JPWO2006137490A1 - 再狭窄治療剤 - Google Patents

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Abstract

一般式（０）［式中、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒ0はアリール、−ＮＲ1ＣＯＮＲ2（式中、Ｒ1は水素原子などを表し、Ｒ2は低級アルキルなどを表す）などを表し、Ｒ3は低級アルキルを表し、Ｒ4は水素原子などを表し、Ｒ5はアリールなどを表す］で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する再狭窄の治療および／または予防剤。

Description

本発明は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する再狭窄の治療および／または予防剤に関する。
経皮的冠動脈形成術は、虚血性心疾患の治療法として広く施行されているが、血管内膜肥厚により、術後３〜６ヶ月後に３０〜５０％の患者で再び狭窄が生じることが知られている。狭窄部をバルーンカテーテルで拡張した後、ステントを留置する方法が開発され、再狭窄の発生頻度は低下したが、１０〜３０％の患者に再狭窄が認められ、問題となっている［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、３３１巻、ｐ．４８９（１９９４年）］。
血管内膜肥厚およびこれによる再狭窄の主要な原因として、血管内皮の損傷による血栓形成および血管平滑筋細胞の異常増殖が考えられている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３６２巻、ｐ．８０１（１９９３年）］。近年、血管平滑筋細胞に対して増殖抑制作用を有する、シロリムスやパクリタキセルをステントに塗布した薬剤溶出ステントが開発された。両薬剤溶出ステントとも、通常ステントと比較して、有意な再狭窄抑制効果を奏することが報告されているが、依然として約１０％弱の患者で再狭窄が認められている［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、３４９巻、ｐ．１３１５（２００３年）、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、３５０巻、ｐ．２２１（２００４年）］。
一方、Ｍ期キネシンはＭ期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期のＭ期進行において必須の役割を担っている。このＭ期キネシンの一つであるＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）は、ホモ四量体の双極性分子であって、２本の同じ向きの微小管を架橋して＋（プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並んだ２本の微小管の間でスライディングを起こし、微小管の−（マイナス）端同士を遠ざけることで、紡錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、１５０巻、ｐ．９７５（２０００年）、実験医学、１７巻、ｐ．４３９（１９９９年）］。従って、Ｅｇ５の阻害剤は細胞増殖が関わる疾患の治療剤として有望であると考えられている［ＷＯ２００１／９８２７８、ＷＯ２００２／５６８８０、ＷＯ２００２／５７２４４、トレンズ・イン・セル・バイオロジー（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１２巻、ｐ．５８５（２００２年）］。Ｅｇ５阻害剤としては、例えば、キナゾリン−４−オン誘導体（ＷＯ２００１／３０７６８、ＷＯ２００３／０３９４６０など）、トリフェニルメタン誘導体（ＷＯ２００２／５６８８０）、チアジアゾリン誘導体（特許文献１〜４参照）などが知られている。
また、抗腫瘍作用を有するチアジアゾリン誘導体が知られている（特許文献５参照）。
国際公開第２００４−０９２１４７号パンフレット 国際公開第２００４−１１１０２３号パンフレット 国際公開第２００４−１１１０２４号パンフレット 国際公開第２００５−０３５５１２号パンフレット 国際公開第２００３−０５１８５４号パンフレット
本発明の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する再狭窄の治療および／または予防剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２６）に関する。
（１） 一般式（０）
Figure 2006137490
 ＜式中、ｎは１〜３の整数を表し、
Ｒ0は（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリール、または
（ｉｉ）−ＮＲ1ＣＯＲ2（式中、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は低級アルキルを表すか、またはＲ1とＲ2が一緒になってアルキレンを表す）を表し、
Ｒ3は低級アルキルを表し、
Ｒ4は（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ＮＨＲ6｛式中、Ｒ6は（ａ）ヒドロキシ、低級アルコキシおよびＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12は、同一または異なって、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル；シクロアルキル；低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシ；ヒドロキシまたは水素原子を表す）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（ｂ）ＳＯ2Ｒ7［式中、Ｒ7は（１）（α）ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルチオ；（β）ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル、アリール、ホルミルおよび低級アルカノイルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基；（γ）低級アルコキシ；（δ）ヒドロキシならびに（σ）ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、（２）アミノ、（３）低級アルキルアミノ、（４）ジ低級アルキルアミノ、または（５）低級アルケニルを表す］；（ｃ）ＣＯＲ8［式中、Ｒ8は（１）ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、グアニジル、メチルチオおよびＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（２）低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基；または（３）低級アルコキシを表す］；（ｄ）シクロアルキル；または（ｅ）水素原子を表す｝または
（ｉｉｉ）ＣＯＮＨＲ9［式中、Ｒ9はヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す］を表し、
Ｒ5はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールを表す＞
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する再狭窄の治療および／または予防剤。
（２） チアジアゾリン誘導体が、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す下記式（００）
Figure 2006137490
 （式中、Ｒ0、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるチアジアゾリン誘導体である（１）記載の治療および／または予防剤。
（３） Ｒ4が
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ＮＨＲ6A｛式中、Ｒ6Aは（ａ）ヒドロキシ、低級アルコキシおよびＮＲ11AＲ12A（式中、Ｒ11AおよびＲ12Aは、同一または異なって、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは水素原子を表す）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（ｂ）ＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）；（ｃ）ＣＯＲ8A［式中、Ｒ8Aは（１）ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、グアニジル、メチルチオおよびＮＲ11AＲ12A（式中、Ｒ11AおよびＲ12Aは、それぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（２）低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基；または（３）低級アルコキシを表す］；または（ｄ）水素原子を表す｝または
（ｉｉｉ）ＣＯＮＨＲ9A［式中、Ｒ9Aはヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびＮＲ11AＲ12A（式中、Ｒ11AおよびＲ12Aはそれぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す］である（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（４） Ｒ4が
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ＮＨＲ6B｛式中、Ｒ6Bは（ａ）ヒドロキシおよびＮＲ11BＲ12B（式中、Ｒ11BおよびＲ12Bは、同一または異なって、低級アルキルまたは水素原子を表す）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（ｂ）ＳＯ2Ｒ7B［式中、Ｒ7Bは（１）（α）ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルチオ；（β）ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル、アリール、ホルミルおよび低級アルカノイルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基；ならびに（γ）ＮＲ11BBＲ12BB（式中、Ｒ11BBおよびＲ12BBは同一または異なって、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキルまたは水素原子を表す）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、（２）アミノ、（３）低級アルキルアミノ、（４）ジ低級アルキルアミノまたは（５）低級アルケニルを表す］；（ｃ）ＣＯＲ8B（式中、Ｒ8Bは低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基を表す）；または（ｄ）水素原子を表す｝または
（ｉｉｉ）ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bはヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルカルバモイルからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）である（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（５） Ｒ4が
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ＮＨＲ6C｛式中、Ｒ6Cは（ａ）ヒドロキシおよびＮＲ11BＲ12B（式中、Ｒ11BおよびＲ12Bは、それぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；
（ｂ）ＳＯ2Ｒ7C［式中、Ｒ7Cは（１）（α）ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルチオ；（β）ヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、低級アルキルチオおよびホルミルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基；ならびに（γ）ＮＲ11CＲ12C（式中、Ｒ11CおよびＲ12Cは、同一または異なって、アミノで置換されていてもよい低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキル、または水素原子を表す）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（２）ジ低級アルキルアミノまたは（３）低級アルケニルを表す］；（ｃ）ＣＯＲ8C（式中、Ｒ8Cは含窒素脂肪族複素環基を表す）；または（ｄ）水素原子を表す｝または
（ｉｉｉ）ＣＯＮＨＲ9C（式中、Ｒ9Cはヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）である（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（６） Ｒ4がＮＨＲ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）である（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（７） Ｒ4がＮＨＲ6C（式中、Ｒ6Cは前記と同義である）である（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（８） Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）である（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（９） Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7B（式中、Ｒ7Bは前記と同義である）である（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（１０） Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7C（式中、Ｒ7Cは前記と同義である）である（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（１１） Ｒ4がＣＯＮＨＲ9C（式中、Ｒ9Cは前記と同義である）である（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（１２） Ｒ4がＮＨＲ6D［式中、Ｒ6DはヒドロキシおよびＮＲ11BＲ12B（式中、Ｒ11BおよびＲ12Bは前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、または水素原子である］である（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（１３） Ｒ5がフェニルである（１）〜（１２）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（１４） Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１）〜（１３）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（１５） Ｒ0が−ＮＲ1ＣＯＲ2（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同義である）である（１）〜（１４）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（１６） Ｒ1が水素原子である（１５）記載の治療および／または予防剤。
（１７） Ｒ2がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１６）記載の治療および／または予防剤。
（１８） Ｒ1とＲ2が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである（１５）記載の治療および／または予防剤。
（１９） Ｒ0が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールである（１）〜（１４）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（２０） Ｒ0が、ハロゲンで置換されていてもよいアリールである（１）〜（１４）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（２１） ｎが１または２である（１）〜（２０）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（２２） チアジアゾリン誘導体が下記式（ａ）〜（ｒ）
Figure 2006137490
 のいずれかで表されるチアジアゾリン誘導体である（２）記載の治療および／または予防剤。
（２３） 一般式（０Ａ）
Figure 2006137490
 ＜式中、ｎＡ、Ｒ0A、Ｒ3AおよびＲ5Aはそれぞれ前記のｎ、Ｒ0、Ｒ3およびＲ5と同義であり、Ｒ4AはＮＨＳＯ2Ｒ7AA［式中、Ｒ7AAはヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル、アリール、ホルミルおよび低級アルカノイルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基で置換された低級アルキルを表す（但し、Ｒ0Aが２，２−ジメチルプロパノイルアミノであり、Ｒ3Aがメチルであり、ｎＡが１である時、Ｒ7AAはモルホリノエチルではない）］を表す＞で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２４） （１）〜（２３）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む再狭窄の治療および／または予防方法。
（２５） 再狭窄の治療および／または予防剤の製造のための（１）〜（２３）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
（２６） 一般式（ＩＶ）
Figure 2006137490
 で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する再狭窄の治療および／または予防剤。
本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する再狭窄の治療および／または予防剤を提供することができる。
以下、一般式（０）で表される化合物および一般式（００）で表される化合物をそれぞれ化合物（０）および化合物（００）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（０）および一般式（００）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルカルバモイルにおける２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｉｖ）アルキレンとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、プロピレン、エチルエチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンなどがあげられる。
（ｖ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
（ｖｉ）含窒素脂肪族複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロリルなどがあげられる。
（ｖｉｉ）含窒素複素環基としては、例えば上記で示した含窒素脂肪族複素環基に加え、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。中でも、５員または６員の単環性脂肪族含窒素複素環基または５員または６員の単環性芳香族含窒素複素環基が好ましく、５員の単環性脂肪族含窒素複素環基または５員の単環性芳香族含窒素複素環基がより好ましい。
（ｖｉｉｉ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
化合物（０）または（００）の各基において、
Ｒ0としては、好ましくは、フェニル、トルイル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ジフルオロフェニル、−ＮＲ1ＣＯＲ2（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同義である）などがあげられ、より好ましくは、フルオロフェニル、−ＮＲ1ＣＯＲ2（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同義である）などがあげられる。上記の−ＮＲ1ＣＯＲ2（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同義である）の中でも、
Ｒ1としては、水素原子が好ましく、
Ｒ2としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが好ましく、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがより好ましい。
また、Ｒ1とＲ2が一緒になって形成されるアルキレンとしては、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどが好ましい。
Ｒ3としては、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。
Ｒ4としては、好ましくは水素原子、ＮＨＲ6A（式中、Ｒ6Aは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9A（式中、Ｒ9Aは前記と同義である）などがあげられ、より好ましくは水素原子、ＮＨＲ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bは前記と同義である）などがあげられ、さらに好ましくは水素原子、ＮＨＲ6C（式中、Ｒ6Cは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9C（式中、Ｒ9Cは前記と同義である）などがあげられる。また、ＮＨＲ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）なども好ましく、ＮＨＲ6C（式中、Ｒ6Cは前記と同義である）などもより好ましく、ＮＨＲ6D（式中、Ｒ6Dは前記と同義である）などもさらに好ましい。さらにまた、ＮＨＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）などが好ましく、ＮＨＳＯ2Ｒ7B（式中、Ｒ7Bは前記と同義である）などがより好ましく、ＮＨＳＯ2Ｒ7C（式中、Ｒ7Cは前記と同義である）などがさらに好ましい。Ｒ4のより好ましい具体例としては、例えばＮＨＳＯ2Ｒ7X［式中、Ｒ7Xはメチル、エチル、プロピル、ビニル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、１−（エチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）プロピル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−（ジエチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、アミノメチルチオメチル、２−アミノエチルチオメチル、メチルアミノメチルチオメチル、２−ジメチルアミノエチルチオメチル、２−アミノメチルチオエチル、２−（２−アミノエチルチオ）エチル、２−（メチルアミノメチルチオ）エチル、２−（２−メチルアミノエチルチオ）エチル、２−（ジメチルアミノメチルチオ）エチル、２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）エチル、３−アミノメチルチオプロピル、３−（２−アミノエチルチオ）プロピル、シクロプロピルアミノメチル、２−シクロプロピルアミノエチル、３−シクロプロピルアミノプロピル、２−シクロブチルアミノエチル、２−シクロペンチルアミノエチル、２−シクロヘキシルアミノエチル、２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）メチル、２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル）メチル、２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル）エチル、２−（２−オキソオキサゾリジニル）エチル；２−ピラゾリルエチル、２−（３−アミノピラゾリル）エチル、２−トリアゾリルエチル、２−イミダゾリルエチル、２−（２−メチルイミダゾリル）エチル、２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾリル）エチル、２−（２−イソプロピルイミダゾリル）エチル、２−（２−スルファニルイミダゾリル）エチル、２−（２−メチルチオイミダゾリル）エチル、２−（２−アミノイミダゾリル）エチル、２−（２−ホルミルイミダゾリル）エチル、２−ピロリジニルエチル、２−（３−ヒドロキシピロリジニル）エチル、２−（ジヒドロピロリル）エチル、２−（２−オキソイミダゾリジニル）エチル、２−ピペラジニルエチル、２−（２−オキソピペラジニル）エチル、２−アミノエチルチオメチル、２−（２−アミノエチルチオ）エチル、２−ヒドロキシエチルチオメチル、２−（２−ヒドロキシエチルチオ）エチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを表す］、ＮＨＲ6X［式中、Ｒ6Xは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどを表す］、ＮＨＣＯＲ8X（式中、Ｒ8Xはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アミノプロピル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノプロピル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを表す）、ＣＯＮＨＲ9X［式中、Ｒ9Xはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチルなどを表す］などがあげられる。
Ｒ5としては、好ましくはフェニルなどがあげられる。
ｎは、１または２であるのが好ましい。
さらに、化合物（０）または（００）としては、上記で示した好ましい置換基がそれぞれ組み合わされた化合物がより好ましい。例えば、Ｒ0が−ＮＲ1ＣＯＲ2（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同義である）の場合、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＲ6A（式中、Ｒ6Aは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9A（式中、Ｒ9Aは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルである化合物が好ましく、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＲ6C（式中、Ｒ6Cは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9C（式中、Ｒ9Cは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルである化合物がより好ましく、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルである化合物がさらに好ましく、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7C（式中、Ｒ7Cは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルである化合物がさらにより好ましい。
また、Ｒ0がハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールである場合、Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルである化合物が好ましく、Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7C（式中、Ｒ7Cは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルである化合物がより好ましい。
また、化合物（０）において、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す化合物が好ましい。
さらに、化合物（０）および（００）において、ｎが１の場合、Ｒ5が結合している不斉中心はＲ配置、ｎが２または３の場合、Ｒ5が結合している不斉中心がＳ配置であることが好ましい。即ち、化合物（０）および（００）は以下の式（Ｚ）で表される立体配置を有する化合物が好ましい。
Figure 2006137490
化合物（０）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（０）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
化合物（０）の塩としては、例えば上記で示した薬理学的に許容される塩に加え、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などがあげられる。
次に、化合物（０）および（００）の製造方法について説明する。
化合物（０）および（００）のうち、Ｒ0が−ＮＲ1ＣＯＲ2（式中、Ｒ1およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は以下の方法により製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）は、ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法により製造することができる。
製造法２
化合物（ＩＩ）は、ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法によって得られるラセミ体（Ｉａ）を例えば光学異性体分離カラム［例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学工業社製）など］を用いた分取高速液体クロマトグラフィーに付し、それぞれの立体異性体を分割することにより製造することができる。
Figure 2006137490
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎはそれぞれ前記と同義である）
製造法３
化合物（ＩＩ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2006137490
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ10は、１つの不斉中心を有する光学活性な置換基であり、例えば光学活性なＣ1-10アルキル、光学活性なヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル、光学活性なＣ1-10アルコキシ置換Ｃ1-10アルキル、光学活性なフェニル置換Ｃ1-10アルキル、光学活性なナフチル置換Ｃ1-10アルキルなどを表す。ここで、Ｃ1-10アルキルおよびＣ1-10アルコキシのＣ1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルで例示した基があげられる）
ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法によって得られる化合物（Ａ；ラセミ体）を光学活性なアシル化剤［Ｒ10ＣＯＸ（式中、Ｒ10は前記と同義であり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを表す）、（Ｒ10ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ10は前記と同義である）など；例えば塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニル、塩化（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオニルなど］と、例えば新実験化学講座、第１４巻、ｐ．１１４２（１９７８年）、丸善株式会社などに記載の方法に準じて反応させることにより化合物（Ｂ；ジアステレオ混合物）を得る（工程１）。次いで得られた化合物（Ｂ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などの手段によりそれぞれのジアステレオマーを分割し化合物（Ｃ；一方のジアステレオマー）を得る（工程２）。そして、得られた化合物（Ｃ）を例えばＷＯ２００３／０５１８５４などに記載の方法に準じて、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤などで処理し化合物（Ｄ）へ変換し（工程３）、最後に例えばＷＯ２００３／０５１８５４などに記載の方法に準じてアシル化などを行うことにより（工程４）、化合物（ＩＩ）を製造することができる。
製造法４
化合物（ＩＩ）のうち、ｎが１でＲ4がＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、ＮＨ2およびＮＨＲ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）である化合物（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2006137490
 （式中、Ｒ4aはＲ6の定義のうちの、（ａ）ヒドロキシ、低級アルコキシおよびＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（ｂ）ＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）；（ｃ）ＣＯＲ8（式中、Ｒ8は前記と同義である）または（ｄ）シクロアルキルを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じて得られる化合物（Ｉｂ；ラセミ体）を光学異性体分離カラム［例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学工業社製）など］を用いた分取高速液体クロマトグラフィーに付すことにより化合物（ＩＩｃ；一方のエナンチオマー）を得る（工程１）。次いで、得られた化合物（ＩＩｃ）を例えばＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じて、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸で処理し化合物（ＩＩｄ）を得る（工程２）。さらに、化合物（ＩＩｄ）を例えばＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じてスルホニル化、アシル化またはアルキル化などを行うことにより（工程３）、化合物（ＩＩａ）を製造することができる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＲ3と同一の低級アルキルであり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである化合物（ＩＡ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2006137490
 （式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
工程１
化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を適当な溶媒中、塩基の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートと反応させることにより製造することができる。
具体的には、例えば化合物（Ｘ）を適当な溶媒に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート、次いで塩基を加え、好ましくは０℃と８０℃の間の温度で、より好ましくは０℃と４０℃の間の温度で、５分間〜７２時間、好ましくは３０分間〜４時間反応させることにより、化合物（ＸＩ）を製造することができる。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートは、化合物（Ｘ）に対して、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜３当量、さらに好ましくは１〜１．２当量用いられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンなどの親水性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの非親水性有機溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。好ましくは、非親水性有機溶媒または非親水性有機溶媒と水との混合溶媒があげられ、より好ましくは酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒があげられ、さらに好ましくは、酢酸エチルと水（２：１〜１：２、好ましくは４：３〜３：４、より好ましくは、５：４〜１：１、さらに好ましくは１：１）の混合溶媒があげられる。また、用いる溶媒の総量は、例えば化合物（Ｘ）が１０〜６００ｇ／Ｌ、好ましくは２０〜２００ｇ／Ｌ、より好ましくは３０〜８０ｇ／Ｌの濃度となる量である。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などがあげられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどがあげられ、より好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられる。塩基は、化合物（Ｘ）に対して、好ましくは大過剰量、より好ましくは１〜３０当量、さらに好ましくは１〜５当量、さらにより好ましくは１〜１．２当量用いられる。また、好ましくは、塩基は適当な量の水に溶解し、例えば１〜６ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１．５〜２．５ｍｏｌ／Ｌの濃度の水溶液として化合物（Ｘ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートが溶解している溶液に、激しく攪拌しながら、好ましくは０℃と４０℃、より好ましくは０℃と１０℃の間の温度でゆっくり添加される。
化合物（Ｘ）は、市販品としてまたは例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２５巻、ｐ．１０４５（１９８２年）；シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、２８巻、ｐ．６１５（１９９０年）などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程２
化合物（ＸＩＩ）は、上記工程１で得られる化合物（ＸＩ）を、適当な溶媒中、チオセミカルバジドと反応させることにより製造することができる。
具体的には、例えば化合物（ＸＩＩ）は、上記工程１で得られる化合物（ＸＩ）を、適当な溶媒に溶解し、好ましくは−１０℃と６０℃、より好ましくは０℃と２０℃の間の温度で、チオセミカルバジドの塩酸水溶液を滴下し、好ましくは室温で、５分間〜７２時間、好ましくは３０分間〜４時間攪拌した後、氷冷下３０分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜４時間攪拌し、析出した固体を集め、得られた固体を洗浄し、乾燥させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどの親水性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥなどの非親水性溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。好ましくは、親水性溶媒または親水性溶媒と水との混合溶媒があげられ、より好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒があげられ、さらに好ましくはメタノールまたはエタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒があげられる。水との混合溶媒が特に好ましく、中でもメタノールまたはエタノールと水との混合溶媒（例えば９：１〜１：９、好ましくは８：２〜５：５、より好ましくは７：３〜６：４（メタノールまたはエタノール：水））がさらに好ましい。用いる溶媒の量は、例えば化合物（ＸＩ）が５０〜６００ｇ／Ｌ、好ましくは８０〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは１００〜２００ｇ／Ｌの濃度となる量である。
チオセミカルバジドは、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１〜３当量、さらに好ましくは１．１〜２．２当量用いられる。また、好ましくは、チオセミカルバジドは塩酸酸性水溶液として用いられ、例えば０．５〜１２ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５〜６ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは２〜３ｍｏｌ／Ｌの塩酸にチオセミカルバジドを例えば１００ｇ〜１ｋｇ／Ｌ、好ましくは１５０〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは１９０〜２３０ｇ／Ｌの濃度になるように溶解して用いられる。
また、さらに好ましくは、必要に応じ、チオセミカルバジドを例えば使用量の２０〜９０％、好ましくは３０〜８０％、より好ましくは４０〜６０％加えられた時点、または全量が加えられた時点で、別途製造した化合物（ＸＩＩ）の結晶を添加することで、生成した化合物（ＸＩＩ）の結晶化を促進させることができ、より効率的に反応を行うことができる。反応条件によっては、溶媒に溶解した化合物（ＸＩＩ）の安定性は満足いくものでないことがあり、化合物（ＸＩＩ）が生成後、反応溶液から直ちに結晶化させることが好ましい。
上記の好ましい反応条件では、生成物（化合物（ＸＩＩ））は反応混合物中に固体として析出するが、析出した固体は、例えばろ過などの手法により取得することができる。また、得られた固体の洗浄には、例えば反応に用いた溶媒、水またはこれらの混合溶媒などが用いられ、好ましくはこれらの洗浄溶媒は冷却して用いられる。氷冷した水および氷冷した水とメタノールの混合溶媒（１：２〜２：１、好ましくは１：１）で洗浄することが好ましい。
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは１０℃と６０℃の間の温度で３０分間〜７２時間行われる。
工程３
化合物（ＩＡ）は、化合物（ＸＩＩ）を溶媒中、塩基の存在下、Ｒ3ＣＯＸ（式中、Ｒ3およびＸは前記と同義である）または（Ｒ3ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ3は前記と同義である）と反応させることにより製造することができる。
具体的には、例えば化合物（ＩＡ）は、化合物（ＸＩＩ）を適当な溶媒に加え、塩基の存在下、Ｒ3ＣＯＸ（式中、Ｒ3およびＸは前記と同義である）または（Ｒ3ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ3は前記と同義である）を好ましくは０℃と３０℃の間の温度でゆっくり添加し、好ましくは０℃と６０℃、より好ましくは５℃と４０℃の間の温度で、５分間〜７２時間、好ましくは３０分間〜１０時間反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＡ）の単離は、好ましくは反応混合物に、塩酸を添加し、必要により水相を除去した後、水を滴下して、析出した固体を集め、得られた固体を洗浄し、乾燥させることにより行うことができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどの親水性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥなどの非親水性溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。好ましくは、親水性溶媒があげられ、より好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ピリジンなどがあげられ、さらに好ましくはアセトニトリルがあげられる。用いる溶媒の量は、例えば化合物（ＸＩＩ）の濃度が３０〜６００ｇ／Ｌ、好ましくは５０〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは８０〜１２０ｇ／Ｌの濃度となるような量である。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられ、好ましくはピリジンなどがあげられる。該塩基は、化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは２〜１２当量、より好ましくは２．５〜５当量用いられる。
Ｒ3ＣＯＸとしては、例えば、Ｒ3ＣＯＣｌ、Ｒ3ＣＯＢｒなどがあげられ、化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは２〜１０当量、より好ましくは２．５〜３．５当量用いられる。（Ｒ3ＣＯ）2Ｏは、化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは２〜１０当量、より好ましくは２．５〜３．５当量用いられる。これらは、好ましくは、化合物（ＸＩＩ）、塩基および溶媒の混合物中に、氷冷下、攪拌しながら滴下して加えられる。
析出した固体の取得は、例えばろ過などの手法を用いることができる。
得られた固体の洗浄は、例えば水または反応に用いた溶媒、あるいはこれらの混合溶媒などを用いることができ、これらは冷却して用いることが好ましい。冷やした反応に用いた溶媒と水との混合溶媒（３０：１〜１：１、好ましくは１５：１〜５：１）で洗浄し、続けて冷水で洗浄することが好ましい。
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは１０℃と７０℃の間の温度で１〜７２時間行われる。
製造法６
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＲ3と同一の低級アルキルであり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである化合物（ＩＩＡ）は、製造法５などで得られる化合物（ＩＡ）を用い、例えば製造法２に記載の方法に従い製造することもできる。
Figure 2006137490
 （式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
製造法７
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）のうち、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＲ3と同一の低級アルキルであり、Ｒ4がアミノである化合物（ＩＢ）および（ＩＩＢ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2006137490
 （式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＢ）または（ＩＩＢ）は、製造法１、２、３、５、６などにより得られる化合物（ＩＡ）または（ＩＩＡ）を適当な酸で処理することにより製造することができる。
具体的には、例えば化合物（ＩＢ）または（ＩＩＢ）の塩酸塩は、製造法１、２、３、５、６などにより得られる化合物（ＩＡ）または（ＩＩＡ）を、必要により適当な溶媒に溶解し、例えば塩化水素を含む溶液で処理することにより製造することができる。処理は、好ましくは０℃と６０℃、より好ましくは５℃と４０℃の間の温度で、５分間〜７２時間、好ましくは１〜１２時間行われ、必要により氷冷下、さらに１０分間〜４時間攪拌することにより行われる。化合物（ＩＢ）または（ＩＩＢ）の塩酸塩の単離は、例えば、好ましくは混合物中に析出した固体を集め、必要により洗浄し乾燥させることより行われる。
塩化水素を含む溶液としては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、ジオキサンなどに塩化水素が例えば１〜１２ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜８ｍｏｌ／Ｌ，より好ましくは２〜６ｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解した溶液があげられる。好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどの溶媒、より好ましくは酢酸エチルに塩化水素が例えば１〜１２ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜８ｍｏｌ／Ｌ，より好ましくは２〜６ｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解した溶液があげられ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチルなどが特に好ましい。
化合物（ＩＡ）または（ＩＩＡ）を溶解する溶媒としては、例えば上記の塩化水素を含む溶液と同じ溶媒があげられ、具体的には好ましくは酢酸エチルなどがあげられる。
固体を取得する方法としては、例えばろ過などの手法を用いることができる。
得られた固体の洗浄は、好ましくは冷やした上記の塩化水素を含む溶液と同じ溶媒、具体的には好ましくは冷酢酸エチルなどを用いて行われる。
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは１０℃と１２０℃、より好ましくは２０〜１００℃、さらに好ましくは３０〜８０℃の間の温度で１〜７２時間、好ましくは１〜２４時間行われる。
製造法８
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）、ＮＨＲ6E［式中、Ｒ6EはＲ6の定義のうちの（ａ）ヒドロキシ、低級アルコキシおよびＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルまたはシクロアルキルを表す］またはＮＨＣＯＲ8（式中、Ｒ8は前記と同義である）である化合物（ＩＣａ）、（ＩＣｂ）または（ＩＣｃ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2006137490
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ6EおよびＲ8はそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＣａ）は、製造法１、２、４、７などで得られる化合物（ＩＢ）を、適当な溶媒中、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量のＲ7ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ7およびＸはそれぞれ前記と同義である）または（Ｒ7ＳＯ2）2Ｏ（式中、Ｒ7は前記と同義である）と、必要により０．５〜２０当量、好ましくは１〜５当量の塩基の存在下、−２０℃と１５０℃、好ましくは−１０℃と３０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｒｅｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。
化合物（ＩＣｂ）は、製造法１、２、４、７などで得られる化合物（ＩＢ）を、適当な溶媒中、１〜２０当量のＲ6EＸ（式中、Ｒ6EおよびＸはそれぞれ前記と同義である）と、必要により０．５〜２０当量の塩基の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｒｅｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。
また別法として化合物（ＩＣｂ）は、製造法１、２、４、７などで得られる化合物（ＩＢ）を、適当な溶媒中、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１〜５当量のＲ6Eに対応するケトンまたはアルデヒド（例えば、Ｒ6Eがメチルの場合はホルムアルデヒド、エチルの場合はアセトアルデヒド、イソプロピルの場合はアセトンなど）と、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１〜５当量の還元剤、および好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１〜５当量の酸の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。
酸としては、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物（ＩＣｃ）は、製造法１、２、４、７などで得られる化合物（ＩＢ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜２０当量のＲ8ＣＯＸ（式中、Ｒ8およびＸはそれぞれ前記と同義である）または（Ｒ8ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ8は前記と同義である）と、必要により０．５〜２０当量の塩基の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｒｅｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。
化合物（ＩＢ）の代わりに製造法２、７などで得られる化合物（ＩＩＢ）を用いることで、上記と同様な操作を行うことにより、化合物（ＩＩＢ）と同じ立体配置を有する化合物（ＩＣａ）〜（ＩＣｂ）を製造することができる。
製造法９
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ4がＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ7E［式中、Ｒ7EはＲ7で定義された低級アルキルの置換基における（α）ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルチオ；（β）ヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ホルミルおよび低級アルカノイルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基；または（δ）ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ前記と同義である）を表す］である化合物（ＩＤ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2006137490
 （式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7Eはそれぞれ前記と同義である）
工程１
化合物（ＩＤａ）は、製造法１、２、４、７などで得られる化合物（ＩＢ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量のＣｌＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｃｌと、−２０℃と１５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃の間の温度で、５分間〜７２時間、好ましくは５分間から５時間反応させることにより製造することができる。好ましくは、化合物（ＩＢ）は塩酸塩などの酸付加塩として用いることもでき、その場合、塩基は２当量以上用いることが好ましい。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。酢酸エチル、アセトニトリルなどが特に好ましい。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、ＤＢＵなどがあげられる。
工程２
化合物（ＩＤ）は、上記工程１で得られる化合物（ＩＤａ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により１〜１０当量の塩基の存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは５〜１００当量、より好ましくは１０〜２０当量のＨＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ前記と同義である）、水素原子と結合している少なくとも１つの窒素原子を有するヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ホルミルおよび低級アルカノイルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環化合物またはＲ7EAＳＨ（式中、Ｒ4EAはＲ7で定義された低級アルキルの置換基における（α）ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルチオにおける該置換基を有していてもよい低級アルキル部分を表す）と、−１０℃と１５０℃、好ましくは−１０℃と４０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。メタノール、エタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒が好ましい。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。
化合物（０）のうち、Ｒ0がハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールである化合物（ＩＩＩ）は以下の方法により製造することができる。
製造法１０
化合物（ＩＩＩ）は、ＷＯ２００５／０３５５１２に記載の方法で、またはそれに準じて製造することができる。
製造法１１
化合物（ＩＩＩ）は、ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法でまたはそれに準じて得られる化合物（Ａ）から、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2006137490
 ［式中、Ｘ1は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表し、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ0BはＲ0の定義のうちのハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールを表す］
工程１
化合物（Ｅ）はジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、８巻、ｐ．８７３（１９９８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
すなわち、化合物（Ｅ）は、化合物（Ａ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜３０当量の例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの亜硝酸化合物と、必要に応じて０．１〜５０当量の適当な酸の存在下、−５０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより対応するジアゾニウム塩を調製し、次いで適当な溶媒中１〜３０当量の例えばハロゲン化銅、ヨウ素などと、必要に応じてヨウ化カリウムを１〜３０当量添加して、−５０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
各反応で用いられる適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。ハロゲン化銅としては、例えば塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅などがあげられる。これらハロゲン化銅は、例えば硫酸銅水溶液に塩化ナトリウム、臭化ナトリウムなどを加えた後、亜硝酸ナトリウムで還元することにより調製することができ、単離することなくそのまま本工程に使用することもできる。
さらに、ジアゾニウム塩を単離することなく、ワンポットでハロゲン化銅と反応させ、化合物（Ｅ）を製造することもできる。すなわち、化合物（Ａ）、１〜３０当量の上記で例示した亜硝酸化合物および１〜３０当量の上記で例示したハロゲン化銅、ヨウ素、ヨウ化カリウムなどの混合物を、上記で例示した適当な溶媒中、−５０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより化合物（Ｅ）を製造することもできる。
工程２
化合物（ＩＩＩ）は、上記の工程１で得られる化合物（Ｅ）と１〜３０当量の（Ｒ0B）pＭq（ＲA）r（式中、Ｒ0Bは前記と同義であり、Ｍはスズ、亜鉛、ホウ素、ケイ素、アルミニウム、ジルコニウム、銅または水銀の各原子を表し、ＲAはヒドロキシ、前記と同義のハロゲン、前記と同義の低級アルキル、前記と同義の低級アルコキシ、前記と同義のアリールまたは前記と同義のアリールオキシを表し、ｐおよびｑは同一または異なって１または２を表し、ｒは０〜３の整数を表す）とを、適当な溶媒中、０．００１〜１当量の遷移金属触媒の存在下、−５０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜８０時間反応させることにより製造することができる。このとき、０．０１〜３０当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどのパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、臭化ニッケルなどのニッケル触媒などがあげられる。適当な添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフロリドなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１２
化合物（Ｉ０）は、化合物（Ｉ０）のうちＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４、ＷＯ２００５／０３５５１２などに記載の方法で得られるＲ2が水素原子である化合物（Ｆ）より、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2006137490
 （式中、Ｒ0、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｆ）と１〜３０当量のＲ3ＣＯＸ（式中、Ｒ3およびＸは前記と同義である）または（Ｒ3ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ3は前記と同義である）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、０．０１〜５０当量の適当な塩基の存在下または非存在下、−５０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（０）および（００）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、位置異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の再狭窄の治療および／または予防剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物（０）または（００）の塩を取得したいとき、化合物（０）または（００）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（０）または（００）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（０）、（００）および（ＩＶ）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の再狭窄の治療および／または予防剤に使用することができる。
化合物（０）および（００）の具体例を第１表〜第９表に示す。ただし、本発明の再狭窄の治療および／または予防剤に使用される化合物（０）および（００）はこれらに限定されるものではない。
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次に、化合物（０）および（００）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：ヒト血管平滑筋細胞に対する細胞増殖阻害試験
ヒト血管平滑筋細胞として、正常ヒト大動脈血管平滑筋細胞（Ｃａｍｂｒｅｘ社、カタログ番号Ｃ−２５７１）を使用した。細胞の培養には、５％ウシ胎児血清（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＳ−６１５０）、０．５ｎｇ／ｍＬ ヒト組換え型上皮成長因子（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＳ−６１５０）、２ｎｇ／ｍＬ ヒト組換え型塩基性線維芽細胞増殖因子（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＳ−６１５０）、５μｇ／ｍＬ インスリン（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＳ−６１５０）、５０μｇ／ｍＬ ゲンタマイシン（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＳ−６１５０）および５０ｎｇ／ｍＬ アンフォテリシンＢ（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＳ−６１５０）を含むＨｕＭｅｄｉａ−ＳＢ２基礎培地（倉敷紡績社、カタログ番号ＫＳ−２１５０Ｓ）を使用した。細胞は３７℃、５％炭酸ガス条件下で培養した。
正常ヒト大動脈血管平滑筋細胞（１０００細胞／ウェル）を９６ウェルプレート（ヌンク社、カタログ番号１６７００８）に播種し、一晩培養した。段階的に希釈した試験化合物を加えて、さらに７２時間培養した（最終容量１００μＬ／ウェル）。各ウェルにＣｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ ＩＩ（ＸＴＴ）（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１４６５０１５）のＸＴＴ標識混合液を５０μＬ加えて、３７℃でインキュベートした。４時間後に４９０ｎｍ（対照波長６５５ｎｍ）での吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ384）で測定した。溶媒［ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）］で処理したコントロールウェルの細胞の７２時間での増殖率を１００％として、試験化合物で処理したウェルの細胞の増殖率を計算した。試験化合物の濃度とそのときの細胞増殖率のプロットから、５０％増殖阻害濃度ＧＩ50値を算出した。
化合物１、２、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｊ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは正常ヒト大動脈血管平滑筋細胞に対し、ＧＩ50値で１０μｍｏｌ／Ｌ以下の阻害活性を示した。また、化合物ｉ、ｋ、８、２４、２５、５０〜７５、７８、９５、１０８〜１１１、１１３、１１４、１１７〜１２４、１２７、１２８、１３０および１３６〜１３８もＧＩ50値で１０μｍｏｌ／Ｌ以下の阻害活性を示した。
さらに、化合物ｍなどは対応するラセミ混合物である化合物１２などと比較し、より強い阻害活性を示した。
本試験により、化合物（０）および（００）は、正常ヒト大動脈血管平滑筋細胞に対して、細胞増殖阻害活性を有すると考えられる。即ち、化合物（０）および（００）は、再狭窄の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。
化合物（０）、（００）もしくは（ＩＶ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（０）、（００）もしくは（ＩＶ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の医薬成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。ステントへの適用も可能である。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。また、薬物をステントに塗布した薬剤溶出ステントなどもあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニトールなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（０）、（００）もしくは（ＩＶ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回、または数日〜１または２週間間隔で１回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人１人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを１日１回ないし数回、または数日間隔あるいは１〜３週間間隔で１回投与する。また、投与方法としては、急速静注、１日１〜２４時間の範囲での静脈内持続投与などがあげられる。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、実施例および参考例により、本発明を詳細に説明する。
参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
実施例１
錠剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物３、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例２
錠剤（化合物４）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物４、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例３
錠剤（化合物７）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物７、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例４
注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例５
注射剤（化合物９）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物９、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例６
注射剤（化合物１２）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１２、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例７
錠剤（化合物ａ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ａ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例８
錠剤（化合物ｄ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｄ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例９
錠剤（化合物ｅ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｅ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例１０
錠剤（化合物ｌ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｌ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例１１
錠剤（化合物ｍ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｍ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例１２
注射剤（化合物ａ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ａ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例１３
注射剤（化合物ｌ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ｌ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例１４
注射剤（化合物ｍ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ｍ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
Figure 2006137490
実施例１５〜５３
化合物１００〜１３８
化合物１００〜１３８は、参考例４７と同様にして、それぞれ対応する参考例１０で得られる化合物１０｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝、ＷＯ２００４／０９２１４７で得られるＮ−［４−アセチル−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドまたはＮ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝ビニルスルホンアミドとスルファニル化合物とをマイケル付加反応に付し、次いで必要に応じ保護基の除去などの反応に付すことにより合成した。
Figure 2006137490
実施例５４
化合物１３９
化合物１３９は、ＷＯ２００４／０９２１４７に記載の方法に準じて合成した。
化合物１３９ APCI-MS m/z: 628 (M+1 )+.
参考例１〜１３（化合物１〜１３）
化合物１〜１３は、それぞれＷＯ２００３／０５１８５４またはＷＯ２００４／１１１０２４に記載の方法に従って合成した。
参考例１４〜１９（化合物１４〜１９）
化合物１４〜１９は、それぞれＷＯ２００３／０５１８５４またはＷＯ２００４／１１１０２４に記載の方法で、またはそれらに準じて合成できる。
参考例２０
化合物ａ：（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（4.88 g, 32.5 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、塩化チオニル（30 mL）を加え、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解した（ジクロロメタン溶液）。次いで、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（4.93 g, 12.8 mmol）をジクロロメタン（15 mL）およびピリジン（3.1 mL）に溶解し、上記のジクロロメタン溶液を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（50 mL）およびジイソプロピルエーテル（10 mL）を加え撹拌し、析出した粉末を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン／ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1／1／1、9／1／6.5／3.5、9／1／7／3、次いで9／1／5／5）で繰り返し精製し、先に溶出する画分としてＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（2.48 g, 38%）、および後で溶出する画分としてＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（2.80 g, 43%）を得た。
先に溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー：1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.26 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (br t, 1H), 7.20-7.49 (m, 10H), 7.75 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M−H)-.
後で溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー：1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.25 (s, 9H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17-7.52 (m, 10H), 7.99 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M−H)-.
工程２：上記工程１で得られた先に溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（2.28 g, 4.41 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解し、塩化セリウム・７水和物（1.64 g, 4.41 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（6.68 g, 0.176 mmol）を加え、室温で40分間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム（20.04 g, 0.5297 mmol）およびメタノール（250 mL）を3回に分けて加えながら、室温でさらに2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン／ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1／7／3 → 9／1／5／5）で精製した。この操作を繰り返し行い、得られた粗生成物（計0.802 g, 2.09 mmol）を、エタノール（20 mL）およびｎ−へキサン（200 mL）の混合溶媒に溶解し、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮することにより、光学活性なＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（0.647 g, 23%）を得た。
工程３：上記工程２で得られた光学活性なＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（90 mg, 0.23 mmol）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、ピリジン（0.224 mL, 2.77 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.288 mL, 2.33 mmol）を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に水および1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝3／1 → 2／1）で精製した後、得られたシロップにエタノール次いでｎ−ヘキサンを加え、上澄みをデカンテーション操作により分離し析出した固体を得た。次いでジイソプロピルエーテルを加えて撹拌することにより得られた固体を粉末化し、化合物ａ｛（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（60 mg, 55%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.97 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 467 (M−1)-.
融点：204.0−206.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２１
化合物ｂ：（−）−Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例２０の工程１と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（10.7 g, 30.0 mmol）、ならびに（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（10.5 g, 69.9 mmol）および塩化チオニルより調製した塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルより、Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドをジアステレオマー混合物（13.3 g, 92%）として得た。この一部（3.89 g, 7.96 mmol）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝9／1／1／1）で精製することにより、後で溶出する画分としてＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（0.861 g, 22%）、および先に溶出する画分としてＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.802 g, 20%）を得た。
工程２：参考例２０の工程２と同様にして、上記工程１で得られた後で溶出するＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（4.41 g, 9.03 mmol）、塩化セリウム・７水和物（3.37 g, 9.05 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（3.42 g, 90.5 mmol）より、光学活性なＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（2.16 g, 67%）を得た。
工程３：参考例２０の工程３と同様にして、上記工程２で得られた光学活性なＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0480 g, 0.135 mmol）、ピリジン（32.7 μL, 0.405 mmol）および塩化トリメチルアセチル（41.7 μL, 0.338 mmol）より、化合物ｂ｛（−）−Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝(0.0504 g, 84%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.66 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 441 (M+1) +.
融点：107.0−110.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２２
化合物ｃ：（−）−Ｎ−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例２０の工程２で得られる光学活性なＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（0.647 g, 1.68 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解し、ピリジン（0.41 mL, 5.1 mmol）および塩化４−ブロモブチリル（0.49 mL, 4.2 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を0.5 mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（6 mL）に溶解し、酢酸ナトリウム（0.331 g, 4.04 mmol）を加え、撹拌しながら14分かけて100℃まで加熱した。放冷後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝3／1 → 1／1）で精製した後、アセトンから再結晶することにより、化合物ｃ｛（−）−Ｎ−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.649 g, 85%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.34 (s, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.01 (br t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 453 (M+1) +.
融点：107.0−110.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２３
化合物ｄ：（−）−Ｎ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（2.32 g, 5.10 mmol）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：12％イソプロピルアルコール／ｎ−へキサン；流速：6 mL/分；カラム温度：25℃］に付し、保持時間10.2分と11.2分の画分をそれぞれ分取した。このうち、11.2分の画分を濃縮し、残渣をｎ−ペンタンおよびエタノールより再結晶することにより、化合物ｄ｛（−）−Ｎ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.707 g, 30%）を白色結晶として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.15 (2 x d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.23-3.44 (m, 3H), 3.37-3.68 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 453 (M−1)-.
融点：162.0−164.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２４
化合物ｅ：（−）−Ｎ−｛２−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例２１の工程２で得られた光学活性なＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（1.01 g, 2.83 mmol）およびピリジン（330 μL, 4.08 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、0℃で４−ブロモブチリルクロリド（390 μL, 3.40 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にＤＭＳＯ（10 mL）および酢酸ナトリウム（560 mg, 6.83 mmol）を加え、100℃で5分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製することにより、化合物ｅ｛（−）−Ｎ−｛２−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（878 mg, 73%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.31-3.47 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 5.0 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1)-.
融点：188.0−191.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２５
化合物ｆ：（−）−Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：メタンスルホンアミド（0.476 g, 5.00 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（10 mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（0.275 g, 5.00 mmol）を0℃で加え、同温度で20分間撹拌した。次いで、３−クロロプロピオフェノン（843 mg, 5.00 mol）を加え、同温度で2時間撹拌した後、室温でさらに15時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製することにより、Ｎ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン（240 mg, 21%）を得た。
次いでＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、上記で得られるＮ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン（388 mg, 1.71 mmol）およびチオセミカルバジド（156 mg, 1.71 mmol）から、Ｎ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（219 mg, 45%）を得た。
工程２：上記工程１で得られたＮ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（9.83 g, 32.7 mmol）を無水酢酸（38 mL）に溶解し、130℃で10分間撹拌した後、70℃でさらに2時間、次いで室温で5時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（11.3 g, 73%）を得た。
工程３：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、上記工程２で得られたＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（5.22 g, 13.6 mmol）、水素化ホウ素ナトリウム（5.14 g, 136 mmol）および塩化セリウム・７水和物（5.07 g, 13.6 mmol）より、Ｎ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミドを得た。
次いで、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（4.65 g, 3.10 mmol）および塩化チオニル（30 mL）より調製した塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルと上記で得られたＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミドとを、参考例２０の工程１と同様にして、ピリジン（5.0 mL, 61.8 mmol）中で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝20／3／2／1）で精製することにより、先に溶出する画分としてＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（0.75 g, 12%）および後で溶出する画分としてＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.82 g, 13%）を得た。
工程４：参考例２０の工程２と同様にして、上記工程３で得られた後で溶出するＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.632 g, 1.33 mmol）、塩化セリウム・７水和物（0.496 g, 1.33 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（0.503 g, 13.3 mmol）より、光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（232 mg, 51%）を得た。
工程５：参考例２０の工程３と同様にして、上記工程４で得られた光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0393 g, 0.115 mmol）、ピリジン（44.7 μL, 0.552 mmol）および塩化トリメチルアセチル（56.7 μL, 0.460 mmol）より、化合物ｆ｛（−）−Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.0420 g, 86%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 425 (M−1)-.
融点：187.0−190.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２６
化合物ｇ：Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例２２と同様にして、参考例２５の工程４で得られた光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0300 g, 0.0876 mmol）、ピリジン（33.6 μL, 0.420 mmol）、塩化４−ブロモブチリル（40.6 μL, 0.350 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0575 g, 0.701 mmol）より、化合物ｇ｛Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.0301 g, 84%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.46 (br s, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 409 (M−1)-.
融点：137.0−140.0℃.
参考例２７
化合物ｈ：（−）−Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例２２と同様にして、参考例２５の工程４で得られた光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0260 g, 0.0759 mmol）、ピリジン（29.3 μL, 0.365 mmol）、塩化５−ブロモバレリル（40.7 μL, 0.304 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0498 g, 0.607 mmol）より、化合物ｈ｛（−）−Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.0241 g, 75%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1) -.
融点：169.0−171.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例２８
化合物ｉ：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：酢酸パラジウム（ＩＩ）（125 mg, 0.559 mmol）およびトリフェニルホスフィン（317 mg, 1.21 mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（50 mL）に溶解した。得られた溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（2.07 g, 10.9 mmol）、フェニルボロン酸（1.61 g, 13.2 mmol）、蒸留水（0.477 mL, 26.5 mmol）およびトリメチル酢酸無水物（3.23 mL, 15.9 mmol）を加えた後、60℃で24時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／1→4／1）で精製することにより、（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.85 g, 68%）を得た。
工程２：上記工程１で得られた（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（513 mg, 2.06 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解した。得られた溶液にチオセミカルバジド塩酸塩（562 mg, 4.40 mmol）を加え、室温で8時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、淡黄色固体（513 mg）を得た。得られた固体の一部（198 mg）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。得られた溶液にピリジン（0.300 mL, 3.73 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.415 mL, 3.37 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製することにより、｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（319 mg, 100%）を得た。
APCI-MS m/z: 491(M+H)+.
工程３：上記工程２で得られた｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（274 mg, 0.557 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。得られた溶液にトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で3時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、3時間撹拌した。析出した白色固体を濾取することにより、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドのトリフルオロ酢酸塩（252 mg, 90%）を得た。
APCI-MS m/z: 391(M+H)+.
工程４：上記工程３で得られたＮ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドのトリフルオロ酢酸塩（0.25 g, 0.53 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、イオン交換シリカゲル［ＳＣＸ（Varian社製 BONDESIL SCX 40 uM）］を充填したカラムに担持した。ＳＣＸをメタノールで洗浄した後、1％塩化水素−メタノール溶液で溶出する画分を集め、減圧下濃縮することにより、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの塩酸塩（0.19 g）を白色固体として得た。
上記で得られた塩酸塩をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、２−クロロエチルスルファモイルクロリド（0.14 mL, 2.2 mmol）およびトリエチルアミン（0.62 mL, 4.6 mmol）を0℃で加え、同温度で4時間、次いで室温で10時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製し、Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エテンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.17 g, 65%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.10-3.64 (m, 3H), 4.45 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.6, 16.2 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.91 (br s, 1H).
工程５ ：上記工程４で得られたＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エテンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.16 g, 0.33 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、70％エチルアミン水溶液（1.0 mL, 12 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝100／10／1）で精製し、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.15 g, 86%）を得た。
工程６：上記工程５で得られたＮ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.15 g, 0.29 mmol）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALCEL OD φ20 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20（ジエチルアミン 0.1％含有）；流速：6.0 mL/分］に付し、保持時間7.5分と9.0分の画分のうち9.0分の画分を分取した。分取した画分を濃縮することにより、化合物ｉ｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（33 mg, 22%）を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.00-3.76 (m, 8H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
参考例２９
化合物ｊ：Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：ＷＯ２００４／０９２１４７に記載の方法に従って得られる［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD φ4.6 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20；流速：1.0 mL/分］に付し、保持時間4.63分と5.76分の画分のうち、5.76分の画分を分取することにより、光学活性な［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステルを得た。
工程２：上記工程１で得られた光学活性な［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステル（5.91 g, 12.4 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、次いで1 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液（40 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を減圧下にて加熱乾燥し、化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝の塩酸塩（4.72 g, 92%）を得た。
APCI-MS m/z: 377(M+H)+.
融点：175.0−182.0℃.
参考例３０
化合物ｋ：Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
参考例２９で得られた化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝の塩酸塩（0.502 g, 1.22 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、クロロエタンスルホニルクロリド（0.203 mL, 1.22 mmol）を加え、室温で2分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.680 mL, 4.88 mmol）を加え、同温度で30分間撹拌した。混合物に、水および1.0 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3／2）で精製することにより、化合物ｋ｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.408 g, 72%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 3.85 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.93 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.06 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 466 (M)+.
参考例３１
化合物ｌ：（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
参考例３０で得られる化合物ｋ｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（1.50 g, 3.21 mmol）をアセトニトリル（60 mL）に溶解し、次いで、70％エチルアミン水溶液（13.9 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノールに溶解した。水を加え、析出した固体を濾取することにより、化合物ｌ｛（−）−Ｎ−［４−（２,２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.830 g, 51%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 6H), 8.02 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 512 (M+1) +.
融点：169.0−171.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例３２
化合物ｍ：（−）−Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例３１と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.05 g, 0.11 mmol）および2 mol/Lジメチルアミン−メタノール溶液（0.10 mL）から、Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.02 g, 35%）を得た。
工程２：上記工程１で得られたＮ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（50 mg）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD φ20 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝91／9；流速：5.0 mL/分］に付し、保持時間22分および33分の画分をそれぞれ分取した。このうち、33分の画分を濃縮することにより、化合物ｍ｛（−）−Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（17 mg, 34%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 8.02 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 512 (M+1) +.
融点：101.0−104.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例３３
化合物ｎ：（−）−Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例２９で得られる化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝塩酸塩（1.00 g, 2.42 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（1.35 mL, 9.69 mmol）および塩化３−クロロプロパンスルホニル（0.442 mL, 3.63 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、Ｎ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.880 g, 70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.94 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 515, 517 (M−H)-.
工程２：上記工程１で得られたＮ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.50 g, 2.90 mmol）、ヨウ化ナトリウム（8.69 g, 58.0 mmol）およびアジ化ナトリウム（1.89 g, 29.0 mmol）をＤＭＦ（20 mL）に懸濁し、90℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、Ｎ−［５−（３−アジドプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.82 g）を得た。
次いで、得られたＮ−［５−（３−アジドプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドをＴＨＦ（53 mL）に溶解し、水（10.6 mL）およびトリフェニルホスフィン（1.24 g, 4.73 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液で抽出し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮することにより、Ｎ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.29 g, 89%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 498 (M+H)+.
工程３：上記工程２で得られたＮ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.00 g, 2.01 mmol）をジクロロエタン（40 mL）に溶解し、37%ホルマリン水溶液（1.63 mL, 0.201 mmol）、酢酸（1.15 mL, 20.1 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.26 g, 20.1 mmol）を加え、室温で13時間撹拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1→4／1→7／3）で精製することにより、化合物ｎ｛（−）−Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.910 mg, 86%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.57 (br, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 7.96 (br, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
融点：92.0-95.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
参考例３４
化合物ｏ：４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
工程１：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られた４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（11.2 g, 25.9 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（2.94 g, 77.6 mmol）より、４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 17%）を得た。
APCI-MS m/z: 364 (M+H)+.
工程２：参考例２０の工程１と同様にして、上記工程１で得られた４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 4.24 mmol）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（1.99 g, 13.2 mmol）、塩化チオニル（20 mL）およびピリジン（1.80 mL, 22.0 mmol）よりジアステレオ混合物を得た。得られたジアステレオ混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝60／12）で精製することにより、先に溶出する画分としてＮ−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステルの一方のジアステレオマー（0.679 g, 32%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.24 (s, 9H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42-1.67 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 7.18-7.47 (m, 10H), 7.64 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 496 (M+H)+.
工程３：水酸化ナトリウム（0.240 g, 6.01 mmol）を水（4.0 mL）に溶解し、次いでジオキサン（8.0 mL）を加え撹拌した。得られた溶液に上記工程２で得られるＮ−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステルの一方のジアステレオマー（0.992 g, 2.00 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。混合物に1 mol/L 塩酸（20 mL）および水（30 mL）を加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸（9.60 g, 99%）を得た。
APCI-MS m/z: 481 (M+H)+.
工程４：上記で得られた４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸（1.03 g, 2.14 mmol）に塩化オキサリル（0.223 mL, 2.57 mmol）およびＤＭＦ（17 μL, 0.214 mmol）を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン（20 mL）を加え、0℃で撹拌した後、エタノールアミン（1.2 mL, 21.4 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸（20 mL）と水（30 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド（1.10 g, 99%）を得た。
APCI-MS m/z: 525 (M+H)+.
工程５：上記工程４で得られる４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド（1.21 g, 2.31 mmol）にジクロロメタン（20 mL）を加え、0℃で撹拌した後、ピリジン（0.470 mL, 5.77 mmol）および塩化 ｔeｒｔ−ブチルジメチルシリル（869 mg, 5.77 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸（20 mL）および水（30 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（1.25 g, 85%）を得た。
APCI-MS m/z: 638 (M+H)+.
工程６：参考例２０の工程２と同様にして、上記工程５で得られたＮ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（0.376 g, 0.588 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（0.111 g, 2.94 mmol）より、光学活性な４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］ブタンアミド （0.113 g, 38%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.27-3.47 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.22-7.44 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 507 (M+H)+.
工程７：参考例２０の工程３と同様にして、上記工程６で得られた光学活性な４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］ブタンアミド（0.0683 g, 0.135 mmol）、ピリジン（131 μL , 1.62 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.166 mL, 1.35 mmol）より、光学活性なＮ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（68.0 mg, 83%）を得た。
工程８：上記工程７で得られた光学活性なＮ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（71.0 mg, 0.117 mmol）をＴＨＦ（1 mL）に溶解し、1 mol/LテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（0.16 mL）を加え、室温で50分間撹拌した。混合物に水（1 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製することにより、化合物ｏ｛４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド｝（47.6 mg, 85%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 2.22-2.51 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.61-3.76 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 7.41-7.72 (m, 5H), 8.05 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+.
参考例３５〜４１（化合物ｐ〜ｖ）
化合物ｐ〜ｖは、それぞれ参考例２０〜３４のいずれかに記載の方法に準じて合成できる。
参考例４２
化合物ｗ：Ｎ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例２９で得られる化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝の塩酸塩（1.00 g, 2.42 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（1.35 mL, 9.69 mmol）および塩化３−クロロプロパンスルホニル（0.442 mL, 3.63 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、光学活性なＮ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.880 g, 70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.94 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 515, 517 (M−H)-.
工程２：上記工程１で得られた光学活性なＮ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.50 g, 2.90 mmol）、ヨウ化ナトリウム（8.69 g, 58.0 mmol）およびアジ化ナトリウム（1.89 g, 29.0 mmol）をＤＭＦ（20 mL）に懸濁し、90℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、光学活性なＮ−［５−（３−アジドプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.82 g）を得た。
次いで、得られた光学活性なＮ−［５−（３−アジドプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドをＴＨＦ（53 mL）に溶解し、水（10.6 mL）およびトリフェニルホスフィン（1.24 g, 4.73 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液で抽出し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮することにより、化合物ｗ｛Ｎ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（1.29 g, 89%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 498 (M+H)+.
参考例４３
化合物ｘ：［（２Ｒ）−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例４５で得られた化合物２２｛［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル｝を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD φ4.6 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20；流速：1.0 mL/分］に付し、保持時間4.63分と5.76分の画分のうち、5.76分の画分を分取することにより、化合物ｘ｛［（２Ｒ）−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル｝を得た。
参考例４４
化合物２１：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：酢酸パラジウム（ＩＩ）（125 mg, 0.559 mmol）およびトリフェニルホスフィン（317 mg, 1.21 mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（50 mL）に溶解した。得られた溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（2.07 g, 10.9 mmol）、フェニルボロン酸（1.61 g, 13.2 mmol）、蒸留水（0.477 mL, 26.5 mmol）およびトリメチル酢酸無水物（3.23 mL, 15.9 mmol）を加えた後、60℃で24時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／1→4／1）で精製することにより、（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.85 g, 68%）を得た。
工程２：上記工程１で得られた（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（513 mg, 2.06 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解した。得られた溶液にチオセミカルバジド塩酸塩（562 mg, 4.40 mmol）を加え、室温で8時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、淡黄色固体（513 mg）を得た。得られた固体の一部（198 mg）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。得られた溶液にピリジン（0.300 mL, 3.73 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.415 mL, 3.37 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製することにより、｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（319 mg, 100%）を得た。
APCI-MS m/z: 491(M+H)+.
工程３：上記工程２で得られた｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（274 mg, 0.557 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。得られた溶液にトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で3時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、3時間撹拌した。析出した白色固体を濾取することにより、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドのトリフルオロ酢酸塩（252 mg, 90%）を得た。
APCI-MS m/z: 391(M+H)+.
工程４：上記工程３で得られたＮ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドのトリフルオロ酢酸塩（0.25 g, 0.53 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、イオン交換シリカゲル［ＳＣＸ（Varian社製 BONDESIL SCX 40 uM）］を充填したカラムに担持した。ＳＣＸをメタノールで洗浄した後、1％塩化水素−メタノール溶液で溶出する画分を集め、減圧下濃縮することにより、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの塩酸塩（0.19 g）を白色固体として得た。
上記で得られた塩酸塩をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、２−クロロエチルスルファモイルクロリド（0.14 mL, 2.2 mmol）およびトリエチルアミン（0.62 mL, 4.6 mmol）を0℃で加え、同温度で4時間、次いで室温で10時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製し、Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エテンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.17 g, 65%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.10-3.64 (m, 3H), 4.45 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.6, 16.2 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.91 (br s, 1H).
工程５ ：上記工程４で得られたＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エテンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.16 g, 0.33 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、70％エチルアミン水溶液（1.0 mL, 12 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝100／10／1）で精製し、化合物２１｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.15 g, 86%）を得た。
参考例４５
化合物２２：［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：２−アミノアセトフェノン塩酸塩（400 g, 2.33 mol）を水（2.8 L）および酢酸エチル（3.6 L）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（534 g, 2.45 mol）を酢酸エチル（400 mL）と共に添加した。混合物を激しく撹拌させながら、炭酸カリウム水溶液（322 g／1.2 L）を1時間かけて滴下した。混合物を氷冷下で1.5時間撹拌した後、30℃に昇温し、1時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析により原料の消失を確認した後、有機層を分離し、飽和食塩水（800 mL）で洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（610 g）を微黄色油状物として得た。本化合物はこれ以上精製せず、次工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.96 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (tt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.54 (br s, 1H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程２：上記で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（610 g）をメタノール（4.0 L）に溶解し、氷冷した。チオセミカルバジド（425 g, 4.66 mol）を希塩酸（濃塩酸（388 mL）および水（1612 mL））に溶解し、該溶液の約半量（1 L）を10分間かけて滴下した。次いで、参考例Ａで調製した２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン チオセミカルバゾン（400 mg）の種晶を添加した後、残りのチオセミカルバジド溶液を30分間で滴下した。混合物を室温でさらに1時間撹拌した後、水（2.0 L）を添加し、5℃で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷した５０％メタノール水溶液（1.2 L）、次いで冷水（800 mL）で洗浄した。得られた固体を減圧下50℃で24時間乾燥させることにより２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン チオセミカルバゾンを白色固体として得た（694 g，収率92.1%（２工程））。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.6 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.03-7.83 (m, 3H), 7.67 (br t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 4.17 (br d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
工程３： 上記で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン チオセミカルバゾン（690 g, 2.24 mol）をアセトニトリル（6.9 L）に懸濁させ、ピリジン（619 g）を加え、氷冷した。混合物に塩化ピバロイル（809 g）を25分間かけて滴下した。室温で5.5時間撹拌した後、1 mol/L塩酸（1.2 L）を添加し、数分間撹拌した後、水相を除去した。有機層を攪拌しながら水（690 mL）を40分かけて滴下した。滴下中に固体が析出し、得られた懸濁液を5℃でさらに1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷やしたアセトニトリル／水（10：1）（2.0 L）、次いで冷水（1.4 L）で洗浄した。得られた固体を25℃で減圧下32時間乾燥させることにより化合物２２｛［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル｝を白色固体として得た（1031 g，収率95.4%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.89 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.74 (br dd, J = 6.8, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.17 (s, 9H).
参考例４６
化合物２３：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（ヒドロキシアミノ）エタンスルホニルアミノメチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
参考例１０で得られた化合物１０｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（101 mg, 0.216 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン（50%含水、0.265 mL）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２２｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（ヒドロキシアミノ）エタンスルホニルアミノメチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド｝（89 mg, 83%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.29 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 3.01 (br d, J =14.4 Hz, 1H), 3.30-3.70 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 10.8, 12.3 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 3.3, 10.8 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 7.20-7.41 (m, 5H), 7.94 (br s, 1H).
参考例１７
化合物１７：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エタンスルホニルアミノメチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
参考例４６で得られた化合物２３｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（ヒドロキシアミノ）エタンスルホニルアミノメチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド｝（60 mg, 0.12 mmol）を１，２−ジクロロエタン（2.4 mL）に溶解し、アセトアルデヒド（0.095 mL, 1.7 mmol）、酢酸（0.068 mL, 1.2 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（256 mg, 1.21 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１７｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エタンスルホニルアミノメチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド｝（23 mg, 36%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 2.73-2.90 (m, 3H), 2.90-3.30 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.6, 12.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.1, 12.9 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.93 (br s, 1H).
参考例４７
化合物２４：Ｎ−｛５−［２−（２−アミノエチルスルファニル）エタンスルホニルアミノメチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
工程１：参考例１０で得られる化合物１０｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（1.001 g, 2.145 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解し、２−アミノエタンチオール塩酸塩（1.230 g, 10.83 mmol）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、室温で1.5時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテル、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒（9／1）でトリチュレーションした。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝6／1）で精製した後、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２４｛Ｎ−｛５−［２−（２−アミノエチルスルファニル）エタンスルホニルアミノメチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド｝の遊離塩基（756 mg, 65%）を得た。
APCI-MS m/z: 544 (M+1)+.
工程２：上記工程１で得られた化合物２４の遊離塩基（756 mg, 1.39 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、氷冷下、4 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液（0.7 mL）を加えた。反応液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルを加え、室温で30分間攪拌した後、析出した固体をろ取することにより、化合物２４の塩酸塩（795 mg, 99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.18 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H), 8.50 (br, 3H).
参考例４８
化合物２５：Ｎ−｛５−［（２−アミノエチルスルファニル）メタンスルホニルアミノメチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
工程１：参考例１１で得られる化合物１１｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝の塩酸塩（4.00 g, 9.69 mmol）をジクロロメタン（100 mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（4.05 mL, 29.1 mmol）およびクロロメタンスルホニルクロリド（1.12 mL, 12.6 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、Ｎ−［５−クロロメタンスルホニルアミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（3.82 g, 92%）を得た。
APCI-MS m/z: 489, 491 (M+1)+.
工程２：上記工程１で得られたＮ−［５−クロロメタンスルホニルアミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（3.818 g, 7.807 mmol）をＤＭＦ（70 mL）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メルカプトエチル）カルバメート（13.3 mL, 78.1 mmol）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、70℃で5.5時間攪拌した。混合物を放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1→ 7／3）で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、［２−（｛［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］スルファモイル｝メチルスルファニル）エチル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.926 g, 39%）を得た。
APCI-MS m/z: 630 (M+1)+.
工程３：上記工程２で得られた［２−（｛［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］スルファモイル｝メチルスルファニル）エチル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.926 g, 3.058 mmol）をジクロロメタン（15 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（15 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1→アンモニア含有クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２５｛Ｎ−｛５−［（２−アミノエチルスルファニル）メタンスルホニルアミノメチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド｝の遊離塩基（1.011 g, 63%）を得た。
APCI-MS m/z: 530 (M+1)+.
工程４：参考例４７の工程２に準じて上記工程３で得られた化合物２５の遊離塩基（515 mg, 0.972 mmol）を4 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液（0.5 mL）で処理することにより、化合物２５の塩酸塩（490 mg, 89%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.26 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 5.4, 14.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 8.14 (br, 3H), 8.38 (s, 1H).
参考例４９
化合物２６：Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例２２と同様にして、参考例２５の工程３の途中で得られるＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.150 g, 0.438 mmol）、ピリジン（51.0 μL, 0.631 mmol）、塩化５−ブロモバレリル（70.5μL, 0.526 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0498 g, 0.607 mmol）より、化合物２６｛Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.181 g, 97%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1) -.
参考例５０〜５１（化合物５０、５１）
化合物５０および５１は、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法で合成した。
参考例５２〜６２（化合物５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２）
化合物５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１および６２はＷＯ２００４／０９２１４７に記載の方法で合成した。
参考例６３〜７０（化合物６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９および７０）
化合物６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９および７０はＷＯ２００４／１１１０２４に記載の方法で合成した。
参考例７１〜７２（化合物７１、７２）
化合物７１および７２はＷＯ２００３／０５１８５４またはＷＯ２００４／０９２１４７に記載の方法に準じて合成した。
化合物７１ APCI-MS m/z: 477 (M)+.
化合物７２ APCI-MS m/z: 527 (M)+.
参考例７３〜７５（化合物７３、７４、７５）
化合物７３、７４および７５はＷＯ２００５／０３５５１２に記載の方法で合成した。
参考例７６〜８６（化合物７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６）
化合物７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５および８６は、参考例４７と同様にして、それぞれ対応するＷＯ２００４／０９２１４７で得られるＮ−［４−アセチル−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝ビニルスルホンアミド、Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝ビニルスルホンアミドまたは参考例１０で得られる化合物１０｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝とスルファニル化合物とをマイケル付加反応に付し、次いで必要に応じ保護基の除去などの反応に付すことにより合成した。
Figure 2006137490
参考例８７〜９０（化合物８７、８８、８９、９０）
化合物８７、８８、８９および９０は、参考例４８と同様にしてそれぞれ対応する５位にアミノメチル基を有するチアジアゾリン誘導体およびスルファニル化合物より合成した。
Figure 2006137490
参考例９１〜９４（化合物９１、９２、９３、９４）
化合物９１、９２、９３および９４は、ＷＯ２００４／０９２１４７またはＷＯ２００４／１１１０２４に記載の方法に準じて合成した。
Figure 2006137490
参考例Ａ
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン チオセミカルバゾンの種晶の調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（3.00 g）をメタノール（21.0 mL）に溶解した。チオセミカルバジド塩酸塩（3.11 g, 24.4 mmol）の水溶液（水：9.0 mL）を室温で添加した。混合物を同温度で30分間撹拌した後、水（12.0 mL）を加え、室温で20分間、続いて0℃で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷した５０％メタノール水溶液（20 mL）で洗浄した。得られた固体を減圧下40℃で乾燥させることにより２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン チオセミカルバゾンの種晶を白色固体として得た（3.56 g, 収率95.1%）を得た。

Claims (25)

  1. 一般式（０）
    Figure 2006137490
     ＜式中、ｎは１〜３の整数を表し、
    Ｒ0は（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリール、または
    （ｉｉ）−ＮＲ1ＣＯＲ2（式中、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は低級アルキルを表すか、またはＲ1とＲ2が一緒になってアルキレンを表す）を表し、
    Ｒ3は低級アルキルを表し、
    Ｒ4は（ｉ）水素原子、
    （ｉｉ）ＮＨＲ6｛式中、Ｒ6は（ａ）ヒドロキシ、低級アルコキシおよびＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12は、同一または異なって、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル；シクロアルキル；低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシ；ヒドロキシまたは水素原子を表す）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（ｂ）ＳＯ2Ｒ7［式中、Ｒ7は（１）（α）ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルチオ；（β）ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル、アリール、ホルミルおよび低級アルカノイルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基；（γ）低級アルコキシ；（δ）ヒドロキシならびに（σ）ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、（２）アミノ、（３）低級アルキルアミノ、（４）ジ低級アルキルアミノ、または（５）低級アルケニルを表す］；（ｃ）ＣＯＲ8［式中、Ｒ8は（１）ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、グアニジル、メチルチオおよびＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（２）低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基；または（３）低級アルコキシを表す］；（ｄ）シクロアルキル；または（ｅ）水素原子を表す｝または
    （ｉｉｉ）ＣＯＮＨＲ9［式中、Ｒ9はヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す］を表し、
    Ｒ5はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールを表す＞
    で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する再狭窄の治療および／または予防剤。
  2. チアジアゾリン誘導体が、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す下記式（００）
    Figure 2006137490
     （式中、Ｒ0、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるチアジアゾリン誘導体である請求項１記載の治療および／または予防剤。
  3. Ｒ4が
    （ｉ）水素原子、
    （ｉｉ）ＮＨＲ6A｛式中、Ｒ6Aは（ａ）ヒドロキシ、低級アルコキシおよびＮＲ11AＲ12A（式中、Ｒ11AおよびＲ12Aは、同一または異なって、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは水素原子を表す）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（ｂ）ＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）；（ｃ）ＣＯＲ8A［式中、Ｒ8Aは（１）ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、グアニジル、メチルチオおよびＮＲ11AＲ12A（式中、Ｒ11AおよびＲ12Aは、それぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（２）低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基；または（３）低級アルコキシを表す］；または（ｄ）水素原子を表す｝または
    （ｉｉｉ）ＣＯＮＨＲ9A［式中、Ｒ9Aはヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよびＮＲ11AＲ12A（式中、Ｒ11AおよびＲ12Aはそれぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す］である請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
  4. Ｒ4が
    （ｉ）水素原子、
    （ｉｉ）ＮＨＲ6B｛式中、Ｒ6Bは（ａ）ヒドロキシおよびＮＲ11BＲ12B（式中、Ｒ11BおよびＲ12Bは、同一または異なって、低級アルキルまたは水素原子を表す）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（ｂ）ＳＯ2Ｒ7B［式中、Ｒ7Bは（１）（α）ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルチオ；（β）ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル、アリール、ホルミルおよび低級アルカノイルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基；ならびに（γ）ＮＲ11BBＲ12BB（式中、Ｒ11BBおよびＲ12BBは同一または異なって、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキルまたは水素原子を表す）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、（２）アミノ、（３）低級アルキルアミノ、（４）ジ低級アルキルアミノまたは（５）低級アルケニルを表す］；（ｃ）ＣＯＲ8B（式中、Ｒ8Bは低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基を表す）；または（ｄ）水素原子を表す｝または
    （ｉｉｉ）ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bはヒドロキシ、低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルカルバモイルからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）である請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
  5. Ｒ4が
    （ｉ）水素原子、
    （ｉｉ）ＮＨＲ6C｛式中、Ｒ6Cは（ａ）ヒドロキシおよびＮＲ11BＲ12B（式中、Ｒ11BおよびＲ12Bは、それぞれ前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；
    （ｂ）ＳＯ2Ｒ7C［式中、Ｒ7Cは（１）（α）ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルチオ；（β）ヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、低級アルキルチオおよびホルミルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基；ならびに（γ）ＮＲ11CＲ12C（式中、Ｒ11CおよびＲ12Cは、同一または異なって、アミノで置換されていてもよい低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキル、または水素原子を表す）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル；（２）ジ低級アルキルアミノまたは（３）低級アルケニルを表す］；（ｃ）ＣＯＲ8C（式中、Ｒ8Cは含窒素脂肪族複素環基を表す）；または（ｄ）水素原子を表す｝または
    （ｉｉｉ）ＣＯＮＨＲ9C（式中、Ｒ9Cはヒドロキシおよびカルバモイルからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）である請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
  6. Ｒ4がＮＨＲ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）である請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
  7. Ｒ4がＮＨＲ6C（式中、Ｒ6Cは前記と同義である）である請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
  8. Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）である請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
  9. Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7B（式中、Ｒ7Bは前記と同義である）である請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
  10. Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ7C（式中、Ｒ7Cは前記と同義である）である請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
  11. Ｒ4がＣＯＮＨＲ9C（式中、Ｒ9Cは前記と同義である）である請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
  12. Ｒ4がＮＨＲ6D［式中、Ｒ6DはヒドロキシおよびＮＲ11BＲ12B（式中、Ｒ11BおよびＲ12Bは前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、または水素原子である］である請求項１または２記載の治療および／または予防剤。
  13. Ｒ5がフェニルである請求項１〜１２のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
  14. Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである請求項１〜１３のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
  15. Ｒ0が−ＮＲ1ＣＯＲ2（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同義である）である請求項１〜１４のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
  16. Ｒ1が水素原子である請求項１５記載の治療および／または予防剤。
  17. Ｒ2がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである請求項１６記載の治療および／または予防剤。
  18. Ｒ1とＲ2が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである請求項１５記載の治療および／または予防剤。
  19. Ｒ0が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールである請求項１〜１４のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
  20. Ｒ0が、ハロゲンで置換されていてもよいアリールである請求項１〜１４のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
  21. ｎが１または２である請求項１〜２０のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
  22. チアジアゾリン誘導体が下記式（ａ）〜（ｒ）
    Figure 2006137490
     のいずれかで表されるチアジアゾリン誘導体である請求項２記載の治療および／または予防剤。
  23. 一般式（０Ａ）
    Figure 2006137490
     ＜式中、ｎＡ、Ｒ0A、Ｒ3AおよびＲ5Aはそれぞれ前記のｎ、Ｒ0、Ｒ3およびＲ5と同義であり、Ｒ4AはＮＨＳＯ2Ｒ7AA［式中、Ｒ7AAはヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル、アリール、ホルミルおよび低級アルカノイルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基で置換された低級アルキルを表す（但し、Ｒ0Aが２，２−ジメチルプロパノイルアミノであり、Ｒ3Aがメチルであり、ｎＡが１である時、Ｒ7AAはモルホリノエチルではない）］を表す＞で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  24. 請求項１〜２３のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む再狭窄の治療および／または予防方法。
  25. 再狭窄の治療および／または予防剤の製造のための請求項１〜２３のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
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