CN106957274A - 一种盐酸厄洛替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸厄洛替尼的合成方法，包括以下步骤：(1)第一工段：由香兰素和盐酸羟胺制备3‑甲氧基‑4‑羟基苯甲腈；(2)第二工段：3,4‑二羟基苯甲腈的合成；(3)第三工段：3,4‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯乙腈的合成；(4)第四工段：4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑硝基苯乙腈的合成；(5)第五工段：4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑氨基苯乙腈盐酸盐的合成；(6)第六工段：盐酸厄洛替尼的合成。该盐酸厄洛替尼的合成方法设计合理，原料易得，生产成本较低，操作简便易行，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种盐酸厄洛替尼的合成方法。
背景技术
盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)，商品名特罗凯，是由罗氏、奥西生物制药公司及基因泰克制药公司共同开发的一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，目前临床上主要用于局部晚期和转移性非小细胞肺癌的治疗。现有技术制备盐酸厄洛替尼的生产成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸厄洛替尼的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种盐酸厄洛替尼的合成方法，包括以下步骤：
(1)第一工段：由香兰素和盐酸羟胺制备3-甲氧基-4-羟基苯甲腈
在反应釜R0101中先分别加入香兰素、盐酸羟胺，搅拌下加入溶剂DMF将原料溶解，通入高压蒸汽S601001给反应釜R0101加热，原料在反应釜R0101中搅拌回流反应2h，在检测口01001检测物料成分，反应釜停止加热反应；然后向反应釜R0101中通入冷凝水CWS01002，待反应液温度降至80-90℃，将反应液转移至结晶釜C0101，并在结晶釜C0101中加入工业用水PW01002，搅拌结晶完全后，将反应物料经物料泵P0101转移至过滤器F0101，过滤后得到的滤饼经纯水PW01003洗涤，滤液进入废水回收罐V0101，将滤饼转移至干燥器D0101进行干燥即得到产物3-甲氧基-4-羟基苯甲腈，将3-甲氧基-4-羟基苯甲腈转移至反应釜R0201中；
第一工段的反应方程式：
(2)第二工段：3,4-二羟基苯甲腈的合成
在反应釜R0201中加入乙酸乙酯，将第一工段合成的3-甲氧基-4-羟基苯甲腈在充分搅拌下完全溶解，将反应釜R0201降温至0℃，再分别加入无水三氯化铝、吡啶和TEBA，待原料充分溶解后，升温至65℃，继续反应9h后，由取样口02001取样，原料反应完全后，停止反应；然后加入浓盐酸，边搅拌边调节pH为2，反应液经物料泵P0201进入萃取釜R0202A，通入适量乙酸乙酯至萃取釜R0202A，充分搅拌30min后，静置1h，分层，下层液经物料泵P0202进入到萃取釜R0202B，上层有机层进入真空干燥器D0201；在萃取釜R0202B中通入适量乙酸乙酯，充分搅拌30min，静置1h，分层，下层液经物料泵P0203进入到萃取釜R0202A，上层有机层进入真空干燥器D0201；循环萃取若干次，取样口02002或者取样口02003取样检测合格后，停止萃取操作；进入到真空干燥器D0201的物料，经真空干燥进行溶剂乙酸乙酯回收，回收的乙酸乙酯进入到乙酸乙酯回收罐V02001，回收的乙酸乙酯可经物料泵P0204再次进入萃取釜R0202A参与萃取操作，回收乙酸乙酯后即得产物3,4-二羟基苯甲腈，产物3,4-二羟基苯甲腈从真空干燥器D0201出来；
第二工段的反应方程式：
(3)第三工段：3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈的合成
从真空干燥器D0201出来的3,4-二羟基苯甲腈进入反应釜R0301中，通入溶剂丙酮，充分搅拌下将原料3,4-二羟基苯甲腈溶解，再依次加入碘化钾和无水碳酸钾，升温回流反应9h后，由取样口03001取样分析，原料反应完全后停止反应，反应液经物料泵P0301进入过滤器F0301，除去固体无水碳酸钾，滤液进入真空干燥器D0301，经真空干燥进行溶剂丙酮回收，回收的丙酮进入丙酮回收罐V0301，丙酮回收后得到产物3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈，产物3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈从真空干燥器D0301出来；
第三工段的反应方程式：
(4)第四工段：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈的合成
从真空干燥器D0301出来的3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈进入反应釜R0401中，搅拌下通入适量冰乙酸，待3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈在室温下充分溶解后，反应釜R0401的夹套通入冷盐水，维持反应液为5℃，然后缓慢滴加浓硝酸，待浓硝酸滴加完毕，反应釜升温至55℃下进行反应；反应5-6小时后，取样口04001取样分析合格后，反应液经物料泵P0401送入搅拌釜R0402，一边搅拌一边通入工艺水，析出大量固体产物，固液混合物经泵P0402送入过滤器F0401，滤液进入酸性废水回收罐V0401，滤饼用工艺水洗涤，取样口04002取水样检测pH达到要求即可停止滤饼洗涤；滤饼由上出口进入真空干燥器D0401，干燥完毕后即得产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈；
第四工段的反应方程式：
(5)第五工段：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐的合成
从真空干燥器D0401出来的4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈进入加氢还原反应釜R0501，再加入适量催化剂Pd/C，一边搅拌一边通入溶剂无水乙醇，室温下搅拌30min，对加氢还原反应釜R0501进行抽真空操作，再通入氢气，维持反应釜压力50psi，室温下搅拌反应2h，在取样口05001处取样检测合格后，反应液经物料泵P0501送入过滤器F0501，除去催化剂Pd/C，滤液进入成盐反应釜R0502，一边搅拌一边滴加浓盐酸，取样口05002取样分析合格后，停止滴加浓盐酸，将反应釜R0502抽真空后升温，减压蒸除溶剂无水乙醇，溶剂无水乙醇进入无水乙醇回收罐V0501，固体产物即为产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐；
第五工段的反应方程式：
(6)第六工段：盐酸厄洛替尼的合成
来自第五工段的产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐进入反应釜R0601，加入过量DMF-DMA，室温搅拌下将原料溶解，升温回流反应3h，取样口06001取样分析合格后，减压蒸除未反应的DMF-DMA，未反应的DMF-DMA进入DMF-DMA回收罐V0601，固体产物(E)-Nˊ-(2-氰基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基-N,N-二甲基甲脒进入反应釜R0602；在反应釜R0602中加入原料间氨基苯乙炔及溶剂(催化剂)冰乙酸，搅拌溶解后，回流反应2h，取样口06002取样分析合格后，减压蒸除大部分乙酸，乙酸进入乙酸回收罐V06002，然后搅拌下向反应釜R0602中通入适量冰水，再通入乙酸乙酯，搅拌一段时间后，用氨水调节pH值为8-9，有大量固体析出，固液混合物经物料泵P0601送入过滤器F0601，滤饼用冰水洗涤多次，废水进入废水回收罐V0603，滤饼进入干燥器D0601，干燥后得到厄洛替尼；干燥器D0601出来的厄洛替尼产品进入反应釜R0603，搅拌下通入甲醇，让厄洛替尼悬浮于甲醇中，反应釜降温至20℃，再滴加浓盐酸，析出大量白色固体晶体，取样口06003取样分析合格后，停止滴加浓盐酸，反应液经物料泵P0602送入过滤器F0602，滤饼用甲醇洗涤多次，滤液进入废液收集罐V0604，滤饼进入干燥器D0602，干燥后即得到盐酸厄洛替尼；
第六工段的反应方程式：
作为本发明进一步的方案：所述浓盐酸的浓度为12mol/L。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(1)待反应液温度降至85℃，将反应液转移至结晶釜C0101。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(6)4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐与DMF-DMA的摩尔比为1：3。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
该盐酸厄洛替尼的合成方法设计合理，原料易得，生产成本较低，操作简便易行，适合工业化生产。
附图说明
图1为盐酸厄洛替尼的合成方法中第一工段-第三工段的工艺流程图。
图2为盐酸厄洛替尼的合成方法中第四工段-第六工段的工艺流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
请参阅图1-2，一种盐酸厄洛替尼的合成方法，包括以下步骤：
(1)第一工段：由香兰素和盐酸羟胺制备3-甲氧基-4-羟基苯甲腈
在反应釜R0101中先分别加入香兰素、盐酸羟胺，搅拌下加入溶剂DMF将原料溶解，通入高压蒸汽S601001给反应釜R0101加热，原料在反应釜R0101中搅拌回流反应2h，在检测口01001检测物料成分，反应釜停止加热反应；然后向反应釜R0101中通入冷凝水CWS01002，待反应液温度降至85℃左右，将反应液转移至结晶釜C0101，并在结晶釜C0101中加入工业用水PW01002，搅拌结晶完全后，将反应物料经物料泵P0101转移至过滤器F0101，过滤后得到的滤饼经纯水PW01003洗涤，滤液进入废水回收罐V0101，将滤饼转移至干燥器D0101进行干燥即得到产物3-甲氧基-4-羟基苯甲腈，将3-甲氧基-4-羟基苯甲腈转移至反应釜R0201中。
第一工段的反应方程式：
(2)第二工段：3,4-二羟基苯甲腈的合成
在反应釜R0201中加入乙酸乙酯，将第一工段合成的3-甲氧基-4-羟基苯甲腈在充分搅拌下完全溶解，将反应釜R0201降温至0℃，再分别加入无水三氯化铝、吡啶和TEBA，待原料充分溶解后，升温至65℃，继续反应9h后，由取样口02001取样，原料反应完全后，停止反应；然后加入12mol/L的浓盐酸，边搅拌边调节pH为2，反应液经物料泵P0201进入萃取釜R0202A，通入适量乙酸乙酯至萃取釜R0202A，充分搅拌30min后，静置1h，分层，下层液经物料泵P0202进入到萃取釜R0202B，上层有机层进入真空干燥器D0201；在萃取釜R0202B中通入适量乙酸乙酯，充分搅拌30min，静置1h，分层，下层液经物料泵P0203进入到萃取釜R0202A，上层有机层进入真空干燥器D0201；循环萃取若干次，取样口02002或者取样口02003取样检测合格后，停止萃取操作；进入到真空干燥器D0201的物料，经真空干燥进行溶剂乙酸乙酯回收，回收的乙酸乙酯进入到乙酸乙酯回收罐V02001，回收的乙酸乙酯可经物料泵P0204再次进入萃取釜R0202A参与萃取操作，回收乙酸乙酯后即得产物3,4-二羟基苯甲腈，产物3,4-二羟基苯甲腈从真空干燥器D0201出来。
第二工段的反应方程式：
(3)第三工段：3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈的合成
从真空干燥器D0201出来的3,4-二羟基苯甲腈进入反应釜R0301中，通入溶剂丙酮，充分搅拌下将原料3,4-二羟基苯甲腈溶解，再依次加入碘化钾和无水碳酸钾，升温回流反应9h后，由取样口03001取样分析，原料反应完全后停止反应，反应液经物料泵P0301进入过滤器F0301，除去固体无水碳酸钾，滤液进入真空干燥器D0301，经真空干燥进行溶剂丙酮回收，回收的丙酮进入丙酮回收罐V0301，丙酮回收后得到产物3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈，产物3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈从真空干燥器D0301出来。
第三工段的反应方程式：
(4)第四工段：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈的合成
从真空干燥器D0301出来的3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈进入反应釜R0401中，搅拌下通入适量冰乙酸，待3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈在室温下充分溶解后，反应釜R0401的夹套通入冷盐水，维持反应液为5℃，然后缓慢滴加浓硝酸，待浓硝酸滴加完毕，反应釜升温至55℃下进行反应；反应5-6小时后，取样口04001取样分析合格后，反应液经物料泵P0401送入搅拌釜R0402，一边搅拌一边通入工艺水，析出大量固体产物，固液混合物经泵P0402送入过滤器F0401，滤液进入酸性废水回收罐V0401，滤饼用工艺水洗涤，取样口04002取水样检测pH达到要求即可停止滤饼洗涤；滤饼由上出口进入真空干燥器D0401，干燥完毕后即得产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈。
第四工段的反应方程式：
(5)第五工段：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐的合成
从真空干燥器D0401出来的4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈进入加氢还原反应釜R0501，再加入适量催化剂Pd/C，一边搅拌一边通入溶剂无水乙醇，室温下搅拌30min，对加氢还原反应釜R0501进行抽真空操作，再通入氢气，维持反应釜压力50psi，室温下搅拌反应2h，在取样口05001处取样检测合格后，反应液经物料泵P0501送入过滤器F0501，除去催化剂Pd/C，滤液进入成盐反应釜R0502，一边搅拌一边滴加12mol/L的浓盐酸，取样口05002取样分析合格后，停止滴加浓盐酸，将反应釜R0502抽真空后升温，减压蒸除溶剂无水乙醇，溶剂无水乙醇进入无水乙醇回收罐V0501，固体产物即为产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐。
第五工段的反应方程式：
(6)第六工段：盐酸厄洛替尼的合成
来自第五工段的产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐进入反应釜R0601，加入过量DMF-DMA，4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐与DMF-DMA的摩尔比为1：3，室温搅拌下将原料溶解，升温回流反应3h，取样口06001取样分析合格后，减压蒸除未反应的DMF-DMA，未反应的DMF-DMA进入DMF-DMA回收罐V0601，固体产物(E)-Nˊ-(2-氰基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基-N,N-二甲基甲脒进入反应釜R0602；在反应釜R0602中加入原料间氨基苯乙炔及溶剂(催化剂)冰乙酸，搅拌溶解后，回流反应2h，取样口06002取样分析合格后，减压蒸除大部分乙酸，乙酸进入乙酸回收罐V06002，然后搅拌下向反应釜R0602中通入适量冰水，再通入乙酸乙酯，搅拌一段时间后，用氨水调节pH值为8-9，有大量固体析出，固液混合物经物料泵P0601送入过滤器F0601，滤饼用冰水洗涤多次，废水进入废水回收罐V0603，滤饼进入干燥器D0601，干燥后得到厄洛替尼；干燥器D0601出来的厄洛替尼产品进入反应釜R0603，搅拌下通入甲醇，让厄洛替尼悬浮于甲醇中，反应釜降温至20℃，再滴加12mol/L的浓盐酸，析出大量白色固体晶体，取样口06003取样分析合格后，停止滴加浓盐酸，反应液经物料泵P0602送入过滤器F0602，滤饼用甲醇洗涤多次，滤液进入废液收集罐V0604，滤饼进入干燥器D0602，干燥后即得到盐酸厄洛替尼。
第六工段的反应方程式：
该盐酸厄洛替尼的合成方法设计合理，原料易得，生产成本较低，操作简便易行，适合工业化生产。
上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下做出各种变化。
Claims (4)
1.一种盐酸厄洛替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)第一工段：由香兰素和盐酸羟胺制备3-甲氧基-4-羟基苯甲腈
在反应釜R0101中先分别加入香兰素、盐酸羟胺，搅拌下加入溶剂DMF将原料溶解，通入高压蒸汽S601001给反应釜R0101加热，原料在反应釜R0101中搅拌回流反应2h，在检测口01001检测物料成分，反应釜停止加热反应；然后向反应釜R0101中通入冷凝水CWS01002，待反应液温度降至80-90℃，将反应液转移至结晶釜C0101，并在结晶釜C0101中加入工业用水PW01002，搅拌结晶完全后，将反应物料经物料泵P0101转移至过滤器F0101，过滤后得到的滤饼经纯水PW01003洗涤，滤液进入废水回收罐V0101，将滤饼转移至干燥器D0101进行干燥即得到产物3-甲氧基-4-羟基苯甲腈，将3-甲氧基-4-羟基苯甲腈转移至反应釜R0201中；
第一工段的反应方程式：
(2)第二工段：3,4-二羟基苯甲腈的合成
在反应釜R0201中加入乙酸乙酯，将第一工段合成的3-甲氧基-4-羟基苯甲腈在充分搅拌下完全溶解，将反应釜R0201降温至0℃，再分别加入无水三氯化铝、吡啶和TEBA，待原料充分溶解后，升温至65℃，继续反应9h后，由取样口02001取样，原料反应完全后，停止反应；然后加入浓盐酸，边搅拌边调节pH为2，反应液经物料泵P0201进入萃取釜R0202A，通入适量乙酸乙酯至萃取釜R0202A，充分搅拌30min后，静置1h，分层，下层液经物料泵P0202进入到萃取釜R0202B，上层有机层进入真空干燥器D0201；在萃取釜R0202B中通入适量乙酸乙酯，充分搅拌30min，静置1h，分层，下层液经物料泵P0203进入到萃取釜R0202A，上层有机层进入真空干燥器D0201；循环萃取若干次，取样口02002或者取样口02003取样检测合格后，停止萃取操作；进入到真空干燥器D0201的物料，经真空干燥进行溶剂乙酸乙酯回收，回收的乙酸乙酯进入到乙酸乙酯回收罐V02001，回收的乙酸乙酯可经物料泵P0204再次进入萃取釜R0202A参与萃取操作，回收乙酸乙酯后即得产物3,4-二羟基苯甲腈，产物3,4-二羟基苯甲腈从真空干燥器D0201出来；
第二工段的反应方程式：
(3)第三工段：3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈的合成
从真空干燥器D0201出来的3,4-二羟基苯甲腈进入反应釜R0301中，通入溶剂丙酮，充分搅拌下将原料3,4-二羟基苯甲腈溶解，再依次加入碘化钾和无水碳酸钾，升温回流反应9h后，由取样口03001取样分析，原料反应完全后停止反应，反应液经物料泵P0301进入过滤器F0301，除去固体无水碳酸钾，滤液进入真空干燥器D0301，经真空干燥进行溶剂丙酮回收，回收的丙酮进入丙酮回收罐V0301，丙酮回收后得到产物3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈，产物3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈从真空干燥器D0301出来；
第三工段的反应方程式：
(4)第四工段：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈的合成
从真空干燥器D0301出来的3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈进入反应釜R0401中，搅拌下通入适量冰乙酸，待3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈在室温下充分溶解后，反应釜R0401的夹套通入冷盐水，维持反应液为5℃，然后缓慢滴加浓硝酸，待浓硝酸滴加完毕，反应釜升温至55℃下进行反应；反应5-6小时后，取样口04001取样分析合格后，反应液经物料泵P0401送入搅拌釜R0402，一边搅拌一边通入工艺水，析出大量固体产物，固液混合物经泵P0402送入过滤器F0401，滤液进入酸性废水回收罐V0401，滤饼用工艺水洗涤，取样口04002取水样检测pH达到要求即可停止滤饼洗涤；滤饼由上出口进入真空干燥器D0401，干燥完毕后即得产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈；
第四工段的反应方程式：
(5)第五工段：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐的合成
从真空干燥器D0401出来的4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈进入加氢还原反应釜R0501，再加入适量催化剂Pd/C，一边搅拌一边通入溶剂无水乙醇，室温下搅拌30min，对加氢还原反应釜R0501进行抽真空操作，再通入氢气，维持反应釜压力50psi，室温下搅拌反应2h，在取样口05001处取样检测合格后，反应液经物料泵P0501送入过滤器F0501，除去催化剂Pd/C，滤液进入成盐反应釜R0502，一边搅拌一边滴加浓盐酸，取样口05002取样分析合格后，停止滴加浓盐酸，将反应釜R0502抽真空后升温，减压蒸除溶剂无水乙醇，溶剂无水乙醇进入无水乙醇回收罐V0501，固体产物即为产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐；
第五工段的反应方程式：
(6)第六工段：盐酸厄洛替尼的合成
来自第五工段的产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐进入反应釜R0601，加入过量DMF-DMA，室温搅拌下将原料溶解，升温回流反应3h，取样口06001取样分析合格后，减压蒸除未反应的DMF-DMA，未反应的DMF-DMA进入DMF-DMA回收罐V0601，固体产物(E)-Nˊ-(2-氰基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基-N,N-二甲基甲脒进入反应釜R0602；在反应釜R0602中加入原料间氨基苯乙炔及溶剂(催化剂)冰乙酸，搅拌溶解后，回流反应2h，取样口06002取样分析合格后，减压蒸除大部分乙酸，乙酸进入乙酸回收罐V06002，然后搅拌下向反应釜R0602中通入适量冰水，再通入乙酸乙酯，搅拌一段时间后，用氨水调节pH值为8-9，有大量固体析出，固液混合物经物料泵P0601送入过滤器F0601，滤饼用冰水洗涤多次，废水进入废水回收罐V0603，滤饼进入干燥器D0601，干燥后得到厄洛替尼；干燥器D0601出来的厄洛替尼产品进入反应釜R0603，搅拌下通入甲醇，让厄洛替尼悬浮于甲醇中，反应釜降温至20℃，再滴加浓盐酸，析出大量白色固体晶体，取样口06003取样分析合格后，停止滴加浓盐酸，反应液经物料泵P0602送入过滤器F0602，滤饼用甲醇洗涤多次，滤液进入废液收集罐V0604，滤饼进入干燥器D0602，干燥后即得到盐酸厄洛替尼；
第六工段的反应方程式：
2.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述浓盐酸的浓度为12mol/L。
3.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)待反应液温度降至85℃，将反应液转移至结晶釜C0101。
4.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈盐酸盐与DMF-DMA的摩尔比为1：3。
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2017
- 2017-04-05 CN CN201710145689.0A patent/CN106957274A/zh active Pending
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