KR101781255B1

KR101781255B1 - 키나아제 저해제로서의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체

Info

Publication number: KR101781255B1
Application number: KR1020147033351A
Authority: KR
Inventors: 야스유키 다케다; 겐지 요시카와; 요시코 가고시마; 유코 야마모토; 료이치 다나카; 유이치 도미나가; 마사키 기가; 요시토 하마다
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2012-06-04
Filing date: 2013-06-03
Publication date: 2017-09-22
Also published as: MY170326A; PH12014502721B1; CA2874819A1; PT2857404T; LT2857404T; RU2635917C2; RS56625B1; TWI585088B; MX2014014803A; MX357021B; IL236075A; EP2857404B1; TW201400486A; AU2013272701A2; IN2014MN02497A; DK2857404T3; WO2013183578A1; US9751887B2; EP2857404A4; NO2857404T3

Abstract

본 발명은, ROS1 키나아제 효소 활성 저해 작용 및 NTRK 키나아제 효소 저해 작용에 의해, 종양의 치료에 유용한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공하는 것이다. 일반식 (I) 로 나타내는 이미다조[1,2-b]피리다진 구조를 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물을 함유하는 의약 조성물.

(식 중, R¹, G, T, Y¹, Y², Y³, Y⁴는 본 명세서에 정의되는 바와 같다.)

Description

키나아제 저해제로서의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 {IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}

본 발명은 우수한 ROS1 키나아제 효소 활성 저해 작용 및 NTRK 키나아제 효소 저해 활성을 갖는 특정의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.

ROS1 유전자는 트리 육종 바이러스 UR2 (University of Rochester tumor virus 2) 의 암 유전자 산물 v-ros 의 인간 오르토로그로서 발견된, 수용체형 티로신 키나아제이다 (비특허문헌 1). ROS1 유전자를 포함하는 염색체의 위치가 변이되어 (염색체 전좌), 다른 유전자와 연결한 ROS1 융합 유전자는 글리오블라스토마 세포주 U118MG 에서 최초로 발견되었다. U118MG 세포에서는, 골지 단백질의 1 종인 FIG (fused in glioblastoma) 유전자와 ROS1 유전자가 융합하여, FIG-ROS1 융합 단백질을 코드하는 유전자가 형성되어 있다 (비특허문헌 2). FIG 와 ROS1 의 융합에 의한 구조 변화에 의해, ROS1 키나아제 효소 활성이 항상적으로 활성화되는 것과, FIG-ROS1 융합 단백질에는, STAT3, ERK, SHP2 를 포함하는 ROS1 의 시그널 경로 활성화를 개재한 세포 형질 전환 활성 및 조종양 활성이 있는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 3, 4).

ROS1 유전자의 염색체 전좌는 비소세포 폐암 세포주 HCC78 및 비소세포 폐암 환자 검체에서도 동정되었다. HCC78 세포에서는 나트륨 의존성 인산 공수체의 1 종인 SLC34A2 유전자와 ROS1 유전자의 융합 유전자 SLC34A2-ROS1 의 존재가, 또 비소세포 폐암 환자 검체에서는 세포막 관통형 단백의 1 종인 CD74 유전자와 ROS1 유전자의 융합 유전자 CD74-ROS1 의 존재가 각각 보고되었다 (비특허문헌 5). 담관암에 있어서는, 환자 검체에서 FIG 유전자와 ROS1 유전자의 융합 유전자 FIG-ROS1 이 23 예 중 2 예에서 발견되었다 (비특허문헌 6).

FISH (fluorescent in situ hybridization) 를 사용한, 환자 검체의 대규모 스크리닝에 의해, SDC, CD74, EZR, SLC34A2, LRIG3, 또는 TPM3 의 각 유전자와, ROS1 유전자의 융합 유전자가 동정되었다. 비소세포 폐암 환자 검체 1476 예 중 13 예에서, SDC-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, SLC34A2-ROS1, LRIG3-ROS1, 또는 TPM3-ROS1 중, 어느 것의 ROS1 융합 유전자가 검출되었다 (비특허문헌 7).

동일하게 FISH 를 사용한, 비소세포 폐암 환자 검체의 대규모 스크리닝에서, 1073 예 중 18 예에서 ROS1 융합 유전자가 검출되었다 (비특허문헌 8). 또, 환자 검체를 사용한 해석에서, ROS1 유전자가 뇌종양으로 고발현되어 있는 것이 나타나 있다 (비특허문헌 1, 9).

ROS1 융합 유전자가 발현되어 있는 암 (예를 들어 비소세포 폐암, 담관암, 뇌종양) 에 있어서는, ROS1 이 활성화되어 있는 것이 나타나 있다 (비특허문헌 5, 6). 따라서, ROS1 키나아제 효소 저해 활성을 나타내는 약제는, ROS1 경로를 차단, 즉 STAT3, ERK, SHP2 등의 인산화를 저해하여, 암의 증식, 생존 등을 저해할 수 있기 때문에, 암 치료약으로서의 유용성이 기대되고 있다 (비특허문헌 1, 6, 8). ROS1 키나아제 효소 활성 저해 작용을 갖는 화합물로서, Crizotinib (비특허문헌 8), TAE684 (비특허문헌 6), 피라졸 유도체 (비특허문헌 10, 11), 아미노피라진 유도체 (특허문헌 1) 등이 보고되어 있다. 그러나, 그들 화합물의 구조는 본 발명의 화합물과는 상이하다.

뉴로트로핀 수용체형 티로신 키나아제 (neurotrophic tyrosine kinase, receptor), 별명 트로포미오신 관련 키나아제 (Trk) 는 뉴로트로핀 (NT) 으로 불리는 가용성 성장 인자에 의해 활성화되는 고친화성 수용체이다. NTRK 수용체의 패밀리는 NTRK1 (별명 TrkA), NTRK2 (별명 TrkB), 및 NTRK3 (별명 TrkC) 의 세 개의 멤버를 가지고 있다.

NT 에는, 이하와 같은 복수의 단백질이 존재한다. NTRK1 을 활성화하는 신경 성장 인자 (NGF), NTRK2 를 활성화하는 뇌유래 성장 인자 (BDNF) 및 NT-4/5, 그리고 NTRK3 을 활성화하는 NT3 이다. 각각의 NTRK 수용체는 세포 외 도메인 (리간드 결합 부위), 막 관통 도메인 및 세포 내 도메인 (키나아제 도메인을 포함한다) 을 포함한다. 리간드가 결합한 경우, 각 키나아제는 자기 인산화를 촉매하고, 그리고 하류의 시그널 전달 경로를 활성화한다.

NTRK 는, 신경 조직에 있어서, 그 발달 기간 중, 넓게 발현되고, 이들 세포의 유지와 생존에 있어서 중요하며, NTRK 가 신경계의 발달 및 기능의 양방에 있어서 중요한 역할을 달성하는 것을 나타내는 보고가 있다 (비특허문헌 12).

NTRK 시그널 전달을 암과 관련시키는 문헌도 다수 발행되고 있다. 예를 들어, NTRK 는 성인의 신경계 이외에서는 낮은 발현량으로 존재하지만, 전립선암의 후기에 있어서, NTRK 의 발현이 증가한다. 정상적인 전립선 조직 및 전기의 안드로겐 의존성 전립선 종양에서는, 낮은 레벨, 혹은 검출 불가능한 레벨에서만 NTRK1 이 발현되고, NTRK2 및 NTRK3 에 대해서는 발현되지 않았다. 그러나, 후기의 안드로겐 비의존성 전립선암에 있어서는, NTRK 수용체의 모든 아이소폼, 그리고 그들의 리간드가 발현 항진되고 있다. 이들 후기의 전립선 암 세포가 그 생존을 위해서 NTRK 에 대해 의존하고 있는 증거가 있고, 따라서, NTRK 저해제는 안드로겐 비의존성 전립선암에 특이적인 아포토시스 유발을 낳을지도 모른다 (비특허문헌 13). 또한, 최근의 문헌도 NTRK 의 과잉 발현, 활성화, 증폭, 융합 유전자 형성, 또는 변이가 신경 아종 (비특허문헌 14), 분비형 유방암 (비특허문헌 15), 결장 직장암 (비특허문헌 16), 난소암 (비특허문헌 17), 두경부암 (비특허문헌 18), 췌장암 (비특허문헌 19), 및 멜라노머 (비특허문헌 20) 에 관련되는 것을 나타내고 있다.

선택적 NTRK 티로신 키나아제 저해제로서, CEP-751, CEP-701 (비특허문헌 21), 인돌로카르바졸 화합물 (특허문헌 2), 옥시인돌 화합물 (특허문헌 3, 4), 피라졸릴 축합 고리형 화합물 (특허문헌 5), 이소티아졸 화합물 (비특허문헌 22), 및 여러 가지의 화합물 (특허문헌 6, 7, 8, 9, 10) 등이 보고되어 있다. 그러나, 그들 화합물의 구조는 본 발명의 화합물과는 상이하다.

이미다조피리다진 골격을 갖는 화합물로서는, Lck 저해제 (특허문헌 11), PKC 저해제 (특허문헌 12, 13), NTRK 저해제 (특허문헌 14, 특허문헌 15) 가 알려져 있다. 그러나, ROS1 키나아제 효소 저해 활성 및 NTRK 저해 활성을 나타내는, 이미다조피리다진 골격을 갖는 화합물은 알려지지 않았다.

WO2012/005299 WO01/14380 WO02/20479 WO02/20513 일본 공개특허공보 평15-231687 WO2005/049033 WO2005/103010 WO2006/082392 WO2006/087530 WO2006/087538 WO2007/013673 WO2007/025540 WO2007/147646 WO2008/052734 WO2012/125667

Biochim. Biophys. Acta, 1795, 37-52 (2009) Genes Chromosomes Cancer, 37, 58-71 (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 916-921 (2003) Cancer Res., 66, 7473-7481 (2006) Cell, 131, 1190-1203 (2007) PLoS One, 6 (1), e15640 (2011) Nat. Medicine, 2658 (2012) J. Clin. Oncol., 2011. 39. 4197 (2012) Cancer Res., 69, 2180-2184 (2009) Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 4720-4723 (2009) Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 5622-5626 (2009) Current Opinion in Neurobiology, 11, 272-280 (2001) The Prostate, 45, 140-148 (2000) Pediatr Blood Cancer, 59, 226-232 (2012) Cancer Cell, 2, 367-376 (2002) Science, 300, 949-949 (2003) Clinical Cancer Research, 9, 2248-2259 (2003) PLos ONE 7 (1), e30246 (2012) Nature Reviews, Cancer, 11, 695 (2011) Journal of Investigative Dermatology, 128, 2031-2040 (2008) Cancer Research, 59, 2395-2401 (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3444-3448 (2006)

본 발명은 강력한 ROS1 키나아제 효소 활성 저해 작용 및 NTRK 키나아제 효소 저해 활성을 가지며, 항 종양 효과를 나타내는, 신규 저분자 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 다음의 (1) ∼ (47) 에 관한 것이다.

(1) 일반식 (I)

[화학식 1]

[식 중,

R¹ 은 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기, 플루오로 C₁-C₆ 알킬기, 또는 하이드록시 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고,

Q 는 산소 원자, 또는 R^aN 을 나타내고, 여기서

R^a는 수소 원자, 또는 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고,

G 는 페닐기, 또는, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 내지 3 개 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로 아릴기를 나타내고, 여기서

그 5 원자의 헤테로 아릴기는 할로겐 원자, 시아노기, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬옥시기, 디할로 C₁-C₆ 알킬기, 및 트리할로 C₁-C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지고 있어도 되고,

그 페닐기 및 그 6 원자의 헤테로 아릴기는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 내지 3 개 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로 아릴기, 할로겐 원자, 시아노기, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬옥시기, 및 트리할로 C₁-C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되고,

T 는 질소 원자, 또는 CR^b를 나타내고, 여기서

R^b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬옥시기, 또는 시아노기를 나타내고,

Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬옥시기, 또는 시아노기를 나타내고,

Y³ 및 Y⁴는 각각 독립적으로 수소 원자, 하기 A 군에서 선택되는 기, 또는 하기 식 (II)

[화학식 2]

(식 중,

W 는 산소 원자, 혹은 CR^cR^d를 나타내고, 여기서

R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기, 혹은 아미노기를 나타내거나,

R^c 및 R^d는 R^c와 R^d가 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 C₃-C₆ 시클로알킬기를 형성해도 되고,

n 은 0, 1, 혹은 2 를 나타내고,

R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소 원자, 아미노기, C₁-C₆ 알킬기, 아미노 C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬아미노기, 혹은 디 C₁-C₆ 알킬아미노기를 나타낸다.)

(단, Y³ 및 Y⁴는 항상 어느 일방은 수소 원자를 나타내고, 타방은 수소 원자 이외를 나타낸다.) 를 나타낸다.]

로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

A 군 ： -O-M, -S-M, -NH-M

(M 은 하기 B 군에서 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 갖는 C₁-C₆ 알킬기, 아미노 C₃-C₆ 시클로알킬기, 질소 원자 1 개를 고리 내에 갖는 4 원자 내지 6 원자의 지방족 복소 고리기, 또는 하기 D 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지며, 질소 원자 1 개를 고리 내에 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 지방족 복소 고리기이다.)

B 군 ： 아미노기, 하이드록시기, C₁-C₆ 알킬아미노기, 디 C₁-C₆ 알킬아미노기, C₃-C₆ 시클로알킬아미노기, 아미노 C₃-C₆ 시클로알킬기, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬아미노기, 질소 원자 1 개를 고리 내에 갖는 4 원자 내지 6 원자의 지방족 복소 고리기, 질소 원자 1 개 및 산소 원자 1 개를 고리 내에 갖는 6 원자의 지방족 복소 고리기

(그 질소 원자 1 개를 고리 내에 갖는 4 원자 내지 6 원자의 지방족 복소 고리기, 그리고, 그 질소 원자 1 개 및 산소 원자 1 개를 고리 내에 갖는 6 원자의 지방족 복소 고리기는 하기 C 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지고 있어도 된다.)

C 군 ： 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬기

D 군 ： 아미노기, 할로겐 원자

(2) 상기 식 (I) 에 있어서,

Q 가 산소 원자를 나타내는

(1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

(3) 상기 식 (I) 에 있어서,

Q 가 R^aN 을 나타내고,

R^a가 수소 원자, 또는 C₁-C₆ 알킬기를 나타내는

(1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

(4) 상기 식 (I) 에 있어서,

Y³이 수소 원자를 나타내는

(1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

(5) 상기 식 (I) 에 있어서,

G 가 하기 식 (III)

[화학식 3]

[식 중

V 는 CR^e, 또는 질소 원자를 나타내고,

R⁴, R⁵, R⁶, 및 R^e는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 또는, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 내지 3 개 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로 아릴기를 나타낸다.

(단, V 가 CR^e를 나타내는 경우, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R^e중, 적어도 1 개는 수소 원자를 나타낸다.)]

으로 나타내는 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

(6) 상기 식 (I) 에 있어서,

G 가 하기 식 (IV)

[화학식 4]

[식 중

U 는 질소 원자, 또는 CH 를 나타내고,

R⁷은 수소 원자, 또는 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고,

R⁸은 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기, 또는 할로겐 원자를 나타낸다.]

로 나타내는 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

(7) 상기 식 (I) 에 있어서,

G 가 하기 G^a내지 G^e

[화학식 5]

중 어느 것인 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

(8) 상기 식 (I) 에 있어서,

Y⁴가 A¹ 군에서 선택되는 기를 나타내는

(1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

A¹ 군 ： -O-M¹, -S-M¹, -NH-M¹

(M¹이 하기 B¹ 군에서 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 갖는 C₁-C₆ 알킬기, 아미노 C₃-C₆ 시클로알킬기, 질소 원자 1 개를 고리 내에 갖는 4 원자 내지 6 원자의 지방족 복소 고리기, 또는, 1 혹은 2 개의 할로겐 원자로 치환되고, 질소 원자 1 개를 고리 내에 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 지방족 복소 고리기를 나타낸다.)

B¹군 ： 아미노기, 하이드록시기, C₁-C₆ 알킬아미노기, 디 C₁-C₆ 알킬아미노기, C₃-C₆ 시클로알킬아미노기, 아미노 C₃-C₆ 시클로알킬기, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬아미노기, 질소 원자 1 개를 고리 내에 갖는 4 원자 내지 6 원자의 지방족 복소 고리기

(그 질소 원자 1 개를 고리 내에 갖는 4 원자 내지 6 원자의 지방족 복소 고리기는 하기 C¹ 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지고 있어도 된다.)

C¹군 ： 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬기

(9) 상기 식 (I) 에 있어서,

Y⁴가 -O-M²를 나타내고,

M²가 하기 M^2a 내지 M^2l

[화학식 6]

중 어느 것인 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

(10) 상기 식 (I) 에 있어서,

Y⁴가 하기 식 (V)

[화학식 7]

[식 중

n 은 1, 또는 2 를 나타내고,

R²¹ 및 R³¹ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 아미노기, C₁-C₆ 알킬기, 아미노 C₁-C₆ 알킬기, 또는 C₁-C₆ 알킬아미노기를 나타낸다.]

로 나타내는 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

(11) 상기 식 (I) 에 있어서,

Y⁴가 하기의 Y^a, 또는 Y^b

[화학식 8]

중 어느 것인 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약리상 허용되는 염.

(12) 하기 군에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민,

N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민,

3-[4-[[(2S)-아제티딘-2-일]메톡시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민,

3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민,

3-[4-[(2S)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민,

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온,

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온,

(4S)-4-아미노-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-피리딜]피롤리딘-2-온,

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온,

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-메톡시페닐]피롤리딘-2-온

(13) N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

(14) 3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

(15) (4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

(16) (4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

(17) N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 말레산염

(18) N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 아디프산염

(19) 3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 메탄술폰산염

(20) 3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 아디프산염

(21) (4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 벤젠술폰산염

(22) (4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 염산염

(23) (4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 아디프산염

(24) (4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 락트산염

(25) (4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 벤조산염

(26) (4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 벤젠술폰산염

(27) (4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 아디프산염

(28) (4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 장뇌산염

(29) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 ROS1 키나아제 효소 활성 저해제.

(30) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 NTRK 키나아제 효소 활성 저해제.

(31) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.

(32) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.

(33) 종양이 혈액계 악성 종양 (백혈병, 임파종, 다발성 골수종), 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관 간질 종양, 폐암, 간암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경 내분비 종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 골육종, 연부 육종, 카포지 육종, 근육종, 방광암, 또는 고환암인, (32) 의 항종양제.

(34) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, ROS1 유전자의 발현량의 항진이 보여지는 종양의 치료제.

(35) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, NTRK 유전자의 발현량의 항진이 보여지는 종양의 치료제.

(36) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, ROS1 융합 유전자의 발현이 보여지는 종양의 치료제.

(37) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, NTRK 융합 유전자의 발현이 보여지는 종양의 치료제.

(38) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, ROS1 키나아제 효소 활성을 저해함으로써 치료할 수 있는 종양의 치료제.

(39) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, NTRK 키나아제 효소 활성을 저해함으로써 치료할 수 있는 종양의 치료제.

(40) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 치료 방법.

(41) 종양이 혈액계 악성 종양 (백혈병, 임파종, 다발성 골수종), 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관 간질 종양, 폐암, 간암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경 내분비 종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 골육종, 연부 육종, 카포지 육종, 근육종, 신장암, 방광암, 또는 고환암인, (40) 의 치료 방법.

(42) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, ROS1 유전자의 발현량의 항진이 보여지는 종양의 치료 방법.

(43) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 NTRK 유전자의 발현량의 항진이 보여지는 종양의 치료제.

(44) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, ROS1 융합 유전자의 발현이 보여지는 종양의 치료 방법.

(45) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, NTRK 융합 유전자의 발현이 보여지는 종양의 치료 방법.

(46) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, ROS1 키나아제 효소 활성을 저해함으로써 치료할 수 있는 종양의 치료 방법.

(47) (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, NTRK 키나아제 효소 활성을 저해함으로써 치료할 수 있는 종양의 치료 방법.

본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 강력한 ROS1 키나아제 효소 활성 저해 작용 및 NTRK 키나아제 효소 저해 활성을 가지며, 세포 증식을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 항종양제, 특히 종양이 혈액계 악성 종양 (백혈병, 임파종, 다발성 골수종), 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관 간질 종양, 폐암, 간암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경 내분비 종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 골육종, 연부 육종, 카포지 육종, 근육종, 신장암, 방광암, 및 고환암 등인 종양의 치료제로서 유용하다. 상기 종양 중에서도, ROS1 유전자 발현량의 항진 혹은/및 ROS1 융합 유전자의 발현이 보여지는 종양, 또는 NTRK 유전자의 항진 혹은/및 NTRK 융합 유전자의 발현이 보여지는 종양의 치료약으로서 유효하다.

본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.

본 발명에 있어서, 「C₁-C₆ 알킬기」 는 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분기 사슬 알킬기이다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기 또는 4-메틸펜틸기이다.

본 발명에 있어서, 「C₁-C₆ 알킬옥시기」 는 상기의 C₁-C₆ 알킬기로부터 형성되는 C₁-C₆ 알킬옥시기를 나타내고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 2-메틸부톡시기, 헥실옥시, 또는 이소헥실옥시기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「아미노 C₁-C₆ 알킬기」 는 1 개의 아미노기가 치환된 상기 C₁-C₆ 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 아미노메틸기, 1-아미노에틸기, 2-아미노에틸기, 1-아미노프로필기, 2-아미노프로필기, 3-아미노프로필기, 1-아미노부틸기, 2-아미노부틸기, 3-아미노부틸기, 또는 4-아미노부틸기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「할로 C₁-C₆ 알킬기」 는 1 개의 상기 할로겐 원자가 치환된 상기 C₁-C₆ 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 3-플루오로프로필기, 또는 3-클로로프로필기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「플루오로 C₁-C₆ 알킬기」 는 1 개의 불소 원자가 치환된 상기 C₁-C₆ 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 또는 3-플루오로프로필기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「디할로 C₁-C₆ 알킬기」 는 동일 또는 상이한 2 개의 상기 할로겐 원자가 치환된 상기 C₁-C₆ 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 3,3-디플루오로프로필기, 또는 3,3-디클로로프로필기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「트리할로 C₁-C₆ 알킬기」 는 동일 또는 상이한 3 개의 상기 할로겐 원자가 치환된 상기 C₁-C₆ 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리브로모메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 또는 3,3,3-트리클로로프로필기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「C₃-C₆ 시클로알킬기」 는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「C₁-C₆ 알킬아미노기」 는 1 개의 상기 C₁-C₆ 알킬기가 아미노기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, s-부틸아미노기, t-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 2-메틸부틸아미노기, 네오펜틸아미노기, 1-에틸프로필아미노기, 헥실아미노기, 또는 이소헥실아미노기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「디 C₁-C₆ 알킬아미노기」 는 동일 또는 상이한 2 개의 상기 C₁-C₆ 알킬기가 아미노기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디네오펜틸아미노기, 디헥실아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-이소프로필-N-메틸아미노기, N-부틸-N-메틸아미노기, N-이소부틸-N-메틸아미노기, N-에틸-N-프로필아미노기, N-에틸-N-이소프로필아미노기, N-부틸-N-에틸아미노기, 또는 N-에틸-N-이소펜틸아미노기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「C₃-C₆ 시클로알킬아미노기」 는 1 개의 상기 C₃-C₆ 시클로알킬기가 아미노기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 또는 시클로헥실아미노기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「아미노 C₃-C₆ 시클로알킬기」 는 1 개의 상기 C₃-C₆ 시클로알킬기에 1 개의 아미노기가 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 1-아미노시클로프로필기, 2-아미노시클로프로필기, 1-아미노시클로부틸기, 2-아미노시클로부틸기, 3-아미노시클로부틸기, 1-아미노시클로펜틸기, 2-아미노시클로펜틸기, 3-아미노시클로펜틸기, 1-아미노시클로헥실기, 2-아미노시클로헥실기, 3-아미노시클로헥실기, 또는 4-아미노시클로헥실기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「하이드록시 C₁-C₆ 알킬기」 는 상기 C₁-C₆ 알킬기에 1 개의 하이드록시기가 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1-하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 1-하이드록시-1-메틸-에틸기, 2-하이드록시-메틸-에틸기, 1-하이드록시부틸기, 2-하이드록시부틸기, 3-하이드록시부틸기, 4-하이드록시부틸기, 1-하이드록시-2-메틸-프로필기, 2-하이드록시-2-메틸-프로필기, 3-하이드록시-2-메틸-프로필기, 1-하이드록시-1-메틸-프로필기, 1-(하이드록시메틸)프로필기, 2-하이드록시-1-메틸-프로필기, 3-하이드록시-1-메틸-프로필기, 1-하이드록시펜틸기, 2-하이드록시펜틸기, 3-하이드록시펜틸기, 4-하이드록시펜틸기, 또는 5-하이드록시펜틸기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「하이드록시 C₁-C₆ 알킬아미노기」 는 1 개의 상기 하이드록시 C₁-C₆ 알킬기가 아미노기로 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 하이드록시메틸아미노기, 2-하이드록시에틸아미노기, 3-하이드록시프로필아미노기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「헤테로 아릴기」 는 고리의 구성 원자에 탄소 이외에 1 내지 4 개의 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 원자를 포함하는 5 원자 혹은 6 원자의 단고리의 방향족 화합물로부터 유도되는 기를 의미한다. 예를 들어, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사조일기, 이소옥사조일기, 티아조일기, 이소티아조일기, 이미다조일기, 피라조일기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 또는 피리다지닐기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「헤테로 아릴렌기」 는 상기 헤테로 아릴기로부터 유도되는 2 가 기를 의미한다. 예를 들어, 티에닐렌기, 피롤리렌기, 티아조이렌기, 이미다조이렌기, 피라조이렌기, 피리딜렌기, 피라질렌기, 피리미딜렌기, 또는 피리다질렌기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「지방족 복소 고리기」 는 고리의 구성 원자에 탄소 이외에 1 내지 4 개의 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 원자를 포함하는 지방족 고리형 화합물로부터 유도되는 기를 의미한다. 예를 들어, 옥실라닐기, 아지리디닐기, 티라닐기, 옥세타닐기, 아제티딜기, 티에타닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 피롤리디닐기, 테트라하이드로티오페닐기, 테트라하이드로피라닐기, 피페라지닐기, 테트라하이드로티오피라닐기, 모르폴리노기, 모르폴리닐기, 또는 피페라지닐기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「종양」 은 악성 종양에 한정되지 않고 모든 종류의 종양을 포함하고, 예를 들어, 카르시노마, 육종, 양성 종양 등을 포함한다. 특히, 악성 종양에 대해서는 「암」 이라고 표현하는 경우도 있다.

본 발명에 있어서, 「ROS1 유전자의 발현량의 항진」 이란, ROS1 유전자의 mRNA 발현량 또는 단백질의 발현량이 유전자 전사 활성의 항진이나 번역 촉진, 단백질 분해 억제, 단백질 안정화의 향상 등에 의해 증가하고 있는 것을 말한다.

본 발명에 있어서, 「ROS1 융합 유전자의 발현」 이란, ROS1 유전자와 다른 유전자 (예를 들어, FIG 유전자, SLC34A2 유전자, CD74 유전자 등) 가 융합하여, ROS1 융합 유전자가 형성되어, 발현되고 있는 것을 말한다.

본 발명에 있어서, 「ROS1 유전자의 염색체 전좌」 란, ROS1 유전자를 포함하는 염색체가 위치 변이를 일으키고 있는 것을 말한다.

본 발명에 있어서, 「ROS1 경로」 란, ROS1 에 이어, STAT3, ERK, SHP2 등이 인산화되어, 암 세포의 증식, 생존 등으로 연결되는 경로를 말한다.

본 발명에 있어서, 「ROS1 키나아제 효소 활성 저해 작용」 이란, ROS1 키나아제 저해, 및/또는 ROS1 자기 인산화 활성 저해에 의해 나타나는 것이다.

본 발명에 있어서, 「NTRK 유전자의 발현량의 항진」 이란, NTRK 유전자의 mRNA 발현량 또는 단백질의 발현량이, 유전자 전사 활성의 항진이나 번역 촉진, 단백질 분해 억제, 단백질 안정화의 향상 등에 의해 증가하고 있는 것을 말한다.

본 발명에 있어서, 「NTRK 융합 유전자의 발현」 이란, NTRK 유전자와 다른 유전자 (예를 들어, TPM3 유전자, TPR 유전자, ETV6 유전자 등) 가 융합하여, NTRK 융합 유전자가 형성되어, 발현되고 있는 것을 말한다.

본 발명에 있어서, 「NTRK 키나아제 효소 활성 저해 작용」 이란, NTRK 자기 인산화 활성 저해 작용에 의해 나타나는 것이다.

다음으로, 일반식 (I) 의 각 치환기에 대해 설명한다.

R¹ 은 수소 원자, 또는 C₁-C₆ 알킬기를 나타낸다.

바람직하게는, R¹이 수소 원자, 또는 메틸기이다.

Q 는 산소 원자, 또는 R^aN 을 나타낸다.

여기서, R^a는 수소 원자, 또는 C₁-C₆ 알킬기를 나타낸다.

바람직하게는, R^a가 수소 원자, 또는 메틸기이다.

G 는 페닐기, 또는, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 혹은 2 개 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로 아릴기를 나타낸다. 그 페닐기 및 그 6 원자의 헤테로 아릴기는 할로겐 원자, 시아노기, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬옥시기, 및 트리할로 C₁-C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 된다. 그 5 원자의 헤테로 아릴기는 할로겐 원자, 시아노기, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬옥시기, 디할로 C₁-C₆ 알킬기, 및 트리할로 C₁-C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지고 있어도 된다.

G 의 양태의 하나로서는, G 가 페닐기, 피리딜기, 또는 피라질기이며, 그 페닐기, 그 피리딜기, 또는 그 피라질기는 무치환이거나, 또는, 할로겐 원자, 시아노기, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬옥시기, 및 트리할로 C₁-C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 된다.

바람직하게는, G 는 페닐기, 피리딜기, 또는 피라질기이며, 그 페닐기, 그 피리딜기, 또는 그 피라질기가 무치환이거나, 1 개의 불소 원자, 2 개의 불소 원자, 1 개의 염소 원자, 1 개의 불소 원자 및 1 개의 염소 원자, 1 개의 불소 원자 및 1 개의 메틸기, 시아노기, 메틸기, 또는 트리플루오로메틸기로 치환되어 있는 것이다.

G 의 다른 양태의 하나로서는, G 가 티아조일기, 또는 피라조일기이며, 그 티아조일기, 또는 그 피라조일기는 무치환이거나, 또는, 할로겐 원자, 시아노기, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬옥시기, 디할로 C₁-C₆ 알킬기, 및 트리할로 C₁-C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지고 있어도 된다.

바람직하게는, G 가 피라조일기이며, 그 피라조일기는 1 개의 불소 원자, 1 개의 염소 원자, 1 개의 메틸기, 1 개의 디플루오로메틸기, 1 개의 트리플루오로메틸기, 2 개의 메틸기, 1 개의 염소 원자 및 1 개의 메틸기, 1 개의 메틸기 및 1 개의 디플루오로메틸기, 또는 1 개의 메틸기 및 1 개의 트리플루오로메틸기로 치환되어 있는 것이다.

G 의 보다 바람직한 양태로서는, G 가 하기 G^a내지 G^e중 어느 하나이다.

[화학식 9]

T 는 질소 원자, 또는 CR^b를 나타낸다.

여기서, R^b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬옥시기, 또는 시아노기를 나타낸다.

바람직하게는, T 가 CR^b이며, R^b가 수소 원자, 또는 불소 원자이다.

Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬옥시기, 또는 시아노기를 나타낸다.

바람직하게는, Y¹및 Y²가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 불소 원자이다.

Y³ 및 Y⁴는 각각 독립적으로 수소 원자, 상기 A 군에서 선택되는 기, 또는 상기 식 (II) 를 나타낸다. 단, Y³ 및 Y⁴는 항상 어느 일방은 수소 원자를 나타내고, 타방은 수소 원자 이외를 나타낸다.

바람직한 양태의 예로서, Y³이 수소 원자를 나타내고, Y⁴가 -O-M²를 나타내고, 여기서, M²가 하기 M^2a 내지 M^2l중 어느 하나이다.

[화학식 10]

보다 바람직한 양태의 예로서, Y³이 수소 원자를 나타내고, Y⁴가 -O-M³을 나타내고, 여기서, M³이 하기에 나타내는 M^3a 내지 M^3q중 어느 하나이다.

[화학식 11]

또, 다른 바람직한 양태의 하나로서, Y³이 수소 원자를 나타내고, Y⁴가 하기의 Y^a, 또는 Y^b이다.

[화학식 12]

보다 바람직한 양태의 하나로서, Y³이 수소 원자를 나타내고, Y⁴가 하기에 나타내는 Y^c, 또는 Y^d이다.

[화학식 13]

일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 바람직한 양태로서는, 하기 군에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]아미노]이미다조[1, 2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온,

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-메톡시페닐]피롤리딘-2-온.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 원하는 바에 따라 의약적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 의약적으로 허용되는 염이란, 현저한 독성을 갖지않고, 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써 염으로 할 수 있다.

염기성 기에 기초하는 염으로서는, 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ； 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 C₁-C₆ 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 아디프산염, 말레산염 등의 유기산염 ； 및, 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 대기 중에 방치하거나, 또는, 재결정하거나 함으로써, 수분자를 받아들여, 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 용매 중에 방치되거나, 또는, 재결정하거나 함으로써, 어떤 종류의 용매를 흡수하여, 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명의 염에 포함된다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 모든 이성체 (디아스테레오 이성체, 광학 이성체, 기하 이성체, 회전 이성체 등) 가 포함된다.

본 발명의 화합물에 있어서는, 이들의 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일의 식, 즉 일반식 (I) 로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 이들 이성체 및 이들 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.

본 발명의 화합물은, 이와 같은 화합물을 구성하는 원자의 1 이상에, 원자 동위체의 비천연 비율도 함유할 수 있다. 원자 동위체로서는, 예를 들어, 중수소 (²H), 트리튬 (³H), 요오드-125 (¹²⁵I) 또는 탄소-14 (¹⁴C) 등을 들 수 있다. 또, 상기 화합물은, 예를 들어, 트리튬 (³H), 요오드-125 (¹²⁵I) 또는 탄소-14 (¹⁴C) 등의 방사성 동위체로 방사성 표식될 수 있다. 방사성 표식된 화합물은 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 에세이 시약, 및 진단제, 예를 들어, 인비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변이종은, 방사성의 여부를 불문하고, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.

본 발명의, ROS1 키나아제 효소 활성의 저해 효과는 시험예 1 또는 2 의 방법에 의해 측정 가능하고, NTRK 활성의 저해 효과는 시험예 3 의 방법에 의해 측정 가능하다.

본 발명의 화합물의 세포의 증식 저해 활성은 당업자에게 통상적으로 사용되는 증식 저해 시험법을 이용하여 조사할 수 있다. 세포의 증식 저해 활성은, 예를 들어, 하기의 시험예 4 에 기재되는 바와 같이, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에 있어서의 세포 증식의 정도를 비교함으로써 실시할 수 있다. 증식의 정도는, 예를 들어, 생 세포를 측정하는 시험계를 이용하여 조사할 수 있다. 생 세포의 측정 방법으로서는, 예를 들어, [³H]-티미진의 수용 시험, BrdU 법 또는 MTT 에세이 등을 들 수 있다.

또, in vivo 에서의 항 종양 활성은 당업자에게 통상적으로 사용되는 항 종양 시험법을 이용하여 조사할 수 있다. 예를 들어, 마우스, 래트 등에게 각종 종양 세포를 이식하고, 이식 세포의 생착이 확인된 후에, 본 발명의 화합물을 경구 투여, 정맥 내 투여 등하여, 수 일 ∼ 수 주일 후에, 약제 무투여군에 있어서의 종양 증식과 화합물 투여군에 있어서의 종양 증식을 비교함으로써 본 발명의 in vivo 에서의 항 종양 활성을 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물은 종양, 예를 들어, 혈액계 악성 종양 (백혈병, 임파종, 다발성 골수종), 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관 간질 종양, 폐암, 간암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경 내분비 종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 골육종, 연부 육종, 카포지 육종, 근육종, 방광암, 또는 고환암 등의 치료에 사용할 수 있다. 바람직하게는, 비소세포 폐암, 담관암, 또는 뇌종양의 치료에 사용하는 것이다.

ROS1 경로는, 암의 증식, 생존 등에 관여하고 있는 것이 시사되고 있는 점에서, 본 발명의 화합물은 ROS1 경로가 활성화되어 있는 종양에 대해 사용하는 것이 바람직하다.

ROS1 경로가 활성화되어 있는 종양이란, 예를 들어, ROS1 유전자의 발현량이 항진되고 있는 종양, ROS1 의 염색체 전좌가 일어나고 있는 종양, ROS1 유전자와 다른 유전자 (예를 들어, FIG 유전자, SLC34A2 유전자, CD74 유전자 등) 가 융합하여, ROS1 융합 유전자가 형성되어, 발현되고 있는 종양 등을 들 수 있다. ROS1 경로가 활성화되어 있는 종양으로서는, 비소세포 폐암, 담관암, 및 뇌종양이 알려져 있다.

또, NTRK 의 과잉 발현, 융합 유전자, 및 활성화 등은 암의 증식, 생존 등에 관여하고 있는 것이 시사되어 있는 점에서, 본 발명의 화합물은 NTRK 가 활성화되어 있는 종양에 대해 사용하는 것이 바람직하다.

NTRK 가 활성화되어 있는 종양이란, 예를 들어, NTRK 유전자의 발현량이 항진하고 있는 종양 등을 들 수 있다. NTRK 가 활성화되어 있는 종양으로서는, 전립선암 등이 알려져 있다.

ROS1 경로가 활성화되어 있는지는, 환자의 피검조직 (예를 들어, 채혈, 생검 등에 의해 채취) 중의 ROS1, ROS1 융합 유전자 등의 유전자/단백질 증폭이나 변이, ROS1 인산화, STAT3 인산화, ERK 인산화, SHP2 인산화, AKT 인산화 등을,

NTRK 가 활성화되어 있는지는, 환자의 피검조직 (예를 들어, 채혈, 생검 등에 의해 채취) 중의 NTRK, NTRK 융합 유전자의 유전자/단백질 증폭 등을, 서던 블롯, 노던 블롯, 웨스턴 블롯, ELISA, DNA 칩, FISH 에세이, 조직 면역 염색, 그 외 공지된 유전자 해석법 {예를 들어, PCR, LCR (Ligase chain reaction), SDA (Strand displacement an plification), NASBA (Nucleic acid sequence-based amplification), ICAN (Isothermal and chineric primer-initiated amplification), LAMP 법 (Loop-mediated isothernal amplification) 등} 등을 사용한 해석, 병리학적 수법 등 공지된 방법을 이용하여 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물은 다른 항종양제와 병용하여 사용해도 된다. 예를 들어, 항종양 항생 물질, 항종양성 식물 성분, BRM (생물학적 응답성 제어 물질), 호르몬, 비타민, 항종양성 항체, 분자 표적약, 그 밖의 항종양제 등을 들 수 있다.

보다 구체적으로, 알킬화제로서는, 예를 들어, 나이트로젠머스타드, 나이트로젠머스타드N-옥사이드 혹은 클로람부틸 등의 알킬화제, 카르보콘 혹은 티오테파 등의 아지리딘계 알킬화제, 디브로모만니톨 혹은 디브로모덜시톨 등의 에폭시드계 알킬화제, 카룸스틴, 롬스틴, 셈스틴, 님스틴하이드로클로라이드, 스트렙토조신, 클로로조토신 혹은 라님스틴 등의 니트로소우레아계 알킬화제, 부술판, 토실산인프로술판 또는 다카르바진 등을 들 수 있다.

각종 대사 길항제로서는, 예를 들어, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌 혹은 티오이노신 등의 푸린 대사 길항제, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 카르모푸르, 독시풀루리딘, 브록수리딘, 시타라빈 혹은 에노시타빈 등의 피리미딘 대사 길항제, 메토트렉세이트 혹은 트리메트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제 등을 들 수 있다.

항종양성 항생 물질로서는, 예를 들어, 마이토마이신 C, 블레오마이신, 페프로마이신, 다우노루비신, 아크랄비신, 독소루비신, 피랄비신, THP-아드리아마이신, 4'-에피독소루비신 혹은 에피루비신 등의 안트라사이클린계 항생 물질 항종양제, 크로모마이신 A3 또는 악티노마이신 D 등을 들 수 있다.

항종양성 식물 성분으로서는, 예를 들어, 빈데신, 빈크리스틴 혹은 빈블라스틴 등의 빈카알칼로이드류, 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산류, 또는 에토포시드 혹은 테니포시드 등의 에피포도필로톡신류를 들 수 있다.

BRM 으로서는, 예를 들어, 종양 괴사 인자 또는 인도메타신 등을 들 수 있다.

호르몬으로서는, 예를 들어, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프라스테론, 베타메타손, 트리암시노론, 옥시메토론, 난드롤론, 메테노론, 포스페스트롤, 에티닐에스트라디올, 클로르마디논 또는 메드록시프로게스테론 등을 들 수 있다.

비타민으로서는, 예를 들어, 비타민 C 또는 비타민 A 등을 들 수 있다.

항종양성 항체, 분자 표적약으로서는, 트라스트즈마브, 리트키시마브, 세트키시마브, 니모트즈마브, 데노스마브, 베바시즈마브, 인프릭시마브, 메실산이마티니브, 게피티니브, 에르로티니브, 수니티니브, 라파티니브, 소라페니브 등을 들 수 있다.

그 밖의 항종양제로서는, 예를 들어, 시스프라틴, 카르보프라틴, 옥사리프라틴, 타목시펜, 캄프토테신, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 멜파란, L-아스파라기나제, 아세크라톤, 시조피란, 피시바닐, 프로카바진, 피포브로만, 네오카르치노스타틴, 하이드록시우레아, 우베니멕스 또는 쿠레스틴 등을 들 수 있다.

다음으로, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 대표적인 제조법에 대해 설명한다. 본 발명의 화합물은 여러 가지의 제조법에 의해 제조할 수 있고, 이하에 나타내는 제조법은 일례이며, 본 발명은 이들로 한정하여 해석되어서는 안된다. 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 및 그 제조 중간체는 이하에 기술하는 여러 가지의 공지된 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 그 때, 원료 또는 중간체의 단계에서 관능기를 적당한 보호기로 보호하는 경우가 있다. 이와 같은 관능기로서는, 예를 들어 수산기, 카르복시기, 아미노기 등을 들 수 있고, 보호기의 종류, 그리고 그들의 보호기의 도입과 제거의 조건은, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1991) 에 기재된 것을 참고로 할 수 있다.

[제조법]

[화학식 14]

[식 중, R^a, G, Q, T, Y¹, 및 Y²는 전술과 동의이다. 식 중, BA 는 보론산 또는 보론산에스테르, 유기 주석 등을 나타낸다.]

[식 중, R¹¹ 은 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기, 플루오로 C₁-C₆ 알킬기, 또는 R¹²를 의미한다. 여기서, R¹²는 보호기로 보호된 수산기를 갖는 C₁-C₆ 알킬기를 나타낸다. 보호기로서는, 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 아세틸기 등을 들 수 있다.]

[식 중, Y³¹ 은 전술한 Y³이거나, 또는, Y³이 아미노기 혹은/및 수산기를 가지는 것인 경우에는, Y³의 아미노기 혹은/및 수산기가 보호되어 있어도 되는 기를 나타낸다. 식 중, Y⁴¹ 은 전술한 Y⁴이거나, 또는, Y⁴가 아미노기 혹은/및 수산기를 가지는 것인 경우에는, Y⁴의 아미노기 혹은/및 수산기가 보호되어 있어도 되는 기를 나타낸다. 아미노기의 보호기로서는, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 트리틸기 등을 들 수 있고, 수산기의 보호기로서는, 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 아세틸기 등을 들 수 있다.]

1. 화합물 (1) 에서 화합물 (4) 로의 변환

화합물 (1) 에서 화합물 (4) 로의 변환은 화합물 (1) 과 알코올 (2) 또는 아민 (3) 의 구핵 치환 반응에 의해 실시된다. 상기 반응에 사용하는 알코올 (2) 또는 아민 (3) 은 시판이거나, 또는 공지된 방법으로 제조 가능하다.

알코올 (2) 를 사용하여 상기 치환 반응을 실시하는 경우에는, 화합물 (1) 에 대해 화학론량의 알코올 (2) 를 염기의 존재하 처리함으로써 화합물 (4) 를 얻을 수 있다.

사용하는 염기로서는, 무기 염기 (수소화나트륨 등) 를 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (1) 에 대해 1 내지 과잉 몰 당량 사용할 수 있고, 1 내지 2 몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 알코올 (2) 의 사용량은 화합물 (1) 에 대해 1 내지 과잉 몰 당량 사용할 수 있고, 1 내지 1.5 몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 반응에 사용하는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 또는 디메틸술폭시드 등) 또는 그들의 혼합 용매를 사용하고, 반응 온도는 0 ℃ 에서 100 ℃ 까지가 바람직하고, 0 ℃ 부터 실온이 보다 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 1 분 내지 24 시간이 바람직하고, 10 분 내지 2 시간이 보다 바람직하다.

아민 (3) 을 사용하여 상기 반응을 실시하는 경우에는, 화합물 (1) 에 대해 화학론량의 아민 (3) 을 염기의 존재하에 처리함으로써, 또는 아민 (3) 을 과잉량 사용함으로써 화합물 (4) 를 얻을 수 있다.

사용하는 염기로서는, 유기 염기 (예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 또는 무기 염기 (불화칼륨 등) 를 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (1) 에 대해 2 내지 10 몰 당량의 범위가 바람직하다. 아민 (3) 의 사용량으로서는, 염기를 사용하는 경우에는 1 내지 2 몰 당량이면 되고, 염기를 사용하지 않는 경우에는 화합물 (1) 에 대해 2 내지 30 몰 당량의 범위가 바람직하다.

상기 반응에 사용하는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 또는 디메틸술폭시드 등) 또는 그들의 혼합 용매를 사용하고, 반응 온도는 80 내지 160 ℃ 의 범위가 바람직하다. 상기 반응은 봉관 중 또는 마이크로 웨이브 조사하에서 처리하는 것에 의해서도 실시할 수 있다. 반응 시간은 통상적으로 1 ∼ 24 시간 정도가 바람직하다.

2. 화합물 (4) 에서 화합물 (6) 으로의 변환

화합물 (4) 에서 화합물 (6) 으로의 변환은 화합물 (4) 와 화합물 (5) 의 공지된 유기 화학적 수법을 사용한 커플링 반응에 의해 실시된다.

커플링 반응은 화합물 (4) 에 대해, 적당한 유기 보론산, 유기 주석, 유기 아연, 또는 유기 마그네슘 유도체 등 (예를 들어 화합물 (5)) 및 적당한 천이 금속 촉매 (금속 촉매로서는 팔라듐 촉매가 바람직하고, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 착물, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등을 들 수 있다) 존재하, 필요에 따라 무기 염기 또는 유기 염기 (예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산삼칼륨, 탄산세슘, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다), 리간드 (예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 트리페닐포스핀 등의 유기 인 화합물을 들 수 있다) 및 공지된 반응 촉진 첨가물 (예를 들어 염화리튬, 요오드화구리 등을 들 수 있다) 을 첨가하여 실시한다. 유기 보론산 유도체 (5) 는 시판 또는 공지된 방법으로 제조 가능하고, 유기 보론산 유도체 (5) 의 제조법 및 커플링 반응의 참고 문헌으로서는, 「Chemical Reviews, 1995, 95, 2457-2483」 을 들 수 있다.

커플링 반응에 있어서, 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 1,4-디옥산, 또는 물 등) 또는 그들의 혼합 용매를 사용하고, 반응 온도는 0 ℃ 에서 300 ℃ 까지가 바람직하고, 실온에서 200 ℃ (지적 온도는 80 ℃ 내지 100 ℃) 가 보다 바람직하다. 커플링 반응은 봉관 중 또는 마이크로 웨이브 조사하에서 처리하는 것에 의해서도 실시할 수 있다. 화합물 4 에 대해 유기 보론산 등 및 염기는 각각 1 내지 과잉 몰 당량 사용하는 것이 바람직하고, 유기 보론산 등은 1 내지 1.5 몰 당량, 염기는 1 내지 5 몰 당량을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 1 분 내지 60 시간이 바람직하고, 5 분 내지 24 시간이 보다 바람직하다.

3. 화합물 (6) 에서 화합물 (I) 로의 변환

본 제조법에서 얻어진, 화합물 (6) 의 기 Y³¹, 혹은/및 Y⁴¹이 아미노기, 수산기 등의 관능기를 갖는 경우, 또는/및 기 R¹¹상에 수산기를 갖는 경우, 당해 아미노기, 수산기 등의 관능기는 보호되어 있는 것이 바람직하고, 당해 보호기는 전술한 바와 같이 일반적으로 범용되는 방법을 이용하여 제거할 수 있다. 또한, 기 Y³¹, 혹은/및 Y⁴¹상의 아미노기는 일반적인 방법에 의해 알킬화 등을 실시하여, 치환 아미노기로 변환할 수 있다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 입체 이성체는 광학 활성인 원료 화합물을 사용하거나, 또는 부제 합성, 부제 유도의 수법을 이용하여 본 발명에 관련된 화합물을 합성하거나, 혹은 합성한 본 발명에 관련된 화합물을 원하는 바에 따라 통상적인 광학 분할법 또는 분리법을 이용하여 단리함으로써 얻을 수 있다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 원자 동위체나 방사성 동위체로 표식된 것도 포함하지만, 예를 들어 본 발명의 제조 방법에 있어서의 원료 대신에 동위체로 표식된 원료를 사용함으로써, 제조할 수 있다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써 염으로 할 수 있다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 대기 중에 방치하거나, 또는, 재결정하거나 함으로써, 수분자를 받아들여, 수화물로 할 수 있는 경우가 있다.

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 용매 중에 방치하거나, 또는, 용매 중에서 재결정하거나 함으로써, 어떤 종류의 용매를 흡수하여, 용매화물로 할 수 있는 경우가 있다.

본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 여러 가지의 형태로 투여할 수 있다. 그 투여 형태로서는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 유제, 환제, 산제, 시럽제 (액제) 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 (정맥 내, 근육 내, 피하 또는 복강 내 투여), 점적제, 좌제 (직장 투여) 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이들의 각종 제제는 통상적인 방법에 따라 주약에 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 교미 교취제, 용해 보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약의 제제 기술 분야에 있어서 통상적으로 사용할 수 있는 보조제를 사용하여 제제화할 수 있다.

정제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어, 유당, 백당, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제 ； 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코오스액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ； 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제 ； 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제 ； 제 4 급 암모늄염류, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제 ； 글리세린, 전분 등의 보습제 ； 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제 ； 정제 탤크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤택제 등을 사용할 수 있다. 또, 필요에 따라 통상적인 제피를 실시한 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 혹은 2 중정, 다층정으로 할 수 있다.

환제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어, 글루코오스, 유당, 카카오 버터, 전분, 경화 식물유, 카올린, 탤크 등의 부형제 ； 아라비아 검 분말, 트라간트 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제 ； 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.

좌제로서 사용하는 경우, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 들 수 있다.

주사제로서 사용하는 경우, 액제, 유제 또는 현탁제로서 사용할 수 있다. 이들의 액제, 유제 또는 현탁제는 멸균되어, 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 이들 액제, 유제 또는 현탁제의 제조에 사용하는 용매는 의료용의 희석제로서 사용할 수 있는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 글루코오스 또는 글리세린을 제제 중에 포함하고 있어도 되고, 또 통상적인 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 포함하고 있어도 된다.

또, 상기의 제제에는, 필요에 따라, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등을 포함할 수도 있고, 또한, 다른 의약품을 포함할 수도 있다.

상기 제제에 함유되는 유효 성분 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되지만, 통상적으로, 전체 조성물 중 0.5 내지 70 중량％, 바람직하게는 1 내지 30 중량％ 함유한다.

그 사용량은 환자 (온혈 동물, 특히 인간) 의 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 경구 투여의 경우에는, 1 일당, 상한으로서 2000 mg (바람직하게는 100 mg) 이며, 하한으로서 0.1 mg (바람직하게는 1 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg) 을 성인에 대해, 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 한층 더 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다.

참고예 및 실시예의 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은 TLC (ThinLayerChromatography, 박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰하에 실시되었다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 머크 (Merck) 사 제조의 실리카 겔 60F₂₅₄ 또는 실리카 겔 60NH₂F₂₅₄S 를, 전개 용매로서는 칼럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 사용된 용매를, 검출법으로서 UV 검출기를 채용했다. 칼럼용 실리카 겔은 동 머크사 제조의 실리카 겔 SK-85 (230 ∼ 400 메시), 혹은 후지 시리시아 화학 Chromatorex NH (200 - 350 메시) 를 사용했다. 통상적인 칼럼 크로마토그래피 외에, 야마젠사의 자동 정제 장치 (YFLC-5404-FC) 혹은 바이오타지사의 자동 정제 장치 (HORIZON, SP1 혹은 Isolera) 를 적절히 사용했다. 용출 용매는 각 참고예 및 실시예에서 지정한 용매를 사용했다. 또한, 참고예 및 실시예에서 사용하는 약호는 다음과 같은 의의를 갖는다.

mg : 밀리그램, g : 그램, ㎕： 마이크로 리터, ㎖ : 밀리리터, L : 리터, MHz : 메가헤르츠.

이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, ¹H NMR ： 400 MHz) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재했다. 분열 패턴은 1 중선을 s, 2 중선을 d, 3 중선을 t, 4 중선을 q, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타냈다.

[참고예 1]

tert-부틸 (2S)-2-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

[화학식 15]

[공정 1]

tert-부틸 (2S)-2-[(4-브로모페녹시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

4-브로모페놀 (1.73 g), tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g) 의 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액에, 트리페닐포스핀 (3.1 g) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.4 g) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 첨가하여, 혼합물을 2 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (3.5 g) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (3.5 g) 의 1,4-디옥산 (30 ㎖) 용액에, 비스(피나콜레이트)디보란 (3.0 g), 아세트산칼륨 (2.9 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (0.8 g) 를 첨가하여, 혼합물을 질소 분위기하 80 ℃ 에서 4 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 여거했다. 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (3.4 g) 을 얻었다.

참고예 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

[참고예 25]

tert-부틸 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트

[화학식 16]

[공정 1]

tert-부틸 4-(메틸술포닐옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g) 의 디클로로메탄 (40 ㎖) 용액에, 빙랭하 트리에틸아민 (2.8 ㎖) 및 메탄술포닐클로리드 (1.2 ㎖) 를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여, 2 층을 분리 후, 수층을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 모두 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (2.8 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 4-[(4-브로모페녹시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (1.9 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 용액에, 요오드화나트륨 (0.97 g), 탄산세슘 (4.2 g) 및 4-브로모페놀 (0.75 g) 을 첨가하여, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 미정제 표기 화합물을 얻었다. 미정제 표기 화합물을 아세트산에틸에 용해하고, 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 (0.7 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (0.7 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.9 g) 을 얻었다.

참고예 25 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 2-1]

[표 2-2]

[참고예 34]

tert-부틸 N-[cis-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]시클로펜틸]카르바메이트

[화학식 17]

[공정 1]

tert-부틸 N-(trans-2-하이드록시시클로펜틸)카르바메이트

trans-2-아미노시클로펜탄올염산염 (5.0 g) 의 테트라하이드로푸란-물 혼합 용액에 디-tert-부틸디카보네이트 (7.92 g), 탄산칼륨 (10 g) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 45 분간 교반했다. 얻어진 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 n-헥산-아세트산에틸로 세정함으로써, 표기 화합물 (7.21 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 N-[cis-2-(4-브로모페녹시)시클로펜틸]카르바메이트

4-브로모페놀을 원료로 하여, tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (3.37 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.35 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (1.35 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.18 g) 을 얻었다.

참고예 34 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 3]

[참고예 36]

tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

[화학식 18]

[공정 1]

tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (4.7 g) 의 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 용액에, 빙랭하 보란-테트라하이드로푸란 착물 (0.95 몰-테트라하이드로푸란 용액, 31.6 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 빙수, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (4.2 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-(메틸술포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (4.2 g) 을 원료로 하여, 참고예 25 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (5.4 g) 을 얻었다.

[공정 3]

tert-부틸(2S,4S)-2-[(4-브로모페녹시)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (5.4 g) 을 원료로 하여, 참고예 25 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (2.0 g) 을 얻었다.

[공정 4]

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (1.9 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.8 g) 을 얻었다.

[참고예 37]

tert-부틸 N-시클로프로필-N-[2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에틸]카르바메이트

[화학식 19]

[공정 1]

1-브로모-4-(2-브로모에톡시)벤젠

4-브로모페놀을 원료로 하여, tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 2-브로모에탄올 (1.9 g) 을 사용하고, 참고예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (2.7 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 N-[2-(4-브로모페녹시)에틸]-N-시클로프로필카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (2.7 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에, 시클로프로필아민 (2.0 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2 시간 반 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해했다. 이 용액에 디-tert-부틸디카보네이트 (2.2 g) 를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.0 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (1.0 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.2 g) 을 얻었다.

[참고예 38]

tert-부틸 N-메틸-N-[1-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에틸]카르바메이트

[화학식 20]

[공정 1]

tert-부틸 N-[2-(4-브로모페녹시)-1-메틸-에틸]-N-메틸카르바메이트

참고예 1 의 공정 1 과 동일한 조작에 의해 참고예 12 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (3.80 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 용액에, 수소화나트륨 (55 ％ 유성, 0.57 g) 을 첨가하여 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한 후에, 요오드화메틸 (2.83 g) 을 첨가하고, 다시 실온에서 40 분간 교반했다. 빙랭한 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (3.79 g) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (1.29 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.78 g) 을 얻었다.

[참고예 39]

tert-부틸 N-[1-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸]시클로프로필]카르바메이트

[화학식 21]

[공정 1]

tert-부틸 N-[1-(하이드록시메틸)시클로프로필]카르바메이트

1-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산 (5 g) 의 테트라하이드로푸란 용액을 -20 ℃ 로 냉각시키고, 클로로포름산이소부틸 (3.24 ㎖), N-메틸모르폴린 (2.74 ㎖) 을 첨가하여 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 교반한 후에, 수소화붕소나트륨 (1.12 g) 및 물 (1 ㎖) 을 첨가하고, 다시 실온에서 40 분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (4.24 g) 을 얻었다.

[공정 2]

[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로필]메틸메탄술포네이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (3.21 g) 을 사용하여, 참고예 25 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (3.93 g) 을 얻었다.

[공정 3]

tert-부틸 N-[1-[(4-브로모페녹시)메틸]시클로프로필]카르바메이트

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (2.05 g) 을 사용하여, 참고예 25 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.43 g) 을 얻었다.

[공정 4]

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.43 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.39 g) 을 얻었다.

[참고예 40]

tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-피리딜]옥시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

[화학식 22]

[공정 1]

참고예 36 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (1.25 g) 을 원료로 하여, 4-브로모페놀 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-올 (1.26 g) 을 사용하고, 참고예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.0 g) 을 얻었다.

참고예 40 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 4]

[참고예 43]

tert-부틸 N-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸]프로필]카르바메이트

[화학식 23]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)프로필]카르바메이트

(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-하이드록시부티르산 (3.42 g) 을 원료로 하여, 참고예 39 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.58 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 N-[(1R,2R)-1-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-하이드록시프로필]카르바메이트

4-브로모페놀 (0.87 g) 을 원료로 하여, tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (1.58 g) 을 사용하고, 참고예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.09 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (1.09 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.07 g) 을 얻었다.

[참고예 44]

tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸]프로필]카르바메이트

[화학식 24]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)프로필]카르바메이트

(2R,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-하이드록시부티르산 (4.28 g) 을 원료로 하여, 참고예 39 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (2.24 g) 을 얻었다.

[공정 2]

4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (1.54 g) 을 원료로 하여, tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (2.24 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.97 g) 을 얻었다.

[참고예 45]

tert-부틸 N-[(1R)-1-[[tert-부틸디메틸실릴]옥시메틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에틸]카르바메이트

[화학식 25]

[공정 1]

4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (2.86 g) 을 원료로 하여, tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 N-[(1R)-1-[[tert-부틸디메틸실릴]옥시메틸]-2-하이드록시에틸]카르바메이트 (5.0 g) 를 사용하고, 참고예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (3.34 g) 을 얻었다.

참고예 45 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 5]

[참고예 51]

tert-부틸 (2S)-2-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]술파닐메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

[화학식 26]

[공정 1]

tert-부틸 (2S)-2-(메틸술포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 원료로 하여, 참고예 25 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.4 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 (2S)-2-[(4-브로모페닐)술파닐메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (1.4 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에, 탄산칼륨 (1.1 g) 및 4-브로모벤젠티올 (0.76 g) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 19 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.9 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.9 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.7 g) 을 얻었다.

[참고예 52]

(2R)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]-2-(트리틸아미노)프로판-1-올

[화학식 27]

[공정 1]

메틸 (2S)-3-(4-브로모페녹시)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트

4-브로모페놀 (3.46 g) 을 원료로 하여, tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 메틸 (2S)-3-하이드록시-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (7.26 g) 를 사용하여, 참고예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (4.80 g) 을 얻었다.

[공정 2]

(2R)-3-(4-브로모페녹시)-2-(트리틸아미노)프로판-1-올

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (4.80 g) 의 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액에, 빙랭하, 수소화리튬알루미늄 (189 mg) 을 첨가하여, 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여, 2 층을 분리 후, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 모두 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (4.14 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (1.18 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.08 g) 을 얻었다.

[참고예 53]

tert-부틸 N-[3-cis-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]시클로부틸]카르바메이트

[화학식 28]

[공정 1]

벤질 3-cis-포르밀옥시시클로부탄카르복실레이트

벤질 3-시스-하이드록시시클로부탄카르복실레이트 (7.40 g), 포름산 (1.62 ㎖) 의 테트라하이드로푸란 (80 ㎖) 용액에, 트리페닐포스핀 (11.28 g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (40 ％, 19.5 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (8.59 g) 을 얻었다.

[공정 2]

벤질 3-trans-하이드록시시클로부탄카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (8.59 g) 에 디메틸아민 (2 몰-테트라하이드로푸란 용액, 50 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (5.36 g) 을 얻었다.

[공정 3]

벤질 3-cis-(4-브로모페녹시)시클로부탄카르복실레이트

4-브로모페놀 (4.84 g) 을 원료로 하여, tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (5.36 g) 을 사용하고, 참고예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (6.03 g) 을 얻었다.

[공정 4]

3-cis-(4-브로모페녹시)시클로부탄카르복실산

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (6.03 g) 의 에탄올 (40 ㎖) 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (40 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2 시간 반 교반했다. 반응액에 1 N 염산 (60 ㎖) 을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 모두 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물 (4.30 g) 을 얻었다.

[공정 5]

tert-부틸 N-[3-cis-(4-브로모페녹시)시클로부틸]카르바메이트

상기 공정 4 에서 얻어진 화합물 (4.3 g) 의 톨루엔 (50 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (2.40 g), 디페닐포스포릴아지드 (4.09 ㎖) 를 첨가하여, 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 가열했다. 혼합물에 tert-부탄올 (15 ㎖) 을 첨가하고, 다시 동일 온도에서 3 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (2.11 g) 을 얻었다.

[공정 6]

상기 공정 5 에서 얻어진 화합물 (0.85 g) 을 사용하여, 참고예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.84 g) 을 얻었다.

[참고예 54]

(＋)-1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에탄올

[화학식 29]

[공정 1]

2,5-디플루오로-N-메톡시-N-메틸피리딘-3-카르복사미드

2,5-디플루오로피리딘-3-카르복실산 (3.00 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (4.34 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (127 mg), N,O-디메틸하이드록실아민염산염 (1.93 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (30 ㎖) 에 디이소프로필에틸아민 (7.42 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 첨가하여 분액하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 모두 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (2.42 g) 을 얻었다.

[공정 2]

1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에타논

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (2.40 g) 을 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하에 메틸마그네슘브로미드 (1 몰-테트라하이드로푸란 용액, 17.8 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 45 분 교반했다. 메틸마그네슘브로미드 (1 몰-테트라하이드로푸란 용액, 5.9 ㎖) 를 추가하고, 실온에서 30 분 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가했다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.36 g) 을 얻었다.

[공정 3]

1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에탄올

(＋)-B-클로로디이소피노칸페일보란 (1.6 몰-n-헥산 용액, 7.7 ㎖) 을 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 으로 희석하고, 빙랭하, 상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (878 mg) 의 테트라하이드로푸란 용액 (10 ㎖) 을 첨가했다. 0 ℃ 에서 5 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔분에 디에틸에테르 (100 ㎖) 를 첨가했다. 여기에 디에탄올아민 (1.29 g) 을 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하고, 석출된 고체를 여과 채취했다. 얻어진 고체를 물에 용해하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액과 여과액을 모두 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸, 이어서, 염기성 실리카 겔, n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (647 mg) 을 얻었다.

[공정 4]

3-[1-[[(3aS,6aS)-3a-알릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-시클로펜타[b]푸란-6a-일]옥시]에틸]-2,5-디플루오로피리딘

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (644 mg), (3aS)-3a-알릴-2,3,4,5-테트라하이드로시클로펜타[b]푸란 (730 mg) 을 톨루엔 (20 ㎖) 에 녹이고, p-톨루엔술폰산피리딘염 (712 mg) 을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (926 mg) 을 얻었다.

[공정 5]

(＋)-1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에탄올

상기 공정 4 에서 얻어진 화합물 (902 mg) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 녹이고, p-톨루엔술폰산·1 수화물 (55 mg) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 모두 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (375 mg) 을 얻었다.

[참고예 55]

(＋)-1-(5-클로로-1-메틸피라졸-3-일)에탄올

[화학식 30]

[공정 1]

5-클로로-N-메톡시-N,1-디메틸피라졸-3-카르복사미드

5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (982 mg) 을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (2.39 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (252 mg), N,O-디메틸하이드록실아민염산염 (1.21 g) 의 디클로로메탄 용액 (50 ㎖) 에 첨가하고, 트리에틸아민 (2.4 ㎖) 을 적하하여, 실온에서 밤새도록 교반했다. 반응액을 디클로로메탄 (20 ㎖) 으로 희석하고, 물 (50 ㎖) 을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물 (50 ㎖) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.14 g) 을 얻었다.

[공정 2]

1-(5-클로로-1-메틸피라졸-3-일)에타논

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (1.14 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (15 ㎖) 을 빙랭하고, 메틸마그네슘브로마이드 (0.99 몰-테트라하이드로푸란 용액, 12.5 ㎖) 를 5 분간 적하했다. 반응 용액을 빙랭하 2 시간, 실온에서 30 분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 희석하고, 빙랭하여 반응액에 1 N 염산 (6.7 ㎖) 을 적하 후, 추가로 포화 탄산수소나트륨 수용액 (12 ㎖), 수산화나트륨 수용액 (4 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 30 분 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거 후, 분액하고, 수층을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (752 mg) 을 얻었다.

[공정 3]

1-(5-클로로-1-메틸피라졸-3-일)에탄올

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (741 mg) 의 메탄올 용액 (12 ㎖) 을 빙랭하고, 수소화붕소나트륨 (230 mg) 을 첨가했다. 빙랭하 4 시간 교반하고, 반응액에 포화 염화암모늄 용액 (0.8 ㎖) 을 적하하여 5 분간 교반 후, 다시 실온에서 10 분간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하여 분액하고, 수층을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 ： 아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (685 mg) 을 얻었다.

[공정 4]

3-[1-[[(3aR,6aR)-3a-알릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-시클로펜타[b]푸란-6a-일]옥시]에틸]-5-클로로-1-메틸피라졸

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (1.355 g) 의 톨루엔 용액 (36 ㎖) 에 (3aR)-3a-알릴-2,3,4,5-테트라하이드로시클로펜타[b]푸란 (1.52 g) 의 톨루엔 용액 (6 ㎖) 을 첨가했다. 본 용액에 p-톨루엔술폰산피리딘염 (1.48 g) 을 첨가하여 3 시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분획했다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액의 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 저극성 이성체 A (1.108 g) 및 고극성 이성체 B (1.017 g) 를 얻었다.

저극성 이성체 A (Rf = 0.60, n-헥산 ： 아세트산에틸 = 3 ： 1)

고극성 이성체 B (Rf = 0.51, n-헥산 ： 아세트산에틸 = 3 ： 1)

[공정 5]

(＋)-1-(5-클로로-1-메틸피라졸-3-일)에탄올

상기 공정 4 에서 얻어진 저극성 이성체 A (1.48 g) 를 메탄올 (45 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 p-톨루엔술폰산·1 수화물 (91 mg) 을 첨가했다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (647 mg) 을 얻었다.

참고예 55 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 6]

[참고예 58]

1-[5-플루오로-2-(트리아졸-2-일)페닐]에탄올

[화학식 31]

[공정 1]

1-[5-플루오로-2-(트리아졸-2-일)페닐]에타논

1-(2,5-디플루오로페닐)에타논 (3.00 g), 1H-트리아졸 (1.99 g) 을 N-메틸피롤리돈 (5 ㎖) 에 녹이고, 탄산칼륨 (2.66 g) 을 첨가하여 140 ℃ 에서 4.5 시간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 수층으로부터 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 모두 포화 식염수로 3 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.05 g) 을 얻었다.

[공정 2]

1-[5-플루오로-2-(트리아졸-2-일)페닐]에탄올

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (310 mg) 을 메탄올 (10 ㎖) 에 녹이고, 수소화붕소나트륨 (86 mg) 을 첨가하여 실온에서 15 분 교반했다. 반응액에 아세톤을 첨가하여 켄치하고, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (296 mg) 을 얻었다.

[참고예 59]

1-[1-(디플루오로메틸)트리아졸-4-일]에탄올

[화학식 32]

[공정 1]

1-[1-(디플루오로메틸)트리아졸-4-일]에탄올

클로로디플루오로아세트산나트륨 (3.54 g), 부트-3-인-2-올 (2.00 ㎖), 아지화나트륨 (1.66 g), 탄산세슘 (11.3 g), 구리 (1.18 g) 에, tert-부탄올 (17.4 ㎖), 물 (17.4 ㎖) 및 1 몰 황산구리 (II) 수용액 (4.64 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치 (300 W, 125 ℃) 를 사용하여 30 분간 반응시켰다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 세정하면서 여과를 실시하여, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과를 실시하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산메틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (196 mg) 을 얻었다.

[참고예 60]

(＋)-5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피라졸-3-카르보니트릴

[화학식 33]

[공정 1]

에틸 5-아세틸-2-메틸피라졸-3-카르복실레이트

에틸 3-아세틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (Chem. Commun., 2004, 394-395) (4.82 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (80 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 탄산칼륨 (4.39 g) 및 요오도메탄 (1.98 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3 시간 50 분 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 식염수, 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (3.38 g) 을 얻었다.

[공정 2]

5-아세틸-2-메틸피라졸-3-카르보니트릴

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (3.38 g) 을 테트라하이드로푸란 (170 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하 수산화리튬·1 수화물 (1.45 g) 의 수용액 (35 ㎖) 을 첨가하여 혼합물을 실온에서 2 시간 45 분 교반했다. 빙랭하, 반응액에 1 N 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖) 에 용해했다. 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 (3.49 g) 을 첨가했다. 계속해서 빙랭하, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (4.95 g) 및 암모니아 수용액 (28 ％, 2.79 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 2 층을 분리 후, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 모두 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 테트라하이드로푸란 (70 ㎖) 에 용해했다. 이 용액에 질소 분위기하, -5 ℃ 에서 트리에틸아민 (6.24 ㎖) 및 무수 트리플루오로아세트산의 테트라하이드로푸란 용액 (22 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 빙랭하에서 3 시간 40 분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (2.36 g) 을 얻었다.

[공정 3]

5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피라졸-3-카르보니트릴

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (2.36 g) 을 메탄올 (170 ㎖) 에 용해하고, 이 용액에 수소화붕소나트륨 (658 mg) 을 첨가하여 혼합물을 50 분간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.75 g) 을 얻었다.

[공정 4]

5-[1-[[(3aR,6aR)-3a-알릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-시클로펜타[b]푸란-6a-일]옥시]에틸]-2-메틸피라졸-3-카르보니트릴

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (1.75 g) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하 p-톨루엔술폰산피리딘염 (232 mg) 을 첨가하고, 추가로 (3aR)-3a-알릴-2,3,4,5-테트라하이드로시클로펜타[b]푸란 (2.09 g) 의 디클로로메탄 용액 (35 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2 시간 20 분 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 저극성 이성체 A (1.56 g) 및 고극성 이성체 B (1.62 g) 를 얻었다.

저극성 이성체 A (Rf = 0.70, n-헥산 ： 아세트산에틸 = 7 ： 3)

고극성 이성체 B (Rf = 0.63, n-헥산 ： 아세트산에틸 = 7 ： 3)

[공정 5]

(＋)-5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피라졸-3-카르보니트릴

상기 공정 4 에서 얻어진 저극성 이성체 A (1.56 g) 를 메탄올 (52 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 p-톨루엔술폰산·1 수화물 (1.48 g) 을 첨가했다. 50 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔분에 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (709 mg) 을 얻었다.

[참고예 61]

tert-부틸 N-[5-옥소-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트

[화학식 34]

[공정 1]

1-(4-브로모페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산

4-브로모아닐린 (8.6 g), 이타콘산 (6.5 g) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 50 분간 교반했다. 냉각 후, 생성된 고체에 n-헥산-아세트산에틸 혼합 용액을 첨가하여, 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (13.5 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (2.8 g) 의 tert-부탄올 (40 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (2.1 ㎖) 및 디페닐포스포릴아지드 (2.6 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반 후, 80 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액을 감압하 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (2.0 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (0.9 g) 의 1,4-디옥산 (20 ㎖) 용액에, 비스(피나콜레이트)디보란 (0.77 g), 아세트산칼륨 (0.75 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) -디클로로메탄 부가체 (0.21 g) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하 80 ℃ 에서 6 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 여거했다. 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.0 g) 을 얻었다.

[참고예 62]

tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

[화학식 35]

[공정 1]

1,4-디브로모벤젠 (176 mg), t-부틸 N-[(3R)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트 (100 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (23 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (29 mg), 탄산세슘 (244 mg) 에 1,4-디옥산 (8 ㎖) 을 첨가하여, 아르곤 분위기하, 90 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 게다가 1 시간 가열 환류했다. 반응액에 디클로로메탄, 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제하여, 표기 화합물 (24 mg) 을 얻었다.

[참고예 63]

tert-부틸 N-[[5-옥소-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피롤리딘-3-일]메틸]카르바메이트

[화학식 36]

[공정 1]

1-(4-브로모페닐)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온

참고예 61 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (2.8 g) 의 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 용액에, 빙랭하 보란-테트라하이드로푸란 착물 (0.98 몰-테트라하이드로푸란 용액, 20.4 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.3 g) 을 얻었다.

[공정 2]

[1-(4-브로모페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]메틸메탄술포네이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (1.3 g) 의 디클로로메탄 (30 ㎖) 용액에, 빙랭하 트리에틸아민 (1.3 ㎖) 및 메탄술포닐클로라이드 (0.56 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 2 층을 분리 후, 수층을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 모두, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 (1.6 g) 을 얻었다.

[공정 3]

2-[[1-(4-브로모페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]메틸]이소인돌린-1,3-디온

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (0.5 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에, 요오드화나트륨 (0.26 g) 및 프탈이미드칼륨 (0.32 g) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 4 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 아세트산에틸-디에틸에테르 혼합 용매로 세정함으로써, 표기 화합물 (0.38 g) 을 얻었다.

[공정 4]

tert-부틸 N-[[1-(4-브로모페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일]메틸]카르바메이트

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.38 g) 의 에탄올 (20 ㎖) 용액에, 히드라진 수화물 (0.11 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 24 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축 후, 클로로포름을 첨가하여 불용물을 여거했다. 여과액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분에 에탄올 (10 ㎖) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (0.33 g) 를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.31 g) 을 얻었다.

[공정 5]

상기 공정 4 에서 얻어진 화합물 (0.31 g) 을 사용하여, 참고예 61 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.33 g) 을 얻었다.

[참고예 64]

tert-부틸 N-[2-옥소-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트

[화학식 37]

[공정 1]

2,4-디브로모-N-(4-브로모페닐)부타나미도

4-브로모아닐린 (1.73 g) 의 디클로로메탄 (40 ㎖) 용액에, 빙랭하 트리에틸아민 (2.8 ㎖) 및 2,4-디브로모부티릴클로라이드 (3.2 g) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5 시간 교반했다. 반응액에 1 N 염산을 첨가한 후, 2 층을 분리했다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 모두, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 미정제 표기 화합물을 얻고, 정제하지 않고 다음의 반응에 사용했다.

[공정 2]

3-브로모-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물의 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 용액에, 빙랭하 수소화나트륨 (55 ％ 유성, 0.65 g) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 반응액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제 후, n-헥산으로 세정함으로써, 표기 화합물 (1.2 g) 을 얻었다.

[공정 3]

2-[1-(4-브로모페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일]이소인돌린-1,3-디온

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (0.7 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에, 프탈이미드칼륨 (0.51 g) 을 첨가하여 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 디에틸에테르로 세정함으로써, 표기 화합물 (0.35 g) 을 얻었다.

[공정 4]

tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.35 g) 을 사용하여, 참고예 63 의 공정 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.39 g) 을 얻었다.

[공정 5]

상기 공정 4 에서 얻어진 화합물 (0.39 g) 을 사용하여, 참고예 61 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.52 g) 을 얻었다.

[참고예 65]

tert-부틸 N-[(3S)-5-옥소-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트

[화학식 38]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(1S)-3-(4-브로모아닐리노)-1-(하이드록시메틸)-3-옥소프로필]카르바메이트

4-브로모아닐린 (172 mg) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 녹이고, 트리메틸알루미늄 (1.8 몰-톨루엔 용액, 0.556 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 15 분 교반했다. 반응액에 tert-부틸 N-[(3S)-5-옥소테트라하이드로푸란-3-일]카르바메이트 (201 mg) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤, 60 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 게다가 1 시간 가열 환류했다.

동일한 조작을, 4-브로모아닐린 (2.56 g) 을 사용하여 실시하고, 2 개의 로트를 합쳤다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 수층으로부터 추출을 실시하고, 수층은 셀라이트 여과했다. 여과액으로부터 디클로로메탄으로 추출을 실시하고, 2 개의 유기층을 모두 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제하여, 표기 화합물 (3.82 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-브로모페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (100 mg) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 녹이고, 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (74 mg), 트리부틸포스핀 (80 ㎕) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 2 시간 가열 환류했다. 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (148 mg), 트리부틸포스핀 (160 ㎕) 을 추가하고, 다시 1.5 시간 가열 환류했다.

동일한 조작을 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (3.09 g) 을 사용하여 실시하고, 2 개의 로트를 합쳤다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제하여, 표기 화합물 (1.78 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (0.200 g) 을 사용하여, 참고예 61 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.148 g) 을 얻었다.

참고예 65 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 7]

[참고예 70]

tert-부틸 N-[(3S)-1-(5-브로모-2-피리딜)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

[화학식 39]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(1S)-3-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]-1-(하이드록시메틸)-3-옥소프로필]카르바메이트

4-브로모아닐린 대신에 2-아미노-5-브로모피리딘 (0.66 g) 을 사용하고, 참고예 65 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.53 g) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.53 g) 을 사용하여, 참고예 65 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.59 g) 을 얻었다.

[참고예 71]

tert-부틸 N-메틸-N-[(3S)-5-옥소-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트

[화학식 40]

[공정 1]

참고예 65 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (500 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (10 ㎖) 에 탄산세슘 (405 mg), 요오도메탄 (77 ㎕) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반했다. 여기에 수소화나트륨 (55 ％ 유성, 60 mg) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 수소화나트륨 (60 mg), 요오도메탄 (77 ㎕) 을 추가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 첨가하여 분액하고, 수층으로부터 아세트산에틸로 추출을 실시했다. 유기층을 모두, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제하여, 표기 화합물 (192 mg) 을 얻었다.

[참고예 72]

tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

[화학식 41]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-브로모-3-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

2-브로모-5-요오도톨루엔 (1.5 g), tert-부틸 ((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (2.7 g), 요오드화구리 (95 mg), 불화세슘 (1.9 g) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.11 ㎖) 의 아세토니트릴 (20 ㎖) 현탁액을 질소 분위기하 100 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 10 ％ 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.8 g) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (1.0 g) 을 사용하여, 참고예 61 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.5 g) 을 얻었다.

참고예 72 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 8]

[참고예 75]

tert-부틸 N-[3-메틸-5-옥소-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트

[화학식 42]

[공정 1]

메틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트

(4-메톡시페닐)메타나민 (6.9 g), 디메틸이타코네이트 (7.9 g) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 (12.7 g) 을 얻었다.

[공정 2]

메틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (9.8 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 용액에, 요오드화메틸 (23.2 ㎖) 및 수소화나트륨 (55 ％ 유성, 6.5 g) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 7 시간 반 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 미정제 표기 화합물을 얻고, 이대로 다음의 반응에 사용했다.

[공정 3]

1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물의 메탄올 (50 ㎖)-테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 혼합 용액에, 1 N 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3 시간 반 교반했다. 반응액을 감압하 농축 후, 액성을 진한 염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 n-헥산-디에틸에테르 혼합 용액으로 세정함으로써, 표기 화합물 (7.3 g) 을 얻었다.

[공정 4]

4-아미노-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-2-온

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (4.5 g) 의 톨루엔 (50 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (4.8 ㎖) 및 디페닐포스포릴아지드 (4.4 ㎖) 를 첨가하여, 혼합물을 3 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분에 1,4-디옥산 (40 ㎖), 물 (20 ㎖) 및 진한 염산 (20 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 세정했다. 수층의 액성을 10 N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 미정제 표기 화합물 (4.0 g) 을 얻고, 이대로 다음의 반응에 사용했다.

[공정 5]

tert-부틸 N-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 4 에서 얻어진 화합물 (4.0 g) 의 에탄올 (50 ㎖) 용액에, 디-tert-부틸디카보네이트 (5.6 g) 를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (2.8 g) 을 얻었다.

[공정 6]

tert-부틸 N-(3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트

상기 공정 5 에서 얻어진 화합물 (0.55 g) 의 톨루엔 (20 ㎖) 용액에, 메탄술폰산 (0.43 ㎖) 을 첨가하여 혼합물을 5 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 1,4-디옥산 (10 ㎖) 에 용해했다. 이 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 액성을 알칼리성으로 한 후, 디-tert-부틸디카보네이트 (0.53 g) 를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 22 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.2 g) 을 얻었다.

[공정 7]

tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 6 에서 얻어진 화합물 (0.9 g) 을 사용하여, 참고예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.65 g) 을 얻었다.

[공정 8]

상기 공정 7 에서 얻어진 화합물 (0.65 g) 을 사용하여, 참고예 61 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 미정제 표기 화합물 (1.0 g) 을 얻었다.

[참고예 76]

tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-브로모-2-시아노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

[화학식 43]

[공정 1]

tert-부틸 ((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (2.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 용액에, 빙랭하 수소화나트륨 (55 ％ 유성, 0.65 g) 을 첨가하여, 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반했다. 반응액에 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (3.0 g) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 빙수, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.5 g) 을 얻었다.

[참고예 77]

tert-부틸1-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸5-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트

[화학식 44]

[공정 1]

1-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산

(1S)-1-(4-메톡시페닐)에타나민 (7.6 g), 이타콘산 (6.5 g) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액에 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 1 N 염산, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물의 3 위치에 관한 입체 이성체의 혼합물 (12.7 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 1-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (12.7 g) 의 테트라하이드로푸란 (50 ㎖)-tert-부탄올 (50 ㎖) 혼합 용액에, 디-tert-부틸디카보네이트 (16.4 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.2 g) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물의 3 위치에 관한 입체 이성체의 혼합물 (13.9 g) 을 얻었다.

[공정 3]

tert-부틸 1-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (13.9 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 용액에, 요오드화메틸 (27.1 ㎖) 및 수소화나트륨 (55 ％ 유성, 7.6 g) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 19 시간 교반했다. 빙랭하, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 저극성 이성체 A (3.9 g), 및 고극성 이성체 B (5.0 g) 를 얻었다.

저극성 이성체 A (Rf = 0.45, n-헥산 ： 아세트산에틸 = 1 ： 1)

고극성 이성체 B (Rf = 0.35, n-헥산 ： 아세트산에틸 = 1 ： 1)

[참고예 78]

[화학식 45]

[공정 1]

1-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산

참고예 77 의 공정 3 에서 얻어진 저극성 이성체 A (3.8 g) 의 디클로로메탄 (50 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 2 층을 분리 후, 수층을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 모두 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 n-헥산으로 세정함으로써, 표기 화합물 (2.7 g) 을 얻었다.

[공정 2]

4-아미노-1-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸피롤리딘-2-온

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (2.7 g) 의 톨루엔 (30 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (2.7 ㎖) 및 디페닐포스포릴아지드 (2.5 ㎖) 를 첨가하여, 혼합물을 3 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분에 1,4-디옥산 (10 ㎖), 물 (5 ㎖) 및 진한 염산 (5 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 반 교반했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 세정했다. 수층의 액성을 10 N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 미정제 표기 화합물을 얻고, 이대로 다음의 반응에 사용했다.

[공정 3]

tert-부틸 N-[1-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물의 에탄올 (30 ㎖) 용액에, 디-tert-부틸디카보네이트 (3.3 g) 를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.2 g) 을 얻었다.

[공정 4]

tert-부틸 N-(3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (1.2 g) 에 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 80 ℃ 에서 7 시간 교반했다. 냉각 후, 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 1,4-디옥산 (20 ㎖) 에 용해했다. 이 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 액성을 알칼리성으로 한 후, 디-tert-부틸디카보네이트 (1.1 g) 를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 23 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.65 g) 을 얻었다.

[공정 5]

상기 공정 4 에서 얻어진 화합물 (0.65 g) 을 사용하여, 참고예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.8 g) 을 얻었다.

[공정 6]

상기 공정 5 에서 얻어진 화합물 (0.8 g) 을 사용하여, 참고예 61 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.65 g) 을 얻었다.

[참고예 79]

[화학식 46]

[공정 1]

참고예 77 의 공정 3 에서 얻어진 고극성 이성체 B (5.0 g) 를 사용하여, 참고예 78 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (2.7 g) 을 얻었다.

[공정 2]

4-아미노-1-[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸-피롤리딘-2-온

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (2.7 g) 을 사용하여, 참고예 78 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 미정제 표기 화합물을 얻고, 이대로 다음의 반응에 사용했다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물을 사용하여, 참고예 78 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.0 g) 을 얻었다.

[공정 4]

tert-부틸 N-(3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (1.0 g) 을 사용하여, 참고예 78 의 공정 4 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.4 g) 을 얻었다.

[공정 5]

상기 공정 4 에서 얻어진 화합물 (0.4 g) 을 사용하여, 참고예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.4 g) 을 얻었다.

[공정 6]

상기 공정 5 에서 얻어진 화합물 (0.4 g) 을 사용하여, 참고예 61 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.35 g) 을 얻었다.

이하에 나타내는 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것이 아니고, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되지 않는다. 또, 본 명세서에 있어서, 특별히 기재가 없는 시약, 용매 및 출발 재료는, 시판되는 공급원으로부터 용이하게 입수 가능, 또는 공지된 방법으로 제조 가능하다.

[실시예 1]

N-벤질-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

[화학식 47]

[공정 1]

N-벤질-3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (20.0 g), 페닐메타나민 (11.3 ㎖), 불화칼륨 (12.0 g) 을 디메틸술폭시드 (400 ㎖) 에 용해하고, 130 ℃ 에서 24 시간 교반했다. 실온으로 방랭 후, 반응액을 빙수 (2.0 ℓ) 에 부었다. 생성된 고체를 여과 채취하고, 감압 건조시켰다. 얻어진 고체를 열 아세트산에틸에 용해하고, 불용물을 열시 여과했다. 용매를 증류 제거한 후, 고체를 아세트산에틸로부터 재결정을 실시함으로써, 표기 화합물 (21.0 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 (2S)-2-[[4-[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페녹시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (107 mg), 참고예 1 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (170 mg), 탄산나트륨 (56 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (29 mg) 에 1,4-디옥산 (10 ㎖), 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하, 1 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (65 mg) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (65 mg) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2 시간 반 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (40 mg) 을 얻었다.

실시예 1 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다. (참고예의 항은 실시예의 합성에 사용한 참고예의 번호를 나타낸다.)

[표 9]

[실시예 6]

N-벤질-3-[4-[2-[(2S)-피롤리딘-2-일]에톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

[화학식 48]

[공정 1]

N-벤질-3-[4-[tert-부틸디메틸실릴]옥시페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

실시예 1 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (606 mg) 을 원료로 하여, [4-[t-부틸디메틸실릴]옥시페닐]보론산 (327 mg) 을 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (634 mg) 을 얻었다.

[공정 2]

4-[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페놀

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (634 mg) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 녹이고, 테트라부틸암모늄플루오리드 (1.0 몰-테트라하이드로푸란 용액, 1.5 ㎖) 를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔분에 아세트산에틸, n-헥산을 첨가하여 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (439 mg) 을 얻었다.

[공정 3]

tert-부틸(2S)-2-[2-[4-[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페녹시]에틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

2-[(2S)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일]아세트산 (688 mg) 을 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 에 녹이고, 디이소프로필에틸아민 (575 ㎕) 을 첨가하여, -20 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 클로로포름산이소부틸 (428 ㎕) 을 첨가하여, -20 ℃ 에서 45 분 교반했다. 생성된 고체를 여거하고, 테트라하이드로푸란으로 고체를 세정했다. 여과액에 수소화붕소나트륨 (227 mg) 을 첨가하여, 실온에서 5 분 교반한 후, 메탄올 (5 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 5 분 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분액하고, 수층으로부터 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 모두, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, tert-부틸 (2S)-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (606 mg) 를 얻었다.

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (150 mg), tert-부틸 (2S)-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (153 mg), 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (172 mg) 을 톨루엔 (8 ㎖) 에 현탁시켜, 45 분 가열 환류했다. 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (86 mg) 을 추가하고, 다시 1 시간 가열 환류했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올) 로 정제하고, 표기 화합물을 미정제 생성물로서 얻고, 이대로 다음의 반응에 사용했다.

ESI-MS (m/z) : 514 (M+H)⁺.

[공정 4]

상기 공정 3 에서 얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 녹이고, 4 N 염산디옥산 용액 (5 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 디클로로메탄을 첨가하여 분액했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올) 로 정제했다. 잔분에 디에틸에테르를 첨가하여 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (110 mg) 을 얻었다.

[실시예 7]

2-[(2S)-2-[[3-[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페녹시]메틸]피롤리딘-1-일]에탄올

[화학식 49]

[공정 1]

실시예 2 에서 얻어진 화합물 (100 mg) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (0.07 ㎖) 및 2-요오도에탄올 (0.024 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반 후, 7 시간 가열 환류했다. 반응액에 트리에틸아민 (0.07 ㎖) 및 2-요오도에탄올 (0.024 ㎖) 을 추가하고, 다시 2 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (55 mg) 을 얻었다.

[실시예 8]

N-벤질-3-[3-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

[화학식 50]

[공정 1]

실시예 2 에서 얻어진 화합물 (90 mg) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액에, 35 ％ 포름알데히드 수용액 (1 ㎖) 및 트리아세톡시하이드로붕소나트륨 (72 mg) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2 시간 반 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (65 mg) 을 얻었다.

[실시예 9]

N-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-3-[4-[(3R)-피롤리딘-3-일]옥시페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

[화학식 51]

[공정 1]

3-브로모-N-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

페닐메타나민 대신에 1-(3-플루오로페닐)-N-메틸-메타나민을 사용하여, 실시예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (4.04 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 (3R)-3-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (250 mg), 참고예 3 에서 얻어진 화합물 (371 mg) 을 사용하여, 실시예 1 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (276 mg) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (276 mg) 을 원료로 하여, 실시예 1 의 공정 3 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (241 mg) 을 얻었다.

실시예 9 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 10]

[실시예 11]

6-[(3-플루오로페닐)메톡시]-3-[4-[[(2R)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진

[화학식 52]

[공정 1]

3-브로모-6-[(3-플루오로페닐)메톡시]이미다조[1,2-b]피리다진

3-플루오로벤질알코올 (0.59 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에 빙랭하, 수소화나트륨 (55 ％ 유성, 0.26 g) 을 첨가하여, 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반했다. 반응액에 3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1 g) 을 첨가하여, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 n-헥산으로 세정함으로써, 표기 화합물 (1.2 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 (2R)-2-[[4-[6-[(3-플루오로페닐)메톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페녹시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.26 g), 참고예 6 에서 얻어진 화합물 (0.4 g), 탄산나트륨 (0.13 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (68 mg) 에 1,4-디옥산 (10 ㎖), 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하, 1 시간 반 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.35 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (0.35 g) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (65 mg) 을 얻었다.

실시예 11 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 11 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 11]

[실시예 15]

6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]-3-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]이미다조[1,2-b]피리다진

[화학식 53]

[공정 1]

3-브로모-6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진

3-플루오로벤질알코올 대신에 (1R)-1-(3-플루오로페닐)에탄올 (1.54 g) 을 사용하고, 실시예 11 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (3.3 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 4-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (200 mg), 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (290 mg), 탄산나트륨 (73 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (49 mg) 에 1,4-디옥산 (10 ㎖), 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하, 1 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (240 mg) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (240 mg) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (20 mg) 을 얻었다.

실시예 15 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 15 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 12]

[실시예 18]

3-[4-[[(2S)-아제티딘-2-일]메톡시]페닐]-6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진염산염

[화학식 54]

[공정 1]

tert-부틸 (2S)-2-[[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페녹시]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트

실시예 15 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.8 g), 참고예 26 에서 얻어진 화합물 (1.1 g), 탄산나트륨 (0.38 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄 부가체 (0.19 g) 에 1,4-디옥산 (20 ㎖), 물 (10 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 질소 분위기하, 40 분간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.85 g) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.85 g) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분에 2 N 염산-에탄올 용액 (5 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 감압하 농축했다. 얻어진 잔분을 에탄올에 용해하고, 아세트산에틸을 첨가하여 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (0.61 g) 을 얻었다.

[실시예 19]

N-[(1R)-1-페닐에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

[화학식 55]

[공정 1]

3-브로모-N-[(1R)-1-페닐에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

페닐메타나민 대신에 (1R)-1-페닐에타나민 (0.71 ㎖) 을 사용하여, 실시예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.07 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 (2S)-2-[[4-[6-[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페녹시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.72 g), 참고예 1 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (1.1 g), 탄산나트륨 (0.36 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄 부가체 (185 mg) 에 1,4-디옥산 (20 ㎖), 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하, 2 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.85 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (0.85 g) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분에 클로로포름을 첨가하여, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (0.3 g) 을 얻었다.

실시예 19 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 19 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 13]

[실시예 21]

3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

[화학식 56]

[공정 1]

3-브로모-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

페닐메타나민 대신에 (1R)-1-(3-플루오로페닐)에타나민 (0.39 g) 을 사용하여, 실시예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.59 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 N-[(1R)-2-[4-[6-[[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페녹시]-1-메틸에틸]카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.34 g), 참고예 15 에서 얻어진 화합물 (0.39 g), 탄산칼륨 (0.55 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (81 mg) 에 1,4-디옥산 (25 ㎖), 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하, 1 시간 반 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.39 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.39 g) 의 메탄올 (3 ㎖) 용액에 4 N 염산디옥산 용액 (8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔분에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름-메탄올로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.09 g) 을 얻었다.

실시예 21 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 21 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 14-1]

[표 14-2]

[표 14-3]

[표 14-4]

[표 14-5]

[표 14-6]

[표 14-7]

[표 14-8]

[표 14-9]

[표 14-10]

[표 14-11]

[표 14-12]

[실시예 69]

3-[4-(2-디메틸아미노에틸옥시)페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

[화학식 57]

[공정 1]

실시예 29 에서 얻어진 화합물 (0.28 g) 을 사용하여, 실시예 8 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.24 g) 을 얻었다.

[실시예 70]

3-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

[화학식 58]

[공정 1]

실시예 31 에서 얻어진 화합물 (0.28 g) 을 사용하여, 실시예 8 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.26 g) 을 얻었다.

[실시예 71]

3-[6-(2-디메틸아미노에틸옥시)-3-피리딜]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

[화학식 59]

[공정 1]

실시예 46 에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 8 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.10 g) 을 얻었다.

[실시예 72]

4-아미노-1-[4-[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 60]

[공정 1]

tert-부틸 N-[1-[4-[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 1 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (100 mg), 참고예 61 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (160 mg), 탄산나트륨 (52 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (27 mg) 에 1,4-디옥산 (10 ㎖), 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하, 40 분간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 아세트산에틸-디에틸에테르 혼합 용액으로 세정함으로써, 표기 화합물 (125 mg) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (125 mg) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 클로로포름) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (20 mg) 을 얻었다.

[실시예 73]

4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 61]

[공정 1]

tert-부틸 N-[1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 11 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (100 mg) 및 참고예 61 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (140 mg) 을 사용하여, 실시예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (100 mg) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (100 mg) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (35 mg) 을 얻었다.

실시예 11 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 73 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 15-1]

[표 15-2]

[실시예 78]

(4R)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 62]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

참고예 62 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (91 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (10 mg), 비스(피나콜레이트)디보란 (65 mg), 아세트산칼륨 (50 mg) 에 1,4-디옥산을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하 90 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 1 시간 가열 환류했다.

한 번 반응액을 실온으로 되돌리고, 실시예 15 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (86 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (10 mg), 인산삼칼륨 (109 mg), 물 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 아르곤 분위기하, 1 시간 가열 환류했다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, n-헥산-아세트산에틸 → 디클로로메탄-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (31 mg) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (31 mg) 을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 녹이고, 4 N 염산디옥산 용액 (3 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔분에 디클로로메탄과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (23 mg) 을 얻었다.

[실시예 79]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 63]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 15 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (501 mg), 참고예 65 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (600 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (122 mg), 인산삼칼륨 (633 mg) 에 1,4-디옥산 (8 ㎖), 물 (0.8 ㎖) 의 혼합 용매를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하, 1 시간 반 가열 환류한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (122 mg) 를 추가하고, 다시 1 시간 가열 환류했다. 방랭 후, 반응액에 아세트산에틸, 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (607 mg) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (13.90 g) 을 디클로로메탄 (200 ㎖) 에 녹이고, 빙랭하에 4 N 염산/1,4-디옥산 용액 (133 ㎖) 을 첨가하여, 0 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔분에 디클로로메탄, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액하고, 수층으로부터 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 모두, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축했다.

동일한 조작을 상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (12.42 g) 을 사용하여 실시하고, 얻어진 미정제 생성물을 모두 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올, 이어서, 실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (20.30 g) 을 얻었다.

실시예 15 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 79 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 16]

[실시예 81]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 64]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 9 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.25 g) 과 참고예 65 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.36 g) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.22 g) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.22 g) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.15 g) 을 얻었다.

실시예 9 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 81 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 17-1]

[표 17-2]

[실시예 88]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 65]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(3S)-5-옥소-1-[4-[6-[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 19 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.31 g) 을 원료로 하여, 참고예 65 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.47 g) 을 사용하여, 실시예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.42 g) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.42 g) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.17 g) 을 얻었다.

실시예 19 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 88 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 18]

[실시예 90]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 66]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 21 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.31 g), 참고예 65 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.31 g), 탄산칼륨 (0.43 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (89 mg) 에 1,4-디옥산 (10 ㎖), 물 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하, 1 시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.31 g) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.31 g) 의 메탄올 (3 ㎖) 용액에 4 N 염산디옥산 용액 (5 ㎖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔분에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름-메탄올로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 클로로포름-메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.16 g) 을 얻었다.

실시예 21 의 공정 1 에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 참고예에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 90 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 19]

[실시예 94]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[벤질(메틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 67]

[공정 1]

N-벤질-3-브로모-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

페닐메타나민 대신에 N-메틸-1-페닐-메타나민을 사용하여, 실시예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.43 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[6-[벤질(메틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (0.22 g) 과 참고예 65 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.33 g) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.36 g) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (0.36 g) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.18 g) 을 얻었다.

실시예 94 와 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 20]

[실시예 96]

4-아미노-1-[4-[6-[(3-클로로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 68]

[공정 1]

1-(3-클로로페닐)-N-메틸메타나민

메틸아민 (2.0 몰-테트라하이드로푸란 용액, 30 ㎖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 용액에 3-클로로벤질클로라이드 (2.5 ㎖) 를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4 시간 반 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 미정제 표기 화합물을 얻고, 정제하지 않고 다음의 반응에 사용했다.

[공정 2]

3-브로모-N-[(3-클로로페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

페닐메타나민 대신에 상기 공정 1 에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.7 g) 을 얻었다.

[공정 3]

tert-부틸 N-[1-[4-[6-[(3-클로로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (0.20 g) 과 참고예 61 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.30 g) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.26 g) 을 얻었다.

[공정 4]

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.26 g) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.16 g) 을 얻었다.

실시예 96 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 21]

[실시예 101]

3-[[3-[4-[(4S)-4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시메틸]벤조니트릴

[화학식 69]

[공정 1]

3-[(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시메틸]벤조니트릴

3-플루오로벤질알코올 대신에 3-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (1.50 g) 을 사용하여, 실시예 11 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.75 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[6-[(3-시아노페닐)메톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (250 mg) 과 참고예 65 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (306 mg) 을 사용하여, 실시예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물 (286 mg) 을 얻었다.

[공정 3]

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (286 mg) 을 사용하여, 실시예 79 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물 (194 mg) 을 얻었다.

실시예 101 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 22]

[실시예 106]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 70]

[공정 1]

3-브로모-6-[1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진

3-플루오로벤질알코올 대신에 참고예 54 의 공정 5 에서 얻어진 화합물 (0.35 g) 을 사용하여, 실시예 11 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.74 g) 을 얻었다.

[공정 2]

tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[6-[1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (290 mg) 을 원료로 하여, 참고예 65 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (329 mg) 을 사용하여, 실시예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물 (154 mg) 을 얻었다.

[공정 3]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (154 mg) 을 사용하여, 실시예 79 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (81 mg) 을 얻었다.

실시예 106 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 23-1]

[표 23-2]

[표 23-3]

[실시예 117]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[메틸(3-피리딜메틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 71]

[공정 1]

N-메틸-1-(3-피리딜)메타나민

3-피리딘카르복살데히드 (0.24 g) 의 메탄올 용액에 메틸아민 (2.0 몰-테트라하이드로푸란 용액, 6 ㎖) 을 첨가하여 실온하 23 시간 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (0.22 g) 을 첨가하여 1 시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 역상 실리카 겔 칼럼으로 조정제, 데칸테이션한 미정제 생성물을 그대로 다음의 반응에 사용했다.

[공정 2]

3-브로모-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

페닐메타나민 대신에 상기 공정 1 에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.07 g) 을 얻었다.

ESI-MS (m/z) : 318 (M+H)⁺.

[공정 3]

tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[6-[메틸(3-피리딜메틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (0.07 g) 과 참고예 65 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.11 g) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.06 g) 을 얻었다.

ESI-MS (m/z) : 514 (M+H)⁺.

[공정 4]

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (0.06 g) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (0.037 g) 을 얻었다.

실시예 117 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 24-1]

[표 24-2]

[실시예 126]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(4-클로로-5-플루오로-3-피리딜)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 72]

[공정 1]

4-클로로-5-플루오로피리딘-3-카르복살데히드

4-클로로-3-플루오로피리딘 (1 g) 을 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 에 용해 후 -78 ℃ 로 냉각시키고, 리튬디이소프로필아미드 (1.1 몰-테트라하이드로푸란/n-헥산 용액, 7.6 ㎖) 를 적하하여 그대로의 온도에서 5 시간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 를 첨가하여 실온까지 상승시키면서 다시 30 분 교반했다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (521 mg) 을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.70 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.47 (1H, s).

[공정 2]

1-(4-클로로-5-플루오로-3-피리딜)-N-메틸-메타나민

3-피리딘카르복살데히드 대신에 상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (521 mg) 을 사용하여, 실시예 117 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (258 mg) 을 얻었다.

ESI-MS (m/z) : 175 (M+H)⁺.

[공정 3]

3-브로모-N-[(4-클로로-5-플루오로-3-피리딜)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민

페닐메타나민 대신에 상기 공정 2 에서 얻어진 화합물 (258 mg) 을 사용하여, 실시예 1 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (140 mg) 을 얻었다.

[공정 4]

tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[6-[(4-클로로-5-플루오로-3-피리딜)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 3 에서 얻어진 화합물 (140 mg) 을 원료로 하여, 참고예 65 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (210 mg) 을 사용하여, 실시예 72 의 공정 1 과 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (187 mg) 을 얻었다.

[공정 5]

상기 공정 4 에서 얻어진 화합물 (185 mg) 을 원료로 하여, 실시예 72 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (73 mg) 을 얻었다.

[실시예 127]

(4S)-4-아미노-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-피리딜]피롤리딘-2-온

[화학식 73]

[공정 1]

tert-부틸 N-[(3S)-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-피리딜]-5-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트

참고예 70 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (1.12 g), 비스(피나콜레이트)디보란 (0.838 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (0.257 g), 아세트산칼륨 (0.617 g) 에 1,4-디옥산 (15 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 1 시간, 100 ℃ 에서 1 시간 반 교반했다.

반응액을 실온으로 되돌리고, 실시예 15 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (1.06 g), 인산삼칼륨 (1.33 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 부가체 (0.257 g), 물 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하 100 ℃ 에서 1 시간 반 가열한 후, 1 시간 가열 환류했다. 반응액을 아세트산에틸, 물로 희석하여 분액하고, 수층으로부터 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 모두, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, n-헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.839 g) 을 얻었다.

[공정 2]

상기 공정 1 에서 얻어진 화합물 (804 mg) 을 사용하여, 실시예 79 의 공정 2 와 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (430 mg) 을 얻었다.

실시예 127 과 동일한 조작을 실시함으로써, 하기의 화합물을 얻었다.

[표 25-1]

[표 25-2]

[실시예 133]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온염산염

실시예 79 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (15.65 g) 을 에탄올 (400 ㎖), 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합 용매에 녹이고, 1 N 염산에탄올 용액 (74.4 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 10 분 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔분에 디에틸에테르를 첨가하고, 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (17.16 g) 을 얻었다.

[실시예 134]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온염산염

실시예 106 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (567 mg) 을 디클로로메탄에 녹이고, 1 N 염산에탄올 용액 (2.77 ㎖) 을 첨가했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔분에 디에틸에테르를 첨가하여 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (643 mg) 을 얻었다.

[실시예 135]

(4S)-4-(디메틸아미노)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온

[화학식 74]

[공정 1]

실시예 79 에서 얻어진 화합물 (127 mg) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 현탁시키고, 35 ％ 포름알데히드 수용액 (47 ㎕), 트리에틸아민 (82 ㎕), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (149 mg) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 반 교반했다. 디클로로메탄과 물을 첨가하여 분액하고, 수층으로부터 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 모두 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 아세트산에틸) 로 정제했다. n-헥산을 첨가하여 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (86 mg) 을 얻었다.

[실시예 136]

N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 1 말레산염

[화학식 75]

실시예 24 에서 얻어진 N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (105 mg) 에 물 (1.8 ㎖), 1 mol/ℓ 의 말레산 수용액 (242 ㎕) 을 실온에서 첨가했다. 그 후, 40 ℃ 에서 20 시간 교반하고, 다시 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (112 mg) 을 얻었다.

[실시예 137]

N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 1 아디프산염 1 수화물

[화학식 76]

실시예 24 에서 얻어진 화합물 (104 mg) 에 아디프산 (38 mg), 물 (2 ㎖), 을 실온에서 첨가했다. 그 후, 40 ℃ 에서 20 시간 교반하고, 다시 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (125 mg) 을 얻었다.

[실시예 138]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 1 벤젠술폰산염

[화학식 77]

실시예 81 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (102 mg) 에 아세톤 (1.8 ㎖), 물 (146 ㎕), 4 mol/ℓ 의 벤젠술폰산 수용액 (59 ㎕) 을 실온에서 첨가했다. 그 후, 실온에서 3 시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (121 mg) 을 얻었다.

[실시예 139]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 1 아디프산염

[화학식 78]

실시예 81 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (105 mg) 에 아디프산 (39 mg), 아세톤 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가했다. 40 ℃ 에서 20 시간 교반한 후, 아세트산에틸 (3.2 ㎖) 을 첨가하고, 다시 실온에서 0.5 시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (124 mg) 을 얻었다.

[실시예 140]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 1 장뇌산염 1 수화물

[화학식 79]

실시예 81 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (100 mg) 에 장뇌산 (39 mg), 아세톤 (1.8 ㎖), 물 (200 ㎕) 을 실온에서 첨가했다. 40 ℃ 에서 20 시간 교반하고, 다시 실온에서 0.5 시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (93 mg) 을 얻었다.

[실시예 141]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 1 벤젠술폰산염 1 수화물

[화학식 80]

실시예 79 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (101 mg) 에 아세톤 (202 ㎕), 물 (574 ㎕), 1 mol/ℓ 의 벤젠술폰산 수용액 (233 ㎕) 을 실온에서 첨가했다. 40 ℃ 에서 20 시간 교반하고, 다시 실온에서 0.5 시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (131 mg) 을 얻었다.

[실시예 142]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 1 아디프산염

[화학식 81]

실시예 79 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (101 mg) 에 아디프산 (37 mg), 1,2-메톡시에탄 (1 ㎖) 을 실온에서 첨가했다. 40 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 아세트산에틸 (1 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (126 mg) 을 얻었다.

[실시예 143]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 1 락트산염 1 수화물

[화학식 82]

실시예 79 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (103 mg) 에 아세톤 (924 ㎕), 물 (43 ㎕), 4 mol/ℓ 의 락트산 수용액 (59 ㎕) 을 실온에서 첨가했다. 40 ℃ 에서 20 시간 교반하고, 다시 실온에서 0.5 시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (95 mg) 을 얻었다.

[실시예 144]

(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 1 벤조산염 1 수화물

[화학식 83]

실시예 79 의 공정 2 에서 얻어진 화합물 (101.01 mg) 에 벤조산 (31 mg), 아세톤 (916 ㎕), 물 (102 ㎕) 을 실온에서 첨가했다. 40 ℃ 에서 24 시간 교반하고, 다시 실온에서 0.5 시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (119 mg) 을 얻었다.

[실시예 145]

3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 2 메탄술폰산염

[화학식 84]

실시예 21 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (503 mg) 에 메탄술폰산 (169 ㎕), 1-프로판올 (5 ㎖) 을 실온에서 첨가했다. 40 ℃ 에서 24 시간 교반하고, 다시 실온에서 0.5 시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (642 mg) 을 얻었다.

[실시예 146]

3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 1 아디프산염

[화학식 85]

실시예 21 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (500 mg) 에 아디프산 (181 mg), 1-프로판올 (5 ㎖) 을 실온에서 첨가했다. 40 ℃ 에서 24 시간 교반하고, 다시 실온에서 0.5 시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (622 mg) 을 얻었다.

[시험예 1]

ROS1 키나아제 저해 활성 평가

100 mM HEPES (pH 7.4), 0.003 ％ Brij-35, 0.004 ％ Tween-20, 1 mM DTT, ROS1 (Carna Biosciences #08-163, 최종 농도 25 pg/uL), MgCl (최종 농도 10 mM) 을 혼합하여 ROS1 키나아제 용액을 조제했다. 100 mM HEPES (pH 7.4), 0.003 ％ Brij-35, 0.004 ％ Tween-20, 1 mM DTT, FL-Peptide 22 (Caliper Lifesciences #760366, 최종 농도 1.5 μM), ATP (최종 농도 Km = 55 μM 또는 1 mM). 반응 정지 용액을 조정한다. 조성은 이하와 같다. 100 mM HEPES (pH 7.4), 0.015 ％ Brij-35, 40 mM EDTA, 0.1 ％ Coating Reagent 3 (CaliperLifesciences #760050) 을 혼합하여 기질 반응 용액을 조제했다.

96 well 플레이트에, ROS1 키나아제 용액을 19 uL/well 넣고, 각 최종 농도가 되도록 DMSO 에 용해시킨 평가 화합물을 첨가하여, 플레이트 믹서로 혼합 후, 실온에서 20 분간 프레인큐베이션했다. 또한, 기질 반응 용액을 5 uL/well 첨가하여, 효소 반응시켰다 (ATP = Km 의 조건에서는 28 ℃ 에서 90 분, 1 mM 의 경우에는 45 분간). 그 후, 40 uL/well 반응 정지 용액을 넣고, EZ ReaderII (Caliper Lifesciences) 로 기질 인산화 강도를 측정하여, 3 련에서 얻어진 데이터를 기초로 Microsoft Excell2010 을 사용한 커브 피트에 의해 IC₅₀값을 산출했다.

실시예 16, 18, 21 ∼ 24, 26, 28 ∼ 30, 32 ∼ 50, 52 ∼ 56, 59, 62 ∼ 63, 69 ∼ 70, 72, 76 ∼ 77, 79 ∼ 82, 88, 90, 92 ∼ 93, 104, 106 ∼ 107, 114, 120, 127 ∼ 128, 133 의 화합물은 IC₅₀ = 1 nM 미만, 실시예 1 ∼ 15, 17, 19 ∼ 20, 25, 27, 31, 51, 57 ∼ 58, 60 ∼ 61, 64 ∼ 68, 71, 73 ∼ 75, 78, 83 ∼ 87, 91, 94 ∼ 103, 108, 110 ∼ 113, 117 ∼ 119, 121 ∼ 122, 124 ∼ 126, 129, 131∼ 132, 134 ∼ 135 의 화합물은 IC₅₀ = 1 nM 이상 10 nM 미만, 실시예 89, 105, 109, 115 ∼ 116, 123, 130 의 화합물은 IC50 = 10 nM 이상 60 nM 미만의 ROS1 키나아제 저해 활성을 나타냈다. 이로써, 본 발명은, ROS1 경로를 저해함으로써, ROS1 경로가 활성화되어 있는 세포의 증식을 억제할 수 있는 것이 시사되었다.

[시험예 2]

ROS1 자기 인산화 저해 활성 평가

50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.01 ％ Brij-58, 2.5 mM DTT 를 혼합하여 효소 반응 용액을 조제했다. 각 최종 농도가 되도록 DMSO 에 용해시킨 평가 화합물을 200 nM 의 불활성형 ROS1 을 포함하는 효소 반응 용액에 첨가하고, 2.5 ㎕/well 씩 384 well plate (small volume black, Grainer #784900) 에 첨가했다. 또한, 2.5 ㎕/well 로 ATP (Sigma, 최종 농도 1 mM) 를 첨가하고, 25 ℃ 에서 1.5 시간 정치하여, 효소 반응시켰다. 효소 반응 종료 후, 2.5 ㎕/well 로 ADP-Glo Reagent-1 (Promega, V9103) 을 첨가하여, 60 분간 실온 정치한 후, 5 ㎕/well 로 ADP-Glo Reagent-2 (Promega) 를 첨가하여, 60 분간 실온 정치했다. ROS1 의 자기 인산화에 의해 생성된 ADP 량을 EnVsion (PerkinElmer Japan) 을 사용하여 측정했다. 4 련에서 얻어진 ADP 생성량을 ROS1 의 자기 인산화 강도로 하고, GraphPad Prism version 4 (GraphPad software) 를 사용한 커브 피트에 의해 IC₅₀값을 산출했다.

실시예 19, 21 ∼ 36, 38 ∼ 56, 58 ∼ 61, 63, 65 ∼ 73, 76, 78 ∼ 82, 85 ∼ 86, 88, 90 ∼ 93, 98, 100, 102, 104, 106 ∼ 107, 110, 112 ∼ 114, 118 ∼ 120, 124, 127 ∼ 128, 131, 133 ∼ 134 의 화합물은 IC₅₀ = 20 nM 미만, 실시예 1 ∼ 3, 5 ∼ 6, 8, 10 ∼ 12, 14 ∼ 15, 17 ∼ 18, 20, 37, 57, 62, 75, 77, 83 ∼ 84, 87, 89, 94 ∼ 97, 99, 101, 103, 105, 108, 111, 117, 121 ∼ 122, 125 ∼ 126, 129 ∼ 130, 132, 135 의 화합물은 IC50 = 20 nM 이상 100 nM 미만, 실시예 4, 7, 9, 13, 64, 74, 109, 115 ∼ 116, 123 의 화합물은 IC₅₀= 100 nM 이상 150 nM 미만의 ROS1 자기 인산화 저해 활성을 나타냈다. 이로써, 본 발명은, ROS1 경로를 저해함으로써, ROS1 경로가 활성화되어 있는 세포의 증식을 억제할 수 있는 것이 시사되었다.

[시험예 3]

NTRK 키나아제 효소 저해 활성 평가

NTRK1, 2, 및 3 키나아제 용액을 각각 조정했다. 조성은 이하와 같다. 100 mM HEPES (pH 7.4), 0.003 ％ Brij-35, 0.004 ％ Tween-20, 1 mM DTT, NTRK (NTRK1 에서는 Carna Biosciences #08-186, 최종 농도 140 ng/㎖. NTRK2 에서는 동 #08-187, 최종 농도 100 ng/㎖. NTRK3 에서는 동 #08-197, 최종 농도 50 ng/㎖), MgCl (최종 농도 10 mM).

다음으로, 질반응 용액을 조정했다. 조성은 이하와 같다. 100 mM HEPES (pH 7.4), 0.003 ％ Brij-35, 0.004 ％ Tween-20, 1 mM DTT, FL-Peptide 27 (Caliper Lifesciences #760424, 최종 농도 1.5 μM), ATP (NTRK1 에서는 최종 농도 Km = 33 μM. NTRK2 에서는 동 63 μM. NTRK3 에서는 동 32 μM.).

이어서, 반응 정지 용액을 조정했다. 조성은 이하와 같다. 100 mM HEPES (pH 7.4), 0.015 ％ Brij-35, 40 mM EDTA, 0.1 ％ Coating Reagent 3 (Caliper Lifesciences #760050).

96 well 플레이트에, NTRK1, 2, 및 3 의 키나아제 용액을 19 uL/well 넣고, 각 최종 농도가 되도록 DMSO 에 용해시킨 평가 화합물을 첨가하고, 플레이트 믹서로 혼합 후, 실온에서 20 분간 프레인큐베이션했다. 또한, 기질 반응 용액을 5 uL/well 첨가하여, 효소 반응시켰다 (ATP = Km 의 조건에서는 28 ℃ 에서 90 분, 1 mM 의 경우에는 45 분간). 그 후, 40 uL/well 반응 정지 용액을 넣고, EZ ReaderII (Caliper Lifesciences) 로 기질 인산화 강도를 측정하고, 3 련에서 얻어진 데이터를 기초로 Microsoft Excel2010 을 사용한 커브 피트에 의해 IC₅₀값을 산출했다.

NTRK1 저해 활성은, 실시예 21, 24, 29, 30, 41, 79, 81, 85, 90 의 화합물은 IC₅₀ = 5 nM 미만, 실시예 127 의 화합물은 IC₅₀= 10 nM 이상 15 nM 미만의 값을 나타내고, NTRK2 저해 작용은, 실시예 21, 24, 29, 30, 41, 79, 81, 85, 90 의 화합물은 IC₅₀ = 10 nM 미만, 실시예 127 의 화합물은 IC₅₀= 20 nM 이상 25 nM 미만의 값을 나타내고, NTRK3 저해 작용은, 실시예 21, 24, 29, 30, 41, 79, 81, 85, 90 의 화합물은 IC₅₀ = 5 nM 미만, 실시예 127 의 화합물은 IC₅₀ = 5 nM 이상 10 nM 미만의 값을 나타냈다. 이로써, 본 발명은, NTRK 를 저해함으로써, NTRK 가 활성화되어 있는 세포의 증식을 억제할 수 있는 것이 시사되었다.

[시험예 4]

HCC78 세포 증식 에세이

ROS1 융합 유전자를 갖는 HCC78 세포를 사용하여, 본 발명의 세포 증식 억제 효과를 측정했다.

HCC78 세포 (ATCC) 를, 2 ％ FBS (Hyclone, Cat No ANC18297) 를 포함하는 RPMI1640 (Invitrogen, Cat No 11875-093) (이하 배지) 에 현탁하여, 3 × 10⁴cells/㎖ 의 농도로 조제했다. 상기 현탁액을, 세포 배양용 96-well culture plate (SUMITOMO BAKELITE, CatNoMS-0096S) (이하 assay plate) 에, 각각 100 ㎕ 씩 분주했다. 평가 화합물의 최종 농도가 0, 0.15, 0.61, 2.4, 10, 39, 156, 625, 또는 2,500 nM 이 되도록, 화합물을 포함하는 배지를, assay plate 의 각 웰에, 각각 25 ㎕ 씩 분주했다. 또한, DMSO 의 최종농도는 0.4 ％ 로 했다. 그 후, 세포를 CO₂ 인큐베이터에서 72 시간 배양했다.

CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay 시약 (Promega, Cat No G7571) 을, assayplate 의 각 웰에 100 ㎕ 씩 분주하고, 플레이트 믹서로 교반하면서, 실온에서 10 분간 반응시켰다. 반응액 중 100 ㎕ 를, 각각 96-well assay plate, black (CORNING, Cat No 3650) 의 각 웰에 분주하여, EnVision 으로 각 웰의 발광량을 측정했다. 4 련에서 얻어진 각 웰의 발광량을 세포수로 하고, GraphPad Prism version4 를 사용한 커브 피트에 의해 IC₅₀값을 산출했다.

실시예 21, 26, 29 ∼ 30, 35, 38, 40 ∼ 49, 53 ∼ 56, 59, 63, 69, 71 ∼ 72, 79, 81, 88, 90, 92 ∼ 93, 97, 106 ∼ 107, 113, 118 ∼ 120, 124 ∼ 125, 133 ∼ 134 의 화합물은 IC₅₀ = 20 nM 미만, 실시예 1, 3, 5 ∼ 8, 16, 18, 22, 24 ∼ 25, 28, 31 ∼ 33, 37, 39, 50 ∼ 52, 57 ∼ 58, 60 ∼ 62, 65 ∼ 68, 70, 73, 76 ∼ 78, 80, 82 ∼ 87, 91, 98 ∼ 100, 103 ∼ 104, 108 ∼ 112, 114, 117, 121 ∼ 123, 126 ∼ 129, 131 ∼ 132 의 화합물은 IC₅₀ = 20 nM 이상 100 nM 미만, 실시예 2, 4, 9 ∼ 15, 17, 19 ∼ 20, 23, 27, 34, 36, 64, 74 ∼ 75, 89, 94 ∼ 96, 101 ∼ 102, 105, 115 ∼ 116, 130, 135 의 화합물은 IC₅₀ = 100 nM 이상 600 nM 미만으로, ROS1 융합 유전자를 갖는 HCC78 세포의 증식 억제 작용을 나타냈다. 이로써, 본 발명은 ROS1 융합 유전자를 갖는 종양에 대해 효과를 갖는 것이 시사되었다.

산업상 이용가능성

본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 우수한 ROS1 키나아제 저해 작용 및 NTRK 키나아제 효소 저해 작용을 갖기 때문에, ROS1 경로가 활성화된 종양, NTRK 경로가 활성화된 종양에 대한 치료약으로서 유용하다.

Claims

(1) 일반식 (I)

[식 중,
R¹ 은 수소 원자, 또는 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고,
Q 는 산소 원자, 또는 R^aN 을 나타내고, 여기서
R^a는 수소 원자, 또는 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고,
G 는 페닐기, 또는, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 내지 3 개 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로 아릴기를 나타내고, 여기서
상기 5 원자의 헤테로 아릴기는 할로겐 원자, 시아노기, C₁-C₆ 알킬기, 및 디할로 C₁-C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지고 있어도 되고,
상기 페닐기 및 상기 6 원자의 헤테로 아릴기는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 내지 3 개 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로 아릴기, 할로겐 원자, 시아노기, 및 C₁-C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 되고,
T 는 질소 원자, 또는 CR^b를 나타내고, 여기서
R^b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, 또는 시아노기를 나타내고,
Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, 또는 C₁-C₆ 알킬옥시기를 나타내고,
Y³ 및 Y⁴는 각각 독립적으로 수소 원자, 하기 A 군에서 선택되는 기,
또는 하기 식 (II)

(식 중,
W 는 CR^cR^d를 나타내고, 여기서
R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기, 혹은 아미노기를 나타내거나,
R^c 및 R^d는 R^c와 R^d가 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 C₃-C₆ 시클로알킬기를 형성해도 되고,
n 은 1 을 나타내고,
R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소 원자, 아미노기, C₁-C₆ 알킬기, 아미노 C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 알킬아미노기, 혹은 디 C₁-C₆ 알킬아미노기를 나타내고,
단, Y³ 및 Y⁴중 어느 하나는 항상 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자 이외를 나타낸다.) 를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
A 군 ： -O-M, -S-M,
식 중, M 은 하기 B 군에서 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 갖는 C₁-C₆ 알킬기, 아미노 C₃-C₆ 시클로알킬기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 또는 하기 D 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지는 피롤리디닐기 또는 피페리딜기이다.
B 군 ： 아미노기, 하이드록시기, C₁-C₆ 알킬아미노기, 디 C₁-C₆ 알킬아미노기, C₃-C₆ 시클로알킬아미노기, 아미노 C₃-C₆ 시클로알킬기, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기,
상기 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 및 피페리딜기는 하기 C 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지고 있어도 된다.
C 군 ： 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬기
D 군 ： 할로겐 원자
제 1 항에 있어서,
상기 식 (I) 에 있어서,
Q 가 산소 원자를 나타내는
화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
상기 식 (I) 에 있어서,
Q 가 R^aN 을 나타내고,
R^a가 수소 원자, 또는 C₁-C₆ 알킬기를 나타내는
화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
상기 식 (I) 에 있어서,
Y³이 수소 원자를 나타내는
화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
상기 식 (I) 에 있어서,
G 가 하기 식 (III)

[식 중
V 는 CR^e, 또는 질소 원자를 나타내고,
R⁴, R⁵, R⁶, 및 R^e는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 또는, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 내지 3 개 갖는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로 아릴기를 나타내고,
단, V 가 CR^e를 나타내는 경우, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R^e중, 적어도 1 개는 수소 원자를 나타낸다.]
으로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
상기 식 (I) 에 있어서,
G 가 하기 식 (IV)

[식 중
U 는 질소 원자, 또는 CH 를 나타내고,
R⁷은 수소 원자, 또는 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고,
R⁸은 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기, 또는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
상기 식 (I) 에 있어서,
G 가 하기 G^a내지 G^e

중 어느 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
상기 식 (I) 에 있어서,
Y⁴가 A¹ 군에서 선택되는 기를 나타내는
화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
A¹ 군 ： -O-M¹, -S-M¹,
식 중, M¹이 하기 B¹ 군에서 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 갖는 C₁-C₆ 알킬기, 아미노 C₃-C₆ 시클로알킬기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 또는, 1 혹은 2 개의 할로겐 원자로 치환되는 피롤리디닐기 또는 피페리딜기를 나타낸다.
B¹군 ： 아미노기, 하이드록시기, C₁-C₆ 알킬아미노기, 디 C₁-C₆ 알킬아미노기, C₃-C₆ 시클로알킬아미노기, 아미노 C₃-C₆ 시클로알킬기, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기,
상기 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 및 피페리딜기는 하기 C¹ 군에서 독립적으로 선택되는 치환기를 1 혹은 2 개 가지고 있어도 된다.
C¹군 ： 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬기
제 1 항에 있어서,
상기 식 (I) 에 있어서,
Y⁴가 -O-M²를 나타내고,
M²가 하기 M^2a 내지 M^2l

중 어느 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
상기 식 (I) 에 있어서,
Y⁴가 하기 식 (V)

[식 중
n 은 1 을 나타내고,
R²¹ 및 R³¹ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 아미노기, C₁-C₆ 알킬기, 아미노 C₁-C₆ 알킬기, 또는 C₁-C₆ 알킬아미노기를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
상기 식 (I) 에 있어서,
Y⁴가 하기의 Y^a, 또는 Y^b

중 어느 것인 화합물 또는 약리상 허용되는 염.
하기 군에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민,
N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민,
3-[4-[[(2S)-아제티딘-2-일]메톡시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민,
3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민,
3-[4-[(2S)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민,
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온,
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온,
(4S)-4-아미노-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-피리딜]피롤리딘-2-온,
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온,
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-메톡시페닐]피롤리딘-2-온.
N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민.
3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민.
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온.
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온.
N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 말레산염.
N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-3-[4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]페닐]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 아디프산염.
3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 메탄술폰산염.
3-[4-[(2R)-2-아미노프로폭시]페닐]-N-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 아디프산염.
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 벤젠술폰산염.
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 염산염.
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 아디프산염.
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 락트산염.
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 벤조산염.
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 벤젠술폰산염.
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 아디프산염.
(4S)-4-아미노-1-[4-[6-[(3-플루오로페닐)메틸-메틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]페닐]피롤리딘-2-온 장뇌산염.
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제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
제 32 항에 있어서,
종양이 백혈병, 임파종 또는 다발성 골수종에서 선택되는 혈액계 악성 종양, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관 간질 종양, 폐암, 간암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경 내분비 종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 골육종, 연부 육종, 카포지 육종, 근육종, 방광암, 또는 고환암인 항종양제.
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