JP2014139249A - 有糸分裂キネシン阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、有糸分裂キネシン、詳しくはKSPの阻害剤、およびこれらの阻害剤の製造方法に関する。本発明はまた、本発明の阻害剤を含有する薬剤組成物、ならびに種々の障害の処置および予防において本発明の阻害剤および薬剤組成物を使用する方法を提供する。このような化合物には、紡錘体をはじめとする微小管構造の組み立ておよび/または機能を阻害することによって処置され得る疾患の治療薬として有用性がある。
【選択図】なし
Description
(関連出願)
本出願は、米国仮特許出願60/620,048号(2004年10月19日出願、発明の名称「MITOTTIC KINESIN INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF」)、ならびにまた2005年10月17日出願のやはり「MITOTTIC KINESIN INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF」と題された米国非仮特許出願(特許出願人と同じ共同発明者を指定し、代理人整理番号ARR013 CIPとして表される)の優先権を主張する(これらの両出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される)。
本発明は、有糸分裂キネシン、詳しくは、有糸分裂キネシンKSPの新規阻害剤、阻害剤を含む薬剤組成物およびこれらの阻害剤の調製方法に関する。本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、真菌感染および炎症をはじめとする有糸分裂を阻害することによって処置できる疾患の処置に有用である。
癌を処置するために用いられる治療薬の中には、タキサンおよびビンカアルカロイドがあり、これらは微小管に作用する。微小管は紡錘体の主要な構造成分であり、細胞分裂の結果生じる2個の娘細胞の各々へのゲノムの複製コピーの分配を担っている。これらの薬物による紡錘体の崩壊が、癌細胞分裂の阻害および癌細胞死の誘導をもたらすと推定されている。しかし、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のための路線をはじめ、他の種類の細胞構造を形成する。タキサンおよびビンカアルカロイドなどの薬物は、紡錘体を特異的に標的とするわけではないので、それらにはその実用性を制限する副作用がある。
本発明は、有糸分裂を阻害することによって処置できる疾患の処置において有用な化合物を提供する。詳しくは、本発明の一局面は、有糸分裂キネシン、詳しくは、有糸分裂キネシンKSPを阻害する化合物およびその薬剤組成物を提供する。このような化合物には、紡錘体をはじめとする微小管構造の組み立ておよび/または機能を阻害することによって処置できる疾患の治療薬として有用性がある。概して、本発明は、以下の一般式Iで表される化合物
[式中、
XはO、S、S(O)またはS(O)2であり、
RはZ−NR2R3、Z−OHまたはZ−OP(=O)(ORa)(ORa)であり、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、−OR3、−NR4OR5、CRb(=NORc)、C(=O)Raまたは−NR4R5であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OCH2C(=O)ORa、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、−OP(=O)(ORa)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ar1およびAr2は、独立に、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和へテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ORa、−O(C=O)ORd、−OP(=O)(ORa)(ORa)、NRaRb、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、SR6、SOR6、SO2R6、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OCH2C(=O)ORa、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRbおよび−NRcC(=O)NRaRbから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
R2は水素、−C(=O)R4、−SO2R6、−C(O)NR4R5、−SO2NR4R5、−C(=O)OR6、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸または天然および非天然アミノ酸から独立に選択される2個以上のアミノ酸のポリペプチドであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
R3は水素、−C(=O)R4、−C(=O)NR4R5、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−OP(=O)(ORa)2、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、前記のR2およびR3が結合している窒素原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
R4およびR5は、独立に、H、ORa、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、前記のR4およびR5が結合しているヘテロ原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
Raは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORh、−NRfSO2Rh、−SO2NReRf、−C(=O)Re、−C(=O)ORe、−OC(=O)Re、−NRfC(=O)ORh、−NRfC(=O)Re、−C(=O)NReRf、−NReRf、−NRgC(=O)NReRf、−NRcC(NCN)NReRf、−ORe、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
Rb、Rc、RfおよびR8は独立に、水素またはアルキルであり、
あるいは、RaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって、前記のRaおよびRbが結合している窒素原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4〜10員の飽和または部分不飽和複素環式環形成し、
RdおよびRhは独立に、トリフルオロメチル、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Reは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Zは、1〜6個の炭素を有するアルキレンまたは各々2〜6個の炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい]。
RxおよびRyは独立に、H、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、オキソ(ただし、前記アリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OCH2C(=O)ORa、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、RxおよびRyはそれらが結合している原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ra、Rb、RcおよびRdは前記で定義の通りであり、
あるいは、RaおよびRxはそれらが結合している原子と一緒になって、前記Raが結合している酸素原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORh、−NRfSO2Rh、−SO2NReRf、−C(=O)Re、−C(=O)ORe、−OC(=O)Re、−NRfC(=O)ORh、−NRfC(=O)Re、−C(=O)NReRf、−NReRf、−NRgC(=O)NReRf、−NRcC(NCN)NReRf、−ORe、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、Re、Rf、RgおよびRhは前記で定義の通りである]。
例えば、本発明は、以下を提供する:
(項目1)
以下の式:
該式中、
XはOまたはSであり、
RはZ−NR2R3、Z−OHまたはZ−OP(=O)(ORa)(ORa)であり;
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、−OR3、−NR4OR5、CRb(=NORc)、C(=O)Raまたは−NR4R5であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OCH2C(=O)ORa、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、−OP(=O)(ORa)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく;
Ar1およびAr2は、独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和へテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ORa、−O(C=O)ORd、−OP(=O)(ORa)(ORa)、NRaRb、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、SR6、SOR6、SO2R6、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OCH2C(=O)ORa、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRbおよび−NRcC(=O)NRaRbから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく;
R2は水素、−C(=O)R4、−SO2R6、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸または天然および非天然アミノ酸から独立に選択される2個以上のアミノ酸のポリペプチドであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく;
R3は水素、−C(=O)R4、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−OP(=O)(ORa)2、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく;
あるいは、R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、前記のR2およびR3が結合している窒素原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立に、H、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、前記のR4およびR5が結合しているヘテロ原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく;
R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく;
Raは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORh、−NRfSO2Rh、−SO2NReRf、−C(=O)Re、−C(=O)ORe、−OC(=O)Re、−NRfC(=O)ORh、−NRfC(=O)Re、−C(=O)NReRf、−NReRf、−NRgC(=O)NReRf、−NRcC(NCN)NReRf、−ORe、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく;
Rb、Rc、RfおよびRgは独立に、水素またはアルキルであり、
あるいは、RaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって、前記のRaおよびRbが結合している窒素原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4〜10員の飽和または部分不飽和複素環式環形成し;
RdおよびRhは独立に、トリフルオロメチル、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
Reは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;そして
Zは、1〜6個の炭素を有するアルキレンまたは各々2〜6個の炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、
式の化合物、ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩。
(項目2)
Ar1が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Ar1が、F、Cl、Br、I、ORa、NRaRb、NO2、CN、C(=O)ORa、アルキルおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Ar2が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Ar1が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Ar1およびAr2が独立に、F、Cl、Br、I、ORa、NRaRb、NO2、CN、C(=O)ORa、アルキルおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目5に記載の化合物。
(項目7)
RがZ−NR2R3またはZ−OHである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Zが置換または非置換アルキレンである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Zが置換または非置換プロピレンである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R2およびR3が、H、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アミノ酸およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは場合によって置換されていてもよい、項目7に記載の化合物。
(項目11)
R1が−NR4OR5である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R4およびR5がH、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R1がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、O−アルキル、ORa、アリール、ヘテロアリール、CRb(=NORc)またはC(=O)Raであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ORa、NRaRb、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目1に記載の化合物。
(項目14)
以下である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
RがZ−NR2R3またはZ−OHである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R2およびR3がH、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アミノ酸およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは場合により置換されていてもよい、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R1が−NR4OR5である、項目14に記載の化合物。
(項目18)
R4およびR5がH、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R1がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、O−アルキル、ORa、アリール、ヘテロアリール、CRb(=NORc)またはC(=O)Raであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ORa、NRaRb、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目14に記載の化合物。
(項目20)
Ar1が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目14に記載の化合物。
(項目21)
Ar1がF、Cl、Br、I、ORa、NRaRb、NO2、CN、C(=O)ORa、アルキルおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目20に記載の化合物。
(項目22)
Ar2が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目14に記載の化合物。
(項目23)
Ar1が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
Ar1およびAr2が独立に、F、Cl、Br、I、ORa、NRaRb、NO2、CN、C(=O)ORa、アルキルおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目23に記載の化合物。
(項目25)
以下である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
RがZ−NR2R3またはZ−OHである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R2およびR3がH、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アミノ酸およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは場合により置換されていてもよい、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R1が−NR4OR5である、項目25に記載の化合物。
(項目29)
R4およびR5が独立に、H、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R1がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、O−アルキル、ORa、アリール、ヘテロアリール、CRb(=NORc)またはC(=O)Raであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ORa、NRaRb、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目25に記載の化合物。
(項目31)
Ar1が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目25に記載の化合物。
(項目32)
Ar1がF、Cl、Br、I、ORa、NRaRb、NO2、CN、C(=O)ORa、アルキルおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目31に記載の化合物。
(項目33)
Ar2が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目32に記載の化合物。
(項目34)
Ar1が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目33に記載の化合物。
(項目35)
Ar1およびAr2が独立に、F、Cl、Br、I、ORa、NRaRb、NO2、CN、C(=O)ORa、アルキルおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目34に記載の化合物。
(項目36)
以下:
である、項目1に記載の化合物であって、
該式中、
RxおよびRyは独立に、H、アルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、オキソ(ただし、前記アリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OCH2C(O)ORa、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、RxおよびRyはそれらが結合している原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する、飽和もしくは部分不飽和炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく;
あるいは、RaおよびRxはそれらが結合している原子と一緒になって、前記Raが結合している酸素原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORh、−NRfSO2Rh、−SO2NReRf、−C(=O)Re、−C(=O)ORe、−OC(O)Re、−NRfC(=O)ORh、−NRfC(=O)Re、−C(=O)NReRf、−NReRf、−NRgC(=O)NReRf、−NRcC(NCN)NReRf、−ORe、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、化合物。
(項目37)
RxおよびRyのうち少なくとも一方がHではない、項目36に記載の化合物。
(項目38)
RaがHまたはアルキルである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
Rxがアルキルである、項目38に記載の化合物。
(項目40)
RがZ−NR2R3またはZ−OHである、項目36に記載の化合物。
(項目41)
R2およびR3がH、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アミノ酸およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは場合により置換されていてもよい、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R1が−NR4OR5である、項目36に記載の化合物。
(項目43)
R4およびR5がH、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R4およびR5がアルキルである、項目43に記載の化合物。
(項目45)
R1がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、O−アルキル、ORa、アリール、ヘテロアリール、CRb(=NORc)またはC(=O)Raであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ORa、NRaRb、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目36に記載の化合物。
(項目46)
Ar1が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目36に記載の化合物。
(項目47)
Ar1がF、Cl、Br、I、ORa、NRaRb、NO2、CN、C(=O)ORa、アルキルおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目46に記載の化合物。
(項目48)
Ar2が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目36に記載の化合物。
(項目49)
Ar1が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
Ar1およびAr2が独立に、F、Cl、Br、I、ORa、NRaRb、NO2、CN、C(=O)ORa、アルキルおよびCF3から独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい、項目49に記載の化合物。
(項目51)
1−[2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン、1−[2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−エタノン、1−[2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン、1−[2−(3−アミノプロピル)−5−(3−クロロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン、1−[2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン、2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド、[2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−イル]−ピリジン−2−イル−メタノン、[2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−イル]−ピリジン−3−イル−メタノン、1−[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−メチルアミノプロピル)−2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン、1−[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−ジメチルアミノプロピル)−2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン、1−[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−イソプロピルアミノプロピル)−2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン、1−[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン、
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目52)
[2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−イル]−シクロプロピルメタノン、1−[2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−イル]−2−メトキシエタノン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシエタノン、(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、[2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)エタノン、(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)(シクロブチル)メタノン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−エチルブタン−1−オン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)プロパン−1−オン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)ブタン−1−オン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルブタン−1−オン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−3−メチルブタン−1−オン、
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目53)
(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)(シクロペンチル)メタノン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)エタノン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシエタノン、2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)エタノン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、1−(2−(4−アミノブタン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、(2R)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシ−2−フェニルエタノン、1−[2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−イル]−2−(S)−メトキシプロパン−1−オン、[2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−イル]−(テトラヒドロフラン−3−イル)−メタノン、N−((S)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アセトアミド、(2S)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−クロロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目54)
(2S)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(2S)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルブタン−1−オン、(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノン、(2S)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、1−[2−(3−ジメチルアミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン、1−[5−(3−フルオロフェニル)−2−(3−イソプロピルアミノプロピル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン、2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−カルボン酸メチル−ピリジン−2−イル−アミド、2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド、(2S)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−オン、2−アミノ−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)プロパン−1−オン、(2S)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン、2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−カルボン酸2−メトキシエチルエステル、2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−3−カルボン酸エチルアミド、2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、2−(3−アミノプロピル)−N−シクロプロピル−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、2−(3−アミノプロピル)−N−エチル−5−(3−フルオロフェニル)−N−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、2−(3−アミノプロピル)−N,N−ジエチル−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、2−(3−アミノプロピル)−5−(3−クロロフェニル)−N,N−ジメチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目55)
(2R)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(2R)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−エトキシプロパン−1−オン、2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、メチル2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキシラート、エチル2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキシラート、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(S)−1−((R)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1、3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン、t−ブチル2−((S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)アセテート、
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目56)
(R)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(R)−1−((R)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(S)−1−((S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(S)−1−((S)−5−(2、5−ジフルオロフェニル)−2−(3−(メチルアミノ)プロピル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(S)−1−((S)−1−(3−((S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−2−メトキシプロパノイル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、(S)−1−((R)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−((メトキシメトキシ)メチル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(S)−1−((S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−((メトキシメトキシ)メチル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(S)−1−((R)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目57)
(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)(フェニル)メタノンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−3−メチルブタン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)(シクロプロピル)メタノンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−2−フェニル−5−(チオフェン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−2−フェニル−5−(チオフェン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目58)
1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−p−トリル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−2−(4−ブロモフェニル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−2−(4−t−ブチルフェニル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−m−トリル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド、N−(3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−イソブチリル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)イソブチルアミド、N−(3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−イソブチリル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)メタンスルホンアミド、(2S)−1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシブタン−1−オン、
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目59)
(S)−1−((R)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシブタン−1−オン、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシ−3−メチルブタン−1−オン、(S)−1−((R)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシ−3−メチルブタン−1−オン、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−ヒドロキシブタン−1−オン、(S)−1−((R)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−ヒドロキシブタン−1−オン、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−オン、(S)−1−((R)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−オン、2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−N−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド、
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目60)
以下の式:
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目61)
以下の式:
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目62)
以下の式:
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目63)
以下の式:
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目64)
以下の式:
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目65)
以下の式:
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目66)
以下の式:
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目67)
以下の式:
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目68)
以下の式:
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目69)
以下の式:
から選択される項目1に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
(項目70)
異常な細胞増殖状態を処置するためのキットであって、
a)項目1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを含む第1の薬剤組成物と;
b)任意選択で使用説明書と
を備えるキット。
(項目71)
(c)抗過剰増殖活性を有する第2の化合物を含む第2の薬剤組成物をさらに備える、項目70に記載のキット。
(項目72)
前記第1および第2の薬剤組成物の、それらを必要とする患者への同時投与、逐次投与または分離投与のための使用説明書をさらに備える、項目71に記載のキット。
(項目73)
前記第1および第2の薬剤組成物が分離した容器に含まれている、項目71に記載のキット。
(項目74)
前記第1および第2の薬剤組成物が同一容器に含まれている、項目71に記載のキット。(項目75)
前記の異常な細胞増殖状態が、過剰増殖性障害または低増殖性障害である、項目70に記載のキット。
(項目76)
前記の異常な細胞増殖状態が、癌、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患または医療処置後に誘発された増殖である、項目70に記載のキット。
(項目77)
真菌またはその他の真核生物感染を処置または予防するためのキットであって、
a)項目1に記載の化合物またはその溶媒和物もしくは製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物と;
b)任意選択で使用説明書と
を備えるキット。
(項目78)
有糸分裂を阻害することによって処置され得る、ヒトまたは動物における疾患または障害を処置するための医薬として使用するための、項目1、14、25および36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目79)
有糸分裂を阻害することによって処置され得る、ヒトまたは動物における疾患または障害を処置するための医薬の製造における、項目1、14、25および36のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目80)
有糸分裂を阻害することによって処置され得る、ヒトまたは動物における疾患または障害の処置方法であって、前記ヒトまたは動物に有効量の、項目1に記載の化合物または前記化合物を含む薬剤組成物を投与する工程を含む方法。
(項目81)
前記疾患または障害が過剰増殖性障害である、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記の異常な細胞増殖状態が、癌、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患または医療処置後に誘発された増殖である、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記疾患または障害が真菌またはその他の真核生物感染である、項目80に記載の方法。
発明的化合物は、有糸分裂キネシンおよび微小管媒介性事象、例えば、紡錘体生成を阻害するのに有用である。このような化合物は、有糸分裂の阻害によって処置できる疾患の治療薬として有用性を有する。概して、本発明の一局面は、以下の一般式Iで表される化合物
[式中、
XはO、S、S(O)またはS(O)2であり、
RはZ−NR2R3、Z−OHまたはZ−OP(=O)(ORa)(ORa)であり、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、−OR3、−NR4OR5、CRb(=NORc)、C(=O)Raまたは−NR4R5であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OCH2C(=O)ORa、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、−OP(=O)(ORa)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ar1およびAr2は、独立に、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和へテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ORa、−O(C=O)ORd、−OP(=O)(ORa)(ORa)、NRaRb、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、SR6、SOR6、SO2R6、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OCH2C(=O)ORa、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRbおよび−NRcC(=O)NRaRbから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
R2は水素、−C(=O)R4、−SO2R6、−C(O)NR4R5、−SO2NR4R5、−C(=O)OR6、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸または天然および非天然アミノ酸から独立に選択される2個以上のアミノ酸のポリペプチドであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
R3は水素、−C(=O)R4、−C(=O)NR4R5、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−OP(=O)(ORa)2、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、前記のR2およびR3が結合している窒素原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
R4およびR5は、独立に、H、ORa、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、前記のR4およびR5が結合しているヘテロ原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
Raは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、オキソ(ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORh、−NRfSO2Rh、−SO2NReRf、−C(=O)Re、−C(=O)ORe、−OC(=O)Re、−NRfC(=O)ORh、−NRfC(=O)Re、−C(=O)NReRf、−NReRf、−NRgC(=O)NReRf、−NRcC(NCN)NReRf、−ORe、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
Rb、Rc、RfおよびR8は独立に、水素またはアルキルであり、
あるいは、RaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になって、前記のRaおよびRbが結合している窒素原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい4〜10員の飽和または部分不飽和複素環式環形成し、
RdおよびRhは独立に、トリフルオロメチル、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Reは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Zは、1〜6個の炭素を有するアルキレンまたは各々2〜6個の炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい]。
RxおよびRyは独立に、H、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、オキソ(ただし、前記アリールでは置換されない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−OCH2C(=O)ORa、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、RxおよびRyはそれらが結合している原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORd、−NRbSO2Rd、−SO2NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRbC(=O)ORd、−NRbC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRcC(NCN)NRaRb、−ORa、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ra、Rb、RcおよびRdは前記で定義の通りであり、
あるいは、RaおよびRxはそれらが結合している原子と一緒になって、前記Raが結合している酸素原子の他に、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−O(C=O)ORh、−NRfSO2Rh、−SO2NReRf、−C(=O)Re、−C(=O)ORe、−OC(=O)Re、−NRfC(=O)ORh、−NRfC(=O)Re、−C(=O)NReRf、−NReRf、−NRgC(=O)NReRf、−NRcC(NCN)NReRf、−ORe、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、Re、Rf、RgおよびRhは前記で定義の通りである]。
Sons,Inc.,New York,1994,Lochmuller,C.H.,J.Chromatogr.,(1975),113(3):283−302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、いずれかの適した方法によって分離および単離できる。例えば、(1)キラル化合物を用いるイオン性、ジアステレオマー塩の形成と、分別結晶またはその他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬を用いるジアステレオマー化合物の形成と、ジアステレオマーの分離と、純粋な立体異性体への変換ならびに(3)キラル条件下での、実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の直接的な分離。「Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology」,Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York (1993)参照のこと。
Chromatogr.,(1990)513:375−378)。濃縮され、精製された鏡像異性体は、不斉炭素原子を含むその他のキラル分子を区別するために用いられる方法、例えば、旋光度および円偏光二色性によって区別することができる。
(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990参照のこと。なお、これは参考として本明細書に明確に援用される。
ステップA:(4−オキソ−4−フェニルブチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルの調製:−78℃で、THF(130mL)中、2−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(7.03g、38mmol)の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド(1.0M溶液、50mL)を添加した。−78℃で2時間撹拌した後、HCl(2M、35mL)を添加して反応物をクエンチし、次いで、これを室温に加温し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、9.56g(収率96%)の目的生成物が得られた。
ステップA:{3−[5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−プロピル−カルバミン酸t−ブチルエステルの調製:室温で、エタノール/DCM(30mL/10mL)中、(4−オキソ−4−フェニルブチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(2.2g、8.5mmol)の溶液に、3−フルオロチオ安息香酸ヒドラジド(Takasugi,J.J.;Buckwalter、B.L.欧州特許EP1004241,2004)(1.2g、7.1mmol)を添加した。3日間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(20:1ヘキサン/EtOAc)によって精製すると、生成物(2.65g、90%)が得られた。
この化合物は、実施例5において記載したものと同様の方法で、ジメチルカルバミルクロリドを塩化イソブチリルと置換して合成した。
室温で、DMF/THF(2mL/2mL)中、{3−[5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−プロピル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(300mg、0.72mmol)の溶液に、ピコリン酸(100mg、0.9mmol)、EDCI(170mg、0.87mmol)、HOBT一水和物(130mg、0.87mmol)、トリエチルアミン(88mg、0.87mmol)およびDMAP(2mg)を添加した。1時間撹拌した後、反応溶液にEtOAc(20mL)および飽和NaHCO3(10mL)を添加した。相を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(8:1ヘキサン/EtOAc)によって精製すると、Boc保護された生成物(130mg、35%)が得られた。51mgの生成物を0℃に冷却し、それにHCl(1mL、ジオキサン中4M)を添加した。0.5時間撹拌した後、反応物を濃縮すると目的生成物が三塩酸塩として得られた。
この化合物の三塩酸塩を、実施例7において記載したものと同様の方法で合成した。
DMF(0.5mL)中、{3−[5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−イソブチリル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−プロピル}−メチルカルバミン酸t−ブチルエステル(13mg、0.027mmol)の溶液に、ヘキサンで事前に洗浄したNaH(14mg、0.58mmol、鉱油中60%分散物)を添加した。室温で、30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(23mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3(20mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中8%〜20%酢酸エチル)によって精製すると、Boc保護された生成物(6.6mg、48%)が得られた。0℃で、ジクロロメタン(1mL)中のこの生成物に、TFA(6μL)を添加した。30分後、さらなるTFA(100μL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を、N2流下で濃縮し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、10%Na2CO3(20mL)で洗浄した。この混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(6:2:92MeOH/トリエチルアミン/酢酸エチル)によって精製すると、最終生成物(3.8mg、72%)が黄色のフィルムとして得られた。
MeOH(0.5mL)中、1−[2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−l−オン(9mg、0.023mmol)の溶液に、パラホルムアルデヒド(paraforamldehyde)(11mg、0.35mmol)を添加した。反応混合物を70℃に加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液(0.070mL、0.070mmol、THF中1M)を添加した。この混合物を20分間撹拌し、次いで、半飽和NaCl(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:40:60トリエチルアミン/酢酸エチル/ヘキサン)によって精製すると、生成物(5.1mg、53%)が得られた。
アセトニトリル(0.5mL)中、1−[2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−オン(12mg、0.031mmol)の溶液に、アセトン(60μL、0.082mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10mg、0.045mmol)を添加した。室温で、45分間撹拌した後、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10mg、0.045mmol)を添加した。この混合物を室温で5時間撹拌した。この反応混合物を10%Na2CO3(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(45mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2%トリエチルアミンを含むヘキサン中40%〜100%酢酸エチル)によって精製すると、最終生成物(3.3mg、25%)が得られた。
ステップA:4−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−1−オンの調製:−78℃で、ジエチルエーテル(70mL)中ジヒドロフラン−2−オン(5.71g、66mmol)の溶液に、フェニルリチウム(24mL、40mmol、シクロヘキサ−ン/ジエチルエーテル中1.67M溶液)をゆっくりと添加した。−78℃で2時間撹拌した後、10%NH4Cl(35mL)の添加によって反応混合物をクエンチした。この混合物を室温に加温し、層を分離させた。水層をジエチルエーテル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:3ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると、生成物(6.4g、97%)が淡黄色のオイルとして得られた。
ステップA:t−ブチル3−メチル−4−オキソ−4−フェニルブチルカルバメートの調製:−78℃で、無水THF(100mL)中、3−メチル−2−ピロリジノン(5.0g、50.4mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.1M溶液、25.2mL、53mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、次いで、無水THF(50mL)中、Boc無水物(11.01g、50.4mmol)の溶液で処理した。−78℃で3時間後、フェニルマグネシウムブロミド(1.0M溶液、65.6mL、65.6mmol)を、カニューレを介して添加した。−78℃でさらに3時間後、混合物を2N
HCl(100mL)で処理し、室温に加温し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(9:1〜4:1ヘキサン/酢酸エチル)に付すと、生成物(2.6g、18%)が黄色のオイルとして得られた。
より極性の低いジアステレオマー対Bを用い、実施例33において記載したとおり調製した。
(R)−2−メトキシ−2−フェニル酢酸とのカップリングによってジアステレオマー生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/酢酸エチル)を用いて単離した。より極性の高いジアステレオマー(Boc保護されたジアステレオマーA)を、実施例7においてと同様に、t−ブトキシカルボニル基除去に付すと、生成物が二塩酸塩として得られた。
より極性の低いジアステレオマー(Boc保護されたジアステレオマーB)を用い、実施例35において記載したとおりに調製した。
ジアステレオマーの混合物として得られた。
ジアステレオマーの混合物として得られた。
N−アセチルL−バリンとのカップリングによって、ジアステレオマー生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:酢酸エチル)を用いて単離した。より極性の高いジアステレオマー(Boc保護されたジアステレオマーA)を、実施例7において同様にt−ブトキシカルボニル基除去に付すと、生成物が二HCl塩として得られた。
より極性の低いジアステレオマー(Boc保護されたジアステレオマーB)を用い、実施例39において記載したとおりに調製した。
ジアステレオマーの混合物として得られた。
DMF(1mL)中、t−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート(50mg、0.11mmol)および(S)−2−メトキシプロパン酸(22μL、0.23mmol)の溶液に、HOBt(44mg、0.29mmol)、続いて、EDCI(55mg、0.29mmol)およびトリエチルアミン(48μL、0.35mmol)を添加した。64時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(20mL)と飽和NaHCO3(20mL)の間で分配した。水層を酢酸エチル(20mL)で抽出し、合わせた有機物を水(5×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。この溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(9:1〜4:1ヘキサン/酢酸エチル)に付すと、Boc保護された生成物(33mg、55%)が淡黄色のゴム状物質として得られた。0℃で、ジクロロメタン(4mL)中のこの生成物(33mg、0.06mmol)の溶液に、TFA(1mL)を添加した。20分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(20mL)と飽和NaHCO3(20mL)の間で分配した。水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、生成物がジアステレオマーの混合物として無色のゴム状物質(26mg、97%)として得られた。
ジアステレオマーの混合物として得られた。
ジアステレオマーの混合物として得られた。
MeOH(1mL)中、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン(9.0mg、0.02mmol)の溶液に、パラホルムアルデヒド(10mg、0.40mmol)を添加した。この混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に放冷し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.07mL、0.07mmol、THF中1M溶液)を添加した。40分間撹拌した後、混合物を半飽和NaCl(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2%トリエチルアミン、ヘキサン中40%酢酸エチル)によって精製すると、最終生成物(3.0mg、30%)が淡黄色のフィルムとして得られた。
アセトニトリル(0.5mL)中、1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン(9.0mg、0.02mmol)およびアセトン(20mg、0.40mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(33mg、0.20mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、さらなるアセトン(50μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14mg)を添加した。この反応混合物を45℃で40時間加熱し、次いで、10%Na2CO3(30mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2%トリエチルアミン、ヘキサン中40%酢酸エチル)によって精製すると、生成物(5.4mg、50%)が淡黄色のフィルムとして得られた。
ジクロロエタン(3mL)中、メチル−ピリジン−2−イル−アミン(77mg、0.71mmol)およびトリエチルアミン(150mg、0.15mmol)の溶液に、トリホスゲン(110mg、0.37mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロエタン(3mL)で希釈した。この溶液に、{3−[5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−プロピル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(250mg、0.60mmol)およびDMAP(20mg)を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:8酢酸エチル/ヘキサン)によって精製すると、Boc保護された生成物(210mg、54%)が得られた。0℃で、この生成物(65mg、0.12mmol)に、HCl(3mL、ジオキサン中4M)を添加した。室温に加温し、3分間撹拌した後、混合物を濃縮すると最終生成物が三塩酸塩(64mg、97%)として得られた。
メチルピリジン−2−イル−アミンの代わりにピリジン−3−アミンを用い、実施例48において先に記載したとおりに調製した。
THF(0.4mL)中で、(S)−2−ヒドロキシ−3−メチル酪酸(13.5mg、0.11mmol)およびPyBOP(60mg、0.12mmol)を混合し、10分間撹拌した。この混合物に、{3−[5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−プロピル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(20mg、0.05mmol)およびDIEA(31mg、0.24mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を10%Na2CO3(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(1:4酢酸エチル/ヘキサン)に付すと、Boc保護されたジアステレオマーA(より極性が低い、2.0mg)およびBoc保護されたジアステレオマーB(より極性が高い、4.2mg)が得られた。0℃で、Boc保護されたジアステレオマーAにHCl(1mL、ジオキサン中4M)を添加した。室温に加温し、1時間撹拌した後、混合物をN2流下で濃縮した。残渣をエーテル/ジオキサン混合物に溶解し、ヘキサンで沈殿させた。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄すると、最終生成物が黄色固体として得られた。
より極性の高いBoc保護されたジアステレオマーBを用い、実施例50において先に記載したとおりに調製した。
ステップA:t−ブチル1−(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメートの調製:2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール(50mg、0.139mmol;実施例70において調製されたまま)を、DMF2.0mLに溶解した。次いで、2−(t−ブトキシカルボニル)プロパン酸(39mg、0.208mmol)、EDCI(40mg、0.208mmol)、HOBt(28mg、0.208mmol)およびTEA(0.058mL、0.417mmol)を添加し、反応物を23℃で撹拌させた。12時間後、飽和NaHCO3溶液の添加によって反応物をクエンチし、抽出し(3×15mL酢酸エチル)、合わせた有機物を水(1×50mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗反応物をクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/Hex)によって精製すると、生成物が白色泡沫(70mg、94%)として得られた。
適当なチオヒドラジド、ケトンおよびカルボン酸を用い、実施例52において先に記載したとおりに調製したところ、Boc保護された生成物が得られた。エーテル(5mL)に溶解したこの生成物(0.087g、0.167mmol)に、HCl(0.654mL、1.67mmol、エーテル溶液)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮すると、最終生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。
0℃で、アセトニトリル(3mL)中、2−メトキシエタノール(30mg、0.4mmol)の溶液に、ホスゲン(54mg、0.54mmol、トルエン中20%wt)を添加した。室温に加温した後、6時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。この残渣にジクロロメタン(4mL)、{3−[5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−プロピル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(90mg、0.22mmol)、トリエチルアミン(33mg、0.32mmol)およびDMAP(10mg)を添加した。1時間撹拌した後、MeOH(0.5mL)を添加して反応物をクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(8:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると、Boc保護された生成物(90mg、80%)が得られた。0℃で、この生成物の41mgに、HCl(3mL、ジオキサン中4M)を添加した。室温に加温した後、1時間撹拌し、この混合物を濃縮すると、最終生成物が二塩酸塩(39mg、100%)として得られた。
ジクロロエタン(3mL)中、{3−[5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−プロピル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(40mg、0.096mmol)の溶液に、エチルイソシアネート(140mg、1.9mmol)を添加した。60℃で1時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(8:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると、Boc保護された生成物(40mg、85%)が得られた。0℃で、この生成物に、HCl(3mL、ジオキサン中4M)を添加した。室温に加温した後、1時間撹拌し、混合物を濃縮すると、最終生成物が二塩酸塩(37mg、98%)として得られた。
ステップA:4−ニトロフェニル2−(3−(t−ブトキシカルボニル)プロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキシラートの調製:ジクロロメタン(3mL)中、t−ブチル3−(5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート(350mg、0.84mmol)の溶液に、トリエチルアミン(110mg、1.10mmol)および4−ニトロフェニルクロロホルメート(220mg、1.00mmol)を添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を1M
HCl(5mL)およびジクロロメタン(10mL)で希釈した。有機層をNa2SO4、上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると生成物が得られた。
ステップA:t−ブチル3−(3−((R)−2−(2,2−ジメチル−1,1−ジフェニルプロピル)ジメチルシリルオキシ)プロパノイル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメートの調製:アセトニトリル(1mL)中、(R)−2−((2,2−ジメチル−1,1−ジフェニルプロピル)ジメチルシリルオキシ)プロパン酸(181mg、0.36mmol)およびDIEA(78mg、0.60mmol)の溶液に、HATU(137mg、0.36mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、アセトニトリル(1mL)中、t−ブチル3−(5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート(100mg、0.24mmol)の溶液を添加した。3時間撹拌した後、PyBOP(150mg)、DIEA(100μL)、およびさらなるt−ブチル3−(5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート(45mg)を添加した。16時間撹拌した後、反応混合物を10%Na2CO3(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(1:9酢酸エチル/ヘキサン)に付すと、N−Boc−O−TBDPS保護されたジアステレオマーA(より極性の高い、74mg、40%)およびN−Boc−O−TBDPS保護されたジアステレオマーB(より極性の低い、35mg、19%)が得られた。
実施例62のステップAから得たN−Boc−O−TBDPS保護されたジアステレオマーBを用い、実施例62において先に記載したとおりに調製した。
ステップA:t−ブチル3−((S)−3−((S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパノイル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメートの調製:DMF(10mL)中、t−ブチル3−(5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート(0.54g、1.30mmol)および(S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン酸(0.64g、1.95mmol)の溶液に、PyBOP(1.01g、1.95mmol)、続いて、DIEA(0.34g、2.60mmol)を添加した。室温で14時間撹拌した後、反応混合物を10%Na2CO3(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間に分配した。水層を酢酸エチル(40mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(1:9〜1:4酢酸エチル/ヘキサン)に付すと、より極性の低いジアステレオマー生成物(180mg、19%)が黄色のシロップとして得られた。
適当に置き換えた試薬を用い、実施例42においてと同様に調製した。
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用い、実施例64において記載したとおりに調製した。
ステップA:t−ブチル3−(5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−カルボニル−3−メチルイミダゾリウムヨーダイド)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメートの調製:THF(8mL)中、t−ブチル3−(5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート(500mg、1.20mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(234mg、1.44mmol)を添加した。密閉容器内、70℃で2時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0.5M HCl(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮したところ、粗イミダゾール中間体が得られた。この生成物にアセトニトリル(3mL)、続いて、ヨウ化メチル(854mg、6.02mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮すると、粗生成物(778mg、99%)が得られた。
ステップA:4−アジド−1−フェニルブタン−1−オンの調製:DMSO(200mL)中、4−クロロ−1−フェニルブタン−1−オン(26.4mL、164mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(12.8g、197mmol)を添加した。この溶液を55℃に加温し、16時間撹拌した。次いで、冷却した混合物を水(600mL)で処理し、エーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物を水(8×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、生成物が橙色のオイル(30.7g、99%)として得られた。
ステップCから得た(S)−1−((R)−2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン−1−オンを用い、実施例71において先に記載したとおりに調製した。
MeOH(5mL)中、実施例71において記載されるとおりに調製した(S)−1−((S)−2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン(74mg、0.172mmol)の溶液に、1N HCl/MeOH(0.5mL)、続いて、10%Pd/C(10mg、湿潤、Degussaタイプ)を添加した。H2バルーン下で1時間撹拌した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。無色のガラス状物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過したところ、二HCl塩生成物が白色固体(54mg、66%)として得られた。
ヨウ化メチルの代わりにt−ブチル2−ブロモアセテート用い、実施例71において先に記載したとおりに調製した。
(S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン酸の代わりに(R)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン酸を用い、実施例71において先に記載したとおりに調製した。
(R)−1−((R)−2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オンを用い、実施例75において先に記載したとおりに調製した。
1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オンの代わりに(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オンを用い、実施例47において先に記載したとおりに調製した。
ステップA:t−ブチル3−((S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−2−メトキシプロパノイル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメートの調製:THF(2mL)中、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(50mg、0.12mmol)の冷却した(0℃)溶液に、Boc無水物(31mg、0.14mmol)を添加した。室温にゆっくりと加温し、64時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(DCM〜DCM中2%MeOH)に付すと、生成物が無色のオイル(62mg、100%)として得られた。
DMF(1mL)中、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(25mg、0.051mmol)およびBoc−Ala−Ala−OH(19.8mg、0.0766mmol)の溶液に、PyBOP(52.8mg、0.102mmol)、続いて、DIEA(44μL、0.25mmol)を添加した。室温で64時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3(20mL)と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機物を水(5×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。橙色の残渣をクロマトグラフィー(DCM中、0〜3%MeOH)に付すと、Boc保護された生成物が無色のガラス状物質(30mg、89%)として得られた。DCM(2mL)中、この生成物の冷却した(0℃)溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。5時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3(10mL)と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチル(10mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物が無色のガラス状物質(25mg、98%)として得られた。
ステップA:1−(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンの調製:DCM(5mL)中、2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール(100mg、0.278mmol)の冷却した(0℃)溶液に、トリエチルアミン(50.4μL、0.362mmol)、続いて、塩化ピバロイル(45μL、0.362mmol)を添加した。室温にゆっくりと加温し、16時間撹拌した後、混合物をDCM(10mL)と飽和NaHCO3(10mL)の間に分配した。水層をDCM(10mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(19:1ヘキサン/酢酸エチル)に付すと、生成物が淡黄色のオイル(114mg、92%)として得られた。
塩化ピバロイルの代わりに塩化イソブチリルを用い、実施例80において先に記載したとおりに調製した。1−(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン鏡像異性体を、1:1EtOH/ヘキサンで溶出するキラルカラム(Chiralcel OJ−H 250×10mm)で分離すると、より極性の高い鏡像異性体Aと、より極性の低い鏡像異性体Bが得られた。鏡像異性体Aのアジド基の還元によって最終生成物を得た。
より極性の低い鏡像異性体Bを用い、実施例81においてと同様に調製した。
ステップA:2−(メトキシメトキシ)−1−フェニルエタノンの調製:DMF(50mL)中、2−ヒドロキシアセトフェノン(1.0g、7.3mmol)の冷却した(0℃)溶液に、水素化リチウム(74mg、95%、8.8mmol)を添加した。30分間撹拌した後、MOM−Cl(0.73mL、9.5mmol)をシリンジによってゆっくりと添加し、混合物を室温にゆっくりと加温し、16時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl(100mL)で処理し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(6×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(9:1〜4:1ヘキサン/酢酸エチル)に付すと、生成物が無色のオイル(0.60g、45%)として得られた。
ステップCから得た(S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−((S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−((メトキシメトキシ)メチル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)プロパン−1−オンを用い、実施例83において先に記載したとおりに調製した。
MeOH(2mL)中、(S)−1−((R)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−((メトキシメトキシ)メチル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(16mg、0.037mmol)の溶液に、HCl(6M溶液300μL)を添加した。50℃で5時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(20mL)と酢酸エチル(10mL)の間に分配した。水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。淡黄色の残渣をクロマトグラフィー(9:1〜2:1ヘキサン/酢酸エチル)に付すと、生成物が無色のゴム状物質(4.2mg、29%)として得られた。
ステップA: N’−(4−アジド−1−フェニルブチリデン)−5−クロロ−2−メチルベンゾヒドラジドの調製:トルエン(100mL)中、実施例1、ステップBにおいてと同様に調製した5−クロロ−2−メチルベンゾヒドラジド(2.70g、14.62mmol)の溶液に、実施例70、ステップAにおいてと同様に調製した4−アジド−1−フェニルブタン−1−オン(3.04g、16.1mmol)、続いて、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.28g、1.46mmol)を添加した。この反応物を還流に加熱し、Dean−Starkトラップ下で16時間撹拌した。冷却した混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、NaHCO3(100mL)で洗浄した。水層をEtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過すると、生成物(3.09g、59%)が黄褐色の固体として得られた。
無水CH2Cl2(1mL)中、上記の実施例においてと同様に調製した1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オンジヒドロクロリド(50mg、0.11mmol)の溶液に、DIEA(95μL、0.54mmol)、続いて、塩化イソブチリル(17μL、0.16mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物を1N HCl(10mL)で処理し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(4:1〜2:1ヘキサン/酢酸エチル)に付すと、生成物(31mg、62%)が無色のゴム状物質として得られた。
塩化イソブチリルの代わりに塩化メタンスルホニルを用い、実施例109においてと同様に調製した。
ステップA:無水(S)−2−メトキシプロパン酸の調製:CH2Cl2(2mL)中、(S)−2−メトキシプロパン酸(0.25g、4.80mmol)の溶液に、EDCI(0.46g、2.38mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、ヘキサンを添加し、混合物を濾過すると、生成物(0.24g、53%)が得られた。
(S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン酸の代わりに(S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン酸を用い、実施例71においてと同様に調製した。
(S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン酸の変わりに(S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン酸を用い、実施例71においてと同様に調製した。
(S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン酸の代わりに2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メチルブタン酸を用い、実施例71においてと同様に調製した。
(S)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン酸の代わりに2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メチルブタン酸を用い、実施例71においてと同様に調製した。
実施例73においてと同様に調製した。
実施例73において同様に調製した。
実施例73においてと同様に調製した。生成物は、ジアステレオマーの2:1混合物として得られた。
実施例73においてと同様に調製した。
実施例68において先に記載したとおりに調製した。t−ブチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピルカルバメート鏡像異性体を、2%EtOH/ヘキサンで溶出するキラルカラム(Chiralcel ODH 250×20mm)で分離すると、より極性の低い鏡像異性体Aと、より極性の高い鏡像異性体Bとが得られた。鏡像異性体AのBoc脱保護により、最終生成物が得られた。
より極性の高い鏡像異性体、Bを用い、実施例120においてと同様に調製した。
ステップA:(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)(1H−イミダゾール−1−イル)メタノンの調製:THF(8mL)中、2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール(0.492g、1.37mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.266g、1.64mmol)を添加した。75℃で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(20mL)に溶解した。この溶液をHCl(0.5M)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。
本発明の化合物の活性は、以下の手順によって調べることができる。アッセイは、Costar3695(96ウェル、ポリスチレン、1/2区画、透明)プレートにおいて、最終容積50μl、30℃で実施した。ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼを用いて生成ADPをNADHの酸化と結びつける系において、ATPの加水分解をモニターした。アッセイ混合物は以下を含んでいた:20mM K+Pipes、pH7.0、0.01%Triton X−100、2%DMSO、25mM KCl、2mM MgCl2、1mM DTT、25μM ATP、1mM ホスホ(エノール)ピルビン酸、200μM NADH、7.9U/mL ピルビン酸キナーゼ、9U/mL 乳酸デヒドロゲナーゼ、0.25μM ウシ微小管、20μM パクリタキセルおよび20nM Eg5。阻害剤の濃度は、通常、10〜200,000nMの範囲にわたって変更した。反応は、10分間、吸光度ベースのプレートリーダーにおいて動力学的にモニターした。プログレス曲線に対する直線フィットから速度を推定し、POC(阻害されていない対照ウェルのパーセント)として表した。IC50は、標準4パラメータロジスティックモデルを用い、各プレートにおける対照阻害剤実施と比較してPOCデータから推定した。このアッセイでは、本発明の化合物は、50μMより低いIC50を示した。
本発明の化合物の細胞生存力を阻害する能力は、以下の手順によって調べることができる。種々の確立された腫瘍細胞株、例えば、HeLaに由来する細胞を、細胞株用増殖培地中(HeLaにはDMEM高グルコース、L−グルタミン、20mM Hepes、10%FBS)、アッセイの72時間にわたって対数増殖を可能にする密度(HeLa:1000個細胞/ウェル)でCostar3904 96ウェルプレートにプレーティングし、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。翌日、ウェルに1/10容積の10×濃度の化合物を、11点の希釈系列で添加した。希釈系列は、最初のDMSOでの1:2希釈、続いて、細胞に対する最終DMSO濃度を0.5%とするための増殖培地での1:20希釈から構成されていた。対照ウェルは0.5%DMSOで処理した。希釈の標準的な範囲は、2.5μM〜1nMとしたが、化合物の効力に応じて50μM〜50pMに拡大させた。細胞に化合物を添加すると、プレートを上記のようにインキュベートした。72時間インキュベートした後、すべてのウェルに20μLのレザズリン溶液(Cell
Titer Blue、Promega G8081)を添加し、プレートをさらに2時間インキュベートした。生存細胞はレザズリンをレゾルフィン、蛍光最終産物に変換する。このプレートを、560nm励起/590nm発光で、蛍光プレートリーダーで読み取った。対照ウェルの蛍光シグナルを100%と規定し、化合物の希釈系列の各ウェルについて、対照シグナルのパーセントを以下のように規定した:(処理ウェルの蛍光シグナル)×(対照ウェルの平均蛍光シグナル)−1×100。得られた値に対してフィッティングさせた標準4パラメータロジスティック曲線の変曲点から生存能力の阻害についてのEC50を求めた。このアッセイでは、本発明の化合物は、50μMより低いEC50を示した。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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