并且晶胞参数α＝90°，β＝109.972(2)°，γ＝90°，/>Z＝2。
实施例26
化合物I枸橼酸盐晶型N1的制备
将0.622g化合物I加至25mL反应瓶中，加入6.2mL乙醇，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加枸橼酸一水合物(0.225g，1.05eq)的乙醇-水溶液(4.7mL，两者体积比10：1)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙醇淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.661g枸橼酸盐晶型N1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图40至图42所示。
实施例27
化合物I枸橼酸盐晶型N1的制备
将0.451g化合物I加至25mL反应瓶中，加入4.5mL四氢呋喃，搅拌，氮气置换，20～25℃下滴加枸橼酸一水合物(0.163g，1.05eq)的四氢呋喃-水溶液(3.6mL，两者体积比10：1)。滴加完毕，搅拌12～24小时，过滤，滤饼用四氢呋喃淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.490g枸橼酸盐晶型N1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图40至图42所示。
实施例28
化合物I枸橼酸盐晶型N1的制备
将0.773g化合物I加至50mL反应瓶中，加入7.7mL四氢呋喃，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加枸橼酸无水合物(0.255g，1.05eq)的四氢呋喃溶液(8mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用四氢呋喃淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.881g枸橼酸盐晶型N1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图40至图42所示。
实施例29
化合物I枸橼酸盐晶型N1的制备
将0.944g化合物I加至50mL反应瓶中，加入9.4mL无水乙醇，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加枸橼酸无水合物(0.312g，1.05eq)的乙醇溶液(9.4mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙醇淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得1.022g枸橼酸盐晶型N1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图40至图42所示。
实施例30
化合物I枸橼酸盐晶型N1的制备
将1.001g化合物I加至50mL反应瓶中，加入10mL丙酮，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加枸橼酸无水合物(0.330g，1.05eq)的丙酮溶液(12mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用丙酮淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得1.090g枸橼酸盐晶型N1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图40至图42所示。
实施例28～30中，晶型N1中的结晶水的来源是在用于结晶过程中的化合物I和/或溶剂和/或固体无水枸橼酸中作为杂质存在的水。
实施例31
化合物I枸橼酸盐晶型N1的制备
将45.12g化合物I加至1L反应瓶中，加入450mL 90％丙酮，搅拌，氮气置换，升温至45～50℃，滴加枸橼酸一水合物(15.54g，1.00eq)的90％丙酮溶液(225mL)。滴加完毕，保温搅拌4～8小时，缓慢降温至35～40℃，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用45mL丙酮淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得52.51g枸橼酸盐晶型N1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图40至图42所示。
实施例32
化合物I枸橼酸盐晶型N1的制备
将50.05g化合物I加至2L反应瓶中，加入400mL 85％丙酮，搅拌，氮气置换，升温至45～50℃，滴加枸橼酸一水合物(17.24g，1.00eq)的85％丙酮溶液(250mL)。滴加完毕，保温搅拌1～2小时，加入0.05g枸橼酸盐晶型N1作为晶种，继续保温搅拌4～8小时，缓慢降温至35～40℃，滴加甲基叔丁基醚350mL。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至15～25℃，过滤，滤饼用50mL甲基叔丁基醚淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得57.55g枸橼酸盐晶型N1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图40至图42所示。
实施例33
化合物IL-苹果酸盐晶型P1的制备
将0.481g化合物I加至25mL反应瓶中，加入4.8mL乙腈，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加L-苹果酸(0.111g，1.05eq)的乙腈-水溶液(2.4mL，两者体积比6∶1)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.470g L-苹果酸盐晶型P1。其XRPD图谱如图45所示。
实施例34
化合物IL-苹果酸盐晶型P1的制备
将0.276g化合物I加至8mL反应瓶中，加入2.8mL丙酮，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加L-苹果酸(0.064g，1.05eq)的乙腈-水溶液(0.8mL，两者体积比6：1)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用丙酮淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.266g L-苹果酸盐晶型P1。其XRPD图谱如图45所示。
实施例35
化合物IL-樟脑磺酸盐晶型Z1的制备
将0.385g化合物I加至25mL反应瓶中，加入3.9mL乙腈，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加L-樟脑磺酸(0.154g，1.05eq)的乙腈-水溶液(1.5mL，两者体积比8：1)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，滴加甲基叔丁基醚2.7mL，保温搅拌1～2小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.424g L-樟脑磺酸盐晶型Z1。其XRPD图谱如图46所示。
实施例36
化合物I富马酸盐晶型F1的制备
将0.391g化合物I加至25mL反应瓶中，加入3.9mL四氢呋喃，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加富马酸(0.078g，1.05eq)的四氢呋喃溶液(3.9mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，滴加乙酸异丙酯2.7mL，保温搅拌1～2小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙酸异丙酯淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.372g富马酸盐晶型F1。其XRPD图谱如图47所示。
实施例37
化合物I三氟乙酸盐晶型TF1的制备
将0.562g化合物I加至25mL反应瓶中，加入5.6mL乙腈，搅拌，氮气置换，升温至40～45℃，滴加三氟乙酸(0.110g，1.05eq)的乙腈溶液(1.7mL)。滴加完毕，保温搅拌12～24小时，缓慢降温至20～25℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗后抽干，50℃真空干燥40～48小时，得0.483g三氟乙酸盐晶型TF1。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图48至图50所示。
实施例38
化合物I对含KRAS G12C突变的Ba/F3 KRAS-G12C、NCI-H358和MIA PaCa-2细胞的增殖抑制活性
本实施例用于测定根据实施例1制备得到的化合物I在体外对小鼠原B细胞Ba/F3稳定表达KRAS G12C突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12C细胞株及表达KRAS G12C突变蛋白的非小细胞肺癌NCI-H358细胞株和胰腺癌MIA PaCa-2细胞株的增殖抑制活性。
细胞来源：Ba/F3 KRAS-G12C购自康源博创生物科技(北京)有限公司，货号KC-1260；NCI-H358购自上海迪津生物科技有限公司；MIA PaCa-2购自上海迪奥生物科技有限公司。
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(Ba/F3 KRAS-G12C，NCI-H358，MIAPaCa-2细胞分别为5000,3000,1000个/孔，90μl/孔)，37℃、5％CO2培养1天后加入梯度稀释的待测化合物I。具体如下：取事先溶解在DMSO中的化合物I储存液(10mM)，倍比(4倍)稀释为10个梯度浓度，并用培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物I的溶液10μl/孔，即到达目的浓度(10000，2500，625，156，39，10，2.5，0.6，0.15，0.04nM)。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。放入37℃、5％CO2中继续培养72h后，每孔加入50μl2.0试剂(荧光素酶ATP生物发光检测试剂，购自Promega，货号G9243)，震荡2min，室温孵育8min后，检测荧光发光强度(收光时间为100ms)。计算各浓度化合物I对细胞增殖的抑制率(细胞增殖抑制率＝[(发光强度72小时培养基对照组-发光强度72小时化合物I组)/(发光强度72小时培养基对照组-发光强度0小时培养基对照组)]×100％)，使用GraphPadPrism5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算化合物I的IC50值，结果见表1。
表1
测试结果表明化合物I对含KRAS G12C突变的Ba/F3 KRAS-G12C、NCI-H358和MIAPaCa-2细胞具有良好的增殖抑制活性。
实施例39
引湿性测试
本实施例考察了本公开的部分晶型的引湿性。
引湿性的测试方法具体如下所述：称取一定量的样品置于动态水分吸附仪(DVS)仪器中，在25℃条件下，经历一个0％-95％-0％相对湿度变化的循环，由80％相对湿度下的增重来评估样品的引湿性。
所测试的晶型的引湿性测试结果如下表2所示：
表2
由表2中的引湿性数据可知，所测试的化合物I及其药学上可接受的盐的晶型具有较低的引湿性(在80％相对湿度下增重在0.30％-3.83％的范围内)。在所测试的晶型中，枸橼酸盐晶型N1具有在80％相对湿度下的最低增重(0.30％)，这表明该晶型具有极低的引湿性。
实施例40
溶解度测试
本实施例考察了本公开的部分晶型的溶解度。
所述溶解度测试的方法具体如下所述：称取各物质适量，置于棕色量瓶中，加入不同溶剂，超声20s，使其分散均匀后于25℃，200rpm震摇24h，取出，在12000rpm下离心10min，吸取上清液并用相应溶剂稀释一定倍数后使用HPLC测定浓度，并将残留固体进行XRPD检测以考察晶型变化。
化合物I晶型Y1、甲苯磺酸盐晶型T1和枸橼酸盐晶型N1在25℃下水中的溶解度如下表3所示：
表3
由表3中的溶解度数据可知，枸橼酸盐晶型N1在25℃下水中的溶解度明显优于化合物I晶型Y1和甲苯磺酸盐晶型T1。另外，XRPD表征显示三种晶型在25℃下水中震摇24h均未发生转晶。
实施例41
稳定性测试
本实施例考察了本公开的化合物I枸橼酸盐晶型N1的稳定性。
所述稳定性测试的方法具体如下所述：将枸橼酸盐晶型N1分别在高湿(25℃、92.5％RH)、高温(60℃)、40℃/75％RH和60℃/92.5％RH下敞口放置，监测其晶型及化学纯度，具体结果如下表4所示：
表4
由表4中的稳定性数据可知，化合物I枸橼酸盐晶型N1显示出出乎意料的优异的晶型和化学稳定性。
实施例42
测试化合物I及其药学上可接受盐的晶型在NCI-H358肿瘤模型中的抗肿瘤作用
本实验用于评价测试化合物I及其药学上可接受盐的晶型在人非小细胞肺癌细胞系NCI-H358皮下异种移植BALB/c雌性裸小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
实验动物：BALB/c裸小鼠，雌性，8-9周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，体重13.8-17.7g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司上海分公司。
动物造模及随机分组：培养NCI-H358细胞，扩增至5个T175cm2培养瓶，收集细胞用无血清培养基RPMI-1640重悬计数并1∶1加入基质胶，并以5×106个/0.1mL接种于BALB/c裸小鼠右前部皮下。当平均肿瘤体积达到约160mm3时，根据肿瘤大小随机分入3个实验组。每组5只。分组当天定义为第0天，即D0。
实验方案：BALB/c裸小鼠皮下接种NCI-H358细胞，建立细胞系异种移植肿瘤模型。试验分为化合物I晶型Y1的10mg/kg组、化合物I枸橼酸盐晶型N1的10mg/kg组和溶媒组，每组5只，口服给药，给药体积均为10μL/g，溶媒组给予等量溶媒(10％二甲基乙酰胺+5％聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯+85％磷酸盐缓冲液)，每天给药1次，给药两周。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的肿瘤大小，观察是否出现毒性反应。
肿瘤体积(Tumor Volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b×b，其中a、b分别表示肿瘤长、宽。
3个实验组的肿瘤体积变化曲线见附图64。
结果表明，在人非小细胞肺癌细胞系NCI-H358皮下异种移植BALB/c雌性裸小鼠动物模型中，化合物I及其药学上可接受盐的晶型(尤其是化合物I晶型Y1和化合物I枸橼酸盐晶型N1)表现出良好的抗肿瘤作用。
提供以上实施方案和实施例，以使得本领域技术人员能够更加清楚地理解本公开的实质和效果。但是，这些实施方案和实施例只是用于举例说明的目的，而绝非对本公开的权利要求构成限制。
在说明书中引用的所有出版物均通过引用整体并入本文。本领域普通技术人员会明白，只要不偏离所附权利要求书的精神或范围，可以对本公开的实施方案和实施例做出某些变化和改进。

Claims (10)

1.下式I所示的化合物I晶型
2.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型是化合物I晶型Y1，其特征在于所述化合物I晶型Y1具有以下的特征：
I)在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中，在衍射角2θ值为10.516°±0.2°、18.360°±0.2°和19.345°±0.2°处具有特征峰；或者具有与图1中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
3.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述化合物I晶型Y1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.516°±0.2°、14.451°±0.2°、14.889°±0.2°、18.360°±0.2°、19.345°±0.2°、21.210°±0.2°和22.070°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述化合物I晶型Y1的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为10.516°±0.2°、11.381°±0.2°、12.907°±0.2°、13.107°±0.2°、13.729°±0.2°、14.171°±0.2°、14.451°±0.2°、14.889°±0.2°、16.672°±0.2°、18.360°±0.2°、18.701°±0.2°、19.345°±0.2°、20.367°±0.2°、21.210°±0.2°、21.589°±0.2°、22.070°±0.2°、22.467°±0.2°、23.057°±0.2°、23.529°±0.2°、23.893°±0.2°、24.675°±0.2°、25.158°±0.2°、26.881°±0.2°、27.201°±0.2°、27.822°±0.2°、28.425°±0.2°和35.665°±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的晶型，其特征在于，所述化合物I晶型Y1进一步具有至少一个选自以下的特征：
II)在差示扫描量热(DSC)图谱中，分别在约58℃和约271℃各有一吸热峰，或者具有与图2中所示的DSC图谱实质上相同的DSC图谱；和
III)在热重分析(TGA)图谱中，在30℃～150℃具有约2.8％的质量损失梯度；或者具有与图3中所示的TGA图谱实质上相同的TGA图谱。
6.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型是化合物I晶型Y2，其特征在于所述化合物I晶型Y2具有以下的特征：
I)在XRPD图谱中，在衍射角2θ值为18.080°±0.2°、20.359°±0.2°和21.180°±0.2°处具有特征峰；或者具有与图4中所示的XRPD图谱实质上相同的XRPD图谱。
7.根据权利要求6所述的晶型，其特征在于，所述化合物I晶型Y2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为17.220°±0.2°、18.080°±0.2°、20.359°±0.2°、21.180°±0.2°、22.660°±0.2°、24.758°±0.2°和28.538°±0.2°处具有特征峰。
8.根据权利要求6所述的晶型，其特征在于，所述化合物I晶型Y2的XRPD图谱中，在衍射角2θ值为7.379°±0.2°、9.597°±0.2°、10.202°±0.2°、11.217°±0.2°、12.478°±0.2°、13.762°±0.2°、14.322°±0.2°、15.039°±0.2°、16.220°±0.2°、17.220°±0.2°、18.080°±0.2°、19.319°±0.2°、20.359°±0.2°、21.180°±0.2°、22.660°±0.2°、23.879°±0.2°、24.758°±0.2°、26.119°±0.2°、26.940°±0.2°、28.538°±0.2°、30.880°±0.2°和37.501°±0.2°处具有特征峰。
9.下式I所示的化合物I的药学上可接受的盐的晶型
所述化合物I的药学上可接受的盐为选自盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、枸橼酸盐、L-苹果酸盐、L-樟脑磺酸盐、富马酸盐和三氟乙酸盐中的至少一种。
10.制备权利要求1-8中任一项所述的化合物I的晶型的方法，所述方法包括：步骤(1)使化合物I在第一溶剂中溶解，
任选的步骤(2)，其中向步骤(1)的溶液中加入第二溶剂，
步骤(3)晶析、过滤，得到化合物I的晶型。
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