TW200932235A - Carbamoyl compounds as DGAT1 inhibitors - Google Patents

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TW200932235A TW097149460A TW97149460A TW200932235A TW 200932235 A TW200932235 A TW 200932235A TW 097149460 A TW097149460 A TW 097149460A TW 97149460 A TW97149460 A TW 97149460A TW 200932235 A TW200932235 A TW 200932235A
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Udo Andreas Bauer
Jonas Gunnar Barlind
Petra Johannesson
Jan Magnus Johansson
Alexander Tobias Noeske
Annika Petersson
Alan BIRCH
Roger Butlin
Clive Green
Andrew Leach
Ragnar Hovland
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Astrazeneca Ab
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Description

200932235 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於會抑制乙醯CoA (乙醯輔酶A):二醯基甘油 醯基轉移酶（DGAT1)活性之化合物，其製備方法，含有彼等 作為活性成份之醫藥組合物，治療與DGAT1活性有關聯疾 病狀態之方法，其作為藥劑之用途，及其在藥劑製造上之 用途，以在溫血動物譬如人類中用於抑制DGAT1。特定言 之，本發明係關於在溫血動物譬如人類中可用於治療第II 〇 型糖尿病、胰島素抗藥性、減弱之葡萄糖容許度及肥胖之 化合物，更特別是此等化合物於藥劑製造上之用途，以在 溫血動物譬如人類中用於治療第II型糖尿病、胰島素抗藥 性、減弱之葡萄糖容許度及肥胖。 【先前技術】 醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)係在細胞之微粒 體部份中被發現。其係藉由幫助二醯基甘油與脂肪醯基 CoA之接合，催化礙酸甘油自旨途徑中之最後反應，其係被 ® 認為是細胞中之三酸甘油酯合成之主要途徑，而造成三酸 甘油酯之形成。雖然不清楚DGAT是否為三酸甘油酯合成之 速率限制，但其會催化此途徑中之唯一步驟，其係被交付 產生此類型之分子[Lehner與Kuksis (1996)三醯基甘油之生物 合成.Prog. Lipid Res. 35 : 169-201]。 兩種DGAT基因已被無性繁殖及特徵鑒定。兩種經編碼之 蛋白質會催化相同反應，惟其未共有順序類同性。DGAT1 基因係經確認自順序資料庫搜尋，因其與醯基CoA:膽固醇 136567 200932235 醯基轉移酶（ACAT)基因之類似性[Cases等人（1998)使醯基 CoA:二醯基甘油醯基轉移酶編碼之基因之確認，其係為三 醯基甘油合成中之關鍵酵素.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 : 13018-13023]。DGAT1活性已被發現於許多哺乳動物組織中， 包括脂肪細胞。 由於以前缺少分子探測物，故關於DGAT1之調節知道很 少。已知DGAT1會在脂肪細胞分化期間被顯著地向上調節。 於基因剔除老鼠中之研究已顯示DGAT1活性之調制劑在 G 第II型糖尿病與肥胖之治療上係為有價值的。DGAT1剔除 (Dgair/-)老鼠係可存活，且能夠合成三酸甘油酯，如藉由 正常斷食血清三酸甘油酯含量與正常脂肪組織組成所証 實。老鼠比在基線下之野生型老鼠具有較少脂肪組 織，且對飲食引致之肥胖具抵抗性。代謝速率於兩種正規 與高脂肪膳食下，在老鼠中比在野生型老鼠中為較 高〜20% [Smith等人（2000)在缺乏DGAT之老鼠中肥胖抵抗性 與三酸甘油1旨合成之多重機制.Nature Genetics 25 : 87-90]。在 ® 老鼠中之增加身體活動係部份負責其增加之能量消 耗。DgWΛ老鼠亦顯示增加之胰島素敏感性及在葡萄糖處 置速率上之20%增加。勒帕茄鹼含量在老鼠中係被 50%降低，與在脂肪質量上之50%降低一致。 當DgflWA老鼠與0&/<必老鼠雜交時，此等老鼠係顯示 表現型[Chen等人（2002)在缺乏醯基CoA :二醯基甘油醯基轉 移酶之老鼠中增加之胰島素與勒帕茄驗敏感性J. Clin. Invest. 109 : 1049-1055]，這表示表現型需要完整勒帕茄鹼途 136567 200932235 徑。當老鼠與W薦雜交時，在體重上之降低係伴隨 著正常葡萄糖含量與70%降低之胰島素含量而見及，與野 生型、歲或Dgaii—/-老鼠比較。 得自DgW/_老鼠之脂肪組織之移植至野生型老鼠，會在 此等老鼠中賦予對飲食引致肥胖之抵抗性與經改良之葡萄 糖新陳代謝作用[Chen等人（2003)在以缺乏醯基CoA :二醢基 甘油醯基轉移酶之白色脂肪組織移植之老鼠中之肥胖抵抗 性與增強之葡萄糖新陳代謝作用j. Clin. Invest. 111: 1715-1722]。
國際申請案WO 2006/064189係描述某些會抑制DGAT-1之噚 二唑化合物。但是，仍然需要具有所期望性質之其他DGAT-1 抑制劑，例如藥物動力學/動態及/或物理-化學及/或毒物學 作用形態。 【發明内容】
因此，本發明係提供式（I)化合物，或其藥學上可接受之 鹽或前體藥物，
其中 環A為2,6-吡畊二基、3,5-吡啶二基或2,6-吡啶二基，各視情況 在可採用之碳原子上被一或兩個取代基取代，取代基獨立 選自線性（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-2C)烷氧基、 甲氧基甲基、胺基及氰基； X為=0或=S ; 136567 -9- 200932235 環B為1，4-伸苯基，或環b為二-連結（排除經由相同或相鄰原 子之連結）環，選自吡啶二基、呋喃二基、硫苯二基、吡咯 二基、噚唑二基、遠唑二基、咪唑二基、異噚唑二美、異 嘧唑二基及吡唑二基；各視情況在可採用之碳原子上被一 或兩個取代基取代，取代基獨立選自函基、胺基、氰基、 (1_4C)烷基、（we)烯基、（2_3Q炔基、（1_4Q烷氧基及烷 氧基-(1-4C)烷基； I為在環B與環C間之直接鍵結，或Υι為·〇_、_s•或_NRa_， © 其中如為氫或（1-4C)烷基；
Y2為-(CHA-，其中r為2或3，且％係被連結在環c中與I 相同之碳原子上，及γ2係被連結在環B中對Υι之相鄰碳原 子上； η為0，或η為1，當¥1為在環3與環(：間之直接鍵結時，及 當環Β為伸苯基且環〔為（4_6〇環烷時，以致係形成$或 6-員螺-環系統； ❹ 為二-連結（排除經由相同或相鄰原子之連結）環或環系 、、先，選自（4-6C)環烷、（7-10C)雙環烷及（8_12C)三環烷，各視情 況在可採用之碳原子上，包括帶有含z基團之環碳原子， 被:個取代基取代，取代基選自錄、（14⑽基、 烧氧基及（1-4C)烷氧基（1-4C)烧基； 或％ C為一-連結（排除經由相同或相鄰原子之連結）環，選 自伸苯基、吡啶二基、經N_連結至心之六氫吡啶二基、呋 喃二基、硫苯二基、吡咯二基"号唑二基、嘧唑二基、咪 哇二基、異4唾二|、異喧唾二基及峨嗤二I ;各視情況 136567 -10- 200932235 在可採用之碳原子上被至高四個取代基取代，取代基獨立 選自氟基、氯基、溴基、氰基、（1-4C)烷基、（1-4C)烧氧基及 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基； L為對環C之直接鍵結、-0-、-S-或-NH-; p為0, 1或2，而當p為1時，RA1與RA2各獨立為氫或（MC)烷 基，或RA1與RA2係被連結在一起，以形成（3-6C)螺烧基環； Z為羧基或其擬似物或生物電子等排體’羥基或_CONRbRc ’ 其中Rb與Rc係獨立選自氫與（1-4C)烷基，該（1-4C)烷基可視情 〇 況被羧基或其擬似物或生物電子等排體取代； 且其中在上文所定義含有線性（1-3C)烷基、（1-2C)烷氧基、 (1-4C)烧基或（1-4C)烧氧基之基團中之任何碳原子可視情況 被至高3個氟基原子取代。 應明瞭的是，作為二-連結環或環系統之環B與環C ’係 排除經由相同或相鄰原子之對Yi與L之連結（意即-U-與 -1，2-連結係被排除在外）。 應明瞭的是，環B係順時鐘方向地從環B中之主要雜原子 ^ 朝向環C編號。 當於本文中使用時，對羧酸擬似物或生物電子等排體之 指稱係包括如在醫藥化學實務，Wermuth C.G.編著：大學出版 社：New York，1996,第203頁中所定義之基團。此種基團之 特定實例包括-S03H、-S(0)2NHR13、S(0)2NHC(0)R13、 -CH2S(0)2R13、-C(0)NHS(0)2R13、-C(0)NHOH、-C(0)NHCN、 -CH(CF3)0H、C(CF3)2OH、-P(0)(0H)2及下文亞式⑻-(Γ)基團 136567 -11 - 200932235
136567 •12- 200932235
❹ ❹ 其中P為1或2，R27與R28係獨立選自氫、經基、（κ)院氧 基、硫醇、（1-6C)烷硫基、-c(0)R29、_s(〇)R30、_s〇2r3i、 -NR32R3 3、-NHCN、鹵素及三鹵甲基，其中R29、r30及r31 為-OR34、（1_6C)烷基、-NR32R33或三鹵甲基，r32與r33係獨 立選自氫、（1-6C)烷基、-S02R34 及-COR35，其中 R35 為（1_6C) 烷基或三鹵甲基，且R34為氫、（1_6〇烷基或三鹵曱基，及Ri3 係選自氫、（1-6C)烷基、羥基、鹵基、胺基、氰基、（(1-3C) 烷基）CONH-、羧基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧羰基、胺甲醯 基、N-((1-6C)烷基）胺甲醯基、鹵基((1-6C)烷基）（譬如三氣曱 基）、（1-6C)烧基績醢基或（1-6C)烧基亞績醢基。R27或R28之特 定實例為經基。 特定羧酸擬似物或生物電子等排體係為亞式（b)四唑基 團與-C(0)NHS(0)2Me。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則”烷基” 一詞包 136567 -13- 200932235 括直鍵與分枝鏈烷基兩者，且對個別烷基譬如”丙基"之指 稱係僅專指直鏈變型。類似慣用法係應用於其他總稱術 5吾。除非另有述及，否則’，烷基，'一詞係有利地指具有1-10 個碳原子’適當為1-6個碳原子，較佳為1-4個碳原子之鏈。 在本專利說明書中，”烷氧基"一詞係意謂如前文定義之 烧基’經連結至氧原子。 ❹
特疋意義包括關於線性（1_3C)烷基，為曱基、乙基及丙 土關於（1-4C)烷基，為甲基、乙基、丙基及丁基；關於（2_3〇 烯基，為乙烯基；關於（2_3C)炔基，為乙炔基；關於（i2c) 烧氧基為甲氧基與乙氧基；關於（14C)烷氧基，為甲氧基、 氧基及丙氧基，關於_c〇NRbRc，為CON%與_c〇NHMe。 、疋〜義匕括關於在線性q_3C)烧基、（12C)烧氧基、（κ) 院基或（1_4C)烧氧基中之任何碳原子，其可視情況被至高3 個f基原子取代’為—種基團’例如三氟甲基、二氟甲基、 二氟^甲氧基或三氟甲氧基。 田P為1 J_R與RA2係被連結在一起，以形成（3·⑹螺 基環時，此種環可為例如螺連結之環丙基或環丁基。 田P為2且R與尺2係被連結在一起，以形成（36C)螺 基料，此種環可為例如螺連結之環丙基或環丁基。 當核C為二-連結（排除經由相同或相鄰原子之連矣 ㈣戊燒及口環丁烧 /環w料二基時，其包括雙環并[221]庚燒 =錢環并[边㈣二基、1>5•雙環并[则辛烧二基 ’雙㈣[3·2.2]壬烧二基及1，5·雙環并⑽]癸烧二基。 136567 -14· 200932235 2環C為（8·12〇三環燒二基時，其包括金剛烧二基。 係藉7明瞭的是’在本專利說明書中，於基團 其二"所疋義"或"定義於前文"所限定之情況下，該 1糸涵蓋第—次出現且最寬廣之定義，以及關於該基團 之每一種及所有特定定義。 未；別處敘述，則關於特定基團之適當選用取代基係 為如關於本文中之類似基團所述者。 ❹ 式①化合物可形成安定酸或鹼性鹽，而在此種情況中， 化合物以鹽投藥可為適當的，且藥學上可接受之鹽可藉習 用方法製成，譬如下文所述者。
ι田藥予上可接梵之鹽包括酸加成鹽，譬如甲烷磺酸 鹽、甲笨磺酸鹽、时油基磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸 鹽、檸樣酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及（非較佳）氫漠 酸鹽。亦合適者為以磷酸與硫酸所形成之鹽。於另一方面， 適當鹽為鹼鹽，譬如第（1)族（鹼金屬）鹽，第（II)族（鹼土金 屬）鹽，有機胺鹽，例如三乙胺、嗎福啉、Ν_甲基六氫吡啶、 Ν乙基/、氫吡啶、普魯卡因、二苄胺、Ν，Ν_二苄基乙胺、參 -(2-羥乙基）胺、Ν_甲基水葡萄糖胺，及胺基酸，譬如離胺酸。 可以有一個以上之陽離子或陰離子，依帶電荷官能基之數 目’及該陽離子或陰離子之價鍵而定。 其他適g藥學上可接受之鹽係在例如Berge等人（丨phann Sci.，1977, 66’ 1-19)，及/或醫藥鹽手冊：性質、選擇及用途，由 Stahl 舆 Wermuth 著（Wiley-VCH，2002)中指出。 本發明之一項特徵係關於本發明之化合物，譬如任一項 136567 •15- 200932235 實例，呈自由態酸或自由態鹼形式，或作成其藥學上可接 受之鹽。此種形式可藉標準技術製成。 但是，為幫助此鹽於製備期間之單離，故較不可溶於所 選擇溶劑中之鹽可為較佳，無論是否為藥學上可接受。 在本發明内，應明瞭的是，式（I)化合物或其鹽可顯示互 變異構現象，及在本專利說明書内之化學式附圖可僅代表 其中一種可能之互變異構形式。應明瞭的是，本發明係涵 蓋會抑制DGAT1活性之任何互變異構形式，而非僅受限於 〇 化學式附圖内所使用之任一種互變異構形式。 式（I)化合物之前體藥物及其鹽亦在本發明之範圍内。 各種前體藥物形式係為此項技藝中已知。關於此種前體 藥物衍生物之實例，可參閱： a) 前體藥物之設計，由Η· Bundgaard編著（Elsevier, 1985)，與 酶學方法，第42卷，第309-396頁，由K. Widder等人編著（大 學出版社，1985); b) 藥物設計與發展之教科書，由Krogsgaard-Larsen與Η. Bundgaard編著，第5章"前體藥物之設計與應用"，由Η. Bundgaard 著，第 113-191 頁（1991); c) H. Bundgaard,已發展之藥物傳輸回顧，8, 1-38 (1992); d) Η· Bundgaard 等人，醫藥科學期刊，77, 285 (1988);及 e) N. Kakeya 等人，Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。 此種前體藥物之實例為本發明化合物之活體内可分裂酯 類。含有羧基之本發明化合物之活體内可分裂酯，係為例 如藥學上可接受之酯，其會在人類或動物身體中被分裂， 136567 -16- 200932235 以產生母體酸。關於羧基之適當藥學上可接受酯類，係包 括（1-6C)烷基酯類，例如甲基或乙基；（16c)烷氧基甲基酯 類，例如甲氧基甲基；（1_6C)烷醯氧基曱基酯類，例如三甲 基乙醯基氧基曱基；酞基酯類；（3-8C)環烷氧基羰基氧基 (1-6C)烧基酯類，例如丨_環己羰基氧基乙基；u二氧伍圜 基曱基醋類，例如5-甲基]，3_二氧伍園_2_基甲基；（16C)烧氧 羰基氧基乙基酯類，例如曱氧羰基氧基乙基；胺基羰基 甲基酯類及其單-或二_n_((1_6q烷基）變型，例如N，N二曱胺 ® 基叛基甲基醋類與N•乙胺基羰基曱基酯類；且可在本發明 化合物中之任何羧基上形成。含有羥基之本發明化合物之 活體内可分裂酯，係為例如藥學上可接受之酯，其會在人 類或動物身體中分裂，以產生母體羥基。關於羥基之適當 藥學上可接受酯類，係包括（1_6C)烷醯基酯類，例如乙醯基 酯類；與苯甲醯基酯類，其中苯基可被胺基甲基或N_取代 之單-或二-(1-6C)烷胺基曱基取代，例如4_胺基曱基苯甲醯基 酯類與4_N，N_二甲胺基甲基苯甲醯基酯類。 特定前體藥物為式①、（IA)及/或（IB)化合物中之羧酸之 (1-4C)烷基酯類。 熟諳此藝者應明瞭的是，某些式①化合物含有經不對稱 取代之碳及/或硫原子，且因此可以光學活性與外消旋形式 存在，且以其單離。一些式①化合物可顯示多晶型現象。 應明瞭的是，本發明係涵蓋任何外消旋、光學活性、多晶 型或立體異構形式，或其混合物，該形式係具有可用於抑 制DGAT1活性之性質，此項技藝中習知如何製備光學活性 136567 -17· 200932235 形式（例如經由外消旋形式藉再結晶技術之解析、經由從光 學活性起始物f合成、藉由對拿性合成、藉酵素解析、藉 生物轉化，或使用對掌固定相藉層析分離），及如何藉由後 文所述之標準試驗測定關於抑制DGAT 1活性之功效。 亦應明瞭的是，某些式①化合物及其鹽可以已溶劑化合 以及未溶劑化合形式例如水合形式存在。應明瞭的是，本 發明係涵蓋所有會抑⑧㈣活性之此種溶劑化合形式。
如刖文所述，吾人已發現一範圍之具有良好DGAT1抑制 活性之化合物。一般而言，其具有良好物理及/或藥物動力 學性質。下列化合物係具有特定想要之醫藥及/或物理及/ 或藥物動力學/動態及/或毒物學性質。
環A為2’6-吡畊二基、3,5_咐啶二基或2,6吡啶二基，各視情況 在可採用之碳原子上被一或兩個取代基取代，取代基獨立 選自線性（1-3C)烷基、（2_3C)烯基、（2_3C)炔基、（1_2Q烷氧基、 甲氧基甲基、胺基及氰基； 其中
X為=0或=s ; 環B為1，4-伸苯基，或環B為二_連結（排除經由相同或相鄰原 子之連結）吡啶二基環；各視情況在可採用之碳原子上被一 或兩個取代基取代，取代基獨立選自_基、胺基、氰基、 136567 •18· 200932235 (1-4C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1_4C)烷氧基及（1_4C)烷 氧基-(1-4C)烷基； Υι為在環B與環C間之直接鍵結’或Υι為_〇_、_s_或观心， 其中Ra為氫或（1-4C)烷基； η為〇 ; % c為二-連結（排除經由相同或相鄰原子之連結）（4_6C)環 烧環’視情況在可採用之碳原子上，包括帶有含Z基團之 環碳原子，被一個取代基取代，取代基選自羥基、（1_4C)烷 © 基、（1-4C)烷氧基及（1-4C)院氧基（1-4C)烧基； L為對環C之直接鍵結或·〇-; P為〇, 1或2，而當p為1時，RA1與ra2各獨立為氫或（14C)烷 基； 工為鲮基或其擬似物或生物電子等排體，羥基或_c〇NRbRc， 其中Rb與Rc係獨立選自氫與（1_4C)烷基，該（1_4Q烷基可視情 況被缓基或其擬似物或生物電子等排體取代； q 且其中在上文所定義含有線性（1-3C)烷基、（1—2C)烷氧基、 (1-4C)烷基或（1-4C)烷氧基之基團中之任何碳原子可視情況 被至高3個氟基原子取代。 於一方面’應明瞭的是，在某些式（I)化合物中，帶有z 基團（或其適當替代物）之環C取代基與-Yl_鏈係相對於彼 此呈無論疋順式-或反式-排列橫越該環。在適當情況下， 本發明係涵蓋順式-與反式-異構物兩者。關於分離此種異 構物之技術係為此項技藝中所習知。 因此，於一方面，當環C為環己基時，含ζ之基團與_^_ 136567 -19- 200932235 鏈係呈順式組態橫越環己基環，而得式（IA)化合物，其中變 數均如前文或後文所定義：
此於方面§環C為環己基時，含z之基團與-Yi _ 鏈係呈反式組態橫越環己基環，而得式(IB)化合物，其中變 數均如前文或後文所定義：
前文或後文對式(I)化合物之指稱係被採用，亦應用於 (IA)與（IB)化合物。 於本發明之一項具體實施例中，其係提供式α)、（ΙΑ)及 (^)化σ物’在一項替代具體實施例中，其係提供鹽，特別 是式σ)、（ΙΑ)及(ΙΒ)化合物之藥學上可接受鹽。於進一步具 體實施例中，其係提供前體藥物，制是式(!）、_及_ 化合物之活體内可分裂酯類。於進一步具體實施例中，其 :提供鹽，制是式(1)、⑽轉)化合物之前㈣物之華 學上可接受鹽。 ’、 = (ι)、(ΙΑ)及㈣化合物中之取代基之特定意義如下（此 當情況下與前文或後文所定義之任何其他意 疋義、4求項或具體實施例一起使用）... 136567 -20- 200932235 1) X 為=〇 ; 2) X 為=s ; 3) 後A為2,6-ρ比p井 4)環A為被實例中之任何取代基取代之2,6-吡畊二基； 5) 6) 7) 8) 9) 環A為被一或兩個（1-3C)烷基取代之2,6-吡畊二基； 環B為1，4-伸苯基； 環B為2,5-峨啶二基或3 6_吡啶二基； ❹ 環C為i，4-環己烷（意即1,4-環己基）； η為〇，且Υι為在環B與環c間之直接鍵結，或I為; 10) 環B與環C係特別是2,4_或2,5_呋味二基、2,4_或2,5硫笨 一基、2,4-或2，S吡咯二基、2,4_或2,5_„号唑二基、2,4或 2’5 "塞唑一基、2,4-或2,5-味唑二基、3,4-或3,5-異嘮唑二 基、3,4-或3,5_異嘍唑二基、3,4_或3,5-峨唑二基； 11) L為直接鍵結； 12) p為1，且ra、rA2各為氫； 13) Z為羧基。 、—v特徵為本文中^義之任何範圍，其附帶條件是， 特殊實例’譬如實例1、2、3、4等，係個別地棄權。 本發明之其他特定化合物係為各實例’其每一項係提供 一步獨立方面。於進一步方面，本發明亦包括 鎮、…何特定化合物或其藥學上可接受之鹽（例如納、 德弟二-丁基錢、參（經甲基）甲基錢、三乙醇銨、二乙醇 、乙醇銨、甲基乙醇銨、二乙基銨或終驗醯胺鹽）。 ，本發明亦包括實例之化合物之任何特定 136567 -21 - 200932235 異構物’譬如化合物之順里搂私 貝式異構物，譬如實例1或2，意即 {順式-4，[4-(6-胺甲醯某, 3’5·—甲基咐啡-2-基）苯基]環己基}醋 酉夂或3,5- 一'甲基-6-[4~(力盾式4/οΐγ田β ㈣式-4-{2-[(甲磺醯基）胺基]_2酮基乙基 環己基）苯基]-吡畊_2_羧醯胺。 式（I)化合物及其鹽類-T# /、i類了藉已知可應用於製備化學上相關 化合物之任何方法製備。此種方法，當用以製備式①化合 物或其藥學上可接受之鹽時，係被提供作為本發明之進一 步特徵。
於進y方面，本發明亦提供式①化合物及其鹽，可藉 下达方法、實例之方法及類似方法(其中所有變數均如前文 關於式（I)化合物之定義’除非另有述及）製成及接著，若 =要’則任何保護基可被移除，及/或形成適當鹽。任何所 定義之㈣基可按適當方式被其擬似物或生物電子等排體 置換。 ，或可在本文中關於本發 。類似圖式與實例中所示 之其他環變型及連結基團 於圖式中所示之變數係經定義 明化合物所述變型之内文中解釋 之化學可用以製備本發明範圍内 選項。 亦被包含作為本發明之一方面者為可藉本文中所述之任 何方法或實例獲得之化合物。 方法a) 經由將另一種式①化合物中之取代基改質，或將取代基 引進該化合物中。關於使取代基轉化成其他取代基之適^ 方法係為此項技藝中已知。例如，酸基可被轉化成酿胺基 136567 -22· 200932235 或被還原成醇基。 在環Α中之醯胺可利用Lawess〇n氏試劑或匕心被轉化成硫 醢胺。 式（I)化合物’其中例如Z為醯基磺醯胺基團，或Z為四唑， 可製自其相應之羧酸。四唑可經由醯胺（對於一級醯胺類， 其可藉由標準方法被轉化成腈）被引進於早期合成途徑中， 然後其係依次經由與疊氮化物反應而被轉化成四唑。四唑 Ο 可以經保護之形式進行經過合成之其餘部份，例如經N-芊 基化或N-(2-氰基乙基）化。 方法b) 適g填-、/臭-或氯-取代之環A衍生物（例如p比p井醋（in))與 經適當取代之式（π)中間物二羥基硼烷酯化合物之Suzuki偶 合，接著為環A酯基藉由鹼水解之轉化成其相應之酸，及 因此經由與氨，於偶合劑例如pyB〇p存在下之反應，而成為 其相應之一級羧醯胺。
保護基可例如藉由第三-丁醋之酸催化水解作用被移 除’而得式（I)化合物，其中z = co2h。
(11) (III) R與R'可表示在此種位置上之本文中所定羞 〜我之任何變 數。 類似化學可用以製備其他環A衍生物（例如咐咬化人 136567 -23- 200932235 物）。 或者，可使用適當硪-、溴-或氯-ρ比畊醯胺（IV)，特別是 溴-或氯-Ρ比畊醯胺（IV)之Suzuki偶合，接著為藉由甲基戋乙 基醋之鹼水解移除保護基。
X s C丨或Br (") (lit) 式（ΙΠ)化合物類型（環A)之製備 Ο
下文圖式係說明可如何製備某些環A變型。於圖式中所 示之變數係經定義，或可在本文中關於本發明化合物所迷 變型之内文中解釋。類似圖式與實例中所示之化學可用以 製備本發明範圍内之其他環變型與連結基團選項。
或烷基
TFA
圖式A1 :關於二甲基吡畊與衍生物之反應圖式 136567 -24· 200932235
ο 1) HCOONH4/EtOH 2) Ps-PZ-SOj
圖式A2 :關於單-曱基吡畊與衍生物之反應圖式
圖式A3 :關於縮合程序之反應圖式 式（III)與(IV)化合物類型（環A)之製備
圖式A4 :關於二甲基吡畊與衍生物之反應圖式 峨井之類似物可使用由C. Christensen, C.W. Tomoe及M. 136567 -25- 200932235
Meldal，QSAR cfe SWewce，2004, 23,（2-3)，109-116 所述之 程序製成，例如3-甲基吡畊。
圖式A5 :關於3-單曱基吡畊與衍生物之反應圖式 式（Π)化合物類型（環c與環B)之製備 下文圖式係說明可如何製備某些環C與環B變型。於圖式 中所不之變數係經定義，或可在本文中關於本發明化合物 所述I型之内文中解釋。類似圖式與實例中所示之化學可 用以製備本發明範圍内之其他環變型與連結基團選項。 (0式（Π)化合物，其中環C為環己烷（在結構^中，卩為幻， 且環Β為苯基，係被描述於文獻中，或可由此類推製成。 此等可被溴化成（C2)，然後使用標準程序被轉化成二羥基 硼烷酯類（C3)。在（C2)中對溴基之替代脫離基為碘基與三氟 甲烷磺酸鹽（參閱圖式C1_B；)。
136567 200932235
圖式Cl-Β甲S旨已被描述於w〇 2004/047755中。 化合物，其中溴-雜芳基化合物係為所需要，可不直接經 由未經取代之雜芳基化合物獲得。溴基或其他適當替代基 團可在合成途徑中之較早階段下被引進。 (ii)關於式（Π)化合物，其中環C為苯基，且環B為苯基， 許多適當中間物係於文獻中，或可由此類推製成，且各種 取代型式之引進可經過聯芳基Suzuki偶合達成：
❹ 圖式C2:關於聯芳基變型之反應圖式 在圖式C2中，R與R，為任何可與反應條件相容之所請求 芳族取代基，X為適當脫離基，譬如溴基、碘基或三氟甲 烷磺酸鹽。然後，溴基聯芳基係藉由標準方法被轉化成其 相應之二羥基硼烷酯衍生物。 對於圖式C1與C2兩者，α-烷基與二烷基之引進可在中間 136567 -27- 200932235 物Cl或C2階段下，經過標準烷基化作用操作法，例如使用 裡臉譬如LDA，經由使對酯基為α之位置去質子化，— 以適當烷基鹵化物使反應淬滅。 式（V)化合物類型（環A與環B)之製備 (i)在Suzuki偶合之替代順序中，類型v之氰基雜環基苯基 二經基硼烷酯係被產生作為關鍵中間物，如藉由下文圖式 所示。然後，此中間物係被使用於進一步偶合反應中，以 產生式I聯芳基化合物。
(V)
Pd(dppf)a2 ^WppOQ.
KOH, tBuOH
圖式C2-A :關於聯芳基變型之反應圖式 136567 -28- 200932235 在圖式C2中’R與R，為任何可與反應條件相容之所請求芳 奴取代基。酚係以二氟甲烷磺酸酐與適當鹼譬如三乙胺， 被轉化成其相應之三I甲糾酸鹽，其亦會造成醯胺之脫 水成恥。芳基二氟甲烷磺酸鹽係被轉化成其相應之二羥基 硼烷醋衍生物’接著為在標準方法下，與適當鈀觸媒譬如 1，Γ-雙（二笨基膦基)_二環戊二烯鐵二氣鈀(11)之後續Suzuki& 應。鹼水解，例如以氫氧化鉀，在第三_丁醇中，會造成酯 與腈之水解作用。
Q 圖式C2-B :關於聯芳基變型之反應圖式 在圖式C2-B中，R與R’為任何可與反應條件相容之所請求 芳族取代基。 (11)式（Η)螺環狀化合物可藉由涉及下文圖式C4中之中間 物之製備類推而製成（參閱WO 2004/047755 -其有關聯之段落 係據此併入供參考）。 136567 •29· 200932235
❹ ❹
圖式C4:關於螺環狀化合物之反應圖式 雙鍵可在合成中之適當階段下被還原，且所形成之 與反式-異構物細層析方式分離。如上述，此途徑可經由 漠基之轉化成二經基硼烷醋而進行，供偶合至適當環A(例 如吡畊）化合物。 環己鋼可被轉化成不飽㈣，且雙鍵係在合成中之適當 階段下被還原’及順式-與反式-異構物係以層析方式分離田。 或者’環己烧可被轉化祕’其可例如以生氧劑（。—被 氧化成酸，且該酸係被轉化成酯，例如第三_丁基，及順式_ 與反式-異構物係以層析方式分離。如上述，此途徑可經由 演基之轉化成二經基蝴烧醋而進行，供偶合至適當環A(例 如吡畊）化合物。 關於式（V)化合物，其中環B為笨基，且環c為環狀胺， 胺之引進可經由過渡金屬偶合而達成。 136567 •30· 200932235
圖式C5:關於環狀胺變型之反應圖式 在圖式C5中，胺類可使用二羥基硼烷或酯類，使用醋酸 ❹ 銅，按由 D. Μ. T. Chan，K. L Monaco, R. Li，D. Bonne，C. G. Clark，P. Y. S Lam，3¾. L饥，2003, 44(19)，3863-3865 所述之程序引進。 (iii)式（II)之雙環辛烷衍生物可藉由涉及下文苯基中間物 C5之製備類推而製成（參閱w〇 2〇〇7/〇71966其有關聯之段 落係據此併入供參考），其係被溴化，且被轉化成二羥基硼 烷酯’供偶合至適當環A (例如吡畊）化合物。
中間物C5 式C5化合物可根據下文圖式C3中所示之方法，或以其類 似方式，製成其酯衍生物。 136567 -31 - 200932235
又：ϋ
:合物譬如C6可藉由標準程序’譬如酿之還原成其相應 之醇’其轉化成脫離基，譬如甲苯續酸鹽，其以氰化物置 換，接著水解仙與純作用，全部均藉由標準方法，而 被同系化成化合物，譬如C5，其中n =丄。 化合物’其中環c^為雙環并[2.2.辭貌]，4_二基，可藉類 似方法製成。 式（II)之金剛烷基衍生物可藉由涉及下文苯基中間物C7 之製備類推而製成（參閱W02007卿66有關聯之段落係據 此併入供參考）’其係被碘化，且被轉化成二羥基硼烷酯， 供偶合至適當環A (例如吡p井）。
中間物C7 若不能市講取得’則供此等程序用之必須起始物質，譬 136567 -32- 200932235 如上述，可藉由一些程序製成，其係選自標準有機化學技 術’類似合成已知而於結構上類似化合物之技術，描述或 說明於上文所予參考資料中之技術，或類似上述程序或實 例令所述程序之技術。讀者可進—步參考以㈣ 第5版，由Jerry March與Smith著，由跑所吻& s㈣ 於2001年出版，關於反應條件與試劑之一般指引。 應明瞭的是，對式（I)化合物之-些中間物亦為新賴，且 此等係被提供作為本發明之個別獨立方面。特定言之某 °些式(IV)化合物可構成本發明之進-步獨立方面。再者，式 (I)化合物之酯衍生物係構成本發明之另一方面。 亦應明瞭的是，在-些本文中所提及之反應中，可能必 須/想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中保護係為必 須或想要之情況’係為熟諳此藝者所已知，其係為此種保 護之適當方法。習用保護基可根據標準實務使用（關於說 明，可參閱T.W. Greene，方猶合成之財u〇hnWiiey&s〇ns， 1991)。 〇 保護基可藉由任何合宜方法移除，如讀巾所描述或熟 練化學師已知適合移除討論中之保護基者，此種方法係經 選擇，以致能夠達成保護基之移除，具有分子中別處基團 之最低干擾。 因此’若反應物包括例如以下基團，譬如胺基、羧基或 經基’則-般可能期望在本文所提及之一些反應中保護該 基團。 關於經基之適當保護基之實例係為例如醢基，例如烧醢 136567 •33- 200932235
❾ 基，如乙醯基，芳醢基，例如苯甲醯基，矽烷基，譬如 甲基石夕烧基，或芳基甲基’例如爷基。關於上文保護基 之去除保護條件，將必須隨著保護基之選擇而改變。因此， 例如醯基，譬如烷醯基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬如 驗金屬氫氧化物’例如氫氧化鐘或鈉，藉由水解作用而移 除。或者，矽烷基，譬如三甲基矽烷基或SEM，可例如藉 由氟化物或藉由含水酸移除；或芳基甲基，譬如爷基可 例如於觸媒譬如鈀/碳存在下，藉由氫化作用移除。 關於胺基之適當保濩基係為例如醯基，例如烧醯基，譬 如乙醯基’烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三_ 丁氧Ik基’芳基曱氧羰基，例如节氧艘基，或芳醯基，例 笨甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件必須隨著保 ?基之選擇而改變。因&，例如醯基，譬如烷醯基或烷氧 ㈣或芳ϋ基’可例如卩適當驗，譬如驗金屬氮氧化物， 例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用移除。或者，醯基，譬 如第三-丁氧羰基，可例如經由以適當酸譬如鹽酸' 硫酸或 W酸或二氟醋酸處理而被移除，及芳基甲氧羰基，譬如芊 氧羰基，可例如於觸媒譬如鈀/碳上，藉由氫化作用，或經 由以路易士酸例如參（三氟醋酸）蝴處理而被移除。關於一級 胺基之適當替代保護基係為例如酞醯基，其可經由以烷基 胺，例如二甲胺基丙胺或2-羥乙胺，或以肼處理而被移除。 關於羧基之適當保護基係為例如酯化基團，例如甲基或 乙基，其可例如以鹼，譬如氫氧化鈉，藉由水解作用移除， 或例如第二-丁基，其可例如以酸例如有機酸譬如三氟醋酸 136567 -34· 200932235 處理而被移除，或例 & 甘m ^ %例如下基，其可例如於觸媒譬如鈀/碳 上，藉由氫化作用移除。 樹脂亦可作為保護基使用。 /呆護基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上 驾之驾用技術移除，或其可在猶後反應步驟或處理期間 被移除。
熟練有機化學師將能夠利用與修改上述參考資料内所包 含與論及之資訊’及其中伴隨之實例，以及本文之實例， 以獲得必須之起始物質與產物。 任何保護基之移除與藥學上可接受鹽之形成係在一般有 機化學師使用標準技術之技藝内。再者，關於此等步驟之 細節已被提供於前文。
當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由進行 上述程序之一，使用光學活性起始物質（例如藉由適當反應 步驟之不對稱誘發而形成），或使用標準程序，藉由化合物 或中間物之外消旋形式之解析，或藉非對映異構物（當被製 成時）之層析分離而獲得。酵素技術亦可用於製備光學活性 化合物及/或中間物。 同樣地’當需要本發明化合物之純區域異構物時，其可 藉由進行上述程序之一，使用純區域異構物作為起始物 質’或使用標準程序，藉由區域異構物或中間物之混合物 之解析而獲得。 根據本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其 包含如前文定義之式（I)、（IA)或（IB)化合物或其藥學上可接 136567 -35- 200932235 受之鹽，#隨著藥學上可接受之賦形劑或載劑。 本發明之組合物可呈適合口服使用(例如作成片劑、錠 劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、可分 末或顆粒、糖漿或醜劑）、局部使用（例如作成乳膏、刀軟膏刀、 凝朦或水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥（例如人作成 細分粉末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如作成細分粉末） 或非經腸投藥（例如無菌水性或油性溶液供靜脈内、皮下、 肌内或肌内服藥，或作成栓劑供直腸服藥）形式。 Ο 本發月之組合物可藉由習用程序，使用此項技藝中所習 ▲之i用醫藥賦形劑獲得。因此，欲供口服使用之組合物 可3有例如一或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。 供片劑配方用之適當藥學上可接受之賦形劑，包括例如 惰性稀釋劑，譬如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，粒化 與崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉； 潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對_ ❹羥基苯甲酸乙酯或丙酯；及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片 劑配方可未經塗覆或經塗覆，無論是為改變其崩解作用， 及活性成伤在胃腸道中之隨後吸收，或為改良其安定性及/ 或外觀’在任一情況中，係使用此項技藝中所習知之習用 塗覆劑與程序。 供口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成 伤係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸飼、磷酸弼或高嶺 土 ’或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油譬如花 生油、液態石蠟或橄欖油混合。 136567 -36- 200932235 含水懸浮液通常含有呈微細粉末形式之活性成份，伴隨 著—或多種懸浮劑，譬如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、西黃 蓍樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，譬如卵磷脂，或氧化 烯與脂肪酸類之縮合產物（例如聚氧化乙烯硬脂酸酯），或 %氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鲸 蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類 之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙 ©烧與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙稀蘇蟻醇， 或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合 產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與衍 生自脂肪酸類與己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例如 聚乙烯單油酸花楸聚糖酯。此含水懸浮液亦可含有一或多 種防腐劑（譬如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧化劑（譬如 抗壞血酸）、著色劑、矯味劑及/或增甜劑（譬如蔗糖、糖精 或天冬醯苯丙胺酸曱酯）。
Q 油性懸浮液可經由使活性成份懸浮在植物油（譬如花生 油、橄欖油、芝麻油或椰子油）或在礦油（譬如液態石蠟） 中進行調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，譬如蜂蠟、硬 石蠟或鯨蠟醇。可添加增甜劑，譬如上文所陳述者，與矯 味劑，以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧 化劑譬如抗壞血酸保存著。 適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆 粒，通常含有活性成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑及 136567 -37, 200932235 —或多種防腐劑。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為已 於上文提及者。其他賦形劑，譬如增甜、矯味及著色劑， 亦可存在。 本發明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之形式。 油相可為植物油，譬如橄欖油或花生油，或礦油，例如液 態石蠛’或任何此等之混合物。適當乳化劑可為例如天然 生成之膠質，譬如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，天然生成之磷 脂’譬如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類之 © 酯類或部份酯類（例如單油酸花楸聚糖酯）及該部份酯類與 環氧乙烷之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖 酉曰。乳化液亦可含有增甜、橋味及防腐劑。 糖漿與酏劑可以增甜劑調配，譬如甘油、丙二醇、花楸 醇、天冬醯苯丙胺酸甲酯或蔗糖，且亦可含有和潤劑、防 腐劑、矮味及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式， ❹其可根據已知程序，使用一或多種已於上文提及之適當分 散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可 注射溶液或懸洋〉夜’在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或 溶劑中’例如在1,3-丁二醇中之溶液。 供吸入投藥用之組合物可呈習用加壓氣溶膠形式，經安 排以分配活性成份，無論是作成含有細分固體或㈣之氣 溶膠。可使用習用氣溶勝推進劑，譬如揮發性氣㈣_ 烴類，且氣溶膠裝置可合宜妯娘农妯 、，、 且也、·工女排，以分配經計量之活 性成份量。 136567 -38- 200932235 關於配方之進一步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第5 卷第25.2章（Corwm Hansch’編委會主席），Pergam〇n出版社。 與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份量， 將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如，欲 供口服投予人類之配方，通常將含有例如〇5毫克至2克活 性劑，與適當且合宜量之賦形劑摻配，該賦形劑可從全部 組合物重量之約5改變至約98%0劑量單位形式通常含有約 ❹ ❹ 1毫克至約500毫克活性成份。關於投藥途徑與劑量服用法 之進一步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第5卷第253章 (Corwin Hansch ;編委會主席），Pergam〇n 出版社 199〇。 根據本發明之進一步方面，係提供如前文定義之式①、 (IA)及/或（IB)化合物或其藥學上可接受 J牧又又鹽或刖體藥物，供 使用於藉由療法以治療人類或動物身體之方法中 吾人已發現本發明之化合物會抑制DGAn活性，且因此 對其企糖降低作用感興趣。 本發明之進一步特徵為式①，及/或⑽化合物或其藥 學上可接受之鹽或前體藥物，作為藥劑使用。 —式(1)、(1取/或(IB)化合物或其藥學上可接受之鹽或前體 藥物可合宜地在溫均物譬如人類中用於（作為藥劑用 產生DGAT1活性之抑制。 式（I)、（IA)及/或（IB)化合物或其藥 — j接叉之鹽或前體 樂物係特別地在溫血動物譬如人類中 只Y用於（作為藥劑用於） b療糖尿病及/或肥胖。 因此，根據本發明之進一步方面，係提供式①、⑽及/ 136567 •39- 200932235 :(IB)化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物於藥劑製 造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產 DGAT1活性之抑制。 因此根據本發明之進—步方面，係提供式① '(认)及/ :(IB)化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物於藥劑製 造上之用it ’該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療糖 尿病及/或肥胖。 '
根據亡發明之進一步方面’係提供—種醫藥組合物，其 包含如前文定義之式(I)、(IA)及/或㈣化合物或其藥學上； 接受之鹽或前體藥物，伴隨著藥學上可接受之賦形劑或載 劑，其係在溫血動物譬如人類中用於產生DGAn活性之 制。 根據本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物其 包含如前文定義之式(1)、(IA)及/或_化合物或其藥學上可 接受之鹽或前體藥物，伴隨著藥學上可接受之賦形劑或載 劑，其係在溫血動物譬如人類巾用於治療糖尿病及/或肥 胖。 根據本發明之進-步特徵，係提供—種在需要治療之溫 血動物譬如人類中產生DGATU性抑制之方法，其包括對 該動物投予有效量之如前文定義之式①、(IA)及/或(ib)化合 物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 根據本發明之進-步特徵，係提供—種在需要治療之溫 血動物譬如人類中治療糖尿病及/或肥胖之方法，其包括對 該動物投予有效量之如前文定義之式（1)、_及/或_化合 136567 -40- 200932235 物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 如上述’治療或預防治療特定疾病狀態所需要之劑量大 小，係必須依待治療之宿主、浐鎗 才又樂途馒及被治療疾病之嚴
重性而改變。較佳係採用㈣毫克/公斤範圍内之日服劑量。 於另—項具體實施例中，日服劑量係在⑽錢克/公斤之 範圍内，特別是_0毫克/公斤，咖毫克/公斤，或 觀.1毫克/公斤。但是，日服劑量將必須依待治療之宿主、 特定投藥途減被治療疾狀嚴錄而改變。目此，最適 宜劑量可由正在治療任何特定病患之執業醫師決定。 如上述，對於本發明中所定義之化合物抑制活性 之能力係令人感興趣。因此，本發明之化合物可用於預防、 延遲或治療-範圍之疾病狀態，包括糖尿病，更特別是第2 ^糖尿病（T2DM)與源自於其之併發症（例如視網膜病、神經 病及腎病）’減弱之葡萄糖容許度（IGT)、減弱斷食葡萄糖之 症狀、代謝酸中毒、酮症、代謝異常徵錢、關節炎、骨 質疏鬆症、肥胖與肥胖相關病症（其包括末梢血管疾病（包 括間歇性跛行）、心臟衰弱與某些心臟肌病、心肌絕血、腦 P、’邑血與再灌注、咼脂血症、動脈粥瘤硬化、不孕症及多 囊卵巢徵候簇）；本發明化合物亦可用於肌肉虛弱，皮膚疾 病言如痤瘡’各種免疫調制疾病（譬如牛皮癖）、HIV感染、 炎性腸徵候蔟及炎性腸疾病’譬如克隆氏病與潰瘍性結腸 炎。 特定言之’本發明化合物係有利於預防、延遲或治療糖 尿病及/或肥胖及/或肥胖相關病症。於一方面，本發明化 136567 -41 - 200932235 合物係用於預防、延遲或治療糖尿病。於另一方面 月化口物係用於預、延遲或治療肥胖。於進—步方面， 本發明化合物係用於預防、延遲或治療肥胖相關病症。 本文中所述之DGAT1活性抑料以單獨療法應用，或併 用一或多種供被治療適應徵用之其他物fA/或治療藥品。 此種共同治療可藉由同時、相繼或個別投予個別治療成份 而達成。同時治療可以單—片劑或以個別片劑進行。例如， 此種共同治療可有利於治療代謝徵候蒸[被定義為腹部肥 胖（當藉由腰圍針對種族與性別特定切點度量時）加上下列 之任何兩種：血三酸甘油酯過多（>15〇毫克/公合；17毫莫 耳/升）；低HDLc (對於男性<4〇毫克/公合或<1〇3毫莫耳/升， 而對於女性<50毫克/公合或h29毫莫耳/升），或服用對於低 HDL (高密度脂蛋白）之治療藥品；高血壓（SBp ^ 毫米
Hg，DBP 2 85毫米Hg)，或服用對於高血壓之治療藥品；及 高血糖（斷食血漿葡萄糖g1〇〇毫克/公合或56毫莫耳/升或
減弱之葡萄糖容許度或先前存在糠尿病）_國際糖尿病協會 與得自IAS/NCEP之輸入]。 此種共同治療可包括下列主要種類： 1)抗肥胖療法，譬如藉由對食物攝取、營養物吸收或能 量消耗之作用造成體重減輕者，譬如奥麗斯特（orlistat)、希 布拉胺（srtmtramine)等。 2) 胰島素促分泌素’包括項醯基脉類（例如優降糠 (glibenclamide)、葛利皮再得（glipizide))、膳食葡萄糖調節劑（例 如瑞巴葛奈(repaglinide)、拿貼葛奈（nateglinide)); 136567 -42- 200932235 3) 會改善腸降血糖素作用之藥劑（例如二肽基肽酶ιν抑 制劑與GLP-1催動劑）； 4) 騰島素敏化劑’包括ppARr催動劑（例如皮歐葛塔宗 (pioglitazone)與若西葛塔宗（r〇siglitaz〇ne))，及具有合併之ppAR α與r活性之藥劑； 5) 會調制肝葡萄糖平衡之藥劑（例如二曱雙胍(metformin)、 果糖1，6雙填酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、糖原合成 酶激酶抑制劑、葡萄糖激酶活化劑）； )經设计以減少自腸吸收葡萄糖之藥劑（例如阿卡糖 (acarbose))； 7) 會防止葡萄糖被腎臟再吸收之藥劑（SGLT抑制劑）； 8) 經设計以治療長期高血糖併發症之藥劑（例如醛糖還 原酶抑制劑）； 9) 抗脂血症障礙劑，譬如HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制 菌素）；PPAR 催動劑（纖維酸酯，例如傑非布洛吉 q (gemflbrozil));膽汁酸多價螯合劑（消膽胺（cholestyramine));膽 固醇吸收抑制劑（植物史坦醇(stan〇1)、合成抑制劑）；膽汁酸 吸收抑制劑（IBATi)與菸驗酸及類似物（尼克酸與緩慢釋出 配方）； ίο)抗高血壓劑，譬如片阻斷劑（例如胺醢心安（aten〇1〇1)、心 得安）；ACE抑制劑（例如利辛諾普利（lisin〇pril));鈣拮抗劑（例 如硝苯吡啶(nifedipine));血管收縮素受體拮抗劑（例如坎地沙 坦（candesartan))、士拮抗劑及利尿劑（例如利尿磺胺、苄噻畊）； 11)止血調制劑，譬如抗血栓劑、血纖維蛋白溶酶作用之 136567 •43· 200932235 活化劑及破壞血小板劑；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑； Vila因子抑制劑）；破壞血小板劑（例如阿斯匹靈、克羅匹多 葛瑞（dopidogrel));抗凝血劑（肝素與低分子量類似物、水蛭 素）及β圭華靈（warfarin); 12) 會拮抗胰咼血^糖素作用之藥劑；及 13) 消炎劑，譬如非類固醇消炎藥物（例如阿斯匹靈）與類 固醇消炎劑（例如可體松）。 ❹ 式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽，除了其在治療醫藥 上之用途以外，亦可在活體外與活體内試驗系統之發展與 標準化中作為藥理學工具使用，以評估〇〇沿1活性抑制劑 在實驗室動物中之作用，譬如貓、狗、兔子、猴子、大白 鼠及老鼠’作為搜尋新穎治療劑之一部份。 在上述其他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製造 特徵中’本文中所述本發明化合物之替代、特定及較佳具 體實施例亦適用。本文中所述本發明之替代、特定及較佳 如上文所指出’所有化合物及其相應藥學上可接受之鹽 可用於抑制DGAT1。式（I)化合物及其相應藥學上可接受之 (酸加成）鹽抑制DGAT1之能力可採用下述酵素檢測而証 實·· 人類酵素檢測 確認DGAT1抑制劑之活體外檢測係使用被表現在昆蟲細 胞膜中之人類DGAT1作為酵素來源（Proc. Natl. Acad, Sci. 1998 具體實施例亦適用於式①化合物或其藥學上可接受之鹽或 前體藥物。 136567 • 44- 200932235 95，13018-13023)。簡言之，係使Sf9細胞以含有人類DGAT1編 碼順序之重組桿狀病毒感染，並於48小時後採集。藉由音 振使細胞溶解’並經由在4。(：下，於41%蔗糖梯度液上，在 28000 rpm下離心1小時’使細胞膜單離。收集在相間下之細 胞膜離份，洗滌，並儲存於液態氮中。 DGAT1活性係藉由修改c〇leman (酶學方法1992, 209, 98-102) 所述之方法進行檢測。將在0 003_33 _ (最後濃度）（典型上 為10/M)下之化合物於96井板中，在總檢測體積為2〇〇微升 © 中’以4祕克/毫升（最後漢度）膜蛋白質、5 mM MgCl2及100 /Μ 1，2二油醯基-sn_甘油（已溶於丙酮中，具有丙酮之最後檢 測濃度為1.8%;其他丙酮濃度可按適當方式使用，例如1〇%) 培養。反應係藉由添加油醯基辅酶A卩〇 _最後濃度） 開始，並在室溫下培養3〇分鐘。藉由添加2⑻微升2丙醇： 庚烷7.1使反應停止。藉由添加3〇〇微升庚烷與1〇〇微升〇j μ 碳酸鹽緩衝劑ρΗ9.5’使放射性三油酸甘油醋產物分離成有 機相。DGAT1活性係經由計數上方庚烧層之液份，藉由液 體閃爍描記法定量。 使用此項檢测，該化合物一般係顯示活性，具有IC5〇大 勺或低於10如V[，較佳係低於1〇（意即iC5〇<1〇 _)，較佳 為酬更佳為<〇.l ，特別是<〇.〇5 _，且更特別是<0.01 β 所述數予通常為根據標準實務之多次度量（通常為2 次度量）之平均。 在—些情沉巾，％抑制數據可能已於特定濃度（10 _下 被提供。 136567 -45- 200932235 實例1 ,，、，頁7Γ IC5〇一 0.016肅（使用i 8%之檢測丙嗣濃度）與 0.079 /iM (使用10%之檢測丙酮濃度）。 實例2至20個別顯示〇 〇71 _ ; 〇 〇23卓；〇地處； 0.018 μΜ, 5.71 μΜ, 5.09 ^VI; 〇133 μΜ\ 0.674 1.34 μΜ； 〇.ι〇2 μΜ ； 0.025 μΜ ； 0.428 μΜ ； 〇.159 ； 0.157 μΜ ； 1.23 μΜ ； 0.418 —;2·85—; U5 —，及631_。 實例21至54個別顯示Ι(：5〇= 〇 27 _ ; 〇 〇67 _ ; 〇 〇96此工 —;0.1 — ; 1.5 _ ; 〇·31 顧；α038 — ; 〇a _ ; 〇 〇32 _ ; © 〇·17 _ ; 0·27 — ; U ; 3 //Μ ; 0·96 //Μ ;實例 36 = 46-67% 抑制，在10/ζΜ下；實例37 = 47_5〇%抑制，在1〇_下；24 _ ; 3 /ζΜ ; 1.2 _ ; 0.95 此 α21 _ ; 〇 〇66 _ ; 〇 〇93 _ ; 0.035 μΜ > 0.047 ； 0.056 ^ Μ ； 4Α μΜ： 0.57 μΜ.：, 0.6 μΜ ； 3.4 //Μ ; 4.6 师；4.6 卿；1.3 靡。 實例55至64個別顯示7 # ;實例56 = 15_31%抑制， 在 10 下·’ 6.7 //Μ ;(實例 58 -無數據）；0.12 /Μ ; 0.09 _ ; 0.15 /iM ; 8 //Μ ; 〇·18 //Μ ; 0.67 #。 © _ 實例 65 顯示 IC5〇= 7.8 /Μ，及實例 66 IC50= 0.88 _。 式（I)化合物及其相應藥學上可接受之（酸）鹽抑制DGAT1 之能力可採用下述全細胞檢測進一步証實。 在HuT\i 80細胞中之三酸甘油酯合成之度量 將HuTu80細胞在6井板中，於含有牛胎兒血清之最低必須 培養基中培養至匯合。對於實驗，係將培養基更換成不含 血清之培養基，並將細胞以已溶解於DMSO (最後濃度〇.1%) 中之化合物預培養30分鐘。全程脂質生成係藉由添加0.12 136567 -46- 200932235 mM油酸鈉加上已複合至0.03 mM BSA之1 #Ci/毫升14C-油酸 鈉至各井中，歷經另外2小時進行度量。將細胞在磷酸鹽緩 衝之鹽水中洗滌，並溶解於1%十二基硫酸鈉中。將液份移 除，供蛋白質測定，使用蛋白質評估套件（Perbio)，以Lowry (J. Biol. Chem·，1951，193, 265-275)之方法為基礎。將月旨質萃取於有 機相中，使用庚烷：丙-2-醇：水（80:20:2)混合物，接著為水 與庚烷之液份，根據Coleman (酶學方法，1992, 209, 98-104)之 方法。收集有機相，並使溶劑在氮氣流下蒸發。使萃液溶 Ο 解於異己烷：醋酸（99:1)中，並將脂質經由正相高性能液相 層析法（HPLC)分離，使用Lichrospher二醇-5，4 X 250毫米管 柱，及異己烷：醋酸（99:1)與異己烷：丙-2-醇：醋酸（85:15:1) 之梯度液溶劑系統，1毫升/分鐘之流率，根據Silversand與 Haux (1997)之方法。放射性標識之併入三酸甘油酯離份中係 使用經連接至HPLC機器之Radiomatic Flo-one偵測器（Packard) 分析。 【實施方式】 W實例 下述實例係為達說明之目的，並不意欲限制本申請案之 範圍。各舉例之化合物係代表本發明之一個特定且獨立方 面。在下述非限制性實例中，除非另有述及，否則： (i) 蒸發係藉迴轉式蒸發，在減壓下進行，而處理程序係 在藉過濾移除殘留固體（譬如乾燥劑）後進行； (ii) 操作係於室溫下，意即在18-25°C之範圍内，及通常於 惰性氣體（譬如氬或氮）之氣層下進行； 136567 -47- 200932235 (iii) 給予產率僅為說明，未必是可達到之最大值； (iv) 式（I)最終產物之結構係藉由核（一般為質子）磁共振 (NMR)與質譜技術確認；質子磁共振化學位移值係以5尺度 度量，且吸收峰多重性係按下述顯示：s ’單峰；d，二重 峰；t,三重峰；m，多重峰；br，寬廣；q，四重峰’ quin ’ 五重峰； (v) 中間物一般並未完全地經特徵鑒定，而純度係藉由薄 層層析法（TLC)、高性能液相層析法（HPLC)、紅外線（IR)或 Θ NMR分析評估； (vi) 除非另有述及，否則急驟式層析係於矽膠上進行，以 急驟式層析純化，在Biotage SP1或SP4儀器上操作，使用 Biotage石夕膠管柱； (vii) 質譜係被記錄在裝有電喷霧界面（LC-MS)之Finnigan LCQ Duo離子阱質譜儀或包含Waters ZQ使用LC-Agilent 1100 LC系 統之LC-MS系統上； (viii) 進行1 H NMR 度量，在 Varian Mercury VXR 300 與 400 光譜儀 w 上，於1H頻率為300與400下操作，及在Varian Unity plus 400、 500及600光譜儀上，個別於1H頻率為400、500及600下操 作。化學位移係以ppm表示，以溶劑作為内標準。當於NMR 中偵測時，僅報告雜原子上之質子，譬如N江與0江質子， 且因此可能會漏失。 (ix) HPLC 分離係在 Waters YMC-ODS AQS-3 120 埃 3 X 500 毫米 上或在Waters Delta Prep系統上，使用Kromasil C8，10微米管 柱進行。酸性HPLC係使用流動相A : 100% ACN與流動相B : 136567 -48- 200932235 5% ACN + 95% H20 + 0.2% FA之梯度液進行。中性HPLC係使 用流動相 A: 100% ACN 與流動相 B: 5% ACN + 95% 0.1M NH4OAc 之梯度液進行。 (x) 在微波爐中進行之反應係於Biotage Initiator儀器中操作。 (xi) 多種化學命名法套裝軟體，譬如ACDName ; ACDLabs Name :出版 9:00，產品版本 9.04，及 Stmc=Name/Cambridge Soft ELN，已被使用於化合物之命名中。 本文之縮寫清單： ❹ ACN 乙腈 aq 水溶液 B〇c 第三-丁氧羰基 鹽水 氣化鈉在水中之飽和溶液 BSA 牛jk清白蛋白 DCE 1,2-二氯乙烷 DCM 二氯曱烷
DEE 冒 DIPEA DMAP DMF 乙醚 Ν,Ν-二異丙基乙胺 二曱胺基吡啶 Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲亞颯
Dppf U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵 EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四醋酸
EtOAc 醋酸乙酯 136567 -49- 200932235
EtOH 乙醇 FA 曱酸 HOAc 醋酸 HPLC 高性能液相層析法 HWE Horner-Wadsworth-Emmons Hz 赫茲 IPA 異丙醇 iPr 異丙基 ❹ LC 液相層析法 m-CPBA 間-氯過氧苯甲酸 MeOH 甲醇 MHz 百萬赫茲 mL 毫升 MS 質譜 NMM N-甲基嗎福啉 NMP N-甲基六氫吡畊 Cl NMR 核磁共振 OAc 醋酸鹽 Ph 苯基 PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三-四氫吡咯基鱗 PyBROP 六氟填酸溴-參-四氫吡σ各鐫 RT 室溫 sat 飽和 TEA 三乙胺 136567 -50- 200932235
Tf 三氟甲基磺醯基 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法
Ts 對-甲苯磺醯基 實例1: {反式-4·[4-(6-胺甲醯基·3,5·二甲基吡畊-2-基）苯基]環己 基}醋酸
❹ 於中間物1-1 (363毫克’ 0.86毫莫耳）在DCM (30毫升）中之 溶液内，逐滴添加TFA (3毫升）。無色溶液逐漸轉變成淡黃 色透明溶液。將反應混合物於A及室溫下擾拌過夜。蒸發 溶劑，而得標題化合物（100%)。 ^ NMR (600 MHz, CD3OD) δ 1.22 (q, 2H), 1.59 (q, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.94 (d, 4H), 2.23 (d, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 7.37 (d, q 2H), 7.58 (d, 2H) ； mJz 368 (M+H)+. 中間物1-1 : {反式-4-[4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊_2_基）苯基] 環己基}醋酸第三丁酯
於PyBOP (717毫克，L38毫莫耳）與nh4C1⑽6毫克，3说 毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶液内，添加中間物12 (39〇.〇 毫克，0.92毫莫耳）及最後DIPEA (0,80亳升，459毫莫耳）， 136567 -51 · 200932235 以引發反應。將溶液在室溫下攪拌5小時。藉由添加飽和 Na2 CO3使反應淬滅，並以曱苯（3 X 1〇〇毫升）萃取。將合併之 有機物質以鹽水與水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過渡，及 在減壓下濃縮。將粗製物質藉急驟式層析，使用石油醚中 之EtOAc (20-60%)純化。純產物溶離份之蒸發，獲得標題化 合物（376毫克，96%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.20 (q, 2H)，1.47 (s，9H)，1.50-1.64 (m， 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.56 (t, 1H), 2.67 (t, 3H), 2.98 (t, 3H), ® 5.43 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.81 (d, 2H) ； m/z 424 (M+H)+. 中間物1-2 : 6-{4.[反式-4-(2-第三-丁氧基-2-酮基乙基）環己基] 苯基}-3,5_二曱基吡畊_2_羧酸
於中間物1-3 (0.530克，1.17毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶 液内’添加LiOH (1M，15毫升）。將反應物在室溫下攪拌5 © 小時。在真空下移除THF，並以1M HC1使含水殘留物酸化， 且以EtOAc萃取。使有機層經過相分離器脫水乾燥，及濃 縮’而得標題化合物（0.5克，1〇〇%)。 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.12-1.21 (m, 2Η), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 5H), 2.15 (d, 2H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.48 (d, 2H) ； m/z 425 (M+H)+. 中間物1-3 : 6-{4-[反式-4-(2-第三·丁氧基-2-酮基乙基）環己基] 苯基}-3,5-二甲基吡畊_2_羧酸乙酯 136567 -52- 200932235
於中間物1-4 (0.580克，2.70宅莫耳）在DME (22毫升）、EtOH (12毫升）及水（5毫升）中之溶液内，添加中間物D (參閲後述 中間物1-7; 1.244克’ 3.11毫莫耳）、三鹽基性磷酸鉀（〇688克， 3.24毫莫耳）及PdCl2(dppf) (0.119克，0.16毫莫耳）。使溶液以 氮脫氣10分鐘，然後在微波爐中，於14(rc下加熱2〇分鐘。 添加另外量之中間物D與PdCl2(dPP〇，以驅動反應。於14〇 W% °c下再持續微波加熱30分鐘。 (乙酯可於此處藉由延長加熱時間，且添加額外3當量之 磷酸鉀而水解，獲得中間物L2)。 合併混合物，經過玻璃濾器漏斗過濾，及蒸發。使其餘 黑色殘留物溶於EtOAc中，以〇.5M HC1洗滌，並以2xEt〇Ac萃 取。使合併之有機物質經過相分離器脫水乾燥，及濃縮。 使粗製物藉急驟式層析純化，使用庚燒中之Et〇Ac (〇_5〇%) 〇 作為溶離劑。蒸發獲得標題化合物（1.063克，80%)，為油狀 物。 lU NMR (500 MHz, CDC13) (5 U3-1.22 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.16 (d, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.53 (d, 2H) ； m/z 453 (M+H)' 中間物1_4 : 6-氣基-3,5-二甲基吡畊-2-羧酸乙醋
136567 -53- 200932235 於中間物1-5 (0.23克，U7毫莫耳）在丁腈（4毫升）中之懸 浮液内，添加P〇C13(〇.27毫升，2.93毫莫耳）。將反應物在: 波爐中加熱至150。〇，歷經10分鐘，並冷卻至室溫。於反應 混合物中，添加水（2毫升），且分離液相。在減壓下濃縮有 機層。使粗產物藉急驟式層析純化，使用DCM中之〇5% H0Ac作為溶離劑，而得標題化合物（0.18克，73%)。 NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.43 (t, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.46 (q, 2H) ； m/z 215 (M+H)+. ❹ 中間物l·5 : 3,5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫p比呼·2_幾酸乙酯 於中間物1-6 (800毫克，2.53毫莫耳）在無水DCE (40毫升） 中之溶液内，添加TFA (1.95毫升’ 25.3毫莫耳）。將反應混 合物加熱至回流，歷經4小時。蒸發溶劑，並使粗產物藉急 驟式層析純化，使用庚烷中之EtOAc (20-80%)作為溶離劑。 純溶離份之濃縮’獲得標題化合物（16〇毫克，32%)，為白黃 © 色粉末。得自此反應之粗製物可視情況直接使用於下一步 驟中，無需純化。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.42 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.41 (t3H) ； m/z 197 (M+H)+. 中間物1-6: 2-{[N·(第三-丁氧羰基).l·丙胺醯基]胺基}_3_酮基丁 酸乙酯 136567 -54- 200932235
將中間物1-7 (500毫克’ 3.2毫莫耳）與BOC—Ala_NH2(843 8毫 克，4.5毫莫耳，CAS 85642-13-3)添加至圓底燒瓶令，密封， 並以氬回填。經由注射器添加無水曱苯（3〇毫升），且將所 形成之不均勻混合物在90°C下攪拌1〇分鐘，獲得均勻溶液。 此時，使辛酸铑（II)二聚體（62.3毫克，〇.080毫莫耳，CAS 〇 73482_96-9)溶於甲苯（5毫升）中，及在超音波浴上放置5分 鐘，獲得微細Rh-分散液。然後在8(TC下，將此分散液逐滴 添加至反應混合物中（發現激烈N2起泡）。於高溫下再搜拌 20分鐘後，使反應混合物在減壓下濃縮，而得黑色糊狀固 體。N-H插入產物可於此處純化或直接帶至下一步驟。將 粗製物藉急驟式層析，使用庚烷中之Et〇Ac (2〇_8〇%)純化， 而得標題化合物（850毫克，84%)(非對映異構混合物），為 0 黃色油。m/z 317 (M+H)+. 中間物1_7 : 2-重氮基-3·酮基丁酸乙酯
使聚合體結合之疊氮化甲苯續醯（U克，毫莫耳）（典 型裝填，1，4毫莫耳/克，根據Merz等人乂仏於以撕2〇〇1， 2509-2511製成）在無水0〇^ (4〇毫升）中膨脹。使乙醯醋酸乙 酯（1.0 克，7.7 毫莫耳，CAS 141-97-9)與 TEA (3.2 毫升，23.1 亳 莫耳）溶於DCM (1〇毫升）中，並添加至含有溶液之聚合體 136567 -55- 200932235 中。然後，使所形成之混合物在室溫及氮氣下振盪，直到 反應藉TLC判斷完成為止，典型上為6小時。濾出上層清液， 接著，將樹脂以DCM (3 X 30毫升）洗滌，以沖洗出殘留產物。 然後，使反應混合物蒸發至乾涸，而得標題化合物（1,1克， 92%)，為黃色油。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 4.28 (q，2H)，2.45 (s, 3H), 1.33 (t, 3H). 典型上此等中間物並未經特徵鑒定，此係由於其高能性 質（Clark 等人，r/zemioc/n’m/ca Acto，386, 2002, 73-79)所致，但以粗 〇 產物繼續進行至下一步驟。 中間物D之製備： 中間物A : [4-(4-羥苯基）亞環己基]醋酸第三-丁酯
於4-(4-羥基-苯基）-環己酮（15.22克，78.4毫莫耳，CAS 105640-07-1)在THF (375毫升）中之冰冷溶液内，在N2下添加礦 油中之NaH (3.28克，79.3毫莫耳），獲得濃稠懸浮液。 於N2下，在另一個燒瓶中，使礦油中之NaH (4.06克，98.0 毫莫耳）懸浮於無水THF (375毫升）中。使此懸浮液冷卻至0 °C，並小心地添加P，P-二曱基膦酸基醋酸第三-丁酯（16.82毫 升，82.32毫莫耳，CAS 62327-21-3)。將兩種混合物攪拌~15 分鐘，然後移除冰浴。在室溫下2小時後，將酮溶液經由注 射器轉移至亞烷基化合物溶液。將合併之混合物於N2下攪 拌過夜。藉由添加水（~1〇〇毫升）使反應淬滅，接著在真空下 移除THF。添加更多水（150毫升），及以EtOAc (3 X 200毫升） 136567 -56- 200932235 萃取水溶液。將合併之有機層以鹽水（2 x 200毫升）洗滌，並 經過相分離器脫水乾燥。濃縮獲得產物，為無色油（24·6克， 99%)。 NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.51 (s, 9Η), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 3H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.77 (d, 2H), 7.09 (d, 2H). m/z 287 (Μ-Η)'. 中間物B:[反式_4_(4_羥苯基)環己基]醋酸第三_ 丁酯
於中間物A (4.2克’ M.56毫莫耳）在EtOAc (120毫升）中之溶 液内’添加10% Pd/C (390毫克）。使反應物氫化3小時（5巴）。 经過石夕藻土據出觸媒’並將有機遽液以水洗務，經過相分 離器脫水乾燥，且濃縮成無色油（4 〇2克順式：反式混合物）。 將粗製混合物藉對掌性HPLC (中性）純化，使用chiralpak AD (250 x 50毫米）管柱，及100%ACN作為流動相。純化獲得純 反式酚（2_88克，68%)，為白色固體，以及純順式酚。兩種 〇 異構物分析係確認主要異構物為反式。 H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.10-1.20 (m, 2Η), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.77-1.92 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 4.7-4.9 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.09 (d, 2H) ； m/z 289 (M-H)'. 中間物C :[反式·4-(4·{[(三氟曱基)續醯基]氧基}苯基)環己基] 醋酸第三-丁酯
於中間物B (2.86克，9.85毫莫耳）在DCM (75毫升）中之溶 136567 -57- 200932235 液内，添加吡啶（1.59毫升，19.7毫莫耳）。使溶液在冰浴上 冷卻，並逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（1.99毫升，1182毫莫耳， CAS 358_23_6)。移除冰浴，且將反應物攪拌10分鐘。以1M HC1 使反應淬滅，以DC]y[稀釋，並以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌。 使有機層經過相分離器脫水乾燥，及濃縮。使粗產物經過 石夕膠過濾’使用庚烷中之8% EtOAc作為溶離劑。純產物溶 離伤之滚縮’獲得標題化合物（4.06克，98%)，為白色結晶 性固體。 © H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.12-1.22 (m, 2Η), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 4H), 2.17 (d, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.28 (d, 2H) ； m/z 421 (M-H)'. 中間物D : {反式_4_[4_(4,4,5,5·四甲基二氧硼伍圜·2·基）苯 基]環己基}醋酸第三·丁酯
於 PdCl2(dppf) (0.93 克，1.27 毫莫耳，CAS 72287-26-4)在二氧 陸圜（135毫升）中之懸浮液内，在n2下添加中間物c (17.9克， 42.4毫莫耳）、TEA (17.7毫升，127毫莫耳）及最後4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧棚伍圜在THF中之1M溶液(72毫升，72毫莫耳， CAS 25015-63-8)。使混合物回流7小時，冷卻至l〇°C，並以H20 小心地使反應淬滅。將水溶液以2xDCM萃取，且使合併之 有機物質經過相分離器脫水乾燥，及濃縮成黑色油。急驟 式層析’使用庚烷中之6% EtOAc作為溶離劑，獲得標題化 合物（12·1克，71%)，為白色粉末。 136567 •58- 200932235 NMR (500 MHz, CDC13) <5 U2-1.22 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.49 (s, 9H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.46-2.54 (m, 1H), 7.25 (d，2H), 7_78 (d, 2H). m/z 無離子化作用。 實例2 : 3,5-二曱基·6-[4·(反式-4·{2-[(曱磺醯基）胺基]_2-酮基乙 基}環己基）苯基]ρ比ρ井-2-叛酿胺
φ 於實例Η30毫克，0·082毫莫耳）在DCM中之溶液内，添加 DMAP (2毫克，〇.〇2毫莫耳）、TEA (16微升，0.122毫莫耳）、 edci (2〇毫克’ o.ii毫莫耳）及最後甲烧確醯胺⑴毫克， 毫莫耳，CAS 3144-09-0)。將溶液在室溫下攪拌過夜。使粗 製物濃縮，並藉HPLC (酸性）純化。蒸發，及與曱苯共蒸發， 獲得標題化合物（22毫克，60%)。 JH NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.08-1.18 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), I. 76-1.86 (m, 5H), 2.20 (d, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.72 (s, 〇 3H)> 3·22 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.99 (s, 1H) II. 67 (s, 1H) ； m/z 445 (M+H)+. 實例3: 6·{Φ[反式_4·(2_胺基-2-酮基乙基)環己基]苯基}.3，s·二甲 基吡畊-2·羧醯胺
此化合物係使用如中間物1-1中所述之類似條件，自實例 合成’而得標題化合物（40毫克，38%)，為白色固體。 136567 •59- 200932235 lH NMR (500 MHz, DMSO) 5 1.05-1.15 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.69-1.86 (m, 5H), 1.97 (d, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.99 (s, 1H) ； m/z 367 (M+H)+. 實例4 : N-({反式-4-[4-(6-胺甲醯基-3,5·二甲基吡啡-2-基）苯基] 環己基}乙酿基）-2-甲基丙胺酸
此化合物係使用如中間物1_1中所述之類似條件，自實例 1與α-胺基異丁酸甲酯鹽酸鹽（CAS 15〇28-41-8)合成。使用如 中間物1-2中所述之類似擬案，使中間物曱酯水解成其相應 之酸。 NMR (500 MHz, DMSO) <5 1.04-1.14 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 4H), 1.96 (d, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 〇 7.77-7.82 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H) ； m/z 453 (M+H)+. 實例5 : 6-{4-[反式_4_(2_羥乙基)環己基]苯基}_3,5_二曱基吡畊·2_ 綾醯胺
於實例1 (5〇亳克’ 0.14毫莫耳）與NMM (71微升，0.64毫莫 耳）在THF (1毫升）中之懸浮液内，在〇(>c下添加氯甲酸乙酯 (61微升，0.64亳莫耳）在THF (〇.5毫升）中之溶液。將反應物 136567 -60- 200932235 在0 C下撥拌〜3小時，但在此段期間内，需要另外當量之 NMM與氯曱酸乙酯，以驅動反應。於〇_5。〇下，將反應混合 物逐滴添加至NaBH4在水中之溶液内，且將合併之混合物攪 拌30分鐘。使混合物於EtOAc與1M HC1之間作分液處理，並 將有機層以水洗滌，經過相分離器脫水乾燥，及濃縮。使 粗製物溶於DMSO中，並藉HPLC純化（中性）。純溶離份之 冷凍乾燥，獲得標題化合物（8毫克，17%)，為白色粉末。 NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.02-1.14 (m, 2Η), 1.34-1.54 (m, 5H), © 1.80-1.87 (m, 4H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.43-3.51 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.99 (br s, 1H) ； m/z 354 (M+H)+. 實例6 :順式·4-{[5-(6·胺甲醯基-3,5·二甲基吡呼-2_基)p比啶_2·基] 氧基}環己烷羧酸
將中間物6-1 (0.0243克’ 0.06毫莫耳）在1〇毫升HC1在1.4-二 〇 氧陸圜中之4·0Μ溶液與數滴水内之溶液，於40°c下攪拌5小 時。蒸發溶劑’並使殘留固體藉HPLC純化（酸性），而得標 題化合物（8.7毫克，42%)，為乾膜。 lU NMR (500 MHz, CD3OD) (5 1.72-1.83 (m, 4H), 1.90-2.07 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H) ； m/z 371 (M+H)+. 中間物6-1:順式-4-{[5-(6-胺甲醢基-3,5-二甲基吡畊-2-基>比啶-2- 基]氧基}環己烷羧酸第三丁酯 136567 -61 - 200932235
此化合物係使用如中間物中所述之類似程序，自中間 物6-2合成。純化獲得標題產物（24·3毫克，68%)，為白色固 體。 XH NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.45 (s, 9Η), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.85-2.07 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H) ； m/z 427 (M+H)+. 〇 中間物6-2: 6_(6·{[順式-4-(第三-丁氧羰基)環己基]氧基}峨啶-3-基)-3,5-二甲基ρ比》»井-2·叛酸
此化合物係使用如中間物1·3中之類似Suzuki條件，自中 間物6-3與中間物1-4合成，而得標題化合物（36毫克，45%), 為白色固體。 !Η NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.44 (s, 9Η), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.84-2.05 © 4H), 2.34 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (s, 1H) ； m/z 428 (M+H)+. 中間物6-3 :順式-4-{ [5-(4,4,5,5-四甲基-IM·二氧硼伍園-2-基 >比 咬-2-基]氧基}環己炫(叛酸第三_丁酯
使1,4-二氧陸圜（1〇毫升）中之中間物6_4 (〇 124克，〇 35毫莫 耳）、4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2·-雙（1，3,2-二氧硼伍圜）（0.121 克， 136567 -62- 200932235 0.48毫莫耳’ CAS 73183-34-3)及醋酸鉀（0.139克，1.41毫莫耳） 脫氣’然後於N2下’添加pdCl2(dppf) (0.013克，0.02毫莫耳）。 將反應物在85°C下加熱16小時。蒸發溶劑，並使粗製物溶 於EtOAc中，以水（2 X 25毫升）洗滌，使有機物質以Na2S〇4 脫水乾燥’過渡’及蒸發。將褐色油藉急驟式層析，使用 庚烧中之5-50% EtOAc純化，而得標題化合物（74毫克，52%)， 為乾膜。 2H NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.30 (s, 12H), 1.43 (s, 9H), 1.59-1.77 (m, ^ 4H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H). 中間物6-4 :順式-4-[(5-溴基吡啶_2-基）氧基]環己烷羧酸第三· 丁酯
將中間物6-5 (0.224克，0.75毫莫耳）在ι，ι_二-第三-丁氧基 -N，N-二甲基甲烷胺（0.893毫升’ 3.72毫莫耳，CAS 368〇5 97 7) © 中之溶液於微波爐中，在120°C下加熱45分鐘。使粗製物藉 急驟式層析，使用庚烷中之EtOAc (5-70%)純化，而得標題化 合物（124毫克，46%)，為白色固體。 1H NMR (500 MHz’ CDC13) <5 1.43 (s，9H)，1.58-1.75 (m，4H)，1.82-2.00 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H) ； m/z 357 (M+H)+. 中間物6-5 :順式-4·[(5-溴基吡啶·2·基）氧基]環己烷綾酸 136567 -63- 200932235 於〇C下，將（lS，4S)-4-羥基環己烷羧酸（2,14克，14·9毫莫耳） 在DMA (1〇毫升）中之溶液添加至NaH (1.32克，30.2毫莫耳） 在DMA (15毫升）中之經攪拌懸浮液内，其中’將其攪拌⑴ 分鐘。將此懸浮液除去冷卻浴，並添加5漠基_2_氣基咐唆 (1.53毫升，14.87毫莫耳，CAS 766_u_〇),接著為dma⑼毫 升）^將反應物在l〇(TC下加熱2 5小時。蒸發溶劑，且添加 DCM與2MHC1，分離液相，並以DCM(1 2 3x5〇毫升）萃取水相。 使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘 ^ 留粗製物藉急驟式層析，使用庚烷中之5-75% EtOAc (1% HOAc)純化’而得標題化合物（186克，42%)，為固體。 ^ NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.70 (t, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.49 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H) ； m/z 301 (M+H)+. 實例7.(順式-4-{(5-(6-胺甲酿基·3,5_二甲基?比呼_2_基)峨咬_2_基} 氧基}環己基）醋酸
136567 -64 - 1 2 此化合物係使用如實例1中所述之類似條件，自中間物 7_1合成，而得標題化合物（15毫克，42%)，為白色固體。 NMR (500 MHz, CD3OD) (5 1.51 (t, 2H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.91 (m, 3 1H), 2.05 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6-91 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H) ； mix 385 (M+H)+. 4 中間物7-1 :(順式-4-{[5-(6-胺甲酿基.3,5.二曱基p比畊_2_基)?比咬 •2·基]氧基}環己基）醋酸第三-丁酯 200932235
此化合物係使用如中間物1_1中所述之類似條件，自中間 物7-2合成，而得標題化合物（42毫克，66%)，為白色固體。 lH NMR (500 MHz, CDC13) (5 1.39-1.50 (m, 11H), 1.55-1.69 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.16 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.37 (d, 1H)； m/z 441 (M+H)+.
中間物7-2 : 6-(6-{[順式-4-(2-第三-丁氧基_2·酮基乙基）環己基] 氧基}峨啶-3-基）-3,5-二甲基吡啩_2·羧酸
此化合物係使用如中間物1-3中所述之類似條件，自中間 物7-3與中間物ι_4合成，而得標題化合物（64毫克，糾％)， 為白色固體。
lH NMR (5〇° MH^ CDC13) 5 1.38-1.51 (m, 11H), 1.56-1.69 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 2.03 (d, 2H), 2.17 (d, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.94 (s, 1H) ； ra/z 442 (M+H)+. 中間物7·3 :(順式.4.{[5_(4，极_四f基_1>3,2_二氧蝴伍園_2基） 吡啶-2·基]氧基}環己基）醋酸第三·丁酯
此化5物係使用如中間物6_3中所述之類似條件，自中間 物7_4合成，而得標題化合物（0.149克，43%)，為白色固體。 136567 -65- 200932235 H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.43 (s, 12H), 1.39-1.50 (m, 11H), 1.53-1.67 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 2.16 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H). 中間物7·4 . {順式.4_[(5_溴基吡啶·2·基）氧基]環己基丨醋酸第三 -丁酯 此化合物係使用如中間物6-4中所述之類似條件，自中間 φ 物7·5合成，而得標題化合物（0.303克，43%)，為白色固體。 H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.35-1.46 (m, 11H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (d, 2H), 2.14 (d, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H) ; m/z 372 (M+H)+. 中間物7-5 . {順式溴基吡啶_2基）氧基]環己基}醋酸
eAXU0H 此化合物係使用如中間物6·5中所述之類似條件，自中間 物7-6合成’而得標題化合物（1 28?克’ 68%)，為白色固體。 〇 NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.44-1.52 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 2.31 (d, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H)，8.16 (d, 1H) ; m/z (M+H)+. 中間物7-6 :(順式·4_羥基環己基）醋酸
此化合物係使用如中間物Β2中所述之類似條件，自中間 物7-7合成，而得標題化合物（〇 943克，ι〇〇%)，為白色固體。 lH NMR (500 MHz, CD3OD) 5 1.39-1.60 (m, 6H), 1.65-1.73 (m, 2H), 136567 -66- 200932235 1.83 (m，1H)，2.10 (d，2H)，3 85 (m，m) 中間物7_7 :(順式_4·經基環己基）醋酸甲醋
H〇% ▲ 使4-經苯基醋酸甲酿細克，6〇2毫 141"-15-6)、錢⑽’於氧化銘上）卿克，0.71毫莫耳^ MeOH (30¾升)中之溶液，於8巴下氫化。使粗製物經過矽
蒸土過濾，及在減壓下濃縮。使殘留無色油溶於異己烷與 EtOAc中’並藉急驟式層析，使用異己烧中之邮如（㈣％) 純化，而得標題順式化合物⑽克，42%)，為無色油。比 較反式與順式異構物兩者之舰分析，㈣定將正確異構 物使用於後續步驟中。 H NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.40-1.48 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.24 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.97 (s, 1H). 實例8 :(反式-4·{4·[6-胺甲醯基_S_(二氟甲基>3_甲基吡畊_2•基] 苯基}環己基）醋酸
此化合物係使用如實例1中所述之類似條件，自中間物 8-1合成，而得標題化合物（3.8毫克，31%)。 NMR (500 MHz, CD3OD) 5 1.17-1.30 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.24 (d, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.79 (tlH) ； m/z 404 (M+H)+. 中間物8-1:(反式-4-{4·[6-胺甲醯基-5-(二氟甲基)-3-曱基吡啡-2- 136567 -67- 200932235 基]苯基}環己基）醋酸第三·丁酯
此化合物係使用如中間物1_1中所述之類似條件 物8-2合成’而得標題化合物（11毫克，私％)。 自中間 ^ NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.14-1.24 (m, 2H) l 47 ，.（s，9H)，1.51-1.63 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.53-2.62 (m 〇 ❹ / ιττλ ，丄H)，2.81 (s，3H), 5.72 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.84 (s, 1H) 7 〇7 r ηλ 7·97 (t, 1H)； m/z 460 (M+H)' 中間物8_2 : 6-{4·[反式-4-(2-第三· 丁氧基鯛某 ^ 驷暴乙基）環己基] 苯基}-3-(二氟曱基)_5-甲基吡畊-2-羧酸
广1Γ’ 此化合物係使用如中間物L3中所述之類似條件，自中間 物8-3合成，而得標題化合物（25毫克，44%)。 NMR (500 MHz, CDC13) d 1.14-1.25 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 5H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 7.35-7.60 (m, 4H), 7.83 (t, 1H) ； m/z 461 (M+H)+. 中間物8-3 : 6·溴基-3-(二氟甲基)_5_曱基吡畊·2_羧酸乙酯
I ,Βγ 此化合物係使用如中間物9_3中所述之類似程序，自中間 物8-4合成’而得標題化合物（36毫克，37%)。 136567 -68- 200932235 lH NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.45 (t, 3H), 2.83 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.24 (t, J = 55 Hz, 1H) ； m/z 295 (M+H)+. 中間物8-4: 3-(二氟甲基)-5-曱基-6-酮基-1,6-二氫吡畊-2-羧酸乙酯
此化合物係使用如中間物1-5中所述之類似程序，自中間 物8-5合成。使經環化之中間產物藉由與H〇Ac中之Pd/C在微 波爐中，於120°C下一起加熱20分鐘而氧化，獲得標題化合 ❹ 物（280 毫克，38.6%)。 lH NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.46 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.36 (t, 1H, J = 56 Hz) ； m/z 233 (M+H)+. 中間物8-5 : 2·{[Ν-(第三-丁氧羰基)心丙胺醯基]胺基}-4,4_二i -3-酮基丁酸乙酯
此化合物係使用如中間物1-6中所述之類似程序，自中間 物8-6合成。將粗製物直接使用於下一步驟中。
中間物8-6: 2_重氮基_4,4_二氟·3·酮基丁酸乙酯
甲苯績酿合成。將粗製物直接使用於下一步驟中 136567 -69- 200932235 1 H 腿（4〇〇 職 CDC1 以 W (t，3H)，4.35 (q，2Η)，6·59 (t，j = 56 Hz, 1H). 實例9 : {反式_4_[4_(6•胺甲醯基·3_乙基丨甲基吡畊：基）苯基] 環己基}醋酸
此化合物係使用如實例i中所述之類似條件，自中間物 9-1合成，而得標題化合物（5毫克，29%)，為白色固體。 0 ^ NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.17 (q, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.52 (q, 2H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.92 (d, 4H), 2.22 (d, 2H), 2.52 (t, 1H), 2.88 (q, 2H), 2.9 (s, 3H), 6.12 (br s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.80 (br s, 1H)； m/z 382 (M+H)' 中間物9-1 : {反式.4-[4·(6-胺甲醯基_3·乙基.5_甲基吡_ _2基）苯 基]環己基}醋酸第三丁酯
此化合物係使用如中間物W中所述之類似條件，自中間 物9-2合成，而得標題化合物（2〇毫克，3〇%) ’為白色固體。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.18 (q, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.94 (t, 4H), 2.16 (d, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.93 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 5.65 (br s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.46 (d, 2H) 7.80 (s, 1H) ； m/z 438 (M+H)+. 中間物9·2 : 6-{4-[反式-4·(2-第三-丁氧基·2-酮基乙基）環己基] 苯基}-5-乙基-3·甲基吡畊-2·羧酸 136567 -70· 200932235
此化合物係使用如中間物1·2中所述之類似Suzuki條件， 自中間物9-3與中間物D合成，而得標題化合物（65.7毫克， 67%產率），為白色固體。 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.14-1.23 (m, 2Η), 1.28 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (q, 2H), 1.78-1.98 (m, 6H), 2.17 (d, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.93-3.01 (m, 5H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H) ； m/z 439 (M+H)+. 中間物9-3 : 6-溴基-5-乙基-3-甲基p比畊_2·幾酸乙酯
於 POBr3 (〇.3〇7 毫升，3.02 毫莫耳，CAS 7789_59_5)在 DCE (1〇 毫升）中之溶液内，添加中間物9·4 (〇 16〇克，〇 J6毫莫耳）。 將混合物在l〇(TC下加熱19小時 心地添加飽和NaHC03，並以Dc 以NadO^水乾燥，過濾， 。使反應物冷卻至室溫。小 心地添加飽和NaHC〇3，並以DCM萃取混合物。合併萃液， 使殘留粗製物藉急驟 化’而得標題化合物 以喊04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留粗製物藉急雙 式層析，使用庚烧中之Et0Ac㈣％)純化 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 2.74 (s, 3H), (60.4毫克，29%)，為淡黃色固體。 !H NMR (500 MHz, CDC13) ^ l.3〇 (t> , 2.98 (q，2H)，4.43 (q，2H). 基·6·酮基·1,6-二氫吡畊·2_綾酸 中間物9七5-乙基·3_甲基眷酮 此化合物係使用如中間物 中所述之類似條件，自中間
136567 71 200932235 物9-5合成，而得標題化合物（ΐ6〇亳克，a%)， NMR (500 MHz, CDC13) d 1.23 (t, 3H), I.39 (tj 2.85 (q, 2H)，4.40 (q，2H). 為白色固體。 3好)，2,61 (s，3H)， 中間物9-5 : 2_({叫·三·丁氧数基）胺基]丁 酮基丁酸乙酯 敏基}胺基）-3- 、。从 HN、乂〇 Ο / w u 此化合物係使用如中間物^中之類似條件，自巾間物从 與中間物1·7合成。將粗製殘留物直接帶至下_步驟。 Φ R3 族 K : me、1 u _ —^ ^ Ψ JL. Γ — 中間物9·6 :似办:^胺曱醯基丙基]胺基甲酸第三 Η2Νν^〇 酯 I .Ο
0
於（2S)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]丁酸（1〇1克’ 4 99毫莫耳） 在DMF(5毫升）中之溶液内，在_2(rc下添加NMM(u〇毫升， 9.99毫莫耳）與氣甲酸異丁酯（丨3〇毫升，9 99毫莫耳）。將反 應物在-20 C下攪拌1〇分鐘。藉過滤移除沉殿物。添加％% NH4〇H (水溶液）溶液(0.39毫升，9.99毫莫耳），並將反應物 在-20°C下攪拌3小時。在真空下減體積，且添加己烷。於 數分鐘後’形成白色沉澱物。在濾器中收集沉澱物，及以 另外之己烷洗滌。使沉澱物自EtOAc與己烷再結晶，而得標 題化合物（0.811克，80%)，為白色固體。 !H NMR (500 MHz, CD30D) δ 0.96 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 3.93 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H). 136567 -72- 200932235 實例10 : {反式-4-[4-(6-胺甲酿基-5-乙基-3-甲基p比vr井·2-基）苯基] 環己基}醋酸
此化合物係使用如實例1中所述之類似條件，自中間物 10-1合成，而得標題化合物（13毫克，95%)。 lH NMR (500 MHz, CDC13) (5 1.19-1.30 (2H, m), 1.36 (3H, t), 1.52-1.65 (2H, m), 1.84-2.04 (5H, m), 2.35 (2H, d), 2.54-2.64 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.39 (2H, q), 7.29 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.52 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.50 (1H, br s) ； m/z 382 (M+H)+. 中間物10-1 : {反式-4-[4-(6·胺甲醯基-5-乙基-3-曱基吡哜-2-基） 苯基]環己基}醋酸第三丁酯
此化合物係使用如中間物1-1中所述之類似程序，自中間 物10-2合成，而得標題化合物（15毫克，50%)。 lH NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.13-1.25 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 5.48 (br s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.81 (br s, 1H) ; m/z 438 (M+H)+. 中間物10-2 : 6-{4-[反式-4_(2-第三-丁氧基-2-酮基乙基)環己基] 苯基}·3-乙基-5_甲基吡畊-2-羧酸
136567 -73- 200932235 此化合物係使用如中間物1_3中所述之類似suzuki條件， 自中間物10-3與中間物D合成’純化獲得標題產物（3〇毫 克，62%)。 lU NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.13-1.25 (m, 2Η), 1.37 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 11.21 (br s, 1H)； m/z 439 (M+H)+. 中間物10-3 : 6-溴基-3-乙基-5-曱基吡畊-2_羧酸乙酯 0
此化合物係使用如中間物9-3中所述之類似擬案，自中間 物10-4合成’而得標題化合物（3〇毫克，8%)。 lU NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.30 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.06 (q, 2H), 4.45 (q, 2H) ； m/z 275 (M+H)+.
中間物10-4 · 3-乙基-5-甲基-6-嗣基-1,6-二氮p比呼-2-叛酸乙醋 此化合物係使用如中間物1-5中所述之類似擬案，自中間 物10-5合成。純化獲得標題化合物（0.340克，67%)，為鮮明 黃色油。 2H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.23 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.44 (q, 2H), 9.20 (br s, 1H) ； m/z 211 (M+H)+. 中間物10-5: N-(第三丁氧羰基)-L·丙胺醯基-3·酮基正纈胺酸 乙酯 136567 -74· 200932235
自中間 崎331 此化合物係使用如中間物κ中所述之類似條件 物10-6合成。將粗產物（1克，46%)直接帶至下—步· (Μ+Η)+. 中間物10-6 : 2·重氮基-3-酮基戊酸乙醋
此化合物係使用如中間物U中所述之類似擬案，自 基醋酸乙酯（CAS 4949-44-4)與聚合體結合之疊氮丙醯 Τ本罐酼 合成。將粗製物質（0.9克，95%)直接帶至下一步驟。、 實例11: {反式-4-[4-(6-胺甲醯基-3-曱基吡_ _2_基）苯基]環已基} 醋酸
❾ 此化合物係使用如實例1中所述之類似條件，自中間物 11-1合成，而得標題化合物（16毫克，53%)。 1H NMR (500 MHz, CDC13) <5 1.15-1.25 (m，2Η)，1.51-1.61 (m，2Η), 1.83-2.00 (m, 5H), 2.26 (d, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 9.18 (s, 1H) ； m/z 354 (M+H)+. 中間物11-1 : {反式-4·[4-(6-胺甲醯基_3·甲基吡畊-2-基）苯基]環 己基}醋酸第三-丁酯 136567 -75- 200932235
此化合物係使用如中間物1·1中所述之類似條件，自中間 物11-2合成。將粗製物直接帶至下一步驟。(Μ+Η广 中間物11-2 : 6·{4·[反式-4-(2-第三·丁氧基-2-酮基乙基)環己基] 苯基}-5-曱基ρ比》»井-2-幾酸
Ο 此化合物係使用如中間物1_3中所述之類似Suzuki條件， 自中間物11-3與中間物D合成》純化獲得標題化合物(41〇毫 克，66%)。 H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.15-1.26 (m, 2Η), 1.48 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 5H), 2.19 (d, 2H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 9.26 (s, 1H) ； m/z 411 (M+H)+ 中間物11-3 : 6-溴基-5-甲基n比味-2-叛酸甲輯
此化合物係使用如中間物9_3中所述之類似條件，自中間 物11·4合成，而得標題化合物（0.493毫克，54%)。 NMR (500 MHz, CDC13) <5 2.78 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 9.10 (s, 1H)； m/z 233 (M+H)' 酯 中間物11-4 : 5_曱基·6_酮基-l，6-二氫吡畊_2-叛酸甲 '〇
136567 -76- .0 200932235 於中間物11·5 (0·98克，5.76毫莫耳）在DCM (180毫升）中之 溶液内’添加聚合體結合之三氧化硫（7.3克，3當量，CAS 26412-87-3)。將混合物在室溫下攪拌4天。濾出聚合體，並 以數份DCM洗滌。濾液之濃縮，獲得標題化合物（〇.8克， 80%)，為黃色固體。 NMR (500 MHz, CDC13) (5 2.56 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.94 (s, 1H)； m/z 169 (M+H)+. 中間物11-5 : 5-曱基-6-酮基-1,4,5,6-四氫I»比畊-2-叛酸甲酯 Π
於中間物11-6 (3.0克，8.56毫莫耳）在EtOH (250毫升）中之溶 液内，在&下添加10% Pd/C (1.35克）與甲酸銨（2.43克，38.5 毫莫耳）。將此溶液在室溫下攪拌90分鐘。在真空下移除醇， 並使黑色殘留物溶於EtOAc中，且經過矽藻土過濾。濾液之 濃縮’獲得標題化合物（1.2克，80%)。m/z 171 (M+H)+. 中間物11-6: Ν-[(1Ζ)-2·{[(竿氧基)幾基]胺基卜3-甲氧基_3·酮基丙 © -1-烯小基]-L·丙胺酸乙酯
將中間物11-7 (0.450克，0.78毫莫耳）、L_丙胺酸乙酯鹽酸 鹽（0.179 克 ’ 1.17 毫莫耳，CAS 1115-59-9)及 TEA (0.33 毫升，2.33 毫莫耳）在MeOH (10毫升）中之溶液，於室溫下攪拌過夜。 使殘留物》辰縮，〉谷於EtOAc (50毫升）中，並以鹽水（2 X 25毫 136567 •77- 200932235 升）洗滌。使有機層經過相分離器脫水乾燥，及濃縮。使粗 製殘留物藉急驟式層析純化，使用EtOAc (30-50%)在庚烷中 之梯度液作為溶離劑。濃縮純產物溶離份，而得標題化合 物（230毫克，85%)，為無色油。 !H NMR (500 MHz, CDC13) (5 1.24-1.33 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.75 (br s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H) ； m/z 351 (M+H)+. 中間物11-7 : (2Z)-2-{[(辛氧基）幾基]胺基}_3-{[(4-甲基苯基)績醯 Ο 基]氧基}丙稀酸曱醋
於DMF : DMSO (1:1 ’ 200毫升）之預冷卻（_3〇°c )溶液中，在 氮軋下以少量分次添加TsCl (76.3克，〇.4莫耳），歷經30分鐘。 Q 注意：此反應為高度地放熱，且必須小心溫度控制！將溶液 在-l〇°C下攪拌10分鐘，然後再一次來到_3(rc。逐滴添加 cbz-L-絲胺酸甲酉旨（20.3克，0.08莫耳，CAS 1676_81_9)在DMF中 之溶液，再一次小心溫度控制。於下授拌1〇分鐘後， 添加二乙胺（110毫升，0.79莫耳），並使反應物慢慢來到〇〇c， 且在此溫度下保持2小時。藉由添加冰冷水使反應淬滅。將 溶液以3xEtOAc萃取，接著，將合併之有機層以鹽水與水廣 泛地洗滌。脫水乾燥，及蒸發，獲得產物，為黃色油（3〇克， 94%)。 136567 •78- 200932235 lU NMR (500 MHz, CDC13) δ 2.47 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.01 (br s，1H), 7.32-7.41 (m，7H)，7.48 (s，1H), 7.84 (d, 2H) ; m/z 406 (M+H)' 實例12 :(反式-4-{4-[6·(胺基破硫羥酿基）·3_甲基吡畊_2•基]苯 基}環己基）醋酸
此化合物係使用如實例1中之類似程序，自中間物12-1合 成’而得標題化合物（46毫克，loo%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.20-1.34 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 2.0 (d, 4H), 2.37 (d, 2H), 2.60 (t, 1H), 2.78 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.67 (s, 1H) ； m/z 370 (M+H)+. 中間物12-1 :(反式-4-{4-[6-(胺基碳硫羥醯基)_3·甲基吡畊_2-基] 苯基}環己基）賭酸第三-丁酯
將實例11 (40毫克’ 〇，1〇毫莫耳）與Lawesson氏試劑（39.5毫 克’ 〇.1〇毫莫耳）在曱笨：THF (3:1毫升）中之溶液，於8(rc 下加熱過仪。添加另外量（0.5當量）之Lawesson氏試劑，接著 再持續加熱1小時。使反應混合物濃縮，並藉急驟式層析純 化’使用石油醚中之EtOAc (1〇_3〇%)作為溶離劑，而得標題 化合物（37毫克，89%)，為稍微帶黃色粉末。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.12-1.25 (m, 3Η), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.60 136567 -79 - 200932235 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.93 (t, 4H), 2.15 (d, 2H), 2.54 (t, 1H), 2.70 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H) ； m/z 426 (M+H)+. 實例13 : {反式-4-[4-(6-胺曱醯基吡啼_2_基）苯基]環己基}醋酸
此化合物係使用如實例1中所述之類似程序，自中間物 13-1合成，而得標題化合物（〇 5克，95%)。 ^ NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.08-1.19 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 5H), 2.15 (d, 2H), 2.52-2.58 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.40 (s, 1H) ； m/z 340 (M+H)+. 中間物13-1 : {反式_4_[4_(6_胺甲醯基吡畊_2_基）苯基]環己基}醋 酸第三-丁酯
❹ 此化合物係使用如中間物1_3中所述之類似Suzuki條件， 自中間物13·2與中間物D合成。這獲得標題化合物（570毫 克’ 45%)，為淡黃色固體。 ^ NMR (500 MHz, CDC13) <5 1.14-1.24 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H), 9Λ8 (s, 1H), 932 (s, 1H) ； m/z 396 (M+H)+. 中間物13-2: 6·氣基吡畊-2-羧醯胺 136567 -80- 200932235
使6-氯4畊羧酸（2.00克，12.62毫莫耳）在DMF (7毫升）中 之溶液冷卻至_40°C。添加NMP (2·7?毫升，25.23毫莫耳）與氣 甲酸異丁酯（3.27宅升’ 25.23毫莫耳）。使溫度在20分鐘期間 增加至-20°C，然後添加ΝΗ4〇Η。迅速地形成沉澱物，且15 分鐘後，將其過濾，並以水洗滌。自EtOH結晶，獲得標題 化合物（670毫克，34%)，為淡褐色針狀物。 ❹!H NMR (500 MHz, DMSO) (5 7.93 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.12 (s, 1H). 實例14 : 6-{4-[反式-4-(2-胺基-2-酮基乙基)環己基]苯基}p比畊·2· 羧醯胺
此化合物係使用如中間物1-1中所述之類似條件，自實例 13合成。水溶液處理獲得低產率’故於此處並不建議(4毫 ❹克，10%)。 lH NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.05-1.17 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 5H), 1.99 (d, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.39 (s, 1H) ； m/z 339 (m+H)+ . 實例15 : 6-{4-[反式_4.(2·羥乙基)環己基]苯基}P比啡_2-羧醯胺
136567 81 · 200932235 此化合物係使用如實例5中所述之類似條件，自實例13 合成，而得標題化合物（3毫克，11%)，為白色固體。 lU NMR (500 MHz, THF) δ 1.11-1.21 (m, 2Η), 1.47 (q, 2H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.90-1.98 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.95 (br s, 1H), 8.15 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.26 (s, 1H) ； m/z 326 (M+H)+. 實例16 : Ν·({反式·4-[4·(6·胺曱酿基p比畊-2_基）苯基]環己基}乙 醯基）-2·甲基丙胺酸甲酯
此化合物係使用如中間物1-1中之類似條件，自實例13與 α-胺基異丁酸曱酯鹽酸鹽合成。純化獲得標題化合物（4〇毫 克，76%) 〇 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.13-1.23 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.86-1.98 (m, 5H), 2.11 (d, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), ❽ 5.71 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H) ； m/z 439 (M+H)+. 實例17 : N-({反式-4-[4·(6-胺曱醯基p比畊_2-基）苯基]環己基}乙 醯基）-2-曱基丙胺酸
.使用如中間物1-2中所述之類似擬案，使得自實例16之甲 酯水解成其相應之酸，而得標題化合物（21毫克，72%)，為 136567 •82- 200932235 白色固體。 XH NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.04-1.14 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.69-1.85 (m, 5H), 1.99 (d, 2H), 2.48-2.57 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.42 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.0 (s, 1H) ； m/z 425 (M+H)+. 實例18 :氣化3-胺曱醯基-5_{4-[反式_4-(叛曱基）環己基]苯基} 峨p井-2-敍
於中間物18_1 (26毫克，〇.〇6毫莫耳）在二氧陸圜（5毫升） 中之溶液内，以一份添加4M HC1在二氧陸圜中之溶液（0.316 窀升）。沉澱物形成。添加水（1毫升），以使沉殿物溶解。 將反應混合物在微波爐中，於12(TC下加熱。蒸發獲得標題 化合物（25.8毫克，100%)，為黃色固體。 LH NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.05-1.20 (m, 2Η), 1.48 (q, 2H), 1.66-1.87 (m，5H)，2.14 (d, 2H)，2.50 (1H，被 DMSO 覆蓋），7.29 (d，2H), 7.64 (s， 1H), 8.01 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.77 (s, 1H) ； m/z 355 (M+H-HC1)+. 中間物18_1 : {反式-4-[4-(5-胺基-6-胺甲醯基吡畊-2-基）苯基]環 己基}醋酸第三-丁酯
此化合物係使用如中間物1-1中所述之類似程序，自中間 物18-2合成，而得標題化合物（26毫克，24%)，為白黃色粉 末。 136567 -83- 200932235 !Η NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.08-1.32 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.16 (d, 2H), 2.52 (t, 1H), 5.46 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H) ； m/z 411 (M+H)+. 中間物18-2 : 3-胺基_6-{4-[反式-4-(2-第三-丁氧基-2-酮基乙基） 環己基]苯基 >比畊-2-羧酸
此化合物係使用如中間物1-3中所述之類似Suzuki擬案， © 自3-胺基-6-溴-吡畊-2-羧酸甲醋（CAS 6966-01-4)與中間物D合 成，並未單離粗製物。m/z 412 (M+H)+. 實例19 : 3·胺甲醯基-5-{4-[反式-4-(叛甲基）環己基]苯基比錠 三氟醋酸鹽
此化合物係使用如實例1中所述之類似程序，自中間物 Q 19-1合成。蒸發產生標題化合物（22毫克’ 69%)，為白色粉 末。 XH NMR (600 MHz, DMSO) (5 1.12 (2H, q), 1.50 (2H, q), 1.74 (1H, s), 1.82 (4H, d), 2.13 (2H, d), 2.51 (1H, t) ； m/z 339 (M+H-TFA)+. 中間物19_1 : {反式-4-[4-(5-胺甲醯基吡啶-3-基）苯基]環己基} 醋酸第三-丁酯
136567 -84 - 200932235 此化合物係使用類似如中間物中所述之反應條件，自 中間物19-2合成’純化獲得標題化合物（4〇毫克，37%)，為 白色粉末。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.78-1.70 (13Η, m), 1.83 (1Η, s), 1.91 (4H, t), 2.15 (2H, d), 2.52 (1H, t), 5.68 (1H, s), 6.28 (1H, s), 7.33 (2H, d), 7.54 (2H, d), 8.39 (1H, t), 8.95 (1H, s), 8.99 (1H, s) ； m/z 395 (M+H)+. 中間物19-2 : 5-{4-[反式.4·(2_第三-丁氧基-2-酮基乙基）環己基] 苯基}菸鹼酸
❹ 此化合物係使用如中間物1-3中所述之類似Suzuki擬案， 自5-溴基菸鹼酸(CAS 20826-04-4)與中間物D合成。純化獲得 標題化合物（230毫克，74%)，為白色固體。 JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.18 (2H, q), 1.44 (9H, s), 1.55 (2H, q), 1.81 (1H, s), 1.89 (4H, t), 2,14 (2H, d), 2.53 (1H, t), 7.34 (2H, d), 7.59 (2H, d), 8.50 (1H，t)，8.76 (1H, d)，8.97 (1H，d) ; m/z 3% (M+H)+. 實例20: {反式-4-[4_(6-胺甲醯基_3·甲基吡啶-2-基）苯基]環己基} 醋酸
此化合物係使用如實例1中所述之類似條件，自中間物 20-1合成，而得標題化合物（11毫克，85%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.02-1.18 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 2H), 1.62-1.82 (m, 5H), 2.08 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 1H), 7.27 (d, 136567 -85· 200932235 2H)，7.49 (d，3H)，7.81 (d，2H)，7.86 (s，；LH) ; m/z 353 (M+H)+. 中間物20-1 : {反式·4-[4-(6-胺甲醯基-3-甲基吡啶-2-基）苯基]環 己基}醋酸第三-丁酯
此化合物係使用如中間物1-3中之類似Suzuki擬案，自中 間物20-2與中間物D合成。純化獲得標題產物毫克， 21%) 〇 © !H NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.09-1.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.76-1.98 (m, 5H), 2.15 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.04 (d, 1H). 中間物20-2 : 6-氣基-5-甲基p比咬-2-叛酿胺 Ο
於中間物20-3 (112毫克，0.65毫莫耳）在DCM (5毫升）中之 〇 溶液内，添加PyBROP (457毫克，0.98毫莫耳）、NH4C1 (70毫 克，1.30毫莫耳）及DIPEA (0.43毫升，2.61毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下授拌2小時。在以DCM (15毫升）溶液稀释 後’以飽和NaHC〇3 (2 X 15毫升）與水（15毫升）洗滌，經過相 分離器脫水乾燥，及蒸發。將粗產物藉急驟式層析純化， 使用庚烷中之EtO Ac作為溶離劑。使純溶離份蒸發至乾酒， 而得標題化合物（83毫克，74%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.35 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.85-7.90 (m, 136567 -86· 200932235 3H) ； m/z 171 (M+H)+. 中間物20-3 : 6-氣基-5-甲基p比咬-2-缓酸
此化合物係使用如中間物1-2中所述之類似擬案，自其相 應之Me-酯合成，而得標題化合物（〇 u克，8〇%) ; 172 (M+H)+ · 中間物20·4 : 6-氣基-5-甲基ι»比咬-2-缓酸甲酯
將中間物20-5 (1.67克，9.99毫莫耳）在POCl3(15毫升）中之 洛液加熱至回流，歷經3小時。於冷卻至室溫後，將反應混 合物添加至冰水溶液中，以1M NaOH (水溶液）驗化，並以 DCM (3x30毫升）萃取。合併有機層，通過相分離器，及蒸 發。將粗產物藉急驟式層析純化，使用庚烧中之Et〇Ac (丨5%) 作為溶離劑。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物（〇 73 克，39%)。 NMR (4〇〇 MHz, CDC13) 5 2.44 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.67 (d, 1H), 7-96 (d, 1H) ； m/z 186 (M+H)+. 中間物20-5 : 5·曱基吡啶-2·羧璇甲酯l·氧化物
於中間物20-6 (2.11克，14.0毫莫耳）在DCM (40毫升）中之溶 液内’添加m-CPBA (4.70克，21.0毫莫耳）’並將反應物在室 咖下攪拌5小時。添加飽和Na2S02 (15毫升），且將反應物攪 136567 -87· 200932235 拌5分鐘。分離兩相，並將有機相以1M NaHC03洗滌，通過 相分離器，及蒸發。將粗產物帶至下一步驟，無需進一步 純化。m/z 168 (Μ+Η)+· 中間物20-6 : 5-甲基吡咬-2·叛酸甲醋 〇
於2,5-二曱基叶t °定（3.00克，28.0毫莫耳，CAS 589-93-5)在外匕 σ疋（I5毫升）中之’谷液内’添加二氧化石西（4.66克，42.0毫莫耳， ❹ CAS 7446-08-4)。將反應混合物於回流丁加熱過夜。於冷卻 至室溫後，濾出固體，並以水與吡啶（2χ5毫升/洗滌）洗滌。 蒸發濾液，且使粗製物再溶於甲醇（1〇〇毫升）中。添加硫酸 (1.34毫升，25.0毫莫耳），並將反應混合物於回流下加熱$ 小時。於冷卻至室溫後，以2〇%Na〇H(水溶液）使反應混合 物鹼化。蒸發出曱醇，且添加水（5〇毫升）。將此混合物以 DEEOxlOO^^)^^ ，及蒸發，而得標題化合物（2 u克，5〇%)，為淡褐色油。 © lH 麵（400 MHz，CDC13) <5 2.40 (s，3H)，3.97 (s，3H)，7.61 (d，1H)， 8.01 (d，1H)，8.54 (s，1H). 實例21 . 4-(4-(6-胺甲醯基_3，s_二甲基吡畊_2•基）苯基）雙環并 [2·2·2]辛燒_1·緩酸
於40 c及氮氣下， 將粉末狀氫氧化鉀（204毫克，3.63毫莫 136567 -88- 200932235 份添加至第三_ 丁醇（10毫升）中之中間物214 (493毫 耳）以一 克1.21毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在必艺下擾拌$小時， 慢慢形成濃厚白色沉澱物懸浮液。添加醋酸（0.346毫升，6.05 毫莫耳），並將所形成之溶液攪拌數分鐘，然後sEt〇Ac(i〇〇 毫升）與IN檸檬酸（5〇毫升）之間作分液處理。過濾此懸浮 液，且乾燥而得所要之產物，為白色固體（300毫克），分離 有機相，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物， 為無色油，其係在靜置時固化。使濾液藉預備之HPLC純化 © (Waters bridge Prep C18 OBD 管柱，5 # 矽膠，50 毫米直徑， 150毫米長度），使用水（含有〇 1%甲酸）與MeCN之漸降極性 混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾 酒’及與固體合併’而得標題化合物（376毫克，82%)，為白 色固體。 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.84 (12Η, s), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.98 (1H, s), 12.08 (1H, s) ； mlz 380 (M+H)+· 中間物21-1 : 4-(4-(6-胺甲醯基_3,5·二甲基p比畊-2-基）苯基）雙環 并[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯
使中間物21-2 (525毫克，1.37毫莫耳）、中間物21-4 (254毫 克，1.37毫莫耳）及磷酸三鉀（348毫克，1.64毫莫耳）在dme (15 136567 -89- 200932235 毫升）、EtOH (5毫升）及水（2毫升）中之溶液脫氣，然後添加 (ι，ι -雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵）_二氣纪（n) (DCM加成物） (56.2毫克，0.07毫莫耳）。將反應混合物於氮氣下加熱至8〇 C ’並在80 C下留置授拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫， 接著蒸發。使粗產物於EtOAc (100毫升）與水（5〇毫升）之間作 分液處理’經過矽藻土過濾，且分離有機相，以飽和鹽水 (50毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烧中之20至50% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸， 而得標題化合物（493毫克，89%)，為白色固體。 XH NMR (400 MHz, DMSO) <5 1.18 (3H, t), 1.85 (12H, s), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.05 (2H, q), 7.46 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.97 (1H, s) ； m/z 408 (M+H)+. 中間物21-2 : 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧硼伍圜_2-基）苯基） 雙環并[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯
於中間物21-3 (1.66克，4.32毫莫耳）在DMSO (30毫升）中之 經脫氣溶液内，添加醋酸鉀（1.272克，12.96毫莫耳）與雙（品 吶可基）二硼（1.207克，4.75毫莫耳），使反應混合物再脫氣2〇 分鐘。添加（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵）_二氣鈀（11) (DCM加成物）（0.212克，0.26毫莫耳），並使此懸浮液脫氣， 136567 -90· 200932235 然後於氮氣及80°C下加熱3小時。使反應混合物冷卻，傾倒 在水（125毫升）上，過濾此懸浮液，且使固體藉急驟式矽膠 層析純化，溶離梯度液為異己烷中之0至20% EtOAc。使純 溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物（1.080克，65.0%)，為 白色固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.25 (3Η, t), 1.33 (12Η, s), 1.84-1.93 (12H, m), 4.12 (2H, q), 7.33 (2H, d), 7.75 (2H, d) ； m/z (EI+) 384 M+. 中間物21-3 : 4-(4-碘苯基）雙環并[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯
將[雙（三氟乙醯氧基）碘基]苯（3.78克，8.78毫莫耳）與碘 (1.061克，4.18毫莫耳）添加至4-苯基雙環并[2.2.2]辛烷-1-羧酸 乙酯（根據WO 20〇7/ΟΉ966中所述之程序製成）（2.16克，8.36 毫莫耳，CAS 10207-26-8)在CHC13 (50毫升）中之經攪拌溶液内。 將所形成之溶液於環境溫度下攪拌90分鐘。將反應混合物 © 倒入硫代硫酸鈉（100毫升）中，以DCM (2 X 100毫升）萃取， 將有機層以硫代硫酸鈉水溶液（2 X 80毫升）洗滌，分離，以 MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得黃色油，其係在靜置 時固化。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 異己烷中之0至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得 標題化合物（2.78克，87%)，為白色固體。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.24 (3H, t), 1.79-1.84 (6H, m), 1.88-1.93 (6H, m), 4.11 (2H, q), 7.05 (2H, d), 7.61 (2H, d) ； m/z 385 (M+H)+. 136567 -91 · 200932235
中間物21-4 : 6-氣基-3,5-二曱基(》比井_2-緩醯胺 將中間物1-4 (227克，1057.54毫莫耳）在氨（7N，在Me〇H中 (1957毫升，89633.59毫莫耳）中，於環境溫度下攪拌過夜。 使混合物蒸發至乾涸，並將殘留物以醚研製，且過濾此懸 浮液，及在40°C下，於真空下，獲得標題化合物（181克， 92%)，為淡褐色固體。 © 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 2.59 (3H, s), 2.67 (3H, s), 7.70 (1H, s), 7.99 (1H, s) m/z 186 (M+H)+. 實例22 : 2·(4·(4-(6·胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊·2_基）苯基）雙環 -[2.2.2]辛-1-基）醋酸
此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 22-1合成’而得標題化合物（292毫克，77%)，為白色固體。 ^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.60-1.65 (6Η, m), 1.80-1.84 (6H, m), 2.05 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.72 (3H, s), 7.45 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s), 11.91 (1H, s) ； m/z 394 (M+H)+. 中間物22-1 : 2-(4-(4-(6-胺甲酿基-3,5-二甲基p比呼-2-基）苯基）雙 環并[2.2.2]辛-1-基）醋酸甲酯 136567 -92- 200932235
此化合物係使用如中間物21-1中所述之類似條件，自中 間物21·4與中間物22-2合成，而得標題化合物（392毫克， 96%)，為白色固體。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.57-1.63 (6Η, m), 1.80-1.86 (6Η, m), 2.15 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.58 (3H, s), 7.44 (2H, d), 7.57 (1H, s), © 7.64 (2H，d)，7.97 (1H，s) ; m/z 408 (M+H)+. 中間物22·2: 2·(4·(4·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼伍園-2·基）苯基） 雙環并[2.2.2]辛-1·基）醋酸甲酯
此化合物係使用如中間物21-2中所述之類似條件，自中 φ 間物22-3合成，而得標題化合物（0.701克，55.6%)，為白色固 體。 !H NMR (400, CDC13) δ 1.33 (12Η, s), 1.62-1.66 (6H, m), 1.82-1.87 (6H, m), 2.16 (2H, s), 3.65 (3H, s), 7.32 (2H, d), 7.74 (2H, d) ； m/z (EI+) 384 M+. 中間物22-3 : 2-(4-(4-蛾苯基）雙環并[2.2.2]辛_1·基）醋酸曱酯
136567 -93- 200932235 此化合物係使用如中間物21-3中所述之類似條件，自2-(4-苯基雙環并[2.2.2]辛-1-基）醋酸甲酯（根據WO 2007/071966，CAS 70631-58-2中所述之程序製成）合成，而得標題化合物（1.320 克，80%)，為白色固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.62-1.66 (6Η, m), 1.77-1.82 (6Η, m), 2.16 (2H, s), 3.66 (3H, s), 7.05 (2H, d), 7.59 (2H, d) ； m/z (EI+) 384 M+. 實例23 : 3-[4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2_基）苯基]金剛烷-1-羧酸
此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 23-1合成。惟在70分鐘後，使反應混合物冷卻，並添加1N 檸檬酸（15毫升），藉過濾收集沉澱物，以1N檸檬酸（10毫 升）、水（10毫升）洗滌，及在真空下乾燥，而得標題化合物 (360毫克，90%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 1.69-1.73 (2H，m)，1.84-1.89 (8H，m), 1.96 (2H, s), 2.17-2.19 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.74 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.59 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.98 (1H, s), 12.07 (1H, s) ； m/z 406 (M+H)+. 中間物23-1 : 3-[4·(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）苯基]金剛 烷-1-羧酸曱酯 136567 -94- 200932235
此化合物係使用如中間物21-1中所述之類似條件，自中 間物21-4與中間物23-2合成，而得標題化合物（412毫克， 74.3%)，為白色固體。 q ^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.70-1.73 (2Η, m), 1.85-1.91 (8H, m), 1.98 (2H, s), 2.18-2.20 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.60 (3H, s), 7.49 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.97 (1H, s) ； m/z 420 (M+H)+. 中間物23-2 : 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基] 金剛烷小羧酸甲酯
此化合物係使用如中間物21-2中所述之類似條件，自中 間物23-3合成’而得標題化合物（1.758克，63.9%)，為白色固 體。 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.33 (12H, s), 1.73-1.75 (2H, m), 1.88-1.95 (8H, m), 2.05 (2H, s), 2.21-2.25 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.77 (2H, d) ； m/z 396 (EI+)M+. 中間物23-3 : 3-(4-峨苯基）金剛烷小羧酸甲酯 136567 -95- 200932235 Ο Ο
此化合物係使用如中間物21-3中所述之類似條件，自中 間物23-4合成，而得標題化合物（2.75克，88%)，為無色油。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.72-1.74 (2H, m), 1.89-1.95 (8H, m), 1.99 (2H, s), 2.22-2.24 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.11 (2H, d), 7.63 (2H, d)； m/z 396 0 (EI+) M+. 中間物23-4 : 3-苯基金剛烷-l·羧酸甲酯
將己烷中之三甲基矽烷基重氮甲烷2M溶液（8.15毫升， 16.31毫莫耳）逐滴添加至3-苯基_1_金剛烧緩酸（2.09克，8.15 毫莫耳’ CAS 37589-22-3)在曱苯(20毫升）與曱醇（1〇毫升）中之 經擾拌溶液内’歷經2分鐘期間。將所形成之溶液於環境溫 度下攪拌60分鐘。使反應混合物蒸發，而得粗產物。使粗 產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之〇 至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物 (2.140克，97%)，為無色油。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.73-1.75 (2Η, m), 1.90-1.93 (8Η, m), 2.04 (2H, s), 2.22-2.25 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.17-7.21 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m) ； m/z 270 (EI+) M+. 136567 • 96- 200932235 實例24 · 2-[3-[4-(6-胺甲醯基·3,5·二f基ρ比畊_2-基）苯基]-1-金剛 烷基]醋酸
此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 24-1合成，而得標題化合物（126毫克，62.0%)，為白色固體。 Ο 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.62-1.71 (6Η，m), 1.75 (2Η, s), 1.81-1.88 (4H, m), 2.07 (2H, s), 2.15 (2H, s), 2.59 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.47 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.97 (1H, s), 11.89 (1H, s) ； m/z 420 (M+H)+. 中間物24-1 : 2-[3-[4-(6_胺甲醯基_3,5·二甲基吡畊_2基）苯基H· 金剛烷基]醋酸甲酯 Λ
此化合物係使用如中間物2KL中所述之類似條件，自中 間物21-4與中間物24-2合成，而得標題化合物（21〇毫克， 48.4%)，為無色油，其係在靜置時固化。 ^ NMR (400 MHz, DMSO) 6 1.60-1.70 (6H, m), 1J3 (2H, s), lsm.89 (4H, m), 2.14-2.16 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.59 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.57 (3H, s), 7.47 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.97 (1H, s) ； m/1 434 136567 -97· 200932235 (M+H)+. 中間物24-2 : 2-[3-[4·(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼伍園·2_基）苯 基]-1-金剛烷基]醋酸甲酯
〇 此化合物係使用如中間物21-2中所述之類似條件，自中 間物24-3合成’而得標題化合物（1.240克，76%)，為白色固 體。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ^ 1.33 (12H, s), 1.61-1.72 (6H, m), 1.75 (2H, s), 1.82-1.90 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.17-2.20 (4H, m), 3.64 (3H, s), 7.36 (2H, d)，7.77 (2H，d) ; m/z 410 (EI+) M+. 中間物24-3 : 2-[3-(4-攝苯基)_1_金剛烷基]醋酸甲酯
此化合物係使用如中間物21·3中所述之類似條件，自2_(3_ 苯基小金剛院基）醋酸曱酯（CAS 175721-57-0，根據WO 2007/071966中所述之程序製成）合成，而得標題化合物（ι·68〇 克，81%)，為黃色油’其係在靜置時固化。 ΧΗ NMR (400 MHz Γηπ \ ^ ι ^ ^〇ττ ,^DC13) δ 1.62-1.71 (8Η, m), 1.78-1.84 (4Η, m), 2.16 136567 -98- 200932235 (2H, s), 2.17-2.20 (2H, m), 3.65 (3H, s), 7.09 (2H, d), 7.62 (2H, d)； m/z 410 (EI+) M+. 實例25 : 3-((lr,4r)-4-(4-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基p比畊基）苯基） 環己基）丙酸
此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 〇 25-1合成。惟使粗產物藉由自煮沸之EtOH (〜10毫升）結晶而 純化’獲得標題化合物（180毫克，65.3%)，為淡紅色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO)占 1.02-U1 (2H，m)，1.27-1.36 (1H，m)， I. 43-1.53 (4H, m), 1.81-1.87 (4H, m), 2.25 (2H, t), 2.51-2.55 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.35 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s), II. 97 (1H, s) ； m/z 382 (M+H)+. 中間物2S-1 : 3-((lr，4r)-4-(4-(6-胺甲醯基_3,5·二甲基吡,井_2_基）苯 基）環己基）丙酸甲酯
將乙腈（4.345毫升）添加至U雙（二_第三丁基膦基）二環戊 二烯鐵二氯化鈀（57.7毫克，0.10毫莫耳）中，並於室溫下攪 拌5分鐘，然後添加碳酸鉀（54〇毫克，391毫莫耳）、水(435
，歷經5小時。使反應混合物於Et〇Ac (1〇〇毫升）與水 136567 -99- 200932235 (50毫升）之間作分液處理，並使混合物經過矽藻土過濾， 以EtOAc (50毫升）通過洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過滤’及洛發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至5〇% Et〇Ac。使純溶離 份蒸發至乾涸’而得標題化合物（286毫克，37 〇%)，為紅褐 色固體。 H NMR (400 MHz, DMS0) δ 1.02-1.13 (3Η, m), 1.26-1.37 (1Η, m), 1.42-1.53 (4H, m), 1.80-1.88 (4H, m), 2.35 (2H, t), 2.58 (3H, s), 2.74 (3H, ® S)，3.59 (3H，s)，7.34 (2H，d)，7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d)，7.96 (1H, s) ; m/z 396 (M+H)' 中間物 25-2 : 3-((lr，4r)-4-(4_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園·2_ 基）苯基)環己基）丙酸甲醋
>r°v 0— 使中間物25-3 (4.40克，11.16毫莫耳）在二氧陸圜（85毫升） 中之溶液以氮脫氣，歷經5分鐘期間。添加醋酸鉀（3 28克，
33.47 宅莫耳）、4,4,4，4’，5,5,5'，5'-八曱基-2,2’-雙（1，3,2-二氧爛伍園） (3.12克，12.27毫莫耳）、（U，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵)_ 二氯鈀⑼（DCM加成物）（0.551克，0.67毫莫耳）及1，1，_雙（二苯 基膦基）二環戊二烯鐵(0.375克，0.67毫莫耳）。將所形成之混 合物在85°C及氮氣下攪拌17小時。使反應混合物濃縮，並 以EtOAc (200毫升）稀釋’然後’使混合物經過矽藻土過慮。 將濾液以飽和鹽水洗滌，使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 滤’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 136567 200932235 化’溶離梯度液為異己烷中之0至2〇% Et〇Ac。使純溶離份 蒸發至乾涸，而得標題化合物（2.68克，64 5%)，為白色固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.02-U3 (2H, m), 1.31-1.33 (1H, m), 1.33 (12H, s), 1.40-1.52 (2H, m), 1.59 (2H, q), 1.84-1.92 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.43-2.52 (1H，m), 3.68 (3H, s)，7.21 (2H, d)，7.73 (2H，d) ; m/z 372 (EI+) M+. :3-((lr，4r)_4-(4-(=氟甲基磺酿氧基）苯基)_環己基） 中間物25-3 丙酸甲醋
〇 ο— 於氮氣下，將三乙胺（2.59毫升，18.57毫莫耳）添加至中間物 25-4 (3.27克’ 12.46毫莫耳）與三氟甲烷磺酸酐（2 56毫升，1558 毫莫耳）在DCM (120毫升）中，已冷卻至〇。〇之經攪拌溶液内， 歷經5分鐘期間。將所形成之紅色溶液在〇。〇下攪拌2小時， 然後’使其溫熱至環境溫度過夜。將反應混合物以D〇yi (1〇〇 Q 毫升）稀釋，並相繼以水（100毫升）、飽和NaHC03 (1〇〇毫升） 及飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化’溶離梯度液為異己烷中之0至20% Et〇Ac。使純溶離 份蒸發至乾涸，而得標題化合物（4.42克，9〇%)，為黃色油。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.07-1.11 (2H，m)，1.29-1.35 (1H，m)， 1.37-1.47 (2H, m), 1.58 (2H, q), 1.88-1.91 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.46-2.53 (1H, m), 3.68 (3H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m) ； m/z 394 (EI+) M+. 136567 -101- 200932235 中間物25·4 : 3-((lr，4r)-4-(4-羥苯基)環己基）丙酸甲酯 ηοΌ 0— 將中間物25-5 (3.82克’ 15.38毫莫耳）在MeOH (100毫升）與 濃H2S〇4(1.0毫升）中之溶液，於7(TC下攪拌3小時，並使其 冷卻至環境溫度過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，且再溶 於EtOAc (200毫升）中，並以飽和鹽水（2 X 15〇毫升）洗滌。使 有機層以MgS〇4脫水乾燥’過濾’及蒸發，而得粗產物。使 〇 粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之〇 至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物（3 27 克，81%)，為白色固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.01-1.12 (2H, m), 1.26-1.33 (1H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 1.58 (2H, q), 1.83-1.89 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.35-2.44 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.62 (1H, s), 6.73-6.77 (2H, m), 7.04-7.08 (2H, m)； m/z 262 (EI+) M+. 中間物25-5 : 3-((lr，4r)-4-(4_羥苯基)環己基）丙酸
OH 將中間物2S-6 (5.49克，17.86毫莫耳）與氫氧化鈉（10.71克， 267.88毫莫耳）在1，2-丙二醇（65毫升）與水（16毫升）中之溶液 加熱至140°C，歷經1小時。使反應混合物冷卻至環境溫度， 以2M HC1調整至pH 2，並將此懸浮液於EtOAc (2 X 200毫升） 中萃取。合併有機萃液，以飽和鹽水（200毫升）洗條，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。將其在異己 烷（120毫升）中配成漿液，過濾，及風乾，而得標題化合物 136567 -102- 200932235 (3.87克，86%)，為白色固體，使用之而無需進一步純化。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.95-1.05 (2Η, m), 1.16-1.39 (3Η, m), 1.44 (2H, q), 1.73-1.79 (4H, m), 2.23 (2H, t), 2.29-2.38 (1H, m), 6.62-6.66 (2H, m), 6.98 (2H, d), 9.03 (1H, s), 11.92 (1H, s) ； m/z 247 (M-H)'. 中間物25-6 :甲烷磺酸4-((lr，4r)-4-(2-氰基乙基）環己基）苯酯 〇
將氰化鈉（1.669克，34.06毫莫耳）添加至中間物25-7 (8.55 〇 克，22.71毫莫耳）在DMF (153毫升）中之經攪拌溶液内。將 所形成之混合物在80°C下攪拌3小時，然後，使其冷卻至環 境溫度。將反應混合物以EtOAc (150毫升）稀釋，並以飽和 鹽水（2 X 250毫升）洗務。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過滤， 及蒸發，而得所要之產物。其仍含有DMF，故使其再溶於 EtOAc (150毫升）中，且以飽和鹽水(2 X 200毫升）洗滌，使有 機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之30 〇 至60% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物（4.08 克，58.4%)，為白色固體。 :H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.06-1.16 (2Η, m), 1.41-1.52 (3Η, m), 1.54 (3H, s), 1.64 (2H, q),1.89-1.95 (4H, m), 2.40 (2H, t), 2.47-2.53 (1H, m), 3.13 (3H, s), 7.18-7.24 (4H, m) ； m/z 307 (EI+) M+. 中間物25_7 :甲烷磺酸4-((lr，4r)-4-(2-(甲磺醯基氧基）乙基）環己 基）苯酯 136567 -103- 200932235
將氯化曱烷磺醯（6.56毫升，84.58毫莫耳）添加至中間物 25-8 (8.47克，38.45毫莫耳）與三乙胺（11.79毫升，84.58毫莫耳） 在DCM (300毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之溶液於 環境溫度下攪拌16小時。以飽和鹽水（100毫升）洗滌反應混 合物，使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之20至70% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標 題化合物（13.84克，96%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMS0) 6 0.99-1.15 (2H，m)，1.32-1.51 (3H，m)，1.62 (2H, q), 1.75-1.87 (4H, m), 2.52-2.56 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.27 (3H, 3), 4.26 (1H, t), 7.22-7.26 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m) ； m/z 399 (M+Na)+. 中間物25-8 : 4-((lr，4r)-4-(2-羥乙基）環己基）酚
HO
OH 於〇°C及氮氣下，將氫化鋰鋁在THF中之1M溶液（80毫 升，79.75毫莫耳）逐滴添加至2-((lr,4r)-4-(4-羥苯基）環己基）醋 酸甲酯（根據WO 2004/047755製成）（12.3克，49.53毫莫耳，CAS 701232-67-9)在THF (280毫升）中之經攪拌溶液内。形成濃稠懸 浮液，故將混合物自冷卻浴移除，並於環境溫度下攪拌1 小時。使反應混合物在〇°C下冷卻，且以飽和NH4C1 (75毫 升）、水（50毫升）及2N HC1 (50毫升）小心地使反應淬滅。使 混合物經過矽藻土過濾，以MeOH (150毫升）與EtOAc (2 X 250 136567 -104- 200932235 毫升）通過洗滌。使濾液濃縮，將殘留物以EtOAc (300毫升） 稀釋’相繼以2N HC1 (1〇〇毫升）與飽和鹽水（200毫升）洗滌。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合 物（10.37克，95%)，為白色固體。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.97-1.06 (2H, m), 1.29-1.42 (5H, m), 1.71-1.79 (4H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 4.27 (1H, t), 6.64 (2H, d), 6.98 (2H, d), 9.03 (1H, s) ； m/z 220 (EI+) M+. 實例26 : (lr,4r)-4-(4-(6·胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基)-2-氣苯氧 〇 基）環己烷羧酸
使中間物26-1 (561毫克’ 1.22毫莫耳）在TFA (6.098毫升）中 之溶液’於環境溫度下靜置30分鐘。蒸發反應混合物，並 將醚添加至殘留物中，獲得固體’使其藉由自煮沸之無水 ❿ EtOH (~10毫升）再結晶而純化’獲得標題化合物（293毫克， 59.5%)，為黃色固體。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.45-1.59 (4H, m), 1.93-2.00 (2H, m) 2.08-2.10 (2H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.48-4.52 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.63-7.66 (1H, m), 7.86 (1H, d), 8.05 (1H, s), 12.10 (1H, s) ； m/z 404 (M+H)+. 中間物26-1 : (lr，4r)-4_(4-(6-胺甲醢基-3,5-二曱基 ^_-2-基)-2-氣 苯氧基）環己烷羧酸第三-丁酯 136567 •105- 200932235
此化合物係使用如中間物254中所述之類似條件，自中 間物26_2合成，而得標題化合物（561毫克，71 5%)，為黃色 固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.47 (9H, s), 1.54-1.65 (4H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 2.32-2.39 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.80 (3H, s), 4.53-4.60 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.12 (1H, s) ； m/z 460 (M+H)+. 中間物 26-2: (lr,4r)-4-(2-氣基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼伍圜 -2-基）苯氧基）環己烷羧酸第三.丁酯
此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自中 間物26-3合成，而得標題化合物（4.23克，88%)，為無色油， 其係在靜置時固化。 !H NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.33 (12H, s), 1.45 (9H, s), 1.55-1.62 (4H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.79 (1H, s) ； m/z 436 (EI+) M+. 中間物26-3 : (lr，4r)-4-(4_溴基-2·氣基苯氧基)環己烷-羧酸第三· 丁酯 136567 -106 · 200932235
Cl 於中間物 26-4 (5.3 克，26.46 毫莫耳，CAS 931110-79-1)、4-溴基-2-氯酚(6.59克，31.76毫莫耳）及三苯膦（8.33克，31.76毫 莫耳）在THF (200毫升）中之溶液内，添加偶氮二羧酸二異丙 酯（5.73毫升，29.11毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌4小時。 〇 使反應混合物蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為異己烷中之0至20% EtO Ac。使純溶離份蒸發至 乾酒’而得標題化合物（4.27克，41.4%)，為無色油。 JH NMR (400 MHz, DMS0) δ 1.37-1.53 (13Η, m), 1.88-2.03 (4Η, m), 2.23-2.28 (1H, m), 4.35-4.39 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.42-7.44 (1H, m), 7.63 (1H, d) ; HPLC tR = 3.65 分鐘. 中間物26-4 : (Is,4s)-4-羥基環己烷羧酸第三丁酯
於（ls，4s)-4-羥基環己烷羧酸（5克，3468毫莫耳，CAS 3685-22-1)在曱苯（160毫升）中之懸浮液内，在9〇c>c下以一份 添加N，N-二甲基曱醯胺二_第三_丁基縮醛（1663毫升，69.36 毫莫耳）。將所形成之溶液在90〇c下攪拌1小時。然後添加 另一份之N，N-二甲基甲醯胺二_第三_丁基縮醛（1663毫升， 69.36毫莫耳）’並將反應混合物於9〇t下攪拌3〇分鐘接著 至溫過夜。逐滴添加另外之N，N_二甲基甲醯胺二-第三丁基 136567 •107· 200932235 縮醛（10毫升），歷經10分鐘，將反應混合物在70°c下攪拌1 小時，然後使其冷卻。將反應混合物以2M NaOH (100毫升）、 鹽水（100毫升）洗滌’接著蒸發，而得標題化合物（5.30克， 76%)，為油狀物。 NMR (400 MHz, DMSO) <5 1.36-1.39 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.41-1.51 (6H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.19-2.25 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.32 (1H, d). 實例27:(18,48)-4-(4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基)-2-氣苯氧 基)環己烷羧睃
〇 此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 27·1合成’而得標題化合物（182毫克，50.8%)，為白色固體， 使其自煮沸之無水EtOH (〜2毫升）結晶。
!H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.67-1.74 (4Η, m), 1.76-1.93 (4Η, m), 2.35-2.41 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.77 (1H, br s), 7.28 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 8.05 (1H, s), 12.07 (1H, s) ； m/z 404 (M+H)+ . 中間物27-1 : (ls，4s)-4-(4-(6-胺甲酿基-3,5-二甲基吡呼_2•基)_2_氣 苯氧基)環己烷羧酸甲酯
此化合物係使用如中間物25-1中所述之類似條件，自 間物27-2與中間物21-4合成，而得標題化合物（371毫克 136567 -108- 200932235 48.1%)，為白色固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.68-1.75 (4H, m), 1.78-1.93 (4H, m), 2.52-2.54 (1H, m)2.60 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.76-4.79 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 8.05 (1H, s)； m/z 418 (M+H)+. 中間物 27-2: (ls，4s)-4-(2-氣基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基）苯氧基)環己烧叛酸甲醋
此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自中 間物27-3合成，而得標題化合物（4.73克，85%)，為淡黃色油， 其係在靜置時固化。 2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.33 (12Η, s), 1.60-1.68 (2Η, m), 1.74-1.81 (2H, m), 1.98-2.09 (4H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.57-4.60 (1H, 〇 m), 6.90 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, m), 7.80 (1H, d) ； m/z 394 (EI+) M+. 中間物27-3 : (Is,4s)-4-(4·溴基-2-氯苯氧基)環己烷-叛酸甲酯
此化合物係使用如中間物26-3中所述之類似條件，自 (lr，4r)-4-羥基環己烷羧酸甲酯（CAS 6125-57-1)與4-溴基_2_氯紛 合成，而得標題化合物（4.88克，55.5%)，為無色油。 136567 -109- 200932235 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.62-1.86 (8H，m)，3.60 (3H，s)，4.66 (1H， m)，7.15 (1H，d)，7.42-7.45 (1H，m)，7.64 (1H，d)被遮蔽之一個 ch ; HPLC tR = 2.99 分鐘.
實例28 : 6-((lr，4s)-4-((2H-四唑-5-基）曱基）_2，，3，·二氫螺[環己烷 -1，1’_茚]-5·基）-3,5-二甲基吡畊·2·羧醯胺
中間物28-1 (473毫 克’ 1.06毫莫耳）及鱗酸三鉀(449毫克，2,11毫莫耳）在DME (10 毫升）、EtOH (6.25毫升）及水（2.5毫升）中之溶液脫氣，然後
添加雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵）-二氯把（Π) (43.5毫 克，0.05毫莫耳）。將反應混合物於氮氣下加熱至8〇°c，並 留置授掉過伐_ ’歷經5小時。使反應混合物冷卻至室溫，接 著蒸發。以2N HC1 (3毫升）使殘留物酸化，以水（2〇毫升）稀 釋，且於EtOAc(4x50毫升）中萃取。合併有機萃液，以MgS〇4 脫水乾燥’過滤，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉預備 之 HPLC 純化（Waters XBridge Prep C18 0BD 管柱，5 # 矽膠，5〇 毫米直徑’ 150毫米長度），使用水（含有oj%甲酸）與MeCN 之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離 份蒸發至乾涸’而得標題化合物（51.9毫克，n.76%)，為白 色固體。 H NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.23-1.38 (2H, m), 1.58-1.73 (6H, m), 136567 •110· 200932235 1.86-1.96 (1H, m), 2.04 (2H, t), 2.63 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.91 (2H, d), 2.97 (2H, t), 7.33 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.02 (1H, s);並未見及 NH ; m/z 418 (M+H)+. 中間物 28-1 : 3-(5-(((11'，48)-5’-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）-2’，3’·二氫螺[環己烷·1，Γ·印]-4-基）甲基唑-2_基）丙腈
於三苯膦（1.453克，5.54毫莫耳）與中間物28-2 (900毫克， 2.13毫莫耳）在THF (25.400毫升）中之溶液内，在冰浴中添加 偶氮二羧酸二異丙酯（1.133毫升，5·75毫莫耳）。將所形成之 黃色溶液在0°C下攪拌，2分鐘後，逐滴添加疊氤基三曱基 矽烷（0.820毫升，6.18毫莫耳）。於環境溫度下17小時後，添 加另外之三苯膦（1.453克，5.54毫莫耳）、偶氮二羧酸二異丙 φ 醋（1.133毫升’ 5·75毫莫耳）及疊氮基三曱基矽烷(0.820毫升， 6.18毫莫耳）’並將此懸浮液於環境溫度下再攪拌24小時。 使反應混合物於冰浴中冷卻，且添加亞梢酸納（162毫克， 2.34毫莫耳）在水（3毫升）中之溶液，及3〇分鐘後，添加硝酸 銨鈽（IV) (1285毫克，2.34毫莫耳）在水（10毫升）中之溶液（注 意：氣體釋出）。將反應混合物再攪拌45分鐘。將反應混合 物倒入水（50毫升）中，並wDCM(2〇〇毫升與1〇〇毫升）萃取。 合併有機萃液，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗 產物。 136567 111 · 200932235 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷 中之0至80% EtOAc。使混合溶離份蒸發至乾涸，而得標題 化合物（487毫克，51.1%)，為乳黃色固體。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20-1.38 (14Η, m), 1.40-1.50 (2Η, m), 1.53-1.70 (4H, m), 1.83-1.97 (3H, m), 2.82 (2H, t), 2.89 (2H, d), 3.18 (2H, t), 4.69 (2H, t), 7.16 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.49 (1H, s) ； m/z 448 (M+H)+. 中間物 28-2 : N-(2-氰基乙基）-2-((11*，48)-5’-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基）-2y-二氫螺[環己烷·1，Γ·葬]-4-基）乙醯胺
將3-胺基丙腈（0.215毫升，2.94毫莫耳）添加至中間物28-3 (725毫克，1.96毫莫耳）、Ν-乙基二異丙基胺（1.023毫升，5.87 毫莫耳）及PyBROP (1.369克，2.94毫莫耳）在DCM (50毫升）中 0 之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌4小 時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於EtOAc (125毫升） 中，且相繼以2M HC1 (75毫升）與飽和鹽水(75毫升）洗滌。使 有機層以MgS04脫水乾燥，過遽，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之0 至100% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物 (900毫克，109%)，為白色泡沫物。 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.09-1.20 (2H, m), 1.27 (12H, s), 1.42- 136567 200932235 1.46 (2H, m), 1.53-1.67 (4H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.90 (2H, t), 2.03 (2H, d), 2.63 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.26-3.29 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.48 (1H, s), 8.16 (1H, t) ； m/z 423 (M+H)+. 中間物 28-3 : 2-((lr，4s)-5’-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基)-2’，3’_二氫螺[環己烷-1，1’_茚]·4·基）醋酸
於〇 C下’將TFA (15.90毫升）添加至中間物29-3 (802毫克， 1.88宅莫耳）在DCM (15.90毫升）中之經授拌溶液内。將所形 成之溶液在0 C下授拌30分鐘，蒸發反應混合物，並使殘留 物與曱苯共沸’而得標題化合物（676毫克，97%)，為白色固 體。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.21-1.28 (2Η, m), 1.33 (12Η, s), 1.56-1.70 © (4¾ m)> 1.76-1.82 (2H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 1.97 (2H, t), 2.31 (2H, d), 2.87 (2H，〇, 7.15 (1H, d), 7.64-7.67 (2H，m);並未見及 CO〇ii; _ 37〇 (EI+) M+. 實例 29 : N : 2-((ls，4r)-5，-(6-胺甲醯基-3，S·二甲基吡畊 _2_基)_2i，3，· 二氫螺[環己烷-1，Γ.茚]-4-基）醋酸
136567 -113- 200932235 使中間物29-1 (0.748克’ 1.66毫莫耳）在TFA (8毫升）中之溶 液’於室溫下靜置0.5小時。使反應混合物蒸發成固體，使 粗產物藉由自MeOH再結晶兩次而純化，獲得標題化合物 (0.201克，30.7%)，為灰白色結晶性固體。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) <5 1.40-1.56 (4H, m), 1.66-1.80 (4H, m), 1.96 (2H, t), 2.03 (1H, br s), 2.39 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.89 (2H, t), 7.46-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.97 (1H, s), 11.99 (1H, s) ； m/z 394 (M+H)+. © 中間物 29-1 : N : 2-((ls，4r)_5’-(6-胺曱醯基 _3,5-二甲基吡畊-2-基)-2'，3’-二氫螺[環己烷-1，1，部]-4·基）醋酸第三-丁酯
此化合物係使用如中間物25-1中所述之類似條件，自中 間物29-2合成，而得標題化合物（0.748克，50.3%)，為固體， 其為具有其他非對映異構物之2:1混合物。m/z 450 (Μ+Η)+. 中間物 29-2 : Ν : 2-((18,41*)-5，-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2· 基)-2’，3’-二氫螺[環己烷-ΐ，ΐ·-雖]·4·基）醋酸第三-丁酯與中間物 29·3 : 2-((11*，48)-5*-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）-2，，3，-二 氫螺[環己烷·1，1’·茚]·4-基）醋酸第三-丁酯 136567 -114- 200932235
〇
於中間物29·4 (5.42克’ 12.77毫莫耳）在THF (125毫升）中之 溶液内’在氮氣下添加10% (w/w)鈀/碳（1.4克）。大氣係被氫 置換，並將反應物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物， 且蒸發成無色油。使其溶於甲醇（約20毫升）中，及在乾冰/ 丙酮浴中冷卻’以產生白色固體。使此懸浮液溫熱，接著 蒸發’獲得粗產物，為白色固體。使其藉由溶於DCM (約20 毫升）中，添加曱醇（約20毫升），及在乾冰/丙酮浴中冷卻 而再結晶。過濾所形成之懸浮液，並使已收集之固體乾燥， 而得中間物29-3 (2.290克，42.1%)，為白色固體。 XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.17-1.21 (2Η, m), 1.26 (12Η, s), 1.40 (9H, s), 1.44-1.67 (7H, m), 1.90 (2H, t), 2.13 (2H, d), 2.81 (2H, t), 7.18 (1H, d), 7.46-7.48 (2H, m). 使母液蒸發，獲得中間物29-2 (1.610克，29.6%)，為固體， 為具有其他非對映異構物之2:1混合物。 中間物 29-4: Ν: 2-(5’·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基)-2，，3，- 二氫螺[環己烷-1，1’-亞茚]·φ基）醋酸第三-丁酯 136567 -115- 200932235
此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自中 間物29-5合成，而得標題化合物（5.42克，66.4%)，為固體。 2H NMR (400 MHz, DMSO) (5 1.28 (12H, t), 1.42 (8H, s), 1.60-1.73 (4H, m), 2.04-2.13 (3H, m), 2.26 (1H, d), 2.31-2.36 (1H, m), 2.87 (2H, t), 3.66 O (1H’ d)，5.60 (1H, s)，7.17 (1H，d)，7.45-7.47 (1H, m)，7.50 (1H, s)被遮 蔽之一個質子；m/z 423 (M-H)' 中間物29-5 : N ·· 2-(5，-溴基-2，，3·-二氫螺[環己烷-14，_亞茚]_4基） 醋酸第三-丁酯
於一乙基膦酸基醋酸第三-丁酿（8.80毫升，37.47毫莫耳） 在THF(100毫升）中之溶液内，添加6〇%w/w氫化鈉（1 498克， 37.47毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。添加 /臭基-2，3 -一氫螺[環己烷茚]_4_酮（根據w〇 2〇〇4/〇47755， CAS 701232-89-5中所述之程序製成）（8716克，3122毫莫耳） 在THF(50毫升）中之溶液，並於室溫下持續搜摔1小時。以 飽和鹽水（150毫升）使反應混合物淬滅，以Et〇Ac(2x2〇〇* 升）萃取，使有機層以叫犯4脫水乾燥，過澹，及蒸發，而 136567 -116- 200932235 得粗產物’為褐色油（13.66克）。將粗製油以異己烧研製， 獲得固體，將其藉過遽收集’及在真空下乾燥，而得標題 化合物（4.84克，41%)，為米黃色固體。第二份收取之標題 化合物（2.42克，21%)係得自濾液。 !H NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.42 (9H, s), 1.59-1.69 (4H, m), 2.05-2.12 (3H, m), 2.24-2.35 (2H, m), 2.88 (2H, t), 3.66 (1H, d), 5.60 (1H s) 7 14 (1H, d), 7.27-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, t).
實例 30: 2-((lr,4s)-5’-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊 _2•基)_2，，3，-二氫 己烧莽]·4-基）醋酸 Λ
使中間物30_1 (1.16克，2.58毫莫耳）在TFA (12毫升）中之溶 液’於室溫下靜置0.5小時。使反應混合物蒸發成固體。使 粗產物藉由自MeOH再結晶而純化，獲得標題化合物（0.648
!H NMR (300 MHz, DMSO) (5 1.14-1.27 (2H, m), 1.51-1.80 (7H, m), 1.98 (2H, t), 2.17 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.90 (2H, t), 7.30 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.01 (1H, s), 12.05 (1H, s)； m/z 394 (M+H)+. 中間物30-1 : 2-((lr，4s)-5'-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡呼-2-基)_2’，3，· 二氫螺[環己烷-1，Γ-茚]-4-基）醋酸第三-丁酯 136567 -117- 200932235
此化合物係使用如中間物25-1中所述之類似條件，自中 間物29-3合成，而得標題化合物（1.26〇克，89%)，為固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20-1.23 (2Η, m), 1.41 (9Η, s), 1.51-1.69 (7H, m), 1.97 (2H, t), 2.14 (2H, d), 2.57 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.90 (2H, t), 〇 7.29 (1H, d), 7.47-7.57 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.96 (1H, s) ； m/z 450 (M+H)+. 實例31: (lr，4s)-5’-(6-胺甲醯基·3,5·二曱基吡畊-2·基)_2，,3，-二氫螺 [環己烧-1，1’-雖]-4-叛酸
〇 將二氧陸圜中之4M HC1 (10毫升，0.43毫莫耳）添加至DCM (5毫升）中之中間物31-1 (188毫克，0.43毫莫耳）内。將所形 成之溶液授拌16小時。使所形成之混合物蒸發至乾涸，並 將殘留物以醚配成漿液，然後過濾，而得標題化合物（158 毫克，96%)，為淡黃色固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.48-1.73 (6H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.00 (2H, t), 2.28-2.36 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.91 (2H, t), 7.29 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.56 (3H,d), 7.98 (1H, s) ； m/z 380 (M+H)+. 中間物 31-1: (lr，4s)-5’-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2，，3，-二 136567 •118- 200932235 氫螺[環己烷·ι，ι’_莽]-4-羧酸第三-丁酯
此化合物係使用如中間物25-1中所述之類似條件，自中 間物31-2與中間物21-4合成，而得標題化合物（188毫克， 32.0%)，為固體。
NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.40 (9Η, s), 1.54-1.68 (6Η, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.02 (2H, t), 2.16-2.28 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.82-2.95 (5H, m), 5.40 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.72 (1H, s) ； m/z 436 (M+H)+. 中間物 31-2 : (lr，4s)-5’-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2- 基）_2，3 -一氮螺[環己烧-1，1’_葬]-4-缓酸第三-丁醋
此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自中 間物31-3合成，而得標題化合物（313克，73.7%)，為白色固 體。 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.26 (12Η, s), 1.39 (19Η, s), 1.50 (2H, d), 1.50-1.60 (6H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.93 (2H, t), 2.15-2.25 (1H, m), 2.81 136567 -119- 200932235 (2H, t), 7.07 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.59 (1H, s). 中間物31-3 : (lr，4s)-5·-漠基-2*，3，-二氫螺[環己烷-1，1'-節]-4-叛酸 第三-丁酯
於中間物31-4 (3.47克，11.22毫莫耳）在第三-丁酵（1〇〇毫升） φ 中之溶液内’添加DMAP(0.411克，3.37毫莫耳）與二碳酸二-第二丁 S旨（14.70克’ 67_34毫莫耳）（起泡）。將所形成之溶液 於環境溫度下攪拌16小時。添加飽和NaHC03 (100毫升），並 將反應物攪拌30分鐘，然後添加EtOAc (400毫升）。分離有 機層’且以水（200毫升），接著以飽和鹽水(2〇〇毫升）洗滌， 及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烧中之〇至10% EtOAc。使純溶離份蒸發 至乾涸，而得標題化合物（3.76克，92%)，為無色油。 ❹ 2H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (6H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.86 (2H, t), 6.96 (1H, d), 7.28 (1H, dt), 7.32 (1H, d). 中間物31-4 : (lr,4s)-5，-溴基-2，，3’-二氫螺[環己烷-以，-雖]_4叛酸
將生氧劑（oxone) (6.98克，11.36毫莫耳）添加至DMF (70毫 136567 -120- 200932235 升）中之中間物31-5(3.33克’ 11.36毫莫耳）内。將所形成之懸 浮液攪拌16小時。以Et〇Ac (300毫升）稀釋反應混合物，並 相繼以水（3 X 150毫升）與飽和鹽水（15〇毫升）洗蘇。使有機 層蒸發’而得標題化合物（3.51克，100%)。 NMR (400 MHz, DMSO) 5 L30-1.73 (6H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.83 (2H, t), 7.12 (1H, d), 7.31 (1H, dt), 7.36 (1H, t), 12.03 (1H, s) ； mJz 309 M-H'. 中間物31-5 : (lr，4s)-5’-演基-2’，3’_二氫螺[環己烧·ι，ι·_莽]_4叛甲 o 搭與 中間物31_6: (ls，4r)-5’_溴基-2’，3’-二氫螺[環己烷節]_4·幾曱醛
中間物31-5 中間物31-6 於環境溫度及氮氣下’將氯化（甲氧基甲基）三笨基鱗 (20.76克，60.55毫莫耳）添加至第三-丁醇鉀（6·79克，6〇55毫 © 莫耳）在丨，4·二氧陸圜（113毫升）中之經攪拌懸浮液内，歷經 10分鐘期間。將所形成之紅色溶液於環境温度下攪拌2小 時，然後於氮氣下’添加51-溴基-2·，3，-二氫螺[環己烷_u,_茚]斗 酮（根據WO 2004/047755，CAS 701232-89-5中所述之程序製成） (7.35克’ 26.33毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（63.4毫升）中之溶液， 歷經10分鐘期間。將所形成之溶液於環境溫度下授拌i小 時’然後在70°C下加熱16小時。將反應混合物倒入水（2〇〇 毫升）中’以EtOAc (2 X 200毫升）萃取，以飽和鹽水(2〇〇毫升） 136567 •121 - 200932235 洗滌有機層’並蒸發’而得黑色油。於粗製油中，添加Et〇 Ac 與異己烷（1:3 ’ 200毫升），獲得固體，將其藉過濾收集，以 EtOAc與異己烷(75毫升）洗滌。蒸發濾液，而得固體殘留物， 將其添加至水中之90%醋酸（200毫升，3493.64毫莫耳）内。將 所形成之溶液於70°C下攪拌16小時，使混合物冷卻，蒸發 至乾涸，及使粗產物藉急驛式矽膠層析純化，溶離梯度液 為異己烧中之0至15% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾酒，而 得中間物 31-5 (3.33 克，43.1%)與中間物 31-6 (1.17 克，15%)， ❹為無色膠質。 中間物31-5 : ln NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.36-1.67 (6H, m), 1.84-2.00 (4H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.80 (2H, t), 6.92 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.23 (1H, dd), 9.61 (1H, d) ； m/z (EI+) 292 M+. 中間物31-6 : !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.35-1.60 (4H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.93 ❹ (2H, t), 2.09 (2H, dt), 2.37-2.44 (1H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 6.90 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.24 (1H, d), 9.72 (1H, s) ； m/z 292 (EI+) M+. 實例32 : (ls，4r)-5’-(6-胺甲醯基·3,5·二曱基吡畊_2·基）-2，，3’-二氫 螺[環己烷-1,1’-節]-4-羧酸
此化合物係使用如實例31中所述之類似條件，自中間物 136567 -122- 200932235 32·1合成，而得標題化合物（176毫克，59·9%)，為淡黃色固 體。 NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.45 (2H, dd), 1.72 (3H, dd), 1.77 (1H, m), 1.96 (1H, s), 1.99 (3H, t), 2.58 (4H, s), 2.73 (3H, s), 2.90 (2H, t), 7.25 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.97 (1H, s)； m/z 380 (M+H)+. 中間物32-1 : (ls，4r)-5’_(6·胺曱酿基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2，，3’-二氫螺[環己燒-1，1’·節]-4-羧酸第三-丁酯
此化合物係使用如中間物25_1中所述之類似條件，自中 間物32-2與中間物21-4合成，而得標題化合物（342毫克， 58.2%)，為固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 1.40-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.65-1.75 Q (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.08 (4H, m), 2.45-2.51 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.85-2.93 (5H, m), 5.39 (1H, s), 7.26-7.35 (3H, m), 7.73 (1H, s)； m/z 436 (M+H)+. 中間物 32-2 : (ls，4r)-5’-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧领伍圜-2-基）-2'3’-二氫螺[環己烷·1，1’_節]·4·羧酸第三·丁酯 136567 -123. 200932235
此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自中 間物32-3合成，而得標題化合物（0.935克，62.3%)，為無色油， 其係在靜置時固化。 ❹ 4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.32 (12H，s)，1.44-1.47 (2H，m)，1.50 (9H, s), 1.67-1.86 (4H, m), 1.96 (2H, t), 2.01-2.09 (2H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.67 (1H, s) ； mix 412 (EI+) M+. 中間物32_3 : (ls，4r)-5’_溴基-2’，3，-二氫螺[環己烷-1，Γ-雖H-羧酸 第三-丁酯
此化合物係使用如中間物31-3中所述之類似條件，自中 間物32-4合成，而得標題化合物（1.330克，89%)，為無色油。 1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.42-1.46 (2H，m)，1.49 (9H，s)，1.67-1.81 (4H, m), 1.96 (2H, t), 2.00-2.06 (2H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.85 (2H, t), 7.08 (1H, d), 7.26-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, s) ； m/z 364 (EI+) M+. 中間物32-4 : (ls，4r)-5*-溴基·2·，3·.二氫螺[環己烷-1，1’-節]-4-羧酸 136567 200932235
此化合物係使用如中間物31-4中所述之類似條件，自中 間物31 6 s成’而得標題化合物（1 a，iqq%)，為固體。 lH NMR (4〇〇 MHz, DMSO) 1.35-1.44 (2H, m), 1.60-1.73 (4H, m), 1.85-2.00 (4H, m), 2.53 (1H, q), 2.82 (2H, t), 7.08 (1H, d), 7.30 (1H, dt), 7.37 (1H, t), 12.12 (1H, s) ； mJz 309 (M-H)'. ©實例33 : 2·(1仰胺甲酿基-3，s·二甲基峨啡_2基）苯基）六氣峨 啶-4-基）醋酸
將粉末狀氫氧化鉀(44.5毫克，〇79毫莫耳）以一份添加至 第三-丁醇（5毫升）中之中間物你1(60毫克，〇.16毫莫耳）内。 將所形成之淡黃色懸浮液在4(rc下授拌3Q分鐘。以臟 © σαο毫升）中之醋酸卿3毫升，127毫莫耳）使反應混合物 淬滅，並將所形成之溶液再_1()分鐘，然後蒸發至乾酒。 使所形成之固體於水(20毫升)與驗(2〇毫升)之間作分液 處理。水層顯不pj~j=6。分 右祕成 P 刀離有機層，且以EtOAc (2 X 25毫升） 再萃取水溶液。將合併之有機物質以鹽水（15毫升）洗務’ 以啦〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發，獲得粗產物。使其自 熱麵（6毫升）再結晶，獲得黃色固體，將其以醋酸乙郎 毫升）洗滌，並在真空及室溫下乾燥，獲得標題化合物(4i.〇 136567 -125 - 200932235 毫克，70.2%)，為黃色固體。 XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.28 (2Η, m), 1.76 (2Η, m), 1.86 (1H, m), 2.15 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.76 (2H, d), 3.79 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.55 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.96 (1H, s) ； m/z 369 (M+H)+. 中間物33_1 : 2-(1-(4-(6-氰基-3,5-二曱基吡畊_2·基）苯基）六氫吡 啶-4·基醋酸乙酯
將吡啶（0.050毫升，0.62毫莫耳）逐滴添加至無水DCM (1〇 毫升）中之中間物33-2 (78毫克，〇.31毫莫耳）、2_(六氳吡啶_4_ 基）醋酸乙醋（79毫克，0.46毫莫耳）及醋酸銅⑼（56 〇毫克， 0.31毫莫耳）内’將所形成之藍色溶液於25°c下攪拌16小時。 以DCM (25毫升）稀釋反應混合物，並以2〇% EDTA水溶液（25 毫升）洗滌。蒸發有機層，而得粗產物。使粗產物藉急驟式 石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烧中之〇至7〇% Et〇Ac。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物（53 〇毫克， 45.4%)，為淡黃色固體。 'H NMR (400 MHz, DMSO) (5 1.20 (5H, m), 1.69 (2H, d), 1.84 (1H, m), 2.22 (2H, m), 2.61 (6H, s), 2.71 (2H, m), 3.77 (2H, d), 4.02 (2H, m), 6.97 (2H, m), 7.47 (2H, m) ； m/z 379 (M+H)+. 中間物33-2 : 4-(6-氰基-3,5-二甲基吡畊_2-基）苯基二羥基硼烷 136567 -126- 200932235
將過硪酸納（5.02克’ 23.45宅莫耳）以一份添加至thf (80 毫升）與水(20毫升）中之中間物33-3 (2.62克，7.82毫莫耳）内， 並將混濁懸浮液於室溫下擾摔30分鐘。添加iM HC1 (5.47毫 升’ 5.47毫莫耳），且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。 在減壓下蒸發THF ’以水（1〇〇毫升）稀釋反應混合物，及以 Q 醋酸乙酯（2 x 100毫升）萃取。將合併之萃液以水（2 X 30毫升） 與鹽水（30毫升）洗蘇’以硫酸納脫水乾燥，藉迴轉式蒸發 濃縮至乾涸，而得標題化合物（1.980克，1〇〇%)。 NMR (400 MHz, DMSO) 5 2.62 (3H, s), 2.70 (3H, s), 7.60 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.16 (2H, s) ； m/z 254 (M+H)+. 中間物33-3. 3,5_二甲基·6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3^2-工氧棚伍園-2- 基）苯基>比畊-2-曱腈
此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自中 間物33-4合成，而得標題化合物（7〇〇毫克，5〇.4%)，為白色 結晶性固體。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.39 (12Η, s), 2.68 (3Η, s), 2.77 (3H, s), 7.73 (2H, d), 7.88 (2H，d) ; HPLC tR = 2.85 分鐘. 中間物33-4:三氟曱烷磺酸4_(6_氰基·3,5_二曱基吡啡_2基）苯酯 136567 -127- 200932235
於氮氣下，將三氟甲烷磺酸酐（273毫升，16657毫莫耳） 添加至中間物33-5 (10.13克，41.64毫莫耳）在DCM (4〇〇毫升） 中已冷卻至〇 C之經攪拌溶液内，歷經2〇分鐘期間。然後， 使所形成之漿液在氮大氣下溫熱至環境溫度過夜。逐滴添 加三乙胺（46.4毫升，333.14毫莫耳），歷經1〇分鐘（於冰浴冷 〇 郃下，保持溫度在5_10°c之間），並將所形成之溶液於氮氣 及30°c下攪拌3小時。以DCM (200毫升）稀釋反應混合物， 且相繼以水（200毫升）、飽和NaHC〇3(2〇〇毫升）及飽和鹽水 (1〇0毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為異己烷中之〇至4〇% Et〇Ac。使純溶離份蒸發至乾 酒’獲得標題化合物（9.87克，66.3%)，為黃色油。 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.68 (3H, s), 2.78 (3H, s), 7.74 (2H, d), O 7.93(2H，d); Wz:並未見及質量離子；HPLCtR = 2.84分鐘. 中間物33·5 : 6-(4-羥苯基)-3,5-二曱基吡畊_2-羧醯胺 0
此化合物係使用如中間物25-1中所述之類似條件，自中 間物21 4與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧爛伍圜_2_基）盼（cas 269409-70-3)合成’而得標題化合物（1〇13克，97%)，為橘色 固體。 136567 •128- 200932235 lU NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.58 (3H, s), 2.71 (3H, s), 6.87 (2H, d), 7.56-7.60 (3H, m), 7.95 (1H, s), 9.73 (1H, s) ； m/z 244 (M+H)+. 下列實例係使用如實例33中所述之類似條件合成，而得 所要之化合物3Φ39。 實例 結構 XH NMR (400 MHz, DMSO) δ m/z (M+H)+ 34 0 -tm-o H0^° 1.58 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.90 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.76 (1H, m), 7.02 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.96 (1H, s) 355 35 0 HO 1.66 (2H, m), 1.80 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.78 (3H, s), 02.98 (1H, t), 3.14 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.83 (1H, d), 7.10 (2H, d), 7.63 (1H, s), 7.69 (2H, d), 8.02 (1H, s) 355 36 0 H2N 乂 \ HO 2.60 (3H, s), 2.71 (7H, m), 3.20 (2H, s), 3.27 (4H, m), 7.03 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.96 (1H, s) 370 37 Ό h2n-/ OH 1.20 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.69 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.60 (4H, m), 2.71 (3H, s), 2.81 (1H, t), 3.73 (2H, t), 7.00 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.96 (1H, s), 12.11 (1H, s) 369 136567 129- 200932235 38 0 1.64 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.87 (2H, t), 3.76 (2H, d), 7.03 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.96 (1H, s), 12.19 (1H, s) 355 39 0 h2n^ \ HO’ 1.12 (3H, d), 1.39 (2H, m), 1.75 (3H, m), 2.27 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.77 (5H, m), 3.91 (2H, in), 7.08 (2H, d), 7.62 (1H, s), 7.67 (2H, d), 8.02 (1H, s), 12.14 (1H, s) 383 實例40 : 2-(1-(4-(6-胺曱醯基-3,5·二甲基吡畊_2-基）苯基）四氫吡 Ο 咯-3_基）酷酸
將粉末狀氫氧化鉀（122毫克，2.17毫莫耳）以一份添加至 第三-丁醇（5毫升）中之中間物40-1 (170毫克，〇·43毫莫耳）内。 將所形成之黃色懸浮液於40t：下攪拌9〇分鐘。以Et〇H (1〇〇 〇 毫升）中之醋酸(0·198毫升，3.47毫莫耳）使反應混合物淬滅， 並將所形成之溶液再攪拌10分鐘，然後蒸發至乾涸。使所 形成之固體於水（20毫升）與EtOAc (20毫升）之間作分液處 理。水層顯示PH=6。分離有機層，且蒸發至乾涸，而得粗 產物（185毫克）。使粗產物溶於DCM (5 〇〇毫升）中，及添加叮a (1.0¾:升’ 12.99毫莫耳）。將褐色溶液於室溫下攪摔2小時。 將反應混合物藉離子交換層析法，使用scx管柱純化。使 管柱以DCM(l〇〇毫升），接著以Me〇H(1〇〇毫升）溶離，接著， 使所要之產物自管柱，使用〇·35Μ (1〇〇毫升）溶 136567 •130· 200932235 離’並使含有產物之溶離份蒸發至乾酒，而得粗產物，為 黃色固體（110毫克）。使此產物藉預備之HPLC純化（Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 #石夕朦，50毫米直徑，15〇毫米 長度），使用水（含有0.1%曱酸）與MeOH之漸降極性混合物 作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾酒，而 得標題化合物（76毫克，49.5%)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.65 (1Η, m), 2.13 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.55 (4H, m), 2.65 (3H, s), 2.93 (1H, t), 3.26 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.47 © (1H, m), 6.55 (2H, d), 7.50 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.89 (1H, s), 12.13 (1H, s) ； m/z 355 (M+H)+. 實例41:(1尺，58,61*)-3-(4-(6-胺甲酿基-3,5-二甲基?1比_-2_基）笨 基）·3_氮雙環并[3.1.0]己烷-6-羧酸
於40°C及氮氣下’將粉末狀氫氧化鉀（101毫克，丨79毫莫 G 耳）以一份添加至第三-丁醇（4毫升）中之中間物4ΐ_ι (175毫 克’ 0.45毫莫耳）内。將所形成之懸浮液於下授拌6小時。 濃厚沉澱物形成，故以EtOH (10毫升）中之醋酸(〇 毫升， 3.59毫莫耳）使反應淬滅，並將所形成之溶液再挽拌分 鐘，然後蒸發至乾涸。將粗製物質以甲醇溶液中之5% Ηα (10毫升）處理，且授拌過夜❶接著，將混合物以第三-丁醇 中之粉末狀氫氧化鉀（101毫克，i.79毫莫耳）處理。將所形 成之混合物於40 C下授拌2小時，然後以Et〇H (5毫升）中之 136567 -131- 200932235 醋酸（0.205毫升，3.59毫莫耳）使反應淬滅，及蒸發成膠質。 使粗產物藉預備之HPLC純化（Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱，5 μ矽膠，50毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有 0.1%曱酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有 所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物（66.5毫 克，42.1%)，為黃色固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.51 (1Η, t), 2.23-2.26 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.39 (2H, d), 3.72 (2H, d), 6.71 (2H, d), 7.62 (1H, s), 7.66 Ο (2H，d)，8.01 (1H，s)並未見及 COOH ; m/z 353 (M+H)+. 下列化合物係使用如中間物33-1中所述之類似條件，自 中間物33-2與適當胺合成，而得所要之中間物34-1至40-1。 中間物 結構 XH NMR (400 MHz, DMSO) δ m/z (M+H)+ 34-1 \ y=0 ) 1.27 (3Η, t), 1.71 (3Η, m), 1.99 (1H, m), 2.70 (7H, m), 3.04 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.83 (1H, d), 4.16 (2H, q), 7.10 (2H, d), 7.61 (2H, d). 365 35-1 V 1.14 (3H, t), 1.59 (3H, m), 1.87 (1H, m), 2.58 (7H, m), 2.92 (1H, t), 3.10 (1H, t), 3.52 (1H, d), 3.71 (1H, d), 4.04 (2H, q), 6.98 (2H, d), 7.49 (2H, d). 365 36-1 \ ) 2.60 (3H, s), 2.71 (7H, m), 3.20 (2H, s), 3.27 (4H, m), 7.03 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.96 (1H, s). 370 136567 -132- 200932235 ❹ Ο 37-1 Ν,ν ~~ -__ — Η： 尸 1.23 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.69 (1H，m)，1.79 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.63 (7H, m), 2.83 (1H，m)，3.62 (3H，s)， 3.74 (2H, m), 7.01 (2H, d), 7.53 (2H, d). 365 38-1 \ ''----- 1.13 (3H, t), 1.60 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.84 (2H, t), 3.72 (2H, d), 4.03 (2H, q), 6.98 (2H, d), 7.48 (2H，d). 365 39-la Μα '——--- 厂0产0 1.07 (3H, d), 1.18 (3H, t), 1.31 (2H, m), 1.68 (3H, m), 2.30 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.73 (2H, m), 3.87 (2H, t), 4.07 (2H, m), 7.02 (2H, d), 7.52 (2H, d). 1.39 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.69 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.59 (1H, m), 2.65 (6H, s), 2.96 (1H, t), 3.37 (1H, m), 3.50 (1H, m), 6.61 (2H, d), 7.53 (2H, d). 393 40-1 〇 --- 393 41-la 1.41 (9H, s), 1.42-1.45 (1H, m), 2.17-2.19 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.27 (2H, d), 3.66 (2H, d), 6.64 (2H, d), 7.51 (2H, d). 391 — 注意：39-la2-(六n心^ ^ 氧比啶-4-基）丙酸乙酯，CAS 141060-27-7係根 據W〇 2008042925中戶斤述程序製成。 41-la (lR，5S，6r)-3-氮雙環并[3 1〇]己烷·6_羧酸第三_丁酯，CAS 681424-89-5 (根據WO 2〇〇4〇33451中所述之程序製成）。 實例42 : 2-((lr，4r)-4_(4-(6·胺甲醯基_3,5·二曱基吡畊冬基）苯基） 環己基)-2-甲基丙酸 136567 -133- 200932235
於4〇C及氮氣下’將粉末狀氫氧化鉀（193毫克，3.44毫莫 耳）以一份添加至第三-丁醇（2〇毫升）中之中間物42-1 (470毫 克，1.15毫莫耳）内。將所形成之懸浮液於4(rc下攪拌2小時。 反應不完全，故使溫度增加至1〇〇它，並將反應混合物再攪 摔16小時。以Et〇H (10毫升）中之醋酸（0.329毫升，5.74毫莫 〇 耳）使反應淬減，且將所形成之溶液再攪拌20分鐘，然後蒸 發至乾涸。使所形成之固體於水（50毫升）與EtOAc (50毫升） 之間作分液處理。以添加2MHC1(5毫升）使水層酸化，及分 離有機層，並以EtOAc (50毫升）再萃取水溶液。將合併之有 機物質以飽和鹽水（50毫升）洗滌，及在真空中蒸發，獲得 粗製固體產物《使其自熱EtOH(15毫升）再結晶，且以醚（1〇 毫升）洗滌，並在真空及室溫下乾燥，獲得標題化合物（9〇 毫克，19.83%)，為粉紅色固體。 © :H NMR (400.13 MHz, DMSO) (5 1.06 (6H, s), 1.15-1.30 (2H, m), 1.43-1.56 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.29 (3H, s), 7.36 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s), 12.03 (1H, s) ； m/z 396 (M+H)+. 中間物42-1 : 2-((lr，4r)-4-(4-(6-胺甲醢基-3,5_二甲基p比啡_2.基）苯 基)環己基)-2-甲基丙酸甲酯 200932235 此化合物係使用如中間物25-1中所述之類似條件，自中 間物42·2與中間物21-4合成，而得標題化合物（494毫克， 44.8%) 〇 2H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.10 (6H, s), 1.12-1.28 (2H} m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.43-2.52 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.42 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.44 (2H, dt), 7.72 (1H, s) ； m/z 410 (M+H)+. 中間物 42-2 : 2-甲基-2_((lr，4r)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍 © 圜-2-基）苯基)環己基）丙酸甲酯
—0 在氮氣下，於二異丙基胺（4.83毫升，34.17毫莫耳）在THF (50毫升）中’已冷卻至_7〇°c之溶液内，逐滴添加丁基經（2J.35 毫升’ 34.17毫莫耳），同時保持溫度在_7〇與_6〇t：之間。3〇 分鐘後，添加THF (20毫升）中之中間物42-3 (3.18克，8.54毫 莫耳）’並使混合物溫熱至-2〇°C ’歷經90分鐘。使溶液冷卻 © 至_65°C，添加碘化甲烷（2.129毫升，34.17毫莫耳），且將反 應物攪拌1小時，然後使其溫熱至_3〇°c。以飽和氯化銨（1〇〇 毫升）使反應浮滅，以EtO Ac (200毫升）萃取，分離有機相， 以水（100毫升）與飽和鹽水（100毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物（2·99克）。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇 至10% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物 (1.830克，55.5%)，為白色固體。 136567 •135- 200932235 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.15 (6H, s), 1.15-1.28 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.49 (2H, dd), 1.65-1.75 (3H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 3.68 (3H, d), 7.21 (2H, d), 7.74 (2H, dd) ； m/z (EI+) 386 M+. 中間物 42-3 : 2-((lr，4r)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼伍圜-2- 基）苯基)環己基）丙酸甲酯
於〇°C及氮氣下’將鋰雙（三曱基矽烷基）胺（16 75毫升， 〇 16·75 毫莫耳）添加至 THF (50 毫升）中之 2-((lr，4rM-(4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2- 一氧棚伍圜-2-基）苯基）環己基）醋酸甲g旨（cas 701232-69-1)(根據WO 2004047755中所述之程序製成）（5克， 13.96毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇t：下攪拌3〇分鐘，然 後添加埃化甲烷（1.304毫升，20.93毫莫耳），並將反應物攪 拌30分鐘。以飽和氯化銨（50毫升）使反應淬滅，以Et〇Ac(l〇〇 毫升）萃取，分離有機相，以水(50毫升）與飽和鹽水(5〇毫升） 洗務。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之0至10% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標 題化合物（3.38克，65.1%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.08-1.30 (5H, m), 1.33 (12H, s), 1.40-1.70 (3H, in), 1.70-1.97 (4H, m), 2.31 (1H, t), 2.43-2.53 (1H, m), 3.68 (3H, m), 7·21 (2H, d), 7.74 (2H, d) ； m/z 395 (M+Na)+. 實例43 : 2-((lr，4r)-4-(4-(6-胺甲醯基·3,5·二甲基吡畊么基)_2-氟苯 基)環已基）醋酸 136567 -136- 200932235
此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 43-1合成。惟使粗產物藉由自煮沸之EtOH (6毫升）結晶而純 化，獲得標題化合物（89毫克，43.6%)。 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.09-1.22 (3Η, m), 1.53-1.61 (2Η, m), 1.72-1.89 (4H, m), 2.14-2.16 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.79-2.87 〇 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.56-7.60 (2H, m), 8.04 (1H, s), 12.11 (1H, s) ； m/z 386 (M+H)+. 中間物43-1 : 2-((lr，4r)-4-(4-(6·胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2_ 基)-2- 氟苯基)環己基）醋酸乙酯
此化合物係使用如中間物21-1中所述之類似條件，自中 〇 間物43-2與中間物21-4合成，而得標題化合物（0,219克， 23.90%)，為無色油。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.21 (3H, t), 1.54-1.64 (2H, m), 1.87-1.98 (7H, m), 2.26 (2H, d), 2.67 (3H, s), 2.86-2.94 (1H, m), 2.98 (3H, s), 4.13-4.18 (2H, m), 5.91 (1H, s), 7.24-7.36 (3H, m), 7.78 (1H, s) ； m/z 414 (M+H)+. 中間物 43-2 : 2-((lr，4r)-4-(2·氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍 園-2-基）苯基）環己基）醋酸乙酯 136567 -137- 200932235 >r0' 小ό
此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自中 間物43-3合成，而得標題化合物（〇 865克，43 8%)，為白色結 晶性固體。 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 1.09-1.17 (2Η，m)，1.21 (3Η，t)，1.26 (2Η， ❹ m)_ ’ ’ 中間物43-3 : 2-((lr，4r)-4-(2·氟基-4·(三氟甲基磺醯氧基)_苯基）
s), 1.46 (12H, s), 1.48-1.54 (2H, m), 1.78-1.87 (4H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.42 (1H, d), 4.05-4.11 (2H, m), 7.11 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.19-7.21 (1H, 環己基）醋酸乙酯 此化合物係使用如中間物25-4中所述之類似條件，自中 間物43-4合成，而得標題化合物（2 〇87克，62 2%)，為黃色油。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.14-1.25 (2Η, m), 1.27 (3H, t), 1.46-1.56 (3H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 2.24 (2H, d), 2.79-2.87 (1H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m) ； m/z 411 (M-H)' 中間物43-4 : 2-((lr,4r)-4-(2-氟基·4.羥苯基)-環己基）醋酸乙酯與 中間物43-5 : 2-((ls，4s)-4-(2-氟基-4-羥苯基）-環己基）酷酸乙酯 136567 -138· 200932235
中間物43-4 中間物43-5 將Et〇H (200毫升）中之中間物43-6 (6.29克，22.60毫莫耳） 與鈀/碳（10%) (0.6克，0.56毫莫耳）以氫（4次循環）抽氣，然後， 於氫氣瓶及環境溫度下攪拌2小時。過濾反應混合物， 、/、、、
發，而得無色油。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為異己烧中之1〇至2〇% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾 涸’而得所要之產物，為順式與反式異構物之混合物，為 無色油’使其在Chimlcel OJ管柱上，藉預備對掌性_HpLC進 一步純化’以作為溶離劑之異己烷中之1〇% IPA恒定組成地 溶離。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得中間 物43-4 (2.28克，36%) ’為白色固體與中間物43_5 (3 〇8克， 48.6%)，為淡黃色膠質。 中間物43-4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.11-1.24 (2Η, m), 1.26 (3Η, t), 1.42-1.53 (2H, m), 1.80-1.89 (5H, m), 2.23 (2H, d), 2.69-2.76 (1H, m), 4.14 (2H, q), 4.82 (1H, s), 6.50-6.57 (2H, m), 7.04 (1H, t) ； m/z (EI+) 280 M+. 中間物43-5 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.27 (3H, t), 1.59-1.76 (8H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.45 (2H, d), 2.75-2.83 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.94 (1H, s), 6.51-6.57 (2H，m)，7.08 (1H，t) ; m/z (EI+) 280 M+. 中間物43-6 : 2-(4-(2-氟基-4-羥苯基)環己_3.烯基）醋酸乙酯 136567 -139- 200932235
於環境溫度下’將中間物43·7 (18.48克，62.82毫莫耳）在 DMF (1〇〇毫升）中之溶液添加至4_溴基_3_氟基酚（1〇克，5236 毫莫耳）、碳酸鉀（21.71克，157.07毫莫耳）及[l，l-雙（二苯基膦 基）二環戊二稀鐵]二氯把（II) (1.163克，1.41毫莫耳）在DMF (1〇〇毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之懸浮液於8(rc 及氮氣下擾拌2小時。反應不完全，故使溫度增加至， 〇 並將反應混合物再搅拌30分鐘，然後添加另外之[1，1_雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(II) (U63克，丨41毫莫耳）， 且將此懸浮液於10(TC下再攪拌45分鐘，接著添加另外之 [1，1-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀⑼（4〇〇毫克，0 487 毫莫耳），並將此懸浮液於10(TC下再攪拌45分鐘。使反應 混合物蒸發至乾涸，且再溶於EtOAc (200毫升）中，及小心 添加2M HC1 (250毫升）。將水層以EtOAc (3 X 200毫升）進一步 萃取’且合併有機萃液，以飽和鹽水（3〇〇毫升）洗滌，以 Ο
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之〇至2〇% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物（6 34克， 43.5%)，為淡黃色油。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ά 1.27 (3Η, t), 1.41-1.50 (1Η, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.32-2.48 (3H, m), 4.16 (2H, q), 4.98 (1H, s), 5.81 (1H, s), 6.51-6.56 (2H, m), 7.05-7.09 (1H, m) ； m/z 277 (M-H)_. 136567 140 200932235 中間物43-7 ·· 2-(4-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）環己_3· 烯基）醋酸乙酯
此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自中 間物43-8合成，而得標題化合物（10.4克，71%)，為無色油。 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.24-1.28 (18H, m), 1.77-1.80 (2H, m) 2.18-2.27 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 6.51 (1H, d)
❹ 中間物43-8: 2-(4-(三氟甲基磺醯氧基）環已·3_烯基）醋酸乙輯 將二氟甲烧;ε黃酸酐（11.9毫升，70.86毫莫耳）分次添加至2,6-二-第三-丁基-4-甲基吡啶（18.19克，88.58毫莫耳)在DCM (250 毫升）中之溶液内。然後逐滴添加2-(4-酮基環己基）醋酸乙酯 (10.88 克，59.05 毫莫耳，CAS 58012-34-3)在 DCM (100 毫升）中之 © 溶液，並將反應混合物攪拌’開放至空氣，及在室溫下過 夜。將反應混合物以水、飽和Na2 C03 '飽和鹽水洗蘇，以 MgS〇4脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至1〇% Et〇Ac。 使純溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物（16 〇5克，86%)， 為黃色油。 2H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.22-1.29 (3H, m), 1.39-1.51 (1H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.07-2.23 (4H, m), 2.29 (2H, d), 4.09-4.18 (2H, m), 4.96 136567 -141- 200932235 (1H, s). 實例44 : 2-((ls，4s)-4-(4_(6-胺甲醯基-3,5.二甲基吡畊.2_基）·2·氟苯 基)環己基）醋酸
此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 44-1合成’而得標題化合物（252毫克，71%)，為白色固體。 〇 NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.65 (8H, m), 2.22 (1H, m), 2.41 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.88 (1H, m), 7.53 (4H, m), 8.05 (1H, s), 12.03 (1H, s) ； m/z 386 (M+H)+. 中間物 44-1 : 2-((ls，4s)-4-(4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡呼 _2·基）-2- 氣本基）環己基）醋酸乙醋
〇 此化合物係使用如中間物21-1 _所述之類似條件，自中 間物44-2與中間物21-4合成，而得標題化合物（453毫克， 68%)，為淡黃色固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.28 (3H, t), 1.74 (8H, m), 2.39 (1H, m), 2.48 (2H, d), 2.68 (3H, s), 2.97 (4H, m), 4.16 (2H, q), 5.51 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.75 (1H, s) ； m/z 414 (M+H)+. 中間物 44_2 : 2_((ls，4s)-4_(2-氟基·4_(4,4,5,5·四甲基-1，3,2_二氧硼伍 園-2-基）苯基）環己基）醋酸乙酯 136567 -142· 200932235
此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自中 間物44-3合成，而得標題化合物（145克，61% 』芍白色固體。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.27 (3Η, t), 1.32 (12Η ^ ^ 〈s)，1.67 (8Η，m)， 2.35 (1Η，m)，2.46 (2Η，d)，2.89 (1Η，m)，4.14 (2Η，q)，7.25 (m 〇 742 (1H，d)’ 7.52 (1H，d) ; ni/z (ES+) (M+H)+ =無質量離子；= 3.62分鐘.
© 中間物44.3 : 2-((lMs)-4-(2-氟基-4-(三氟甲基磺醯氧基）_苯基） 環己基）醋酸乙酯 A FVsfV=vy-\
F F I—Ο 此化合物係使用如中間物25-4中所述之類似條件，自中 間物43-5合成，而得標題化合物（2.53克，86%)，為黃色油。 NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.12 (3H, t), 1.55 (8H, m), 2.15 (iH, m), 〇 2.41 (2H, d)，2.77 (1H，m), 4.00 (3H，办 7.24 (1H，m)，7.43 (1H，m)，7.56 (1H, t) ； m/z (ES-) 411 (M-H)'. 實例4S : ((lr，4r)-4-(4-(6-胺甲醯基·3,5·二曱基吡畊_2_基>2_氣苯 基)環己基）醋酸
此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 136567 -143- 200932235 45-1合成。惟使粗產物自熱EtOH (15毫升）再結晶，獲得固 體’將其以趟（10毫升）洗務’並在真空及室溫下乾燥，獲 得標題化合物（313毫克，80%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.12-1.23 (2H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 1.76-1.90 (5H, m), 2.18 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.91-3.00 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.67-7.70 (1H, m), 7.84 (1H, d), 8.10 (1H, s), 12.09 (1H, s) ； m/z 402 (M+H)+. 中間物45-1 : 2-((lr，4r)-4-(4-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊 _2_ 基）_2_ © 氯苯基)環己基）醋酸乙酯
此化合物係使用如中間物21-1中所述之類似條件，自中 間物45-2與中間物21-4合成，而得標題化合物（482毫克， 91%)，為黃色固體。 JH NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.21 (3H, t), 1.40-1.47 (1H, m), 1.84-1.94 (4H, m), 2.20 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.94-3.02 (1H, m), 3.42 (4H, d), 4.06-4.11 (2H, m), 5.40 (1H, s), 7.29-7.32 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s) ； m/z 430 (M+H)+. 中間物 45-2 : 2-((lr，4r)-4-(2-氯基-4-(4,4,5,5·四曱基-1，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯基）環己基）醋酸乙酯
此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自中 136567 -144- 200932235 間物45-3合成’而得標題化合物（1.046克，70.7%)，為無色油， 其係在靜置時結晶。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.76-0.87 (4Η, m), 1.20 (3Η, t), 1.35-1.44 (1H, m), 1.48 (12H, s), 1.80-1.86 (4H, m), 2.18 (2H, d), 2.89-2.97 (1H, m), 4.05-4.10 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.70 (1H, d) ； m/z 430 (M+Na)' 中間物45-3: 2-((lr，4r)-4-(2-氣基-4-(三氟甲基磺醯基氧基）苯基）
環己基）醋酸乙酿 此化合物係使用如中間物25-4中所述之類似條件，自中 間物45·4合成，而得標題化合物（1.56〇克，85%)，為黃色油。 lH NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.18-1.29 (4H, m), 1.39-1.49 (2H, m),
1.88-1.95 (4H, m), 2.25 (2H, d), 2.93-3.01 (1H, m), 3.49 (2H, d), 4.12-4.18 (2H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.32 (1H, d) ； m/z 427 (M-H)". O 中間物45-4 : 2-((lr，4rH-(2-氣基-4-羥苯基)-環己基）醋酸乙酯與 中間物45-5 : 2-((ls，4s)-4-(2-氣基-4-羥苯基)環己基)醋酸乙酯
中間物45-5 中間物45-4 此等化合物係使用如中間物43-4與43-5中所述之類似條 件’自中間物45-6合成’惟在矽膠層析後，使粗產物藉預 備之 HPLC 純化（Phenomenex Gemini C18 llOA (axia)管柱，5 从石夕 136567 -145- 200932235 膠，21毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有0.1%曱酸） 與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物 之溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為異構物之混合物（5.78 克，49.9%)，為無色油。使此油狀物在Merck 50毫米20微米 Chiralcel OJ管柱上，藉預備對掌性-HPLC純化，以作為溶離 劑之IPA中之70%異己烷（以AcOH/Et3N改質）恒定組成地溶 離。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得中間物 45-4 (1.264克，21.87%)，為白色固體與中間物45-5 (3.52克， 〇 60.9%)，為白色固體。 中間物45-4 : 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.13-1.24 (2H，m), 1.27 (3H, t)，1.34-1.45 (2H, m), 1.80-1.91 (5H, m), 2.24 (2H, d), 2.84-2.92 (1H, m), 4.12-4.18 (2H, m), 6.70-6.73 (1H, m)，6.86 (1H, d)，7.08 (1H, d)並未見及酚 OH ; m/z (ES-) (M-H)- = 295, 297 中間物45-5 : NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.27 (3H, t), 1.46-1.58 (3H, m), 1.65-1.78 (5H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.89-2.96 (1H, m), 4.13-4.18 (2H, m), 6.70-6.73 (1H，m)，6.86 (1H，d)，7.12 (1H, d)並未見及酚 OH ; m/z (ES-) (M-H)- = 295, 297 中間物45-6 : 2-(4-(2-氣基-4-羥苯基）環己-3-烯基）醋酸乙酯
此化合物係使用如中間物43-6中所述之類似條件，自中 間物43-7與4-溴基-3-氯酚合成，而得標題化合物（5.30克， 136567 •146- 200932235 74.7%)，為無色油。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.21 (3H, t), 1.36-1.45 (1H, m), 1.58 (1H, s), 1.76-1.87 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.22-2.29 (4H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 5.16 (1H, s), 5.50-5.52 (1H, m), 6.59-6.62 (1H, m), 6.78 (1H, d), 6.93 (1H, d) ； m/z 293 (M-H)'. 實例46 : 2-((ls，4s)-4-(4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基)-2-氣苯 基）環己基）醋酸
此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 46-1合成’而得標題化合物（184毫克，44%)，為白色固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO) ¢5 1.65 (8H, m), 2.24 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.59 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.99 (1H, m), 7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.81 (1H, s), 8.05 (1H, s), 12.01 (1H, s) ； m/z 402 (M+H)+. 中間物 46-1 : 2-((ls，4s)-4_(4-(6·胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊 _2-基)-2- © 氣苯基)環己基）醋酸乙醋
此化合物係使用如中間物21-1中所述之類似條件，自中 間物46-2與中間物21-4合成，而得標題化合物（365毫克， 78%)，為無色膠質。 'H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 1.28 (3H, t), 1.67 (2H, m), 1.78 (6H, m), 136567 -147- 200932235 2.42 (1H, m), 2.50 (2H, d), 2.67 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.10 (1H, m), 4.16 (2H, m), 5.53 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, s) ； m/z 430 (M+H)' 中間物46-2:2-((18,48)_4-(2-氣基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯基）環己基）醋酸乙酯
此化合物係使用如中間物25_2中所述之類似條件，自中 © 間物46-3合成，而得標題化合物（1.19克，62%)，為無色油。 lU NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.27 (3H, t), 1.33 (12H, s), 1.59 (2H, m), 1.72 (6H, m), 2.39 (1H, m), 2.47 (2H, d), 3.05 (1H, m), 4.15 (2H, q), 7.28 (1H, t), 7.64 (1H, d), 7.77 (1H, s) ； m/z 430 (M+Na)+. 中間物46_3 : 2-((ls，4s)-4-(2·氣基-4-(三氟甲基·績醯氧基）苯基） 環己基）醋酸乙酯
此化合物係使用如中間物25-4中所述之類似條件，自中 間物45-5合成，而得標題化合物（2.051克，71.0%)，為無色油。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.26 (3H, t), 1.56 (2H, m), 1.73 (6H, m), 2.40 (1H, m), 2.46 (2H, d), 3.02 (1H, t), 4.16 (1H, q), 7.16 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.37 (1H, d) ； mJz All (M-H)'. 實例 47 : 6-(4-((lr，4r)-4-((lH·四唑-S-基）甲基）環己基）苯基)-3,5-二 甲基吡畊_2_羧醯胺 136567 • 148· 200932235
此化合物係使用如實例28中所述之類似條件，自中間物 47-1合成，而得標題化合物（22〇毫克，41·7%)，為白色固體。 使物質自熱甲醇再結晶，過濾’並以喊洗蘇，然後在真空 下乾燥，獲得標題化合物（223毫克，42.3%)。 lH NMR (300 MHz, DMSO) 5 U3-1.27 (2H, m), 1.43-1.56 (2H, m), 1.74-1.88 (5H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.84 (2H. d), 7.35 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.97 (1H, s), 16.00 (1H, s)； m/z 392 (M+H)+. 中間物 47_1: 3-(5-(((lr，4r)-4-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍囷 _2_ 基）苯基）環己基）甲基)-1Η-四嗤-1-基）丙腈
間物47-2合成，而得被氧化三苯膦（3莫耳污染之標題化 合物（1.960 克，59.9%)。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.96-1.05 (2H, m), 1.06 (12H, s), 1.19-1.30 (2H, m), 1.54-1.64 (5H, m), 2.67 (2H, d), 2.97 (2H, t), 3.〇7 (1H, s), 4.47 (2H, t), 7.02 (2H, d), 7.37 (2H, d) ； HPLC tR = 2.81. 中間物 47-2 : N-(2-氰基乙基）.2-((lr,4r)-4-(4_(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼伍園-2·基）苯基）環己基）乙醯胺 136567 -149· 200932235 >r0、
此化合物係使用如中間物28-2中所述之類似條件，自中 間物47-3合成，而得標題化合物（3.08克，77%)。 lH NMR (400 MHz, DMSO) (5 1.03-1.13 (2H, m), 1.27 (12H, s), 1.37-1.47 (2H, m), 1.71-1.80 (5H, m), 2.02 (2H, d), 2.63 (2H, t), 7.22 (2H, d)，7.58 (2H，d)，8·16 (1H，t),被溶劑遮蔽之 3 x CH。 中間物47-3:2-((11*，41〇-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2- 基）苯基)環己基）醋酸
使 2-((lr，4r)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜—2-基）苯基） 環己基）醋酸曱酯（CAS 701232-69-1，根據WO 2004/047755中所 述之程序製成）（3.6克’ 10.05毫莫耳）溶於氫氧化鈉（1.326 克，33_16毫莫耳）在曱醇（36毫升）與水（4.00毫升）中之溶液 内。將反應混合物分成兩份，並在微波中加熱至12〇°C，歷 經30分鐘。合併反應混合物，以2M HC1酸化，及蒸發。將 粗產物帶至下一步驟，無需純化。 ❹ Ο NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.08-1.12 (2H, m), 1.27 (12H, s), 1.42-1.46 (2H, m), 1.74-1.82 (5H, m), 2.13 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.58 (2H, d)並未見及一個CH與COOH。 實例48 : 4’-(6-胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2_基)聯苯基-4-羧酸 136567 150- 200932235
此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 48-1合成’而得標題化合物（42.2毫克，74.5%)，為灰白色固 體。 lH NMR (400 MHz, DMSO) <5 2.58 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.57 (2H, s), 7.32 (2H, d), 7.55 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.96
❹ (1H, s), 12.29 (1H, s) ； m/z 362 (M+H)+. 中間物48_1: 4·-(6-氰基-3,5-二甲基吡畊-2-基)聯苯基_4_羧酸甲酯
此化合物係使用如中間物2ΐ·ι中所述之類似條件，自中 間物33-3與4-溴基苯甲酸甲酯合成，而得標題化合物（124毫 克’ 72.1%)，為白色固體。 2H NMR (400 MHz, DMSO) 5 2.68 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.80 (2H，d)，7.89-7.93 (4H，m)，8.07 (2H，d) ; HPLC tR = 2.92 分鐘. 下列實例係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 49-1至53-1合成，而得所要之化合物。 實例 結構 1K NMR (400 MHz, DMSO) δ m/z (M+H). 49 0 HO’ 2.64 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.38 (2H, d), 7.61 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.02 (1H, s), 12.33 (1H, s). 362 136567 •151· 200932235 50 Q h2n-( 2.55 (2Η, t), 2.64 (3Η, s), 2.75 (3Η, s), 2.87 (2Η, t), 7.35 (2H, d), 7.61 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.02 (1H, s), 並未見及COOii。 376 51 ρ \ Η2Ν」（ 》-〇Η 2.65 (3H, s), 2.76 (3H, s), 7.35 (1H, t), 7.61 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.82-7.86 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.19 (1H, s),並未見及CO〇H_。 348 52 ο ρ η2ν-^( Γ~^ 2.71 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.74 (2H, s), 7.36 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.69 (3H, d), 7.85 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.09 (1H, s), 12.43 (1H, s). 362 53 Η,-/ >〇Η 2.61 (2H, t), 2.64 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.92 (2H, t), 7.26 (1H, d),7.40 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.60-7.63 (2H, m), 7.79 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.02 (1H, s), 12.12 (1H, s). 376 下列中間物係使用如中間物21-1中所述之類似條件，自 中間物33·3與適當芳基溴化物或三氟甲烷磺酸鹽合成，而 © 得所要之化合物。 中間物 結構 ^ NMR (400 MHz, DMSO) δ m/z (M+H)+ 49-la 2.75 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.46 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.89 (2H, d) HPLC tR = 2.83分鐘 50-lb 2.73-2.77 (5H, m), 2.78 (3H, s), 2.98 (2H, t), 3.35 (3H, s), 7.42 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.81 (2H, d), 7.87 (2H, d) HPLC tR = 2.97分鐘. 136567 -152- 200932235 51-lc 2.75 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.74 (1H, t), 7.86 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.05-8.08 (1H, m), 8.10-8.13 (1H, m), 8.34 (1H, t). HPLC tR = 2.93分鐘. 52-ld 2.75 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.38 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.70-7.73 (2H, m), 7.83 (2H, d), 7.88 (2H, d). 358 53-le 2.74 (3H, s), 2.76-2.80 (5H, m), 3.02 (2H, t), 3.66 (3H, s) , 7.34 (1H, d), 7.48 (1H, t) , 7.64 (1H, d), 7.68-7.69 (1H, m), 7.82 (2H, d), 7.89 (2H, d). 372 注意：49-la 2-(4-溴苯基）醋酸甲酯，CAS 41841-16-1係根據由E.E.
Knaus 等人，所cwg. C7^m.，2005, 13, 4694-4703 所述之程序製 成。 50- lb3-(4-(_^氟曱基磺醯氧基）苯基）丙酸曱酯，CAS 475272-11-8 係根據WO 2002089738中所述之程序製成。 51- lc3-溴基苯曱酸甲酯，CAS 618-89-3. φ 52-ld 2-(3-漠苯基）醋酸曱醋，CAS 150529-73-0. 53-le 3-(3-溴苯基）丙酸曱酯，CAS 151583-29-8係根據WO 2007089667中所述之程序製成。
下列實例54-56係使用如實例26及實例57至63中所述之類 似條件’自中間物54-1至56_1合成，使用如實例21中所述之 類似條件’自中間物57-1至63-1合成。使所有粗產物藉預備 之 HPLC 純化（Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 "矽膠，50 毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有0.1%曱酸）與MeCN 136567 •153- 200932235 之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離 份蒸發至乾涸，而得所要之產物。 中間物 結構 ΐΊΆ NMR (400 MHz, DMSO) δ m/z (M+H)+ 54 0 H2N^f F \ HO’ 2.45 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.62 (2H, s), 7.38 (2H, d), 7.60 (1H, s), 7.66-7.68 (3H, m), 7.73 (2H, d), 7.96 (1H, s), 12.33 (1H, s) 380 55 0 Cl \ HO 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.64 (2H, s), 7.39 (2H, d), 7.60-7.62 (2H, m), 7.73 (2H, d), 7.78-7.81 (1H, m), 7.90 (1H, d), 7.92 (1H, s), 12.35 (1H, s) 396 56 O F H2N-"f F— \ HO 2.41 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.72 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.84 (3H, d), 8.17 (2H, t), 並未見及COOiL。 430 57 0 h2n 乂 P— \ HO 2.65 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.83 (3H, s), 7.31 (2H, d), 7.34-7.43 (3H, m), 7.47 (2H, d), 7.60 (1H，s)，8.05 (1H, s),並 未見及COOil。 392 58 H2N-f 0 ' HO 2.37 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.87 (3H, s), 7.35-7.40 (4H, m), 7.45 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.91 (1H, s), 12.34 (1H, s). 392 59 0 H2N-^f F \ F HO 2.75 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.72 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.70 (1H, s), 7.74-7.80 (2H, m), 8.20 (1H, s), 12.47 (1H, s) 398 136567 -154- 200932235 60 Cl HO 2.59 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.59 (2H, s), 7.32-7.34 (2H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.48 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.73-7.75 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.04 (1H, s), 12.31 (1H, s). 396 61 0 H2N-^f F 2.68 (3H, s), 2.78 (3H, s), 38〇 3.66 (2H，s)，7.42 (2H, d), 7.59 (2H, dd), 7.64 (1H, HO’ m), 7.69 (2H, dd), 7.80 (1H, dd), 8.10 (1H, s), 12.40 (1H, s). 62 h^n \ 2.15 (3H, s), 2.37 (3H, s)~ 2.77 (3H, s), 3.62 (2H, s), ^ * \J 7.37 (3H, m), 7.54 (1H, s), HO’ 7.58 (1H, d), 7.67 (3H, m), 7.90 (1H, s), 12.34 (1H, s). 63 / 2.04 (6H，s), 2.63 (3H, sf ^-3〇n 2.75 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.14 (2H, d), 737 (2H, d), \ HO 7.47 (2H, s), 7.60 (1H, s), -~~~-—_ 8.00 (1H, s), 12.33 (1H, s). 下列中間物54-1至63-1係使用如中間物21·1中所述之類似 條件，自中間物54_2至63_2及中間物21-4合成，而得所要之 Q 化合物。 中間物 結構 1U NMR (400 MHz, DMSO) δ mlz (M+H)+ 54-1 1.48 (9H, s), 2.53 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.69 (2H, s), 7.45 (2H, d), 7.69 (1H, s), 7.74-7.78 (3H, m), 7.82 (2H d), 8.05 (1H, s) ’ 436 136567 155- 200932235 55-1 0 h2n-^ Cl 1.42 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.38 (2H, d), 7.59-7.62 (2H, m), 7.74 (2H, d), 7.78-7.81 (1H, m), 7.90-7.91 (2H, m) 452 56-1 O F h2n^T V· 1.42 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.64 (2H, s), 7.41 (2H, d), 7.59 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.79 (2H, d), 8.09-8.11 (2H, m) 486 57-1 0 H2N-f 0- 2.65 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.84 (3H, s), 7.31 (2H, d), 7.36-7.42 (3H, m), 7.49 (2H, d), 7.61 (1H, s), 8.05 (1H, s) 406 58-1 h2n-^ \ —0 2.37 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.87 (3H, s), 7.36-7.40 (4H, m), 7.45 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.73 (2H, d), 7.90 (1H, s) 406 59-1 Η2ί^^ν〇 \ F —0 2.75 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.84 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.71 (1H, s), 7.75-7.80 (2H, m), 8.20 (1H, s). 412 60-1 0 Cl 2.71 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.95 (2H, s), 7.46 (2H, d), 7.52-7.54 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.85-7.87 (1H, m), 8.05 (1H, d), 8.16 (1H, s). 410 61-1 (CDC13) δ 2.65 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.66 (3H, s), 5.58 (1H, s), 7.31-7.39 (4H, m), 7.46-7.53 (3H, m), 7.69 (1H, s). 394 136567 156- 200932235 62-1 —0 63-1 < W η 2.16 (3H, 2.78 (3H, 3.74 (2H, 7.55 (1H, 7.67 (3H, 2.05 (6H, 2.75 (3H, 3.76 (2H, 7.38 (2H, 7.60 (1H, s), 2.36 (3H, s), s), 3.64 (3H, s), s), 7.38 (3H, d), s), 7.59 (1H, d), m), 7.90 (1H, s). ί, 2.63 (3H, s)7 s), 3.66 (3H, s), s), 7.15 (2H, d), d), 7.47 (2H, s), s), 8.00 (1H, s). 390 404
❹ 136567 下列中間物54-2至63-2係使用如中間物25-2中所述之類似 條件，自中間物54_3至63_3合成，而得所要之化合物。 中間物 54-2 55-2 56-2 57-2 結構 --—ρ~---— —- ΧΗ NMR (400 ΜΗζ) (CDC13) δ 1.38 (12Η, s), 1.45 (9Η, s)，3.56 (2Η，s)， 7.24-7.27 (1Η, m), 7.33-7.38 (3Η, m), 7.55 (2Η, d), 7.77-7.80 (1H, m) m/z 412 M+(EI+) (CDC13) δ 1.39 (12H, s), 1.45 (9H, s), 3.56 (2H, s), 7.34 (2H, d), 7.43-7.45 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.75 (1H, d) 428 M+ (EI+) V (CDCI3) δ 1.38 (12H, s), 1.46 (9H, s), 3.57 (2H, s), 7.37 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.72 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.87 (1H, s) 462 M+ (EI+) —0’ (CDCI3) δ 1.36 (12H, s), 3.65 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.31-7.33 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.47-7.51 (3H, m) 382 M+ (EI+) -157- 200932235
58-2 > / 一 0’ (DMSO) δ 1.34 (12H, s), 3.35 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.89 (3H, s), 7.24 (1H, d), 7.26-7.28 (1H, m), 7.43 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.72 (2H, d) 並未見及 質量離 子；HPLC tR = 3·01 分 鐘. 59-2 > F —Ο (DMSO) δ 1.38 (12H, s), 3.70 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.40 (2H, d), 7.46 (4H, s) 並未見及 質量離 子；HPLC tR = 3.30 分 鐘· 60-2 —0 (DMSO) 5 1.31 (12H, s), 3.64 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.35-7.41 (4H, m), 7.42 (1H, d), 7.65-7.67 (1H, m), 7.72 (1H, d). 並未見及 質量離 子；HPLC tR = 3.42 分 鐘· 61-2 —ο (DMSO) δ 1.31 (12H, s), 3.63 (3H, s), 3.74 (2H, s), 7.36-7.46 (3H, m), 7.52 (2H, dd), 7.55 (2H, d). 388 M+Na+ 62-2 > 一 o’ (DMSO) δ 1.30 (12H, s), 2.52 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.72 (2H, s), 7.26 (1H, m), 7.40 (3H, m), 7.62 (2H, d), 7.70 (1H, d). 未見及質 量離子 HPLC tR = 3.44分鐘 63-2 > (DMSO) δ 1.28 (12H, s), 1.94 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.74 (2H, s), 7.06 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.41 (2H, s). 未見及質 量離子 HPLC tR = 3.39分鐘. 下列中間物54-3至63-3係無論是使用如中間物25-4 (方法 A)中所述之類似條件，或藉由方法B (藉由A· Bengtson, A. Hallberg 及 M. Larhed, Og. Leii” 2002, 4，1231-1233 所述之程序）， 自中間物54-4至63-4合成，而得所要之化合物。 方法B之代表性實例： 中間物54-3 : 2-(3’-氟基4’-(三氟曱基磺醯基-氧基）聯苯-4-基） 136567 -158 - 200932235 醋酸第三·丁酯 使中間物S4-4 (637毫克’ 2.11毫莫耳）、uj-三氟_N_苯基 -N-(三氟甲基磺醯基）甲烷磺醯胺（753毫克，211毫莫耳）及碳 酸鉀（874毫克，6.32毫莫耳）懸浮於THF(11毫升）中，並密封 至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至12〇〇c，歷 經6分鐘’且冷卻至室溫。過濾此懸浮液，將固體以Et〇Ac (2〇 毫升）洗蘇，及蒸發濾液，而得粗產物。使粗產物藉急驟式 石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烧中之〇至1〇% Et〇Ac。 © 使純溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物（690毫克，75%)， 為無色油。 中間物 結構 1U NMR (400 MHz) m/z (M-H) 54-3 F^si^>-〇-^=0 (CDC13) δ 1.46 (9H, s), 3.58 (2H, s), 7.35-7.39 (4H, m), 7.43-7.51 (3H, m) 433 55-3 (CDCI3) δ 1.46 (9H, s), 3.57 (2H, s), 7.36-7.41 (3H, m), 7.48-7.53 (3H, m), 7.71 (1H, s) 449 56-3 F。 V (CDCI3) δ 1.46 (9H, s), 3.59 (2H, s), 7.40 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.80-7.83 (1H, m), 7.92 (1H, d) 483 57-3 (CDCI3) δ 3.67 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.85 (1H, d), 6.92-6.95 (1H, m), 7.33-7.35 (3H, m), 7.44 (2H, d) 404 136567 -159- 200932235 58-3 〇/ (DMSO) δ 3.63 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.99 (3H, s), 7.30-7.33 (1H, m), 7.38 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.69 (2H, d) 403 59-3 (DMSO) δ 3.70 (3H, s), 3.83 (2H, s), 7.46-7.52 (4H, m), 7.74 (2H, d). 409 60.3 (DMSO) δ 3.71 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.43-7.50 (4H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.95 (1H, d). 並未見及 質量離子； HPLC tR = 3.14分鐘. 61-3 (DMSO) δ 3.63 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.41 (2H, dd), 7.53 (2H, dt), 7.72 (1H, d), 7.73 (1H, t). 391 62-3 ^〇-b-a>o (DMSO) δ 2.40 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.73 (2H, s), 7.27 (1H, m), 7.40 (3H, m), 7.65 (2H, m), 7.77 (1H, s). 387 ~ 63-3 (DMSO) δ 2.01 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.73 (2H, s), 7.12 (2H, d), 7.26 (2H, s), 7.37 (2H, d). 401 注意·方法 Α 58_3、59_3、60-3;方法 Β 54-3、55-3、56-3、57-3、 61-3 ^ 62-3 ^ 63-3
下列中間物S4-4至63·4係使用如中間物21-1中所述之類心 條件’自無論是中間物54-5或S4-7及適當溴酚合成，而a 要之化合物。 句'户斤 136567 -160- 200932235
中間物 結構 1U NMR (400 MHz) m/z (ΜΗ)' 54-4a 〇 (CDC13) δ 1.45 (9H, s), 3.55 (2H, s), 5.11 (1H, d), 7.04 (1H, t), 7.24-7.27 (1H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.46 (2H, d). 301 55-4b 0 (CDCI3) (5 1.45 (9H, s), 3.55 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.31-7.33 (2H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.45-7.47 (2H, m), 7.54 (1H, d). 317 56-4c (CDCI3) δ 1.45 (9H, s), 3.55 (2H, s), 5.11 (1H, d), 7.04 (1H, t), 7.24-7.27 (1H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.46 (2H, d) 351 57-4d ηο~^-〇-^0 —0 (CDCI3) (5 3.65 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.88 (1H, s), 6.45-6.47 (1H, m), 6.51 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.29 (2H, d), 7.44 (2H, d) 271 58-4e / h。七}· 一 0 (DMSO) δ 3.69 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.90 (1H, d), 7.11-7.13 (1H, m), 7.23 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.61 (2H, d), 9.10 (1H, s). 並未見及 質量離子； HPLC tR = 2.20分鐘· 59-4f F —0 (DMSO) δ 3.38 (3H, s), 3.47 (2H, s), 6.28-6.34 (2H, m), 7.05-7.10 (4H, m), 10.18 (1H, s). 277 60-4S Cl —0 (DMSO) <5 3.63 (3H, s), 3.71 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.28-7.33 (4H, m), 9.93 (1H, s). 275 136567 -161 - 200932235 61-4h ΗΌ~0~〇^〇 一 o’ (DMSO) δ 3.62 (3Η, s), 3.70 (2H, s), 6.65 (1H, dd), 6.70 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.32 (2H, dd), 7.41 (2H, dd), 9.96 (1H, s). 259 62-41 ~0 (DMSO) δ 2.18 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.67 (2H, s), 6.83 (1H, d), 7.27 (3H, d), 7.36 (1H, s), 7.50 (2H, d), 9.35 (1H, s). 未見及質 量離子 HPLC tR = 2.28分鐘. 63-4J 〜0 (DMSO) δ 1.87 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.71 (2H, s), 6.50 (2H, s), 7.03 (2H, d), 7.29 (2H, d), 9.12 (1H, s). 未見及質 量離子 HPLC tR = 2.31分鐘. /主思· 54-4 4->臭基_2_氟基盼與中間物54_5 55-4» 4-漠基-2-氯酚與中間物54_5. 56 4 4肩基_2-(二說曱基）苯醇與中間物 57- 4d4-漠基各曱氧基紛與中間物从 58- 4 4_/臭基_2_甲氧基紛與中間物54-7. 59 4 4 /臭基_3’5_二氟酚與中間物54-7. 6〇·4&4-/臭基·3·氯酚與中間物54-7. ❿61_“溴基·3-氟基酚與中間物S4.7. 62杯;臭基_2呷基酚與中間物54.7, 63-Φ4-溴基_3’5_二甲酚與中間物鉢7. W Μ 5 · 2·〇Κ4’4’5’5_四甲基 _m 苯基） 醋酸第三·丁輯 136567 -162 200932235 此化口物係使用如中間物25_2中所述之類似條件，自中 間物54 6 5成’而得標題化合物（8 37克，69 3%)，為淡黃色 油。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.34 (12H, s), 1.42 (9H, s), 3.53 (2H, s) 7.27 (2H，d)，7·75 (2H，d) ; m/z (EI+) 318 M+. 中間物54-6 . 2-(4-溴苯基）醋酸第三_丁酯CAS 33155.58_7
於85 C下，將Ν，Ν-二曱基曱醯胺二_第三_丁基縮醛（29 8毫 升，I24.44毫莫耳）分次添加至4_溴苯基醋酸（13.38克，62.22 毫莫耳）在甲苯(400毫升）中之經攪拌溶液内，歷經1〇分鐘。 將所形成之溶液在85t：下攪拌4小時，並使其冷卻至環境溫 度。使反應混合物蒸發，獲得粗產物，使其藉急驟式矽膠 層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至2〇% Et〇Ac。使純 溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物（1〇29克，61〇%)，為 Q 無色油。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.43 (9H, s)> 3.46 (2H, s), 7.14 (2H, d), 7.44 (2H, d) ； m/z (EI+) 270 M+. 中間物54-7 : 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2_二氧硼伍園_2基）苯基） 醋酸甲酯（CAS 454185-98-9)
—〇 此化合物係使用如中間物25-2中所述之類似條件，自2_(4_ >臭苯基）醋酸曱醋（CAS 41841-16-1，根據由E E 等人， 136567 -163- 200932235 历MM. C7iem., 2005, 13, 4694-4703 所述之程序製成）合成， 而得標題化合物（2.140克，100%)，為白色固體。 2H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.34 (12H, s), 3.64 (2H, s), 3.68 (3H, s), 7.28 (2H, d), 7.77 (2H, d) ； m/z (EI+) 276 M+. 實例64 : 2-((lr，4r)-4-(4-(6-胺甲醯基-5-甲基吡畊-2-基）苯基)環己 基）醋酸
此化合物係使用如實例21中所述之類似條件，自中間物 64-1合成’而得標題化合物（120毫克，64.3%)，為白色固體。 Ο 1H NMR (400 MHz，DMSO) (5 1.10-1.18 (2H，m)，1.49-1,53 (2H，m)，1.84 (4H, d), 2.15 (2H, d), 2.31-2.33 (1H, m), 2.65-2.67 (1H, m), 2 75 (3H s) 7.38 (2H, d), 7.70 (1H, s), 8.14 (2H, d), 8.22 (1H, s), 9.18 (1H, s), 11.97 (1H, s) ； m/z 395 (M+H)+. 中間物64-1 : 2-((lr，4r)-4-(4-(6-胺甲醯基-5-甲基吡_ _2基）苯基） ® 環己基）醋酸甲酯
此化合物係使用如中間物21-1令所述之類似條件，自中 間物64-2與2-((1撕-4-(4_(4,4,5,5-四甲基-U，2c氧硼伍圜·2基） 苯基）環己基）醋酸曱醋（CAS 701232-69-1 :亦參閱中間物似⑼ 合成，而得標題化合物（194毫克，83%)，為白色固體。 136567 200932235 lU NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.15 (3H, m), 1.60 (2H, m) 1.87 (4H, s), 2.20-2.22 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m) 2.94 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.5 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.80 (1H, s), 7.85 (2H, d), 8.95 (1H, s) ； m/z 368 (M+H)+. 中間物64-2 : 6·氣基-3-甲基峨p井-2.缓酿胺
此化合物係使用如中間物21_4中所述之類似條件，自中 間物64-3合成，而得標題化合物（1〇9毫克，83%),為白色固 © 體 ln NMR (400 MHz, CDC13) <5 2.89 (3H, s), 5.45-5.55 (1H, s), 7.45-7.55 (1H, s), 8.56 (1H, s). 中間物64-3 : 6-氣基-3-甲基p比味.2-叛酸甲醋
將中間物64-4 (314毫克，1.87毫莫耳）與氯化磷醯(2〇88毫 升，22.40毫莫耳）之懸浮液在9〇〇c下攪拌7〇分鐘。將反應混 © 合物逐滴添加至水（20毫升）中，歷經2-3小時，同時保持溫 度低於40°C (需要外部冷卻）。以DCM (5 X 50毫升）萃取混合 物’使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得黃色 /由。然後’使其藉急驟式梦膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之0至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標 題化合物（142毫克，40.8%)，為白色固體。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), g.56 (1H, s)； m/z 187 (M+H)' 136567 -165- 200932235 中間物64·4 : 6-羥基-3-甲基吡畊-2-羧酸甲酯
將中間物64-5 (1·3克，5.79毫莫耳）在ρ比唆（58.5毫升）中之 溶液，於60°C下撲拌90分鐘。使反應混合物蒸發，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之50至80% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標 題化合物（0.340克，34.9%)，為黃色固體。 〇 'H NMR (400 MHz, CDC13) (5 2.59 (3H, s), 3.94 (3H, s), 8.27 (1H, s)； m/z 169 (M+H)+.
中間物64-5 : (S)-2-(2-胺基乙酿胺基）-3-網基丁酸曱醋鹽酸鹽 將氯化虱（7.98毫升，31.91毫莫耳）在二氧陸園中之々Μ溶 液添加至中間物64-6 (23克’ 7.98毫莫耳）中。將所形成之溶 液於環境溫度下攪拌4小時。使反應混合物蒸發，而得標題 化合物（1.790克，119%) ’為乳黃色固體，使用之而無需進— 步純化。m/z 189 (M+H)+. 中間物64-6: (S)-2-(2_(第三-丁氧羰基胺基）乙醯胺基)_3_酮基丁 酸甲酯
136567 -166- 200932235 於空氣及0°C下，將中間物64_7 (12·9克，44 43毫莫耳）在 DCM (72毫升）中之溶液添加至氣鉻酸吡錠（22 99克，ι〇6 64 毫莫耳）在DCM (43毫升）中之經攪拌懸浮液内，歷經15分鐘 期間。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌24小時。使反 應混合物蒸發至乾涸，並添加醚（4〇〇毫升）與水（3〇〇毫升）。 使此懸浮液經過矽藻土過濾，且將燒瓶以醚（4 χ 3〇〇毫升） 與水（3 X 200毫升）沖洗。使洗液經過矽藻土過濾，及合併有 機層’以飽和鹽水（200毫升）洗滌，將水相以Et〇Ac (2 X 500 ® 毫升）再萃取，合併有機層，以MgS04脫水乾燥，過濾，及 蒸發’而得5.5克粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之5〇至80% EtOAc。使純溶離份蒸發 至乾涸，而得標題化合物（18.29%)，為黃色油。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.39 (9Η, d), 1.97-2.01 (3Η, m), 2.31 (2H, s), 3.68 (1H, t), 3.75 (3H, s), 3.76-3.82 (3H, m), 4.05 (2H, q), 5.19 (1H, d). 中間物64-7 : 2-(2-(第三-丁氧羰基胺基）乙醯胺基)-3-羥基丁酸 ^ 甲酯
於環境溫度下，將HATU (46.9克，123.30毫莫耳）添加至2-(第 三-丁氧羰基胺基）醋酸（18克，102.75毫莫耳）在DMA (230毫 升）中之經攪拌溶液内。5分鐘後’添加（2S，3R)-2-胺基-3-羥基 丁酸甲酯鹽酸鹽（17.43克，102.75毫莫耳）與DIPEA (71.8毫升， 136567 • 167- 200932235 411.00毫莫耳）在DMA (230毫升）中之溶液，並將所形成之溶 液於環境溫度下攪拌20小時。以EtOAc (300毫升）稀釋反應 混合物，且以1N檸檬酸（300毫升）洗滌，將鹽添加至水層中， 將其以EtOAc (4 X 400毫升）再萃取。合併有機萃液，以飽和 NaHC03 (200毫升）洗條，以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之50至100% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸， 而得標題化合物（12.97克，43.5%)，為黃色玻璃物質，其在 © 靜置時形成固體。 lE. NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.16 (3Η, t), 1.38 (9Η, d), 3.70 (3H, s), 3.80-3.81 (2H, m), 4.25-4.28 (1H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 5.36 (1H, s), 6.96 (1H, d) ； m/z 291 (M+H)+. 中間物 64-8 : 2-((lr，4r)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2- 基）苯基)環己基）醋酸甲酯
於5-10°C下，將膦酸基醋酸三曱酯（1.05X-1.06X)逐滴添加至 t-BuOK (0.70X-0.71X)在2-MeTHF (10份體積）中之懸浮溶液内。 將所形成之溶液在15-20°C下攪拌3.5-4.0小時。使反應混合物 冷卻至5-10°C，並於10-15°C下，將DIPEA(0.81-0.82X)添加至反 應物中。在10-15°C下，將4-(4-羥苯基）環己酮（1.0X)分次添加 至上述反應混合物中，且將所形成之溶液在15-20°C下攪拌 3-6小時，然後取樣以供HPLC分析。於0-15°C下，將NH4C1-溶液（5.0X-6.0X)添加至反應混合物中，及使反應淬滅。分離 136567 -168- 200932235 有機層，並將水層以2-MeTHF (2.5X-3.0X)萃取。合併兩種有 機萃液，且以NaHS03水溶液，接著以NaCI-溶液(2.5X-3.0X)洗 滌兩次。使有機層濃縮至2-3份體積，及添加正-庚烧，獲得 懸浮溶液。並使上文混合物濃縮至低於3% 2-MeTHF殘留 物，獲得懸浮溶液。使混合物冷卻至〇-5°C，攪拌1.0-2.0小時， 過濾，及將濾餅以正-庚烷（2份體積X2)洗滌。於真空中，在 低於45°C下乾燥，而得所要之苯氧基丙烯酸酯產物。 將AcOH (0.05X)與甲苯(20份體積）添加至壓力反應器中， © 然後，將上文苯氧基丙烯酸酯（1.0X)添加至混合物中。使反 應器小心地惰性化，接著於氮氣保護下，將1〇% (〇15χ) 添加至反應混合物中。減緩攪拌，且氮-大氣係被氫交換三 次，及氫化作用係在1200毫巴下，於25-28。(：下進行。將所 形成之溶液在25-28°C下攪拌14-18小時。HPLC顯示轉化率為 >98%。過濾反應混合物，並將濾餅以Et〇H (15χ χ 2)洗滌， 然後，使濾液在真空中濃縮至2-3份體積，添加正-庚烷（1〇 份體積）’以沉澱，接著濃縮’直到甲苯殘留物<1.0%為止，
G 冷卻至0-5°C ’過濾，使濾餅在真空中乾燥至乾涸。藉由加 熱至回流，使粗產物溶於Et0H : Η2〇=2:1 (1 〇9χ粗產物）中， 並於此溫度下攪拌〜5分鐘，然後，慢慢冷卻至2〇它’歷經3 小時，且於20°C下攪拌i小時，接著慢慢冷卻至〇_5〇c，歷經 90分鐘，及在0〜5。(：下攪拌1小時。於過濾後，將濾餅以冷 EtOH :氏0=2:1 (0.18X x 2粗產物，〇〜5°c )洗滌。使濾餅在真 空中，於45-50 C下乾燥24小時，獲得純反式-g旨產物。 於A下’使上文反式自旨（1〇χ)溶於無水CH2Cl2(12份體積） 136567 -169- 200932235 中，將NMM (0.57X，1.4當量）逐滴添加至混合物中。使所形 成之溶液冷卻至-10〜0°C，並攪拌10分鐘，然後於-10-0°C下， 逐滴添加Tf20 (1.36X，1.2當量）。將所形成之溶液在-l〇〜〇°C 下攪拌30分鐘，溫熱至0〜10°C，且攪拌30分鐘。（取樣以供 HPLC分析，轉化率為>98%)。將10%檸檬酸溶液（10.0X)逐滴 添加至混合物中。將混合物攪拌10分鐘，分離有機層，以 10%檸檬酸（10·0Χ)與鹽水（10.0X)洗滌，以無水MgS04 (0.5X)脫 水乾燥2小時，過濾，及濃縮，以移除CH2C12。添加庚烷 〇 (10X)，並濃縮，以移除殘留CH2C12(預期<1.0%) ’接著，使 庚烷中之懸浮液濃縮至1.5~2.0份體積，使混合物冷卻至〇~5 °C，且在〇-5°C下攪拌30〜60分鐘。於過濾後，使濾餅在真空 及30~40°C下乾燥，而得所要之三氟曱烷磺酸鹽，為白色固 體。 使品吶可二硼酯（0_8X，1.2當量）、TBAF (0.13X，0.2當量） 及KOAc (0.38X，1.5當量）溶於CH3CN (5份體積）中，然後添 加PCy3(1.5%X，0.02 當量）與PdCl2(0.47%X，0_01 當量）。使混 ® 合物以氮脫氣。於20-25°C下，將三氟甲烷磺酸鹽（1.0X，1.0 當量）在CH3CN (7份體積）中之溶液添加至混合物中。接著， 將所形成之溶液加熱至回流，並攪拌16小時（過夜-取樣以 供HPLC分析，轉化率為>98%)。使混合物經由20微米纖維 素墊過濾，將活性碳（0.2X)添加至濾液中，且將所形成之溶 液加熱至回流，歷經2~3小時。使混合物冷卻至40~50°C，然 後過濾，及使濾液濃縮至乾涸。使殘留物固體溶於EtO Ac 中，並將EtOAc溶液以水（10份體積）、IN HC1 (10份體積）及 136567 -170- 200932235 鹽水（ίο份體積）洗滌。分離有機層，及濃縮至i~2份體積， 接著，將庚烧（5〜6份體積）添加至溶液中，且濃縮，直到移 除EtOAc (EtOAc/庚烷=0-1%)為止’將庚烷（5〜6份體積）添加至 所形成之溶液中，並加熱至5〇~6(TC，歷經30分鐘。有兩層（透 明上方庚烷層與帶黃色底層）。分離庚烷層，將庚烷（5~6份 體積）添加至帶黃色底層中，且加熱至5〇〜60。(：，歷經30分 鐘’及再一次分離庚院層。合併庚烧層，及經由；5夕勝過濾。 使壚液濃縮至1~1.5份體積’並過渡沉殿物，及在真空中乾 © 燥’而得所要之二羥基硼烷酯，為白色固體。 實例65 :反式·4_{4-[6-(胺基羰基)-3-甲基吡畊-2-基]苯基}環己 烷羧酸甲酯
於〇°C下，將氣甲酸乙酯（245微升，2.54毫莫耳）逐滴添加 至M4-[反式-4-(甲氡羰基）環己基]苯基}-5-甲基吡畊-2-羧酸 (中間物65-1 ’ 751毫克，2.12毫莫耳）與N-甲基嗎福啉（350微 升’ 3.18毫莫耳）在DCM (20毫升）中之經攪拌溶液内。添加 氨（5毫升在MeOH中之7M溶液）。使反應混合物溫熱，歷經 1小時，然後濃縮，並使殘留物藉層析純化，以0-10% MeOH/ DCM溶離，而得標題化合物（226毫克，30%)，為固體；iHNMR δ 9.00 (1Η, s), 8.08 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.63 (3H, s), 2.70-2.55 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.50-2.35 (1H, m), 2.10-1.98 (2H, m), 1.96-1.83 (2H, m), 1.65-1.43 (4H, m) ； MS 354. 中間物65-1: 6-{4.[反式-4-(甲氧羰基)環己基]苯基}-5-甲基吡畊 136567 -171 · 200932235 _2_羧酸
將二胺基丙酸鹽酸鹽（496毫克’ 3.52毫莫耳）添加至反式 -4-(4-丙酮醯基苯基）環己烷羧酸曱酯（中間物65_2，糾4毫克， 2.93毫莫耳）與三乙胺（1·6毫升，1172毫莫耳）在Me〇H (6毫 升）中之經攪拌溶液内^ 48小時後，使反應混合物濃縮，並 將殘留物以醚研製，而得標題化合物（751毫克，72%)，為固 © 體，使用之而無需進一步純化；1H NMR 5 9.04 (1H，s)，7.62 (2H， d), 7.40 (2H, d), 3.64 (3H, obs. s), 2.70-2.55 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.50-2.36 (1H, m), 2.08-1.96 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.65-1.45 (4H, m) ； MS 355. 中間物65_2 :反式-4-(4-丙酮醯基苯基）環己烷羧酸甲酯
將1,1,1-參（乙醯氧基）_1，1_二氫]，2_苯并碘氧伍圜_3_(m)酮 © (5·14克，12.12毫莫耳）添加至反式-4-(4-乳醯基苯基）環己烷叛 酸甲酯（中間物65-3，1,758克，6.06毫莫耳）在〇〇^(25毫升） 中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌i小時，添加己烷（5〇毫 升），並使混合物經過矽藻土墊過濾。藉由蒸發移除揮發性 物質，而得標題化合物（1.55克，88%)，為固體，使用之而 無需進一步純化；1H NMR 5 7.88 (2H，d)，7.45 (2H, d)，3.63 (3H，s)， 2.70-2.57 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.48-2.36 (1H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.60-L40 (4H, m) ； MS 311 (M+Na)+. 136567 -172- 200932235 中間物65-3 :反式·4-(4-乳醯基苯基)環己烷羧酸甲酯
將水（2毫升）中之氫氧化鈉（370毫克，9.25毫莫耳）添加至 反式-4-[4-(2-溴基丙醯基）苯基]環己烷羧酸曱酯（按專利申請
案W02004/047755中所述製成）（3.264克，9.25毫莫耳）在DMF (10毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌40分鐘，然後 以醚（5 X 20毫升）萃取。合併萃液，脫水乾燥，及濃縮。使 粗產物藉急驟式管柱層析純化，以20-40% EtOAc/己烷溶離， 而得標題化合物（1/76克，66%)，為固體； 1H NMR ^ 7.94 (2Η, d), 7.39 (2H, d), 5.29 (1H, d), 5.08-4.98 (1H, m), 3.62 (3H, s), 2.68-2.54 (1H, m), 2.48-2.35 (1H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.90-1.79 (2H, m), 1.60-1.40 (4H, m), 1.28 (3H, s) ； MS 313 (M+Na)+. 實例66 :反式-4-{4-[6-(胺基羰基>3.甲基吡畊_2·基]苯基}環己 烷羧酸
將氫氧化鐘單水合物（42毫克，1.00毫莫耳）添加至反式 -4-{4-[6-(胺基羰基）_3_甲基吡啡_2_基]苯基}環己烷羧酸甲酯 (實例65，71毫克，〇.2〇毫莫耳）在Me〇H (2毫升）、THF (1毫 升）及水(0.5毫升）中之經攪拌溶液内。16小時後，使反應混 合物在真空中濃縮’並藉逆相HPLC純化（15〇毫米X 21毫米 Phenomenex管柱’裝填Luna 1〇u α8矽膠，以5 95%乙赌/水溶 離），而得標題化合物，為黃色固體（6毫克，9%); 136567 -173- 200932235 1 H NMR (5 9.01 (1Η, s), 8.08 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.40 (2H, d), 2.70-2.50 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.37-2.25 (1H, m), 2.10-2.00 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.65-1.40 (4H, m) ； MS 340. 實例67至70 藉由類似本文中所述之方法已被製成之其他化合物為 2-(4’-(6-胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2，-甲基聯苯-4-基）醋 酸；2-(4-(4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）蓁小基）苯基）醋 酸；2-(4'-(6-胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2，-氰基聯苯基-4-® 基）醋酸及2-(4’-(6-胺甲醢基-3,5-二甲基ρ比'»井-2-基）-3’，5'-二氟聯 苯基-4-基）醋酸。 替代製備 中間物1_4 : 6-氣基_3,5_二甲基吡嗜-2-叛酸乙酯 〇
JL .N. .CI
Et0AX 將中間物1-5 (268克，1365.93毫莫耳）在氯化磷醢（1273毫升 ，13659.31毫莫耳）中之懸浮液，於9(rc及氮氣下加熱1小時， ® 然後冷卻至環境溫度。將反應物小心添加至水（6升）中，並 激烈攪拌’保持溫度在17°c與2〇。(：之間。接著，將混合物以 DCM (5 X 2.5升）萃取，以水、飽和鹽水洗滌，且以MgS〇4脫 水乾燥’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至25% Et〇Ac。使純溶 離份蒸發至乾涸，而得標題化合物（227克，77%)，為黃色油， 其係在靜置時固化。 lH NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.43 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.77 (3H, s), 136567 -174- 200932235 4.46 (2H, q) ； m/z 215 (M+H)+. 中間物1·5 : 6羥基·3,5·二甲基吡畊_2_羧酸乙酯
將2M鹽酸在l，4-二氧陸圜中之溶液（1177毫升，4709.97毫莫 耳）添加至中間物1·6 (745克，2354.99毫莫耳）中，並於室溫 下攪拌15分鐘，然後再溫熱至40〇c，歷經4〇分鐘。接著慢 慢添加吡啶（6500毫升），然後，將反應物於空氣存在下加熱 0 至80°C ’歷經2小時。接著’使反應物冷卻至環境溫度，且 蒸發至乾涸，而得黏稠油。使其懸浮於DCM (2.5升）中，並 以水（1.5升）洗滌，然後，使DCM以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而得橘色半固體，將其以1:1 EtOAc/異己烧（250毫 升）研製’而得6-經基-3,5-二甲基-1,4-二氫p比呼_2_敌酸乙醋 (127克’ 27.1%)，為乳黃色固體。接著’使母液藉急驟式石夕. 膠層析純化（從20%醋酸乙酯/異己院至80%醋酸乙酯/異己 烧之梯度液）。使含有所要產物之溶離份濃縮，並將殘留物 〇 以小體積之1:1 EtOAc/異己烷研製，而得標題化合物（9 〇〇 克，1.948%)。 於壤境溫度下’將二氧化猛（150克）添加至6-經基-3,5-二曱 基-4,5-二氫p比井-；2-幾酸乙酯（121克’ 610.44毫莫耳）在DCM (1.8 升）中之懸浮液内，導致2°C放熱。將反應物授拌1〇分鐘， 然後溫熱至35°C，歷經1小時。反應不完全，故添加另外115 克二氧化猛，並將反應物於35°C下授拌1小時，接著擾拌， 冷卻至環境溫度。使反應物經過矽膠短床過濾，且以2升i:i 136567 -175- 200932235
EtOAc/異己烷，及最後以2x2升EtOAc洗滌經過。然後合併 溶離份，並在真空中減體積，獲得橘色固體，將其在300毫 升1:1 EtOAc/異己烷中配成漿液，過濾，及以異己烷洗滌， 而得標題化合物（87克，72.6%)，為橘色固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO) (5 1.31 (3H, t), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.31 (2H, q), 11.93 (1H, s) ； m/z 197 (M+H)+ 中間物1-6亦可藉下述程序製成： 中間物1-6 : 2-(2·(第三-丁氧羰基胺基）丙醯胺基）-3-酮基丁酸 © 乙醋
將4-甲基嗎福啉（900克）在THF (15升）中之溶液添加至 2-(第三-丁氧羰基胺基）丙酸（1690克，8933.17毫莫耳）中。使 混合物冷卻至-25°C，並添加氯甲酸異丁酯（1.164升，8933.17 毫莫耳）。20分鐘後，添加第二份等量之4-曱基嗎福啉（900 φ 克），接著為已懸浮於THF (2.5升）中之2-胺基-3-酮基丁酸乙 酯甲苯磺酸鹽（參閱J-P. Genet等人J. Org. C/iem., 2004, 3017-3026) (2700克，8507.78毫莫耳）。將混合物在-25°C下攪拌 30分鐘，然後留置溫熱至環境溫度過夜。以水（15升）使反 應淬滅，以EtOAc (3 X 5升）萃取，及將合併之萃液以50%飽 和鹽水（5升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及 蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為異己烷中之50至80% EtOAc。使純溶離份蒸發至 136567 -176- 200932235 乾涸’而得2-(2-(第三-丁氧幾基胺基）丙醯胺基）各酮基丁酸乙 酯（1850 克，68.7%)。 實例1 : 2-((lr，4r)_4_(4-(6胺甲醯基.3,二甲基吡畊-2-基）苯基)環 己基）醋酸
於40°C及氮氣下，將粉末狀氫氧化卸（2.81克，50.10毫莫 耳）以一份添加至第三-丁醇（150毫升）中之中間物1-8 (6.37 ® 克’ 16.7〇毫莫耳）内。將所形成之懸浮液於40°C下攪拌20分 鐘。濃厚沉澱物形成，故以乙醇（100.0毫升）中之醋酸(4 78 毫升’ 83.49毫莫耳）使反應淬滅，並將所形成之溶液再擾拌 20分鐘，然後蒸發至乾涸。使所形成之固體於水(5〇〇毫升） 與EtOAc (500毫升）之間作分液處理。水層顯示pH=4〜5。分離 有機層，且以EtOAc (2 X 250毫升）再萃取水溶液。將合併之 有機物質以鹽水（100毫升）洗條’以MgS〇4脫水乾燥，及在 Q 真空中蒸發，獲得粗產物。使其自熱乙醇(250毫升）再結晶， 獲得黃色固體，將其以醚（100毫升）洗滌，並在真空及室溫 下乾無’獲得標題化合物（4·82克，79%)。 [2H NMR (400.132 MHz, DMS0) δ 1.09-1.19 (2Η, m), 1.46-1.57 (2Η, m), 1.70-1.78 (1H, m), 1.81-1.87 (4H, m), 2.15 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.29 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.98 (1H, s), 11.98 (1H, s)]. 中間物1-8 : 2-((ls，4s)-4-(4-(6·胺甲醢基-3,5·二甲基吡畊-2-基）苯 基）環己基）醋酸甲酯 136567 -177- 200932235
使6-氯基_3,5-二甲基吡畊-2-羧醯胺（參閱中間物21-4) (3.15 克，16.97 毫莫耳）、2-((18,48)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯基）環己基）醋酸甲酯（參閱中間物64_8) (6.08克， 16.97毫莫耳）及磷酸三鉀（4.32克，20.37毫莫耳）在DME (120 毫升）、乙醇（75毫升）及水（30.0毫升）中之溶液脫氣，然後添 加（U’-雙（二苯基膦基）二環戍二烯鐵）-二氯鈀（Π) (0.698克， 0.85毫莫耳）。將反應混合物於氮氣下加熱至80°C，並留置 攪拌過夜，歷經16小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著 蒸發。使粗產物於水(250毫升）與EtOAc (250毫升）之間作分 液處理。自兩相混合物濾出觸媒。分離有機相，並以鹽水 (100毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使粗產物於330 克Silicyle管柱上，藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 異己烧中之5至90% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得 ❸ 標題化合物（6.47克，100%)，為黃色固體。 [!Η NMR (400.132 MHz, DMS0) δ 1.10-1.21 (2Η, m), 1.46-1.56 (2Η, m), 1.73-1.86 (5H, m), 2.25 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.28 (1H, s), 3.60 (3H, s), 7.35 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s) ； HPLC tR = 2.53 分鐘]. 136567 -17S-

Claims (1)

  1. 200932235 十、申請專利範圍： 1'種式（1)化，物年其藥學上可接受之鹽或前體藥物
    % A為2,6-峨哨·二基' 3,5-吡啶二基或2,6_吡啶二基，各視情 况在可採用之碳原子上被一或兩個取代基取代，取代基獨 © 立選自線性（1-3C)烷基、（2_3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-2C)烷氧 基、曱氧基甲基、胺基及氰基； X為=〇或=s ; 環B為1，4-伸苯基，或環B為二_連結（排除經由相同或相鄰 原子之連結）環，選自比咬二基、吱喃二基、硫苯二基、 P比'»各二基、p号峻二基、p塞唾二基、咪唾二基、異B号唾二基、 異P塞唑二基及吡唑二基；各視情況在可採用之碳原子上被 一或兩個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、胺基、氰基、 ® (1-4C)烧基、（2-3c)烯基、（2-3C)炔基、（1-4C)烷氧基及（1-4C)烷 氧基-(1-4C)烷基； Υι為在環B與環C間之直接鍵結，或γ〗為、各或_NRa_， 其中Ra為氫或（1-4C)烷基； Y2為-(CH2)r-，其中r為2或3，且丫2係被連結在環c中與Υι 相同之碳原子上’及Y2係被連結在環B中對Υι之相鄰碳原 子上； η為0 ’或η為1 ’當丫1為在環B與環c間之直接鍵結時，及 136567 200932235 衷為I，4伸苯基，且環c為(4_6C)環烧時，以致係形成& 或6-員螺-環系統，及環c係經三_連結； 環C為二-連結（排除經由相同或相鄰原子之連結）環或環 ，、統k自（4-6C)J衣烷、（7-1〇〇雙環烷及（8_12〇三環烷，各 視情況在可採用之碳原子上，包括帶有含z基團之環碳原 子，被一個取代基取代，取代基選自羥基、（1-4C)烷基、（1_4Q 烷氧基及（1-4C)烷氧基（i_4C)烷基； 或環C為一-連結（排除經由相同或相鄰原子之連結）環，選 ❹㈣苯基、❹二基、經N·連結至Yl之六氫㈣二基、六 氫吡畊二基、呋喃二基、硫苯二基、吡咯二基、噚唑二基、 嘍唑二基 '咪唑二基、異噚唑二基、異噻唑二基、吡唑二 基及氮雙環并[3.1.0]己烷二基； 各視情況在可採用之碳原子上被至高四個取代基取代，取 代基獨立選自氟基、氣基、溴基、氰基、（1_4C)烷基、（i4c) 烷氧基及（1-4C)烷氧基（1-4C)烧基； L為對環C之直接鍵結、-〇-、_s_或_νη_ ; ❹ Ρ為〇，1或2，而當ρ為1時，rai與ra2各獨立為氫或（ye) 烷基，或RA1與RA2係被連結在一起，以形成（3_6C)螺烷基環； z為羧基或其擬似物或生物電子等排體，羥基或_c〇NRbRc， 其中Rb與Rc係獨立選自氫與（1_4〇烷基，該（1_4C)烧基可視 情況被羧基或其擬似物或生物電子等排體取代； 且其中在上文所定義含有線性（1-3C)烷基、（1-2C)烷氧基、 (1-4C)烷基或（1-4C)烷氧基之基團中之任何碳原子可視情況 被至高3個氟基原子取代；其附帶條件是化合物（4_(4-(6-胺 136567 200932235 甲醯基-p比咬-2-基）苯基）環己基）醋酸係被排除在外。 2.如請求項1之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥 物，其中 環A為2,6-峨_二基、3,5-p比咬二基或2,6-峨咬二基，各視情 沉在可採用之礙原子上被一或兩個取代基取代，取代基獨 立選自線性（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-2C成氧 基、甲氧基曱基、胺基及氰基； X為=0或=s ; 〇 環B為i’4-伸笨基，或環B為二-連結（排除經由相同或相鄰 原子之連結）環，選自吡啶二基、吱喃二基、硫苯二基' 外匕洛二基、P号唾二基、p塞唾二基、咪唾二基、異，号唾二基、 異嘧唑二基及吡唑二基；各視情況在可採用之碳原子上被 一或兩個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、胺基、氰基、 (1-4C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-4C)烷氧基及（1_4〇烷 氧基-(1-4C)烷基； Υι為在環B與環C間之直接鍵結，或Υι為_〇_、_s_或_NRa_， ® 其中Ra為氫或（1-4C)烷基； Y2為-(CH2)r-，其中r為2或3，且γζ係被連結在環c中與I 相同之碳原子上，及Y2係被連結在環B中對Υι之相鄰碳原 子上； η為0，或η為1，當Yi為在環B與環c間之直接鍵結時，及 當環B為1，4-伸苯基，且環 <：為（4_6(：：)環烷時’以致係形成孓 或6-貝螺-¾系統； 環C為二-連結（排除經由相同或相鄰原子之連結）環或環 136567 200932235 系統’選自（4-6C)環烧、（7-i〇c)雙環炫及（8-12C)三環烷，各 視情況在可採用之碳原子上，包括帶有含z基團之環碳原 子，被一個取代基取代，取代基選自羥基、（14C)烷基、（1_4C) 烧氧基及（1-4C)烧氧基（1-4C)烷基； 或環C為二-連結（排除經由相同或相鄰原子之連結）環，選 自伸苯基、吡啶二基、經N_連結至1之六氫吡啶二基、呋 喃二基 '硫苯二基、吡咯二基、嘮唑二基、嘧唑二基、咪 。坐二基、異噚唑二基、異嘧唑二基及吡唑二基； © 各視情況在可採用之碳原子上被至高四個取代基取代，取 代基獨立選自氟基、氣基、溴基、氰基、（14p烷基、（14C) 貌氧基及（1-4C)炫氧基（1-4C)烷基； L為對環C之直接鍵結、-〇-、-S-或-NH-; P為〇，1或2 ’而當p為1時，rai與ra2各獨立為氫或（14c) 烷基，或RA1與RA2係被連結在一起，以形成（3_6C)螺烷基環； Z為叛基或其擬似物或生物電子等排體，經基咬 ❹ -C0NRbRc ’其中Rb與Rc係獨立選自氫與（1_4C)烷基，該（14C) 烧基可視情況被缓基或其擬似物或生物電子等排體取代. 且其中在上文所定義含有線性（1-3C)烷基、d_2C)烧氧基、 (1-4C)烧基或（1-4C)烧氧基之基團中之任何碳原子可視情況 被至高3個氟基原子取代。 3.如請求項1之式（IA)化合物或其藥學上可接受之鹽或前體 藥物， 136567 200932235
    C(X)NH, 其中環^^义心均如請求^中之定 義。 之鹽或前體 4.如請求項i之式（IB)化合物或其藥學上可接受 藥物， ❹ ：；- rA2
    C(X)NH, (IB) 其中X，環A，環B，Yl，p，RA〗，#2及2均如請求項丄中之定 義。 5.如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽 或前體藥物，其中X為=0; 環A為2,6-吡畊二基，視情況在可採用之碳原子上被一或兩 ® 個取代基取代，取代基獨立選自線性（1-3C)烷基、（2-3C)烯 基、（2-3C)炔基、（1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、胺基及氰基； 環B為1,4-伸苯基，視情況在可採用之碳原子上被一或兩個 取代基取代，取代基獨立選自函基、胺基、氰基、（14Q 烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1_4〇烧氧基及（1-4C)烷氧基 -(1-4C)烧基； 環C為1，4-環己烧； η為0 ’且Y!為直接鍵結’或1為; 136567 200932235 L為直接鍵結； P為1，XRA1與RA2各為氫； Z為缓基、四唾基團、_c(〇)NHS(0)2Me、經基或-CONRbRc ’ 其中Rb與RC係獨立選自氫與（1_4〇烷基，該（1-4C)烷基可視 情況被羧基取代；且其中在上文所定義含有線性（1-3C)烷 基、（1-2C)烷氧基、（i_4C)烧基或（1-4C)烷氧基之基團中之任 何碳原子可視情況被至高3個氟基原子取代。 6.如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽 或則體藥物，其令環A為2,6-ι»比畊二基，視情況在可採用之 碳原子上被一或兩個線性（1_3C)烷基取代基取代。 7·如凊求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽 或前體藥物，其係作為藥劑使用。 8.如請求項7之化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物， 作為藥劑使用，以在溫血動物譬如人類中治療糖尿病及/ 或肥胖。 9
    . 種如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受 之^或前體藥物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動 物譬如人類中用於產生DGAT-1活性之抑制。 .如請求項9之式①化合物或其藥學上可接受之鹽或前體 物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類 用於治療糖尿病及/或肥胖。 U’一種在f要治療之溫血動物譬如人類中治療糖尿病及/ :胖之方法’其包括對該動物投予有效量之如請求項i 中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物 ^6567 200932235 12. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，伴隨著藥學上 可接受之賦形劑或載劑。
    136567 200932235 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    136567
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