【発明の詳細な説明】
２−置換アリールピロール、このような化合物を含む組成物及び使用方法 発明の背景
本発明は、２−置換アリールピロール、並びにこのような化合物を含む組成物
及び治療方法に関する。
サイトカイン媒介疾患とは、１種以上のサイトカインの過剰産生又は非調節の
産生が起る疾患又は状態を指す。インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ）は、種々の細胞によって産生されるサイトカインであり、炎症
などの、免疫調整及び他の生理的状態に関与する。
ＩＬ−１は種々の生物活性を媒介することが示された（例えば、Dinarelloら
、Rev.Infect.Disease，6,51(1984)を参照されたい）。ＩＬ−１の多数の公知の
生物活性には、Ｔ−ヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジン又はコラ
ゲナーゼ産生の刺激、好中球の化学誘引、タンパク質の急性誘導、及び血漿鉄レ
ベルの抑制などがある。
ＩＬ−１が関与する多数の疾患状態がある。これらの疾患には、リウマチ性関
節炎、変形性関節炎、エンドトキシン血症、
中毒性ショック症候群、エンドトキシンによって誘導される炎症性反応などの他
の急性もしくは慢性炎症性疾患、又は炎症性腸疾患、結核、アテローム動脈硬化
症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、レイター症候群、リウマチ性関節炎、痛
風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、及び急性滑膜炎などがある。ＩＬ−１活性が
糖尿病及び膵臓β細胞に関連するという証拠も最近示された。
過剰又は非調整のＴＮＦ産生は、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形
性関節炎、痛風性関節炎、及び他の関節炎性疾患；敗血症、細菌性ショック、エ
ンドトキシンショック、グラム陰性細菌性敗血症、中毒性ショック症候群、成人
呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺性肉様増殖、骨吸収
疾患、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、インフルエンザなどの感
染による発熱と筋肉痛、感染もしくは悪性による２次的悪液質、後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）による２次的悪液質、ＡＩＤＳ関連コンプレックス（ＡＲＣ
）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、及びピレーシス
の媒介又は悪化に関与している。
ＴＮＦなどのモノカインは、単球及び／又はマクロファージ
におけるＨＩＶ複製を活性化することが知見されている（Poliら、Proc.Natl.Ac
ad.Sci., 87,782-784(1990)を参照されたい）。それ故、モノカイン産生又は活
性の阻害は、Ｔ−細胞に関し上記のＨＩＶ進行を制限する助けとなる。ＴＮＦは
また、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス及びヘルペス
ウイルスなどの他のウイルス感染に関し種々の役割にも関与している。
ＩＬ−６は、免疫系、血液新生及び急性反応を生じさせるサイトカインであり
、ＩＬ−１などに反応して幾つかの哺乳動物細胞型で産生され、血管小胞性リン
パ球増殖などの疾患に関連する。
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は１９８７年に初めて同定され特徴付けが
行われた走化性因子である。ＩＬ−８には多数の異なる名前が付けられていた。
即ち、好中球誘引／活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化
性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＦＡ）、及びＴ細胞リンパ球走化
性因子などである。ＩＬ−１と同様に、ＩＬ−８は単核細胞、線維芽細胞、及び
内皮細胞などの幾つかの型の細胞によって産生される。その産生はＩＬ−１、Ｔ
ＮＦ及びリポ多
糖（ＬＰＳ）によって誘導される。ＩＬ−８はインビトロで幾つかの細胞機能を
刺激し、好中球、Ｔ−リンパ球及び好塩基球の化学誘引物質であり、好塩基球か
らのヒスタミン放出を誘導し、リソゾーム酵素の放出及び好中球からの呼吸バー
ストを引起す。ＩＬ−８は、新規のタンパク質合成無くして、好中球表面でのＭ
ａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の発現を増加させることが知見されている。
この分野で、サイトカイン抑制性又は拮抗性化合物、即ち、ＩＬ−１、ＩＬ−６
、ＩＬ−８及びＴＮＦなどのサイトカインを妨害し、阻害し、又は拮抗できる化
合物の必要性が治療のために依然として存在する。
式Ｉを有する化合物は、過剰のＩＬ−８活性を特徴とする疾患の治療にも有用
である。過剰又は非調整ＩＬ−８産生が疾患の悪化及び／又は発症に関与してい
る多数の疾患状態がある。このような疾患には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心
臓及び腎臓再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症、及び糸球体腎炎などがあ
る。
本発明の化合物は、サイトカイン媒介疾患の治療に使用される。発明の概要
本発明は、式Ｉ
（式中、
該アリール基又は該ヘテロアリール基はＲaから選択される１〜３個の基で置換
されている；
但しその原子のうち１〜４個はヘテロ原子であり、そのヘテロ原子のうち０〜４
個はＮであり、０〜１個はＯ又はＳであり、該ヘテロアリール基は非置換である
か、又は１〜３個のＲa基で置換されている；
各Ｒaは独立に以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：ハロ；
ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ21；ＯＲ23：ＳＲ23；Ｓ（Ｏ）Ｒ21；ＳＯ2Ｒ21；ＮＲ20Ｒ23；
ＮＲ20ＣＯＲ21；
ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21；ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21；ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20
）ＮＨＲ20；ＣＯ2Ｒ23；ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ
Ｒ21；ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＯＣＯＮＲ20Ｒ23；ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ20
Ｃ（ＮＲ20）ＮＲ20Ｒ23；ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21及びＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21；
Ｒ1は以下のものからなる群から選択される：Ｈ；Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15ア
ルケニル、Ｃ2-15アルキニル、アリール及びヘテロシクリル、但し、該アルキル
、アルケニル、アリール、アルキニル及びヘテロシクリルは以下のものからなる
群から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されている：アリール、
ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ21、ＳＯ2Ｒ21、Ｓ
Ｏ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＮＲ20Ｃ
ＯＲ21、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）Ｎ
ＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21
、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20Ｒ23、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21及びＣ（
Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケ
ニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロシクリル、但し、該アルキル、アルケニル、ア
ルキニルは、１〜２個のオキソ又はヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、又
はＮＲ24から選択される）で場合により中断されている；該アルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びヘテロシクリルは以下のものからなる群から選択した１〜３
個で場合により置換されている：ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ｒa）0-3、
ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、Ｓ
Ｏ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20Ｃ
ＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）Ｎ
ＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21
、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：Ｈ、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15ア
ルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ヘテロシクリル
、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）Ｒ21、ＳＯ2Ｒ21、ＣＯＲ20、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2Ｎ
Ｒ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯ2Ｒ20，ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯ
ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21及びＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21；但し、該アルキル、アルケニル、
アルキニル、及びヘテロシクリルは以下のものからなる群から選択される１〜３
個のメンバーで場合により置換されている：ハロ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリ
ール、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ21、ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23
、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＲ21、ＮＲ20
ＣＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20
、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2
Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ23；
Ｒ20は以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：Ｈ、Ｃ1-15アル
キル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘ
テロアリール、但し、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル及びアルキニルは、ハロ、アリール及びヘテロアリールから選択さ
れる１〜３個の基で場合により置換されている；
Ｒ21は以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：Ｃ1-15アルキル
、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロ
アリール、但し、該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ及び／又
はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2又はＮＲ24から選択される１〜２個のヘテロ原子に
よって場合により中断されている；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロ、ヘテロシクリル、アリー
ル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ20、Ｏ（（ＣＨ2）nＯ）mＲ20、ＮＲ20（（Ｃ
Ｈ2）nＯ）mＲ20（ｎは整数２〜４、ｍは整数１〜３を表す）、ＳＲ20、ＮＲ20
Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、Ｓ
Ｏ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮＲ20
Ｒ23、ＮＲ22Ｃ（ＮＲ22）ＮＨＲ22、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ2 0
ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22
、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ23の１〜３個で場合によっては置換されている；
Ｒ22は以下のものからなる群から選択される：Ｃ1-15アル
キル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘ
テロアリール、但し、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは１〜３個の、ハ
ロ、アリール又はヘテロアリール基で場合により置換されている；
Ｒ23はＲ21又はＨ；
Ｒ24は、アリール、ＣＯＲ22、ＣＯ2Ｒ22、ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｒ23及びＳＯ2
Ｒ22から選択される；
並びに、２個のＲ20基が存在するとき、Ｒ20及びＲ21が存在するとき、又はＲ20
及びＲ23が存在するとき、その２個のＲ20基、Ｒ20及びＲ21、又はＲ20及びＲ23
は、それらが結合している原子及び介在原子と組合されて、５〜１０個の原子
を含むヘテロシクリルを表しうる、但し、その５〜１０個の原子のうち少なくと
も１個の原子は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシク
リルは１〜３個の更なるＮ原子及び０〜１個の更なるＯ原子又はＳ原子を場合に
より含む）によって表される化合物、又は医薬として許容できるその塩に関する
。
本発明に、式Ｉの化合物及び医薬として許容できる担体からなる医薬組成物も
含まれる。
本発明に、哺乳動物におけるサイトカイン媒介疾患の治療方法であって、この
ような治療の必要のある哺乳動物患者に、該サイトカイン媒介疾患の治療に有効
な量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする該方法も含まれる。
本発明に、糖尿病の治療の必要のある哺乳動物患者における糖尿病の治療方法
であって、該患者に抗糖尿病有効量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする
該方法が含まれる。発明の詳細な説明
特記されていなければ、以下に記載の用語を用いて、本発明を本明細書で詳細
に説明する。
“アルキル”という用語は、特記されていなければ、１〜１５個の炭素原子を
含む、一価のアルカン（炭化水素）由来の基を指す。それは、直鎖、分岐鎖、又
は環式でありうる。好適な直鎖又は分岐鎖アルキル基には、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔ−ブチルがある。好適なシクロアルキル
基には、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。
アルキルはまた、シクロアルキレン部分を含むか、又はそれによって中断され
る直鎖又は分岐鎖アルキル基も含む。例には、以下の
（式中、ｘ＋ｙ＝０〜１０、ｗ＋ｚ＝０〜９）がある。
アルキル基のアルキレン及び一価アルキル部分は、シクロアルキレン部分に、
任意の利用できる結合点で結合できる。
置換アルキルが存在する場合、これは、各変化基に関し定義された１〜３個の
基で置換された、上記の直鎖、分岐鎖又は環式アルキル基を指す。
“アルケニル”という用語は、２〜１５個の炭素原子と少なくとも１個の炭素
−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素基を指す。好ましくは、
１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族性（非共鳴）炭素−炭
素二重結合が存在しうる。好適なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブ
テニル、及びシクロヘキセニルがある。アルキルに関し上記のように、アルケニ
ル基の直鎖、分岐鎖又は環式部分は二重結合を含みえ、置換アルケニル基を提供
する場合、置換されうる。
“アルキニル”という用語は、２〜１５個の炭素原子と少な
くとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素基を
指す。最大３個の炭素−炭素三重結合が存在しうる。好適なアルキニル基には、
エチニル、プロピニル及びブチニルがある。アルキルに関し上記のように、アル
キニル基の直鎖、分岐鎖又は環式部分は三重結合を含みえ、置換アルキニル基を
提供する場合、置換されうる。
アリールは、芳香族性環、例えばフェニル、置換フェニルなどの基、並びに融
合した環、例えばナフチルなどを指す。従って、アリールは、少なくとも６個の
原子を有する少なくとも１個の環を含み、その中に最大１０個の原子を含み、隣
接する炭素原子間に交互（共鳴）二重結合を有する、最大２個のこのような環が
存在する。好適なアリール基はフェニル及びナフチルである。同様にアリール基
は下記のように置換されうる。好適な置換アリールには、１個又は２個の基で置
換されたフェニル及びナフチルがある。
Ｒaから選択される１〜３個の基で置換された５〜１０員のア
ナフチルである。
“ヘテロアリール”という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、Ｓ又は
Ｎを含み、炭素原子又は窒素原子が結合点であり、別の１個の炭素原子が場合に
よってはＯ又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されていて、別の１〜３個の
炭素原子が場合によっては窒素ヘテロ原子で置換されている、５個又は６個の環
原子を有する単環芳香族炭化水素基、又は８〜１０個の原子を有する二環芳香族
基を指す。ヘテロアリール基は場合によっては最大３個の基で置換されている。
従って、ヘテロアリールには、１個以上のヘテロ原子を含む、芳香族基及び部
分的芳香族基が含まれる。このタイプの例は、チオフェン、プリン、イミダゾピ
リジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テト
ラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンである
。
１〜３個の原子はＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子である。更に、別の最
大３個の窒素原子、及び別の０〜１個のＯ又はＳが存在しうる。ヘテロアリール
基は、非置換でも、最大３個のＲa基で置換されていてもよい。ＨＡｒは、プリ
ニル、イ
ミダゾリル又はイミダゾピリジンである場合（その場合、窒素原子又は炭素原子
に結合しうる）を除いて炭素結合である。
である：ピリジル、キノリル、プリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジル及び
ピリミジニル。
“ヘテロシクロアルキル”及び“ヘテロシクリル”という用語は、環内の炭素
原子の一つが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮから選択されるヘテロ原子によって
置換され、最大３個の別の炭素原子が場合によってはヘテロ原子で置換えられう
る、シクロアルキル基（非芳香族性）を指す。
ヘテロシクリルは炭素又は窒素結合である。炭素結合であり、窒素を含む場合
、窒素はＲ24によって置換されうる。ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、モ
ルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾ[４
，５−ｃ]ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−２−オン
イル、ピペリジン−２−オンイルなどである。
“ＴＮＦ媒介疾患又は疾患状態”という用語は、ＴＮＦそれ自体の産生、又は
ＩＬ−１もしくはＩＬ−６など（これらに限定されない）の放出される別のモノ
カインを誘導するＴＮＦに
よって、ＴＮＦが機能する任意の、及び全ての疾患状態を指す。それ故、例えば
、ＩＬ−１が主要成分であり、その産生又は作用が、ＴＮＦに反応して悪化する
か、分泌される疾患状態は、ＴＮＦによって媒介される疾患状態と考えられる。
本明細書で使用する“サイトカイン”という用語は、細胞の機能に影響を与え
る任意の分泌ポリペプチドを意味し、それは、免疫、炎症反応又は造血反応にお
ける細胞相互作用を調節する分子である。サイトカインには、モノカインやリン
ホカインがあるが（それらに限定されない）、それらに関らず細胞がそれらを産
生する。サイトカインの例には、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インター
ロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子
α（ＴＮＦ−α）、及び腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）がある（それらに限定さ
れない）。
“サイトカインに拮抗・妨害する量、又はサイトカイン抑制量”という用語に
よって、過剰又は非調整のサイトカインの産生又は活性によって悪化するか、又
は引起される疾患状態の予防又は治療処置のために、患者に与えるときに、サイ
トカインのインビボ活性レベルを正常又は正常以下のレベルまで減少さ
せる、式Ｉの化合物の量を意味する。
本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含みえ、ラセミ体及び光学活性体
で存在しうる。これらの化合物の全ては、本発明の範囲内であると考えられる。
本明細書中で、以下の略語を以下の意味で使用する。
フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群か
ら選択される一メンバーを表
す）に関する。このサブセット内では、他の変化基の全ては、最初に定義された
通りである。
本発明の化合物の別のサブセットは式Ｉの化合物（Ｒaは、ハロ、ＣＮ、Ｒ21
、ＯＲ23、ＣＯ2Ｒ23及びＣＯＮＲ20Ｒ23からなる群から選択される）に関する
。このサブセット内では、他の変化基の全ては、最初に定義された通りである。
キノリル、プリニル、イミダゾリル、ピリミジニル及びイミダゾピリジルからな
る群から選択される一メンバーを表す）に関する。このサブセット内では、他の
変化基の全ては、最初に定義された通りである。
本発明の化合物の別のサブセットは、式Ｉの化合物（Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-15アル
キル及び最初に定義された置換Ｃ1-15アルキルからなる群から選択される一メン
バーである）に関する。このサブセット内では、他の変化基の全ては、最初に定
義された通りである。
本発明の化合物の別のサブセットは、Ｒ2が以下の群の一つから選択される一
メンバーを表す式Ｉの化合物に関する：
ａ）オキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下
のものからなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されて
いる−Ｃ1-7直鎖又は分岐鎖アルキル：ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ｒa）0-3
、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23
、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ2 0
ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）
ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ2 1
、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21；
ｂ）オキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のものからなる群か
ら選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている−Ｃ4-7−シク
ロアルキル：ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリール、Ｏ
Ｒ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2
ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2
Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、
ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20Ｓ
Ｏ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21
；
ｃ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のも
のからなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている
−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−Ｃ2-6−アルキル：ハロ、ヘテロシクリル、
アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）
Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ
Ｒ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ2 0
）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21
、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣ
ＯＮＲ20Ｒ21；
ｄ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のも
のからなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている
−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−Ｃ4-7−シクロアルキル：ハロ、ヘテロシク
リル、アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、
ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ2 1
、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20Ｃ
ＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23
、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20
ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21；
ｅ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のも
のからなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている
−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシルアミノ−Ｃ2-6−アルキル：ハロ、ヘテロシク
リル、アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ
（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、
Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20Ｓ
Ｏ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、
及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21；
ｆ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のも
のからなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている
−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシルアミノ−Ｃ4-7−シクロアルキル：ハロ、ヘテ
ロシクリル、アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23
、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2
ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20
Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮ
Ｒ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2
Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21。
ピロールへの結合点は、ａ〜ｆに記載のものの左手側からである。このサブセッ
ト内では、他の全ての変化基は最初に定義した通りである。
本発明の化合物の別のサブセットは、Ｒ3が、
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）ハロ、
ｄ）ＣＯ2Ｒ20、
ｅ）ＣＯＮＲ20Ｒ23、及び
ｆ）ＣＮ；
からなる群から選択されるメンバーを表すことを特徴とする式Ｉの化合物に関す
る。
このサブセット内では、他の全ての変化基は最初に定義した通りである。
本発明の化合物の好適なサブセットは、
ａ）フェニル、
ｂ）ピリジル、
ｃ）ピリミジニル、
ｄ）チオフェニル、
ｅ）フラニル、
ｆ）イミダゾリル、
ｇ）チアゾリル、
ｈ）イソチアゾリル、
ｉ）オキサゾリル、及び
ｊ）イソオキサゾリル；
Ｒaは以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：ハロ、ＣＮ、Ｒ21
、ＯＲ23、ＣＯ2Ｒ23及びＣＯＮＲ20Ｒ23；
ａ）ピリジル、
ｂ）キノリル、
ｃ）プリニル、
ｄ）イミダゾリル、
ｅ）ピリミジニル、及び
ｆ）イミダゾピリジン；
Ｒ1は、
ａ）Ｈ、又は
ｂ）非置換であるか、又は以下のものからなる群から選択される１〜３個の基で
置換されているＣ1-15アルキル：アリール、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、
Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ21、ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ
Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＲ21、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ2 3
、ＣＯＮ
Ｒ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20Ｒ23、
ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
ａ）オキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のものからなる群か
ら選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている−Ｃ1-7直鎖又
は分岐鎖アルキル：ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリー
ル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23
、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20
ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20
、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｃ
Ｏ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21；
ｂ）オキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のものからなる群か
ら選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている−Ｃ4-7シクロ
アルキル：ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリール、ＯＲ20
、
ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ2 0
ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、
ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ
Ｒ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、Ｏ
ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21；
ｃ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のも
のからなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている
−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−Ｃ2-6−アルキル：ハロ、ヘテロシクリル、
アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）
Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ
Ｒ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ2 0
）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21
、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣ
ＯＮＲ20Ｒ21；
ｄ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のも
のからなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている
−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−Ｃ4-7−シクロアルキル：ハロ、ヘテロシク
リル、アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ
（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、
Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20Ｓ
Ｏ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、
及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21；
ｅ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のも
のからなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている
−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシルアミノ−Ｃ2-6−アルキル：ハロ、ヘテロシク
リル、アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ
（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ21、Ｎ
Ｒ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ2 0
）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2
Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21
；
ｆ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、以下のも
のからなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている
−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシルアミノ−Ｃ4-7−シクロアルキル：ハロ、ヘテ
ロシクリル、アリール（Ｒa）0-3、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23
、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2
ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20
Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮ
Ｒ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2
Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）ハロ、
ｄ）ＣＯ2Ｒ20、
ｅ）ＣＯＮＲ20Ｒ23、及び
ｆ）ＣＮ；
であることを特徴とする式Ｉの化合物に関する。
式Ｉの最適化合物のサブセットは、
ａ）４−フルオロフェニル、
ｂ）４−クロロフェニル、
ｃ）３−フルオロフェニル、
ｄ）３−クロロフェニル、
ｅ）４−フルオロチオフェン−２−イル、
ｆ）４−フルオロチオフェン−３−イル、
ｇ）５−フルオロチオフェン−２−イル、
ｈ）５−フルオロチオフェン−３−イル、
ｉ）４−クロロチオフェン−２−イル、
ｊ）４−クロロチオフェン−３−イル、
ｋ）５−クロロチオフェン−２−イル、
ｌ）５−クロロチオフェン−３−イル、
ｍ）３−メチルフェニル、
ｎ）３，４−ジクロロフェニル、
ｏ）３−ヒドロキシフェニル、
ｐ）２−クロロフェニル、
ｑ）４−アミノメチルフェニル、
ｒ）４−ニトロフェニル、
ｓ）３，４−ジフルオロフェニル、
ｔ）２−メトキシフェニル、
ｕ）３−メトキシフェニル、
ｖ）４−メトキシフェニル、
ｗ）４−（４−（Ｎ−アセチル）−ピペラジニル−フェニル、
ｘ）４−モルホリニル−フェニル、
ｙ）３−トリフルオロメチルフェニル、
ｚ）４−メチルスルフィニルフェニル、及び
ａａ）４−メチルスルホニルフェニル；
ａ）４−ピリジル、
ｂ）４−（２−メチルピリジル）、
ｃ）４−（２−アミノピリジル）、
ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、
ｅ）４−キノリニル、
ｆ）４−ピリミジニル、
ｇ）９−プリニル、
ｈ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル）、
ｉ）４−（３−メチルピリジル）、
ｊ）２−ピリミジニル、
ｋ）３−ピリダジニル、
ｌ）２−ピラジニル、
ｍ）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリジル、
ｎ）４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、
ｏ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−ピリジル、及び
ｐ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル；
Ｒ1はＨ；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
ａ）イソプロピル、
ｂ）tert−ブチル、
ｃ）フェネチル、
ｄ）ベンジル、
ｅ）２−アミノ−２，２−ジメチルエチル、
ｆ）４−アミノメチルベンジル、
ｇ）ピペリジン−４−イル、
ｈ）ピペリジン−３−イル、
ｉ）ピロリジン−３−イル、
ｊ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
ｋ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、
ｌ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、
ｍ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、
ｎ）イソブチル、
ｏ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、
ｐ）Ｎ−モルホリニルメチル、
ｑ）Ｎ−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、
ｒ）Ｎ−（メチル）−ピペリジン−４−イル−メチル、
ｓ）Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｄ）ＣＯ2Ｒ20、
ｅ）ＣＯＮＲ20Ｒ23、及び
ｆ）ＣＮ）
である場合、得られる。
式Ｉの最適化合物の別のサブセットは、
ａ）４−フルオロフェニル、
ｂ）４−クロロフェニル、
ｃ）３−フルオロフェニル、
ｄ）３−クロロフェニル、
ｅ）４−フルオロチオフェン−２−イル、
ｆ）４−フルオロチオフェン−３−イル、
ｇ）５−フルオロチオフェン−２−イル、
ｈ）５−フルオロチオフェン−３−イル、
ｉ）４−クロロチオフェン−２−イル、
ｊ）４−クロロチオフェン−３−イル、
ｋ）５−クロロチオフェン−２−イル、
ｌ）５−クロロチオフェン−３−イル、
ｍ）３−メチルフェニル、
ｎ）３，４−ジクロロフェニル、
ｏ）３−ヒドロキシフェニル、
ｐ）２−クロロフェニル、
ｑ）４−アミノメチルフェニル、
ｒ）４−ニトロフェニル、
ｓ）３，４−ジフルオロフェニル、
ｔ）２−メトキシフェニル、
ｕ）３−メトキシフェニル、
ｖ）４−メトキシフェニル、
ｗ）４−（４−（Ｎ−アセチル）−ピペラジニル−フェニル、
ｘ）４−モルホリニル−フェニル、
ｙ）３−トリフルオロメチルフェニル、
ｚ）４−メチルスルフィニルフェニル、及び
ａａ）４−メチルスルホニルフェニル；
ａ）４−ピリジル、
ｂ）４−（２−メチルピリジル）、
ｃ）４−（２−アミノピリジル）、
ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、
ｅ）４−キノリニル、
ｆ）４−ピリミジニル、
ｇ）９−プリニル、
ｈ）７−（イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジル）、
ｉ）４−（３−メチルピリジル）、
ｊ）２−ピリミジニル、
ｋ）３−ピリダジニル、
ｌ）２−ピラジニル、
ｍ）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリジル、
ｎ）４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、
ｏ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−ピリジル、及び
ｐ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル；
Ｒ1はＣ1-15アルキル；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
ａ）イソプロピル、
ｂ）tert−ブチル、
ｃ）フェネチル、
ｄ）ベンジル、
ｅ）２−アミノ−２，２−ジメチルエチル、
ｆ）４−アミノメチルベンジル、
ｇ）ピペリジン−４−イル、
ｈ）ピペリジン−３−イル、
ｉ）ピロリジン−３−イル、
ｊ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
ｋ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、
ｌ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ビペリジン−４−イル、
ｍ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、
ｎ）イソブチル、
ｏ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、
ｐ）Ｎ−モルホリニルメチル、
ｑ）Ｎ−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、
ｒ）Ｎ−（メチル）−ピペリジン−４−イル−メチル、
ｓ）Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｄ）ＣＯ2Ｒ20、
ｅ）ＣＯＮＲ20Ｒ23、及び
ｆ）ＣＮ）
である場合、得られる。
本発明の化合物の別のサブセットは、式Ｉ
（式中、
れている、Ｃ5-10アリール基又はヘテロアリール基；
但しその原子のうち１〜３個はヘテロ原子であり、そのヘテロ原子のうち０〜３
個はＮであり、０〜１個はＯ又はＳであり、該ヘテロアリール基は非置換である
か、又は１〜３個のＲa基で置換されている；
各Ｒaは独立に以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：ハロ；
ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ21；ＯＲ23；ＳＲ23；Ｓ（Ｏ）Ｒ21；ＳＯ2Ｒ21；ＮＲ20Ｒ23；
ＮＲ20ＣＯＲ21；ＮＲ20ＣＯＲ21；ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21；
ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20；ＣＯ2Ｒ23；ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23；
ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21；ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21；Ｏ
ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ20、及びＣ（ＮＲ20）ＮＲ20Ｒ23；
Ｒ1は以下のものからなる群から選択される：Ｈ；Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15ア
ルケニル、Ｃ2-15アルキニル、アリール及びヘテロシクリル、但し、該アルキル
、アルケニル、アリ
ール、アルキニル及びヘテロシクリルは以下のものからなる群から選択される１
〜３個のメンバーで場合により置換されている：アリール、ヘテロアリール、Ｏ
Ｒ20、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ21、ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ
Ｏ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＲ21、ＮＲ20Ｃ
Ｏ2Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ2 0
、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｃ
Ｏ2Ｒ21、ＯＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（
Ｏ）Ｒ20及びＯＣＯＮＲ20Ｒ23；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、又は
ＮＲ24から選択される１〜２個のヘテロ原子で場合により中断されている、Ｃ1- 15
アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロシクリル；該アルキ
ル、アルケニル、アルキニル及びヘテロシクリルは以下のものからなる１〜３個
で場合により置換されている：ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20
、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＲ22、
ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｎ（Ｒ22）Ｃ（ＮＲ22）ＮＨＲ22、
ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2
ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ23；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：Ｈ、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15ア
ルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ハロ、ＣＦ3、ＮＯ2、及びヘテロシクリル；但し
、該アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロシクリルは以下のものから
なる群から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されている：ハロ、
ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ2 2
、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（
Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ22
Ｃ（ＮＲ22）ＮＨＲ22、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、
ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、及びＯＣＯ
ＮＲ20Ｒ23；
Ｒ20は以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：Ｈ、Ｃ1-15アル
キル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15ア
ルキニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール、但し、該アルキル、
アルケニル、及びアルキニルは、ハロ、アリール及びヘテロアリールから選択さ
れる１〜３個の基で場合により置換されている；
Ｒ21は以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ
）、ＳＯ2又はＮＲ24から選択される１〜２個のヘテロ原子によって場合によっ
ては中断されている、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、
アリール及びヘテロアリール、但し、該アルキル、アルケニル、、アルキニル、
アリール及びヘテロアリールは以下のものからなる１〜３個で場合によっては置
換されている：ハロ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ20
、Ｏ（（ＣＨ2）nＯ）mＲ20、ＮＲ20（（ＣＨ2）nＯ）mＲ20（ｎは整数２〜４
、ｍは整数１〜３を表す）、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、
ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ2 0
ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ22Ｃ（ＮＲ22）Ｎ
ＨＲ22、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22
、ＳＯ2ＮＲ20Ｃ
Ｏ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＨＲ20Ｒ23及びＯＣＯＮ（Ｒ20）2
；
Ｒ22は以下のものからなる群から選択される：Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケ
ニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール、但し
、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは１〜３個の、ハロ、アリール又はヘ
テロアリール基で場合により置換されている；
Ｒ23はＲ21又はＨ；
Ｒ24は、アリール、ＣＯＲ22、ＣＯ2Ｒ22、ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｒ23及びＳＯ2
Ｒ22から選択される；
ｎは１〜４；
ｍは１〜４；
並びに、２個のＲ20基が存在するとき、Ｒ20及びＲ21が存在するとき、又はＲ20
及びＲ23が存在するとき、その２個のＲ20基、Ｒ20及びＲ21、又はＲ20及びＲ23
は、それらが結合している原子及び介在原子と組合されて、５〜１０個の原子
を含むヘテロシクリルを表しうる、但し、その５〜１０個の原子のうち少なくと
も１個の原子は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシク
リルは１〜３個の更なるＮ
原子及び０〜１個の更なるＯ原子又はＳ原子を場合により含む）によって表され
る化合物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
本発明の化合物の別のサブセットは、
ａ）フェニル、
ｂ）ピリジル、
ｃ）ピリミジニル、
ｄ）チオフェニル、
ｅ）フラニル、
ｆ）イミダゾリル、
ｇ）チアゾリル、
ｈ）イソチアゾリル、
ｉ）オキサゾリル、及び
ｊ）イソオキサゾリル；
ａ）ピリジル、
ｂ）キノリル、
ｃ）プリニル、
ｄ）イミダゾリル、及び
ｅ）イミダゾピリジニル；
Ｒ1は、
ａ）Ｈ、又は
ｂ）置換されているアルキル；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
ａ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ又はＮＲ23によっ
て場合によっては置換されている−Ｃ1-7−アルキル、
ｂ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ又はＮＲ23によっ
て場合によっては置換されている−Ｃ4-7−シクロアルキル、
ｃ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ又はＮＲ23によっ
て場合によっては置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−Ｃ2-6−ア
ルキル、
ｄ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ、ＮＲ23又はＮＲ24
によって場合によっては置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−
Ｃ4-7−シクロアルキル、
ｅ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ
又はＮＲ23によって場合によっては置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノ
アシルアミノ−Ｃ2-6−アルキル、
ｆ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ、ＮＲ23又はＮＲ24
によって場合によっては置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシルア
ミノ−Ｃ4-7−シクロアルキル；但し、ピロールへの結合点はａ〜ｆに記載のも
のの左手側からである；
Ｒ3は、
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）ハロ、又は
ｄ）ＣＯ2Ｒ20）
であることを特徴とする式Ｉの化合物に関する。
本発明の化合物の更に別のサブセットは、
ａ）フェニル、
ｂ）４−フルオロフェニル、
ｃ）４−クロロフェニル、
ｄ）３−フルオロフェニル、
ｅ）３−クロロフェニル、
ｆ）チオフェン−２−イル、
ｇ）チオフェン−３−イル、
ｈ）４−フルオロチオフェン−２−イル、
ｉ）４−フルオロチオフェン−３−イル、
ｊ）５−フルオロチオフェン−２−イル、
ｋ）５−フルオロチオフェン−３−イル、
ｌ）４−クロロチオフェン−２−イル、
ｍ）４−クロロチオフェン−３−イル、
ｎ）５−クロロチオフェン−２−イル、
ｏ）５−クロロチオフェン−３−イル、
ｐ）３−メチルフェニル、
ｑ）３，４−ジクロロフェニル、及び
ｒ）３−ヒドロキシフェニルフェニル；
ａ）４−ピリジル、
ｂ）４−（２−メチルピリジル）、
ｃ）４−（２−アミノピリジル）、
ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、
ｅ）４−キノリル、
ｆ）４−ピリミジニル、
ｇ）９−プリニル、
ｈ）７−（イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジニル）、及び
ｉ）４−（３−メチルピリジル）；
Ｒ1はＨ；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
ａ）イソプロピル、
ｂ）tert−ブチル、
ｃ）フェネチル、
ｄ）ベンジル、
ｅ）２−アミノ−２，２−ジメチルエチル、
ｆ）４−アミノメチルベンジル、
ｇ）グリシルアミノメチル、
ｈ）（Ｌ）−アラニルアミノメチル、
ｉ）２−アミノ−２，２−ジメチルアセチルアミノメチル、
ｊ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノメチル
、
ｋ）３−ピペリジンカルボニルアミノメチル、
ｌ）４−ピペリジンカルボニルアミノメチル、
ｍ）ピペリジン−４−イル、
ｎ）ピペリジン−３−イル、
ｏ）ピロリジン−３−イル、
ｐ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
ｑ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、
ｒ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）ピペリジン−４−イル、及び
ｓ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、及び
ｄ）Ｂｒ）
であることを特徴とするサブセットＡの式Ｉの化合物に関する。
式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機
酸から形成される、式Ｉの化合物の通常の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩が
ある。例えば、このような通常の非毒性塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、
スルファミン酸、リン酸、硝酸などから得られる塩、及び有機酸、例えば酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息
香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸
、シュウ酸、イセチオン酸などから製造される塩がある。
本発明の医薬として許容できる塩は、通常の化学方法によって、塩基性部分又
は酸性部分を含む式Ｉの化合物から合成できる。一般的に、適切な溶媒中、又は
溶媒の種々の組合せ中で、遊離塩基又は遊離酸を化学量論量又は過剰の所望の塩
形成無機又は有機の、酸又は塩基と反応させて塩は製造できる。
本発明の化合物は不斉中心を有しえ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々
のジアステレオマーとして存在しうるが、光学異性体を含む全ての可能な異性体
は本発明に含まれるものとする。
本発明は、サイトカインの産生又は活性の拮抗又は阻害の必要のある哺乳動物
における該拮抗又は阻害の方法であって、サイトカイン産生又は活性を拮抗又は
阻害するための有効量の式
Ｉの化合物を該哺乳動物に投与して、サイトカイン産生又は活性を正常レベルに
下方調整し、又はある場合には正常以下のレベルに調整し、疾患状態の軽減又は
予防を特徴とする該方法に関する。
式Ｉの化合物は、過剰又は非調整サイトカイン産生、より詳細には、単球及び
／又はマクロファージなど（これらに限定はされない）のこのような哺乳動物細
胞によって産生される、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦによって悪化
するか、又は引起される、哺乳動物における疾患状態の予防用又は治療用の医薬
の製造に使用できる。
式Ｉの化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦなどのサイトカイ
ンを阻害し、それ故リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、痛風
性関節炎及び他の関節炎性状態などの炎症性疾患の治療にも有用である。
式Ｉの化合物は、過剰又は非調整サイトカイン産生又は活性によって媒介され
る他の疾患状態を治療するために使用できる。このような疾患には、敗血症（例
えばグラム陰性細菌敗血症）、細菌性ショック、エンドトキシンショック、中毒
性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、
珪肺、肺性肉様増殖、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、再灌流傷害、移植片対宿主反
応、同種移植、インフルエンザなどの感染による発熱と筋肉痛、感染もしくは悪
性化による２次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による２次的悪液
質、ＡＩＤＳと他のウイルス感染、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形
成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ
）、インフルエンザウイルス及びヘルペスゾスターウイルスもしくはヘルペス単
純ウイルスＩとIIなどのヘルペスファミリーなどのピレーシスがあるが、それら
に限定されない。
式Ｉの化合物は、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、痛風
性関節炎、及び他の関節炎性疾患；炎症性関節、皮膚炎、乾癬、又は日焼けなど
の炎症性皮膚状態；結膜炎などの炎症性眼疾患；ピレーシス、疼痛、及び炎症関
連の他の疾患などの炎症の治療のために局所使用もできる。
式Ｉの化合物は通常は、式Ｉの化合物と医薬として許容できる担体からなる医
薬組成物として製造される。式Ｉの化合物は、第２の治療用活性化合物と組合せ
て投与することもできる。これらの方法には、所望の組成物にするために適宜、
成分の混合、
顆粒化及び圧縮がある。
使用する医薬担体は、例えば固体又は液体でありうる。固体担体には、乳糖、
粉末石膏、砂糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体担体には、シロップ、ピーナッツ
油、オリーブ油、水などがある。同様に、担体には、モノステアリン酸グリセロ
ール又はジステアリン酸グリセロールなど単独で、又はワックスとの混合したも
のなどの時間遅延物質がありうる。
種々の医薬製剤を用いることができる。固体剤形を使用する場合、典型的には
組成物は、錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチ又はドロップの形態である。固
体の量は広く変るが、好ましくは約０．０２５ｍｇ〜約１ｇである。液体剤形を
使用する場合、組成物は典型的には、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプ
セル、滅菌注射用液体、又は非水性液体懸濁液の形態である。
式Ｉの化合物は、液体、固体又は半固体の形態で局所投与もできる。液体には
、溶液、懸濁液、及びエマルションがある。固体には、粉末、湿布などがある。
半固体には、クリーム、軟膏、ゲルなどがある。
本明細書記載の使用方法のための式Ｉの化合物の量は、選択される化合物、疾
患の種類と程度、及び他の因子で変る。式Ｉの化合物の代表的局所用量は約０．
０１ｍｇ〜約１５００ｍｇであり、１日に１〜４回、好ましくは１〜２回投与す
る。
活性成分だけを未加工の化学物質として投与することが可能であるが、それを
医薬組成物とすることが好ましい。活性成分は典型的には約０．００１〜約９０
重量％含まれる。
本発明のドロップは滅菌した水性又は油性溶液又は懸濁液を含みうるし、適切
な水溶液に活性成分を溶解し、場合によっては殺細菌剤及び／又は殺菌類剤及び
／又は他の適当な保存剤を含ませ、場合によっては界面活性剤を含ませることに
よって製造できる。次に、得られた溶液を濾過で清澄化し、適切な容器に移し、
容器を密封し、オートクレーブするか、又は３０分関９８−１００℃に維持して
滅菌することができる。あるいは、溶液を濾過で滅菌し、無菌技術によって容器
に移すことができる。ドロップに含ませるのに適した殺細菌剤及び殺菌類剤の例
には、硝酸フェニル水銀もしくは酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベン
ザルコニウム（０．０１％）、及び酢酸クロロヘキシジン（０．０１％）がある
。油性溶液の製造に適した溶
媒には、グリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールがある。
本発明のローションには、皮膚又は眼への施用に適したものがある。眼用ロー
ションは、場合によっては殺細菌剤を含む滅菌水溶液を含みうるし、ドロップ製
造方法と同様の方法で製造できる。皮膚への施用のためのローション又は糊膏は
、アルコール又はアセトンなどの、乾燥促進及び皮膚冷却のための物質、及び／
又はグリセロールなどの湿気付与剤又はヒマシ油もしくはピーナッツ油などの油
も含みうる。
本発明のクリーム、軟膏又はペーストは外部施用用の活性成分の半固体組成物
であり、単独の細分形態もしくは粉末形態中で、又は溶液中もしくは水性か非水
性液体中の懸濁液中で、適切な機械を用いて、脂肪基剤もしくは非脂肪基剤と活
性成分を混合することによって製造できる。基剤には、硬、軟、もしくは液体パ
ラフィンなどの炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸、ゴム、アーモンド油
・トウモロコシ油・ピーナッツ油・ヒマシ油・オリーブ油などの天然起源の油、
羊毛脂肪もしくはその誘導体、プロピレングリコールもしくはマクロゲルなどの
アルコールと混合したステアリン酸もしくはオレイン酸などの
脂肪酸がある。組成物中に、アニオン性、カチオン性、又はソルビタンエステル
もしくはそのポリオキシエチレン誘導体などの非イオン性界面活性剤などの適切
な界面活性剤を導入できる。天然ゴム、セルロース誘導体、又はシリカなどの無
機物質、及びラノリンなどの他の成分のような懸濁剤も含ませることができる。
本発明の方法は、非経口的に薬剤をデリバーすることによっても行うことがで
きる。本明細書で使用する“非経口”という用語には、静脈投与、筋肉投与、皮
膚内投与、及び皮下投与が含まれる。静脈投与形態及び筋肉投与形態が好ましい
。このような投与の適切な投与剤形は上記のように製造できる。本発明は、式Ｉ
の化合物を、鼻内、直腸、経皮、もしくは膣にデリバーすることによっても行う
ことができる。
式Ｉの化合物は吸入によって投与できる。“吸入”によって、鼻内吸入投与、
肺吸入投与、又は口吸入投与を意味する。このような投与のための適切な投与剤
形には、エアロゾル組成物、例えば計量済吸入器などが含まれる。
式Ｉの化合物（例えば化合物２２及び２２ａ）は化合物１又はその保護物質を
、シアン化カリウムの存在下アセトフェノン
（市販）と反応させて、次に高温でアルキルもしくはアリールアミン、アンモニ
ア又はそれらの等価物（酢酸アンモニウム）で処理して製造する。
スキームＩ
化合物１を下記のように製造する。ヘテロ芳香族アルデヒド３をそれらのトリ
メチルシリルシアノヒドリン４に変換する。アルデヒド５による脱プロトン化及
び反応によりトリメチルシ
リル保護ベンゾイン１を得る（Hunig,S.,Wehner,G., Chem.Ber.112,2062,1979）
。
スキームII
１，４−ジケトンのアンモニアとの縮合はピロールを生じさせる（Paal Knor
合成）。６などの１，４−ジケトンを、一般的に酢酸又は四塩化チタンなどの酸
触媒の存在下、アンモニア（又は酢酸アンモニウムなどのアンモニアを生じさせ
る化合物）又は第１級アミンと反応させて、式Ｉの化合物を得る（スキームII参
照）。適当な基がピロール環上に存在するように、１，４−ジケトン６を位置特
異的に構築する。
１−アリール−２−ヘテロアリールエタノン７のアルファ−
脱離基置換ケトン７ａによるアルキル化により、１，４−ジケトン６を得る（Iy
er,R.N.，Gopalachari,R.，Ind.J.Chem.，11,1260(1973)。アルキル化剤７ａは
以下のような種々の方法で製造する：ケトンの遊離基又は酸触媒による臭素化；
ケトンエノラートのハロゲン化；アルファ−ヒドロキシケトンのヒドロキシル基
の臭化物、トリフレート、トシレート又はメシレートなどの脱離基への変換）。
ヘテロアリールメチルアニオン８の活性化安息香酸９（例えば、エスタル、酸
塩化物、ニトリル、及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド）への添加によってエ
タノン７を製造する（Wolfe,J.F.ら、J.Org.Chem.39,2006(1974)及びKaiser,E.M
.ら、Synthesis 705(1975)及びOhsawa,A.，Chem.Pharm.Bull.，26,3633(1978)を
参照）。
化合物７への別のアプローチはアリールトリメチルシリル保護シアノヒドリン
１０のアルキル化による。１０のＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドによ
る処理及び脱離基Ｌによって活性化されたヘテロアリールメチル基の添加、続い
てシリルシアノヒドリン基の酸触媒加水分解によって、エタノン７を得る（Deuc
hert,K.，Hertenstein,U.，Hunig,S.，Wehner,G.，Chem.Ber.，112,2045(1979)
）。
スキームIII
亜鉛及び四塩化チタンの存在下、１，３−ジケトン１１のニトリル１２による
還元的交差カップリングにより、式Ｉの化合物を生じさせる(Gao,J.Hu,M.，Chen
,J.，Yuan,S.，Chen,W.，Tet Lett.，34,1617(1993))。１，３−ジケトン１１は
、４をブロモアセトフェノンによりアルキル化して製造する(スキームIII参照)
。
スキームIV
１，４−ジケトン１３は、スキームIVで下記のようにも製造できる。ヘテロア
リールアルデヒド１４をメチルケトン１５と縮合させ、α，β−不飽和ケトン１
６を得る。シアン化物又はチアゾリウム塩などの触媒の存在下、アリールアルデ
ヒド１７を１６と反応させて１３を得る（Stetter,H.J.ら、Heterocyclic Chem.
，14,573,1977 及びStetter,H.ら、Organic Reactions，Vol40,407-496）。１３
のアミンとの縮合により式Ｉの化合物を得る。
あるいは、Ｒ2の変化は、Ｒ2アルデヒドの、上記ケトン７から容易に得られる
アルケン１７ｂへの付加によって導入できる。
スキームＶ
中間体１６を、１８のアニオンとヘテロアリールアルデヒド１４とのHorner-E
mmons反応により製造する。試薬１８は、ブロモケトン１９とトリエチルホスフ
ァイトとの反応、又はジエチルメチルホスホネートのリチウム塩とエステル２１
との反応により製造する。
スキームVI
ニトロ基は、発煙硝酸と無水酢酸の存在下、２２（又はより進んでいない中間
体）などの化合物の親電子ニトロ化によりＲ3位置（一般的命名）でピロール核
に導入される。
ハロゲンは、ＸｅＦ2（Ｒ3＝Ｆ）、ＤＭＦ中のＮ−クロロスクシンイミド（Ｒ3
＝Ｃｌ）、ＤＭＦ中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｒ3＝Ｂｒ）、ＫＩ中のＩ2
（Ｒ3＝Ｉ）などの試薬による親電子ハロゲン化によって導入できる。この変換
を行うために、他の試薬も利用できる。試薬の選択は、使用する試薬に感受性で
ありうる官能基の存在に依存する。例えば、Pyrroles Part １,R.Alan Jones編
、Heterocyclic Compounds,Vol48,Part1,John Wiley，New York，1990，pp.348-
391を参照されたい。
スキームVII
位置３におけるアルキル基及びヘテロシクリルアルキル基の導入を述べる。上
記のように、式Ｉａの化合物の前駆体として１，４−ジケトン６の使用で記載し
たように、直接導入は可能である。その位置にヒドロキシメチル基を含むピロー
ル２３の製造は、式Ｉの化合物に容易に変換される中間体を提供する。
ヒドロキシル基の活性化酸又はイソシアネートによるアシル化は、式Ｉのそれ
ぞれエステルとカーバメートを提供する。ヒ
ドロキシ基の脱離基２４（例えばＢｒ、Ｉ、Ｃｌ、トリフレートなど）への変換
は、求核基を用いる置換によってアルキル、ヘテロシクリル、アミン、チオール
基の導入を可能とする。適切な求核基には、例えばアルキルもしくはヘテロシク
リルアニオン、第１級もしくは第２級アミン、又はチオールなどがある。
スキームVIII
ヒドロキシメチル置換ピロール２３は、水素化アルミニウムリチウムなどの還
元剤との反応によりエステル２５の還元によって製造される。エステル２５は、
１，２−二置換−２−ハロケトン２６の３−ケトエステル２７及びアンモニアも
しくはアミン産生エステル２５による処理によって製造される（Hantzsch.Ber.D
tsch.Chem.Ges.23,1474,1890）。あるいは、２−アミノケトン２８を３−ケトエ
ステル２７と反応させて２５を生成させる。
２３の別の合成方法は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によるアルデヒ
ド２９の還元である。アルデヒドは、
Villsmeyer試薬（ＰＯＣｌ3／ＤＭＦ）によるＲ3−非置換ピロールの処理によっ
て製造される。
スキームIX
Ｒ2基の変化は、スキームIXに示されるように達成できる。アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロ原子、並びにヘテロ原子置換アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル基は、３１のヒドロキシ基由来の脱離基の置換に
よって導入される。この位置における脱離基（ブロミド、クロリド、メ
シレート、トシレート、及びトリフレートなど）のアリル性により、脱離基が、
アミン；チオール；アルコキシド；アリール、アルキル、ヘテロアリール及びヘ
テロシクリルアニオンにより非常に置換されやすくなる。更にこの型の官能基は
、有機金属カップリング反応に利用される。アルコールは、水素化ホウ素ナトリ
ウムなどの還元剤を用いる還元によってアルデヒド３２から製造される。アルデ
ヒド３２は３０の還元的アルキル化に変換される（Ａ＝アミノ）。アルデヒド３
２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルアニオンと反応
し、第２級アルコールが得られる。これらは脱水、還元され、式Ｉの更なるアナ
ログを与える。アルデヒド３２は、上記スキームの一つで導入されたアセタール
の加水分解によって、又は非置換ピロール３３のVillsmeyer試薬（ＤＭＦ／ＰＯ
Ｃｌ3）による反応によって得られる。
スキームＸ
式Ｉのエステル及びニトリルは、１，２−二置換−２−ハロケトン２３のアン
モニア又はアミン生成エステルＩと共に２４による処理によって、スキームＸで
示されるように製造できる（Hantzsch.Ber.Dtsch.Chem.Ges.23,1474,1890）。あ
るいは、２−アミノケトン２５は２４と反応してＩを生成する。
スキームXI
式Ｉの化合物の別の合成方法は、アルデヒド２６の酸化及びエステル化による
。アルデヒドは、Ｒ3−非置換ピロール２２のVillsmeyer試薬（ＰＯＣｌ3／ＤＭ
Ｆ）による処理によって製造される。スキームXIを参照せよ。
スキームXII
ピロール２２ａは窒素上でシリル化され、塩化メチレンなどの溶媒中でシリル
クロリドと塩基を用いる処理によって２７を得る。次に、ピロール２７は、塩基
性条件下、スルフィニルクロリドによってスルフィニル化され、２８を得ること
ができる（J.Org Chem,6317,1990）。ｍ−クロロ過安息香酸又は過硫酸カリウム
などの試薬による２８の酸化によって、スルホン２９を得る。シリル基の除去及
びピロールの誘導体化により、式Ｉの化合物を得る。２２ａはまた、トリメチル
シリルクロリドの存在下対称スルホキシドによる２２との反応によってスルフィ
ド３０に変換され、３０を得ることができる。ｍ−クロロ過安息香酸などの試薬
による３０の酸化により２９を得る。シリルピロール２７はまた、酸塩化物によ
ってアシル化され、ケトン３１を得ることができる。３１からのシリル基の除去
及びピロールの誘導体化により、式Ｉの化合物を得る。２２のようなピロールは
また、Ｎ保護せずに、０℃でジクロロメタンなどの溶媒中でスルフィニルクロリ
ドを用いる処理によって直接スルフィニル化されうる（J.Org Chem.5336,1980）
。上記の酸化によって、Ｒ3がＳＯ2Ｒ21である式Ｉのピロールを得ることができ
る。スキームXIIを参照せよ。
スキームXIII
（注意：Ｒ1はまた、最終段階で除去でき、Ｒ1がＨである化合物が得られる保護
基でありうる。）
アミノ酸エステル３２は、適切に活性化されている酸３３(酸塩化物又はアミ
ドカップリング反応で使用される他の活性化基)によりアシル化され、３４を得
ることができる。エステル保護基の加水分解により、３５を得る。ＤＣＣなどの
酸活性化基を用いる処理による環化により、オキサゾリウム種３６を得る。アル
キン３７の３６への付加により、３＋２シクロ付加、続いて二酸化炭素の消失に
より、式Ｉのピロールが得られる。種々のＲ3基がこのようにして導入できる。
スキームXIIIを参照せよ。
スキームXIV
有機金属カップリング技術の使用によって、アリール及びヘテロアリール環を
ピロール環に結合させる（Kalinin,V.Synthesis，413,1991）。二つの別のアプ
ローチが、ピロール環へのアリール及びヘテロアリール環の結合のために使用さ
れる。ピロール環は、親電子基又は求核基として作用する。
二つの結合した芳香族環又はヘテロ芳香族環のいずれも、ピロール環系に結合
する（Alvarez,A.J.ら、J.Org.Chem.，1653(1992)）（芳香族環及びヘテロ芳香
族環への結合のためのボロン酸及びトリブチルスタンナンの使用）。ピロール随
伴（ペンダント）基の結合は、他の結合しているＡｒ、ＨＡｒ、Ｒ2もしくはＲ3
と共に、又はそれら無しで行う。Ｒ2基は、アルケンがハロゲン化ヘテロアリー
ルと結合するHeck反応（Heck,R.F.Org.React．(1982),27,345）を用いて導入す
る。アルキンはハロゲン化ヘテロアリールと結合して、Ｒ2でアルキン置換基を
与える。これらのＲ2＝アルケン及びアルキン基は、今度は水素化によってアル
カンに還元されることができる。
結合反応のための求核基を含むピロールの合成はピロール置換パターンによる
。リチウムアニオンは、位置選択的ハロゲン化ピロールの金属化、又はピロール
の位置選択的脱プロトン化、
好ましくは指向性官能基の使用によって製造する。次に、得られたアニオンは、
トリアルキルスタンニルハライドもしくはホウ酸トリアルキルで捕捉されうるか
、又は適切なハライド塩を用いる処理によってマグネシウムもしくは亜鉛への金
属交換反応が起りうる。トリアルキルスタンニル基を導入するために使用される
別の方法は、パラジウム触媒の存在下、ブロモ、ヨード又はトリフレート置換ピ
ロールのヘキサアルキルジチンとの結合である。
親電子基を導入するピロールの合成は、ピロールの位置選択的ハロゲン化によ
って行いうる（Pyrroles Part 1,R.Alan Jones編，Heterocyclic Compounds，Vo
l.48,Part 1, John Wiley,New York，349-391(1990)）。ハロゲン化の位置選択
性は、サイズ、性質及びピロール環での置換位置、並びにＮ−アルキル保護基の
存在もしくは非存在による。トリフレートは、トリフレート無水物を用いるヒド
ロキシピロールのアシル化によって製造されうる。
使用される反応条件は、カップリング種の性質による。マグネシウム、亜鉛及
びスタンニルカップリング反応の場合、使用される溶媒は、通常、無水条件化ト
ルエン又はＤＭＦである。
ボロン酸カップリングの場合、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムなどの塩基
の存在下、水、トルエン、ジメトキシエタン又はエタノールの不均一系を用いる
。一般的に、反応は高温（８０−１００℃）で起る。使用する触媒は、結合する
成分の構造及び官能基による。通常、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（Ｏ）又はパラジウムビストリフェニルホスフィンジクロリドを用いる。
４−ハロ置換ピロールの製造は、２，３，５−三置換ピロールのハロゲンを用
いる処理により達成されうる。ピロールの位置４でのアルキル置換基は、１，２
，３，４−四置換１，４−ジケトンの合成、続いてアンモニア又はアミンによる
環化により導入できる。あるいは、アルケン又はアルキンの４−ハロピロールと
の結合（Heck反応、総説としてKalinin,V.,Synthesis 413(1991)参照）によって
、アルケニル及びアルキニル置換ピロールが生成され、それらは還元されるか、
又は修飾されて、式Ｉの化合物を得ることができる。
ピロールの直線的合成で使用される反応条件に安定な、ハロゲン、スルフィド
、ニトロ基、エーテル及びその他の基のような官能基は、反応順序の最初の工程
で導入される。スルフィド
は、ｍ−クロロ過安息香酸などの試薬によりスルホキシド及びスルホンに酸化さ
れる。スルフィドはまた、水中で、酸化及び塩素による塩素化によってスルホニ
ルクロリドに変換される。
第１級アミンは、接触法（Ｐｄ／Ｃ，Ｈ2又はラネーニッケル，Ｈ2）又は化学
法（ＣｏＣｌ2，ＮａＢＨ4）によってニトロ基から製造する。第２級及び第３級
アミンを得るためのアミンのアルキル化は、還元的アルキル化（アルデヒド，Ｎ
ａＣＮＢＨ4）、又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下、脱離基で置換されたアルキ
ル基によるアルキル化で達成される。あるいは、第３級アミンは、ピロールへの
反応順序中に得られる。第１級又は第２級アミンの、活性化酸、クロロギ酸、イ
ソシアネート及びクロロスルホネートによるアシル化により、それぞれアミド、
カーバメート、ウレア、スルホンアミドが生成する。
アミド及びウレアの別の製造方法は有用である。例えば、アミンのホスゲン又は
その等価物による処理、続いてアルコール又はアミンの中間体活性化クロロホル
ムアミドによるアシル化など。
カルボン酸は、合成の初期にエステルとして導入されるのが最良である。けん
化によりカルボン酸を得る。酸のエステル交
換反応又はエステル化によりエステルを得る。カルボン酸は、アミンによる活性
化及び反応によってアミドに変換できる。フェノールは、ピロールへの反応順序
の初期に保護形態で最適に導入される。保護基の除去によりフェノールを得て、
それは次に、アルキル化剤及び塩基の存在下アルキル化されエーテルを得ること
ができるか、又はイソシアネートでアシル化されカーバメートを得ることができ
る。フェノールは、酢酸銅（II）の存在下アリールビスムタンとの反応により、
アリールエーテルに変換できる。
アリール及びヘテロアリール基は、上記のカップリング化学技術の適用によっ
てピロール随伴アリール及びヘテロアリール基に結合させることができる。
上記２次変換の全ては当業者は周知である。反応工程の順序及び条件は、構造
及び存在する官能基による。保護基は必要でありえ、Greene,T.W.ら、Protectiv
e Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons,Inc.,1991から選択されう
る。ブロッキング基は容易に除去できる。即ち、所望ならば、分子の残りの部分
の切断又はその他の破壊を引起さない方法で、ブロッキング基は除去できる。こ
のような方法には、化学的及び
酵素的加水分解、温和な条件下での化学的還元剤もしくは酸化剤による処理、フ
ッ素イオンによる処理、遷移金属触媒及び求核物質による処理、並びに接触還元
などがある。
適切なヒドロキシル保護基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカル
ボニル、及びアリルオキシカルボニルである。適切なカルボキシル保護基の例は
、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメ
チル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、
トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、
２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセト
ニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルである。
以下の実施例は例であり、本発明の化合物を制限するものではない。
実施例１
２−（４−フルオロフェニル）−５−（ｔ−ブチル）−３−（４−ピリジル）− ピロール 工程１
エタノール１５０ｍＬ中の水酸化ナトリウム１０ｇ（０．２５ｍ）の溶液に、
エタノール１０ｍＬ中のピナコロン５ｇ（０．０５ｍ）と４−ピリドアルデヒド
５．３５ｇ（０．０５ｍ）の混合物を加えた。３時間後、反応混合液をＥｔＯＡ
ｃ３００ｍＬと水１００ｍＬで希釈した。相を分離し、有機相を水（２×１００
ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。混合液を濾
過し、濾液を真空乾燥した。生成物をエタノ
ールと水からの結晶化により精製した。
Ｈ1−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１．２２（ｓ，９Ｈ），７．２６（
ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｍ，．
１Ｈ）。工程２
上記工程１の生成物０．１５ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズア
ルデヒド０．０９８ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化３，４−ジメチル−５−（
２−ヒドロキシエチル）−チアゾリウム２０ｍｇ、及びトリエチルアミン０．０
５ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を水
で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥した。混合液を濾過し、濾液を真空濃縮した。生成物をシリカ
ゲルの中圧液体クロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
Ｈ1−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．１７（ｓ，９Ｈ），
２．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ），
７．０６（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．９
７（ｄｄ，２Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ）。工程３
工程２の生成物を酢酸（ＡｃＯＨ）１．０ｍＬに溶解し、酢酸アンモニウム０
．５ｇで処理した。反応混合液を１１０℃に１時間加熱した。反応混合液を室温
に冷却し、ＥｔＯＡｃ２５ｍＬで希釈し、水３×１０ｍＬとブライン１×１０ｍ
Ｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、
２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲル回転クロマトグラフィーで精製
した。
Ｈ1−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．３５（２，９Ｈ），６．１９（ｄ
，１Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ），７．２０
（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｂｓ，１Ｈ），８
．４１（ｄ，１２Ｈ）。
実施例２
２−（４−フルオロフェニル）−５−（ｎ−（ＣＢｚ）−ピペリジン−４−イル ）−３−（４−ピリジル）−ピロール 工程１ １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−エタノン
窒素下、−７８℃の無水ＴＨＦ６ｍＬ中のリチウムジイソプロピルアミド（Al
drich Chemical Co．ヘプタン、ＴＨＦ、エチルベンゼン中２．０Ｍ）３．１ｍ
Ｌ（６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピコリン０．５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を滴
下添加した。反応混合液を２０分撹拌し、次に、ＴＨＦ中の４−フルオロ−（Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシ）−ベンズアミド０．９ｇ（５．３ｍｍｏｌ）で処理し
た。反応混合液を０℃に温め、ブライン１０ｍＬを添加して反応を止めた。混合
液を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、一緒にした有機相をＭｇＳＯ4で乾
燥した。混合液を濾過し、濾液を真空濃縮し、標記化合物を橙色の固体として得
た。
Ｈ1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）４．２３ｓ（ｄ，２Ｈ），７．１−７
．１８（４Ｈ），８．０２（ｄｄ，２Ｈ），８．５５（ｄｄ，２Ｈ）。工程２
室温の乾燥トルエン１５ｍＬ中のＮ−カルボキシベンジル−ピペリジン−４−
カルボン酸（２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ））の溶液に、ＤＭＦ２滴を加え、次に
塩化オキサリル１．０５ｇを滴下添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌した。
真空にして過剰のＨＣｌと塩化オキサリルを除去し、溶液を真空濃縮し、酸塩化
物を得た。物質をエーテル２０ｍＬ中に溶解し、乾燥三角フラスコ中で０℃に冷
却した。その溶液を、Ｎ−ニトロソメチルウレア５ｇから製造したジアゾメタン
のエーテル溶液で処理した。溶液を２０分間撹拌し、次に、エーテル中のＨＣｌ
１Ｍ溶液８ｍＬで処理した。反応混合液を３０分間攪拌し、次に酢酸エチル２
０ｍＬとＮａＨＣＯ３の飽和溶液１０ｍＬで希釈した。相を分離し、有機相を水
とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。混合液を濾過し、濾液を真空濃縮
し、所望の生成物を得た。
Ｈ1−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．５６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｂ
ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｓ，
１Ｈ），５．１２（ｂｒ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）。工程３
乾燥ＤＭＳＯ５．０ｍＬ中の工程１の生成物（０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ））
の溶液に、ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラジドナトリウムの１Ｍ溶液２．４ｍＬ
（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、工程２の生成物０．７２ｇ（２．４ｍ
ｍｏｌ）の溶液をＤＭＳＯ１ｍＬ中に加えた。反応混合液を２時間攪拌し、酢酸
エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機
相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。混合液を濾過し、濾液を真空濃
縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルＭＰＬＣで精
製し、所望の生成物を得た。
ＦＡＢｍｓ：Ｃ28Ｈ27Ｎ2Ｏ4Ｆ：４７４；実測値４７５（Ｍ+＋１）。工程４
酢酸アンモニウム２．０ｇの存在下、１１０℃で１．５時間、工程３の生成物
を、酢酸エチル５ｍＬ中で加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希
釈し、水で洗浄した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
した。混合液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2で溶出するシリカＭＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。Ｈ1−ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3Ｃｌ3，３００ＭＨｚ）１．６７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｄ，２ｈ），２
．７５−３．０（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｂｄ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）
，６．１９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，２Ｈ），７
．２５−７．３９（ｍ，６Ｈ），８．３９（ｄｄ，２Ｈ），８．５２（ｂｓ，１
Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：Ｃ28Ｈ26Ｎ3Ｏ2Ｆ：４５５；実測値４５６（Ｍ+＋１）。
実施例３
２−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチルピリジン−４−イル）−３− （４−ピリジル）−ピロール
室温の乾燥ＴＨＦ１ｍＬ中の実施例２の生成物（０．０３２ｇ（０．０７ｍｍ
ｏｌ））の溶液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム１Ｍ溶液０．１４ｍ
Ｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２時間加熱還流した。水３ｍＬ
を注意深く加え、混合液を酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出した。一緒にした有
機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
Ｈ1−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２
．１２（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９５
（ｂｄ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，２Ｈ），７．１８（ｄ
ｄ，２Ｈ），
７．２７−７．３８（ｍ，４Ｈ），８．３９（ｄｄ，２Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：Ｃ21
Ｈ22Ｎ3Ｆ：３３５；実測値３３６（Ｍ+＋１）。
実施例４
２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル−３−（４−ピリ ジル）−ピロール
実施例２の生成物１８３ｍｇを酢酸５ｍＬに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ １０
ｍｇ存在下、大気圧下、溶液を２５時間水素化した。混合液を濾過し、濾液を真
空濃縮し、生成物を得た。
ＦＡＢｍｓ：Ｃ20Ｈ20Ｎ3Ｆ：３２１；実測値３２２（Ｍ+＋１）。
実施例５
２−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−ＣＯＣＨ2ＮＨＣＯ2−ｔ−ブチル） −ピペリジン−４−イル）−３−（４−ピリジル）−ピロール
０℃のＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中の実施例４の生成物３５ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ
）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃグリシン１５ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール１１．７ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモル
ホリン９．５μＬ（０．０８６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ２４．８ｍｇ（０．１２
ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。混
合液を濾過し、真空濃縮し、残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する分取
ＴＬＣで精製した。
Ｈ1−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５５−１
．７０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．９１（ｍ，２Ｈ）
，３．１３（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．
６７（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｂｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．０５
（ｔ，２Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．
４１（ｄ，２Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：Ｃ27Ｈ31Ｎ4Ｏ3Ｆ；４７８：実測値４７９（Ｍ+
＋１）。
実施例６
２−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｎ−グリシル）ピペリジン−４−イル ）−３−（４−ピリジル）−ピロール
実施例５で製造した生成物９．８ｍｇを、塩化メチレン中５０％トリフルオロ
酢酸中で、一晩攪拌した。反応混合液を真空濃縮し、所望の生成物を得た。
ＦＡＢｍｓ：Ｃ22Ｈ23Ｎ4ＯＦ：３７８；実測値３７９（Ｍ+＋１）。
実施例７
２−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル）− ３−（４−ピリジル）−ピロール
実施例４の生成物１０．０ｍｇの溶液を、ピリジン０．５ｍＬ中に溶解し、無
水酢酸２．６μＬで処理した。溶液を一晩攪拌し、水５ｍＬで希釈し、酢酸エチ
ル（２×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し
、真空濃縮し、標記化合物を得た。
ＦＡＢｍｓ：Ｃ22Ｈ22Ｎ3ＯＦ：３６３；実測値３６４（Ｍ+＋１）。
実施例８
２−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−（ＣＢｚ）−ピペリジン−４−イル ）−３−（４−キノリニル）−ピロール 工程１
−７８℃のＴＨＦ２０ｍＬ中のジイソプロピルアミン１．９４ｇの溶液に、ヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液９．３７ｇを加えた。３０分後、４
−メチルキノリン１．４３ｇを滴下添加し、暗赤色の溶液を得た。１時間後、Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシ−４−フルオロベンズアミド２．２６ｇを滴下添加した
。溶液を室温に１．５時間温めた。反応混合液を水
２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽
出液を水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。混合液を濾過し、
真空濃縮し、残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を得た。工程２
実施例２工程４に記載の方法に従い、所望の生成物を得た。
Ｈ1−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．７（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｂｍ
，２Ｈ），２．８０−３．０５（ｍ，３Ｈ），４．３０（９ｍｂ，２Ｈ），５．
１２（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，２Ｈ），７．０２−
７．４５（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１
０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：
Ｃ32Ｈ28Ｎ3Ｏ2Ｆ：５０５；実測値５０６（Ｍ+＋１）。
実施例９
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピペリジン−４−イル）−３ −（４−キノリニル）−ピロール
実施例８の生成物を、実施例４で記載した条件を適用して標記化合物に変換し
た。
Ｈ1−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０２−２
．１８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．０（
ｄ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２
Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），
８．０２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．
７５（ｄ，１Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：Ｃ25Ｈ24Ｎ3Ｆ：３８５；実測値３８６（Ｍ+＋
１）。
上記方法を用いて、以下の表の化合物を製造する。
実施例３８
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（４−ピペリジル）−３−（４
−ピリジニル）−ピロール
工程１：４−アセチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
５℃に冷却した飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）中の塩酸４−アセチルピ
ペリジン（２２．６ｇ，０．１３８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロギ酸ベンジル
（２３．６ｍＬ，０．１６６ｍｏｌ）を１０〜１５分かけて滴下添加した。得ら
れた懸濁液を１／２時間撹拌し、濾過した。固体をヘキサン（２００ｍＬ）
と酢酸エチル（２０ｍＬ）から再結晶化させ、白色固体として標記化合物３０．
５ｇを得た。
融点８７−８９℃。
工程２：１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）−３−（４ −ピリジニル）−２−プロペン−１−オン
４−ピリジンカルボキサアルデヒド（５．８９ｇ，０．０５５ｍｏｌ）、４−
アセチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン（１３．０７ｇ，
０．０５ｍｏｌ）及びピペリジン（４．２６ｇ，０．００５ｍｏｌ）の溶液に、
ピリジン１５ｍＬを加えた。混合液を、１００℃の油浴で２０時間攪拌し、揮発
成分を真空除去した。残渣の油状物の、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロ
マトグラフィーを行い、標記化合物（３．７８ｇ）を無色油状物として得、それ
は淡黄色固体となった。融点１０６−１１２℃。
工程３：４−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（ ４−ピリジル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタン−１，４−ジ オン
ＤＭＦ５ｍＬ中のｍ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２．４４ｇ，０
．０１４ｍｏｌ）にＮａＣＮ（０．１４７ｇ，０．００３ｍｏｌ）を加え、混合
液をアルゴン下１時間攪拌した。この溶液を、ＤＭＦ１０ｍＬ中の１−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）−３−（４−ピリジル）−２−プ
ロペン−１−オンに加えた。混合液を６５−７５℃で２０時間撹拌した。揮発成
分を真空除去した。残渣の油状物を酢酸エチルと飽和ＮａＣｌに入れた。ＥｔＯ
Ａｃ抽出液を分離、乾燥、濾過、真空濃縮し、油状物を得た。粗油状物の、酢酸
エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標記化合物３．４５ｇ
を黄色泡状物として得た。
工程４：５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）−３−（４ −ピリジル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピロール
工程３からの１，４−ジケトン（３．４５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を、実施例１
工程３の方法を用い、酢酸アンモニウム（２０．３ｇ，０．２６４ｍｏｌ）と酢
酸５０ｍＬと反応させ、標記化合物３．２８ｇを得た。融点１８０−１８１℃。
工程５：３−（４−ピリジル）−５−（４−ピペリジニル）−２−（３−トリフ ルオロメチル−フェニル）ピロール
工程４からの生成物（３．０ｇ，０．００６ｍｏｌ）を、酢酸中３０％ＨＢｒ
５ｍＬと塩化メチレン５ｍＬ中で脱ベンジル化し、標記化合物を固体として得た
。融点２３８−２４０℃。
実施例３９
実施例３８工程４からの生成物（１．１５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を、実施例
３の方法を用い、水素化アルミニウムリチウム（０．８６ｇ，２．２７ｍｍｏｌ
）で還元した。Ｎ−メチルピペリジニルアナログを得た。融点２２１−２２２℃
。
実施例４０
Ｎ−アセチルピペリジニルアナログを、実施例７に記載のように、無水酢酸と
ピリジンの代わりにＴＨＦ中の塩化アセチルとトリエチルアミンを用いて、実施
例３８の生成物から製造し、標的化合物を固体として得た。融点１９６−１９８
℃。
実施例４１
１，２−ジクロロエタン３ｍＬとＴＨＦ２ｍＬ中の水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウム（９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、還元的アミン化により、
実施例３８の生成物（１１１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒド（３５
ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と反応させ、標的化合物を固体として得た。融点２１
２−２１４℃。
実施例４２
粉末ＫＯＨ（７８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １ｍＬ中で５分間撹
拌した。実施例５４の生成物（１３４ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、混合
液を３／４時間攪拌した。ヨウ化メチル（４９ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加
え、溶液を１／４時間室温で撹拌した。別のヨウ化メチル４９ｍｇを加えた。１
／２時間後、水１０ｍＬを加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルか
ら単離した粗生成物の、２０％メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーを行い、標的化合物を固体として得た。
実施例４３
３−トリフルオロメチル−２−（４−ピリジル）−２−tert−ブチルジメチルシ リルオキシアセトフェノン（１）の製造
Ｎ2下、機械的攪拌子を装着した２Ｌの３首フラスコに、ジイソプロピルエチ
ルアミン５４．６ｇ（０．５９ｍ）とＴＨＦ１５０ｍＬを加えた。溶液を−２０
℃に冷却し、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム２６８ｍＬ（０．６７ｍ）で２０分
かけて処理した。反応混合液に、ＴＨＦ１００ｍＬ中４−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）ピリジン１２５ｇ（０．５６ｍ）を３０分かけて加えた。
反応混合液を−１５℃で１時間攪拌し、次にＴＨＦ１００ｍＬ中に溶解した３−
トリフルオロメチルベンズアルデヒド１０８ｇ（０．５９ｍ）の溶液で滴下処理
した。反応液を０℃に温め、１時間攪拌し、室温に温め、次に２０％ＮＨ4Ｃｌ
溶液１Ｌの添加で反応を止めた。水相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し
た。
一緒にした有機相を、水（１×５００ｍＬ）、ブライン（１×５００ｍＬ）で
洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥した。混合液
を濾過し、濾液を真空濃縮し、黒色の油状物を得た。生成物を、１０−２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製
した。５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−カルボ エトキシ−３−（４−ピリジル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ ロール（３）の製造
J.Med.Chem．Vol.38,p.3293(1995)に従い精製した化合物２、工程１の生成物
０．７当量、及び酢酸アンモニウム４当量の混合物を酢酸中で加熱還流する。反
応混合液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した
。混合液を濾過し、次に真空濃縮し、残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行
い、所望の生成物を得る。５−［ピペリジン−４−イル］−４−カルボエトキシ−３−（４−ピリジル）− ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピロール（４）の製造
ＡｃＯＨ中の３（０．４ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と３０％ＨＢｒ４ｍＬの混合
液をＮ2下、１時間攪拌した。次に、混合液をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ2Ｏ−１Ｎ ＨＣ
ｌで処理し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3で中
和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、
濃縮乾固した。残渣のカラム（４０ｍｍ）クロマトグラフィーを行ない、生成物
をアンモニア飽和５％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶出した。融点２３３−５℃（Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサン）。
分析値：Ｃ24Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ６３．７０、Ｈ５．
５７、Ｎ９．２９；実測値Ｃ６３．９８、Ｈ５．４６、Ｎ９．２０。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．０（ｔ，３Ｈ），１．８５（ｍ，
５Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．２（ｄ，２Ｈ），３．７（ｔ，１Ｈ），４．
１（ｑ，２Ｈ），７．１６（ｄ，３Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．４（ｓ，１
Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ），８．９４（ｂｒ，ｅｘｃ
ｈ １Ｈ）。５−［Ｎ−メチルピペリジン−４−イル］−４−カルボエトキシ−３−（４−ピ リジル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピロール（５）の製造
Ａｒ下、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の３の溶液を、室温で１Ｎ ＬＡＨ（３０ｍＬ
，３０ｍｍｏｌ）で処理し、次に６０℃に加熱した。０．５時間後、反応混合液
を室温に冷却し、飽和Ｎａ2ＳＯ4で処理した。懸濁液を濾過し、沈殿をＥｔＯＡ
ｃで洗浄した。水を濾液に加え、液体相を分離し、水分画を２回
の更なるＥｔＯＡｃ洗浄液で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄
し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣のカラム（４０ｍｍ）クロマトグラフ
ィーを行い、生成物をアンモニア飽和１０％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶出した。
融点２２３−５℃（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
分析値：Ｃ25Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ６４．９９、Ｈ５
．７８、Ｎ９．１０；実測値Ｃ６５．０８、Ｈ５．７０、Ｎ９．０６。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．０（ｔ，３Ｈ），１．８（ｍ，２
Ｈ），２．１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．０（ｄ，２Ｈ），３．
６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），７．１６（ｄ，３Ｈ），７．３（ｔ，
１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，２Ｈ）
，８．８１（ｂｓ，１Ｈ）。５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−４−メチル−３−（４−ピリジル） −２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピロール（６）の製造
５の製造を記載した方法を用い、混合物を一晩還流して、６を得た。融点２４
５−７℃（ＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサン）。
分析値：Ｃ23Ｈ24Ｆ3Ｎ3としての計算値Ｃ６９．１５、Ｈ６．０６、Ｎ１０．５
２；実測値Ｃ６８．７８、Ｈ５．９７、Ｎ１０．５６。５−［Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−４−カ ルボエトキシ−３−（４−ピリジル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル ）ピロール（７）の製造
Ａｒ下、４（０．２５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（１００ｍｇ，
１．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）、及び４−ビニルピリジン（０．４７
ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の混合液を加熱還流した。１８時間後、反応液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾
過し、濃縮乾固した。残渣のカラム（４０ｍｍ）クロマトグラフィーを行い、生
成物をＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3で溶出した。融点１７６−７℃（ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン）。
分析値：Ｃ31Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ2としての計算値Ｃ６７．８７、Ｈ５．７０、Ｎ１０
．２１；実測値Ｃ６７．６７、Ｈ５．６０、Ｎ１０．２１。
実施例４４
３，４−ジフルオロ−２−（４−ピリジル）−２−tert−ブチルジメチルシリル オキシアセトフェノン（８）の製造
実施例４３工程１に記載の方法を用い、４−フルオロ−（Ｎ−メチル−Ｎ−メ
トキシ）ベンズアミドの代わりに３，４−ジフルオロ−（Ｎ−メチル−Ｎ−メト
キシ）ベンズアミドに置換えて、化合物８を製造した。５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−カルボ エトキシ−３−（４−ピリジル）−２−（３４−ジフルオロメチルフェニル）ピ ロール（９）の製造
実施例４３工程２の方法を用い、化合物９を製造した。５−（ピペリジン−４−イル）−４−カルボエトキシ−３−（４−ピリジル）− ２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロール（１０）の製造
４を製造するための実施例４３に記載の方法を用い、化合物１０を製造した。
融点２６１−２℃（ＥｔＯＡｃ）。
分析値：Ｃ23Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ６５．７０、Ｈ５．
７５、Ｎ９．９９；実測値Ｃ６５．９７、Ｈ５．５１、Ｎ９．８８。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）０．９５（ｔ，
３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），
３．５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．１５（
ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｄ，２Ｈ），１１．５（ｂｓ，１
Ｈ）。５−［Ｎ−メチルピペリジン−４−イル］−４−カルボエトキシ−３−（４−ピ リジル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロール（１１）の製造
５を製造するための実施例４３に記載の方法を用い、標記化合物１１を製造し
た。融点２６２−５℃（ＥｔＯＡｃ）。
分析値：Ｃ24Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ2としての計算値Ｃ６７．７５、Ｈ５．９２、Ｎ９．
８８；実測値Ｃ６７．６１、Ｈ５．９２、Ｎ９．６７。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．０（ｔ，３Ｈ），１．８（ｍ，２
Ｈ），２．１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０（ｄ，２Ｈ），３．
６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），７．１６（ｄ，３Ｈ），７．３１（ｔ
，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，２Ｈ
）、８．８２（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例４５
１−（４−Ｎ−メチルピピペリジニル）−２−シアノエタノン、実施例４３工
程１の反応生成物０．７当量、及び酢酸アンモニウム４当量の混合物を、ベンゾ
インが消費されるまで酢酸中で加熱還流する。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し
、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。混合液を濾過し、濾液を真空
濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る
。
実施例４６
実施例１の生成物を塩化メチレンに溶解し、窒素下、０℃で塩化ｎ−プロピル
スルフィニル１．０５当量で処理する。３０分後、トリエチルアミンを加え、反
応混合液を中和する。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥する。混合液を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。
実施例４７
窒素下、室温でＤＭＦ５ｍＬに、ＰＯＣｌ3０．３ｇ（２ｍｍｏｌ）を滴下添
加する。１５分後、実施例２の生成物０．３７ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を
滴下添加する。出発物質が消費されるまで、溶液を６０℃に温めた。反応混合液
を室温に冷却し、次に氷水（２０ｍＬ）に注いだ。飽和炭酸ナトリウム溶液を添
加して、混合液を塩基性にし、次にクロロホルム２０ｍＬ存在下攪拌した。クロ
ロホルム相を分離し、水層を
クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水とブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。混合液を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。
実施例４８
窒素下、室温でＮ，Ｎ−ジメチルブチルアミド５ｍＬに、ＰＯＣｌ3０．３ｇ
（２ｍｍｏｌ）を滴下添加する。１５分後、実施例２の生成物０．３７ｇ（０．
８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。出発物質が消費されるまで、溶液を６０
℃に温める。反応混合液を室温に冷却し、次に氷水（２０ｍＬ）に注ぐ。飽和炭
酸ナトリウム溶液を添加して、混合液を塩基性にし、次にクロロホルム２０ｍＬ
存在下攪拌する。クロロホルム相を分離し、水層をクロロホルム（２×１０ｍＬ
）で抽出する。一緒にした有機相を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥す
る。
混合液を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、所望の生成物を得る。
実施例４９
実施例４３に記載の方法を用いて、化合物２の代わりにＥｔＯ2ＣＣＨ2Ｃ（Ｏ
）Ｃ（ＣＨ3）3に置換え、所望の化合物を得る。
実施例５０
実施例１の生成物を、０℃でＣＨ2Ｃｌ2中のメタ−クロロ過安息香酸１．０５
当量と反応させる。反応混合液を室温で一晩攪拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウ
ム、次いでブラインで洗浄する。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。
実施例５１
実施例４９の生成物を、酸への変換が完了するまで、ＤＭＥ／水中で過剰の水
酸化リチウムと共に加熱還流する。反応混合液を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出し、所望の生成物を得る。
実施例５２
実施例４７の生成物を、ｔ−ブチルアルコールとメチル２−
ブテン（６：１比）に溶解する。次に、溶液を、一塩基性リン酸ナトリウム１．
５当量と塩化ナトリウム水溶液で処理する。出発物質が消費されるまで、反応混
合液を室温で攪拌する。ｐＨを希ＨＣｌで５．５に調整する。生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、一緒にした有機相を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する
。混合液を濾過し、濾液を真空濃縮し、所望の生成物を得る。
実施例５３
実施例５１の生成物をＤＭＦに溶解し、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド、フニッヒ塩基、及び触媒量のＤＭＡＰで処理
する。混合液を室温で一晩攪拌する。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。有機相を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する
。残渣をクロマトグラフィーで精製する。
実施例５４−１０９
上記方法を用い、以下の式Ｉの化合物を製造できる。
実施例１１０
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ） カルボキサミド（２）の製造
Ｎ2下、室温で攪拌しているＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１（６．６ｇ，０．０２
５ｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（６．８ｇ，０．０４２ｍｏｌ
）を加えた。０．５時間攪拌後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ
（４．４ｇ，０．０４５ｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合液を１
．５Ｎ ＨＣｌに注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液を飽和
ＮａＨＣＯ3で逆洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣のカラム（９０
ｍｍ）クロマトグラフィーを行い、生成物を５０−６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
で溶出し、２を得た。３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−３−オキソプロ パン（３）の製造
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２（４．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）の−
１０℃の冷却溶液に、Ｎ2下、Ｅｔ2Ｏ中の３Ｍ 臭化エチルマグネシウム溶液（
１１ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、氷浴を除去し、室温に攪拌
した。０．５時間後、反応液を３Ｎ ＨＣｌに注ぎ、水性混合液をＥｔＯＡｃ（
３×）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄
し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、３を３．６ｇ得た。２−ブロモ−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−３ −オキソプロパン（４）の製造
４８％ＨＢｒ（１００μＬ）含有Ａｒ下、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）中の３（３
．３ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１．９ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を
室温で滴下添加した。一晩攪拌後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、水溶液をＥ
ｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで逆抽出し、乾
燥し、濃縮乾固し、４を４．３ｇ得た。３−トリフルオロメチル−２−（４−ピリジル）アセトフェノン（５）の製造
Ａｒ下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９．５ｇ，０．０
９４ｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−Ｂｕ Ｌ
ｉ（０．０９４ｍｏｌ）を滴下添
加した。−７８℃で１０分後、４−ピコリン（５．９ｇ，０．０６４ｍｏｌ）を
加えた。
溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次にＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−トリフル
オロメチル−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）ベンズアミド（１５ｇ，０．０６４
ｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。１５分後、反応液を室温で攪拌した。３時
間後、反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒に
した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、標記化合物
５を１７ｇ得た。５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−メチル −３−（４−ピリジル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピロール（ ７）の製造
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５（１．５ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下
、室温でＴＨＦ中の１．０Ｍ ナトリウムビストリメチルシリルアミド（６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。０．５時間後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４（２．０ｇ，５．６
ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。５．５時間後、２Ｎ ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）
を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出液
を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過
し、濃縮乾固し、粗６を得た。残渣を、ＮＨ4ＯＡｃ（３．０ｇ，３９ｍｍｏｌ
）と酢酸（２５ｍＬ）で処理し、加熱還流した。１２時間後、反応液をＨ2Ｏに
注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出液をＨ2Ｏ、飽和Ｎ
ａ2ＣＯ3で逆抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣のカラム（６０ｍｍ
）クロマトグラフィーを行い、生成物を３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
出し、化合物７を３７０ｍｇ得た。５−（ピペリジン−４−イル）−４−メチル−３−（４−ピリジル）−２−（３ −トリフルオロメチルフェニル）ピロール（８）の製造
Ａｒ下、３０％ＨＢｒ−酢酸（４ｍＬ）中の７（３７０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ
）の混合液を室温で攪拌した。１時間後、反応液を２Ｎ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ間
で分配した。水層を飽和Ｎａ2ＣＯ3に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一
緒にした有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固し、化合物８を７９ｍｇ得た。融点
２３９−２４１℃（ＥｔＯＡｃ）。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，３
Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），３．２（ｄ，２Ｈ），３．３５（ｂｓ，ｅｘｃｈ）
，７．１５（ｄ，２ｈ），７．４５
（ｍ，４ｈ），８．４５（ｄ，２ｈ），１１．０（ｂｒ，１ｅｘｃｈ）。
分析値：Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ3・２．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ６２．０３、Ｈ６．
２７、Ｎ９．８７；実測値Ｃ６２．０８、Ｈ５．６０、Ｎ９．６６。
上記実施例に記載した方法を用いて、以下の化合物を製造した。
実施例１１６
工程１
塩酸２−メルカプト−４−メチルピリミジン（１００ｇ，０．６１７ｍｏｌ）
、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１００ｍＬ，０．７５４）、ジ
イソプロピルエチルアミン（１６１ｍＬ，０．９２６ｍｏｌ）及びトルエン（２
００ｍＬ）をアルゴン下、混合し、４時間加熱還流した。反応フラスコの内容物
を真空蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、水層をエーテルで抽出した。一緒
にしたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。真空蒸留に
より、生成物を得た。工程２
実施例２工程１に記載の方法を用い、但し、４−ピコリンを工程１の生成物で
置換えて、４−フルオロ−［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ］ベンズアミドを３−ト
リフルオロメチル−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）ベンズアミドで置換えて、標
的化合物を製造した。工程３
実施例２工程３に記載の方法と工程２の生成物を用いて、標的化合物を製造し
た。工程４
実施例２工程４の方法と工程３の生成物を用いて、標的化合物を製造した。工程５
工程４の生成物（１０．３４ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリ
ウム（６１８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、酢酸エチル
（１００ｍＬ）、及び３０％過酸化水素（８．５０ｍＬ，７４．８ｍｍｏｌ）を
、アルゴン下混合し、加熱還流した。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合液を
酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥した。混合液を真空蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（６０：４０）を
用い、残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行い、生成物を得た。工程６
工程５の生成物（９９８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）とｓ−（−）−アルファ−
メチルベンジルアミン（２．２０ｍｍｏｌ，１７．１ｍｍｏｌ）を混合し、１２
５℃に２４時間加熱した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3に注いだ。水性分画を塩化
メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、酢酸エチル：ヘキ
サン（６０：４０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、生成物を得
た。工程７
工程６の生成物（８１８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）と３Ｎ 塩酸（１０ｍＬ）
を混合し、２４時間加熱還流した。溶液を冷却し、エーテルで洗浄した。水層を
ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を
ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、塩化メチレン：メタノール：水酸化ア
ンモニウム（８０：２０：２）を用い、フラッシュクロマトグラフィーを行い、
標的化合物を固体として得た。融点１２３−１２７℃。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７５−
７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ
），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．４０−３．２０
（ｍ，３Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）
，
１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）。
実施例１１７
実施例１１６の化合物（３２２ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（
６１ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（０．５ｍＬ，４．６４
ｍｍｏｌ）、及びメタノール（４ｍＬ）を加熱還流した。反応混合液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3に注いだ。水層を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥した。塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９５：５：０
．５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を得た。エーテルで
摩砕して固体を得た。融点９９−１０９℃。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５０（ｄ，２Ｈ），８．４０（ｓ
，ｂｒ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７
．５５（ｍ，２Ｈ），
７．４９−７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．４８
（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，
ｂｒ，１Ｈ），３．１Ｃ（ｄ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．
７０−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１
．７５（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）。
実施例１１８
工程１
実施例１１６工程１〜５、続いて実施例１１６工程６の方法
を用いるシクロプロピルアミンとの反応を使用して、標的化合物を製造した。工程２
工程１の生成物（５００ｍｇ，０．８８６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１５ｍ
Ｌ）、及び酢酸中３０％臭化水素（１．８２ｍＬ，８．８６ｍｍｏｌ）を、アル
ゴン下、氷冷却しながら混合した。２時間後、反応溶液をエーテルで洗浄した。
水層を、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。生成物を
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を用い結晶化した。
融点２０８−２０９℃。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ
，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ
），７．５０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５
．２０（ｓ，
１Ｈ），３．２０（ｍ，２ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０５−
１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．６０
（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１９
実施例１１６の方法を用い、工程６でメチルアミンに置換えて、標的化合物を
製造する。融点１３９−１４１℃。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ
，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．５０
（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），２．９０−２．
７０（ｍ，６Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ
，２Ｈ）。
実施例１２０
実施例１１６の方法を用い、工程６でフェネチルアミンに置換えて、標的化合
物を製造する。融点１７７−１７８℃。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ
，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ
），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄ，
１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４０（
ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．０
０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２１
実施例１１６の方法を用い、工程６でシクロペンチルアミンに置換えて、標的
化合物を製造した。融点２３１−２３２℃。
ＣＨＮ分析値：Ｃ25Ｈ28Ｆ3Ｎ5・０．１５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ６５．５２、
Ｈ６．２３、Ｎ１５．２８；実測値Ｃ６５．６０、Ｈ６．３９、Ｎ１４．８９。
実施例１２２
実施例１１６の方法を用い、工程６で２−アミノインダンに置換えて標的化合
物を製造した。融点１９３−１９４℃。
ＣＨＮ分析値：Ｃ29Ｈ28Ｆ3Ｎ5・０．２０Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ６８．６７、
Ｈ５．６４、Ｎ１３．８１；実測値Ｃ６８．６３、Ｈ５．６５、Ｎ１３．６７。
実施例３に記載の方法を用い、以下の化合物を製造した。
★６実施例１２６のためのキャラクタリゼーションデータ（二塩酸塩）：1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）１１．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．
９６（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ
，３Ｈ），７．１０−６．９０（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４
．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），
３．２５−３．１０（ｔ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，２Ｈ
），２．００（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＣＨＮ分析値：Ｃ29Ｈ30Ｆ3Ｎ5・２ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ５８
．３９、Ｈ５．７５、Ｎ１１．７４；実測値Ｃ５８．５６、Ｈ５．９０、Ｎ１１
．３５。
実施例１２７
工程１
実施例１１６工程１〜５に記載の方法を用い、続いて実施例
１１６工程６に従いアンモニアと反応させて、標的化合物を製造した。工程２
工程１の生成物（１．３７ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（１０ｍＬ
）を、アルゴン下、氷浴で冷却した。無水酢酸（０．３４４ｍＬ，３．６５ｍｍ
ｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ，７．３０ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を室温に温め、次に加熱還流した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3に注
いだ。水分画を塩化メチレンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、酢酸エチル：ヘキ
サン（７０：３０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、黄色泡状物
を得た。工程３
実施例１１８工程２の方法を用い、標的化合物を製造した。融点１３０−１４
０℃。
実施例１２８
実施例１２７の化合物（１５０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２
−メチルプロパン（０．０５３ｍＬ，０．４９０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（８
２ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（４ｍＬ）を、アルゴン下
、混合し、９０℃に加熱した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。一緒にした有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、塩化メチレン：メタ
ノール：水酸化アンモニウム（９８：２：０．２）を用いてフラッシュクロマト
グラフィーを行った。標的化合物を酢酸エチルから結晶化させた。融点１７０−
１８０℃。
実施例１２９
工程１
実施例２工程１に記載の方法に基づき、但し、代わりに２−フルオロ−４−ピ
コリンと３−トリフルオロメチル−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）−ベンズアミ
ドを用い、所望の生成物を得た。
Ｈ1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）４．３８（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ
，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１
Ｈ），８．２０（ｄｄ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。工程２
実施例２工程３に記載の方法に基づき、但し、ＴＨＦ中のナトリウムヘキサメ
チルジシラジドの１Ｍ溶液の代わりに水素化ナトリウム（鉱酸中の６０％分散液
）を用いて、所望の生成物を得た。
Ｈ1−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．５６（ｂｍ，
２Ｈ），１．８５（ｂｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１
Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｂｍ，２Ｈ
），５．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７
．３５（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．０
９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，２Ｈ）。工程３
実施例２工程４に記載の方法に基づき、所望の生成物を得た。融点１８４−１
８５℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
分析値：Ｃ29Ｈ25Ｆ4Ｎ3Ｏ2としての計算値Ｃ６６．５３、Ｈ４．８１、Ｎ８．
０３；実測値Ｃ６６．４９、Ｈ４．８５、Ｎ７．８７。
実施例１３０
実施例１２９の化合物（１．００ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）とｐ−メトキシベン
ジルアミン（３．０ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、混合し、５日間
１３０℃に加熱した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。一緒にした有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン：酢酸エチル（６
０：４０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより油状物を得、それを、
メタノールを用いて結晶化させた。融点１７９−１８０℃。
ＣＨＮ分析値：計算値Ｃ６９．３６、Ｈ５．５１、Ｎ８．７４；実測値Ｃ６９．
４５、Ｈ５．５８、Ｎ８．８３。
実施例１３１
実施例１３０の化合物（２００ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウ
ム（２２０ｍｇ）を混合し、５５ｐｓｉで水素化した。２４時間後、混合液を濾
過し、濾液を真空蒸発させた。塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム
（９５：５：０．５）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標
的化合物を白色固体として得た。融点１５９−１６０℃。
ＣＨＮ分析値：Ｃ29Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ・０．２０Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ６８．２７
、Ｈ５．８１、Ｎ１０．９８；実測値Ｃ６８．２１、Ｈ５．６３、Ｎ１１．０５
。
実施例１３２
実施例３の方法を用い、但し、実施例１３０からの化合物に置換えて、標的化
合物を製造した。融点２０５−２０６℃。
ＣＨＮ分析値：Ｃ30Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ・０．３５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ６８．３８
、Ｈ６．０６、Ｎ１０．６３；実測値Ｃ６８．４４、Ｈ６．０２、Ｎ１０．４９
。
実施例１３３
工程１
実施例１３０の方法を用い、但しｓ−（−）−アルファ−ベンジルメチルアミ
ンに置換えて標的化合物を製造した。工程２
実施例１３２工程７の方法を用い、遊離塩基として標的化合物を製造した。エ
タノール中の６Ｎ塩化水素を用い、二塩酸塩を製造した。融点１１９−１３５℃
。
ＣＨＮ分析値：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ4・０．４５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ５３．９５、
Ｈ５．１５、Ｎ１１．９９；実測値Ｃ５４．０１、
Ｈ５．４１、Ｎ１１．９９。生物アッセイ
本発明の化合物のサイトカイン阻害能力は、以下のインビトロアッセイで実証
できる。サイトカインのリポ多糖媒介産生
ヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ChinとKostura、J.Immunol.151,5574-
5585(1993)の方法により新鮮ヒト血液から単離した。全血を滅菌静脈穿刺によっ
て、ヘパリンナトリウム（Upjohn,1000U/mL）１．０ｍＬで被覆した６０ｍＬ注
射器に集め、ハンクス平衡塩溶液（Gibco）で１：１に希釈した。フィコール−
ハイパックリンパ球分離培地での遠心分離によって、赤血球をＰＢＭＣから分離
する。ＰＢＭＣをハンクス平衡塩溶液中で３回洗浄し、次に、１０％新鮮自己由
来ヒト血清、ペニシリンストレプトマイシン(10U/mL)、及び０．０５％ＤＭＳＯ
を含むＲＰＭＩ中に最終濃度２×１０6細胞／ｍＬに再懸濁する。リポ多糖(Salm
onella 型Ｒｅ５４５；Sigma Chemicals)を、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬで細胞
に加える。適当な希釈で試験化合物０．１ｍＬを含む９６ウエルプレートの各ウ
エルに、細胞のアリコート（０．１ｍＬ）を素早く分配し、
５％ＣＯ2中３７℃で２４時間インキュベートする。培養期間の最後に、特異的
ＥＬＩＳＡを用い、細胞培養上清のＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＰＧ
Ｅ2産生をアッセイする。ＩＬ−１媒介サイトカイン産生
ヒト末梢血液単核細胞を、ChinとKostura、J.Immunol.151,5574-5585(1993)の
方法により新鮮ヒト血液から単離する。全血を滅菌静脈穿刺によって、ヘパリン
ナトリウム（Upjohn,1000U/mL）１．０ｍＬで被覆した６０ｍＬ注射器に集め、
ハンクス平衡塩溶液（Gibco）で１：１に希釈する。フィコール−ハイパックリ
ンパ球分離培地での遠心分離によって、赤血球をＰＢＭＣから分離する。ＰＢＭ
Ｃをハンクス平衡塩溶液中で３回洗浄し、次に、１０％新鮮自己由来ヒト血清、
ペニシリンストレプトマイシン(10U/mL)、及び０．０５％ＤＭＳＯを含むＲＰＭ
Ｉ細胞培養培地中に最終濃度２×１０6細胞／ｍＬに再懸濁する。次に、エンド
トキシンを含まない組換えヒトＩＬ−１βを最終濃度５０ｐＭで加える。適当な
希釈で試験化合物０．１ｍＬを含む９６ウエルプレートの各ウエルに、細胞のア
リコート（０．１ｍＬ）を素早く分配し、５％ＣＯ2中３７℃で２４時間インキ
ュベートする。培養期間の最
後に、特異的ＥＬＩＳＡを用い、細胞培養上清のＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＰＧ
Ｅ2産生をアッセイする。ＬＰＳ又はＩＬ−１刺激ＰＢＭＣからのＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びプ ロスタノイド産生の測定 ＩＬ−１β ＥＬＩＳＡ
ヒトＩＬ−１βは、以下の特異的捕捉ＥＬＩＳＡによって細胞培養上清又は全
血で検出できる。９６ウエルプラスチックプレート(Immulon4;Dynatech)を、４
℃で、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（−ＭｇＣｌ2，−ＣａＣｌ2）で希釈
した１ｍｇ／ｍＬのプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー精製マウス
抗ヒトＩＬ−１ｂモノクローナル抗体（LAO Enterprise，Gaithersburg Marylan
d からの腹水調製物として購入）で１２時間４℃で被覆する。プレートを、リン
酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）−Tween（Kirkegaard and Perry）で洗浄し、次
に１％ＢＳＡ希釈剤とブロッキング溶液を用いて室温で６０分間ブロックし、次
にＰＢＳ Tweenで洗浄する。
ＩＬ−１β標準品を、E.coliから産生された精製組換えＩＬ−１βから調製す
る。最大濃度は１０ｎｇ／ｍＬであり、１１回の２倍連続希釈を行う。細胞培養
上清又は全血からＩＬ−１
βを検出するために、上清１０−２５ｍＬを、ＰＢＳ Tween７５−９０ｍＬと
共に各試験ウエルに加える。サンプルを室温で２時間インキュベートし、次に、
自動プレート洗浄器（Dennly）でＰＢＳを用いて６回洗浄する。ＰＢＳ−Tween
で１：５００に希釈したウサギ抗ヒトＩＬ−１βポリクローナル抗血清を、プレ
ートに加え、室温で１時間インキュベートし、次にＰＢＳ−Tweenで６回洗う。
結合したウサギ抗ＩＬ−１βＩｇＧの検出は、ＰＢＳ−Tweenで１：１０，００
０に希釈したヤギ抗ウサギＩｇＧのＦａｂ′フラグメント−西洋ワサビペルオキ
シダーゼ結合物（Accurate scientific）で行う。ＴＭＢペルオキシダーゼ基質
キット（Kirkegaard and Perry）を用い、４５０ｎｍの吸収を測定するために９
６ウエルプレートMolecular Devices 分光光度計セットでの色強度の定量により
、ペルオキシダーゼ活性を測定した。吸光度対濃度の標準曲線を用い、サンプル
を評価する。一般的に、４変数ロジスティック分析を用い、データに適合させ、
未知化合物の濃度を決める。ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ
イミュロン４（Dynatech）９６ウエルプラスチックプレートを、マウス抗ヒト
ＴＮＦ−αモノクローナル抗体の０．５ｍｇ
／ｍＬ溶液で被覆する。２次抗体は、Genzyme から購入したウサギ抗ヒトＴＮＦ
−αポリクローナル血清の１：２５００希釈液である。他の全ての操作は、ＩＬ
−１ｂに関し上記のものと等しい。標準品は、ＰＢＳ−Tween＋１０％ＦＢＳ又
はＨＳ（ヒト血清）で調製する。ＴＮＦ−α ２０ｎｇ／ｍＬを出発とする１１
回の２倍希釈を行う。ＩＬ−６ＥＬＩＳＡ
分泌ヒトＩＬ−６のレベルも、ChinとKostura、 J.Immunol.151,5574-5585(19
93)で前に記載の特異的捕捉ＥＬＩＳＡによって測定する。ＰＢＳ中に０．５ｍ
ｇ／ｍＬに希釈のマウス抗ヒトＩＬ−６モノクローナル抗体で、（Dynatech）Ｅ
ＬＩＳＡプレートを被覆する。２次抗体、即ちウサギ抗ヒトＩＬ−６ポリクロー
ナル抗血清を、PBS-Tweenで１：５０００に希釈する。他の全ての操作は、ＩＬ
−１βに関し上記のものと等しい。標準品は、ＰＢＳ−Tween＋１０％ＦＢＳ又
はＨＳで調製する。ＩＬ−６ ５０ｎｇ／ｍＬを出発とする１１回の２倍希釈を
行う。ＰＧＥ2産生
市販の酵素免疫アッセイを用い、ＬＰＳ又はＩＬ−１刺激
ＰＢＭＣからの細胞培養上清中でプロスタグランジンＥ2を検出する。アッセイ
キットをCayman Chemical（カタログ番号514010）から購入し、製造業者の指示
に正確に従いアッセイを行う。インターロイキン８（ＩＬ−８）
本発明の化合物のＩＬ−８阻害活性も、以下のようにアッセイできる。初代ヒ
ト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（Cell Systems,Kirland,Wa）を、１５％ウシ胎
児血清（ＦＢＳ）、及びＦＧＦ（酸性線維芽細胞成長因子）とヘリンからなる１
％ＣＳ−ＨＢＧＦ（ヘグロビン成長因子）を添加した培養培地で維持する。次に
、細胞を２０倍希釈し、ゼラチン被覆９６ウエルプレートに入れる（２５０μＬ
）。使用前に、培養培地を新鮮培地で置換える（２００μＬ）。次に、緩衝液又
は試験化合物（適当な濃度で２５μＬ）を４重のウエルを用い、各ウエルに加え
、５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で湿気のあるインキュベーターで６時間、プレー
トをインキュベートする。インキュベーション期間の最後に、上清を取出し、Ｒ
＆Ｄ Systems(Minneapolis,MN)から得たＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用い、Ｉ
Ｌ−８濃度をアッセイする。全てのデータを、標準曲線に基
づき、多重サンプルの平均値（ｎｇ／ｍＬ）として得る。適当な場合には、非線
型回帰分析によってＩＣ50値を得る。
以下の非限定化合物は、ＩＣ50濃度１００μＭ未満で１種以上のサイトカイン
を阻害することが知見される。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９７年９月８日
【補正内容】
４１． プロスタグランジン過剰産生によって媒介される炎症の治療の必要のあ
るヒトにおける該炎症の治療方法であって、該ヒトにサイトカインを妨害するた
めの有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。
４２． 有効量の請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を含むこ
とを特徴とする医薬組成物。
４３． 有効量の請求項１に記載の化合物を医薬として許容できる担体と混合し
て製造された医薬組成物。
４４． 式Ｉ
（式中、
る、Ｃ5-10アリール基又はピリジル基を表す；
れているピリジルを表す；
各Ｒaは独立に以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：ハロ；
ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ21；ＯＲ23；ＳＲ23；Ｓ（Ｏ）Ｒ21；ＳＯ2Ｒ21；ＮＲ20Ｒ23；
ＮＲ20ＣＯＲ21；ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21；ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21；
ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20；ＣＯ2Ｒ23；ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23；
ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21；ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＯＣＯＮＲ20Ｒ23；ＯＣＯ
ＮＲ20ＳＯ2Ｒ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＲ20Ｒ23；ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21及びＳＯ2ＮＲ2 0
ＣＯ2Ｒ21；
Ｒ1は以下のものからなる群から選択される：Ｈ；Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15ア
ルケニル、Ｃ2-15アルキニル、アリール及びピペリジニル、但し、該アルキル、
アルケニル、アリール、アルキニル及びピペリジニルは以下のものからなる群か
ら選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されている：アリール、ピリ
ジル、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ21、ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2Ｎ（Ｒ2 0
）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＲ21、Ｎ
Ｒ20ＣＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、Ｃ
Ｏ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、
ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20
Ｒ23、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケ
ニル、Ｃ2-15アルキニル、ピペリジニル、但し、該アルキル、アルケニル、アル
キニルは、１〜２個のオキソ又はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、又はＮＲ24から選
択されるヘテロ原子で場合により中断されている；該アルキル、アルケニル、ア
ルキニル及びピペリジニルは以下のものからなる１〜３個で場合により置換され
ている：ハロ、ピペリジニル、アリール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20
，ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ
Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ2 3
、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮ
Ｒ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：Ｈ、Ｃ1-15
アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2
、ピペリジニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）Ｒ21、ＳＯ2Ｒ21、ＣＯＲ20、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ2 3
、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯ2Ｒ20，ＣＯＮＲ20
Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21及びＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21；但し、該アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、及びピペリジニルは以下のものからなる群から選択され
る１〜３個のメンバーで場合により置換されている：ハロ、ＣＮ、アリール、ピ
リジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ21、ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20
Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＲ21、Ｎ
Ｒ20ＣＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20
、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｃ
Ｏ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ23；
Ｒ20は以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：Ｈ、Ｃ1-15アル
キル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ピペリジニル、アリール及びピリ
ジル、但し、該アルキル、アルケニル、アリール、ピリジル、ピペリジニル及び
アルキニルは、ハロ、アリール及びピリジルから選択される１〜３個の基で場合
により置換されている；
Ｒ21は以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：Ｃ1-15アルキル
、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ピペリジニル、アリール及びピリジル
、但し、該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ及び／又はＯ、Ｓ
、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2又はＮＲ24から選択される１〜２個のヘテロ原子によって場
合により中断されている；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ピ
ペリジニル、及びピリジルは、ハロ、ピペリジニル、アリール、ピリジル、ＣＮ
、ＯＲ20、Ｏ（（ＣＨ2）nＯ）mＲ20、ＮＲ20（（ＣＨ2）nＯ）mＲ20（ｎは２〜
４の整数、ｍは１〜３の整数を表す）、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、Ｓ
Ｏ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23
、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＮＲ22Ｃ（ＮＲ2 2
）ＮＨＲ22、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2
Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ23
の１〜３個で場合によっては置換されている；
Ｒ22は以下のものからなる群から選択される：Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケ
ニル、Ｃ2-15アルキニル、ピペリジニル、アリール及びピリジル、但し、該アル
キル、アルケニル及びアルキニルは１〜３個の、ハロ、アリール又はピリジル基
で場合により置換されている；
Ｒ23はＲ21又はＨ；
Ｒ24は、アリール、ＣＯＲ22、ＣＯ2Ｒ22、ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｒ23及びＳＯ2
Ｒ22から選択される；
並びに、２個のＲ20基が存在するとき、Ｒ20及びＲ21が存在するとき、又はＲ20
及びＲ23が存在するとき、その２個のＲ20基、Ｒ20及びＲ21、又はＲ20及びＲ23
は、それらが結合している原子及び介在原子と組合されて、ピペリジン環を表
す）によって表される化合物、又は医薬として許容できるその塩。
４５． Ｒ2は以下の群の一つから選択されるメンバーを表す：
ａ）オキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピペリジニル、ア
リール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、Ｓ
Ｏ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ
Ｒ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ2 0
）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21
、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣ
ＯＮＲ20Ｒ21からなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換
されている−Ｃ1-7直鎖又は分岐鎖アルキル；
ｂ）オキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピペリジニル、ア
リール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、Ｓ
Ｏ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21
、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（
ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20
ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20
Ｒ21からなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されてい
る−Ｃ4-7シクロアルキル；
ｃ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって
中断され、ハロ、ピペリジニル、アリール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20
、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｃ
ＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20
Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯ
ＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21からなる群から選択される１〜３個の
基によって場合によって置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−Ｃ2 -6
−アルキル；
ｄ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピ
ペリジニル、アリール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ
（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、
Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20Ｓ
Ｏ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯＲ23、及
びＯＣＯＮＲ20Ｒ21からなる群から選
択される１〜３個の基によって場合によって置換されている−Ｃ1-4−アルキル
−アミノアシル−Ｃ4-7−シクロアルキル；
ｅ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピ
ペリジニル、アリール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ
（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、
Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20Ｓ
Ｏ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、
及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21からなる群から選択される１〜３個の基によって場合によ
って置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシルアミノ−Ｃ2-6−アルキル
；
ｆ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピ
ペリジニル、アリール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ
（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20Ｃ
Ｏ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20
、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2
Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21からなる群から選択され
る１〜３個の基によって場合によって置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミ
ノアシルアミノ−Ｃ4-7−シクロアルキル；
ことを特徴とする請求項４４に記載の化合物。
Ｒaは以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：ハロ、ＣＮ、Ｒ21
、ＯＲ23、ＣＯ2Ｒ23及びＣＯＮＲ20Ｒ23；
Ｒ1は、
ａ）Ｈ、又は
ｂ）非置換であるか、又はアリール、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2
、Ｓ（Ｏ）Ｒ21、ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2
ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＲ21、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ2 3
、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮ
Ｒ20Ｒ23、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20からなる
群から選択される１〜３個の基で置換されているＣ1-15アルキル；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
ａ）オキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピペリジニル、ア
リール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、Ｓ
Ｏ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21
、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（
ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20
ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20
Ｒ21からなる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されてい
る−Ｃ1-7直鎖又は分岐鎖アルキル；
ｂ）オキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピペリジニル、ア
リール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、Ｓ
Ｒ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、Ｎ
Ｒ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ2 0
Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣ
ＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21からなる群から選択される１〜３個
の基によって場合によって置換されている−Ｃ4-7シクロアルキル；
ｃ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピ
ペリジニル、アリール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ
（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、
Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20Ｓ
Ｏ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、
及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21からなる群から選択される１〜３個の基によって場合によ
って置換されて
いる−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−Ｃ2-6−アルキル；
ｄ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピ
ペリジニル、アリール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ
（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、
Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20Ｓ
Ｏ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、
及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21からなる群から選択される１〜３個の基によって場合によ
って置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−Ｃ4-7−シクロアルキル
；
ｅ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピ
ペリジニル、アリール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ
（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、
Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）
ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ2 1
、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21から
なる群から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている−Ｃ1- 4
−アルキル−アミノアシルアミノ−Ｃ2-6−アルキル；
ｆ）アルキル部分がオキソ又はＮＲ24によって場合によって中断され、ハロ、ピ
ペリジニル、アリール（Ｒa）0-3、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、ＮＲ20Ｒ23、Ｓ
（Ｏ）Ｒ23、ＳＯ2Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20
ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＲ23、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ23、ＮＲ20ＣＯＮＲ20Ｒ23、
Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ23、ＣＯＮＲ20Ｓ
Ｏ2Ｒ21、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ23、
及びＯＣＯＮＲ20Ｒ21からなる群から選択される１〜３個の基によって場合によ
って置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシルアミノ−Ｃ4-7−シクロア
ルキル；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）ハロ、
ｄ）ＣＯ2Ｒ20、
ｅ）ＣＯＮＲ20Ｒ23、及び
ｆ）ＣＮ；
ことを特徴とする請求項４４に記載の化合物。
４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、
３−フルオロフェニル、
３−クロロフェニル、
３−メチルフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、
２−クロロフェニル、
４−アミノメチルフェニル、
４−ニトロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、
４−メチルスルフィニルフェニル、及び
４−メチルスルホニルフェニル；
４−ピリジル、
４−（２−メチルピリジル）、
４−（２−アミノピリジル）、
４−（２−メトキシピリジル）、
４−（３−メチルピリジル）、
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリジル、
４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、
４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−ピリジル、及び
４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル；
Ｒ1はＨ；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
イソプロピル、
tert−ブチル、
フェネチル、
ベンジル、
２−アミノ−２，２−ジメチルエチル、
４−アミノメチルベンジル、
ピペリジン−４−イル、
ピペリジン−３−イル、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、
Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、
イソブチル、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、
Ｎ−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、
Ｎ−（メチル）−ピペリジン−４−イル−メチル、
Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｄ）ＣＯ2Ｒ20、
ｅ）ＣＯＮＲ20Ｒ23、及び
ｆ）ＣＮ；
ことを特徴とする請求項４４に記載の化合物。
４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、
３−フルオロフェニル、
３−クロロフェニル、
３−メチルフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、
２−クロロフェニル、
４−アミノメチルフェニル、
４−ニトロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、
４−メチルスルフィニルフェニル、及び
４−メチルスルホニルフェニル；
４−ピリジル、
４−（２−メチルピリジル）、
４−（２−アミノピリジル）、
４−（２−メトキシピリジル）、
４−（３−メチルピリジル）、
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリジル、
４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、
４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−ピリジル、及び
４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル；
Ｒ1はＣ1-15アルキル；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
イソプロピル、
tert−ブチル、
フェネチル、
ベンジル、
２−アミノ−２，２−ジメチルエチル、
４−アミノメチルベンジル、
ピペリジン−４−イル、
ピペリジン−３−イル、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、
Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、
イソブチル、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、
Ｎ−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、
Ｎ−（メチル）−ピペリジン−４−イル−メチル、
Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｄ）ＣＯ2Ｒ20、
ｅ）ＣＯＮＲ20Ｒ23、及び
ｆ）ＣＮ；
ことを特徴とする請求項４４に記載の化合物。
４９． 式Ｉ
（式中、
れている、Ｃ5-10アリール基又はピリジル基；
れたピリジルを表す；
各Ｒaは独立に以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：ハロ；
ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ21；ＯＲ23；ＳＲ23；Ｓ
（Ｏ）Ｒ21；ＳＯ2Ｒ21；ＮＲ20Ｒ23；ＮＲ20ＣＯＲ21；ＮＲ20ＣＯＲ21；ＮＲ2 0
ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21；ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ20；ＣＯ2Ｒ23
；ＣＯＮＲ20Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ20Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21；ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ
ＮＲ20Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21；ＯＣＯＮＲ20Ｒ23；ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ2 0
、及びＣ（ＮＲ20）ＮＲ20Ｒ23；
Ｒ1は以下のものからなる群から選択される：Ｈ；Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15ア
ルケニル、Ｃ2-15アルキニル、アリール及びピペリジニル、但し、該アルキル、
アルケニル、アリール、アルキニル及びピペリジニルは以下のものからなる群か
ら選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されている：
アリール、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ21、ＳＯ2Ｒ21
、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｎ
Ｒ20ＣＯＲ21、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｎ（Ｒ20）Ｃ（ＮＲ20
）ＮＨＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21、ＮＲ20Ｓ
Ｏ2Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ21、ＯＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ21
、
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20及びＯＣＯＮＲ20Ｒ23；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケ
ニル、Ｃ2-15アルキニル、ピペリジニル、但し、該アルキル、アルケニル、及び
アルキニルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、又はＮＲ24から選択される１〜２個
のヘテロ原子で場合により中断されている；該アルキル、アルケニル、アルキニ
ル及びピペリジニルは以下のものからなる１〜３個で場合により置換されている
：ハロ、アリール、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、
ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ2 0
）2、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｎ（Ｒ22）
Ｃ（ＮＲ22）ＮＨＲ22、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、
ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、及びＯＣＯ
ＮＲ20Ｒ23；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：Ｈ、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15ア
ルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ハロ、ＣＦ3、ＮＯ2、及びピペリジニル；但し、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、及びピペリジニルは以下のものからなる
群から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されている：ハロ、ＣＮ
、アリール、ピリジル、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22
、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、
ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ22Ｃ（ＮＲ22
）ＮＨＲ22、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2
Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、及びＯＣＯＮＲ20Ｒ23
；
Ｒ20は以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：Ｈ、Ｃ1-15アル
キル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ピペリジニル、アリール及びピリ
ジル、但し、該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ハロ、アリール及び
ピリジルから選択される１〜３個の基で場合により置換されている；
Ｒ21は以下のものからなる群から選択されるメンバーを表す：Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ
）、ＳＯ2又はＮＲ24から選択される１〜２個のヘテロ原子によって場合によっ
ては中断されている、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、
アリール及びピリジル、但し、該アルキル、アルケニル、、アルキニル、アリー
ル及びピリジルは以下のものからなる１〜３個で場合によっては置換されている
：ハロ、ピペリジニル、アリール、ピリジル、ＣＮ、ＯＲ20、Ｏ（（ＣＨ2）nＯ
）mＲ20、ＮＲ20（（ＣＨ2）nＯ）mＲ20（ｎは２〜４の整数、ｍは１〜３の整数
を表す）、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2
、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ2 0
ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ22Ｃ（ＮＲ22）ＮＨＲ22、ＣＯ2Ｒ20
、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2
Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＨＲ20Ｒ23及びＯＣＯＮ（Ｒ20）2；
Ｒ22は以下のものからなる群から選択される：Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケ
ニル、Ｃ2-15アルキニル、ピペリジニル、アリール及びピリジル、但し、該アル
キル、アルケニル及びアルキニルは１〜３個の、ハロ、アリール又はピリジル基
で場合により置換されている；
Ｒ23はＲ21又はＨ；
Ｒ24は、アリール、ＣＯＲ22、ＣＯ2Ｒ22、ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｒ23及びＳＯ2
Ｒ22から選択される；
ｎは１〜４；
ｍは１〜４；
並びに、２個のＲ20基が存在するとき、Ｒ20及びＲ21が存在するとき、又はＲ20
及びＲ23が存在するとき、その２個のＲ20基、Ｒ20及びＲ21、又はＲ20及びＲ23
は、それらが結合している原子及び介在原子と組合されて、ピペリジン環を表
す）によって表される化合物、又は医薬として許容できるその塩。
Ｒ1は、Ｈ又は置換されているアルキル；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
ａ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ又はＮＲ23によっ
て場合によっては置換されている−Ｃ1-7−アルキル、
ｂ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ又はＮＲ23によっ
て場合によっては置換されている−Ｃ4-7
−シクロアルキル、
ｃ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ又はＮＲ23によっ
て場合によっては置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−Ｃ2-6−ア
ルキル、
ｄ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ、ＮＲ23又はＮＲ24
によって場合によっては置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシル−
Ｃ4-7−シクロアルキル、
ｅ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソＮＲ23又はＮＲ24
によって場合によっては置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシルアミ
ノ−Ｃ2-6−アルキル、
ｆ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、オキソ、ＮＲ23又はＮＲ24
によって場合によっては置換されている−Ｃ1-4−アルキル−アミノアシルア
ミノ−Ｃ4-7−シクロアルキル；但し、ピロールへの結合点はａ〜ｆに記載のも
のの左手側からである；
Ｒ3は、
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）ハロ、又は
ｄ）ＣＯ2Ｒ20；
であることを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
フェニル、
４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、
３−フルオロフェニル、
３−クロロフェニル、
３−メチルフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、及び
３−ヒドロキシフェニル；
４−ピリジル、
４−（２−メチルピリジル）、
４−（２−アミノピリジル）、
４−（２−メトキシビリジル）、
４−（３−メチルピリジル）；
Ｒ1はＨ；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
ａ）イソプロピル、
ｂ）tert−ブチル、
ｃ）フェネチル、
ｄ）ベンジル、
ｅ）２−アミノ−２，２−ジメチルエチル、
ｆ）４−アミノメチルベンジル、
ｇ）グリシルアミノメチル、
ｈ）（Ｌ）−アラニルアミノメチル、
ｉ）２−アミノ−２，２−ジメチルアセチルアミノメチル、
ｊ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノメチル
、
ｋ）３−ピペリジンカルボニルアミノメチル、
ｌ）４−ピペリジンカルボニルアミノメチル、
ｍ）ピペリジン−４−イル、
ｎ）ピペリジン−３−イル、
ｏ）ピロリジン−３−イル、
ｐ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
q）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、
ｒ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）ピペリジン−４−
イル、及び
ｓ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、及び
ｄ）Ｂｒ；
ことを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
Ｒaは、ハロ；ＣＮ、Ｒ21、ＯＲ23、ＣＯ2Ｒ23及びＣＯＮＲ20Ｒ23からなる群か
ら選択される；
Ｒ1はＨ又は非置換の、もしくは置換されているアルキル；
Ｒ2は、
ａ）オキソ又はＮＲ24によって場合によっては中断され、ＮＲ20Ｒ23によって場
合によっては置換されているＣ1-7−直鎖又は分岐鎖アルキル、
ｂ）オキソ又はＮＲ24によって場合によっては中断され、ＮＲ20Ｒ23によって場
合によっては置換されているＣ4-7シク
ロアルキル、
ｃ）アルキル部分が、オキソ又はＮＲ24によって場合によっては中断され、ＮＲ20
Ｒ23によって場合によっては置換されているＣ1-4−アルキル−アミノアシル
−Ｃ2-6−アルキル、
ｄ）アルキル部分が、オキソ又はＮＲ24によって場合によっては中断され、ＮＲ20
Ｒ23によって場合によっては置換されているＣ1-4−アルキル−アミノアシル
−Ｃ4-7−シクロアルキル、
ｅ）アルキル部分が、オキソ又はＮＲ24によって場合によっては中断され、ＮＲ20
Ｒ23によって場合によっては置換されているＣ1-4−アルキル−アミノアシル
アミノ−Ｃ2-6−アルキル、又は
ｆ）アルキル部分が、オキソ又はＮＲ24によって場合によっては中断され、ＮＲ20
Ｒ23によって場合によっては置換されているＣ1-4−アルキル−アミノアシル
アミノ−Ｃ4-7−シクロアルキル；但し、ピロールへの結合点はａ〜ｆに記載の
ものの左手側からである；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）ハロ、
ｃ）アルキル、
ｄ）ＣＯ2Ｒ20、
ｅ）ＣＯＮＲ20ＯＲ23、又は
ｆ）ＣＮ；
ことを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、
３−フルオロフェニル、
３−クロロフェニル、
３−メチルフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、
２−クロロフェニル、
４−アミノメチルフェニル、
４−ニトロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、
４−メチルスルフィニルフェニル、及び
４−メチルスルホニルフェニル；
４−ピリジル、
４−（２−メチルピリジル）、
４−（２−アミノピリジル）、
４−（２−メトキシピリジル）、
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリジル、
４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、
４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−ピリジル、及び
４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル；
Ｒ1はＨ；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
イソプロピル、
tert−ブチル、
フェネチル、
ベンジル、
２−アミノ−２，２−ジメチルエチル、
４−アミノメチルベンジル、
ピペリジン−４−イル、
ピペリジン−３−イル、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、
Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、
イソブチル、
Ｎ−ＣＢｚ−ピペリジン−４−イル、
Ｎ−Ｂｎ−ピペリジン−４−イル、
Ｎ−Ｐｈ−ピペリジン−４−イル、
ＣＨ2−４−（Ｎ−Ｍｅ）−ピペリジン−４−イル、
３−Ｎ−Ｍｅ−ピペリジニル、
ＣＨ2−モルホリン−１−イル；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｄ）ＣＯ2Ｒ20、
ｅ）ＣＯＮＲ20Ｒ23、及び
ｆ）ＣＮ；
ことを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、
３−フルオロフェニル、
３−クロロフェニル、
３−メチルフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、
２−クロロフェニル、
４−アミノメチルフェニル、
４−ニトロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、
４−メチルスルフィニルフェニル、及び
４−メチルスルホニルフェニル；
４−ピリジル、
４−（２−メチルピリジル）、
４−（２−アミノピリジル）、
４−（２−メトキシピリジル）、
４−（３−メチルピリジル）、
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−４−ピリジル、
４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、
４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−ピリジル、及び
４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル；
Ｒ1はＣ1-15アルキル；
Ｒ2は以下のものからなる群から選択される：
イソプロピル、
tert−ブチル、
フェネチル、
ベンジル、
２−アミノ−２，２−ジメチルエチル、
４−アミノメチルベンジル、
ピペリジン−４−イル、
ピペリジン−３−イル、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、
Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、
Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、
イソブチル、
Ｎ−ＣＢｚ−ピペリジン−４−イル、
Ｎ−Ｂｎ−ピペリジン−４−イル、
Ｎ−Ｐｈ−ピペリジン−４−イル、
ＣＨ2−４−（Ｎ−Ｍｅ）−ピペリジン−４−イル、
３−Ｎ−Ｍｅ−ピペリジニル；
Ｒ3は以下のものからなる群から選択される：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｅ）ＣＯ2Ｒ20、
ｆ）ＣＯＮＲ20Ｒ23、及び
ｇ）ＣＮ；
ことを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
５５． 以下の表の一つである請求項４４に記載の化合物：
５６． 以下の構造式の一つによって表される請求項４４に記載の化合物：
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｄ
６３７ ６３７
６４３ ６４３Ｄ
31/44 ６１３ 31/44 ６１３
31/445 ６１５ 31/445 ６１５
31/47 ６０５ 31/47 ６０５
31/495 ６０３ 31/495 ６０３
31/50 ６０１ 31/50 ６０１
31/505 ６０１ 31/505 ６０１
31/535 ６０６ 31/535 ６０６
Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７
403/04 ２０７ 403/04 ２０７
471/04 １０７ 471/04 １０７Ｋ
(31)優先権主張番号 ９６０７２５４．１
(32)優先日 1996年４月４日
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(31)優先権主張番号 ９６０９２６４．８
(32)優先日 1996年５月２日
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ
，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，
ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ
，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 マンツロ，ネイサン・ビー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ポンテイチエロ，ジエラルド・エス
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 リバートン，ナイジエル・ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126