JP2005505563A - 窒素含有ヘテロサイクリック化合物およびＲａｆ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、神経外傷疾患、癌、慢性神経変性、痛み、偏頭痛および心臓肥大の治療用の医薬、特にＲａｆキナーゼ阻害剤としての化合物およびその使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、特に神経外傷疾患、癌、慢性神経変性症、痛み、偏頭痛および心臓肥大を治療するためのＲａｆキナーゼ阻害剤としての新規化合物およびその使用に関する。
【０００２】
Ｒａｆ蛋白キナーゼは、哺乳類類において特定の細胞外刺激が正確な細胞応答を誘発することによるシグナルトランスダクション経路の重要成分である。活性化細胞表面受容体は、原形質膜の内面で、順次、Ｒａｆ蛋白を補充し活性化するｒａｓ／ｒａｐ蛋白を活性化する。活性化Ｒａｆ蛋白は細胞内蛋白キナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、活性化する。次に、活性化ＭＥＫはｐ４２／ｐ４４マイトジェン−活性化蛋白キナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。環境変化に対する細胞応答に直接的または間接的に関与する、種々の活性化ＭＡＰＫの細胞質および核基質が知られている。Ｒａｆ蛋白をコードする３種の異なる遺伝子が哺乳類において同定されており、ｍＲＮＡの異なるスプライシングから生じるＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）ならびにイソ型変異体が知られている。
【０００３】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞増殖の崩壊における使用が示唆されており、したがって、癌、例えば組織球リンパ腫、肺腺癌、小胞肺癌およびならびに膵臓癌および乳癌の治療における使用；また、心停止後の脳虚血、卒中および多梗塞性痴呆を含む虚血事象から生じる神経変性に関する障害、ならびに頭部傷害、手術および／または出産中のような脳虚血事象後の神経変性に関する障害の治療および／または予防における使用；また、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような慢性神経変性における使用；また、痛み、偏頭痛および心臓肥大の治療における使用が示唆されている。
【０００４】
本発明者らは、この度、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆキナーゼの阻害剤である新規化合物の一群を見出した。
【０００５】
本発明により、式（Ｉ）で示される化合物：
【化１】
［式中：
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＯ、ＳまたはＮＨであるか、あるいはＸ−Ｒ１基は水素であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル−、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキル−であり、水素を除くそれらはいずれも置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルであり、水素を除くそれらはいずれも置換されていてもよく、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有し、置換されていてもよい３〜１２−員の単環または二環式環を形成し；
Ａｒは式ａ）またはｂ）：
【化２】
（式中、Ａは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される２個までのヘテロ原子を含有していてもよい縮合５〜７員環を意味し、ここに、Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、該環はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはケトから選択される２個までの置換基により置換されていてもよい）
で示される基を意味し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニルまたはＣ１−６アルキルスルホニルから選択され；
Ｘ１およびＸ２の一方は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択され、他方はＣＨであり、ここに、Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
本明細書で用いられる場合、式（Ｉ）の点線により示される二重結合は、本発明の範囲内に含まれる化合物の可能性ある部位異性体環形態を意味し、該二重結合は非ヘテロ原子間に存在する。
【０００７】
ヒドロキシイミド基は、基a)およびb)中の非芳香環のいずれの炭素原子上にも位置することができる。
ヒドロキシイミド基は、ＥまたはＺ異性体または両方の混合物として存在することができる。本明細書において、別個に、または大きな基、例えばアルコキシの一部として用いられる、アルキルおよびアルケニル基は、６個までの炭素原子を含有し、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル、アミド、スルホンアミド、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アジド、ヒドロキシ、ヒドロキシイミドおよびハロゲンから成る群から選択される１つまたはそれ以上の基により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖であってもよい。
本明細書において用いられるシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、３〜７個の環炭素原子を有し、アルキルおよびアルケニル基に関して上記したものにより置換されていてもよい基を含む。
【０００８】
アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基に対する任意の置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル、アミド、ウレイド、クアニジノ、Ｃ１−６アルキルクアニジノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、Ｃ１−６アシルオキシ、ヒドロキシおよびハロゲンまたはそのいずれの組み合わせを含む。好ましくは、置換基は、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクロＣ１−６アルキルアミノまたはＣ２−６アシルアミノである。
別法として、任意の置換基は、水溶性基を含み、適当な水溶性基は当業者には明らかであり、ヒドロキシおよびアミン基を含む。さらにより好ましくは、任意の置換基は、ヘテロサイクリルまたはヒドロキシまたはその組み合わせを含有する、アミノ、モノ−または
ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミンを含む。
【０００９】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、特記しない限り、適当には、各々の環に４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を含有する単環および縮合環を含み、該環は、各々、非置換であるか、または例えば３個までの置換基により置換されていてもよい。
適当なアリール基は、フェニルおよびナフチル基、例えば、１−ナフチルまたは２−ナフチルを含む。
Ｒ６またはＲ７に関して本明細書で用いられる場合、「単環式環」なる用語は、３〜７員環系、例えばフェニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、インドールまたはインドリンを含む。「二環式環」なる用語は、７〜１２員の縮合環系、例えばナフチルを含む。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、ヘテロＣ１−６アルキル−は、鎖の末端炭素原子がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により置換されているＣ１−６炭素鎖、例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルチオを意味する。
Ｃ１−６アルキルヘテロＣ１−６アルキルは、１つの炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子に置き換えられたＣ３−１３アルキル鎖、例えばＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルアミノジＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル−またはＣ１−６アルキルチオジＣ１−６アルキルを意味する。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、特記しない限り、各々の環にＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の、非芳香族、単環または縮合環を含み、それらの環は非置換であっても、または、例えば、３個までの置換基により置換されていてもよい。適当には、各々のヘテロサイクリック環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環炭素を有する。縮合ヘテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよく、ただ１つのヘテロサイクリック環を含む必要がある。ヘテロサイクリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンおよびピラゾリジンが挙げられる。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、特記しない限り、各々Ｏ、ＮおよびＳから選択される、４個まで、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む単環式および二環式ヘテロ芳香環系を含む。各々の環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有していてもよい。二環式ヘテロ芳香環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジル、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【００１３】
本発明において用いられる場合（Ｒ６およびＲ７に関する場合は除く）、「単環」なる用語は、３〜８員の環系を有する芳香環またはヘテロ芳香環、例えばフェニル、ピリジルまたはピランを意味する。本明細書で用いられる場合、「二環式環」なる用語は、少なくとも１つが芳香族またはヘテロ芳香族である、芳香族またはヘテロ芳香族の縮合環系、例えばナフチル、インドール、ベンゾフラン、インデン、縮合フェニルシクロヘキサンまたは縮合フェニルシクロプロパンを意味する。
【００１４】
アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよび単環および二環式基は、好ましくは３個までの置換基により置換されていてもよい。適当な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシイミド−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルならびにその組み合わせを含む。
【００１５】
好ましくは、任意の置換基は、水溶性基を含有し；ここに、適当な水溶性基は当業者には明らかであり、ヒドロキシおよびアミン基を含む。さらにより好ましくは、任意の置換基は、ヘテロサイクルまたはヒドロキシまたはその組み合わせを含有する、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミンを含む。他の好ましい置換基は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルである。
また、本明細書で用いられる場合、ハロなる用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドである。
【００１６】
Ｘは、好ましくは、ＮＨであるか、あるいはＸ−Ｒ１は、好ましくは、水素である。
ＸがＮＨである場合、Ｒ１は、好ましくは、水素またはＣ１−６アルキルである。
Ｙ１およびＹ２がＣＨである場合、Ｘ−Ｒ１は、好ましくは水素である。
Ｙ２がＮである場合、Ｒ１は、好ましくは水素またはＣ１−６アルキルである。
好ましくは、Ｒ１１は水素である。
最も好ましくは、Ｘ−Ｒ１は水素である。
好ましくは、Ｘ１またはＸ２はＳまたはＯであり、最も好ましくはＯである。
【００１７】
Ａは、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される２個までのヘテロ原子を含有してもいてもよい縮合５員環であり、ここに、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはケトから選択される２個までの置換基により置換されていてもよい。
さらにより好ましくは、Ａは縮合５員環である。
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−６アルキルから選択され、水素を除くいずれの基も置換されていてもよく、あるいは、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい３〜７員の単環を形成する。
【００１８】
最も好ましくは、本発明の化合物は式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物は、好ましくは８００未満の分子量を有する。
Ａｒ基に関する好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシイミド−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシを含む。
本発明は式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を含み、それらは本発明の範囲内に含まれることは理解できるだろう。
【００２０】
本発明の特定の化合物は、実施例に記載するものおよびそれらの医薬上許容される塩を含む。本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」は、患者に投与する場合に、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物または残基を（直接的または関節的に）投与することができる、式（Ｉ）で示される化合物のいずれの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩を含む。
医薬において用いるために、式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容されるべきであることは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。他の塩、例えばシュウ酸塩も、例えば式（Ｉ）で示される化合物の単離に用いることができ、それは本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
本発明の化合物は、結晶形態または非結晶形態であってもよく、結晶形態である場合、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する化合物も範囲内に含む。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の、エナンチオマーおよびその混合物、例えばラセミ体を含む立体異性体および幾何異性体を含むすべての異性体形態も範囲に含む。異なる異性体形態は、慣用的な方法により別のものから１つを分離するか、または分割することができ、所定の異性体はいずれも慣用的な合成法または立体異性または不斉合成により得ることができる。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物における使用を意図するので、これらは各々、好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量／重量に基づく）で提供されることは容易に理解できるだろう。純粋でない化合物の調製物は、医薬組成物で用いるより純粋な形態を調製するために用いることができる。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、フラン、ピロールおよびチオフェン誘導体であり、それらは当業者によく知られた方法を用いて、市販されているか、またはよく知られた方法と類似の方法により調製することができる出発物質から容易に調製することができる。例えば、A.R. Katritzky, C.W. ReesおよびE.F.V. ScrivenのComprehensive Heterocyclic Chemistry II, volume 2, series eds中のW. Friedrichsen（ｐ３５１、フラン）、R.J. Sundberg（ｐ１１９、ピロール）およびJ. Nakayama（ｐ６０７、チオフェン）を参照のこと。
【００２４】
典型的には、本発明の化合物は、スキーム１に示すように、２，３−ジハロヘテロサイクル上での逐次遷移金属触媒クロスカップリング法により調製することができる。これはフランまたはチオフェン誘導体の場合、すなわち、Ｘ１またはＸ２のいずれかがＯまたはＳである場合に特に適用できる。例えば、ピリジル−４−ボロン酸と２，３−ジブロモフラン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１）とのスズキカップリングにより、優先的に２−（４−ピリジル）誘導体（２）が形成される。ついで、インダノンボロン酸誘導体（３、式中、ＰＧはＯ、Ｎ−ＯＭｅまたは他のケトン保護基である）との逐次スズキ反応により、誘導体（４）を形成する。ついで、エステル基をアミド基に、適当な慣用的な官能基相互変換法を用いて変換し、（５）のようにＰＧ基をヒドロキシイミド基に変換する。また、上記クロスカップリング反応は、逆に、幾何異性対ヘテロサイクル（６）を入手するために行うことができることは、当業者には明らかだろう。
【００２５】
【化４】
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物の合成の間、中間体化合物中の不安定な官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は保護することができる。種々の不安的な官能基を保護することができる方法および得られた保護誘導体を開裂する方法することができる方法の包括的な議論は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, (Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991)に与えられている。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物は、単一または少なくとも２種、例えば５〜１０００種の化合物、より好ましくは１０〜１００の式（Ｉ）で示される化合物からなる化合物ライブラリーとして調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス（split and mix）」法によるか、または当業者によく知られた方法による液相または固相化学を用いる多重パラレル合成により調製することができる。
【００２８】
かくして、本発明のさらなる態様により、少なくとも２種の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含んで成る化合物ライブラリーを提供する。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより調製することができる。
【００２９】
また、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物の合成における中間体として用いられる式（ＩＩＩ）で示される新規カルボン酸エステルおよび対応する酸も本発明の一部を形成する。
【化５】
［式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ３、Ａｒ、Ｘ１およびＸ２は式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり、Ｒは水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである］
【００３０】
上記したように、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、Ｒａｆキナーゼ、特にＢ−Ｒａｆキナーゼが関与する障害の治療および／または予防に有用である。
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩のＢ−Ｒａｆキナーゼの阻害剤としての使用を提供する。
上記したように、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、虚血事象、から生じる神経変性に付随する障害および癌ならびに慢性神経変性、痛み、偏頭痛および心臓肥大の治療および／または予防に有用である。
【００３１】
本発明のさらなる態様により、神経外傷疾患の治療または予防を必要とする哺乳類における該疾患の治療または予防方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは他の哺乳類の、神経外傷事象により悪化するか、または引き起こされるいずれの病状の予防または治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００３２】
本明細書に記載の神経外傷疾患／事象は、例えば外科手術により引き起こされる開放性または貫通性頭部外傷、あるいは例えば頭部への傷害により引き起こされる閉鎖性頭部外傷傷害の両方を含む。また、虚血性卒中、特に脳領域に対する虚血性卒中、冠状バイパス後の一時的な虚血発作および他の一時的な虚血状態後の認識低下もこの定義に含まれる。
虚血性卒中は、通常、血管の塞栓、血栓または局所的なアテローム性閉鎖の結果としての、特定の脳領域への不十分な血液供給により生じる局所的な神経学的障害として定義される。この領域におけるストレス刺激（例えば酸素欠乏症）、レドックス傷害、過剰神経興奮性刺激および炎症性サイトカインの役割が明らかになっており、本発明は、これらの傷害の可能性ある治療方法を提供する。これらのような急性傷害に対して利用できる治療は比較的少ない。
【００３３】
また、本発明の化合物は、癌の治療または予防に用いることができる。化合物が、Ｂ−Ｒａｆ変異体（Ｖ５９９Ｅ）を活性化する腫瘍ならびにＲａｓ変異体により活性化される腫瘍に効果的であることが示唆されている。変異は、変異Ｇ１３Ｄにより、Ｒａｓファミリーメンバーで生じうる。さらに、本発明の化合物は結腸直腸癌および黒色腫の治療または予防において用いることができる。
【００３４】
本発明のさらなる態様により、癌を患っているか、またはそれに感受的な哺乳類の治療または予防方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様により、癌の予防または治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、単独で、または上記した症状の治療用の他の治療剤と組み合わせて用いることができる。特に、抗癌剤治療において、他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤との組み合わせは、外科治療および放射線治療との組み合わせと同様に認識する。かくして、本発明の組み合わせ治療は、少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与すること、および少なくとも１種の他の癌治療法の使用を含む。好ましくは、本発明による組み合わせ治療少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および少なくとも１種の医薬活性化学療法剤の投与を含む。これらは、既存および将来の化学療法剤を含む。式（Ｉ）で示される化合物（複数でも可）および他の活性化学療法剤（複数でも可）は、単一の医薬組成物で一緒に投与するか、または別個に投与することができ、別個に投与する場合、これは同時、またはいずれの順番で別個に行ってもよい。かかる逐次投与は、時間が接近していても、離れていてもよい。式（Ｉ）で示される化合物（複数でも可）およびその医薬上活性な化学療法剤（複数でも可）の量、および投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するように選択されるだろう。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体と組み合わせるのに有用でありうる医薬上活性な化学療法剤は、限定するものではないが以下のものである：
（１）限定するものではないが、ジテルペノイド、例えばパクリタキセルおよびそのアナログドセタキセル（docetaxel）；チューブリン毒、例えばタクソール／タキサンまたはビンカアルカノイド、例えばビンプラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン；エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド（teniposide）；フルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびフルオロデオキシウリジン；代謝拮抗剤、例えばアロピロノール、フルダラビン、メトトレキサート、クラドリビン、シタラビン、メルカプトプリン、ゲムシタビンおよびチオグアニン；およびカンプトセシン、例えば９−アミノカンプトセシン、イリノテカン、トポテカンおよび７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトセシンの種々の光学形態を含む、細胞周期特異的抗腫瘍剤；
【００３７】
（２）限定するものではないが、アルキル化剤、例えばメルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジンおよびニトロ源；抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン（dacttinomycin）、ブレオマイシンおよびミトラマイシン；およびプラチナ配位複合体、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンを含む、細胞毒性化学療法剤；および
【００３８】
（３）限定するものではないが、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene）；プロゲストロゲン（progestrogen）、例えば酢酸メゲストロール； アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン；抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロン；ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば酢酸ゴセレニンおよびリュープリン、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステライド；メタロプロテーゼ阻害剤、例えばマリマスタット；抗プロゲストロゲン（antiprogestrogen）；ミトザントロン、１−アスパラギナーゼ、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能阻害剤；阻害剤またはｃ−ｋｉｔおよびｂｃｒ／ａｂｌチロシンキナーゼ（例えば、グリーベック（Gleevec））、免疫療法、免疫コンジュゲート、サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＦＮαおよびβ）、腫瘍ワクチン（樹状細胞ワクチンを含む）、サリドマイド、ＣＯＸ−２阻害剤、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾンおよびデカドロン）、放射線増感剤（例えば、テマゾラミド（temazolamide）、成長因子機能阻害剤、例えば肝細胞成長因子機能阻害剤；ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ４、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；血管新生阻害剤、例えばエフリン受容体機能阻害剤（例えば、ＥｐｈＢ４）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）およびアンギオポイエチン受容体（Ｔｉｅ１およびＴｉｅ２）；および他のキナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２およびＣＤＫ４の阻害剤を含む、他の化学療法剤。
【００３９】
抗腫瘍剤は、細胞周期特異的手段で、すなわち、相特異的であり、細胞周期の特定の相で作用するか、あるいはＤＮＡに結合し、非細胞周期特異的手段で作用し、すなわち、非細胞周期特異的であり、他の機構により操作されて、抗腫瘍効果を誘発することができる。
【００４０】
本発明のさらなる態様により、慢性神経変性、痛み、偏頭痛または心臓肥大の治療または予防を必要とする哺乳類における該治療または予防方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様により、慢性神経変性、痛み、偏頭痛または心臓肥大の予防または治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００４１】
治療において式（Ｉ）で示される化合物を用いるために、これらは、通常、標準的な医薬手法に従って医薬組成物に処方されるだろう。
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物は、有利には、薬剤の投与に慣用的に用いられるいずれの投与経路、例えば、非経口、経口、局所または吸入により投与することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、それを標準的な医薬担体と、慣用的な方法に従って組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物は、公知の第２の治療活性化合物と組み合わせて慣用的な投与量で投与することができる。これらの方法は、所望の調製法に応じて、成分を混合、造粒および圧搾または溶解することを含む。医薬上許容される担体の形態および特性は、それと組み合わせる式（Ｉ）で示される化合物の量、投与経路および他の公知の可変要素により決定される。担体（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、その需要者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００４３】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例としては、ラクトース、テラアルバ、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、当該分野でよく知られた時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート単独またはワックスとの混合物を含んでいてもよい。
【００４４】
広範囲の医薬形態を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場合、調合物を錠剤化し、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れるか、あるいはトローチまたはロゼンジの形態とすることができる。固体担体の量は広範囲に変化するだろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇだろう。液体担体を用いる場合、調合物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射用液体、例えばアンプルまたは非水性液体懸濁物だろう。
【００４５】
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、非経口で、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、舌下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与する。非経口投与の静脈内形態が一般的には好ましい。化合物をボーラスとして投与するか、あるいは例えば６時間〜３日までの間、連続輸液としてとして投与してもよい。かかる投与に適した剤形は、慣用的な方法により調製することができる。
【００４６】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与することができる。かかる投与に適した剤形は、慣用的な方法により製造することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、吸入により、すなわち鼻腔内および経口吸入により投与することができる。エアロゾル処方のようなかかる投与に適した剤形は、慣用的な方法により製造することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、局所投与、すなわち非全身性投与により投与することができる。これは、化合物が有意に血流中に入らないように、阻害剤を表皮または口腔に外面的に適用すること、およびかかる化合物を耳、目および鼻に滴下することを含む。
【００４７】
本明細書に開示したすべての使用方法に関して、１日の経口投与計画は、好ましくは、総体重の、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜１５ｍｇ／ｋｇだろう。１日の非経口投与計画は、総体重の、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜１５ｍｇ／ｋｇだろう。１日の局所投与計画は、好ましくは、総体重の、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回、好ましくは１日２または３回だろう。１日の吸入投与計画は、好ましくは、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇだろう。また、阻害剤の最適量および個々の投与間隔は治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療される特定の患者により決定され、かかる最適値は慣用的な方法により決定することができることは、当業者により理解されるだろう。また、治療の最適なコース、すなわち所定の日数の間の１日あたりの所定の阻害剤の投与回数を、当業者により慣用的な治療決定試験コースを用いて確認できることは、当業者により理解されるだろう。医薬上許容される塩の場合、上記値は式（Ｉ）で示される親化合物として計算される。
式（Ｉ）で示される化合物を上記した投与量範囲で投与する場合、毒性効果は示されず／予想されない。
【００４８】
限定するものではないが、特許および特許出願を含む、本明細書において示されるすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００４９】
以下の実施例は、本発明の医薬活性化合物の製造方法を説明し、以下の記載は、これらの化合物の調製に用いられる中間体の製造方法を説明する。
本明細書で用いる略語は以下の通りである；
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００５０】
記載１：１−メトキシイミド−インダン−５−ボロン酸
工程１．５−ブロモインダン−１−オンＯ−メチルオキシム
エタノール（６５０ｍｌ）中の５−ブロモインダン−１−オン（１００ｇ、０．４７ｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、メトキシルアミン塩酸塩（１９８ｇ、２．３８ｍｏｌ）およびピリジル（１２５ｍｌ）を加えた。混合物を２．５時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をイソプロパノールから再結晶して、標題化合物（１１０ｇ、９７％）を得た；1H NMR (CDCl3) 7.52 (1H, d, J 8.3Hz), 7.43 (1H, d, J 1Hz), 7.35 (1H, dd, J 8.3, 1Hz), 3.97 (3H, s), 2.99 (2H, m), 2.85 (2H, m)。
【００５１】
工程２．１−メトキシイミド−インダン−５−ボロン酸
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の実施例１工程１の生成物（４８．０ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１３８ｍｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、０．２２ｍｏｌ）を滴下して処理した。−７８℃で３０分間撹拌した後、トリメチルボレート（４９ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、５Ｎの塩酸でｐＨ１に酸性化し、室温で１時間撹拌した。ついで、混合物を４０％の水酸化ナトリウムで塩基性化し、溶液をジエチルエーテルで３回洗浄した。水相をｐＨ１に再び塩基性化し、混合物を酢酸エチルで５回抽出した。有機抽出物を合し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、ヘキサン、ついで、少量のエーテルで洗浄して、標題化合物（２３．６ｇ、５８％）を得た；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ２０４［Ｍ−Ｈ］−。
【００５２】
記載２：４−（１−オキソ−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸塩酸塩
工程１．４−ブロモ−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（H.Muratakeら、Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 799）（９．７８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（M. Lamotheら、J. Med. Chem., 1997, 40, 3542）（４．０６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１５０ｍｌ）および水（７５ｍｌ）中に溶解した。混合物を激しく撹拌しながら１８時間加熱還流し、冷却し、ついで、セライトパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。ついで、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（×３）およびブラインで洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（５．３２ｇ、５５％）を得た；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ３２３／３２５［Ｍ−Ｈ］−。
【００５３】
工程２．４−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１の生成物（５．３２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、記載１の生成物（４．０３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１８４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中に溶解した。ついで、混合物を５時間加熱還流し、冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。ついで、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンの混合物（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（４．７４ｇ、７１％）を得た；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ４０３［Ｍ−Ｈ］−。
【００５４】
工程３．４−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
工程２からの生成物（４．７４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンと３回共沸させた。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、標題生成物（５．４６ｇ）を得、これをさらに精製することなしに用いた；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ３４７［Ｍ−Ｈ］−。
【００５５】
工程４．４−（１−オキソ−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸塩酸塩
工程３からの生成物（５．４６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を５Ｍの塩酸（５０ｍｌ）、ジオキサン（５０ｍｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液を３０分間加熱還流し、懸濁した固体を溶解させた。さらに９０分間加熱を続け、ついで、混合物を冷却し、アセトン（１００ｍｌ）で希釈し、減圧下で蒸発させて湿った固体とした。この固体を繰り返して（×３）、トルエン中に懸濁させ、蒸発させて乾燥させた。ついで、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（４．１０ｇ、９７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
記載３：５−（オキソ−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸塩酸塩
工程１．４−ブロモ−５−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（H. Muratakeら、Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 799）、（１０．１０４ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）および記載１工程２の生成物（６．３５５ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）から、記載２工程１の一般法により標題化合物（５．８３ｇ、４６％）を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋ｖｅ）ｍ／ｅ４０６／４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
工程２．５−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−トリブチルスタニルピリジル（１３．６５９ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（３．４７２ｇ、４．９４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）中の工程１の生成物（１０．０５ｇ、２４．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４日間加熱還流した。ついで、この反応物を冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで完全に洗浄した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（×３）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで、減圧下で乾燥した。粗残渣を、酢酸エチル／ヘキサンの混合物（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６．８２ｇ、６８％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋ｖｅ）ｍ／ｅ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
工程３．５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸塩酸塩
工程２の生成物（３．１７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）から、記載２工程３および４の一般的な２工程法により標題化合物（２．３２ｇ、８４％）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
実施例１：５−［５−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−２−ピリジン−４−イル−フラン−３−イル］−インダン−１−オンオキシム
【化６】
工程１．５−｛５−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−２−ピリジン−４−イル−フラン−３−イル］−インダン−１−オン
記載２の生成物（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン樹脂（１．８ｍｍｏｌ／ｇ）（５５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁させ、ついで、トリエチルアミン（０．０８３ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０５３ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）でトリチュレートした。反応物を室温で１６時間撹拌し、１０ｇのＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ）に付した。カートリッジをメタノールで、ついで、０．８８０アンモニア／メタノール（１：９）溶液の混合物で洗浄した。生成物を含有するフラクションを合し、減圧下で蒸発させ、残渣を、０．８８０アンモニア／エタノール／ジクロロメタンの混合物（１：９：９０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１３７ｍｇ、７１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６０】
工程２．５−［５−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−２−ピリジン−４−イル−フラン−３−イル］−インダン−１−オンオキシム
工程１の生成物（１３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン（１ｍｌ、５０％の水溶液）で処理し、この溶液を１時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、固体を減圧下で乾燥した。固体を、０．８８０アンモニア／エタノール／ジクロロメタンの混合物（１：９：９０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４３ｍｇ、３０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６１】
実施例１に記載の一般的な２段階方法により以下の実施例を調製した。
【表１】
【００６２】
【表２】
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】
実施例２６：４−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸メチル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化７】
工程１．４−（｛１−［４−（１−オキソ−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
記載２の生成物（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、実施例１工程１の一般法により標題化合物（１２２ｍｇ、４９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
工程２．４−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸メチル−ピペリジン−４−イル−アミド
工程１の生成物（１２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中で、室温で２時間撹拌し、ついで、溶液をジクロロメタンと３回同時に蒸発させた。得られた残渣を実施例１工程２の一般法に従って、標題化合物（０．０２ｇ、２０％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
実施例２６に記載の一般法により以下の化合物を調製した。
【表６】
【００６９】
実施例２９：５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【化８】
工程１．５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
記載３の生成物（２００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン樹脂（１．８ｍｍｏｌ／ｇ）（９３８ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２８ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（１７２ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌し、ついで、１０ｇのＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ）に付した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついで、０．８８０アンモニア／メタノールの混合物（１：１０）で洗浄した。フラクションを含有する生成物を合し、減圧下で蒸発させ、残渣を、０．８８０アンモニア／メタノール／ジクロロメタンの混合物（１：９：９０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１８０ｍｇ、８０％）を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
工程２．５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
実施例１工程２の方法を用いて、工程１の生成物から標題化合物（１１０ｍｇ、５９％）を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋ｖｅ）：ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
実施例２９に記載の一般的な２段階法により以下の実施例を調製した。以下に示すように、種々の等量のトリエチルアミンを工程１において反応物に添加した：
【表７】
【００７２】
【表８】
【００７３】
実施例３８：５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド
【化９】
工程１．５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド
記載３の生成物（２５０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン樹脂（１．７ｍｍｏｌ／ｇ）（１．２４０ｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０４ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（７８ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，ジイソプロピルエチレンジアミン（１２２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、０．８８０アンモニア／メタノール／ジクロロメタンの混合物（１／９／９０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１８７ｍｇ、６０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
工程２．５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
実施例１工程２の方法を用いて、工程１の生成物から標題化合物（０．０５１ｇ、２６％）を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋ｖｅ）：ｍ／ｅ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８に記載の一般的な２段階の方法により以下の化合物を調製した。
【表９】
【００７５】
【表１０】
【００７６】
【表１１】
【００７７】
実施例４９：５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
【化１０】
工程１：５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
実施例３８工程１の方法を用いて、記載３の生成物（０．２５ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．１０７ｇ、３３％）を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
工程２：５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
実施例２６工程２の方法を用いて工程１の生成物から標題化合物（０．０３７ｇ、２３％）を調製した；ＭＳ（ＥＳ−ｖｅ）：ｍ／ｅ３７５［Ｍ−Ｈ］−。
【００７９】
実施例４９に記載の一般的な２段階の方法により以下の化合物を調製した。
【表１２】
【００８０】
実施例５２：５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化１１】
工程１．４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボン酸（２．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、０℃でオキサリルクロライド（２．６１ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、ジクロロメタン（×３）と同時に蒸発させて、粗酸クロライド３．０４ｇを得た。固体をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。有機層を水で３回、ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて標題生成物（３．４１ｇ、９０％）を得、これをさらに精製することなしに用いた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９７／３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
工程２．４−ブロモ−５−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
工程１の生成物（３．４１ｇ、９ｍｍｏｌ）、記載１の生成物（１．８５ｇ、９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４６ｇ、５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中に溶解した。二相性溶液を激しく撹拌しながら３６時間加熱還流し、冷却し、ついで、セライトのパッドを用いて濾過し、これを酢酸エチルで完全に洗浄した。二相の濾液を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（×３）およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて粗固体（４．９ｇ）とし、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１：９：９０の０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）により精製して、標題生成物（６７０ｍｇ、１６％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
工程３．５−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
工程２の生成物（６７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（M.Lamotheら、J. Med. Chem., 1997, 40, 3542）（１８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に溶解した。二相性溶液を１６時間激しく撹拌しながら加熱還流し、冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで完全に洗浄した。二相の濾液を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（×３）およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗固体（６９１ｍｇ）とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１：９：９０の０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）により精製して、標題生成物（４７６ｍｇ、７２％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
工程４．５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
工程３の生成物（４７６ｍｇ１ｍｍｏｌ）を、５Ｎの塩酸（１０ｍｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）およびアセトン（５ｍｌ）中に溶解し、８０℃で２時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、エタノール（×３）と同時に蒸発させて、粗固体を得た。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチル間で分配した。水相を酢酸エチル（×２）で再び抽出し、合した有機抽出物を水（×３）、ブラインで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー（１：９：４０の０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）により精製して標題生成物（３００ｍｇ、６７％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
工程５．５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
工程４の生成物（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン（５０％の水溶液）（１ｍｌ）を含有するエタノール（１０ｍｌ）中で１時間加熱還流した。溶液をエタノール（×３）と同時に蒸発させて粗固体を得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：９：４０の０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）で２回精製して、標題化合物（８０ｍｇ、２２％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
本願は上記した特定のおよび好ましいサブグループのすべての組み合わせを含むことは理解できるだろう。
【００８６】
生物学的実施例
Ｂ−Ｒａｆ阻害剤としての式（Ｉ）で示される化合物の活性は下記のインビトロアッセイにより測定することができる：
【００８７】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ
キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび可変の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして、試験化合物非存在下で蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０ｘＫｉ）の強力な阻害剤の存在下で未結合蛍光リガンドの異方性が結合した蛍光リガンドの異方性と適度に異なるような条件下で、熱力学的平衡にする。
好ましくは、キナーゼ酵素の濃度は≧１ｘＫｆであるべきである。必要とされる蛍光リガンドの濃度は、使用する装置、蛍光および物理化学的特性に依存するだろう。使用濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低くなくてはならず、好ましくは、キナーゼ酵素の濃度の半分未満である。典型的なプロトコールは：
すべての化合物を、アッセイに関して、連続して、ＤＭＳＯにて希釈し、ついで、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、薬学的ｐＨ７．５、１ｍＭのＣＨＡＰＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２の比較のためのバッファーに一工程にて希釈する。
Ｂ−Ｒａｆ酵素濃度：１ｎＭ
蛍光リガンド濃度：０．５ｎＭ
試験化合物濃度：０．５ｎＭ〜１００μＭ
成分を、平衡に達するまで（３時間以上、３０時間まで）、ＬＪＬ ＨＥ ３８４タイプＢ黒色マイクロタイタープレートで１０μｌの最終体積でインキュベートする。
蛍光異方性をＬＪＬ Ａｃｑｕｅｓｔリーダーで読み取る。
【００８８】
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合に関する解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合に関する解離定数
蛍光リガンドは下記化合物である：
【化１２】
これは５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される。
本発明の化合物は１μＭ未満のＫｄを有する。
【００８９】
Ｒａｆキナーゼアッセイ
ヒト組換えＢ−Ｒａｆ蛋白の活性は、公知のＢ−Ｒａｆの生理的基質である、組換えＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）に放射性標識ホスフェートを組み込んでアッセイすることにより、インビトロにて評価した。触媒活性ヒト組換えＢ−Ｒａｆ蛋白を、ヒトＢ−Ｒａｆ組換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞から精製することにより得た。すべての基質のリン酸化がＢ−Ｒａｆ活性から生じることを確実にするために、触媒的に不活性な形態のＭＥＫを利用した。この蛋白は、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合蛋白として変異不活性ＭＥＫ変異体（ＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ）を発現する細菌細胞から精製した。
【００９０】
方法：Ｂ−Ｒａｆ触媒活性の標準的なアッセイ条件は、全反応容量３０μｌ中３μｇのＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ、１０ｕＭのＡＴＰおよび２ｕＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰ、５０ｍＭのＭＯＰＳ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１Ｍのシュークロース、１０ｍＭのＭｇＣｌ２プラス０．１％のジメチルスルホキシド（適宜、化合物を含む）を用いた。反応物を２５℃で９０分間インキュベートし、ＥＤＴＡを添加することにより反応を停止させ、最終濃度５０μＭとした。１０μｌの反応物をＰ３０ホスホセルロースペーパーにスポットし、風乾した。１０％の氷冷トリクロロ酢酸、０．５％のリン酸で４回洗浄した後、ペーパーを風乾し、ついで、液体シンチラントを添加し、シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。
【００９１】
結果：実施例の化合物は、ＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ基質のＢ−Ｒａｆ媒介リン酸化の阻害に効果的であり、３μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。
【００９２】
また、Ｒａｆ阻害剤としての化合物の活性は、ＷＯ９９／１０３２５；McDonald, O.B., Chen, W.J., Ellis, B., Hoffman, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C.J. and Wood, E.R. (1999) A scintillation proximity assay for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening and identification of selective enzyme inhibitors, Anal. Biochem. 268: 318-329 and AACR meeting New Orleans 1998 Poster 3793に記載のアッセイにより測定することができる。
【００９３】
Ｂ−Ｒａｆ阻害剤の神経保護特性は、下記のインビトロアッセイにより測定することができる：
ラット海馬スライス培養物におけるＢ−Ｒａｆ阻害剤の神経保護特性
器官型培養物は、解離した神経細胞培養物と酸素およびグルコース喪失（ＯＧＤ）のインビボモデルの間の中間体を提供する。大部分のグリア−ニューロン相互作用およびニューロン回路は、培養海馬スライスにおいて維持されており、それにより、インビボ状態に類似したモデルにおいて異なる細胞型間の死滅のパターンの研究を容易にする。これらの培養物は、遅延細胞損傷および傷害後２４時間またはそれ以上時間後の死滅を研究することを可能にし、培養条件の長期間の変化の結果の評価を可能にする。多くの研究所が、海馬の器官型培養物におけるＯＧＤに対する遅延神経損傷を報告している（Vornovら、Stroke, 1994, 25, 57-465; Newellら、Brain Res., 1995, 676, 38-44）。ＥＡＡアンタゴニスト（Strasserら、Brain Res., 1995, 687, 167-174）、Ｎａチャンネル遮断剤（Taskerら、J. Neurosci., 1992, 12, 98-4308）およびＣａチャンネル遮断剤（Pringleら、Stroke, 1996, 7, 2124-2130）を含む、いくつかの群の化合物は、このモデルにおいて保護することが示されている。現在まで、このモデルにおいて神経細胞の死滅における細胞内キナーゼ媒介シグナリング経路の役割はあまり知られていない。
【００９４】
方法：器官型海馬スライス培養物をStoppiniら、J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173-182の方法を用いて調製した。つまり、生後７〜８日目のスプレーグー・ドーリー・ラットの海馬から調製した４００ミクロンの断片を、半多孔性膜上で９〜１２日間培養する。ついで、ＯＧＤを、嫌気性チャンバー中、血清およびグルコース不含培地中で４５分間インキュベートすることにより誘発する。ついで、分析の前に、培養物を空気／ＣＯ２インキュベーターに２３時間戻し、ついで、分析を行なう。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を、細胞死の指標として使用する。ＰＩはニューロンに対して非毒性であり、細胞生存度を確認するために多くの研究において用いられている。損傷したニューロンに中にＰＩが侵入し、核酸に結合する。結合ＰＩは、５４０ｎｍで励起された場合、６３５ｎｍでの発光が増加する。一のＰＩ蛍光イメージおよび一の白色光イメージを得、細胞死の割合を分析する。領域ＣＡ１の面積を白色光イメージから測定し、ＰＩイメージに重ねる。ＰＩシグナルは閾値であり、ＰＩ損傷の面積はＣＡ１面積のパーセンテージとして表される。ＰＩ蛍光と組織学的に確認される細胞死との間の相互関係は、クレシルファストバイオレットを用いたＮｉｓｓｉ染色により以前に確認されている（Newellら、J. Neurosci., 1995, 15, 7702-7711）。
【００９５】
本発明の化合物の抗癌特性は、以下のインビトロアッセイにより測定することができる：
メチレンブルー成長阻害アッセイ（アッセイ２）
正常なヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）、ヒト黒色腫（Ａ３７５Ｐ、ＳＫＭＥＬ２、ＳＫＩＭＥＬ３）、結腸癌（Ｃｏｌｏ２０５）を、以下の成長培地：Ａ３７５Ｐ、Ｃｏｌｏ２０５、すなわち、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するRoswell Park Memorial Institute（ＲＰＭＩ）１６４０（Life Technologies 22400-089）；ＨＦＦ、すなわち、１０％のＦＢＳを含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Life Technologies 12320-032）；ＳＫＭＥＬ２およびＳＫＭＥＬ３、すなわち、１Ｘ非必須アミノアミノ酸（Life Technologies 11140-050）および１０％のFBSを含有する最小必須培地（ＭＥＭ、Life Technologies 11095-080）てに培養した。細胞を、０．２５％のトリプシン／１ｍＭのＥＤＴＡを用いて採取し、血球計を用いて計数し、９６ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ３０７５）中の１００マイクロリットルの適当な培地で、下記の密度で平板培養した：ＨＦＦおよびＡ３７５Ｐは、５，０００細胞／ウェル；他のすべての細胞株は、１０，０００細胞／ウェル。翌日、化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭの貯蔵溶液からの１００マイクログラム／ｍｌのゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ中に、最終必要濃度の２倍の濃度で希釈した。ウェルあたり１００マイクロリットルのこれらの希釈液を、細胞プレート上の１００マイクロリットルの培地に加えた。０．６％のＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩを対照ウェルに加えた。化合物を希釈した。すべてのウェルのＤＭＳＯの最終濃度は０．３％であった。細胞を３７℃、５％のＣＯ２下で３日間インキュベートした。培地を吸引して除去した。細胞バイオマスを、ウェルあたり９０μｌのメチレンブルー（Sigma M9140、５０：５０のエタノール：水中０．５％）で細胞を染色し、少なくとも３０分間室温でインキュベートすることにより評価した。染色液を除去し、プレートを、脱イオン水に浸漬することにより洗浄し、風乾した。細胞から染色液を分離するために、１００μｌの可溶化溶液を加え（リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の１％のＮ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、Sigma L5125）、プレートを室温で３０分間インキュベートした。６２０ｎＭでの光学密度をマイクロプレートリーダーで測定した。細胞成長のパーセント阻害を、ビヒクル処理した対照ウェルに対して計算した。細胞成長の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）を、非線形回帰法（Levenberg-Marquardt法）および式、ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘ／（Ｋ＋ｘ）））＋Ｙ２（式中、「Ｋ」はＩＣ５０と等価であった）を用いて補間した。
【００９６】
哺乳類の培養細胞に関するＸＴＴ７２時間成長阻害プロトコール（アッセイ３）
ヒト二倍体包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）または結腸癌（Ｃｏｌｏ２０１）細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および抗生物質ペニシリン（１００ユニット／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００マクログラム／ｍｌ）（Invitrogen／Life Technologies）を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Invitrogen／Life Technologies）で成長させた。７５ｃｍ２プラスチックフラスコ中で、湿った５％のＣＯ２インキュベーター中３７℃で成長させた。細胞を、０．２５％のトリプシン／１ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を用いて採取し、成長培地中に再懸濁し、血球計を用いて計数した。平底９６ウェルプレートに、トリプシン処理した指数関数的に成長する培養物からの２００μｌの容量中２×１０３細胞／ウェルで接種した。「ブランク」ウェルになんら加えることなく成長培地を添加した。細胞を一晩インキュベートして、付着を可能にした。
翌日、細胞を含有するウェルの培地を、１８０マイクロリットルの新しい培地と交換した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した化合物の貯蔵溶液からの試験化合物の適当な希釈液をウェルに加えた。すべてのウェルにおいて最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％であった。細胞と化合物を、通常の成長条件下３７℃でさらに７２時間インキュベートした。ついで、細胞を、標準的なＸＴＴ／ＰＭＳ＊を用いて生存度に関してアッセイした。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を各々のウェルに加え、プレートを３７℃で９０分間インキュベートした。ついで、４５０ｎＭでの吸光度を、９６ウェルＵＶプレートリーダー（Molecular Devices）で測定した。これらの条件下で、未処理の対照細胞の４５０ｎＭでの吸光度は、少なくとも１．０光学密度ユニット／ｍｌであった。各々のウェルの細胞のパーセント生存率をこれらのデータ（バックグラウンド吸光度に関して修正した）から計算した。それは、
１００×（Ａ４５０試験ウェル／Ａ４５０未処理対照ウェル）
（Ａ４５０は３回の測定の平均である）
に等しい。ＩＣ５０は、濃度対パーセント生存率のプロットから測定されるように、細胞生存率を対照（未処理）生存率の５０％に減少させる化合物の濃度である。
＊ＸＴＴ／ＰＭＳ溶液の調製（アッセイの直前）
各々の９６ウェルプレートに関して、プレートあたり８ｍｇのＸＴＴ（２，３−ビス［２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド）（Sigma Chemical Co.）を１００μｌのＤＭＳＯ中に溶解した。３．９ｍｌのＨ２Ｏを加えてＸＴＴを溶解し、冷凍したアリコート貯蔵溶液（３．３ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（Invitrogen／Life Technologies）中の１０ｍｇのＰＭＳ）からの２０μｌのＰＭＳ（フェナジンメトサルフェート、Sigma Chemical Co.）貯蔵用液（３０ｍｇ／ｍｌ）を加えた(これらの貯蔵液は使用まで−２０℃で慣用的に冷凍される）。
【００９７】
正常なヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）は、阻害されないまたはそれほど感受性でない対照正常細胞株である。
【表１３】
Ａ３７５、Ｃｏｌｏ２０５およびＳＫＭＥＬは、文献においてＲａｓ状態に関して野生型（ｗｔ）として報告されている。
Ｖ５９９Ｅは、細胞株が活性化ＢＲａｆ変異体（Ｖ５９９Ｅ）を有することを示す。
ＮＤは測定していないことを示す。
【００９８】
特記しない限り、明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む」なる語は、記載の整数値または工程または整数値の群を意味するものであるが、他のいずれの整数値または工程あるいは整数値または工程の群を排除するものではないことは理解できるだろう。
【００９９】
本願明細書およびクレームは、いずれの後願に対して優先権の基礎として用いることができる。かかる後願のクレームは、本明細書に記載されたいずれの特徴またはその組み合わせに関してもよい。それらは組成物、方法または使用の形態であってもよく、例えば、本願のクレームに限定されることなしにこれを含みうる。
本発明は、特に神経外傷疾患、癌、慢性神経変性症、痛み、偏頭痛および心臓肥大を治療するためのＲａｆキナーゼ阻害剤としての新規化合物およびその使用に関する。
【０００２】
Ｒａｆ蛋白キナーゼは、哺乳類類において特定の細胞外刺激が正確な細胞応答を誘発することによるシグナルトランスダクション経路の重要成分である。活性化細胞表面受容体は、原形質膜の内面で、順次、Ｒａｆ蛋白を補充し活性化するｒａｓ／ｒａｐ蛋白を活性化する。活性化Ｒａｆ蛋白は細胞内蛋白キナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、活性化する。次に、活性化ＭＥＫはｐ４２／ｐ４４マイトジェン−活性化蛋白キナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。環境変化に対する細胞応答に直接的または間接的に関与する、種々の活性化ＭＡＰＫの細胞質および核基質が知られている。Ｒａｆ蛋白をコードする３種の異なる遺伝子が哺乳類において同定されており、ｍＲＮＡの異なるスプライシングから生じるＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）ならびにイソ型変異体が知られている。
【０００３】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞増殖の崩壊における使用が示唆されており、したがって、癌、例えば組織球リンパ腫、肺腺癌、小胞肺癌およびならびに膵臓癌および乳癌の治療における使用；また、心停止後の脳虚血、卒中および多梗塞性痴呆を含む虚血事象から生じる神経変性に関する障害、ならびに頭部傷害、手術および／または出産中のような脳虚血事象後の神経変性に関する障害の治療および／または予防における使用；また、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような慢性神経変性における使用；また、痛み、偏頭痛および心臓肥大の治療における使用が示唆されている。
【０００４】
本発明者らは、この度、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆキナーゼの阻害剤である新規化合物の一群を見出した。
【０００５】
本発明により、式（Ｉ）で示される化合物：
【化１】
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＯ、ＳまたはＮＨであるか、あるいはＸ−Ｒ１基は水素であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル−、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキル−であり、水素を除くそれらはいずれも置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルであり、水素を除くそれらはいずれも置換されていてもよく、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有し、置換されていてもよい３〜１２−員の単環または二環式環を形成し；
Ａｒは式ａ）またはｂ）：
【化２】
で示される基を意味し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニルまたはＣ１−６アルキルスルホニルから選択され；
Ｘ１およびＸ２の一方は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１から選択され、他方はＣＨであり、ここに、Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
本明細書で用いられる場合、式（Ｉ）の点線により示される二重結合は、本発明の範囲内に含まれる化合物の可能性ある部位異性体環形態を意味し、該二重結合は非ヘテロ原子間に存在する。
【０００７】
ヒドロキシイミド基は、基a)およびb)中の非芳香環のいずれの炭素原子上にも位置することができる。
ヒドロキシイミド基は、ＥまたはＺ異性体または両方の混合物として存在することができる。本明細書において、別個に、または大きな基、例えばアルコキシの一部として用いられる、アルキルおよびアルケニル基は、６個までの炭素原子を含有し、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル、アミド、スルホンアミド、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アジド、ヒドロキシ、ヒドロキシイミドおよびハロゲンから成る群から選択される１つまたはそれ以上の基により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖であってもよい。
本明細書において用いられるシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、３〜７個の環炭素原子を有し、アルキルおよびアルケニル基に関して上記したものにより置換されていてもよい基を含む。
【０００８】
アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基に対する任意の置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル、アミド、ウレイド、クアニジノ、Ｃ１−６アルキルクアニジノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、Ｃ１−６アシルオキシ、ヒドロキシおよびハロゲンまたはそのいずれの組み合わせを含む。好ましくは、置換基は、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクロＣ１−６アルキルアミノまたはＣ２−６アシルアミノである。
別法として、任意の置換基は、水溶性基を含み、適当な水溶性基は当業者には明らかであり、ヒドロキシおよびアミン基を含む。さらにより好ましくは、任意の置換基は、ヘテロサイクリルまたはヒドロキシまたはその組み合わせを含有する、アミノ、モノ−または
ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミンを含む。
【０００９】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、特記しない限り、適当には、各々の環に４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を含有する単環および縮合環を含み、該環は、各々、非置換であるか、または例えば３個までの置換基により置換されていてもよい。
適当なアリール基は、フェニルおよびナフチル基、例えば、１−ナフチルまたは２−ナフチルを含む。
Ｒ６またはＲ７に関して本明細書で用いられる場合、「単環式環」なる用語は、３〜７員環系、例えばフェニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、インドールまたはインドリンを含む。「二環式環」なる用語は、７〜１２員の縮合環系、例えばナフチルを含む。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、ヘテロＣ１−６アルキル−は、鎖の末端炭素原子がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により置換されているＣ１−６炭素鎖、例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルチオを意味する。
Ｃ１−６アルキルヘテロＣ１−６アルキルは、１つの炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子に置き換えられたＣ３−１３アルキル鎖、例えばＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルアミノジＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル−またはＣ１−６アルキルチオジＣ１−６アルキルを意味する。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、特記しない限り、各々の環にＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の、非芳香族、単環または縮合環を含み、それらの環は非置換であっても、または、例えば、３個までの置換基により置換されていてもよい。適当には、各々のヘテロサイクリック環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環炭素を有する。縮合ヘテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよく、ただ１つのヘテロサイクリック環を含む必要がある。ヘテロサイクリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンおよびピラゾリジンが挙げられる。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、特記しない限り、各々Ｏ、ＮおよびＳから選択される、４個まで、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む単環式および二環式ヘテロ芳香環系を含む。各々の環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有していてもよい。二環式ヘテロ芳香環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジル、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【００１３】
本発明において用いられる場合（Ｒ６およびＲ７に関する場合は除く）、「単環」なる用語は、３〜８員の環系を有する芳香環またはヘテロ芳香環、例えばフェニル、ピリジルまたはピランを意味する。本明細書で用いられる場合、「二環式環」なる用語は、少なくとも１つが芳香族またはヘテロ芳香族である、芳香族またはヘテロ芳香族の縮合環系、例えばナフチル、インドール、ベンゾフラン、インデン、縮合フェニルシクロヘキサンまたは縮合フェニルシクロプロパンを意味する。
【００１４】
アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよび単環および二環式基は、好ましくは３個までの置換基により置換されていてもよい。適当な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシイミド−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルならびにその組み合わせを含む。
【００１５】
好ましくは、任意の置換基は、水溶性基を含有し；ここに、適当な水溶性基は当業者には明らかであり、ヒドロキシおよびアミン基を含む。さらにより好ましくは、任意の置換基は、ヘテロサイクルまたはヒドロキシまたはその組み合わせを含有する、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミンを含む。他の好ましい置換基は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルである。
また、本明細書で用いられる場合、ハロなる用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドである。
【００１６】
Ｘは、好ましくは、ＮＨであるか、あるいはＸ−Ｒ１は、好ましくは、水素である。
ＸがＮＨである場合、Ｒ１は、好ましくは、水素またはＣ１−６アルキルである。
Ｙ１およびＹ２がＣＨである場合、Ｘ−Ｒ１は、好ましくは水素である。
Ｙ２がＮである場合、Ｒ１は、好ましくは水素またはＣ１−６アルキルである。
好ましくは、Ｒ１１は水素である。
最も好ましくは、Ｘ−Ｒ１は水素である。
好ましくは、Ｘ１またはＸ２はＳまたはＯであり、最も好ましくはＯである。
【００１７】
Ａは、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される２個までのヘテロ原子を含有してもいてもよい縮合５員環であり、ここに、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、該環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはケトから選択される２個までの置換基により置換されていてもよい。
さらにより好ましくは、Ａは縮合５員環である。
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−６アルキルから選択され、水素を除くいずれの基も置換されていてもよく、あるいは、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい３〜７員の単環を形成する。
【００１８】
最も好ましくは、本発明の化合物は式（ＩＩ）：
【化３】
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物は、好ましくは８００未満の分子量を有する。
Ａｒ基に関する好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシイミド−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシを含む。
本発明は式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を含み、それらは本発明の範囲内に含まれることは理解できるだろう。
【００２０】
本発明の特定の化合物は、実施例に記載するものおよびそれらの医薬上許容される塩を含む。本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」は、患者に投与する場合に、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物または残基を（直接的または関節的に）投与することができる、式（Ｉ）で示される化合物のいずれの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩を含む。
医薬において用いるために、式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容されるべきであることは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。他の塩、例えばシュウ酸塩も、例えば式（Ｉ）で示される化合物の単離に用いることができ、それは本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
本発明の化合物は、結晶形態または非結晶形態であってもよく、結晶形態である場合、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する化合物も範囲内に含む。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の、エナンチオマーおよびその混合物、例えばラセミ体を含む立体異性体および幾何異性体を含むすべての異性体形態も範囲に含む。異なる異性体形態は、慣用的な方法により別のものから１つを分離するか、または分割することができ、所定の異性体はいずれも慣用的な合成法または立体異性または不斉合成により得ることができる。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物における使用を意図するので、これらは各々、好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量／重量に基づく）で提供されることは容易に理解できるだろう。純粋でない化合物の調製物は、医薬組成物で用いるより純粋な形態を調製するために用いることができる。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、フラン、ピロールおよびチオフェン誘導体であり、それらは当業者によく知られた方法を用いて、市販されているか、またはよく知られた方法と類似の方法により調製することができる出発物質から容易に調製することができる。例えば、A.R. Katritzky, C.W. ReesおよびE.F.V. ScrivenのComprehensive Heterocyclic Chemistry II, volume 2, series eds中のW. Friedrichsen（ｐ３５１、フラン）、R.J. Sundberg（ｐ１１９、ピロール）およびJ. Nakayama（ｐ６０７、チオフェン）を参照のこと。
【００２４】
典型的には、本発明の化合物は、スキーム１に示すように、２，３−ジハロヘテロサイクル上での逐次遷移金属触媒クロスカップリング法により調製することができる。これはフランまたはチオフェン誘導体の場合、すなわち、Ｘ１またはＸ２のいずれかがＯまたはＳである場合に特に適用できる。例えば、ピリジル−４−ボロン酸と２，３−ジブロモフラン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１）とのスズキカップリングにより、優先的に２−（４−ピリジル）誘導体（２）が形成される。ついで、インダノンボロン酸誘導体（３、式中、ＰＧはＯ、Ｎ−ＯＭｅまたは他のケトン保護基である）との逐次スズキ反応により、誘導体（４）を形成する。ついで、エステル基をアミド基に、適当な慣用的な官能基相互変換法を用いて変換し、（５）のようにＰＧ基をヒドロキシイミド基に変換する。また、上記クロスカップリング反応は、逆に、幾何異性対ヘテロサイクル（６）を入手するために行うことができることは、当業者には明らかだろう。
【００２５】
【化４】
式（Ｉ）で示される化合物の合成の間、中間体化合物中の不安定な官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は保護することができる。種々の不安的な官能基を保護することができる方法および得られた保護誘導体を開裂する方法することができる方法の包括的な議論は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, (Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991)に与えられている。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物は、単一または少なくとも２種、例えば５〜１０００種の化合物、より好ましくは１０〜１００の式（Ｉ）で示される化合物からなる化合物ライブラリーとして調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス（split and mix）」法によるか、または当業者によく知られた方法による液相または固相化学を用いる多重パラレル合成により調製することができる。
【００２８】
かくして、本発明のさらなる態様により、少なくとも２種の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含んで成る化合物ライブラリーを提供する。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより調製することができる。
【００２９】
また、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物の合成における中間体として用いられる式（ＩＩＩ）で示される新規カルボン酸エステルおよび対応する酸も本発明の一部を形成する。
【化５】
【００３０】
上記したように、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、Ｒａｆキナーゼ、特にＢ−Ｒａｆキナーゼが関与する障害の治療および／または予防に有用である。
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩のＢ−Ｒａｆキナーゼの阻害剤としての使用を提供する。
上記したように、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、虚血事象、から生じる神経変性に付随する障害および癌ならびに慢性神経変性、痛み、偏頭痛および心臓肥大の治療および／または予防に有用である。
【００３１】
本発明のさらなる態様により、神経外傷疾患の治療または予防を必要とする哺乳類における該疾患の治療または予防方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは他の哺乳類の、神経外傷事象により悪化するか、または引き起こされるいずれの病状の予防または治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００３２】
本明細書に記載の神経外傷疾患／事象は、例えば外科手術により引き起こされる開放性または貫通性頭部外傷、あるいは例えば頭部への傷害により引き起こされる閉鎖性頭部外傷傷害の両方を含む。また、虚血性卒中、特に脳領域に対する虚血性卒中、冠状バイパス後の一時的な虚血発作および他の一時的な虚血状態後の認識低下もこの定義に含まれる。
虚血性卒中は、通常、血管の塞栓、血栓または局所的なアテローム性閉鎖の結果としての、特定の脳領域への不十分な血液供給により生じる局所的な神経学的障害として定義される。この領域におけるストレス刺激（例えば酸素欠乏症）、レドックス傷害、過剰神経興奮性刺激および炎症性サイトカインの役割が明らかになっており、本発明は、これらの傷害の可能性ある治療方法を提供する。これらのような急性傷害に対して利用できる治療は比較的少ない。
【００３３】
また、本発明の化合物は、癌の治療または予防に用いることができる。化合物が、Ｂ−Ｒａｆ変異体（Ｖ５９９Ｅ）を活性化する腫瘍ならびにＲａｓ変異体により活性化される腫瘍に効果的であることが示唆されている。変異は、変異Ｇ１３Ｄにより、Ｒａｓファミリーメンバーで生じうる。さらに、本発明の化合物は結腸直腸癌および黒色腫の治療または予防において用いることができる。
【００３４】
本発明のさらなる態様により、癌を患っているか、またはそれに感受的な哺乳類の治療または予防方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様により、癌の予防または治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、単独で、または上記した症状の治療用の他の治療剤と組み合わせて用いることができる。特に、抗癌剤治療において、他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤との組み合わせは、外科治療および放射線治療との組み合わせと同様に認識する。かくして、本発明の組み合わせ治療は、少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与すること、および少なくとも１種の他の癌治療法の使用を含む。好ましくは、本発明による組み合わせ治療少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および少なくとも１種の医薬活性化学療法剤の投与を含む。これらは、既存および将来の化学療法剤を含む。式（Ｉ）で示される化合物（複数でも可）および他の活性化学療法剤（複数でも可）は、単一の医薬組成物で一緒に投与するか、または別個に投与することができ、別個に投与する場合、これは同時、またはいずれの順番で別個に行ってもよい。かかる逐次投与は、時間が接近していても、離れていてもよい。式（Ｉ）で示される化合物（複数でも可）およびその医薬上活性な化学療法剤（複数でも可）の量、および投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するように選択されるだろう。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体と組み合わせるのに有用でありうる医薬上活性な化学療法剤は、限定するものではないが以下のものである：
（１）限定するものではないが、ジテルペノイド、例えばパクリタキセルおよびそのアナログドセタキセル（docetaxel）；チューブリン毒、例えばタクソール／タキサンまたはビンカアルカノイド、例えばビンプラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン；エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド（teniposide）；フルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびフルオロデオキシウリジン；代謝拮抗剤、例えばアロピロノール、フルダラビン、メトトレキサート、クラドリビン、シタラビン、メルカプトプリン、ゲムシタビンおよびチオグアニン；およびカンプトセシン、例えば９−アミノカンプトセシン、イリノテカン、トポテカンおよび７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトセシンの種々の光学形態を含む、細胞周期特異的抗腫瘍剤；
【００３７】
（２）限定するものではないが、アルキル化剤、例えばメルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジンおよびニトロ源；抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン（dacttinomycin）、ブレオマイシンおよびミトラマイシン；およびプラチナ配位複合体、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンを含む、細胞毒性化学療法剤；および
【００３８】
（３）限定するものではないが、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene）；プロゲストロゲン（progestrogen）、例えば酢酸メゲストロール； アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン；抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロン；ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば酢酸ゴセレニンおよびリュープリン、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステライド；メタロプロテーゼ阻害剤、例えばマリマスタット；抗プロゲストロゲン（antiprogestrogen）；ミトザントロン、１−アスパラギナーゼ、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能阻害剤；阻害剤またはｃ−ｋｉｔおよびｂｃｒ／ａｂｌチロシンキナーゼ（例えば、グリーベック（Gleevec））、免疫療法、免疫コンジュゲート、サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＦＮαおよびβ）、腫瘍ワクチン（樹状細胞ワクチンを含む）、サリドマイド、ＣＯＸ−２阻害剤、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾンおよびデカドロン）、放射線増感剤（例えば、テマゾラミド（temazolamide）、成長因子機能阻害剤、例えば肝細胞成長因子機能阻害剤；ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ４、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；血管新生阻害剤、例えばエフリン受容体機能阻害剤（例えば、ＥｐｈＢ４）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）およびアンギオポイエチン受容体（Ｔｉｅ１およびＴｉｅ２）；および他のキナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２およびＣＤＫ４の阻害剤を含む、他の化学療法剤。
【００３９】
抗腫瘍剤は、細胞周期特異的手段で、すなわち、相特異的であり、細胞周期の特定の相で作用するか、あるいはＤＮＡに結合し、非細胞周期特異的手段で作用し、すなわち、非細胞周期特異的であり、他の機構により操作されて、抗腫瘍効果を誘発することができる。
【００４０】
本発明のさらなる態様により、慢性神経変性、痛み、偏頭痛または心臓肥大の治療または予防を必要とする哺乳類における該治療または予防方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様により、慢性神経変性、痛み、偏頭痛または心臓肥大の予防または治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００４１】
治療において式（Ｉ）で示される化合物を用いるために、これらは、通常、標準的な医薬手法に従って医薬組成物に処方されるだろう。
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物は、有利には、薬剤の投与に慣用的に用いられるいずれの投与経路、例えば、非経口、経口、局所または吸入により投与することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、それを標準的な医薬担体と、慣用的な方法に従って組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物は、公知の第２の治療活性化合物と組み合わせて慣用的な投与量で投与することができる。これらの方法は、所望の調製法に応じて、成分を混合、造粒および圧搾または溶解することを含む。医薬上許容される担体の形態および特性は、それと組み合わせる式（Ｉ）で示される化合物の量、投与経路および他の公知の可変要素により決定される。担体（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、その需要者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００４３】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例としては、ラクトース、テラアルバ、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、当該分野でよく知られた時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート単独またはワックスとの混合物を含んでいてもよい。
【００４４】
広範囲の医薬形態を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場合、調合物を錠剤化し、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れるか、あるいはトローチまたはロゼンジの形態とすることができる。固体担体の量は広範囲に変化するだろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇだろう。液体担体を用いる場合、調合物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射用液体、例えばアンプルまたは非水性液体懸濁物だろう。
【００４５】
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、非経口で、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、舌下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与する。非経口投与の静脈内形態が一般的には好ましい。化合物をボーラスとして投与するか、あるいは例えば６時間〜３日までの間、連続輸液としてとして投与してもよい。かかる投与に適した剤形は、慣用的な方法により調製することができる。
【００４６】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与することができる。かかる投与に適した剤形は、慣用的な方法により製造することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、吸入により、すなわち鼻腔内および経口吸入により投与することができる。エアロゾル処方のようなかかる投与に適した剤形は、慣用的な方法により製造することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、局所投与、すなわち非全身性投与により投与することができる。これは、化合物が有意に血流中に入らないように、阻害剤を表皮または口腔に外面的に適用すること、およびかかる化合物を耳、目および鼻に滴下することを含む。
【００４７】
本明細書に開示したすべての使用方法に関して、１日の経口投与計画は、好ましくは、総体重の、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜１５ｍｇ／ｋｇだろう。１日の非経口投与計画は、総体重の、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜１５ｍｇ／ｋｇだろう。１日の局所投与計画は、好ましくは、総体重の、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回、好ましくは１日２または３回だろう。１日の吸入投与計画は、好ましくは、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇだろう。また、阻害剤の最適量および個々の投与間隔は治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療される特定の患者により決定され、かかる最適値は慣用的な方法により決定することができることは、当業者により理解されるだろう。また、治療の最適なコース、すなわち所定の日数の間の１日あたりの所定の阻害剤の投与回数を、当業者により慣用的な治療決定試験コースを用いて確認できることは、当業者により理解されるだろう。医薬上許容される塩の場合、上記値は式（Ｉ）で示される親化合物として計算される。
式（Ｉ）で示される化合物を上記した投与量範囲で投与する場合、毒性効果は示されず／予想されない。
【００４８】
限定するものではないが、特許および特許出願を含む、本明細書において示されるすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００４９】
以下の実施例は、本発明の医薬活性化合物の製造方法を説明し、以下の記載は、これらの化合物の調製に用いられる中間体の製造方法を説明する。
本明細書で用いる略語は以下の通りである；
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００５０】
記載１：１−メトキシイミド−インダン−５−ボロン酸
工程１．５−ブロモインダン−１−オンＯ−メチルオキシム
エタノール（６５０ｍｌ）中の５−ブロモインダン−１−オン（１００ｇ、０．４７ｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、メトキシルアミン塩酸塩（１９８ｇ、２．３８ｍｏｌ）およびピリジル（１２５ｍｌ）を加えた。混合物を２．５時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をイソプロパノールから再結晶して、標題化合物（１１０ｇ、９７％）を得た；1H NMR (CDCl3) 7.52 (1H, d, J 8.3Hz), 7.43 (1H, d, J 1Hz), 7.35 (1H, dd, J 8.3, 1Hz), 3.97 (3H, s), 2.99 (2H, m), 2.85 (2H, m)。
【００５１】
工程２．１−メトキシイミド−インダン−５−ボロン酸
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の実施例１工程１の生成物（４８．０ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１３８ｍｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、０．２２ｍｏｌ）を滴下して処理した。−７８℃で３０分間撹拌した後、トリメチルボレート（４９ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、５Ｎの塩酸でｐＨ１に酸性化し、室温で１時間撹拌した。ついで、混合物を４０％の水酸化ナトリウムで塩基性化し、溶液をジエチルエーテルで３回洗浄した。水相をｐＨ１に再び塩基性化し、混合物を酢酸エチルで５回抽出した。有機抽出物を合し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、ヘキサン、ついで、少量のエーテルで洗浄して、標題化合物（２３．６ｇ、５８％）を得た；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ２０４［Ｍ−Ｈ］−。
【００５２】
記載２：４−（１−オキソ−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸塩酸塩
工程１．４−ブロモ−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（H.Muratakeら、Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 799）（９．７８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（M. Lamotheら、J. Med. Chem., 1997, 40, 3542）（４．０６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１５０ｍｌ）および水（７５ｍｌ）中に溶解した。混合物を激しく撹拌しながら１８時間加熱還流し、冷却し、ついで、セライトパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。ついで、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（×３）およびブラインで洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（５．３２ｇ、５５％）を得た；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ３２３／３２５［Ｍ−Ｈ］−。
【００５３】
工程２．４−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１の生成物（５．３２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、記載１の生成物（４．０３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１８４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中に溶解した。ついで、混合物を５時間加熱還流し、冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。ついで、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンの混合物（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（４．７４ｇ、７１％）を得た；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ４０３［Ｍ−Ｈ］−。
【００５４】
工程３．４−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
工程２からの生成物（４．７４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンと３回共沸させた。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、標題生成物（５．４６ｇ）を得、これをさらに精製することなしに用いた；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ３４７［Ｍ−Ｈ］−。
【００５５】
工程４．４−（１−オキソ−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸塩酸塩
工程３からの生成物（５．４６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を５Ｍの塩酸（５０ｍｌ）、ジオキサン（５０ｍｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液を３０分間加熱還流し、懸濁した固体を溶解させた。さらに９０分間加熱を続け、ついで、混合物を冷却し、アセトン（１００ｍｌ）で希釈し、減圧下で蒸発させて湿った固体とした。この固体を繰り返して（×３）、トルエン中に懸濁させ、蒸発させて乾燥させた。ついで、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（４．１０ｇ、９７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
記載３：５−（オキソ−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸塩酸塩
工程１．４−ブロモ−５−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（H. Muratakeら、Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 799）、（１０．１０４ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）および記載１工程２の生成物（６．３５５ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）から、記載２工程１の一般法により標題化合物（５．８３ｇ、４６％）を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋ｖｅ）ｍ／ｅ４０６／４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
工程２．５−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−トリブチルスタニルピリジル（１３．６５９ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（３．４７２ｇ、４．９４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）中の工程１の生成物（１０．０５ｇ、２４．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４日間加熱還流した。ついで、この反応物を冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで完全に洗浄した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（×３）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで、減圧下で乾燥した。粗残渣を、酢酸エチル／ヘキサンの混合物（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６．８２ｇ、６８％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋ｖｅ）ｍ／ｅ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
工程３．５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸塩酸塩
工程２の生成物（３．１７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）から、記載２工程３および４の一般的な２工程法により標題化合物（２．３２ｇ、８４％）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
実施例１：５−［５−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−２−ピリジン−４−イル−フラン−３−イル］−インダン−１−オンオキシム
【化６】
記載２の生成物（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン樹脂（１．８ｍｍｏｌ／ｇ）（５５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁させ、ついで、トリエチルアミン（０．０８３ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０５３ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）でトリチュレートした。反応物を室温で１６時間撹拌し、１０ｇのＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ）に付した。カートリッジをメタノールで、ついで、０．８８０アンモニア／メタノール（１：９）溶液の混合物で洗浄した。生成物を含有するフラクションを合し、減圧下で蒸発させ、残渣を、０．８８０アンモニア／エタノール／ジクロロメタンの混合物（１：９：９０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１３７ｍｇ、７１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６０】
工程２．５−［５−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−２−ピリジン−４−イル−フラン−３−イル］−インダン−１−オンオキシム
工程１の生成物（１３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン（１ｍｌ、５０％の水溶液）で処理し、この溶液を１時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、固体を減圧下で乾燥した。固体を、０．８８０アンモニア／エタノール／ジクロロメタンの混合物（１：９：９０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４３ｍｇ、３０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６１】
実施例１に記載の一般的な２段階方法により以下の実施例を調製した。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
実施例２６：４−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸メチル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化７】
記載２の生成物（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、実施例１工程１の一般法により標題化合物（１２２ｍｇ、４９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
工程２．４−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸メチル−ピペリジン−４−イル−アミド
工程１の生成物（１２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中で、室温で２時間撹拌し、ついで、溶液をジクロロメタンと３回同時に蒸発させた。得られた残渣を実施例１工程２の一般法に従って、標題化合物（０．０２ｇ、２０％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
実施例２６に記載の一般法により以下の化合物を調製した。
【表６】
実施例２９：５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【化８】
記載３の生成物（２００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン樹脂（１．８ｍｍｏｌ／ｇ）（９３８ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２８ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（１７２ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌し、ついで、１０ｇのＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ）に付した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついで、０．８８０アンモニア／メタノールの混合物（１：１０）で洗浄した。フラクションを含有する生成物を合し、減圧下で蒸発させ、残渣を、０．８８０アンモニア／メタノール／ジクロロメタンの混合物（１：９：９０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１８０ｍｇ、８０％）を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
工程２．５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
実施例１工程２の方法を用いて、工程１の生成物から標題化合物（１１０ｍｇ、５９％）を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋ｖｅ）：ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
実施例２９に記載の一般的な２段階法により以下の実施例を調製した。以下に示すように、種々の等量のトリエチルアミンを工程１において反応物に添加した：
【表７】
【表８】
実施例３８：５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド
【化９】
記載３の生成物（２５０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ’−メチルポリスチレン樹脂（１．７ｍｍｏｌ／ｇ）（１．２４０ｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０４ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（７８ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，ジイソプロピルエチレンジアミン（１２２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、０．８８０アンモニア／メタノール／ジクロロメタンの混合物（１／９／９０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１８７ｍｇ、６０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
工程２．５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
実施例１工程２の方法を用いて、工程１の生成物から標題化合物（０．０５１ｇ、２６％）を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋ｖｅ）：ｍ／ｅ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８に記載の一般的な２段階の方法により以下の化合物を調製した。
【表９】
【表１０】
【表１１】
実施例４９：５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
【化１０】
実施例３８工程１の方法を用いて、記載３の生成物（０．２５ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）から標題化合物（０．１０７ｇ、３３％）を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
工程２：５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−フラン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
実施例２６工程２の方法を用いて工程１の生成物から標題化合物（０．０３７ｇ、２３％）を調製した；ＭＳ（ＥＳ−ｖｅ）：ｍ／ｅ３７５［Ｍ−Ｈ］−。
【００７９】
実施例４９に記載の一般的な２段階の方法により以下の化合物を調製した。
【表１２】
実施例５２：５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化１１】
４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボン酸（２．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、０℃でオキサリルクロライド（２．６１ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、ジクロロメタン（×３）と同時に蒸発させて、粗酸クロライド３．０４ｇを得た。固体をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。有機層を水で３回、ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて標題生成物（３．４１ｇ、９０％）を得、これをさらに精製することなしに用いた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９７／３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
工程２．４−ブロモ−５−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
工程１の生成物（３．４１ｇ、９ｍｍｏｌ）、記載１の生成物（１．８５ｇ、９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４６ｇ、５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中に溶解した。二相性溶液を激しく撹拌しながら３６時間加熱還流し、冷却し、ついで、セライトのパッドを用いて濾過し、これを酢酸エチルで完全に洗浄した。二相の濾液を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（×３）およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて粗固体（４．９ｇ）とし、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１：９：９０の０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）により精製して、標題生成物（６７０ｍｇ、１６％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
工程３．５−（１−メトキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
工程２の生成物（６７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（M.Lamotheら、J. Med. Chem., 1997, 40, 3542）（１８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に溶解した。二相性溶液を１６時間激しく撹拌しながら加熱還流し、冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで完全に洗浄した。二相の濾液を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水（×３）およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗固体（６９１ｍｇ）とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１：９：９０の０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）により精製して、標題生成物（４７６ｍｇ、７２％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
工程４．５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
工程３の生成物（４７６ｍｇ１ｍｍｏｌ）を、５Ｎの塩酸（１０ｍｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）およびアセトン（５ｍｌ）中に溶解し、８０℃で２時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、エタノール（×３）と同時に蒸発させて、粗固体を得た。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチル間で分配した。水相を酢酸エチル（×２）で再び抽出し、合した有機抽出物を水（×３）、ブラインで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー（１：９：４０の０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）により精製して標題生成物（３００ｍｇ、６７％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
工程５．５−（１−ヒドロキシイミド−インダン−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
工程４の生成物（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン（５０％の水溶液）（１ｍｌ）を含有するエタノール（１０ｍｌ）中で１時間加熱還流した。溶液をエタノール（×３）と同時に蒸発させて粗固体を得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：９：４０の０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）で２回精製して、標題化合物（８０ｍｇ、２２％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
本願は上記した特定のおよび好ましいサブグループのすべての組み合わせを含むことは理解できるだろう。
【００８６】
生物学的実施例
Ｂ−Ｒａｆ阻害剤としての式（Ｉ）で示される化合物の活性は下記のインビトロアッセイにより測定することができる：
【００８７】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ
キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび可変の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして、試験化合物非存在下で蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０ｘＫｉ）の強力な阻害剤の存在下で未結合蛍光リガンドの異方性が結合した蛍光リガンドの異方性と適度に異なるような条件下で、熱力学的平衡にする。
好ましくは、キナーゼ酵素の濃度は≧１ｘＫｆであるべきである。必要とされる蛍光リガンドの濃度は、使用する装置、蛍光および物理化学的特性に依存するだろう。使用濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低くなくてはならず、好ましくは、キナーゼ酵素の濃度の半分未満である。典型的なプロトコールは：
すべての化合物を、アッセイに関して、連続して、ＤＭＳＯにて希釈し、ついで、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、薬学的ｐＨ７．５、１ｍＭのＣＨＡＰＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２の比較のためのバッファーに一工程にて希釈する。
Ｂ−Ｒａｆ酵素濃度：１ｎＭ
蛍光リガンド濃度：０．５ｎＭ
試験化合物濃度：０．５ｎＭ〜１００μＭ
成分を、平衡に達するまで（３時間以上、３０時間まで）、ＬＪＬ ＨＥ ３８４タイプＢ黒色マイクロタイタープレートで１０μｌの最終体積でインキュベートする。
蛍光異方性をＬＪＬ Ａｃｑｕｅｓｔリーダーで読み取る。
【００８８】
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合に関する解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合に関する解離定数
蛍光リガンドは下記化合物である：
【化１２】
本発明の化合物は１μＭ未満のＫｄを有する。
【００８９】
Ｒａｆキナーゼアッセイ
ヒト組換えＢ−Ｒａｆ蛋白の活性は、公知のＢ−Ｒａｆの生理的基質である、組換えＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）に放射性標識ホスフェートを組み込んでアッセイすることにより、インビトロにて評価した。触媒活性ヒト組換えＢ−Ｒａｆ蛋白を、ヒトＢ−Ｒａｆ組換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞から精製することにより得た。すべての基質のリン酸化がＢ−Ｒａｆ活性から生じることを確実にするために、触媒的に不活性な形態のＭＥＫを利用した。この蛋白は、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合蛋白として変異不活性ＭＥＫ変異体（ＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ）を発現する細菌細胞から精製した。
【００９０】
方法：Ｂ−Ｒａｆ触媒活性の標準的なアッセイ条件は、全反応容量３０μｌ中３μｇのＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ、１０ｕＭのＡＴＰおよび２ｕＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰ、５０ｍＭのＭＯＰＳ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１Ｍのシュークロース、１０ｍＭのＭｇＣｌ２プラス０．１％のジメチルスルホキシド（適宜、化合物を含む）を用いた。反応物を２５℃で９０分間インキュベートし、ＥＤＴＡを添加することにより反応を停止させ、最終濃度５０μＭとした。１０μｌの反応物をＰ３０ホスホセルロースペーパーにスポットし、風乾した。１０％の氷冷トリクロロ酢酸、０．５％のリン酸で４回洗浄した後、ペーパーを風乾し、ついで、液体シンチラントを添加し、シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。
【００９１】
結果：実施例の化合物は、ＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ基質のＢ−Ｒａｆ媒介リン酸化の阻害に効果的であり、３μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。
【００９２】
また、Ｒａｆ阻害剤としての化合物の活性は、ＷＯ９９／１０３２５；McDonald, O.B., Chen, W.J., Ellis, B., Hoffman, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C.J. and Wood, E.R. (1999) A scintillation proximity assay for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening and identification of selective enzyme inhibitors, Anal. Biochem. 268: 318-329 and AACR meeting New Orleans 1998 Poster 3793に記載のアッセイにより測定することができる。
【００９３】
Ｂ−Ｒａｆ阻害剤の神経保護特性は、下記のインビトロアッセイにより測定することができる：
ラット海馬スライス培養物におけるＢ−Ｒａｆ阻害剤の神経保護特性
器官型培養物は、解離した神経細胞培養物と酸素およびグルコース喪失（ＯＧＤ）のインビボモデルの間の中間体を提供する。大部分のグリア−ニューロン相互作用およびニューロン回路は、培養海馬スライスにおいて維持されており、それにより、インビボ状態に類似したモデルにおいて異なる細胞型間の死滅のパターンの研究を容易にする。これらの培養物は、遅延細胞損傷および傷害後２４時間またはそれ以上時間後の死滅を研究することを可能にし、培養条件の長期間の変化の結果の評価を可能にする。多くの研究所が、海馬の器官型培養物におけるＯＧＤに対する遅延神経損傷を報告している（Vornovら、Stroke, 1994, 25, 57-465; Newellら、Brain Res., 1995, 676, 38-44）。ＥＡＡアンタゴニスト（Strasserら、Brain Res., 1995, 687, 167-174）、Ｎａチャンネル遮断剤（Taskerら、J. Neurosci., 1992, 12, 98-4308）およびＣａチャンネル遮断剤（Pringleら、Stroke, 1996, 7, 2124-2130）を含む、いくつかの群の化合物は、このモデルにおいて保護することが示されている。現在まで、このモデルにおいて神経細胞の死滅における細胞内キナーゼ媒介シグナリング経路の役割はあまり知られていない。
【００９４】
方法：器官型海馬スライス培養物をStoppiniら、J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173-182の方法を用いて調製した。つまり、生後７〜８日目のスプレーグー・ドーリー・ラットの海馬から調製した４００ミクロンの断片を、半多孔性膜上で９〜１２日間培養する。ついで、ＯＧＤを、嫌気性チャンバー中、血清およびグルコース不含培地中で４５分間インキュベートすることにより誘発する。ついで、分析の前に、培養物を空気／ＣＯ２インキュベーターに２３時間戻し、ついで、分析を行なう。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を、細胞死の指標として使用する。ＰＩはニューロンに対して非毒性であり、細胞生存度を確認するために多くの研究において用いられている。損傷したニューロンに中にＰＩが侵入し、核酸に結合する。結合ＰＩは、５４０ｎｍで励起された場合、６３５ｎｍでの発光が増加する。一のＰＩ蛍光イメージおよび一の白色光イメージを得、細胞死の割合を分析する。領域ＣＡ１の面積を白色光イメージから測定し、ＰＩイメージに重ねる。ＰＩシグナルは閾値であり、ＰＩ損傷の面積はＣＡ１面積のパーセンテージとして表される。ＰＩ蛍光と組織学的に確認される細胞死との間の相互関係は、クレシルファストバイオレットを用いたＮｉｓｓｉ染色により以前に確認されている（Newellら、J. Neurosci., 1995, 15, 7702-7711）。
【００９５】
本発明の化合物の抗癌特性は、以下のインビトロアッセイにより測定することができる：
メチレンブルー成長阻害アッセイ（アッセイ２）
正常なヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）、ヒト黒色腫（Ａ３７５Ｐ、ＳＫＭＥＬ２、ＳＫＩＭＥＬ３）、結腸癌（Ｃｏｌｏ２０５）を、以下の成長培地：Ａ３７５Ｐ、Ｃｏｌｏ２０５、すなわち、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するRoswell Park Memorial Institute（ＲＰＭＩ）１６４０（Life Technologies 22400-089）；ＨＦＦ、すなわち、１０％のＦＢＳを含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Life Technologies 12320-032）；ＳＫＭＥＬ２およびＳＫＭＥＬ３、すなわち、１Ｘ非必須アミノアミノ酸（Life Technologies 11140-050）および１０％のFBSを含有する最小必須培地（ＭＥＭ、Life Technologies 11095-080）てに培養した。細胞を、０．２５％のトリプシン／１ｍＭのＥＤＴＡを用いて採取し、血球計を用いて計数し、９６ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ３０７５）中の１００マイクロリットルの適当な培地で、下記の密度で平板培養した：ＨＦＦおよびＡ３７５Ｐは、５，０００細胞／ウェル；他のすべての細胞株は、１０，０００細胞／ウェル。翌日、化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭの貯蔵溶液からの１００マイクログラム／ｍｌのゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ中に、最終必要濃度の２倍の濃度で希釈した。ウェルあたり１００マイクロリットルのこれらの希釈液を、細胞プレート上の１００マイクロリットルの培地に加えた。０．６％のＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩを対照ウェルに加えた。化合物を希釈した。すべてのウェルのＤＭＳＯの最終濃度は０．３％であった。細胞を３７℃、５％のＣＯ２下で３日間インキュベートした。培地を吸引して除去した。細胞バイオマスを、ウェルあたり９０μｌのメチレンブルー（Sigma M9140、５０：５０のエタノール：水中０．５％）で細胞を染色し、少なくとも３０分間室温でインキュベートすることにより評価した。染色液を除去し、プレートを、脱イオン水に浸漬することにより洗浄し、風乾した。細胞から染色液を分離するために、１００μｌの可溶化溶液を加え（リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の１％のＮ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、Sigma L5125）、プレートを室温で３０分間インキュベートした。６２０ｎＭでの光学密度をマイクロプレートリーダーで測定した。細胞成長のパーセント阻害を、ビヒクル処理した対照ウェルに対して計算した。細胞成長の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）を、非線形回帰法（Levenberg-Marquardt法）および式、ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘ／（Ｋ＋ｘ）））＋Ｙ２（式中、「Ｋ」はＩＣ５０と等価であった）を用いて補間した。
【００９６】
哺乳類の培養細胞に関するＸＴＴ７２時間成長阻害プロトコール（アッセイ３）
ヒト二倍体包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）または結腸癌（Ｃｏｌｏ２０１）細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および抗生物質ペニシリン（１００ユニット／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００マクログラム／ｍｌ）（Invitrogen／Life Technologies）を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Invitrogen／Life Technologies）で成長させた。７５ｃｍ２プラスチックフラスコ中で、湿った５％のＣＯ２インキュベーター中３７℃で成長させた。細胞を、０．２５％のトリプシン／１ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を用いて採取し、成長培地中に再懸濁し、血球計を用いて計数した。平底９６ウェルプレートに、トリプシン処理した指数関数的に成長する培養物からの２００μｌの容量中２×１０３細胞／ウェルで接種した。「ブランク」ウェルになんら加えることなく成長培地を添加した。細胞を一晩インキュベートして、付着を可能にした。
翌日、細胞を含有するウェルの培地を、１８０マイクロリットルの新しい培地と交換した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した化合物の貯蔵溶液からの試験化合物の適当な希釈液をウェルに加えた。すべてのウェルにおいて最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％であった。細胞と化合物を、通常の成長条件下３７℃でさらに７２時間インキュベートした。ついで、細胞を、標準的なＸＴＴ／ＰＭＳ＊を用いて生存度に関してアッセイした。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を各々のウェルに加え、プレートを３７℃で９０分間インキュベートした。ついで、４５０ｎＭでの吸光度を、９６ウェルＵＶプレートリーダー（Molecular Devices）で測定した。これらの条件下で、未処理の対照細胞の４５０ｎＭでの吸光度は、少なくとも１．０光学密度ユニット／ｍｌであった。各々のウェルの細胞のパーセント生存率をこれらのデータ（バックグラウンド吸光度に関して修正した）から計算した。それは、
１００×（Ａ４５０試験ウェル／Ａ４５０未処理対照ウェル）
（Ａ４５０は３回の測定の平均である）
に等しい。ＩＣ５０は、濃度対パーセント生存率のプロットから測定されるように、細胞生存率を対照（未処理）生存率の５０％に減少させる化合物の濃度である。
＊ＸＴＴ／ＰＭＳ溶液の調製（アッセイの直前）
各々の９６ウェルプレートに関して、プレートあたり８ｍｇのＸＴＴ（２，３−ビス［２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド）（Sigma Chemical Co.）を１００μｌのＤＭＳＯ中に溶解した。３．９ｍｌのＨ２Ｏを加えてＸＴＴを溶解し、冷凍したアリコート貯蔵溶液（３．３ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（Invitrogen／Life Technologies）中の１０ｍｇのＰＭＳ）からの２０μｌのＰＭＳ（フェナジンメトサルフェート、Sigma Chemical Co.）貯蔵用液（３０ｍｇ／ｍｌ）を加えた(これらの貯蔵液は使用まで−２０℃で慣用的に冷凍される）。
【００９７】
正常なヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）は、阻害されないまたはそれほど感受性でない対照正常細胞株である。
【表１３】
Ｖ５９９Ｅは、細胞株が活性化ＢＲａｆ変異体（Ｖ５９９Ｅ）を有することを示す。
ＮＤは測定していないことを示す。
【００９８】
特記しない限り、明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む」なる語は、記載の整数値または工程または整数値の群を意味するものであるが、他のいずれの整数値または工程あるいは整数値または工程の群を排除するものではないことは理解できるだろう。
【００９９】
本願明細書およびクレームは、いずれの後願に対して優先権の基礎として用いることができる。かかる後願のクレームは、本明細書に記載されたいずれの特徴またはその組み合わせに関してもよい。それらは組成物、方法または使用の形態であってもよく、例えば、本願のクレームに限定されることなしにこれを含みうる。
Claims (10)
- 式（Ｉ）：
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＯ、ＳまたはＮＨであるか、あるいはＸ−Ｒ１基は水素であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル−、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキル−であり、水素を除くこれらはいずれも置換されていてもよく；
Ｒ２はＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルであり、水素を除くこれらはいずれも置換されていてもよく、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていてもよい３〜１２−員の単環または二環式環を形成し；
Ａｒは、式ａ）またはｂ）：
で示される基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニルまたはＣ１−６アルキルスルホニルから選択され；
Ｘ１およびＸ２の一方はＯ、ＳまたはＮＲ１１から選択され、他方はＣＨであり、ここに、Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ｘ−Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
- Ａが、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される２個までのヘテロ原子を含有していてもよい縮合５員環であり、ここに、Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルであり、該環がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはケトから選択される２個までの置換基により置換されていてもよい前記請求項いずれか１項記載の化合物。
- Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−６アルキルから選択され、水素を除くこれらがいずれも置換されていてもよく、あるいは、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい３〜７−員の単環を形成する前記請求項いずれか１項記載の化合物。
- 実施例１〜５２に記載されている化合物。
- 請求項１〜５いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物。
- ヒトまたは他の哺乳類における、神経傷害事象により悪化するか、または引き起こされるいずれの病態の予防または治療のための、医薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 癌の予防または治療のための医薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 癌が結腸直腸癌または黒色腫である請求項８記載の使用。
- 慢性神経変性疾患、痛み、偏頭痛または心臓肥大の予防または治療のための医薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
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