BRPI0518228B1 - inibidores de cinesina mitótica e uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0518228B1
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mmol
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aminopropyl
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Jeremy Hans
Eli M. Wallace
Qian Zhao
Joseph P. Lyssikatos
Tom Aicher
Ellen Laird
John Robinson
Shelley Allen
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Array Biopharma, Inc
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Abstract

INIBIDORES DE CINESINA MITÓTICA E MÉTODOS DE USO DESTES. A presente invenção refere-se a inibidores de cinesinas mitóticas, particularmente KSP, e métodos para produzir estes inibidores. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem os inibidores da invenção e métodos de utilização dos inibidores e composições farmacêuticas no tratamento e prevenção de vários distúrbios.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Pedidos Relacionados
O presente pedido reivindica prioridade de Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 60/620,048 depositado em 19 de outubro de 2004 e intitulado INIBIDORES DE CINESINA MITÓTICA E MÉTODOS DE USO DESTES, e também de um Pedido de Patente Não-Provisória dos Estados Unidos depositado em 17 de outubro de 2005 também intitulado INIBIDORES DE CINESINA MITÓTICA E MÉTODOS DE USO DESTES nomeando os mesmos co-inventores como o presente pedido e designado Parecer do Procurador No. ARR013 CIP, ambos os quais pedidos são incorporados aqui em sua totalidade por esta referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos novos inibidores de cinesinas mitóticas, em particular a cinesina mitótica KSP, composições farmacêuticas contendo os inibidores, e métodos para preparação destes inibidores. Os compostos desta invenção são úteis para o tratamento de doenças que podem ser tratadas por inibição de mitose, incluindo doenças prol iterativas celulares, por exemplo câncer, hiperplasias, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbios imunes, infecções fúngicas, e inflamação.
Descrição do estado da técnica
Entre os agentes terapêuticos empregados para tratar câncer são os taxanos e alcalóides vinca, que agem nos microtúbulos. Microtúbulos são os elementos estruturais primários do fuso mitótico, que é responsável pela distribuição de cópias replicadas do genoma para cada das duas células filhas que resultam da divisão celular. É presumido que o rompimento do fuso mitótico por esses fármacos resulta em inibição de divisão de célula de câncer e indução de morte de célula de câncer. Entretanto, microtúbulos formam outros tipos de estruturas celulares, incluindo trilhas para transporte intracelular em processos nervosos. Porque fármacos tais como taxanos e alcalóides vinca não alvejam especificamente fusos mitóticos, elas têm efeitos colaterais que limitam suas utilidades.
Desenvolvimentos na especificidade de agentes usados para tratar câncer são de considerável interesse, em parte por causa dos benefícios terapêuticos melhorados que seriam realizados se os efeitos colaterais 5 associados com administração destes agentes pudessem ser reduzidos. Tradicionalmente, desenvolvimentos dramáticos no tratamento de câncer foram associados com identificação de agentes terapêuticos que agem através de novos mecanismos. Exemplos incluem não apenas os taxanos, porém também a classe de camptotecina de inibidores de topoisomerase I. De 10 ambas destas perspectivas, cinesinas mitóticas são alvos atrativos para novos agentes anticâncer. ► Cinesinas mitóticas são enzimas essenciais para montagem e * função do fuso mitótico, porém não são geralmente parte de outras estruturas de microtúbulo tais como processos nervosos. Cinesinas mitóticas exe- 15 cutam papéis essenciais durante todas as fases de mitose. Estas enzimas são "motores moleculares" que transformam energia liberada por hidrólise de ATP em força mecânica, que impulsiona o movimento direcional de cargas celulares ao longo de microtúbulos. O domínio catalítico suficiente para esta tarefa é uma estrutura compacta de aproximadamente 340 aminoáci- 20 dos. Durante a mitose, cinesinas organizam microtúbulos na estrutura bipolar que é o fuso mitótico. Cinesinas mediam o movimento de cromossomos ao longo de microtúbulos de fuso, bem como mudanças estruturais no fuso mitótico associadas com fases específicas de mitose. Perturbação experimental de função de cinesina mitótica causa malformação ou disfunção do 25 fuso mitótico, frequentemente resultando em interrupção do ciclo celular e morte celular.
Entre as cinesinas mitóticas identificadas está a proteína de fuso de cinesina (KSP). KSP pertence a uma subfamília de cinesina evolucional- mente conservada de motores de microtúbulo direcionados a extremidade 30 positiva que reúnem-se em homotetrâmeros bipolares consistindo em homo- dímeros antiparalelos. Durante a mitose, KSP associa-se com microtúbulos do fuso mitótico. Microinjeção de anticorpos direcionados contra KSP em células humanas previne separação de pólo de fuso durante prometafase, dando origem a fusos monopolares e causando interrupção mitótica e indução de morte celular programada. KSP e cinesinas relacionadas em outros organismos não humanos reúnem microtúbulos antiparalelos e deslizam-os 5 com relação um ao outro, desse modo forçando os pólos de fuso aparte.
KSP pode também mediar "in anaphse B spindle elongation and focusing of microtúbulos no pólo de fuso.
KSP humana (também denominada HsEg5) foi descrita (Blangy, e outro, Cell,83:1159-69 (1995); Whitehead, e outro, Arthritis Rheum., 10 39:1635-42 (1996); Galtio, e outro, J. Cell Biol.,135:339-414 (1996); Blangy, e outro, J. Bio. Chem., 272:19418-24 (1997); Blangy, e outro, Cell Motil Cy-toskeleton,40:174-82 (1998); Whitehead e Rattner, J. Cell Sci.,111:2551-61 (1998); Kaiser, e outro, JBC, 274:18925-31 (1999); números de acessão GenBank: X85137, NM004523 e U37426), e um fragmento do gene KP 15 (TRIP5) foi descrito (Lee, e outro, Mol. Endocrinol., 9:243-54 (1995); número de acessão GenBank L40372). Homólogos de KSP Xenopus (Eg5), bem como Drosophilia K-LP61 F/KRP 130 foi reportada. Inibidores de molécula pequena de KSP foram recentemente descritos: Mayer, e outro, Science, 286:971-4 (1999); Maliga, e outro, Chemistry and Biology,9:989-96 (2002) 20 Sakowicz, e outro, Cancer Research 64:3276-80 (2004); Yan, e outro, J.
Mol. Biol. 335:547-554 (2004); Coleman, e outro, Expert Opin. Ther. Patents 14(12):1659-67 (2004); Cox, e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:2041-5 (2005); Gartner, e outro, ChemBioChem 6: 1173-7 (2005); Bergnes, e outro, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:127-45 (2005); e nas Publicações 25 de PCT Nos. WO 00/130,768, WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050,064, WO 03/050,122, WO 03/049,527, WO 03/049,679, WO 03/049,678, WO 03/051854, WO 03/39460 WO 03/079,973, WO 03/088,903, WO 03/094,839, WO 03/097,053, WO 03/099,211, WO 03/099,286, WO 03/103,575, WO 03/105,855, WO 03/106,426, WO 04/032,840, WO 30 04/034,879, WO 04/037,171, WO 04/039,774, WO 04/055,008, WO 04/058,148, WO 04/058,700, WO 04/064,741, WO 04/092147, WO 04/111023, WO 04/111024, WO 05/035512, WO 05/017190, WO 05/018547, e WO 05/019206.
Cinesinas mitóticas são alvos atrativos para a descoberta e de-senvolvimento de novos quimioterapêuticos mitóticos. Conseqüentemente, é um objetivo da presente invenção fornecer compostos, métodos e composições úteis na inibição da KSP de cinesina mitótica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece compostos que são úteis no tratamento de doenças que podem ser tratadas por inibição de mitose. Em particular, um aspecto desta invenção fornece compostos e composições farmacêuticas destes que inibem cinesinas mitóticas, e em particular a KSP de cinesina mitótica. Tais compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas pela inibição da montagem e/ou função de estruturas de microtúbulo, incluindo o fuso mitótico. Em geral, a invenção refere-se aos compostos da Fórmula geral I:
Figure img0001
e metabolites, solvatos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, em que: X é O, S, S(O) ou S(O)2; R é Z-NR2R3, Z-OH, ou Z-OP(=O)(ORa)(ORa);
R1 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, -OR3, -NR4OR5, CRb(=NORc), C(=O)Ra, ou -NR4R5, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorome- tóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - OC(=O)Ra, -OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, - NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, -OP(=O)(ORa)2, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
Ar1 e Ar2são independentemente arila, heteroarila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, ou heterocicloalquila saturada ou par- cialmente insaturada, em que as referidas arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, trifluorometila, difluorometila, fluo- rometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, ORa, -O(C=O)0Rd, - OP(=O)(ORa)(ORa), NRaRb, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, SR6, SOR6, SO2R6, - C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, - NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb e -NRcC(=O)NRaRb;
R2 é hidrogênio, -C(=O)R4, -SO2R6, -C(=O)NR4R5, -SO2NR4R5, - C(=O)OR6, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, um aminoácido natural ou não-natural, ou um polipeptídeo de dois ou mais aminoácidos independentemente selecionados de aminoácidos naturais ou não-naturais, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila. fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(CO)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, - C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, - C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila;
R3 é hidrogênio, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insatu- rada, ou cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterocicloalquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na 5 referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluoro meti la, difluoro- metila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, - O(C=O)ORd, -OP(=O)(ORa)2, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, - NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci- 10 cloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, he-terocicloalquila e heterociclilalquila, ou R2 e R3 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado que pode incluir 1 a 3 heteroátomos adicionais, além disso ao átomo de 15 nitrogênio ao qual os referidos R2 e R3 são ligados, selecionados de N, O e S, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, - 20 C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, - NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NR3Rb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila;
R4 e R5 são independentemente H, ORa, trifluorometila, difluoro- 25 metila, fluorometila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, arila or heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a 30 condição de que não seja substituído na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NR'C^OjOR'1, -NRbC(=O)Ra, - C(=O)NR’R’, -NR’Rb, -NRbC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila, ou R4 e R5 juntamente com os átomos ao qual eles são ligados formam um anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado que pode incluir 1 a 3 heteroátomos adicionais, além disso aos heteroátomos aos quais os referidos R4 e R5 são ligados, selecionados de N, O e S, em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifiuo- rometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorome- tóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, - NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila;
R6 é alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heteroci-cloalquila saturada ou parcialmente insaturada, arila ou heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, hete-roalquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, - NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila;
Ra é hidrogênio, trifluorometila, alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila saturada ou parcialmente insaturada, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada ou heterociclilalquila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORh, -NRfSO2Rh, -SO2NReRf, - C(=O)Re, -C(=O)ORe, -OC(=O)Re, -NRfC(=O)ORh, -NRfC(=O)Re, - C(=O)NReRf, -NReRf, -NR9C(=O)NReRf, -NRcC(NCN)NReRf, -ORe, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada e heterociclilalquila;
Rb, Rc, Rf e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila, ou Ra e Rb juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros que pode incluir 1 a 3 heteroátomos adicionais, além disso ao á- tomo de nitrogênio ao qual os referidos Ra e Rb são ligados, selecionados de N, O eS;
Rd e Rh são independentemente trifluorometila, alquila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, arila, arilalquila, heteroarila, hete-roarilalquila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada ou hete-rociclilalquila;
Re é hidrogênio, trifluorometila, alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila saturada ou parcialmente insaturada, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada ou heterociclilalquila; e
Z é alquileno tendo de 1 a 6 carbonos, ou alquenileno ou alquini- leno cada tendo de 2 a 6 carbonos, em que os referidos alquileno, alquenileno e alquinileno são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos in-dependentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -
OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, - NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -0Ra, alquila, alquenila, C2-Ci0 alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila .
Outro aspecto desta invenção refere-se aos inibidores de cinesina da Fórmula geral II:
Figure img0002
e metabólitos, solvatos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, em que R, R1, Ar1 e Ar2 são como definidos acima.
Ainda outro aspecto desta invenção fornece um composto de
Fórmula III
Figure img0003
e metabólitos, solvatos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R, R1, Ar1 e Ar2 são como definidos acima.
Outro aspecto desta invenção fornece um composto de Fórmula IV
Figure img0004
e metabólitos, solvatos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, em que R, Ra, Ar1 e Ar2 são como definidos acima, e
R e Ry são independentemente H, alquila, cicloalquila ou arila saturada ou parcialmente insaturada, em que as referidas alquila, cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, - NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -OCH2C(O)ORa, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, - NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, ou Rx e Ry juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado ou anel heterociclico tendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, em que os referidos anéis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifiuorometóxi, azido, O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, - NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila; em que Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos acima, ou Ra e Rx juntamente com os átomos ao qual eles são ligados formam um anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado que pode incluir 1 a 3 heteroátomos adicionais, além disso ao átomo de oxigênio ao qual o referido Ra é ligado, selecionados de N, O e S, em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, di-fluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORb, -NRfSO2Rb, -SO2NReRf, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -OC(=O)Re, -NRfC(=O)ORh, -NRfC(=O)Re, -C(=O)NReRf, -NReRf, -NR9C(=O)NReRf, -NRcC(NCN)NReRf, -ORe, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, hete-roarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila, em que Re, Rf, R9 e Rhsão como definidos acima.
Métodos de preparação de compostos de Fórmulas l-IV são também descritos.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece compostos que modulam a formação de fuso mitótico compreendendo compostos de Fórmulas l-IV, e metabólitos, solvatos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos cliváveis in vivo destes.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um método de tratar doenças que podem ser tratadas por bloqueio ou inibição de mitose em um ser humano ou animal, que compreende administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I- IV, ou um metabólito, solvato, enantiômero resolvido, diastereômero, mistura racêmica ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto. Exemplos de doenças que podem ser tratadas por administração de compostos desta invenção incluem, porém não são limitados a, condições de crescimento celular anormal ou indesejável, tais como, porém não-limitadas a, doenças pro- liferativas celulares, por exemplo, câncer, hiperplasias, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbios imunes, doença infecciosa, infecções fúngicas ou outras eucarióticas, doenças inflamatórias, artrite, rejeição de enxerto, doença inflamatória do intestino, proliferação induzida após procedimentos médicos, incluindo, porém não-limitados a, cirurgia, angioplastia, e similares.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um método de inibição de crescimento celular anormal ou indesejável, compreende ad-ministração às referidas células anormais ou indesejáveis de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula l-IV, ou um metabólito, solvato, enantiômero resolvido, diastereômero, mistura racêmica ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um método de fornecimento de um efeito inibitório de cinesina mitótica compreendendo administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula l-IV, ou um metabolite, solvato, enantiômero resolvido, diastereômero, mistura racêmica ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
A invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula l-IV ou um metabolite, solvato, enantiômero resolvido, diastereômero, mistura racêmica ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Os compostos inventivos podem ser empregados vantajosamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos. Conse- qüentemente, esta invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula l-IV ou um metabolite, solvato, enantiômero resolvido, diastereômero, mistura racêmica ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco deste, em combinação com um segundo agente terapêutico.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um método de empregar um composto desta invenção como um medicamento para tratar uma doença ou condição em um mamífero que pode ser tratado por bloqueio ou inibição de mitose. Por exemplo, em certos aspectos esta invenção fornece um método para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero compreendendo administração ao referido mamífero de um ou mais compostos de Fórmula l-IV, ou um metabolite, solvato, enantiômero resolvido, diastereômero, mistura racêmica ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em uma quantidade eficaz para tratar a referida doença ou distúrbio. Em outros aspectos, esta invenção fornece um método de tratamento de uma infecção fúngica ou outra eucariótica em um mamífero, compreendendo administração ao referido mamífero de um ou mais compostos de Fórmula l-IV, ou um metabolite, solvato, enantiômero resolvido, diastereômero, mistura racêmica ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em uma quantidade eficaz para tratar a referida infecção.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto de Fórmulas l-IV na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um mamífero que pode ser tratado por bloqueio ou inibição de mitose.
Esta invenção também fornece kitscompreendendo um ou mais compostos de Fórmula l-IV. O kit pode também compreender um segundo composto ou Formulação compreendendo um segundo agente farmacêutico para tratamento de uma doença que pode ser tratada por inibição de mitose. Em certas modalidades, o segundo agente é um composto tendo, por exemplo, atividade anti-hiperproliferativa ou antifúngica.
Vantagens adicionais e novas características desta invenção devem ser mencionadas em parte na descrição que segue, e em parte tomarão evidentes para aqueles versados na técnica em exame da seguinte especificação ou podem ser aprendidas pelo prático da invenção. As vantagens da invenção podem ser realizadas e alcançadas por recursos das instrumentalidades, combinações, composições, e métodos particularmente mostrados nas reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos inventivos são úteis para inibição de cinesinas mitóticas e eventos mediados por microtúbulo tais como produção de fuso mitótico. Tais compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas pela inibição de mitose. Em geral, um aspecto da invenção refere-se aos compostos da Fórmula geral I:
Figure img0005
e metabólitos, solvatos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, em que: X é O, S, S(O) ou S(O)2; R é Z-NR2R3, Z-OH, ou Z-OP(=O)(ORa)(ORa); R1 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, -OR3, -NR4OR5, CRb(=NORc), C(=O)Ra, ou -NR4R5, em 14 que as referidas alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - OC(=O)Ra, -OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, - NRaRb. -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, -OP(=O)(ORa)2, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
Ar1 e Ar2 sao independentemente arila. heteroarila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, ou heterocicloalquila saturada ou par-cialmente insaturada, em que as referidas arila, heteroarila, cicloalquila. e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, ORa, -O(C=O)ORd, - OP(=O)(ORa)(ORa), NRaRb, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, SR6, SOR6, SO2R6, - C(O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, - NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb e -NRcC(=O)NRaRb;
R2 é hidrogênio, -C(=O)R4, -SO2R6, -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, - C(=O)OR6, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, um aminoácido natural ou não-natural, ou um polipeptídeo de dois ou mais aminoácidos independentemente selecionados de aminoácidos naturais ou não-naturais, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, - C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila;
R3é hidrogênio, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insatu- rada, ou cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, cicloalquila, são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, - O(C=O)ORd, -OP(=O)(ORa)2, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, - NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila, ou R2 e R3 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado que pode incluir 1 a 3 heteroátomos adicionais, além disso ao átomo de nitrogênio ao qual os referidos R2 e R3 são ligados, selecionados de N, O e S, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NR3Rb, - NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila;
R4 e R5 são independentemente H, ORa, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insatura- da, arila ou heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, - C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila, ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado que pode incluir 1 a 3 heteroátomos adicionais, além disso aos heteroátomos aos quais os referidos R4 e R5 são ligados, selecionados de N, O e S, em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NR8R5, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, - NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila;
R6 é alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, arila ou heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -
NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila;
Raé hidrogênio, trifluorometila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada ou heterociclilalquila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituido na referida arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORh, -NRfSO2Rh, -SO2NReRf, - C(=O)Re, -C(=O)ORe, -OC(=O)Re, -NRfC(=O)ORh, -NRfC(=O)Re, - C(=O)NReRf, -NReRf, -NR9C(=O)NReRf, -NRcC(NCN)NReRf, -ORe, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila;
Rb, Rc, Rf e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila, ou Ra e Rb juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 10 membros que pode incluir 1 a 3 heteroátomos adicionais, além disso ao á- tomo de nitrogênio ao qual os referidos Ra e Rb são ligados, selecionados de N, OeS;
Rd e Rh são independentemente trifluorometila, alquila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada ou heterociclilalquila;
Re é hidrogênio, trifluorometila, alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila saturada ou parcialmente insaturada, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada ou heterociclilalquila; e
Z é alquileno tendo de 1 a 6 carbonos, ou alquenileno ou alquini- leno cada tendo de 2 a 6 carbonos, em que os referidos alquileno, alquenile- no e alquinileno são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos in-dependentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 5 azido, -O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -
OC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, - NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, ci-cloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila. 10 Em certas modalidades de um composto de Fórmula I, Ar1é uma substituída ou não-substituída fenila, tienila, imidazolila, piridila ou pirazolila.
Em modalidades particulares, Ar1é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)ORa, alquila, e CF3.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula I, Ar2 é uma substituída ou não-substituída fenila, tienila, imidazolila, piridila ou pirazolila. Em modalidades particulares, o referido Ar2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)OH, alquila, e CF3.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula I, R é Z- NR2R3 ou Z-OH. Em certas modalidades, R2 e R3 são independentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila saturada ou insaturada, SO2Me, C(=O)alquila, um aminoácido, e um dipeptídeo, em que as referidas porções de alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas. Em certas modali- dades de um composto de Fórmula I, Z é alquileno substituído ou não- substituído. Em certas modalidades, Z é propileno substituído ou não- substituído.
Em certas modalidades, R1 é alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, O-alquila, ORa, arila, heteroarila, CRb(=NORc), ou C(=O)Ra, em que as 30 referidas alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de ORa, NRaRb, halogênio, cicloalquila, alquila, arila e CF3. Em certas modalidades, Raé alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou CF31 em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados de ORe, C(=O)Re, alquila, ou arila.
Em certas modalidades, R1 é NR4R5. Em certas modalidades, R4 e R5 são independentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, e heteroarila. Outro aspecto desta invenção refere-se aos compostos da Fórmula geral II
Figure img0006
e metabólitos, solvatos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, misturas 10 racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R, R1, Ar1 e Ar2 são como definidos acima.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula II, Ar1 é uma substituída ou não-substituída fenila, tienila, imidazolila, piridila ou pira- zolila. Em certas modalidades, Ar1 é opcionalmente substituído por um ou 15 mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)OH, alquila e CF3.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula II, Ar2 é uma substituída ou não-substituída fenila, tienila, imidazolila, piridila ou pira- zolila. Em certas modalidades, o referido Ar2 é opcionalmente substituído por 20 um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)OH, alquila, e CF3.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula II, R é Z- NR2R3 ou Z-OH. Em certas modalidades, R2 e R3 são independentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila saturada ou insaturada, SO2Me, 25 C(=O)alquila, um aminoácido, e um dipeptídeo, em que as referidas porções de alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas. Em certas modalidades de um composto de Fórmula II, Z é alquileno substituído ou não- substituído. Em certas modalidades, Z é propileno substituído ou não- substituído.
Em certas modalidades, R1 é alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, O-alquila, ORa, arila, heteroarila, CRb(=NORc), ou C(=O)Ra, em que as referidas alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de ORa, NRaRb, halogênio, cicloalquila, alquila, arila e CF3. Em certas modalidades, Ra é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou CF3, em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados de ORe, C(=O)Re, alquila, ou arila.
Em certas modalidades, R1 é NR4R5. Em certas modalidades, R4 e R5 são independentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, e heteroarila.
Ainda outro aspecto desta invenção fornece um composto de Fórmula III
Figure img0007
e metabolites, solvatos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R, R1, Ar1 e Ar2 são como definidos acima.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula III, Ar1 é uma substituída ou não-substituida fenila, tienila, imidazolila, piridila ou pira- zolila. Em modalidades particulares, Ar1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ORa, N- RaRb, NO2. CN, C(=O)ORa, alquila, e CF3.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula III, Ar2 é uma substituída ou não-substituída fenila. tienila, imidazolila, piridila ou pira- zolila. Em modalidades particulares, o referido Ar2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)OH, alquila, e CF3.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula III, R é Z- NR2R3OU Z-OH. Em certas modalidades, R2 e R3são independentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila saturada ou insaturada, SO2Me, C(=O)alquila, um aminoácido, e um dipeptideo, em que as referidas porções de alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas. Em certas modalidades de um composto de Fórmula III, Z é alquileno substituído ou não- substituído. Em certas modalidades, Z é propileno substituído ou não- substituído.
Em certas modalidades, R1 é alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, O-alquila, ORa, arila, heteroarila, CRb(=NORc), ou C(=O)Ra, em que as referidas alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de ORa, NRaRb, halogênio, cicloalquila, alquila, arila e CF3. Em certas modalidades, Ra é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou CF3, em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados de ORe, C(=O)Re, alquila, ou arila.
Em certas modalidades, R1 é NR4R5 Em certas modalidades, R4 e R° são independentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, e heteroarila.
Outro aspecto desta invenção fornece um composto de Fórmula IV
Figure img0008
e metabólitos, solvatos, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R, Ar1 e Ar2 são como definidos acima, e R* e Ry são independentemente H, alquila, cicloalquila ou arila saturada ou parcialmente insaturada, em que as referidas alquila, cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo (com a condição de que não seja substituído na referida arila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluo- rometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORd, - NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, OCH2C(=O)ORa, -NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, - NRcC(=O)NRaRb, -NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, ou Rxe Ry juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico ou anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado tendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, em que os referidos anéis carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, O(C=O)ORd, -NRbSO2Rd, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)OR3, -OC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORd, -NRbC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, - NRcC(NCN)NRaRb, -ORa, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila; e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos acima, ou Ra e Rx juntamente com os átomos ao qual eles são ligados formam um anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado que pode incluir 1 a 3 heteroátomos adicionais, além disso ao átomo de oxigênio ao qual o referido Ra é ligado, selecionado de N, O e S, em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -O(C=O)ORh, -NRfSO2Rh, -SO2NReRf, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -OC(=O)Re, - NRfC(=O)ORh, -NRfC(=O)Re, -C(=O)NReRf, -NReRf, -NR9C(=O)NReRf, - NRcC(NCN)NReRf, -ORe, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila, em que Re, Rf, R9 e Rh são como definidos acima.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula IV, pelo menos um de Rx e Ry não é H. Em certas modalidades, Ra é H ou alquila.
Em modalidades particulares, Rx e Rasão alquila.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula IV, Ar1 é uma substituída ou não-substituída fenila, tienila, imidazolila, piridila ou pira- zolila. Em modalidades particulares, Ar1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ORa, N- RaRb, NO2, CN, C(=O)ORa, alquila, e CF3.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula IV, Ar2 é uma substituída ou não-substituída fenila, tienila, imidazolila, piridila ou pira- zolila. Em modalidades particulares, o referido Ar2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, ORa, NRaRb, NO2, CN, C(=O)OH, alquila, e CF3.
Em certas modalidades de um composto de Fórmula IV, R é Z- NR2R3OU Z-OH. Em certas modalidades, R2 e R3 são independentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila saturada ou insaturada, SO2Me, C(=O)alquila, um aminoácido, e um dipeptideo, em que as referidas porções de alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídas. Em certas modalidades de um composto de Fórmula IV, Z é alquileno substituído ou não- substituído. Em certas modalidades, Z é propileno substituído ou não- substituído.
O termo "alquila" como empregado aqui refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado tendo um a dez átomos de carbono, em que o radical de alquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplos de radicais de alquila incluem porções de Ci-C12 hidrocarboneto tais como: metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n- Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n- Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2). 2-metil-2-butila (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil- 2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3- pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1 -heptila, e 1-octila.
O termo "alquileπo" como empregado aqui refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado de um a vinte á- tomos de carbono, por exemplo, metileno (-CH2-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butila (-CH2CH2CH2CH2-), e similares, opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "alquenila" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada tendo dois a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, e inclui, porém não é limitado a, ete- nila, propenila, 1-but-3-enila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5-enila e similares, em que o radical de alquenila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e inclui radicais tendo orientações "cis"e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z". O termo "alquenila" inclui alila.
O termo "alila" refere-se a um radical tendo a Fórmula RC=CHCHR, em que R é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que a alila pode ser opcionalmente substituída independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "alquenileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente linear ou ramificado de dois a doze carbonos contendo pelo menos uma ligação dupla, em que o radical de alquenileno pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplos incluem, porém não são limitados a, etenileno (-CH=CH-), prope- nileno (-CH=CHCH2-), e similares.
O termo "alquinila" refere-se a um radical de hidrocarboneto mo-novalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, porém não são limitados a, etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e similares, em que o radical de alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "alquinileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente linear ou ramificado de dois a doze carbonos contendo pelo menos uma ligação tripla, em que o radical de alquinileno pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Radicais de alquinileno incluem, porém não são limitados a: acetileno (- CDC-), propargila (-CH2CLC-), e 4-pentinila (-CH2CH2CH2CSC-).
Os termos "cicloalquila,""carbociclo", e "carbociclila" são empregados alternadamente aqui e referem-se ao radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado (isto é, tendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas dentro do carbociclo) tendo de três a doze átomos de carbono. O termo "cicloalquila" inclui estruturas de cicloalquila monocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas poli- cíclicas opcionalmente incluem uma cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada fundida a um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila saturado ou parcialmente insaturado ou um anel de arila ou heteroarila. Exemplos de grupos de cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ci- clobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e similares. Carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou como sistemas em ponte tais como bici- clo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, e biciclo[3.2.2]nonano. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente em uma ou mais posições substituíveis com um ou mais substituintes descritos aqui. Tais grupos de cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por, por exemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados de C-i-C6alquila, C-I-CG alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci-C6)alquilamino, di(Ci-C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila, C-i-Ce haloalquila, Ci- Ce haloalcóxi, amino(Ci-C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(Ci-C6)alquila e di(Ci-C6)alquilamino(Ci-Ce)alquila .
O termo "heteroalquila"refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado de um a doze átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo selecionado de N, O, ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio ou na extremidade do radical). O radical de heteroalquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. O termo "heteroalquila" abrange radicais de alcóxi e heteroalcóxi.
Os termos "heterocicloalquila,""heterociclo" e "heterciclila" são empregados alternadamente aqui e referem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado (isto é, tendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas dentro do carbociclo) de 3 a 8 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantes sendo C, onde um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. O radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo. O termo "heterociclo" inclui hete- rocicloalcóxi. "Heterocicloalquila" também inclui radicais onde radicais de heterociclo são fundidos com um anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático. Exemplos de anéis de heterocicloalquila incluem, porém não são limitados a, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotieni- la, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tia- zepinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxani- la, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3- azabiciclo[3.1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabici- clo[2.2.2]hexanila, quinolizinila de 3H-indolila e uréias de N-piridila. Porções de espiro são também incluem-se no escopo desta definição. O heterociclo pode ser ligado por C ou ligado por N onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-ila (ligado por N) ou pirrol-3-ila (ligado por C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol- 1 -ila (ligado por N) ou imidazol-3-ila (ligado por C). Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de carbono de anel são substituídos por porções de oxo (=0) é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos de heterociclo inclusos são não-substituídos ou substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos.
A titulo de exemplo e não-limitação, heterociclos ligados por carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Outros exemplos de heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3-piridazinila, 4- piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-pirazinila, 2- tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila.
A título de exemplo e não limitação, heterociclos ligados por nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidi- na, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3- imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, pipera- zina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por nitrogênio incluem 1- aziridila, 1-azetedila, 1 -pirrolila, 1-imidazolila, 1 -pirazolila, e 1-piperidinila.
O termo "arila"refere-se a um radical carbocíclico aromático mo-novalente tendo um único anel (por exemplo, fenila), anéis múltiplos (por exemplo, bifenila), ou anéis condensados múltiplos em que pelo menos um é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila, etc.), que é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "heteroarila"refere-se a um radical aromático monova- lente de anéis de 5-, 6-, ou 7-membros e inclui sistemas de anel fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-10 átomos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos de grupos de heteroarila são piridinila, imidazolila, imidazopiridinila, pi- rimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotia- zolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Porções de espiro são também inclusas no escopo desta definição. Grupos de heteroarila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "halogênio" representa flúor, bromo, cloro, e iodo.
O termo "arilalquila" significa uma porção de alquila (como definido acima) substituída por uma ou mais porções de arila (também como definido acima). Exemplos incluem, porém não são limitados a, aril-C^- alquilas tais como benzila, feniletila, e similares. A arilalquila, pode ser opcionalmente substituída independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "heteroarilalquila" significa uma porção de alquila (como definido acima) substituída por uma porção de heteroarila (também como definido acima). Exemplos incluem, porém não são limitados a, heteroaril-Ci. 3-alquilas de 5- ou 6-membros tais como oxazolilmetila, piridiletila e similares. A heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "heterociclilalquila" significa uma porção de alquila (como definido acima) substituída por uma porção de heterociclila (também definido acima). Exemplos incluem, porém não são limitados a, heterociclil-Cv
3-alquilas de 5- ou 6-membros tais como tetraidropiranilmetila. A heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "cicloalquilalquila" significa uma porção de alquila (como definido acima) substituída por uma porção de cicloalquila (também definido acima). Exemplos incluem cicloalquil-Ci-3-alquilas de 5- ou 6-membros tais como ciclopropilmetila. A cicloalquilalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "aminoácido" inclui resíduos de aminoácidos naturais (por exemplo, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, His, Hyl, Hyp, He, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr e Vai) em forma de D ou L, bem como aminoácidos não-naturais (tais como, porém não-limitados a, fosfosserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isode- mosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octaidroindol-2- carboxilico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico, penici- lamina, omitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homosserina, metil-alanina, para- benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, sulfona de metio- nina e terc-butilglicina). Um aminoácido pode ser ligado ao restante de um composto de Fórmula l-IV através do terminal de carbóxi, terminal de amina, ou através de qualquer outro ponto de ligação conveniente, tal como, por exemplo, através do enxofre de cisteína. Em uma modalidade particular, o aminoácido é ligado ao restante de um composto de Fórmula l-IV através do terminal de carbóxi.
Em geral, as várias porções ou grupos funcionais dos compostos de Fórmulas l-IV podem ser opcionalmente e independentemente substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para propósitos desta invenção incluem, porém não são limitados a, oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR’SO2R', -SO2NRR", -C(=O)R\ -C(=O)OR’, -OC(=O)R', - NRC(=O)OR', -NR C(=O)R’, -C(=O)NR,R", -NR’R’’, -NR"’C(=O)N'R", -OR’, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, ari- la, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, e heterociclilalquila, onde R', R" e R'"são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heterocicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, arila, ou heteroarila.
Deve ser entendido que nos exemplos onde dois ou mais radi cais são empregados um depois do outro para definir um substituinte ligado a uma estrutura, o primeiro radical nomeado é considerado ser terminal e o último radical nomeado é considerado estar ligado à estrutura em questão. Desse modo, por exemplo, um radical de arilalquila é ligado à estrutura em 10 questão pelo grupo de alquila.
Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem portanto ser produzidos como (R)- ou (S)-estereoisômeros individuais ou como misturas destes. A menos que indicado de outra maneira, a descrição ou nomeação de um composto parti- 15 cular no relatório descritivo e reivindicações é pretendida incluir ambos enantiômeros individuais, misturas de diastereômeros, racêmicas ou do contrário, destes. Conseqüentemente, esta invenção também inclui todos os tais isômeros, incluindo misturas diastereoméricas, diastereômeros puros e enantiômeros puros dos compostos de Fórmulas l-IV.
O termo "enantiômero" refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho que não podem ser sobrepostas uma à outra. O termo "diastereômero" refere-se a um par de isômeros ópticos que não são imagens de espelho um do outro. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo pontos de fusão, pontos de ebulição, 25 propriedades espectrais, e reatividades.
Os compostos da presente invenção podem também existir em diferentes formas tautoméricas, e todas as tais formas são abrangidas no escopo da invenção. O termo "tautômero” ou "forma tautomérica" refere-se aos isômeros estruturais de diferentes energias que são interconvertíveis por 30 meio de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconver- sões por meio de migração de um próton, tal como isomerizações de ceto- enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não é especificada, então todos os estereoisô- meros são contemplados e inclusos como os compostos da invenção. Onde a estereoquímica é especificada por uma cunha sólida ou linha tracejada representando uma configuração particular, então aquele estereoisômero é desse modo especificado e definido.
Em adição aos compostos de Fórmulas l-IV, a invenção também inclui solvatos, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma Formulação, e/ou o mamífero sendo tratado com ela.
O termo "solvato" refere-se a um agregado de uma molécula com uma ou mais moléculas de solvente.
Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise no composto especificado ou em um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto. Pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, é covalentemente ligado através de uma ligação de amida ou éster a um grupo de ácido carboxilico, hidróxi ou amina livre de um composto da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem porém não são limitados aos 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por três símbolos de letra e também incluem fosfo- serina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octaidroindol-2- carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico, penici- lamina, ornitína, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutirico, cirtulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para- benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, sulfona de metio- nina e terc-butilglicina. Exemplos particulares de pró-fármacos desta invenção incluem um composto de Fórmula l-IV covalentemente ligado a um resíduo de fosfato ou um resíduo de valína.
Tipos adicionais de pró-fármacos são também abrangidos. Por exemplo, grupos de carboxila livres podem ser derivatizados como amidas ou ésteres de alquila. Como outro exemplo, compostos desta invenção com-preendendo grupos de hidróxi livres podem ser derivatizados como pró- fármacos por conversão do grupo de hidróxi em grupos tais como, porém não-limitados a, grupos de éster de fosfato, hemissucinato, dimetilaminoace- tato, ou fosforiloximetiloxicarbonila, como esboçado em Advanced Drug Delivery Reviews,1996, 19, 115. Pró-fármacos de carbamato de grupos de hidróxi e amina são também incluídos, como sendo pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos de hidróxi. Derivatiza- ção de grupos de hidróxi como éteres de (acilóxi)metila e (acilóxi)etila em que o grupo de acila pode ser um éster de alquila, opcionalmente substituído por grupos incluindo, porém não-limitados a, funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo de acila é um éster de aminoácido como descrito acima, são também abrangidos. Pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Exemplos mais específicos incluem substituição do átomo de hidrogênio do grupo de álcool com um grupo tal como (Ci-C6)alcanoiloximetila, 1-((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-((C-i- C6)alcanoilóxi)etila, (Ci-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(Ci- C6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (Ci-C6)alcanoíla, a-amino(Ci- C4)alcanoíla, arilacila e a-aminoacila, ou α-aminoacil-α-aminoacila, onde cada grupo de a-aminoacila é independentemente selecionado dos L- aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(Ci-C6)alquila)2 ou glicosila (o radical resultando da remoção de um grupo de hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato).
Aminas livres de compostos desta invenção podem também ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de pró-fármaco podem incorporar grupos incluindo, porém não- limitadas a, funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo de amina com um grupo tal como R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila onde R e R' são cada independentemente (Ci-Cw)alquila, (C3-C7)cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é uma a-aminoacila natural ou a- aminoacila natural-a-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY em que Y é H, (Cr Cθ)alquila ou benzila, -C(OY0)Y, em que Yo é (C1-C4) alquila e Y, é (Cr C6)alquila, carbóxÍ(Ct-Ce)aJquila, aminoíCrC^alquila ou mono-N- ou di-N,N- (Ci-C6)alquilaminoalquila, -C(Y2)Y3 em que Y2é Hou metila e Y3é mono-N- ou di-N,N-(Ci-C6)alquilamino, morfolino, piperidin-1 -ila ou pirrolidin-1 -ila.
Para exemplos adicionais de derivados de pró-fármaco, ver, por exemplo, a) Design of Pró-fàrmacos, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, e outro (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development,editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Pró-fármacos”, por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, e outro, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Ka- keya, e outro, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada dos quais é especificamente incorporado aqui por referência. Pró-fármacos de um composto podem ser identificados empregando-se técnicas de via conhecidas na técnica.
Um "sal farmaceuticamente aceitável", a menos que de outra maneira indicado, inclui sais que retêm a eficácia biológica das bases e ácidos livres do composto especificado e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Um composto da invenção pode possuir um grupo funcional suficientemente acídico, suficientemente básico, ou ambos, e consequentemente reagir com quaisquer de vários ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, tais sais incluindo sulfatos, pirossulfatos, bissulfa- tos, sulfitos, bissulfitos, fosfatas, monoidrogenfosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionates, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, hep- tanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, sucinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clo- robenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxi- benzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfoπatos, fenilacetatos, fenilpropio- natos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartara- tos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftale- no-2-sulfonatos, e mandelatos. Visto que um composto simples da presente invenção pode incluir mais do que uma porção acídica ou básica, os compostos da presente invenção podem incluir mono, di ou tri-sais em um composto simples.
Se o composto inventivo for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto acídico, por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxáli- co, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido de piranosidila tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa hidróxi tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido tal como ácido aspártico ou ácido glu- tâmico, um ácido aromático tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares. [00132] Se o composto inventivo for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Exemplos de sais inorgânicos adequados incluem aqueles formados com metais de álcali e alacalinos terrosos tais como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Exemplos de sais de base orgânica adequados incluem, por exemplo, amónio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, dibenzil-etilenodiamina, e sais similares. Outros sais de porções acídicas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N-metilglicosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos tais como glicina, ornitina, histidina, fe- 5 nilglicina, lisina e arginina.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen- te rotulados da presente invenção que são idênticos àqueles relacionados aqui, apenas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa 10 atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo particular ou elemento como especificado são contemplados no escopo dos compostos da invenção, e seus usos. Isótopos exemplares que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, 15 flúor, cloro e iodo, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36CI, 123l e 125l. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e de carbono-14 (isto é, 14C) são úteis para sua facilida- 20 de de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, requisitos de dosagem reduzida ou meia-vida in vivo aumentada) e portanto pode ser preferida em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de posi- 25 tron tais como 15O, 13N, 1 1C e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de positron (PET) para examinar a ocupação de receptor de substrato. Compostos isotopicamente rotulados da presente invenção podem ge-ralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, por substituição de 30 um reagente isotopicamente rotulado por um reagente não isotopicamente rotulado.
Estão também incluídos no escopo desta invenção metabolites de compostos de Fórmulas l-IV. Um "metabólito" é um produto farmacologi- camente ativo produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal deste. Metabolites podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesteri- ficação, clivagem enzimática, e similares, do composto administrado. Con- seqüentemente, a invenção inclui metabólitos de compostos de Fórmulas I- IV, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendo contactar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste.
Metabólitos tipicamente são identificados por preparação de um isótopo radiorrotulado (por exemplo, 14C ou 3H) de um composto da invenção, administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, camundongo, cobaia, macaco, ou a um ser humano, permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Esses produtos são facilmente isolados uma vez que eles são rotulados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epitopos sobreviventes no metabólito). As estruturas de metabólito são deter- minadas em modelo convencional, por exemplo, por análise de MS, LC/MS ou RMN. Em geral, a análise de metabólitos é feita da mesma maneira como estudos de metabolismo de fármaco convencionais bem conhecidos por a- queles versados na técnica. Metabólitos, contanto que eles não sejam de outra maneira encontrados in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção.
Os compostos inventivos podem ser preparados empregando-se as vias de reação e esquemas de síntese como descrito abaixo, empregando-se as técnicas disponíveis na técnica empregando-se materiais de partida que são facilmente disponíveis ou podem ser sintetizados empregando-se métodos conhecidos na técnica. Ilustrações da preparação de certos compostos da presente invenção são mostradas nos Esquemas I -III abaixo.
Figure img0009
O Esquema I ilustra um método de preparação de compostos de Fórmula 1-6. Ácido 1-1 pode ser acoplado com carbazato de terc-butila em-pregando-se procedimentos de acoplamento padrão incluindo, porém não- limitados a, EDCI/HOBt, PyBOP, ou DIC para produzir o intermediário I-2.
Remoção do grupo de terc-butoxicarbonila (Boc) de I-2 pode ser obtida por tratamento com uma variedade de ácidos incluindo, porém não-limitados a, TFA e HCI/dioxano para fornecer hidrazida de ácido I-3. I-3 pode em seguida ser condensado com cetona I-4 para fornecer o intermediário I-5 utilizando uma variedade de catalisadores de ácido. Em uma modalidade, compostos I- 10 3 e I-4 são combinados em etanol com ácido acético adicionado e aquecidos em temperatura elevada (95°C) para fornecer o composto I-5. Oxadiazolinas I-6 podem ser preparadas por combinação de I-5 com o anidrido apropriado ou cloreto de ácido ou ácido carboxilico na presença de um agente de acoplamento padrão. Por exemplo, oxadiazolina I-6 pode ser preparada por tra- 15 tamento com excesso de anidrido em temperaturas elevadas em um solvente orgânico apropriado tal como DCE. Alternativamente, tratamento de I-5 com cloreto de ácido e uma base apropriada, tal como piridina ou Et3N, em uma variedade de solventes orgânicos tais como DCM ou DCE em temperatura ambiente fornece oxadiazolina I-6. Alternativamente, I-6 pode ser prepa- 20 rado através de acoplamento com anidridos, ou através de tratamento de I-5 com o ácido carboxilico apropriado e Ac2O em DCE em temperatura elevada (80°C). Oxadiazolina I-6 pode ser obtida por tratamento de I-5 com um ácido carboxilico e reagente de acoplamento por amida, incluindo porém não- limitado a EDCI/HOBT ou cianofosfonato de dietila, e base apropriada, Et3N 25 ou DIEA, em um solvente orgânico adequado tal como DCM, DCE, DMF, THF, ou mistura de solvente em temperatura ambiente ou acima. Em certas modalidades, este acoplamento é realizado com cianofosfonato de dietila e TEA em DCE em temperatura elevada (80°C) para fornecer I-6.
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O Esquema II ilustra um método de preparação de tiodiazolinas de Fórmulas II-3, II-4, II-5, II-6 e II-7. Tioidrazida 11-1 (Takasugi, J. J.; Buck- walter, B. L., Patente EP No. 1004241) pode ser condensada com cetona II- 2 em um solvente orgânico apropriado tal como etanol para fornecer tiodia- zolina II-3. Em certas modalidades, a condensação pode ser catalizada por ácido acético. Tiodiazolina II-3 pode ser funcionalizada para produzir II-4 por procedimentos de acoplamento padrão incluindo, porém não-limitados a, EDCI/HOBt, PyBOP, HATU, ou DIC e o ácido carboxílico apropriado. Alternativamente, um composto II-4 pode ser preparado por tratamento de II-3 com o cloreto de ácido apropriado e base de amina em um solvente orgânico adequado tal como THF. Um composto de Fórmula II-5 pode ser preparado por reação do composto II-3 com o cloreto de carbamila apropriado na presença de uma base de amina. Altemativamente, a composto de Fórmula II-5 pode ser preparado por tratamento de um composto de Fórmula II-3 com o isocianato apropriado em um solvente orgânico apropriado tal como THF. Outro método para preparação do composto II-5 compreende submeter a amina apropriada a um reagente de carbonílação tal como, porém não- limitado a, trifosgênio, difosgênio, fosgênio ou carbonildiimidazol, seguido por tratamento com II-3. Em certas modalidades, a amina pode ser tratada com trifosgênio, Et3N e DMAP catalítico seguido por II-3 para fomecer II-5. Similarmente, compostos de Fórmula II-6 podem ser preparados submetendo II-3 a um cloroformiato na presença de uma base de amina. Cloroformia- tos podem ser preparados submetendo alcoóis a um reagente de carbonilação, como descrito acima. Alternativamente, compostos de Fórmulas II-5, II- 6 e II-7 podem ser preparados por tratamento de II-3 com carbonildiimidazol seguido por adição de Mel para gerar o sal de iodeto de metilimidazólio estável. Adição de uma amina, álcool, hidroxilamina ou alcoxilamina na presença de Et3N ao sal de iodeto de metilimidazólio gera os análogos de Fórmulas II-5, II-6, e II-7, respectivamente. Derivados de Fórmulas II-5, II-6 e II- 7 podem ser preparados a partir de um carboxilato de 4-nitrofenila intermediário. Tiadiazolina II-3 pode ser tratada com cloroformiato de 4-nitrofenila na presença de uma base adequada tal como DIEA ou Et3N em um solvente orgânico adequado tal como DCE ou DCM em temperatura ambiente. Adição de amina, álcool, hidroxilamina ou alcoxilamina na presença de uma base adequada tal como DIEA ou Et3N ao carboxilato de 4-nitrofenila em um solvente orgânico adequado tal como DCE ou THF em temperatura elevada fornece os análogos das Fórmulas 11-5, II-6, e II-7, respectivamente.
Nos Esquemas acima quaisquer dos substituintes R, R1, Ar1, Ar2, podem conter grupos funcionais que requerem proteção nas sequências de reação descritas. A escolha do grupo de proteção e das condições de desproteção dependerá do grupo funcional e é bem conhecida por aqueles versados na técnica. Exemplos de uso dos grupos de proteção são descritos no Esquema III. Esses exemplos são apenas representativos, não se destinam a limitar o escopo deste pedido de modo algum.
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Esquema III mostra um método de preparação de compostos de Fórmulas 111-4, 111-5 e 111-6. Compostos 111-1 e III-2 podem ser preparados como descrito nos Esquemas I e II empregando-se a cetona apropriada con- 5 tendo um grupo de amino mascarado como uma azida ou protegido como um carbamato de t-butíla. Amina III-3 pode ser gerada a partir de azida 111-1 por uma variedade de métodos incluindo, porém não-limitados a, reação de Staudinger com Ph3P/água e hidrogenação na presença de Pd/C sob 1 atm de H2. Amina III-3 pode também ser preparada a partir de carbamato de t- 10 butila III-2 por condições de desproteção acídica padrão incluindo porém não-limitadas a TFA em DCM, HCI em um solvente orgânico adequado tal como dioxano ou éter de dietila, e ácido fórmico puro. Uma vez que a amina não mascarada III-3 pode ser também funcionalizada. Derivados III-4, em que R2 e R3 são independentemente selecionados de grupos de alquila, al- 15 quenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila, podem ser preparados empregando-se condições de aminação redutiva padrão. Essas condições incluem porém não são limitadas a tratamento de amina III-3 com o aldeído ou cetona apropriada na presença de agentes de desidratação tal como MgSO4 seguido por redução com NaBH4, Na(OAc)3BH ou NaCNBH3 20 em um solvente orgânico adequado tal como DCM, DCE, acetonitrila ou THF. Alternativamente, amina III-3 pode ser tratada com o aldeído ou cetona apropriada na presença de ácido acético e agente de redução tal como Na(OAc)3BH ou NaCNBH3 em solventes orgânicos adequados tais como DCM, DCE, acetonitrila ou THF. Em certas modalidades, III-3 e o aldeído ou cetona apropriada são combinados em acetonitrila e agitados durante 1 hora. Ácido acético e Na(OAc)3BH são em seguida adicionados e a mistura de reação é aquecida em uma temperatura elevada (45°C) para fornecer III-4. Análogos III-4 onde R2 ou R3 é -C(O)R6, -SO2R6, -C(=O)NR4R5, -SO2NR4R5, aminoácido, ou polipeptídeo podem ser preparados por métodos padrão conhecidos por aqueles versados na técnica. Estes incluem porém não são limitados a tratamento de amina III-3 com cloreto de ácido, cloreto sulfamoí- la, cloreto de sulfonila ou isocianato na presença ou ausência de base amina terciária, e tratamento de III-3 com ácido carboxílico, aminoácido ou polipep- tídeo na presença de reagentes de acoplamento padrão incluindo, porém não-limitados a, EDCI/HOBt, PyBOP, HATU, ou DIC. Derivados da Fórmula III-5 podem também ser preparados submetendo III-2 a uma base tal como NaH, KH, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS ou outra base adequada e um agente de alquilação apropriado que pode incluir, porém não é limitado a, haletos de alquila, haletos de benzila (não)substituídos, haletos de alila (não)substituídos, haletos de propargila (não)substituídos, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato em um solvente adequado tal como DMF ou THF para fornecer III-5. III-6 pode ser preparado a partir de III-5 por condições de desproteção acídica padrão incluindo, porém não-limitadas a, TFA em DCM, HCI em um solvente orgânico adequado tal como dioxano ou éter de dietila, e ácido fórmico puro. Em certas modalidades, III-2 é tratado com NaH em DMF seguido por iodometano para fornecer III-5 em que R2 é metila. Remoção do grupo de BOC pode ser obtida, por exemplo, com TFA em DCM para fornecer III-6. Altemativamente, III-6 pode ser gerado a partir de III-3 por tratamento com um agente de alquilação adequado e uma base adequada que pode incluir, porém não é limitado a, uma amina terciária, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, ou CsOH em um solvente apropriado tal como acetonitrila, DMF ou THF para fornecer III-6.
Em quaisquer dos métodos sintéticos para preparação de com- postos de Fórmula l-IV, pode ser vantajoso separar produtos de reação um do outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados para o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente tais separações envolvem extração de múltiplas fases, cristalização de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. Cromatogra-fia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; exclusão por tamanho; permuta de íon; aparatos e métodos cromatografia líquida de pressão alta, média e baixa; pequena escala analítica; leito móvel simulado (SMB) e cromatografia de camada fina ou espessa preparativa, bem como técnicas de cromatografia instantânea e de camada fina de escala pequena.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura de reação com um reagente selecionado para ligar-se a ou tornar-se de outra maneira separável um produto desejado, material de partida não reagido, subproduto de reação, ou similares. Tais reagentes inciuem adsorventes ou absorventes tais como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de permuta de íon, ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material acídico, reagentes de ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos tais como éteres coroa, reagentes de extração de íon líquido/líquido (LIX), ou similares.
Seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, ponto de ebulição e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios acídicos e básicos em extração de múltiplas fases, e similares. Alguém versado na técnica aplicará técnicas mais prováveis de obter a separação desejada.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diaste-reômeros individuais com base em suas diferenças químicas físicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como por cromatografia e/ou cristalização fracionai. Enantiômeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros podem também ser separados por uso de uma coluna de HPLC quiral.
Um estereoisômero simples, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica empregando-se um método tal como formação de dias-tereômeros empregando-se agentes de resolução oticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975), 113(3):283-302). Misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diastereoméricos, iônicos com compostos quirais e separação por cristalização fracionai ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivatização quirais, separação dos diastereômeros, e conversão nos estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Ver: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque (1993).
No método (1), sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estricnina, α-metil-β-feniletilamina (amfetamina), e similares com compostos assimétricos transportando funcionalidade acidica, tal como ácido carboxilico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a separarem-se por cristalização fracionai ou cromatografia iônica. Para separação dos isômeros ópticos de compostos de amino, adição de ácidos carboxílico ou sulfônico quirais, tais como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido lático pode resultar em formação dos sais diastereoméricos.
Altemativamente, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Compostos diastereoméricos podem ser formados por reação de compostos assimétricos com reagentes de deri- vatização quirais enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila, seguida por separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o enantiômero puro ou enriquecido. Um método de determinação da pureza ótica envolve preparação de ésteres quirais, tal como um éster de mentila, por exemplo, cloroformiato de (-)mentila na presença de base, ou éster de Mosher, acetato de a-metóxi-a-(trifluorometil)fenila (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), da mistura racêmica, e análise do espectro de 1H RMN para a presença dos dois diastereômeros ou enantiômeros atropisoméricos. Diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase reversa e normal seguindo métodos para separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia empregando-se uma fase estacionária quiral ("Chiral Liquid Chromatography"(1989) W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, Nova Iorque; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos por métodos empregados para distingüir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tal como rotação ótica e dicroísmo circular.
Os compostos da invenção encontram uso em uma variedade de aplicações. De acordo com certas modalidades, esta invenção fornece métodos de bloqueio ou inibição de mitose por administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula l-IV. Como será apreciado por aqueles versados na técnica, a mitose pode ser alterada de diversas maneiras; isto é, alguém pode afetar a mitose por aumento ou diminuição da atividade de um componente na trilha mitótica. Diferentemente estabelecido, a mitose pode ser afetada (por exemplo, rompida) interrompendo-se o equilíbrio, por inibição ou ativação de certos componentes empregando-se os compostos da presente invenção, por exemplo, por modulação da função de fuso ou bloqueio da cinesina mitótica. Métodos similares podem ser empregados para alterar a meiose.
Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser empregados para modular a formação de fuso mitótico, desse modo causando interrupção do ciclo celular prolongado em mitose. Por "modular" aqui entende-se alteração da formação de fuso mitótico, incluindo aumento e diminuição da formação de fuso. Por "formação de fuso mitótico" aqui entende-se organização de microtúbulos em estruturas bipolares por cinesinas mitóticas. Por "disfunção de fuso mitótico" aqui entende-se interrupção mitótica e formação de fuso monopolar.
Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser empregados para ligar a e/ou modular a atividade de uma cinesina mitótica. Em uma modalidade, a cinesina mitótica é um membro da subfamília bimC de cinesinas mitóticas como descrito na Patente dos Estados Unidos No. 6.284.480, que é incorporado aqui por referência. Em uma outra modalidade, a cinesina mitótica é KSP humana, embora a atividade de cinesinas mitóticas de outros organismos possa também ser modulada pelos compostos da presente invenção. Neste contexto, modular significa aumento ou diminuição da separação de pólo de fuso, causando malformação, isto é, alargamento, de pólos de fuso mitótico, ou de outra maneira causando perturbação morfológica do fuso mitótico. Também inclusos na definição de KSP para esses propósitos estão variantes e/ou fragmentos de KSP. Além disso, outras cinesina mitóticas podem ser inibidas pelos compostos da presente invenção.
Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser empregados para tratar condições de crescimento celular anormal ou indesejável, tal como, porém não-limitados a, doenças proliferativas celulares, por exemplo, câncer, hiperplasias, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbios imunes, doença infecciosa, infecções fúngicas ou outras eucariotas, doenças inflamatórias, artrite, rejeição de enxerto, doença inflamatória do intestino, proliferação induzida após procedimentos médicos, incluindo, porém não- limitados a, cirurgia, angioplastia, e similares, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula l-IV, ou um 5 sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito ou solvato deste.
O termos "crescimento celular anormal" e "distúrbio hiperprolife- rativo" são empregados alternadamente neste pedido e, a menos que de outra maneira indicado, refere-se ao crescimento celular que é independente de mecanismos regulatórios normais (por exemplo, perda de inibição de con- 10 tato). Exemplos de condições de crescimento celular anormal incluem, porém não são limitados a, câncer, doença autoimune, artrite, rejeição de enxerto, doença inflamatória do intestino, ou proliferação induzida após um procedimento médico.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quan- 15 tidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença particular, condição, ou distúrbio, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da doença particular, condição, ou distúrbio, ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença particular, condição, ou distúrbio descrito aqui. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente 20 eficaz do fármaco pode reduzir o número de células de câncer; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, retardar em alguma extensão e preferivelmente interromper) infiltração de célula de câncer e órgãos periféricos; inibir (isto é, retardar em alguma extensão e preferivelmente interromper) metástase de tumor; inibir, em alguma extensão, crescimento de tumor; e/ou abrandar em 25 alguma extensão um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Na medida em que o fármaco pode prevenir crescimento e/ou morte de células de câncer existentes, ela pode ser citostática e/ou citotóxica. Para terapia de câncer, a eficácia pode ser avaliada, por exemplo, estimando-se o tempo para progressão da doença (TTP) e/ou determinação da taxa de resposta 30 (RR).
É apreciado que em alguns casos as células podem não estar em um estado de hiper- ou hipoproliferação (estado anormal) porém ainda requerem tratamento. Por exemplo, durante cicatrização do ferimento, as células podem estar proliferando-se "normalmente", porém realce da proliferação pode ser desejado. Similarmente, como descrito acima, na área da agricultura, as células podem estar em um estado "normal", porém a modu- 5 lação da proliferação pode ser desejada para realçar uma colheita realçando-se diretamente o crescimento de uma colheita, ou inibindo-se o crescimento de uma planta ou organismo que adversamente afeta a colheita. Desse modo, em certas modalidades, a invenção aqui inclui aplicação às células ou indivíduos que são afligidos ou podem eventualmente tornar-se afligidos 10 com qualquer um destes distúrbios ou estados.
A invenção também fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, meta- 15 bólito ou solvato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de tumores sólidos tais como pele, mama, cérebro, carcinomas cervicais, carcinomas testiculares, etc. Mais particularmente, cânceres que podem ser tratados pelas composições e métodos da invenção incluem, porém 20 não são limitados a: Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rab-domiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pequena não diferenciada, célula grande não-diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamar- 25 toma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de 30 Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); Trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [ne- froblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, 5 fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossar- coma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Osso: sarcoma osteogênico (osteosarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarco- ma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula reticular), mie- 10 loma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligno, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, con- dromixofibroma, osteoma osteóide e tumores de célula gigante; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite defor- mante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro 15 (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealo- ma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congenitais), neurofibroma de medula espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma ovariano 20 [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não- classificado], tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sar- 25 coma botnóide (rabdomiosarcoma embrional), tubas de Falópio (carcinoma);
Hematológico: sangue (leucemia mielóide [aguda e crônica], leucemia linfo- blástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin [linfoma maligno]; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célu- 30 la basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, nevos displá- sicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoríase; e Glândulas adrenais: neuroblastoma. O termo "célula cancerosa" como fornecido aqui, inclui urna célula afligida por qualquer uma das condições identificadas acima.
A invenção também refere-se a um método de tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito ou solvato destes. Em certas modalidades, o referido método refere-se ao tratamento de cânceres, incluindo as condições identificadas acima.
A invenção também refere-se a uma composição para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito ou solvato destes, em combinação com um agente anti-tumor selecionado de inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, DNA ou RNA anti-sentido, antibióticos de intercalação, inibidores de fator de crescimento, inibidores de transdução de sinal, inibidores de ciclo celular, inibidores de enzima, moduladores de receptor retinóide, inibidores de proteasoma, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti- hormônios, inibidores de angiogênese, anti-androgênios, anticorpos alvos, inibidores de HMG-CoA redutase, e inibidores de prenila -proteína transferase.
A invenção também refere-se a um método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito ou solvato destes, em combinação com um agente antitumor selecionado de inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, DNA ou RNA anti-sentido, antibióticos de intercalação, inibidores de fator de crescimento, inibidores de transdução de sinal, inibidores de ci- clocelular, inibidores de enzima, moduladores de receptor retinóide, inibidores de proteasoma, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de angiogênese, antiandrogênios, anticorpos alvos, inibidores de HMG-CoA redutase, e/ou inibidores de prenila - proteina transferase.
Esta invenção também refere-se a uma composição farmacêutica para inibição de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, metabólito ou pró-fármaco deste, em combinação com uma quantidade de um quimioterapêutico, em que as quantidades do composto, sal, solvato, ou pró-fármaco, e do quimioterapêutico são juntas eficazes na inibição de crescimento celular anormal. Muitos quimioterapêuticos são conhecidos na técnica. Em certas modalidades, o quimioterapêutico é selecionado de inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, DNA ou RNA anti-sentido, antibióticos de intercalação, inibidores de fator de crescimento, inibidores de transdução de sinal, inibidores de ciclocelular, inibidores de enzima, moduladores de receptor retinóide, inibidores de proteasoma, inibidores de topoisomerase, modificadoies de resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de angiogênese, antiandrogênios, anticorpos alvos, inibidores de HMG-CoA redutase, e/ou inibidores de prenila -proteína transferase.
Esta invenção também refere-se a um método para inibição de crescimento celular anormal em um mamífero ou tratamento de um distúrbio hiperproliferativo cujo método compreende administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito, solvato ou pró-fármaco deste, em combinação com terapia por radiação, em que as quantidades do composto, sal, solvato, ou pró-fármaco, em combinação com a terapia por radiação são eficazes na inibição de crescimento celular anormal ou tratamento do distúrbio hiperproliferativo no mamífero. Técnicas para administração de terapia por radiação são conhecidas na técnica, e estas técnicas podem ser empregadas na terapia de combinação descrita aqui. A administração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada como descrito aqui.
Acredita-se que os compostos da presente invenção possam tornar células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para propósitos de morte e/ou inibição do crescimento de tais células. Consequentemente, esta invenção também refere-se a um método para sensibilizar células anormais em um mamífero ao tratamento com radiação, que compreende administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, metabólito ou pró-fármaco deste, cuja quantidade é eficaz na sensibilização de células anormais ao tratamento por radiação. A quantidade do composto, sal, solvato, metabólito ou pró-fármaco a ser empregada neste método pode ser determinada de acordo com métodos para verificação de quantidades eficazes de tais compostos como descrito aqui ou por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
A invenção também fornece composições farmacêuticas e métodos de uso destas para inibição de crescimento celular anormal em um mamífero, compreendendo administração a um mamífero em necessidade destas de uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, metabólito, ou pró-fármaco deste, e uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes anti- angiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos, em quantidades eficazes para inibir crescimento celular anormal.
Por exemplo, agentes antiangiogênese, tais como inibidores de MMP-2 (metaloproteinase matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase matriz 9), e inibidores de COX-II (ciclooxigenase II), podem ser empregados em conjunto com um composto ou composições farmacêuticas da presente invenção. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX® (a- lecoxib), BEXTRA® (valdecoxib), Arcoxia® (etoricoxib), Prexige® (lumiraco- xib) e Vioxx® (rofecoxib). Exemplos de inibidores de MMP-2 e MMP-9 são aqueles que têm pequena ou nenhuma atividade de inibição de MMP-1, e incluem aqueles que seletivamente inibem MMP-2 e/ou MMP-9 com relação às outras metaloproteinases matriz (isto é, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-1 1, MMP-12, e MMP-13).
A invenção também refere-se a uma composição para o tratamento de crescimento celular indesejável, por exemplo uma infecção fúngica, em um mamífero, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente 5 aceitável, pró-fármaco, metabólito ou solvato destes. Em certas modalidades as composições da presente invenção modulam a atividade dos membros fúngicos do subgrupo de cinesina bimC, como é descrito na Patente dos Estados Unidos No. 6,284,480.
A invenção também refere-se a um método de tratamento de 10 crescimento celular indesejável, por exemplo uma infecção fúngica, em um mamífero, compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito ou solvato destes.
Os compostos desta invenção podem ser empregados somente 15 em combinação com outros fármacos e terapias empregadas no tratamento de estados de doença que se beneficiariam da inibição de cinesina de KSP. Por exemplo, um composto desta invenção pode ser aplicado em combinação com uma ou mais outras substâncias antitumor, incluindo, porém não- limitadas a, inibidores mitóticos tais como vinblastina; agentes de alquilação 20 tais como cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabólitos tais como 5-fluorouracila, citosina arabinosídeo e hidroxiuréia; um dos anti- metabólitos preferidos descritos no Pedido de Patente Europeu No. 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-diidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N- metilamino]-2-tenoil)-1-glutâmico; oligonucleotídeos de RNA e DNA anti- 25 sentido tais como G3139, ODN698, e GEM231; inibidores de fator de crescimento; inibidores de MEK, inibidores de transdução de sinal, tais como a- gentes que podem inibir respostas de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), tais como anticorpos de EGRF, anticorpors de EGF e moléculas que são inibidores de EGFR tais como os compostos ZD-1839 (Astra- 30 Zeneca) e BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim); inibidores de VEGF tais como SU-6668 (Sugen, Inc., South San Francisco, CA) ou o anticorpo monoclonal anti-VEGF Avestin (Genentech, Inc., South San Francisco, CA); inibidores do ciclo celular; antibióticos intercaladores tais como adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferon; moduladores de receptor retinóide tais como bexaroteno, ILX23-7553, e retinamida de N-4-carboxifenila; inibidores de proteassoma tais como lactacistina e bortezomib; inibidores de topoisomerase tais como topotecano, rebutecano e teniposídeo; anti-hormônio tal como antiestrogênios tal como Nolvadex’’ (tamoxifeno); tal como antiandro- genios tal como Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil- 3’-(trifluorometil)propionanilida); agentes terapêuticos alvejados por anticorpo monoclonal que têm agentes citotóxicos ou radioisótopos ligados a um anticorpo monoclonal específico de célula-alvo ou especifico de célula de câncer; inibidores de HMG-CoA reductase (3-hidróxi-3-metilglutrail-CoA reductase) tais como sinvastatina (ZOCOR®) e atorvastatina (LIPITOR®); inibidores de prenil-proteina transferase; inibidores de proteína cinases que trans- duzem os sinais de barreira do ciclo celular (por exemplo, ART, ARM, as Chk1 e Chk2 cinases, cdk e cdc cinase) tais como 7-hidroxistaurosporina, flavopiridol e CYC202 (Cyclacel); e inibidores de cinases envolvidos na progressão mitótica onde tais cinases incluem, porém não são limitados a, cinases semelhantes à Polo e aurora cinase. Tal tratamento conjunto pode ser obtido por meio de dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais de tratamento.
Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser empregados em combinação com outros inibidores conhecidos de cinesinas mitóticas. Exemplos de inibidores de cinesinas mitóticas, e em particular a cinesina mitótica humano KSP, incluem inibidores descritos nas Publicações PCT WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050.064, WO 03/050.122, WO 03/049.527, WO 03/049.679, WO 03/049.678, WO 03/051854, WO 03/39460, WO 03/079.973, WO 03/088.903, WO 03/094.839, WO 03/097.053, WO 03/099.21 1, WO 03/099.286, WO 03/103.575, WO 03/105.855, WO 03/106.426, WO 04/032.840, WO 04/034.879, WO 04/037.171, WO 04/039.774, WO 04/055.008, WO 04/058.148, WO 04/058.700, WO 04/064.741, WO 04/092147, WO 04/111023, WO 04/111024, WO 05/035512, WO 05/017190, WO 05/018547 e WO 05/019206, que são especificamente incorporados por referência. Exemplos de tais inibidores incluem (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-[(3S,4S)-3-flúor-1- metilpiperidin-4-il]-2-(hidroximetil)-N-metil-2fenil-2,5-diidro-1 H-pirrol-1 - carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-[(3S,4R)-3-flúor-1-metilpiperidin-4- il]-2-(hidroximetil)-N-metil-2-fenil-2,5-diidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4- (2,5-difluorofenil)-N-[(3R,4S)-3-flúor-1-metilpiperidin-4-il]-2-(hidroximetil)-N- metil-2-fenil-2,5-diidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N- [(2R,4R)-2-(fluorometil)-1-metilpiperidín-4-il]-2-(hidroximetil)-N-metil-2-fenil- 2,5-diidro-1 H-pirrol-1-carboxamida e (2S)-4-(2,5-Dífluorofenil)-N-[(3R,4S)-3- flúor-1 -metilpiperidin-4-il]-N-metil-2-fenil-2, 5-diidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida.
Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser empregados no tratamento de câncer em combinação com compostos que não são compostos antitumor. Por exemplo, um composto desta invenção pode ser aplicado em combinação com uma ou mais substâncias, incluindo, porém não-limitados a, agonistas de PPAR-y e PPAR-Ô tal como troglitazo- na, agentes de terapia gênica, inibidores de resistência a múltiplas fármacos inerente (por exemplo, inibidores de p-glicoproteína).
Um composto da presente invenção pode da mesma forma ser empregado junto com agentes antieméticos para tratar náusea ou êmese, por meio de dosagem simultânea, seqüencíal ou separada dos componentes individuais de tratamento.
Um composto da presente invenção pode da mesma forma ser administrado em combinação com um agente útil no tratamento da anemia, tal como alfa epoetina, por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais de tratamento.
Um composto da presente invenção pode da mesma forma ser administrado em combinação com um agente útil no tratamento da neutropenia, por meio de dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais de tratamento. Um tal agente de tratamento da neutropenia é, por exemplo, um fator de crescimento hematopoiético que regula a produção e função de neutrófilos tal como fator estimulador de colônia de granulócito humano, (G-CSF). Um exemplo de um G-CSF é filgrastim.
Um composto da presente invenção pode da mesma forma ser administrado com um fármaco de realce imunológico, tais como levamisol, isoprinosina e Zadaxin®, por meio de dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais de tratamento.
Também fornecido é um composto de Fórmula l-IV para uso como um medicamento no tratamento das doenças ou condições descritas a- cima em um animal homeotérmico, tal como mamífero, por exemplo, um ser humano, sofrendo de tal doença ou condição. Da mesma forma é fornecido o uso de um composto de Fórmula l-IV na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições descritas acima em um animal homeotérmico, tal como um mamífero, por exemplo, um humano, sofrendo de tal distúrbio.
O termo "tratando," quando aqui empregado, a menos que de outra maneira indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição a qual tal termo aplica-se, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento," quando aqui empregado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se ao ato de tratar visto que "tratando" é definido imediatamente acima. "Tratando" é destinado a significar pelo menos a mitigação de uma condição de doença em um mamífero, tal como ser humano, e inclui, porém não está limitado a, modular e/ou inibir a condição de doença, e/ou aliviar a condição de doença.
No tratamento de um indivíduo, será entendido que o nível de dosagem específico e freqüência de dosagem para qualquer indivíduo particular variaram e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto especifico da Fórmula l-IV, a espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e gravidade da condição particular, mas pode não obstante ser determinados habitualmente por alguém versado na técnica.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem administração parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenosa, intra- arterial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. Outras vias adequadas incluem administração vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, e intranasal. Alternativamente, os compostos da invenção podem ser administrados topicamente (por exemplo, à pele) para o tratamento de uma condição tópica tal como uma infecção de pele fúngica. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recipiente. Onde o composto é administrado oralmente, este pode ser formulado como uma pílula, cápsula, comprimido, etc. com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Onde o composto é administrado pa- renteralmente, este pode ser formulado com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de dosagem unitária, como detalhado abaixo.
A fim de empregar um composto da Fórmula l-IV ou um sal far-maceuticamente aceitável, solvato, metabólito ou pró-fármaco deste para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo seres humanos, é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula l-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, metabólito ou pró-fármaco deste, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com esta invenção, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula l-IV ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato, metabólito ou pró-fármaco deste (sozinho ou junto com um agente terapêutico adicional como descrito aqui) é intimamente misturado, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencional para produzir uma dose. Um veículo
pode tomar uma ampla variedade de formas que dependem da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral. Exemplos de veículos adequados incluem qualquer e todos os solventes, meio de dispersão, adjuvantes, revestimentos, agentes antibacteriano e anti- fúngico, agentes de atraso de absorção e isotônicos, adoçantes, estabilizadores (para promover armazenamento à longo prazo), emulsificadores, a- gentes de ligação, agentes espessantes, sais, conservantes, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacteriano e antifúngico, agentes de atraso de absorção e isotônico, agentes aromatizantes e materiais diversos tais como tampões e absorventes que podem ser necessários a fim de preparar uma composição terapêutica particular. O uso de tais meios e agentes com substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que quaisquer meios convencionais ou agente são incompatíveis com um composto de Fórmula l-IV, seu uso nas composições terapêuticas e preparações é considerado. Ingredientes suplementares ativos podem da mesma forma ser incorporados nas composições e preparações como descrito aqui.
As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma sus-pensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos que usam um ou mais dentre os agentes de umectação ou dispersão e agentes de suspensão que foram mencionados acima. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida que emprega aqueles agentes de dispersão e umectação e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode da mesma forma ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não-tóxico, tal como uma solução em 1,3-butanodiol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os solventes e veículos aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo estéril pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico podem ser empregados igualmente na preparação de injetáveis. Soluções injetáveis ou microemulsões podem ser introduzidas na corrente sangüínea de paciente por injeção de bolo local. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou microemulsão de uma tal maneira para manter uma concentração circulante constante do composto presente. A fim de manter uma tal concentração constante, um dispositivo de liberação intravenosa contínua pode ser utilizado. Um exemplo de um tal dispositivo é a bomba intravenosa modelo 5400 DeltecCADD- PLUS™.
As composições da invenção podem da mesma forma ser em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersiveis ou grânulos, xaropes ou elixires), para uso tópico (por e- xemplo, como cremes, ungüentos, géis ou suspensões ou soluções aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal). Por exemplo, composições destinadas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes e/ou conservantes.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algê- nico; agentes de ligação; agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p- hidroxibenzoato de etila ou propila e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. Formulações de comprimido podem ser revestidos ou não revestidos para modificar a sua desintegração e a absorção subseqüente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ou aparecimento, em cada caso, empregando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
Composições para uso oral podem ser na forma de cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
Suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo em forma finamente em pó juntamente com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulo- se, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectação tal como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estea- rato de polioxetileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano de polietileno. As suspensões aquosas podem da mesma forma conter um ou mais conservantes (tal como, p-hidroxibenzoato de propila ou etila, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes e/ou agentes adoçantes (tal como sacarose, sacarina ou aspartame).
Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (óleo de parafina líquida). As suspensões oleosas podem da mesma forma conter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservados pela adição de um antioxi- dante tal como ácido ascórbico.
Pós dispersíveis e grânulos adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contêm o ingrediente ativo juntamente um agente de dispersão ou umectação, agente de suspen-são e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectação ade-quados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencio-nados acima. Excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, aromati- zantes e corantes, podem da mesma forma estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem da mesma forma estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite de óleo ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de quaisquer destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural tal como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatideos de ocorrência natural tal como soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno tais como monooleato de sorbitano de polioxietileno. As e- mulsões podem da mesma forma conter agentes adoçantes, aromatizantes e conservantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tal como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem da mesma forma conter um demulcente, conservante, agente aromati- zante e/ou corante.
Formulações de supositório podem ser preparadas misturando- se o ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado que seja sólido em temperaturas ordinárias mas líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para libertar o fármaco. Excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Formulações tópicas, tais como cremes, unguentos, géis e suspensões ou soluções aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidas formulando-se um ingrediente ativo com um diluente ou veículo convencional, topicamente aceitável, empregando procedimentos convencionais conhecidos na técnica.
Composições para administração por insuflação podem ser na forma de um pó finamente dividido contendo partículas de diâmetro médio de, por exemplo, 30 pm ou muito menos, o pó propriamente dito compreendendo apenas ingrediente ativo ou diluído com um ou mais veículos fisiologicamente aceitável tal como lactose. O pó para insuflação é em seguida convenientemente retido em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de ingrediente ativo para uso com um dispositivo de inalador turbo, tal como é empregado para insuflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.
Composições para administração por inalação na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para distribuir o ingrediente ativo como um aerossol que contém gotículas liquidas ou sólidas finamente divididas. Propulsores de aerossol convencionais tais como hidrocarbonetos fluorados ou hidrocarbonetos podem ser empregados e o dispositivo de aerossol que é convenientemente disposto para distribuir uma quantidade medida de ingrediente ativo.
Composições para administração transdérmica podem ser na forma daqueles emplastros de pele transdérmicos que são bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica.
Para informação adicional sobre Formulações, veja Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairment of Editorial Board) Pergamon Press 1990, o qual é especificamente incorporado aqui por referência.
As formulações podem ser empacotadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, frasconetes e ampolas seladas e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. Suspensões e soluções de injeção extemporâneas são preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou sub-dose diária unitária, como aqui acima relacionado ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.
A quantidade de um composto desta invenção que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem variará necessariamente dependendo do indivíduo tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico prescrevente. Em certas modalidades, uma quanti-dade adequada de um composto de Fórmula l-IV é administrada a um mamífero que passa por tratamento de câncer. A administração em certas modalidades ocorre em uma quantidade entre cerca de 0,001 mg/kg do peso corporal a cerca de 60 mg/kg do peso corporal por dia. Em outra modalidade, a administração ocorre em uma quantidade entre 0,5 mg/kg de peso corporal a cerca de aproximadamente 40 mg/kg do peso corporal por dia. Em alguns exemplos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa supracitada pode ser mais do adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, contanto que tais doses maiores sejam divididas primeiro em várias doses pequenas para administração ao longo do dia. Para outra informação sobre vias de administração e regimes de dosagem, veja Capítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chirman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que é especificamente incorporado aqui por referência.
O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto de Fórmula l-IV variará naturalmente de acordo com a natureza e gravidade das condições, idade e sexo do animal ou paciente e via de administração, de acordo com os princípios bem conhecidos da medicina.
Em outra modalidade da invenção, um artigo de fabricação, ou "kit", contendo materiais úteis para o tratamento dos distúrbios descritos a- cima é fornecido. Em certas modalidades, o kit compreende um recipiente que compreende um composto de Fórmula l-IV. Em certas modalidades, a invenção fornece um kit para tratar um distúrbio hiperproliferativo. Em outra modalidade, a invenção fornece um kit para tratar ou prevenir uma infecção fúngica ou por outro eucarioto. O kit pode também compreender um rótulo ou inserção de pacote sobre ou associado com o recipiente. Em certas modalidades, o rótulo ou inserções de pacote indica que a composição compre-endendo um composto de Fórmula l-IV pode ser empregado, por exemplo, para tratar um distúrbio hiperproliferativo ou tratar uma infecção fúngica ou por outro eucarioto. O rótulo ou inserção de pacote pode da mesma forma indicar que a composição pode ser empregada para tratar outros distúrbios.
Em certas modalidades, o kit também compreende um recipiente. Recipientes adequados incluem, por exemplo, frascos, frasconetes, seringas, pacote blister, etc. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais tal como vidro ou plástico. O recipiente sustenta um composto de Fórmula l-IV ou uma formulação farmacêutica deste em uma quantidade eficaz para tratar a condição, e pode ter um orifício de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasconete tendo um tampão penetrável por uma agulha de injeção hipodérmica).
Alternativamente, ou adicionalmente, o kit pode também compreender um segundo recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada de fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode também incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista do usuário e comercial, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
O kit pode também compreender direções para a administração do composto de Fórmula l-IV e, se presente, a segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, se o kit compreende uma primeira composição compreendendo um composto de Fórmula l-IV e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode também compreender direções para a administração simultânea, sequencial ou separada da primeira e segunda composições farmacêuticas a um paciente em necessidade destas.
De acordo com certas modalidades, o kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto de Fórmula l-IV contido neste; e opcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica contida nesse, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto tendo, por exemplo, atividade anti- hiperproliferativa ou antifúngica. Alternativamente ou adicionalmente, o kit pode também compreender um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como, água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada de fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode também incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista do usuário e comercial, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
Em certas outras modalidades em que o kit compreende uma formulação farmacêutica de um composto da fórmula l-IV e uma segunda formulação compreendendo um segundo agente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente para conter as formulações separadas, tal como frasco dividido ou um pacote de folha dividida; porém, as composições separadas podem da mesma forma estar contida dentro de um recipiente único, não dividido. Tipicamente, o kit compreende direções para a administração dos componentes separados. A forma do kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), quando são administrados em intervalos de dosagem diferentes, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico prescrevente.
Em outra modalidade, os kits são adequados para a liberação de formas orais sólidas de um composto da Fórmula l-IV, tais como comprimidos ou cápsulas. Um tal kit inclui, por exemplo, várias dosagens unitárias. Tais kits podem incluir um cartão que tem as dosagens orientadas na ordem do seu uso destinado. Um exemplo de um tal kit é um "pacote com bolha". Pacotes com bolha são bem conhecidos na indústria de embalagem e são extensamente empregados para empacotar formas de dosagem unitária farmacêuticas. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser fornecido, por exemplo, na forma de números, letras ou outras marcações ou com uma inserção de calendário, designando os dias no horário do tratamento em que as dosagens podem ser administradas.
Embora os compostos da Fórmula l-IV sejam principalmente de valor como agentes terapêuticos para uso em animais homeotérmicos (incluindo homem), eles são da mesma forma úteis sempre que é requerido para inibir os efeitos de KSP cinesina. Assim, eles sáo da mesma forma úteis como padrões farmacológicos no desenvolvimento de novos testes biológicos e na procura de novos agentes farmacológicos.
Compostos representativos da presente invenção que são a- brangidos pela presente invenção incluem, porém não são limitados aos compostos dos exemplos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, metabólitos ou pró-fármacos destes. Os exemplos apresentados abaixo estão destinados a ilustrar modalidades particulares da invenção, e não estão destinados a limitar o escopo do relatório descritivo ou das reivindicações de qualquer maneira.
EXEMPLOS
A fim de ilustrar a invenção, os exemplos seguintes são incluídos. Entretanto, deve ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção e são apenas referidos para sugerir um método de praticar a invenção. Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar vários outros inibidores de KSP da invenção, e métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção são julgados incluírem-se no escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser bem-sucedidamente realizada por modificações evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, por grupos de interferência particularmente protetores, utilizando-se outros reagentes adequados conhecidos na técnica diferente daqueles descritos, e/ou fazendo modificações rotineiras de condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.
Nos exemplos abaixo descritos, a menos que de outra maneira indicado, todas as temperaturas são mencionadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tal como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram empregados sem outra purificação a menos que de outra maneira indicado. Tetraidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), tolueno, dioxano e 1,2-dicloroetano (DCE) foram adquiridos de Aldrich em frascos com selo Sure e empregado quando recebido.
As reações mencionadas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que de outra maneira declarado) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente adaptados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Artigos de vidro foram secados em fomo calor e/ou secados no calor.
Cromatografia de coluna foi feita em um sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de sílica-gel ou em um cartucho SepPak de sílica (Waters).
Espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumento Va- rian que opera em 400 MHz. Espectros de 1H-RMN foram obtidos como soluções de CDCI3, d6-DMSO, CD3OD ou CDCl3iCD3OD (informados em ppm), usando trimetilsilano como o padrão de referência (0,00 ppm). Quando as multiplicidades de pico são informadas, as seguintes abreviações são empregadas: s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dubleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos). Constantes de acoplamento, quando determinadas, são informadas em Hertz (Hz). Exemplo 1
Figure img0012
Síntese de 1-[2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]oxadíazol-3- in-2-metilpropan-1 -ona Etapa A: Preparação de éster de terc-butila de ácido (4-oxo-4-fenilbutil)- carbâmico:
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-oxo-pirrolidina- 1-carboxilico (7,03 g, 38 mmoles) em THF (130 mL) foi adicionado brometo de fenilmagnésio (1,0 M de solução, 50 mL) a -78 °C. Após agitar durante 2 horas a -78 °C, HCI (2 M, 35 mL) foi adicionado para resfriar bruscamente a reação, que foi em seguida aquecida para a temperatura ambiente e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 9,56 g (96% de produ- 5 ção) do produto desejado.
Etapa B: Preparação de hidrazida de ácido 2,5-difluorobenzóico:
A uma solução de ácido 2,5-difluorobenzóico (3,5 g, 22 mmoles) em THF/DMF (20 mL/20 mL) foi adicionado EDCI (4,7 g, 24 mmoles), DMAP (50 mg) e NH2NHBoC (3,07 g, 23,2 mmoles). Após agitar durante 16 horas, 10 a reação foi resfriada bruscamente com água (30 mL) e diluída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi em seguida lavada com HCI (0,5 M, 20 mL), NaHCO3 saturado (20 mL), e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto protegido por Boc bruto, que foi em seguida dissol- 15 vido em DCM (60 mL) a 0 °C. TFA (50 mL) foi adicionado à solução de DCM acima. Após agitar durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (60 mL). A solução foi lavada com NaHCO3 saturado (40 mL) e secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto desejado. 20
Etapa C: Preparação de éster de terc-butila de ácido {4-[(2,5- difluorobenzoil)-hidrazono]-4-fenilbutil}-carbâmico:
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (4-oxo-4- fenilbutil)-carbâmico (3,2 g, 12,2 mmoles) e hidrazida de ácido 2,5- difluorobenzóico (2,1 g, 12 mmoles) em EtOH (40 mL) foi adicionado HOAc 25 (0,5 mL). A reação foi em seguida aquecida até o refluxo e agitada durante 3 dias. A mistura de reação foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada para fornecer o produto desejado (5,1 g).
Etapa D: Preparação de éster de terc-butila de ácido {3-[5-(2,5-difluorofeniD- 3-isobutiril-2-fenil-2,3-diidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propil}-carbâmico:
A uma solução de éster de terc-butila de ácido {4-[(2,5- difluorobenzoil)-hidrazono]-4-fenilbutil}-carbâmico (420 mg, 1,01 mmol) em DCE (2 mL) foi adicionado anidrido isobutírico (2 mL). A mistura de reação foi em seguida vedada e aquecida para 110 °C e agitada durante 5 horas. A reação foi em seguida resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (12:1 de Hexanos/EtOAc) para fornecer o produto (200 mg, 41%).
Etapa E: Preparação de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-oxadíazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1 -ona:
A uma solução de éster de terc-butila de ácido {3-[5-(2,5- difluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-diidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propil}- carbâmico (60 mg, 0,123 mmol) em DCM (2 mL) a 0°C foi adicionado TFA (1 mL). Após agitar durante 10 minutos, a reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (10:1:0,2 de E- tOAc/MeOH/30% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (25 mg, 53%). MS ESI (+) m/z 388 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (m. 2H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 3,17 (m, 1H, J = 7 Hz), 3,02 (m, 1H), 2,8 (br, 2 H), 2,56 (m, 1H), 1,8 (br, 2H), 1,6 (m. 2H), 1,2 (d. 3H, J = 7 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 7 Hz).
Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira similar empregando-se a hidrazida e anidrido apropriados. Exemplo 2
Figure img0013
1-[2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-ill-etanona MS ESI (+) m/z 360 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,58 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,9 (m, 2 H), 2,56 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,7 (m, 2H). Exemplo 3
Figure img0014
1-[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-(1,3,4]oxadiazol-3-ir|-2- metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 370 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 3,35 (m, 1H, J = 7 Hz), 3,05 (m. 1H), 2,85 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2,52 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,11 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 4
Figure img0015
1-[2-(3-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-[1.3,4]oxadiazol-3-iπ-2- metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 386 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,86 (s, 1 H), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,34 (m, 4H), 3,37 (m, 1H, J = 7 Hz), 3,05 (m, 1H), 2,81 (br, 2H), 2,52 (m. 1H), 2,39 (br, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,19 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 5
Figure img0016
Síntese de 1-[2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il1-2- metilpropan-1-ona Etapa A: Preparação de éster de terc-butila de ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-2- fenil-2,3-diidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il1-propil|-carbâmico:
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (4-oxo-4- fenilbutil)-carbamico (2,2 g, 8,5 mmoles) em etanol/DCM (30 mL/10 mL) foi adicionado hidrazida de ácido 3-fluorotiobenzóico (Takasugi, J. J.; Buckwaiter, B. L. Patente Européia EP 1004241, 2004) (1,2 g, 7,1 mmoles) em temperatura ambiente. Após agitar durante 3 dias, a mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna instantânea (20:1 de He- xanos/EtOAc) para fornecer o produto (2,65 g, 90%).
Etapa B: Preparação de éster de terc-butila de ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-3- isobutiril-2-fenil-2,3-diidro-[1,3,4]tiadiazol-2-ill-propil}-carbâmico:
A uma solução de éster de terc-butila de ácido {3-[5-(3- fluorofenil )-2-fenil-2,3-d íidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}-carbâmico (400 mg, 0,96 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado trietilamina (130 mg, 1,3 mmol), seguido por cloreto de isobutirila (130 mg, 1,3 mmol). Após agitar durante 1 hora, a reação foi saciada pela adição de metanol (0,1 mL). A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna instantânea (15:1 de Hexanos/EtOAc) para fornecer o produto (350 mg, 75%).
Etapa C: Preparação de 1-[2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil- [1,3,4]tiadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona:
HCI (1 mL, 4 M em dioxano) foi adicionado á éster de terc-butila de ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-diidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]- propilj-carbâmico (100 mg, 0,21 mmol) a 0 °C. Após agitar durante 0,5 hora, a reação foi concentrada para fornecer o produto desejado como o sal de cloridrato. MS ESI (+) m/z 386 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,51 (s, 2 H), 7,55 (m, 2H). 7,4-7,2 (m, 6H), 7,15 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,8 (br. 1H), 1,2 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,1 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 6
Figure img0017
Dimetilamida de ácido 2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil- [1,3,4]tiadiazol-S-carboxilico
Este composto foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 5, substituindo cloreto de dimetilcarbamila por cloreto de isobutirila. MS ESI (+) m/z 387 (M+1) detectada; 1H RMN (sal de di-TFA, 400 MHz, CDCI3) δ 7,7 (s, 3 H), 7,5-7,2 (m, 8H), 7,15 (m, 1H), 6,75 (br, 3H), 3,2-2,9 (m, 3H), 3,02 (s, 6H), 2,38 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,8 (m, 1H). Exemplo 7
Figure img0018
Síntese de [2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-ill- piridin-2-il-metanona
A uma solução de éster de terc-butila de ácido {3-[5-(3- fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}-carbâmico (300 mg, 0,72 mmol) em DMF/THF (2 ml_/2 mL) em temperatura ambiente foram adicionados ácido picolinico (100 mg, 0,9 mmol), EDCI (170 mg, 0,87 mmol), monoidreto de HOBT (130 mg, 0,87 mmol), trietilamina (88 mg, 0,87 mmol) e DMAP (2 mg). Após agitar durante 1 hora, EtOAc (20 mL) e NaHCO3 saturado (10 mL) foram adicionados à solução de reação. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (2x10 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (8:1 de Hexanos/EtOAc) para fornecer o produto protegido por Boc (130 mg, 35%). 51 mg do produto foi resfriado para 0 °C, ao qual HCI (1 mL, 4 M em dioxano) foi adicionado. Após agitar durante 0,5 hora, a reação foi concentrada para fornecer o produto desejado como o sal de tricloridrato. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,05 (s, 1 H), 8,6-8,2 (m, 5 H), 7,85 (s, 1 H), 7,7 (m, 2 H), 7,4-7,2 (m, 9 H), 7,1 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 2,5 (m, 1H), 2,1 (m, 2H). Exemplo 8
Figure img0019
[2-(3-Aminopropíl)-5-(3-fluorofeníl)-2-fenil-[1,3,41tiadiazol-3-ill-piridin-3-il- metanona
O sal de tricloridrato deste composto foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 7. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,6 (s, 1 H), 8,81 (s, 2 H), 8,43 (s, 3 H), 7,81 (br, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 7,4-7,3 (m, 5 H), 7,2 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 2,4 (m, 1H), 2,15 (m, 2H). Exemplo 9
Figure img0020
Síntesede1-[5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-metilaminopropil)-2-fenil- [1,3,4]oxadiazol-3-in-2-metilpropan-1-ona
A uma solução de éster de terc-butila de ácido {3-[5-(2,5- difluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-diidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-propil}- metilcarbâmico (13 mg, 0,027 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado a NaH (14 mg, 0,58 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) que foi previamente lavado com Hexanos. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, iodeto de metila (23 mg, 0,16 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida diluida com NaHCOa saturado (20 mL). A mistura foi extraida com acetato de etila (2 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (8% a 20% de acetato de etila em Hexanos) para fornecer o produto protegido por Boc (6,6 mg, 48%). A este produto em diclorometano (1 mL) a 0 °C foi adicionado TFA (6 pL). Após 30 minutos, mais TFA (100 pL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de N2, diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com 10% de Na2CO3 (20 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (6:2:92 de MeOH/trietilamina/acetato de etila) para forne- cer o produto final (3,8 mg, 72%) como uma película amarela. MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (m, 2H). 3,37 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,66 (m„ 2H). 1,20 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,14 (d, 3H, J =7 Hz). Exemplo 10
Figure img0021
Síntese de 1-|-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-dimetilaminopropil)-2-fenil- [1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona
A uma solução de 1-[2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenii)-2- fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona (9 mg, 0,023 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado paraformaldeído (11 mg, 0,35 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 70 °C e agitada durante 2 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, uma solução de cianoboroidreto de sódio (0,070 mL, 0,070 mmol, 1M em THF) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 20 minutos e em seguida foi diluída com NaCI semi-saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaCI saturado, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (2:40:60 de trietilamina/acetato de etila/Hexanos) para fornecer o produto (5,1 mg, 53%). MS ESI (+) m/z 416 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,37 (m, 1H) 3,01 (m, 1H), 2,51 (m, 1H). 2,34 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,66 (m„ 2H), 1.20 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 11
Figure img0022
Síntese de 1-[5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-isopropilaminopropil)-2-feniJ- [1,3,41oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona
A uma solução de 1-[2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-[1,3,4]oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona (12 mg, 0,031 mmol) em acetonitrila (0,5 mL) foram adicionados acetona (60 pL, 0,082 mmol) e triaceto- xiboroidreto de sódio (10 mg, 0,045 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 45 minutos, mais triacetoxiboroidreto de sódio (10 mg, 0,045 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com 10% de Na2CO3 (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (45 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (40% a 100% de acetato de etila em Hexanos com 2% de trietilamina) para fornecer o produto final (3,3 mg, 25%). MS ESI (+) m/z 430 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,04 (d, 6H, J =6 Hz). Exemplo 12
Figure img0023
Síntese de 1-[5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-2-fenil-[1,3.4]oxadiazol- 3-il]-2-metilpropan-1 -ona Etapa A: Preparação de 4-hidróxi-1-fenilbutan-1-ona:
A uma solução de diidrofuran-2-ona (5,71 g, 66 mmol) em éter de dietila (70 mL) a -78 °C foi lentamente adicionado lítio de fenila (24 mL, 40 mmoles, 1,67 M de solução em cicloexano/éter de dietila). Após agitar a - 78 °C durante 2 horas, a mistura de reação foi saciada pela adição de 10% de NH4CI (35 mL). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com éter de dietila (2 x 40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 40 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (2:3 de Hexa- nos/acetato de etila) para fornecer o produto (6,4 g, 97%) como óleo amarelo pálido.
Etapa B: Preparação de 4-(terc-butildimetilsilanilóxi)1-fenilbutan-1-ona:
A uma solução de 4-hidróxi-1-fenil-butan-1-ona (3,29 g, 20 mmoles) em DMF (20 mL) foi adicionado terc-butilclorodimetil-silano (4,5 g, 30 mmoles) e imidazol (4,1 g, 60 mmoles). Após agitar em temperatura ambiente durante 14 horas, a mistura de reação foi diluída com éter de dietila (150 mL) e lavada com 1M de HCI (2 x 70 mL), água (2 x 70 mL) e salmoura (100 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (6% de acetato de etila em Hexanos) para fornecer o produto (5 g, 90%) como um óleo incolor.
Etapa C: Preparação de [4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-1-fenilbutilideno]- hidrazida de ácido 2,5-difluorobenzóico:
A uma solução de 4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-1-fenilbutan-1-ona (420 mg, 1,5 mmol) em EtOH (4 mL) foram adicionados hidrazida de ácido 2,5-difluorobenzóico (260 mg, 1,5 mmol) e ácido acético (0,07 mL, 1,2 mmol). Após agitar a mistura de reação a 90 °C durante 5 horas, mais ácido acético (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 90 °C durante 40 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. A mistura de material de partida e produto foi levada sem outra purificação.
Etapa D: Preparação de 1-[5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-2-fenil- [1,3,41oxadiazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona:
A uma solução de [4-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-1 -fenilbutilideno]- hidrazida de ácido 2,5-difluorobenzóico bruto da etapa anterior (200 mg) em dicloroetano (1 mL) foi adicionado anidrido isobutirico (73 mg, 0,46 mmol). Após aquecer a 110 °C durante 8 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (7% de acetato de etila em Hexanos) para fornecer o produto protegido por silano (44 mg). A uma solução deste produto (28 mg, 0,056 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado 48 % de HF aq. (50 pL). Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foi diluída com NaHCO3 saturado (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre NazSOzi, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (30% de acetato de etila em Hexanos) para fornecer o produto (9 mg, 45%) como película incolor. MS ESI (+) m/z 389 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,62 (m, 1H). 1,77 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,21 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 7 Hz).
Os seguintes exemplos foram preparados como previamente descrito nos Exemplos 5 ou 6 empregando-se a tioidrazida apropriada, cetona e cloreto de ácido ou cloreto de carbamoíla. Exemplo 13
Figure img0024
[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-in- ciclopropilmetanona
MS APCI (+) m/z 384 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,40 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 0,85 (m, 2H). Exemplo 14
Figure img0025
1-[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-2- metoxietanona
MS APCI (+) m/z 387 (M+1) detectada; ’H RMN (400 MHz, CD- Cl3) δ 8,37 (br, 2H), 7.52 (m, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,66 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,56 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,92 (m. 1H). Exemplo 15
Figure img0026
1-(2-[-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il-2- metoxietanona
MS APCI (+) m/z 404, 406 (M+1, padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (br, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (m. 3H), 7,24 (m, 1H), 4.67 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,57 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,44 (m. 1H), 2,13 (m, 1H), 1,93 (m, 1H). Exemplo 16
Figure img0027
(2-(3-Aminopropil)-5(3-clorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)~ il)(ciclopropil)metanona
MS APCI (+) m/z 400, 402 (M+1, padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,40 (br, 2H), 7.71 (s, 1H), 7,50 (m. 3H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,97 (m, 1H). 2,75 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,86 (m, 3H). Exemplo 17
Figure img0028
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-1.3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metilpropan-1-ona
MS APCI (+) m/z 402, 404 (M+1, padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,49 (br, 2H), 7,67 (s. 1H), 7,51 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,20 (d, 3H. J = 6 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 18
Figure img0029
[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-morfolin-4-il- metanona
MS APCI (+) m/z 429 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,43 (br, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,34 (m. 5H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,56 (m, 4H). 3,30 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,89 (m, 1H). Exemplo 19
Figure img0030
Síntese de 1 -(2-(3-aminopropj|)-5(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- ipetanona
MS ESI (+) m/z 358 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,48 (s, 1H). 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,36 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2.87 (m, 1H). 2,53 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,56 (m, 1H). Exemplo 20
Figure img0031
(2-(3-Aminopropil)-5(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)(ciclobutil)metanona
MS ESI (+) m/z 398 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 11 Hz), 7,35 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,39 (m, 1H). 2,26 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,56 (m, 1H). Exemplo 21
Figure img0032
1-[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- etilbutan-1-ona
MS ESI (+) m/z 414 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,58 (br, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 3H), 0,95 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz), Exemplo 22
Figure img0033
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1- ona
MS ESI (+) m/z 372 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,58 (br, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1,15 (t, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 23
Figure img0034
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)butaπ-1j: 5 ona
MS ESI (+) m/z 386 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,45 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (m, 1H). 7,13 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,86 (br, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 24
Figure img0035
1-(2-(3-Aminopropil)-5(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metilbutan-1-ona
MS ESI (+) m/z 400 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,44 (m, 3H), 7,34 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,23 15 (m. 1H), 2,86 (br, 2H), 2,39 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,17 (dd, 3H, J = 6,9 Hz, 12,3 Hz), 0,90 (dt, 3H, J = 7,4 Hz, 37,6 Hz). Exemplo 25
Figure img0036
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-32H)-il)-3- metilbutan-1-ona
MS ESI (+) m/z 400 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 3H). 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,45 (br, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H, J = 7 Hz, 15 Hz), 2,63 (dd, 1H, J = 7 Hz, 15 Hz), 2,39 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,95 (m, 6H). Exemplo 26
Figure img0037
(2-(3-Aminopropil)-5-(3-fIuorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)(ciclopentil)metanona
MS ESI (+) m/z 412 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,40 (m, 3H), 1,95 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,63(m, 6H). Exemplo 27
Figure img0038
1-(2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)etanona
MS ESI (+) m/z 376 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (m, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,57 (m, 1H). Exemplo 28
Figure img0039
1-(2-(3-Aminopropj|)-5-(2,&dif|uorofeni|)-2-feni|-1,3,4-tiadiazo|-3(2H)-iI)-2- metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 404 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 7,55 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,18 (d. 3H, J = 8 Hz), 1,16 (d, 3H, J = 8 Hz). Exemplo 29
Figure img0040
1-(2-(3-Amínopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metoxietanona
MS ESI (+) m/z 406 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,55 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,58 (m, 1H). Exemplo 30
Figure img0041
2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-dífluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-1,3.4-tiadiazol- 3(2H)-carboxamida
MS ESI (+) m/z 405 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,85 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,26 (m, 1H). Exemplo 31
Figure img0042
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluoroFenil)-2-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)etanona
MS ESI (+) m/z 394 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 3,31 (m, 2H) 3,19 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,58 (m, 1H). Exemplo 32
Figure img0043
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-2-metilpropan-1 -ona
MS ESI (+) m/z 422 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,45 (br, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,52 (m, 1 H), 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 33
Figure img0044
1-(2-(4-aminobutan-2-il)-5-(3-fluorofenir)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metilpropan-1-ona (urn par de diastereômero A) Etapa A: Preparação de 3-metil-4-oxo-4-fenilbutilcarbamato de terc-butila:
A uma solução de 3-metil-2-pirrolidinona (5,0 g, 50,4 mmoles) em THF anidro (100 mL) a -78 °C foi adicionado n-butíllítio (2,1 M de solução, 25,2 mL, 53 mmoles). A mistura foi agitada durante 30 minutos, em seguida tratada com uma solução de anidrido de Boc (11,01 g, 50,4 mmoles) em THF anidro (50 mL). Após 3 horas a -78 °C, brometo de magnésio de fenila (1,0 M de solução, 65,6 mL, 65,6 mmoles) foi adicionado por meio de cânula. Após mais 3 horas a -78 °C a mistura foi tratada com 2 N de HCI (100 mL), aquecida para a temperatura ambiente e extraida com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (9:1 a 4:1 Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto (2,6 g, 18%) como um óleo amarelo.
Etapa B: Preparação de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol- 2-il)butilcarbamato de terc-butila:
A uma solução de 3-fluorobenzotioidrazida (300 mg, 1,76 mmol) em etanol/DCM (6 mL/2 mL) foi adicionado 3-metil-4-oxo-4- fenilbutilcarbamato de terc-butila (538 mg, 1,94 mmol). Após agitar em tem-peratura ambiente durante 16 horas, ácido acético (3 gotas) foi adicionado e a mistura agitada por mais 48 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e cromatografada (9:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto (366 mg, 48%) como uma mistura de diastereômeros como uma espuma amarela.
Etapa C: Preparação de 3-(5-(3-fluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-diidro- 1,3,4-tiadiazol-2-il)butilcarbamato de terc-butila:
A uma solução de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4- tiadiazol-2-il)butilcarbamato de terc-butila (50 mg, 116 mmol) DCM anidro (5 mL) foi adicionado cloreto de isobutirila (16 pL, 151 mmol) seguido por trieti-lamina (21 pL, 151 mmol). Após agitarem temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura foi dividida entre NaHCO3 saturado (20 mL) e DCM (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL) e as fases orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (19:1, Hexanos/acetato de etila) para fornecer dois pares diastereoméricos, um par de diastereômero A (mais polar, 13.1 mg) e um par de diastereômero B (me-nos polar, 11 mg).
Etapa D: Preparação de -(2-(4-aminobutan-2-il)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona (um par de diastereômero A):
A uma solução de um par de diastereômero A da etapa anterior (13,1 mg, 0,026 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre NaHCO3 saturado (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), se-cadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto como um par de diastereômero (10 mg, 96%) como um óleo amarelo pálido.
MS ESI (+) m/z 400 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,91 (br, 1H), 2,30 (br, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,13 (m, 6H), 0,98 (m, 3H), 0,88 (m, 1H). Exemplo 34
Figure img0045
1-(2-(-4-aminobutan-2-il)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metílpropan-1-ona (um par de diastereômero B)
Preparado como descrito no Exemplo 33 empregando-se o par de diastereômero B menos polar B. MS ESI (+) m/z 400 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,71 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,34 (m, 1H, J = 6 Hz), 2,93 (br, 1H), 2,85 (br, 1H), 2,52 (br, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,12 (dd, 6H, J = 6,8 Hz, 14 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,84 (m, 1H).
Os seguintes exemplos foram preparados como previamente descritos no Exemplo 7 empregando-se a tioidrazida apropriada, cetona e ácido carboxílico. Exemplo 35
Figure img0046
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metóxi-2-feniletanona (diastereômero A)
Juntamente com ácido (R)-2-metóxi-2-fenilacético forneceram produtos diastereoméricos que foram isolados empregando-se cromatografia de sílica-gel (4:1 Hexanos/acetato de etila). O diastereômero mais polar (di-astereômero A protegido por Boc) foi submetido à remoção do grupo t- butoxicarbonila como no Exemplo 7 para fornecer o produto como o sal de di-HCI. MS ESI (+) m/z 464 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,51 (br s, 3H), 7,4-7,0 (m, 14H), 5,60 (s, 1H), 3,8-3,1 (m, 6H), 2,6-1,9 (m, 3H). Exemplo 36
Figure img0047
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metóxi-2-feniletanona (diastereômero B)
Preparado como descrito no Exemplo 35 empregando-se o dias-tereômero menos polar (diastereômero B protegido por Boc). MS ESI (+) m/z 464 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,30 (br s, 3H), 7,6-7,1 (m, 14H), 5,54 (s, 1H), 3,4-2,3 (m, 8H), 1,7 (m, 1H). Exemplo 37
Figure img0048
1-[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-2-(S)- metoxipropan-1-ona
Obtido como uma mistura de diastereômeros. MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz. CDCI3) δ 8,47 (br, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,35 (m. 10H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,54 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 38
Figure img0049
[2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-f1 ,3,4]tiadiazol-3-ill-(tetraidrofuran- 3-il)-metanona
Obtido como uma mistura de diastereômeros: MS ESI (+) m/z 414 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,19 (br, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,06-3,73 (m, 5H), 3,5-3,3 (m, 2H), 3,2-2,9 (m, 2H), 2,45-2,05 (m, 4H). Exemplo 39
Figure img0050
N-((S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-3- metil-1-oxobutan-2-il)acetamida (diastereômero A)
Juntamente com L-valina de N-acetila forneceram produtos dias-tereoméricos que foram isolados empregando-se cromatografia de sílica-gel (1:1 Hexanos:acetato de etila). O diastereômero mais polar (Diastereômero A protegido por Boc) foi submetido à remoção do grupo t-butoxicarbonila como no Exemplo 7 para fornecer o produto como o sal de di-HCI. MS ESI (+) m/z 457 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, 10:1 CDCI3:CD3OD) δ 7,52-7,16 (m, 8H), 7,20 (m, 1H), 5,13 (d, 1H, J = 4Hz), 3,31-2,92 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,08 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 7,0 Hz). Exemplo 40
Figure img0051
5 N-((S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-3- metil-1-oxobutan-2-il)acetamida (diastereômero B)
Preparado como descrito no Exemplo 39 empregando-se o dias-tereômero menos polar (Diastereômero B protegido por Boc). MS ESI (+) m/z 457 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz. CDCI3) δ 8,33 (br s, 3H), 7,50- 10 7,13 (m, 8H), 6,76 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,19-2,81 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,04 (m, 3H), 0,93 (d, 3H, J =7,8 Hz). Exemplo 41
Figure img0052
(2S)-1-(2-(3-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- 15 metoxipropan-1-ona
Obtido como uma mistura de diastereômeros. MS APCI (+) m/z 418, 420 (M+1 , padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (br, 4H), 7,65 (s, 2H), 7,50 (m. 6H). 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 6H), 7,22 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,50 20 (m. 2H), 2,15 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,54 (d. 3H, J = 7 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6 Hz). Exemplo 42
Figure img0053
Síntese de (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)il)-2-metoxipropan-1-ona
A uma solução de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4- tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila (50 mg, 0,11 mmol) e ácido (S)-2- metoxipropanóico (22 pL, 0,23 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado HOBt (44 mg, 0,29 mmol) seguido por EDCI (55 mg, 0,29 mmol) e trietilamina (48 pL, 0,35 mmol). Após agitar durante 64 horas, a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (20 mL) e NaHCO3 saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com água (5 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cro- matografado (9:1 a 4:1 Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto protegido por Boc (33 mg, 55%) como uma goma amarela pálida. A uma so-lução deste produto (33 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0 °C foi adicionado TFA (1 mL). Após agitar durante 20 minutos, a mistura foi con-centrada sob pressão reduzida e dividida entre acetato de etila (20 mL) e NaHCO3 saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto como uma mistura de diastereômeros como uma goma incolor (26 mg, 97%). MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectada; ’H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,52 (m. 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 3,35 (d, 3H, J = 34 Hz), 3,28 (m, 1H), 2,91 (br, 2H), 2,72 (br, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (dd, 3H, J = 6,6 Hz, 24.3 Hz).
Os seguintes exemplos foram preparados como previamente descritos no Exemplo 42, empregando-se a tioidrazida apropriada, cetona e ácido. Exemplo 43
Figure img0054
(2S)-1-(2-(3-Amínopropil)-5-(2,5-difluorofenÍI)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)- 2-metilbutan-1-ona
Obtido como uma mistura de diastereômeros. MS ESI (+) m/z 418 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H)f 3,34 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,87 (br, ,2H), 2,73 (br, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,16 (m, 3H), 0,91 (dt, 3H, J = 7,4 Hz, 35,2 Hz). Exemplo 44
Figure img0055
(2-(3-Aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)(ciclopropil)metanona
MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,30 (br, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,87 (br, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,90 (m, 3H). Exemplo 45
Figure img0056
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-2-metoxipropan-1 -ona
Obtido como uma mistura de diastereômeros. MS ESI (+) m/z 438 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,35 (d, 3H, J = 34 Hz), 2,93 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,48 (dd, 3H, J = 6,6 Hz, 26 Hz), 1,36 (m, 1H), 1,25 (m, 1H). Exemplo 46
Figure img0057
Sintese de 1-[2-(3-dimetilaminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-ri ,3,4]tiadiazol- 3-il]-2-metilpropan-1 -ona
A uma solução de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona (9,0 mg, 0,02 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado paraformaldeido (10 mg, 0,40 mmol). A mistura foi a- quecida para 70 °C durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e cianoboroidreto de sódio (0,07 mL, 0,07 mmol, 1M de solução em THF) foi adicionado. Após agitar durante 40 minutos, a mistura foi diluída com NaCI semi-saturado (50 mL) e extraida com acetato de etila (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaCI saturado, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (2% de trie-tilamina, 40% de acetato de etila em Hexanos) para fornecer o produto final (3,0 mg, 30%) como uma película amarela pálida. MS ESI (+) m/z 414 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,44 (m, 3H), 7,36 (m, 5H), 7,14 (m, 1H). 3,51 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 47
Figure img0058
Síntese de 1-[5-(3-fluorofenil)-2-(3-isopropilaminopropil)-2-fenil- [1,3,4]tiadiazol-3-íl]-2-metilpropan-1 -ona
Uma mistura de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona (9,0 mg, 0,02 mmol) e acetona (20 mg, 0,40 mmol) em acetonitrila (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (33 mg, 0,20 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, mais acetona (50 pL) e triacetoxiboroidreto de sódio (14 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para 45 °C durante 40 horas e em seguida diluída com 10% de Na2CO3 (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (2% de trietilamina, 40% de acetato de etila em Hexanos) para fornecer o produto (5,4 mg, 50%) como uma película amarela pálida. MS ESI (+) m/z 428 (M+1) detectada; ’H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m. 1H), 3,50 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,19 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,17 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,05 (d, 6H, J = 6 Hz). Exemplo 48
Figure img0059
Síntese de metil-píridin-2-il-amida de ácido 2-(3-aminopropil)-5-(3- fluorofenil)-2-fenil-[1,3,4]tiadiazol-3-carboxílico
A uma solução de metil-piridin-2-il-amina (77 mg, 0,71 mmol) e trietilamina (150 mg, 0,15 mmol) em dicloroetano (3 mL) foi adicionado tri- fosgene (110 mg, 0,37 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com dicloroetano (3 mL). À solução foram adicionados éster de terc-butila de ácido {3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}- carbâmico (250 mg, 0,60 mmol) e DMAP (20 mg). Após agitar em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna instantânea (1:8 de acetato de etila/Hexanos) para fornecer o produto protegido por Boc (210 mg, 54%). A este produto (65 mg, 0,12 mmol) foi adicionado HCI (3 mL, 4M em dioxano) a 0 °C. Após aquecer à temperatura ambiente e agitar durante 3 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o produto final como o sal de tricloridrato (64 mg, 97%). MS APCI (+) m/z 450 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,62 (m, 3H), 7,60 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,35 (m, 5H), 7,19 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 1H). 7,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,23 (m, 2H). Exemplo 49
Figure img0060
Piridin-3-ilamida de ácido 2-(3-Aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-feníl- [1,3,4]tiadiazol-3-carboxílico
Preparado como previamente descrito no Exemplo 48 empregando-se piridin-3-amina em lugar de metilpiridin-2-il-amina. MS APCI (+) m/z 436 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,31 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,58 (m, 1H). 2,25 (br, 1H), 2,00 (br, 1H). Exemplo 50
Figure img0061
Síntese de (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-2-hidróxi-3-metílbutan-1-ona (diastereômero A)
Ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbutírico (13,5 mg, 0,11 mmol) e Py- BOP (60 mg, 0,12 mmol) foram combinados em THF (0,4 mL) e agitados durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionado éster de terc-butila de ácido {3-[5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}-carbâmico (20 mg, 0,05 mmol) e DIEA (31 mg, 0,24 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura de reação foi diluída com 10% de Na2CO3 (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi cromatografado (1:4 de acetato de eti- la/Hexanos) para fornecer o diastereômero A protegido por Boc (menos polar, 2,0 mg) e diastereômero B protegido por Boc (mais polar, 4,2 mg). Ao diastereômero A protegido por Boc foi adicionado HCI (1 mL, 4M em dioxano) a 0 °C. Após aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 1 hora, a mistura foi concentrada sob uma corrente de N2. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de éter/dioxano e precipitado com Hexanos. O sólido foi filtrado e lavado com Hexanos para fornecer o produto final como sólido amarelo. MS ESI (+) m/z 416 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,4 (br s, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 4H), 7,24-7,11 (m, 3H), 4,66 (br s, 1H), 3,30 (brs, 1H), 3,15-2,92 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,81-1,49 (m, 2H), 1,10 (br m, 3H), 0,9 (br m, 3H). Exemplo 51
Figure img0062
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- hidróxi-3-metilbutan-1-ona (diastereômero B)
Preparado como previamente descrito no Exemplo 50 empre- gando-se o diastereômero B mais polar protegido por Boc. MS ESI (+) m/z 416 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,3 (br s, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,28-7,12 (m, 2H), 4,89 (br s, 1H), 3,86 (br m, 1H), 3,13 (br m, 1H) 3,05-2,82 (m, 2H), 2,27-2,14 (m, 2H), 2,05 (br m, 1H), 1,91 (br m, 1H), 1,02 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,60 (d, 3H, J = 6,3 Hz). Exemplo 52
Figure img0063
2-amino-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)propan-1 -ona Etapa A: Preparação de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila:
2-(3-Azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4- tiadiazol (50 mg, 0,139 mmol; como preparado no Exemplo 70) foi dissolvido em 2,0 mL de DMF. Ácido 2-(terc-Butoxicarbonil)propanóico (39 mg, 0,208 10 mmol), EDCI (40 mg, 0,208 mmol), HOBt (28 mg, 0,208 mmol) e TEA (0,058 mL, 0,417 mmol) foram em seguida adicionados e a reação deixada agitar a 23 °C. Após 12 horas, a reação foi saciada por adição de solução de NaH- CO3 saturado, extraída (3 x 15 mL de acetato de etila), orgânicos combinados lavados com água (1 x 50 mL) em seguida secados sobre Na2SO4 e 15 concentrados em vácuo. A reação bruta foi purificada por cromatografia (20% de acetato de etila/Hex) fornecendo o produto como uma espuma branca (70 mg, 94 %). MS APCI (-) m/z 529 (M-1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,59 (m, 1H), 7,43 (m. 2H), 7,37 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,23 (brs, 0,5H), 5,12 (brs, 0,5H), 3,44 (m, 2H), 3,19 (m, 20 1H), 2,47 (m, 1H), 1,57 (d, 2H, J = 9 Hz), 1,43 (m, 12H), 0,89 (m, 1H).
Etapa B: Preparação de 2-amino-1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ir)propan-1-ona;
1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila (70 mg, 0,131 mmol) foi 25 dissolvido em 7,0 mL de EtOH. HCI (0,65 mL, 0,659 mmol) foi em seguida adicionado e a reação agitada a 23 °C durante 4 horas. A reação foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia (2-10 % de MeOH/DCM), produzindo o produto (54 mg, 95%) como um óleo amarelo. MS ESI (+) m/z 431 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 67,69 (m, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,34 (m, 3H), 4,91 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,19 (m, 1 H), 1,99 (m, 1H), 1,73 (d, 1,5 H, J = 8 Hz), 1,64 (d, 1,5 H, J = 8 Hz).
Etapa C: Preparação de 2-amino-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5difluorofenil)-2- fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona;
2-Amino-1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona (50 mg, 0,1 16 mmol) foi dissolvido em 5,0 mL de MeOH. HCI (0,46 ml, 0,464 mmol) foi adicionado seguido por evacua- ção/reevacuação com N2. Pd/C (12 mg, 0,011 mmol) foi em seguida adicio-nado seguido por balão de H2. Após 40 horas a 23 °C, a reação foi concen-trada em vácuo, fornecendo o produto (41 mg, 87%) como uma espuma de cor creme / amarela. MS ESI (+) m/z 405 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 67,68 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,34 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (d, 1,5 H, J = 8 Hz), 1,66 d. 1,5 H, J = 8 Hz). Exemplo 53
Figure img0064
(2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona
Preparado como previamente descrito no Exemplo 52 empre-gando-se a tioidrazida apropriada, cetona e ácido carboxílico para fornecer o produto protegido por Boc. A este produto (0,087 g, 0,167 mmol) dissolvido em éter (5 mL) foi adicionado HCI (0,654 mL, 1,67 mmol, solução em éter). Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto final como uma mistura de diastereômeros. MS ESI (+) m/z 422 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,43 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,49 (d, 3H). Exemplo 54
Figure img0065
Síntese de éster de 2-metoxíetila de ácido 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)- 2-fenil-[113,4]tiadiazol-3-carboxílico
A uma solução de 2-metoxietanol (30 mg, 0,4 mmol) em acetoni-trila (3 mL) a 0 °C foi adicionado fosgênio (54 mg, 0,54 mmol, 20% em peso em tolueno). Após aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 6 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados diclorometano (4 mL), éster de terc-butila de ácido {3-[5-(3- fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}-carbâmico (90 mg, 0,22 mmol), trietilamina (33 mg, 0,32 mmol) e DMAP (10 mg). Após agitar durante 1 hora, MeOH (0,5 mL) foi adicionado para saciar a reação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna instantânea (8:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto protegido por Boc (90 mg, 80%). A 41 mg deste produto foi adicionado HCI (3 mL, 4M em dioxano) a 0 °C. Após aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 1 hora, a mistura foi concentrada para fornecer o produto final como o sal de cloridrato (39 mg, 100%). MS APCI (+) m/z 418 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (br, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 1H). 1,77 (s, 2H). Exemplo 55
Figure img0066
Síntese de etilamida de ácido 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-
[1,3,4]tiadiazol-3-carboxílico A uma solução de éster de terc-butila de ácido {3-[5-(3- fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-propil}-carbâmico (40 mg, 0,096 mmol) em dicloroetano (3 mL) foi adicionado isocianato de etila (140 mg, 1,9 mmol). Após agitar a 60 °C durante 1 hora, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (8:1 de He- xanos/acetato de etila) para fornecer o produto protegido por Boc (40 mg, 85%). A este produto foi adicionado HCI (3 mL, 4M em dioxano) a 0 °C. Após aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 1 hora, a mistura foi concentrada para fornecer o produto final como o sal de cloridrato (37 mg, 98%). MS APCI (+) m/z 387 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (br, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,44 (m, 1H). 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,15 (t, 3H). Exemplo 56
Figure img0067
Síntese de 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-N-metil-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida Etapa A: Preparação de 2-(3-(terc-butoxicarboníl)propil)-5-(3-fluorofenil)-2- feníl-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxilato de 4-nitrofenila:
A uma solução de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4- tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila (350 mg, 0,84 mmol) em dicloro-metano (3 mL) foram adicionados trietilamina (110 mg, 1,10 mmol) e 4- nitrofenilcloroformiato (220 mg, 1,00 mmol). Após agitar durante 1 hora, a mistura de reação foi diluída com 1M de HCI (5 mL) e diclorometano (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto.
Etapa B: Preparação de 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-N- metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida:
A uma solução de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)propil)-5-(3- fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxilato de 4-nitrofenila (90 mg, 5 0,20 mmol) em dicloroetano (3 mL) foram adicionados 2-metóxi-N- metiletanamina (70 mg, 0,80 mmol) e DIEA (100 mg, 0,80 mmol). Após agitar a 50 °C durante 6 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (1:10 de acetato de etila/Hexanos) para 10 fornecer o produto protegido por Boc (60 mg, 70%). A este produto foi adicionado HCI (3 mL, 4M em dioxano) a 0 °C. Após aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 1 hora, a mistura foi concentrada para fornecer o produto final como o sal de cloridrato (50 mg, 83%). MS APCI (+) m/z 431 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (br, 2H), 7,55 (m, 2H), 15 7,32 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,26 (m, 2H) 0,88 (m, 1H).
Os seguintes exemplos foram preparados como previamente descritos no Exemplo 56 empregando-se a amina apropriada. Exemplo 57
Figure img0068
20 2-(3-Aminopropil)-N-ciclopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- carboxamida
MS APCI (+) m/z 399 (M+1) detectada. Exemplo 58
Figure img0069
2-(3-Aminopropil)-N-ciclopropil-5-(3-fluorofeπil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- carboxamida
MS APCI (+) rπ/z 417 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,30 (br, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m. 5H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H). 6,58 (m, 1H). 3,42 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 1H). Exemplo 59
Figure img0070
2-(3-Aminopropil)-N-etil-5-(3-fluorofenil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- carboxamida
MS APCI (+) m/z 401 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,36 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,16 (m. 1H), 2,06 (m. 1H), 1,84 (m, 1H), 1,22 (m, 3H). Exemplo 60
Figure img0071
2-(3-Aminopropil)-N,N-dietil-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- carboxamida
MS APCI (+) m/z 415 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,42 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,20 (m, 6H). Exemplo 61
Figure img0072
2-(3-Aminopropil)-5-(3-clorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- carboxamida
MS APCI (+) m/z 403, 405 (M+1, Padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (br, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 3,29 (m. 1H). 3,00 (s, 6H), 2,91 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). Exemplo 62
Figure img0073
Síntese de (2R)-1-(2-(3-amiπopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona (diastereômero A) EtapaA:Preparaçãode3-(3-((R)-2-((2,2-dimetil-1,1- difenilpropil)dimetilsililóxi)propanoil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4- tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila:
A uma solução de ácido (R)-2-((2,2-dimetil-1,1- difenilpropil)dimetilsililóxi)propanóico (181 mg, 0,36 mmol) e DIEA (78 mg, 0,60 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado HATU (137 mg, 0,36 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos, uma solução de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila (100 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado. Após agitar durante 3 horas, PyBOP (150 mg), DIEA (100 pL), e mais 3-(5-(3- fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila (45 mg) foi adicionado. Após agitar durante 16 horas, a mistura de reação foi diluída com 10% de Na2CO3 (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (40 mL), secados sobre Na2SO4) filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (1:9 de acetato de etila/Hexanos) para fornecer o diastereômero A protegido por /V-Boc-O-TBDPS (mais polar, 74 mg, 40%) e o diastereômero B protegido por W-Boc-O-TBDPS (menos polar, 35 mg, 19%)
Etapa B: Preparação de (2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona (diastereômero A):
A uma solução do diastereômero A protegido por A/-Boc-O- TBDPS (36 mg, 0,047 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado TBAF (94 pL de 1,0 M de solução em THF). Após agitar durante 3 horas em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com NaHCO3 semi-saturado (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (30% de acetato de etila em Hexanos) para fornecer o diastereômero A protegido por A/-Boc (18 mg, 80%). A uma solução resfriada (0 °C) deste produto em dioxano (0,5 mL) foi adicionado HCI (0,5 mL de 4,0 M de solução em dioxano). Após aquecer para a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 4,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em dioxano mínimo e em seguida precipitada com éter para fornecer o produto final (3,9 mg, 70%). MS ESI (+) m/z 388 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, 10:1 de CDCI3:CD3OD) δ 7.40 (m, 8H), 7,19 (m, 1H). 4,98 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,57 (m, 3H). Exemplo 63
Figure img0074
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- hidroxipropan-1-ona (diastereômero B)
Preparado como previamente descrito no Exemplo 62 empre- gando-se o diastereômero B protegido por A/-Boc-O-TBDPS de Etapa A de Exemplo 62. MS ESI (+) m/z 388 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, 10:1 de CDCI3:CD3OD) δ 7,53-7,30 (m, 8H), 7,19 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,24-2,95 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,49 (m, 3H). Exemplo 64
Figure img0075
Sintese de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona Etapa A: Preparação de 3-((S)-3-((S)-2-(terc-butildifenilsililóxi)propanoil)-5- (3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc- butila:
A uma solução de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4- tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila (0,54 g, 1,30 mmol) e ácido (S)-2- (terc-butildifenilsililóxi)propanóico (0,64 g, 1,95 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado PyBOP (1,01 g, 1,95 mmol) seguido por DIEA (0,34 g, 2,60 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 14 horas, a mistura de reação foi dividida entre 10% de Na2CO3 (100 mL) e acetato de etila (100 mL). A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (1:9 a 1:4 de acetato de etila/Hexanos) para fornecer o produto de diastereômero menos polar (180 mg, 19%) como um xarope amarelo.
Etapa B: Preparação de 3-((S)-5-(3-fluorofenil-3-((S)-2-hidroxipropanoil)-2- fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila:
A uma solução resfriada (0 °C) de 3-(3-((S)-2-(terc- butildifenilsililóxi)propanoil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol- 2-il)propilcarbamato de terc-butila (180 mg, 0,25 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionado TBAF (0,40 mL de 1M de solução em THF). Após agitar em tem-peratura ambiente durante 2 horas, o volume foi reduzido em vácuo e a mis- tura foi diluida com NaHCO3 semi-saturado (30 mL). A mistura foi extraida com acetato de etila (3 x 20 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (30% de acetato de etila em Hexanos) para fornecer o produto (95 mg, 79%) como um xarope amarelo viscoso.
Etapa C: Preparação de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona:
A uma solução de 3-((S)-5-(3-fluorofenil)-3-((S)-2- hidroxipropanoil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila (64 mg, 0,13 mmol) em acetonitrila (1,3 mL) foi adicionado Ag2O (150 mg, 0,66 mmol) seguido por iodometano (190 mg, 1,3 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 9 horas, a mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzída e cromatografada (20% de acetato de etila em Hexanos) para fornecer o produto protegido por Boc (30 mg, 45%). A este produto foi adicionado HCI (0,5 mL de 4 M de solução em dioxano). Após agitar a 0 °C durante 10 minutos e em seguida em temperatura ambiente durante 90 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto (26 mg, 95%) como o sal de di-HCI. MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, 10:1 de CDCL3:CD3OD) δ 7,38 (m, 6H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,86 (brq, 1H, J = 6.3 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,44 (m, 3H).
A estereoquimica absoluta foi designada por exame da estrutura co-cristal de proteínaiinibidor de Eg5 e (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(3- fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. Exemplo 65
Figure img0076
(2R)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metoxipropan-1 -ona
Preparado como no Exemplo 42 empregando-se reagentes a- propriadamente substituídos. MS (+) m/z 402 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, 10:1 de CDCI3:CD3OD) δ 7,49-7,29 (m, 8H), 7,20 (m, 1H), 4,77 (br 1, 1H, J = 6,3 Hz), 3,35-3,26 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 3H). Exemplo 66
Figure img0077
(S)-1-((S)-2-(3-aminopropíl)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- etoxipropan-1-ona
Preparado como descrito no Exemplo 64 empregando-se iodeto de etila em lugar de iodeto de metila. MS (+) m/z 416 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, 10:1 CDCI3:CD3OD) δ 7,39 (m, 7H), 7,30 (m 1H), 7,20 (m, 1H), 4,85 (br q, 1H, J = 6,3 Hz), 3,68-3,53 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,47 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,24 (m, 3H). Estereoquímica foi designada por inferência de (S)-1-((S)-2-(3- aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan- 1-ona. Exemplo 67
Figure img0078
Síntese de 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-metóxi-N-metil-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-carboxamida Etapa A: Preparação de 3-(5-(3-fluorofenil)-3-(1-carbonil-3-metilimidazólio iodeto)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila:
A uma solução de 3-(5-(3-fluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4- tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila (500 mg, 1,20 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado diimidazol de 1,T-carbonila (234 mg, 1,44 mmol). Após aquecer para 70 °C em um vaso selado durante 2 horas, a mistura foi resfri-ada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e lavado com 0,5 M de HCI (2x10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concen- 5 trada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário de imidazol bruto.
A este produto foi adicionado acetonitrila (3 mL) seguido por iodeto de metila (854 mg, 6,02 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto (778 mg, 99%).
Etapa B: Preparação de 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-metóxi-N-metil- 2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida:
A uma solução de 3-(5-(3-fluorofenif)-3-(1-carbonil-3- metilimidazólio iodeto )-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila (157 mg, 0,241 mmol) e trietilamina (122 mg, 1,21 mmol) em 15 THF (3 mL) foi adicionado cloridrato de N-metoximetanamina (47 mg, 0,48 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e cromatografada (10:1 de Hexa- nos/acetato de etila) para fornecer o produto protegido por Boc (87 mg, 72%). A este produto foi adicionado HCI (2 mL de 4M em dioxano). Após 20 agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto final como o sal de cloridrato. MS APCI (+) m/z 403 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 (br, 2H). 7,54 (br, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (br, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (br, 2H), 2,50 (br, 1H), 2,12 (br, 1H), 25 1,91 (br, 1H).
Os seguintes exemplos foram preparados como previamente descritos no Exemplo 67, empregando-se a tioidrazida apropriada, cetona, e alcoxiamina ou álcool. Exemplo 68
Figure img0079
2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metóxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-carboxamida
MS ESI (+) m/z 421 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 δ 7,79 (br, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,74 (m, 1H). Exemplo 69
Figure img0080
2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxilato de 10 metila
MS APCI (+) m/z 374 (M+1) detectada. Exemplo 70
Figure img0081
2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxilato de etila
MS APCI (+) m/z 388 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3) δ 8,44 (br, 2H), 7,55 (br, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,22 (br, 1H), 4,11 (br, 1H), 3,26 (br, 1H), 3,08 (br, 2H), 2,50 (br, 1H), 2,17 (br, 1H), 1,91 (br, 1H), 1,26 (br, 3H). Exemplo 71
Figure img0082
Síntese de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadíazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona Etapa A: Preparação de 4-azido-1-fenílbutan-1-ona:
A uma solução de 4-cloro-1-fenilbutan-1-ona (26,4 mL, 164 mmoles) em DMSO (200 mL) foi adicionado azida de sódio (12,8 g, 197 mmoles). A solução foi aquecida para 55 °C e agitada durante 16 horas. A mistura resfriada foi em seguida tratada com água (600 mL) e extraída com éter (3 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (8 x 100 mL) e salmoura (100 mL) em seguida secados sobre MgSO4e concentrados para fornecer o produto como um óleo laranja (30,7 g, 99%).
Etapa B: Preparação de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3- diidro-1,3,4-tiadiazol:
A uma solução de 2.5-difluorobenzotioidrazida (1,5 g, 7,97 mmol) em EtOH/diclorometano (3:1, 16 mL) foi adicionado 4-azido-1-fenilbutan-1- ona (1,36 g, 7,17 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, ácido acético (2 gotas) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 16 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão re-duzida e cromatografada (9:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto (1,41 g, 41%) como um xarope amarelo brilhante.
Etapa C: Preparação de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-(t-butildifenilsililóxi)propan-1-ona e (S)-1-((R)- 2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-(f- butildifenilsililóxi)propan-1-ona:
A uma solução de ácido (S)-2-(t-butildifenilsililóxi)propanóico (339 mg, 1,09 mmol) em acetonitrila (6 mL) foi adicionado HATU (550 mg. 1,45 mmol) seguido por DIEA (0,378 mL, 2,17 mmol). Após agitarem temperatura ambiente durante 15 minutos, uma solução de 2-(3-azidopropil)-5- (2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol (260 mg, 0,72 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada. Após agitar em temperatura ambiente du-rante 16 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre NaHCO3 saturado (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (2 x 30 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O óleo marrom foi cromatografado (9:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o diastereômero menos polar, (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazof- 3(2H)-il)-2-(f-butildifenilsililóxi)propan-1 -ona (121 mg) e o diastereômero mais polar, (S)-1-((R)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-2-(t-butildifenilsililóxi)propan-1-ona (175 mg) como óleos amarelos pálidos. A estereoquímica absoluta foi designada por exame da estrutura co- cristal de proteína:inibidor de Eg5 e (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona.
Etapa D: Preparação de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-dífluorofenil)-2- fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona:
A uma solução de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-(t-butildifenilsililóxi)propan-1- ona (121 mg, 0,18 mmol) em THF (5 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (0,31 mL, 1M, 0,31 mmol). Após agitar a 0 °C durante 1 hora e em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi tratada com NaHCO3 saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados. O óleo marrom foi cromatografado (4:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto (41 mg, 53%) como um óleo amarelo pálido.
Etapa E: Preparação de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropÍI)-5-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1 -ona:
A uma solução de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona (41 mg, 0,095 mmol) em DMF (2 mL) a 0 °C foi adicionado iodeto de metila (50 pL, 0,48 mmol) seguido por hidreto de sódio (10 mg, 60%). Após agitar a 0 °C durante 30 minutos e temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura foi tratada com NH4CI saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (6x10 mL) e salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto (40 mg, 94%) como um óleo ama-relo.
Etapa F: Preparação de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1 -ona:
A uma suspensão de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona (102 mg, 0,23 mmol) em MeOH (2,2 mL) foi adicionado HCI conc. (57 pL, 0,69 mmol) seguido por 10% de Pd/C (10 mg, úmido, tipo Degussa). Após agitar sob um balão de H2 durante 1 hora, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O vidro incolor foi triturado com éter de dietila e filtrado para fornecer o produto de sal de di-HCI como um sólido branco (89 mg, 79%). MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz). Estereoquimica absoluta designada por exame da estrutura co-cristal de proteina:inibidor de Eg5 e (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)- 5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. Exemplo 72
Figure img0083
(S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1.3,4-tiadiazol-3(2H)- il)-2-metoxipropan-1 -ona Preparado como previamente descrito no Exemplo 71 empre-gando-se (S)-1-((R)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)-2-(terc-butildifenilsililóxi)propan-1-ona de Etapa C. MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7.29 (m. 1H), 7,12 (m, 2H), 4,71 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,93 (m, 1H). 1,50 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,44 (m, 2H), 1,34 (m, 1H). Estereoquímica foi designada por inferência de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1 -ona. Exemplo 73
Figure img0084
Síntese de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-dífluorofeníl)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona
A uma solução de (S)-1-((S)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5- difiuorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona preparada como descrito no Exemplo 71 (74 mg, 0,172 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado 1N de HCI/MeOH (0,5 mL) seguido por 10% de Pd/C (10 mg, úmido, Tipo Degussa). Após agitar sob um balão de H2 durante 1 hora, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O vidro incolor foi triturado com éter de dietila e filtrado para fornecer o produto de sal de di-HCI como um sólido branco (54 mg, 66%). MS ESI (+) m/z 406 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,51 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,15 (m, 2H), 4,89 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,18 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,58 (br, 2H), 1,52 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,48 (d, 3H, J = 6,7 Hz). Estereoquímica foi designada por inferência de (S)-1- ((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metoxipropan-1 -ona. Exemplo 74
Figure img0085
2-((S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-1-oxopropan-2-ilóxi)acetato de terc-butila
Preparado como previamente descrito no Exemplo 71 empregando-se 2-bromoacetato de terc-butila em lugar de iodeto de metila. MS ESI (+) m/z 520 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 7,50 (m, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,93 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,18 (d. 1H, J = 16 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,30 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,46 (s, 9H). Estereoquímica foi designada por inferência de (S)-1-((S)-2-(3- aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metoxipropan-1 -ona. Exemplo 75
Figure img0086
(R)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)-2-metoxipropan-1-ona
Preparado como previamente descrito no Exemplo 71 empre- gando-se ácido (R)-2-(f-butildifenilsililóxi)propanóico em lugar de ácido (S)-2- (t-butildifenilsililóxi)propanóico. MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectada; ]H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 7,52 (m, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 2H), 4,71 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,51 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,45 (m, 1H). Estereoquimica foi designada por comparação a (S)-1- ((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metoxipropan-1 -ona e (S)-1 -((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-1l3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. Exemplo 76
Figure img0087
(R)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)-2-metoxipropan-1 -ona
Preparado como previamente descrito no Exemplo 75 empre- gando-se (R)-1 -((R)-2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (m, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 2H), 4,68 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,54 (br, 3H), 1,46 (d, 3H, J = 6 Hz). Estereoquimica foi designada por comparação a (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)-2-metoxipropan-1-ona e (S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1 -ona . Exemplo 77
Figure img0088
(S)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-(dimetilamino)propil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Preparado como previamente descrito no Exemplo 47 empregando-se (S)-1 -((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona em lugar de 1-(2-(3-aminopropil)-5- (3-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona. MS ESI (+) m/z 448 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,05 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 78
Figure img0089
Sintese de (S)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3-(metilamiπo)propil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona Etapa A: Preparação de 3-((S)-5-(2,5-difluorofenil-3-((S)-2-metoxipropanoil)- 2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila:
A uma solução resfriada (0 °C) de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5- (2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1 -ona (50 mg, 0,12 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado anidrido de Boc (31 mg, 0,14 mmol). Após aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitar durante 64 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cromatografada (DCM a 2% de MeOH em DCM) para fornecer o produto como um óleo incolor (62 mg, 100%).
Etapa B: Preparação de (S)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3- (metilamino)propil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona:
A uma solução resfriada (0 °C) de 3-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-3- ((S)-2-metoxipropanoil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila (62 mg, 0,12 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado iodeto de metila (37 pL, 0,6 mmol) seguido por NaH (10 mg, 60%). Após aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitar durante 16 horas, a mistura foi saciada com NH4CI saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (5 x 20 mL) e salmoura (20 mL), e em seguida secados sobre Na2SO4. A mistura foi concen- trada sob pressão reduzida e cromatografada (9:1 a 4:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto protegido por Boc (38 mg, 0,071 mmol). A este produto foram adicionados DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre NaHCOs saturado (10 mL) e acetato de etila (10 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 (10 mL), salmoura (10 mL), secados sobre Na2SO4, e concentradaos sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em éter (2 mL) e tratado com 2N de HCI em éter (2 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos, concentrada e triturada com éter para fornecer o produto de di-HCI como um sólido amarelo (31 mg, 51%). MS ESI (+) m/z 434 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,51 (m, 1H). 7,44 (d. 2H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,68 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,45 (d, 3H, J = 6 Hz). Exemplo 79
Figure img0090
Síntese de (S)-1-((S)-1-(3-((S)-5-(2,5-difluorofenil-3-((S)-2-metoxipropanoil)- 2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tíadiazol-2-il)propilamino)-1-oxopropan-2-ilamino)-1- oxopropan-2-ilamina
A uma solução de (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona (25 mg, 0,051 mmol) e Boc-Ala-Ala-OH (19,8 mg, 0,0766 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado PyBOP (52,8 mg, 0,102 mmol) seguido por DIEA (44 pL, 0,25 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 64 horas, a mistura foi dividida entre NaHCO3 saturado (20 mL) e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (5x10 mL), salmoura (10 mL), secados sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo laranja foi cromatografado (0- 3% de MeOH em DCM) para fornecer o produto protegido por Boc como um vidro incolor (30 mg, 89%). A uma solução resfriada (0 °C) deste produto em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). Após agitar durante 5 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre NaHCO3 saturado (10 mL) e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto como um vidro incolor (25 mg, 98%). MS ESI (+) m/z 562 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (br, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 2H). 7,04 (t, 1H, J = 5 Hz), 4,65 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,39 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,41 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,26 (m, 3H). Exemplo 80
Figure img0091
Síntese de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona Etapa A: Preparação de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona:
A uma solução resfriada (0 °C) de 2-(3-azidopropil)-5-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol (100 mg, 0,278 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado trietilamina (50,4 pL, 0,362 mmol) seguido por cloreto de pivaloíla (45 pL, 0,362 mmol). Após aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitar durante 16 horas, a mistura foi dividida entre DCM (10 mL) e NaHCCh saturado (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (19:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto como um óleo amarelo pálido (114 mg, 92%).
Etapa B: Preparação de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona:
A uma solução de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (100 mg, 0,225 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado em HCI/MeOH (1 mL) seguido por 10% de Pd/C (40 mg, úmido, Tipo Degussa). Após agitar sob um balão de H2 durante 3 horas, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto como uma espuma branca, MS ESI (+) m/z 418 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,47 (m, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Exemplo 81
Figure img0092
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metilpropan-1-ona (Enantiômero A)
Preparado como previamente descrito no Exemplo 80 empre- gando-se cloreto de isobutirila em lugar de cloreto de pivaloíla. Os enantiômeros de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona foram separadas em uma coluna quiral (Chi- ralcel OJ-H 250 x 10 mm) eluindo com 1:1 de EtOH/Hexanos para fornecer o enantiômero A mais polar e o enantiômero B menos polar. A redução do grupo de azida de enantiômero A forneceu o produto final. MS ESI (+) m/z 404 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz). 7,35 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,57 (m, 3H), 1,18 (dd, 6H, J = 11 Hz, 6 Hz). Exemplo 82
Figure img0093
1-(2-(3-aminopropil)-5-(2.5-dif1uorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metilpropan-1-ona (Enantiômero B)
Preparado como no Exemplo 81 empregando-se o enantiômero B menos polar. MS ESI (+) m/z 404 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) ô 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,28 (m, 1H). 7,10 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,11 (br, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,18 (dd, 6H, J = 7 Hz, 13 Hz). Exemplo 83
Figure img0094
Síntese de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1 -ona Etapa A: Preparação de 2-(metoximetóxi)-1-feniletanona:
A uma solução resfriada (0 °C) de 2-hidroxiacetofenona (1,0 g, 7,3 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionado hidreto de lítio (74 mg, 95%, 8,8 mmoles). Após agitar durante 30 minutos, MOM-CI (0,73 mL, 9,5 mmoles) foi adicionado lentamente por meio de seringa e a mistura foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi tratada com NH4CI saturado (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (6 x 50 mL) e salmoura (50 mL), secados sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo marrom foi cromatografado (9:1 a 4:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto como um óleo incolor (0,60 g, 45%).
Etapa B: Preparação de 5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil- 2.3-diidro-1,3,4-tiadiazol:
A uma solução de 2-(metoximetóxi)-1-feniletanona (0,60 g. 3,33 mmol) em EtOH/DCM (3:1, 12 mL) foi adicionado 2,5- difluorobenzotioidrazida (0,63 g, 3,33 mmoles). Após agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo marrom foi cromatografado (9:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto como um óleo amarelo (0,73 g, 63%).
Etapa C: Preparação de (S)-2-(f-butildifenilsililóxi)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)- 2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona:
A uma solução de ácido (S)-2-(terc-butildifenilsililóxi)propanóico (0,70 g, 2,14 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado 5-(2,5-difluorofenil)-2- ((metoximetóxi)metil)-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol (0,50 g, 1,43 mmol) seguido por PyBOP (1,11 g, 2,14 mmoles) e DIEA (497 pL, 2,85 mmoles). Após agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura foi tratada com NaHCO3 saturado (50 mL) e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (6 x 30 mL) e salmoura (30 mL), secados sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo amarelo foi cromatografado (19: 1 a 9:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o diastereômero menos polar (S)-2-(terc-butildifenilsililóxi)-1- ((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)propan-1-ona (110 mg, 12%), e o diastereômero mais polar (S)-2-(terc- butildifenilsililóxi)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1-ona (146 mg de uma mistura de 1:1 com material de partida) como óleos amarelos. Estereoquímica absoluta foi designada por inferência de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-2- fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1 -ona.
Etapa D: Preparação de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2- ((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona:
A uma solução resfriada (0 °C) de (S)-2-(terc-butildifenilsililóxi)-1 - ((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)propan-1-ona (110 mg, 0,17 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TBAF (0,28 mL, 1,0 M, 0,28 mmol). Após aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitar durante 16 horas, a mistura foi tratada com 0,5 N de HCI (30 mL) e extraida com acetato de etila (2 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 (30 mL) e salmoura (30 mL), secados sobre NasSOn, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo amarelo pálido foi cromatografado (9:1 a 4:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto como um sólido branco (0,045 g, 64%).
Etapa E: Preparação de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2- í(metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona:
A uma solução resfriada (0 °C) de (S)-1-((R)-5-(2,5-dífluorofenil)- 2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-hidroxipropan-1-ona (45 mg, 0,11 mmol) em DMF foi adicionado iodeto de metila (100 pL, 1,6 mmol) seguido por hidrato de sódio (10 mg). Após aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitar durante 16 horas, a mistura foi tratada com NH4CI saturado (10 mL) e extraída com acetato de etila (2x10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (6x10 mL) e salmoura (10 mL), secados sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo amarelo pálido foi cromatografado (4:1 a 2:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto como um óleo amarelo pálido (0,040 g, 86%). MS ESI (+) m/z 437 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,54 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,12 (m. 2H), 4,80 (s, 2H), 4,78 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,71 (q, 1H, J = 7 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz). Estereoquimica foi designada por inferência de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. Exemplo 84
Figure img0095
(S)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2-((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Preparado como previamente descrito no Exemplo 83 empregando-se (S)-2-(terc-butildifenilsililóxi)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenil)-2- ((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)propan-1 -ona de Etapa C. MS ESI (+) m/z 437 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m. 2H), 7,31 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,76 (m, 4H), 4,47 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz). Estereoquímica foi designada por inferência de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. Exemplo 85
Figure img0096
Síntese de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-2-fenil-1,3,4- tíadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
A uma solução de (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenil)-2- ((metoximetóxi)metil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona (16 mg, 0,037 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado HCI (300 pL de solução de 6 M). Após agitar a 50 °C durante 5 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e dividida entre NaHCO3 saturado (20 mL) e acetato de etila (10 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo amarelo pálido foi cromatografado (9:1 a 2:1 Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto como uma goma incolor (4,2 mg, 29%). MS ESI (+) m/z 393 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,48 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,44 (s, 3H), 1,59 (m, 3H). Estereoquímica absoluta foi designada por exame de uma estrutura co-cristal de proteínaJnibidor de Eg5 e (S)-1-((R)-5-(2,5- difluorofenil)-2-(hidroximetil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan- 1-ona. Exemplo 86
Figure img0097
Síntese de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-2-fenil-1,3,4- oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona Etapa A: Preparação de benzoidrazida de N'-(4-azido-1-fenilbutilideno)-5- 5 cloro-2-metíla:
A uma solução de 5-cloro-2-metilbenzoidrazida (2,70 g, 14,62 mmoles) preparada como no Exemplo 1, Etapa B, em tolueno (100 mL) foi adicionado 4-azido-1-fenilbutan-1-ona (3,04 g, 16,1 mmoles) preparado como no Exemplo 70, Etapa A, seguido por monoidrato de ácido p- 10 toluenossulfônico (0,28 g, 1,46 mmol). A reação foi aquecida até o refluxo e agitada sob uma armadilha Dean-Stark durante 16 horas. A mistura resfriada foi diluida com EtOAc (300 mL) e lavada com NaHCO3 (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados sobre Na2SO4 e concentrados. O 15 resíduo foi triturado com éter e filtrado para fornecer o produto (3,09 g, 59%) como um sólido castanho.
Etapa B: Preparação de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-2-fenil- 1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona:
A uma solução de benzoidrazida de N'-(4-azido-1- 20 fenilbutilideno)-5-cloro-2-metila (100 mg, 0,28 mmol) em piridina (1 mL) foi adicionado cloreto de pivaloíla (70 pL, 0,56 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 16 horas a mistura heterogênea foi tratada com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com 10% de NaHSO4 (2x10 mL), NaHCO3 25 (10 mL) e salmoura (10 mL) em seguida secadas sobre Na2SO4 e concen tradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (9:1 de Hexanos/EtOAc) para fornecer o produto (62 mg, 50%) como um óleo incolor.
Etapa C: Preparação de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-2-fenil- 1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona:
A uma solução de 1-(2-(3-azidopropil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-2- fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (62 mg, 0,141 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado PtO2 (5 mg) seguido por 1N de HCI/MeOH (0,42 mL, 0,42 mmol). A mistura foi hidrogenada sob uma atmosfera de balão durante 4 horas em seguida filtrada através de Papel GF e o filtrado concentrado. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (CH2CI2 a 3% de MeOH/CH2CI2 a 10%) para fornecer o produto de di-HCI que foi triturado com Hexanos e filtrado para fornecer um sólido branco (18 mg, 26%). MS ESI (+) m/z 414 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,74 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,33 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,36 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Os seguintes exemplos foram preparados empregando-se as benzoidrazidas apropriadamente substituídas, cetonas e cloretos de ácido: Exemplo 87
Figure img0098
Cloridrato de (2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol- 3(2H)-il)(fenil)metanona
MS ESI (+) m/z 421,9 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,12 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,00 (brs, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,86 (m, 2H). Exemplo 88
Figure img0099
Cloridrato de 1 -(2-(3-aminopropil)-5-(2.5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol- 3(2H)-i!)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 89
Figure img0100
Cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol- 3(2H)-il)-3-metilbutan-1 -ona
MS ESI (+) m/z 402 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,15 (t, 2H, J = 8 Hz), 10 3,20 (m. 1H). 3,02 (m,2H), 2,64 (m,2H), 2,49 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 0,89 (t, 6H, J = 7 Hz). Exemplo 90
Figure img0101
Cloridrato de 1-(2-(3-aminQpropil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4- oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 404,4 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3) δ 7,77 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,13 (t, 1H, J = 9), 3,31 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,04 (brs, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,07 (d, 3H, J - 7 Hz). Exemplo 91
Figure img0102
20 Cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4- oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona Z/∞
MS ESI (+) m/z 404 (M+1) detectada; 'H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,56 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (brs, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,19 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,09 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 92
Figure img0103
Cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-diclorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol- 3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,07 (brs, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,19 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,09 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 93
Figure img0104
Cloridrato de (2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-feπil-1,3,4-oxadiazol- 3(2H)-il)(ciclopropil)metanona
MS ESI (+) m/z 386 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,58 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (brs, 2H), 2,58 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 0,87 (m, 2H). Exemplo 94
Figure img0105
Cloridrato de 1 -(2-(3-aminopropil)-5-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-fenil-1,3,4- oxadíazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 418 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). Exemplo 95
Figure img0106
Cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-diclorofenil)-2-feπil-1,3,4-oxadiazol- 3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 435 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,77 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 6), 7,40 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,34 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,08 (m, 1H). 3,00 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), Exemplo 96
Figure img0107
Cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-cloro-2-metilfeπil)-2-fenil-1,3,4- oxadiazol-3(2H)-il-2-metilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 400 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,33 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,26 (m, 2H). 3,03 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,07 (d, 3H, J = 7 Hz). Exemplo 97
Figure img0108
Cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-2-fenil- 1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 452 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,73 (m, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,34 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,01 (m, 1H). 2,48 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Exemplo 98
Figure img0109
Cloridrato de 1-(2-(3-amiπopropil)-2-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)- il)-2,2-dimetilpropan-1 -oπa
MS ESI (+) m/z 372 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 (m, 3H), 7,46 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,32 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 99
Figure img0110
Cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil-2-fenil-5-(tiofeπ-3-il)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)- il)-2.2-dimetilpropan-1 -ona
MS ESI (+) m/z 372 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,33 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 2,99 (brs, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 100
Figure img0111
1-(2-(3-aminopropil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2- dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 406 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,23 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). Exemplo 101
Figure img0112
Cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-1,3,4- oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 420 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,97 (brs, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Exemplo 102
Figure img0113
Cloridrato de 1-(2-(3-amiπopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-p-tolil-1,3,4- oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 416 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (m, 3H), 7,13 (m, 4H), 3,26 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 103
Figure img0114
Cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil)-2-(4-clorofenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4- oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 436 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,15 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 104
Figure img0115
Cloridrato de 1-(2-(3-amiπopropil)-2-(4-bromofenil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4- oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona 5 MS ESI (+) m/z 480 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,05 (brs, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,33(s, 9H). Exemplo 105
Figure img0116
Cloridrato de 1 -(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3,4-dimetilfenil)- 10 1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1 -ona
MS ESI (+) m/z 429,9 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,44 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 106
Figure img0117
Cloridrato de 1 -(2-(3-aminopropil)-2-(4-terc-butilfenil)-5-(2,5-difluorofenil)- 1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropaπ-1-ona
MS ESI (+) m/z 458 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,12 (m, 2H), 20 3,29 (m, 1H), 3,04 (brs, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (s, 9H). Exemplo 107
Figure img0118
Cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-m-tolil-1.3,4- oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetílpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 416 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,44 (m, 1H). 7,32 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,22 (t, 1H, J - 7 Hz), 7,13 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (brs, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 108
Figure img0119
Cloridrato de 1 -(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-(3,5-dimetilfenir)- 1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
MS ESI (+) m/z 429,9 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,45 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,28 (s, 6 H), 1,99 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 109
Figure img0120
Síntese de N-(3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2.3-diidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)propil)isobutiramida
A uma solução de cloridrato de 1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metilpropan-1-ona, preparado como nos exemplos acima, (50 mg, 0,11 mmol) em CH2CI2 anidro (1 mL) foi adicionado DIEA (95 pL, 0,54 mmol) seguido por cloreto de isobutirila (17 pL, 0,16 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 16 horas a mistura foi tratada com em HCI (10 mL) e extraida com CH2CI2 (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) em seguida secadas sobre NajSO^ e concentradas. O residuo foi cromatografado (4:1 a 2:1 de Hexanos/EtOAc) para fornecer o produto (31 mg, 62%) como uma goma incolor. MS ESI (+) m/z 458,1 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,33 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,16 (m, 12H). Exemplo 110
Figure img0121
N-(3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-isobutiril-2-fenil-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)propil)metanossulfonamída
Preparado como no Exemplo 109 empregando-se cloreto de me- tanossulfonila em lugar de cloreto de isobutirila. MS ESI (+) m/z 466,1 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,21 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 6,8 Hz). Exemplo 111
Figure img0122
Síntese de (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona Etapa A: Preparação de anidrido (S)-2-metoxipropanóico:
A uma solução de ácido (S)-2-metóxi propanoico (0,25 g, 4,80 mmoles) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado EDCI (0,46 g, 2,38 mmoles). Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, hexanos foram adicionados e a mistura filtrada para obter o produto (0,24 g, 53%).
Etapa B: Preparação de (2S)-1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-dif1uorofenil)-2-fenil- 5 1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1 -ona:
A uma solução de N'-(4-azido-1-fenilbutilideno)-2,5- difluorobenzoidrazida (100 mg, 0,29 mmol), preparado como no Exemplo 85, Etapa A, em DCE (1 mL) foi adicionado anidrido de (S)-2-metoxipropanóico da etapa anterior (277 mg, 1,46 mmol). Após agitar em refluxo durante 48 10 horas a mistura bruta foi cromatografada (CH2CI2 a 2,5% de MeOH/CH2CI2) para fornecer o produto (81 mg, 65%) como um óleo claro.
Etapa C; Preparação de (2S)-1-(2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1 -ona:
(2S)-1-(2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- oxadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona (50 mg, 0,1 1 mmol) foi reduzido como no Exemplo 86, Etapa C, para fornecer o produto (32 mg, 68%) como um óleo incolor. MS ESI (+) m/z 404 (M+1) detectada; 3H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,17 m. 2H), 4,58 (q, 0,5H, J = 7 Hz), 4,52 (q, 0,5H, J = 7 Hz), 3,38 (s, 1,5H), 3,22 (s, 1,5H), 3,10 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,49 (d, 1,5H, J = 7 Hz), 1,27 (d, 1,5H, J = 7 Hz). Mistura de 1:1 de diastereômeros. Exemplo 112
Figure img0123
(S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3.4-tiadiazol-3(2H)- il)-2-metoxibutan-1 -ona
Preparado como no Exemplo 71 empregando-se ácido (S)-2- (terc-butildifenilsililóxi)butanóico em lugar de ácido (S)-2-(terc- butildifenilsililóxi)propanóico. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,48 (m, 3H), 7,35 (app t, 2H, J = 8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H, J = 7 Hz, 4 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 8 Hz). Estereoquímica foi designada por comparação a (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5- (2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. Exemplo 113
Figure img0124
(S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)-2-metoxibutan-1 -ona
Preparado como no Exemplo 71 empregando-se ácido (S)-2- (terc-butildifenilsililóxi)butanóico em lugar de ácido (S)-2-(terc- butildifenilsililóxi)propanóico. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 (m, 3H), 7,36 (app t, 2H, J = 8 Hz), 7,13 (m, 2H), 4,54 (dd, 1H, J = 8 Hz, 4 Hz), 3,31 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,08 (t, 3H, J = 7 Hz). Estereoquímica foi designada por comparação a (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5- (2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. Exemplo 114
Figure img0125
(S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- íl)-2-metóxi-3-metilbutan-1-ona
Preparado como no Exemplo 71 empregando-se ácido 2-(terc- butildifenilsililóxi)-3-metilbutanóico em lugar de ácido (S)-2-(terc- butildifenilsililóxi)propanóico. O produto obtido como uma mistura de 2:1 de diastereômeros. MS APCI (+) m/z 448 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,49 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,45 (d, 0,33H, J = 5 Hz), 4,10 (d, 0,66H, J = 5 Hz), 3,39 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2,22 (m. 1H), 1,95 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,09 (d, 0,85H, J = 7 Hz), 0,99 (m, 3H), 0,82 (d, 2,15H, J = 7 Hz). Exemplo 115
Figure img0126
(S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)-2-metóxi-3-metilbutan-1 -ona
Preparado como no Exemplo 71 empregando-se ácido 2-(terc- butildifenilsililóxi)-3-metilbutanóico em lugar de ácido (S)-2-(terc- butildifenilsililóxi)propanóico. MS APCI (+) m/z 448 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,47 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m. 2H), 4,45 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,27 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,09 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 7 Hz). Estereoquímica foi designada por comparação a (S)-1-((S)-2-(3- aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- metoxipropan-1 -ona. Exemplo 116
Figure img0127
(S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)-2-hidroxibutan-1 -ona
Preparado como no Exemplo 73, MS APCI (+) m/z 420 (M+1) detectada; 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ 7,50 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,78 (dd, 1H, J = 7 Hz, 4 Hz), 3,19 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7 Hz). Estereoquímica foi designada por comparação a (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. Exemplo 117
Figure img0128
(S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)-2-hidroxibutan-1 -ona
Preparado como no Exemplo 73, MS APCI (+) m/z 420 (M+1) 5 detectada; 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 (m, 3H), 7,38 (app t, 2H, J = 8 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,77 (dd, 1H, J = 7 Hz, 3 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7 Hz). Estereoquimica foi designada por comparação a (S)-1-((S)-2-(3- aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)-2- 10 metoxipropan-1-ona . Exemplo 118
Figure img0129
(S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- il)-2-hidróxi-3-metilbutan-1 -ona
Preparado como no Exemplo 73. O produto obtido como uma 15 mistura de 2:1 de diastereômeros. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,49 (m, 3H), 7,38 (app t, 2H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,14 (d, 1H, J = 7 Hz), 1,12 (m, 3H), 0,87 (d, 1,4H, J = 7 Hz), 0,66 (d, 1,6H, J = 6 Hz). Exemplo 119
Figure img0130
(S)-1-((R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- áf/ il)-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona
Preparado como no Exemplo 73, MS APCI (+) m/z 434 (M+1) detectada: 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ 7,46 (m, 3H), 7,34 (app t, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,65 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,24 (m, 1H). 2,98 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,64 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,08 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,86 (d, 3H, J = 7 Hz). Estereoquímica foi designada por comparação a (S)-1-((S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)-2-metoxipropan-1-ona. Exemplo 120
Figure img0131
2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metóxi-N-metíl-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-carboxamida (Enantiômero A)
Preparado como previamente descrito no Exemplo 68. Os enan-tiômeros de 3-(5-(2,5-difluorofenil)-3-(metóxi(metil)carbamoil)-2-fenil-2,3- diidro-1,3,4-tiadiazol-2-il)propilcarbamato de terc-butila foram separados em uma coluna quiral (Chiralcel ODH 250 x 20 mm) eluindo com 2% de E- tOH/Hexanos para fornecer o enantiômero A menos polar e o enantiômero B mais polar. Desproteção de Boc de enantiômero A forneceu o produto final. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (br, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,61(s, 3H). Exemplo 121
Figure img0132
2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metóxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-carboxamida (Enantiômero B)
Preparado como no Exemplo 120 empregando-se o enantiômero B mais polar. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (br, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,61(s, 3H). Exemplo 122
Figure img0133
Sintese de 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-hidróxi-N-metil-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida Etapa A: Preparação de (2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)(1H-imidazol-1 -il)metanona:
A uma solução de 2-(3-azidopropíl)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil- 2,3-diidro-1,3,4-tiadiazol (0,492 g, 1,37 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado diimidazol de 1,T-carbonila (0,266 g, 1,64 mmol). Após agitar a 75 °C durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dis-solvida em diclorometano (20 mL). A solução foi lavada com HCI (0,5 M), secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto bruto.
Etapa B: Preparação de (2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4- tiadiazol-3(2H)-il)(3-metilimidazólio iodeto-1-il)metanona:
A uma solução de (2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (0,621 g, 1,37 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado iodometano (0,972 g, 6,85 mmol). Após agitar em um frasco selado durante 24 horas, a mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto.
Etapa C: Preparação de 2-(3-azidopropíl)-N-terc-butóxi-5-(2,5-difluorofenil)- 2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida:
A uma solução de (2-(3-azidopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il)(3-metilimidazólio iodeto-1-il)metanona (0,112 g, 0,188 mmol) e hidrocloreto de O-(terc-buti)hidroxilamina (0,047 g, 0,376 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado trietilamina (0,095 g, 0,941 mmol). Após agitar durante 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e cromatografada (10:1 de Hexanos/acetato de etila) para fornecer o produto (0,078 g, 87%).
Etapa D: Preparação de 2-(3-azidopropil)-N-terc-butóxi-5-(2,5-difluorofenil)- 5 N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)carboxamida:
A uma solução resfriada (0 °C) de 2-(3-azidopropil)-N-terc-butóxi- 5-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (0,061 g, 0,13 mmol) e iodometano (0,18 g, 1,3 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,006 g, 0,26 mmol). Após agitar a 0 °C durante 30 minutos e 10 em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi dividida entre acetato de etila (10 mL) e NH4CI saturado (5 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2x5 mL), secada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto.
Etapa E: Preparação de 2-(3-aminopropil)-N-terc-butóxi-5-(2,5-difluorofenil)- 15 N-metíl-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida:
A uma solução de 2-(3-azidopropil)-N-terc-butóxi-5-(2,5- difluorofenil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (0,032 g, 0,065 mmol) e óxido de platina (15 mg) em metanol (3 mL) foi adicionado HCI (solução de 5,3 M em dioxano, 0,05 mL). Após agitar sob um balão de 20 hidrogênio durante 1 hora, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto.
Etapa F: Preparação de 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-hidróxi-N- metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida:
A 2-(3-aminopropil)-N-terc-butóxi-5-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2- 25 fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (0,023 g, 0,05 mmol) foi adicionado TFA (2 mL). Após agitar durante 18 horas, a mistura foi concentrada e cromatografada (10:1:0,2 de diclorometano/metanol/30% de NH4OH) para fornecer o produto (0,01 g, 49%). MS ESI (+) m/z 407 (M+1) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCI3)õ 7,45 (d, 2H). 7,36 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,11 (m, 30 2H), 3,28 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,62 (m, 1H).
Os seguintes compostos são preparados empregando-se os pro- cedimentos descritos acima, utilizando os reagentes apropriadamente substituídos.
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Exemplo 123
A atividade dos compostos da presente invenção pode ser de-terminada pelo seguinte procedimento. Os ensaios foram conduzidos em 30°C em uma placa Costar 3695 (96 cavidades, poliestireno, 1/2-área, 5 transparente) em um volume final de 50 pL. Hidrólise de ATP foi monitorizada em um sistema que ligou o produto ADP à oxidação de NADH empre- gando-se piruvato cinase e lactato desidrogenase. Misturas de ensaio continham o seguinte: 20 mM de Tubos K+, pH 7,0, 0,01% de Triton X-100, 2% de DMSO, 25 mM de KOI, 2 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 25 pM de ATP, 1 mM 10 de fosfo(enol)piruvato, 200 pM de NADH, 7,9 U/mL de piruvato cinase, 9 ll/mL de lactato desidrogenase, 0,25 pM de microtúbulos bovinos, 20 pM de paclitaxel e 20 nM de Eg5. A concentração de inibidor foi tipicamente variada na faixa de 10-200.000 nM. A reação foi monitorizada cineticamente em uma leitora de placa com base na absorvência durante um período de 10 minu- 15 tos. Velocidades foram estimadas a partir de ajustes lineares às curvas de progresso e foram expressas como POC (percentual de cavidades de controle não inibidas). IC5o's foram estimados a partir dos dados de POC empregando-se um modelo logístico de parâmetro 4 padrão e comparados com um ciclo inibidor de controle em cada placa. Neste ensaio, compostos da invenção exibiram um IC50 de menos do que 50 pM.
Exemplo 124
A capacidade dos compostos da presente invenção para inibir a viabilidade celular pode ser determinada pelo seguinte procedimento. Células de uma variedade de linhagens de célula de tumor estabelecidas, por exemplo, HeLa, foram semeadas em placas de 96 cavidades Costar 3904, em meio de crescimento para a linhagem celular (para HeLa: DMEM glicose elevada, 1-glutamina, 20 mM de Hepes, 10% de FBS), em uma densidade que proveu crescimento logarítimico durante o período de 72 horas do ensaio (HeLa: 1000 células/cavidadel), e incubadas a 37°C, 5% de CO2 durante a noite. No dia seguinte, um décimo de volume de uma concentração de 10X de compostos foi adicionado às cavidades em uma série de diluição de 11 pontos. A série de diluição foi composta de uma diluição inicial de 1:2 em DMSO, seguida por uma diluição de 1:20 em meio de crescimento, para uma concentração de DMSO final em células de 0,5%. Cavidades de controle foram tratadas com 0,5% de DMSO. A faixa típica de diluição foi 2,5 pM a 1 nM, que foi expandida para 50 pM a 50 pM dependendo da potência do composto. Assim que o composto foi adicionado às células, as placas foram incubadas como acima. Após 72 horas de incubação, 20 pL de solução de resazurina (Cell Titer Blue, Promega G8081) foram adicionados a todas as cavidades e as placas incubadas durante mais 2 horas. Células viáveis con-vertem resazurina em resorufina, um produto final fluorescente. A placa foi lida em uma leitora de placa fluorescente em 560 nm de excitação/590 nm de emissão. O sinal fluorescente das cavidades de controle foi definido como 100% e o percentual de sinal de controle para cada cavidade de uma série de diluição para o composto foi definido como: (sinal fluorescente de cavidade tratada) X (sinal fluorescente médio da cavidade de controle)'1 X 100. O EC50 para inibição de viabilidade foi determinado a partir do ponto de inflec- ção de uma curva logística de parâmetro 4 padrão ajustada aos valores obtidos. Neste ensaio, os compostos da invenção exibiram um EC50 de menos do que 50 pM.
A descrição anterior é considerada como ilustrativa apenas dos princípios da invenção. Além disso, uma vez que numerosas modificações e mudanças serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, não se deseja limitar a invenção à construção exata e processo mostrado como descrito acima. Conseqüentemente, todas as modificações adequadas e equivalentes podem ser recorridas a incluírem-se no escopo da invenção como definido pelas reivindicações que seguem.
As palavras "compreende,""compreendendo,""incluem,""inclu indo," e "inclui" quando empregadas nesta especificação e nas seguintes reivindicações são pretendidas para especificar a presença de características estabelecidas, números inteiros, componentes, ou etapas, porém elas não impedem a presença ou adição de uma ou mais outras características, números inteiros, componentes, etapas, ou grupos destes.
A descrição anterior é considerada como ilustrativa apenas dos princípios da invenção. Além disso, uma vez que numerosas modificações e mudanças serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, não se deseja limitar a invenção à construção exata e processo mostrado como descrito acima. Conseqüentemente, todas as modificações adequadas e equivalentes podem ser recorridas a incluírem-se no escopo da invenção como definido pelas reivindicações que seguem.
As palavras "compreende,” "compreendendo,""incluem,""inclu indo," e "inclui" quando empregadas neste relatório e nas seguintes reivindi-cações são pretendidas para especificar a presença de caracteriticas esta-belecidas, números inteiros, componentes, ou etapas, porém elas não impe-dem a presença ou adição de uma ou mais outras características, números inteiros, componentes, etapas, ou grupos destes.

Claims (14)

1. enantiômeros e diastereoisômeros resolvidos dos mesmos
Figure img0168
Figure img0169
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0170
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0171
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0172
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0173
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0174
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0175
8. Uso do composto, como definido qualquer uma das reivindi-cações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medi-camento para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um ser hu-mano ou animal.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, doença autoimune, artrite, rejeição a enxerto, doença inflamatória intestinal ou proliferação induzida após um procedimen-to médico.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo e síndrome mielodisplásica.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica e mieloma múltiplo.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado em combinação com um inibidor de proteasoma.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de proteassoma é bortezomib.
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