JP2023536893A - Ｊａｋ阻害剤の塩形、結晶及びその製造方法と使用 - Google Patents
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Abstract
本発明はＪＡＫ阻害剤の塩形、結晶及びその製造方法と使用を提供する。前記式Ｉで表される化合物のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９ｏ±０．２ｏ、７．４ｏ±０．２ｏ、１１．６ｏ±０．２ｏ、２１．７ｏ±０．２ｏ及び２３．８ｏ±０．２ｏにおいて特徴的な回折ピークを有する。TIFF2023536893000020.tif52148【選択図】なし
Description
本出願は出願日が２０２０年８月１４日であるＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１０９２７９、及び出願日が２０２１年２月３日であるＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０７５０８６の優先権を主張する。本出願は上記の特許出願の全文を引用する。
本発明はＪＡＫ阻害剤の塩形、結晶及びその製造方法と使用に関する。
インターフェロンによって誘導される受容体が媒介する遺伝子発現で見出されたＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）シグナル伝達経路は、多くのサイトカイン及び成長因子で使用される共通のシグナル伝達経路であることは既に示されている。細胞内のチロシンキナーゼの哺乳類ＪＡＫファミリーには、Ｊａｎｕｓキナーゼ１（ＪＡＫ１）、Ｊａｎｕｓキナーゼ２（ＪＡＫ２）、Ｊａｎｕｓキナーゼ３（ＪＡＫ３）及びチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）の四つのメンバーがある。ＪＡＫのサイズは１２０～１４０ｋＤａの範囲であり、七つの保存されたＪＡＫ相同性（ＪＨ）ドメインを含み、当該キナーゼスーパーファミリーはこれによって定義される。
各ＪＡＫアイソタイプは、複数のサイトカイン経路で使用されることができ、さらには多くのサイトカインの生物学的活性は、単一又は複数のＪＡＫの阻害・調節されることができる。ＪＡＫの阻害は、様々な疾患及び障害の進行又は発作を予防、阻害又は治療するために使用することができ、例えば、白血病とリンパ腫などの過剰増殖性疾患及びがん、移植拒絶、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症などの免疫及び炎症性疾患を含む。
ＷＯ２０１６１１９７００Ａ１では、式Ｉの化合物が、Ｊａｎｕｓキナーゼ媒介性疾患の一つ又は複数の症状を予防又は治療するための効果的なＪＡＫ阻害剤であることが開示されている。
式Ｉで表される化合物の遊離塩基形態の水中での溶解度は低すぎるため、体内での溶解及び吸収に影響を与え、バイオアベイラビリティが低すぎて、さらなる薬物開発に適していない。同時に、水中での溶解度が低いため、製造工程で精製されにくく、工業生産に所定の困難をもたらす。
本発明はＪＡＫ阻害剤の塩形、結晶及びその製造方法と使用を提供する。前記塩形及び結晶は、良好なＪＡＫキナーゼ阻害活性、溶解性、安定性及びバイオアベイラビリティを有し、式Ｉで表される化合物の経口製剤の開発可能性を高める。
本発明は、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶を提供し、その粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルは、以下の２θ角：５．９ｏ±０．２ｏ、７．４ｏ±０．２ｏ、１１．６ｏ±０．２ｏ、２１．７ｏ±０．２ｏ及び２３．８ｏ±０．２ｏにおいて特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、以下の２θ角：５．９ｏ±０．２ｏ、７．４ｏ±０．２ｏ、１１．６ｏ±０．２ｏ、１７．７ｏ±０．２ｏ、１７．８ｏ±０．２ｏ、２１．７ｏ±０．２ｏ、２３．６ｏ±０．２ｏ、２３．８ｏ±０．２ｏ、２９．０ｏ±０．２ｏ、３０．４ｏ±０．２ｏ及び３４．９ｏ±０．２ｏにおいて特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、以下の２θ角：５．９ｏ±０．２ｏ、７．４ｏ±０．２ｏ、８．９ｏ±０．２ｏ、１１．６ｏ±０．２ｏ、１４．６ｏ±０．２ｏ、１７．７ｏ±０．２ｏ、１７．８ｏ±０．２ｏ、１８．７ｏ±０．２ｏ、１９．５ｏ±０．２ｏ、２１．０ｏ±０．２ｏ、２１．７ｏ±０．２ｏ、２１．９ｏ±０．２ｏ、２２．６ｏ±０．２ｏ、２３．６ｏ±０．２ｏ、２３．８ｏ±０．２ｏ、２９．０ｏ±０．２ｏ、３０．４ｏ±０．２ｏ、３３．３ｏ±０．２ｏ、３４．９ｏ±０．２ｏ及び３７．７ｏ±０．２ｏにおいて特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、以下の２θ角：５．９ｏ±０．２ｏ、６．６ｏ±０．２ｏ、７．４ｏ±０．２ｏ、８．９ｏ±０．２ｏ、１０．５ｏ±０．２ｏ、１１．６ｏ±０．２ｏ、１２．３ｏ±０．２ｏ、１３．９ｏ±０．２ｏ、１４．２ｏ±０．２ｏ、１４．６ｏ±０．２ｏ、１７．１ｏ±０．２ｏ、１７．７ｏ±０．２ｏ、１７．８ｏ±０．２ｏ、１８．７ｏ±０．２ｏ、１９．５ｏ±０．２ｏ、２０．４ｏ±０．２ｏ、２１．０ｏ±０．２ｏ、２１．２ｏ±０．２ｏ、２１．７ｏ±０．２ｏ、２１．９ｏ±０．２ｏ、２２．６ｏ±０．２ｏ、２３．６ｏ±０．２ｏ、２３．８ｏ±０．２ｏ、２４．９ｏ±０．２ｏ、２６．６ｏ±０．２ｏ、２６．８ｏ±０．２ｏ、２８．３ｏ±０．２ｏ、２９．０ｏ±０．２ｏ、３０．４ｏ±０．２ｏ、３１．２ｏ±０．２ｏ、３２．３ｏ±０．２ｏ、３３．３ｏ±０．２ｏ、３４．２ｏ±０．２ｏ、３４．９ｏ±０．２ｏ、３５．６ｏ±０．２ｏ、３５．９ｏ±０．２ｏ、３６．４ｏ±０．２ｏ、３６．９ｏ±０．２ｏ、３７．７ｏ±０．２ｏ、３９．３ｏ±０．２ｏ及び３９．８ｏ±０．２ｏにおいて特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、以下の２θ角：５．９ｏ、６．６ｏ、７．４ｏ、８．９ｏ、１０．５ｏ、１１．６ｏ、１２．３ｏ、１３．９ｏ、１４．２ｏ、１４．６ｏ、１７．１ｏ、１７．７ｏ、１７．８ｏ、１８．７ｏ、１９．５ｏ、２０．４ｏ、２１．０ｏ、２１．２ｏ、２１．７ｏ、２１．９ｏ、２２．６ｏ、２３．６ｏ、２３．８ｏ、２４．９ｏ、２６．６ｏ、２６．８ｏ、２８．３ｏ、２９．０ｏ、３０．４ｏ、３１．２ｏ、３２．３ｏ、３３．３ｏ、３４．２ｏ、３４．９ｏ、３５．６ｏ、３５．９ｏ、３６．４ｏ、３６．９ｏ、３７．７ｏ、３９．３ｏ及び３９．８ｏにおいて特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データは表１に示された通りである：
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは図１に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は１４８℃前で８．３１±０．５０％の重量減少を有し、１４８℃～２２８℃で４．７６±０．５０％の重量減少を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は１４８℃前で８．３１％の重量減少を有し、１４８℃～２２８℃で４．７６％の重量減少を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は１４８℃前で８．３１４３％の重量減少を有し、１４８℃～２２８℃で４．７６３７％の重量減少を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は図３に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記熱重量分析曲線は、昇温区間が１０℃～３００℃であり、昇温速度が１０℃／分の条件下で検出して得られる。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）分析スペクトルは、１６５℃±３℃及び１９８℃±３℃においてそれぞれ吸収ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の示差走査熱量分析スペクトルは、１６５．１４℃及び１９７．７０℃においてそれぞれ吸収ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の示差走査熱量分析図は、開始温度がそれぞれ１４１℃±３℃及び１７９℃±３℃の吸収ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の示差走査熱量分析スペクトルは、開始温度がそれぞれ１４０．８２℃及び１７９．２０℃の吸収ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の示差走査熱量分析スペクトルは図２に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記示差走査熱量分析スペクトルは、昇温区間が２５℃～３００℃であり、昇温速度が１０℃／分の条件下で検出して得られる。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は単結晶である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の単結晶は、単斜晶系に属し、空間群はＰ２１／ｃである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の格子定数はａ＝１５．７２９８（４）Å、ｂ＝１９．９３６０（６）Å、ｃ＝８．４６５２（３）Å、α＝９０°、β＝１０１．２６２（３）°、γ＝９０°である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の格子体積はＶ＝２６０３．４７（１２）Å３である。
前記Ａ型結晶の単結晶の格子定数及び／又は格子体積は、Ｘ線単結晶回折検出によって得ることができる。前記Ｘ線単結晶回折のＸ線波長λは、１．５４１８４Åであってもよい。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶における、前記式Ｉの化合物、ＨＣｌと水とのモル比は１：ｘ：ｙであり、ここで、ｘは０より大きいが３以下であり、ｙは０より大きいが３以下である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶における、前記式Ｉの化合物、ＨＣｌと水とのモル比は１：２：２である。
本発明はまた、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の製造方法を提供し、それは以下のステップを含む：式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液の中で結晶を析出させ、前記結晶はＡ型結晶であり；ここで、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液には、式Ｉで表される化合物の塩酸塩、有機溶媒及び水が含まれ、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノール、イソプロパノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ-ブタノールから選択される一つ又は二つ以上の混合物である。ここで、二つ以上は二つを含むと理解すべきである。前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液に、不可避の不純物又は溶媒残留物を除いて、他の有機溶媒を含まないことは、当業者には明らかであるはずである。
ここで、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩において、前記式Ｉの化合物とＨＣｌとのモル比は１：ｘであり、ｘは０より大きいが３以下であり、例えば１：２である。
いくつかの実施形態において、前記有機溶媒はエタノールである。
いくつかの実施形態において、前記有機溶媒と水との体積比は、５～１５：０．５～１．５であり、例えば、１０：１～６：１であり、また例えば、１０：１～８：１であり、また例えば、９：１である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液の温度は、３０～７０℃である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液の中で結晶を析出させるステップは、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を冷却させることを含み、例えば、前記冷却は２０℃～３０℃に冷却させることである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液の中で結晶を析出させるステップは、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を２０℃～３０℃で攪拌して結晶を析出させることを含み、前記撹拌時間は、例えば、４８～９６時間であり、また例えば、４８時間である。
いくつかの実施形態において、前記製造方法は、式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液から結晶を析出させた後、濾過し、得られたケーキを洗浄し、乾燥させ、Ａ型結晶を得ることをさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記製造方法は、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の溶液を冷却させて結晶化し、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の単結晶を得ることをさらに含み、ここで、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の溶液の溶媒はエタノールと水の混合物であり、例えば、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の溶液の温度は５５～７５℃であり、また例えば、６０～７０℃であり、また例えば、６４～６６℃であり、例えば、前記エタノールと水の混合物におけるエタノールと水との体積比は５～１５：０．５～１．５であり、また例えば、１０：１～６：１であり、また例えば、１０：１～８：１であり、また例えば、９：１であり、例えば、前記冷却は２０℃～３０℃に冷却させることである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物、有機溶媒及び水を含む原料を混合することによって得られ、例えば、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物、有機溶媒及び水の混合物である。例えば、前記有機溶媒と水との体積比は、５～１５：０．５～１．５であり、また例えば、１０：１～６：１であり、また例えば、１０：１～８：１であり、また例えば、９：１であり、例えば、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物と水との使用量比は、２５０～４５０ｍｇ：１ｍＬであり、また例えば、３００～４００ｍｇ：１ｍＬであり、また例えば、３５０ｍｇ：１ｍＬである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、前記式Ｉで表される化合物、有機溶媒、水及び濃塩酸溶液を含む原料を混合することによって得られる。例えば、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、式Ｉで表される化合物、有機溶媒、水及び濃塩酸溶液の混合物である。例えば、前記製造方法は、式Ｉで表される化合物、有機溶媒及び水を混合し、得られた混合物を３０～７０℃に加熱し、濃塩酸溶液を加え、式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を得るステップをさらに含む。
ここで、前記濃塩酸溶液と式Ｉで表される化合物の比は、例えば、０．３８ｍＬ～０．５７ｍＬ：１ｇであってもよく、例えば、０．４ｍＬ～０．５ｍＬ：１ｇであり、また例えば、０．３８ｍＬ～０．４０ｍＬ：１ｇ、０．４０ｍＬ～０．４２ｍＬ：１ｇ、０．４２ｍＬ～０．４４ｍＬ：１ｇ、０．４４ｍＬ～０．４６ｍＬ：１ｇ、０．４６ｍＬ～０．４８ｍＬ：１ｇ、０．４８ｍＬ～０．５０ｍＬ：１ｇ、０．５０ｍＬ～０．５２ｍＬ：１ｇ、０．５２ｍＬ～０．５４ｍＬ：１ｇ又は０．５４ｍＬ～０．５７ｍＬ：１ｇである。
ここで、前記有機溶媒と式Ｉで表される化合物の比は、例えば、５ｍＬ～１５ｍＬ：１ｇであってもよく、例えば、８ｍＬ～１２ｍＬ：１ｇであり、また例えば、５ｍＬ～６ｍＬ：１ｇ、６ｍＬ～７ｍＬ：１ｇ、７ｍＬ～８ｍＬ：１ｇ、８ｍＬ～９ｍＬ：１ｇ、９ｍＬ～１０ｍＬ：１ｇ、１０ｍＬ～１１ｍＬ：１ｇ、１１ｍＬ～１２ｍＬ：１ｇ、１２ｍＬ～１３ｍＬ：１ｇ、１３ｍＬ～１４ｍＬ：１ｇ又は１４ｍＬ～１５ｍＬ：１ｇである。
ここで、前記有機溶媒と水との体積比は、例えば、５～１５：０．５～１．５であってもよく、また例えば、１０：１～６：１であり、また例えば、１０：１～８：１であり、また例えば、９：１である。
ここで、前記水と式Ｉで表される化合物の比は、例えば、０．５ｍＬ～１．５ｍＬ：１ｇであってもよく、例えば、０．８ｍＬ～１．２ｍＬ：１ｇであり、また例えば、０．５ｍＬ～０．６ｍＬ：１ｇ、０．６ｍＬ～０．７ｍＬ：１ｇ、０．７ｍＬ～０．８ｍＬ：１ｇ、０．８ｍＬ～０．９ｍＬ：１ｇ、０．９ｍＬ～１．０ｍＬ：１ｇ、１．０ｍＬ～１．１ｍＬ：１ｇ、１．１ｍＬ～１．２ｍＬ：１ｇ、１．２ｍＬ～１．３ｍＬ：１ｇ、１．３ｍＬ～１．４ｍＬ：１ｇ又は１．４ｍＬ～１．５ｍＬ：１ｇである。
ここで、前記有機溶媒、水及び式Ｉで表される化合物の比は、例えば、５ｍＬ～１５ｍＬ：０．５ｍＬ～１．５ｍＬ：１ｇであってもよく、また例えば、８ｍＬ～１２ｍＬ：０．８ｍＬ～１．２ｍＬ：１ｇであり、また例えば、９ｍＬ：１ｍＬ：１ｇである。
ここで、前記有機溶媒、水、濃塩酸溶液及び式Ｉで表される化合物の比は、例えば、５ｍＬ～１５ｍＬ：０．５ｍＬ～１．５ｍＬ：０．３８ｍＬ～０．５７ｍＬ：１ｇであってもよく、また例えば、８ｍＬ～１２ｍＬ：０．８ｍＬ～１．２ｍＬ：０．３８ｍＬ～０．４８ｍＬ：１ｇであり、また例えば、９ｍＬ：１ｍＬ：０．４１ｍＬ：１ｇである。
ここで、前記濃塩酸溶液の濃度は、例えば、８ｍｏｌ／Ｌ～１２ｍｏｌ／Ｌであってもよく、また例えば、１０ｍｏｌ／Ｌ～１２ｍｏｌ／Ｌであり、また例えば、１２ｍｏｌ／Ｌである。
ここで、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液において、ＨＣｌと前記式Ｉで表される化合物とのモル比は、例えば、２：１～３：１であってもよく、また例えば、２．０：１～２．５：１であり、また例えば、２．１：１～２．３：１である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、式Ｉで表される化合物の溶液と濃塩酸溶液を含む原料を混合することによって得られ、例えば、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、式Ｉで表される化合物の溶液と濃塩酸溶液からなる原料の混合物である。
例えば、前記式Ｉで表される化合物の溶液の溶媒は、有機溶媒と水の混合物であり、また例えば、前記式Ｉで表される化合物の溶液は、式Ｉで表される化合物、有機溶媒、及び水の混合物である。
例えば、前記有機溶媒と水との体積比は、５～１５：０．５～１．５であり、また例えば、１０：１～６：１であり、また例えば、１０：１～８：１であり、また例えば、９：１である。
例えば、前記式Ｉで表される化合物の溶液は、式Ｉで表される化合物と前記溶媒を３０～７０℃の温度で混合して得られるものであり、前記温度は、また例えば、４０～６０℃であり、また例えば、４５～５５℃である。
本発明はまた、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の製造方法を提供し、それは以下のステップを含む：式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液から結晶を析出させ、前記結晶はＡ型結晶であり、ここで、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液には、前記式Ｉで表される化合物、有機溶媒、水及び濃塩酸溶液が含まれ、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノール、イソプロパノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ-ブタノールから選択される一つ又は二つ以上の混合物である。ここで、二つ以上は二つを含むと理解すべきである。前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液に、不可避の不純物又は溶媒残留物を除いて、他の有機溶媒を含まないことは、当業者には明らかであるはずである。
いくつかの実施形態において、前記有機溶媒はエタノールである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、前記式Ｉで表される化合物、有機溶媒、水及び濃塩酸溶液の混合物である。
いくつかの実施形態において、前記濃塩酸溶液と式Ｉで表される化合物の比は、０．３８ｍＬ～０．５７ｍＬ：１ｇであり、例えば、０．４ｍＬ～０．５ｍＬ：１ｇであり、また例えば、０．３８ｍＬ～０．４０ｍＬ：１ｇ、０．４０ｍＬ～０．４２ｍＬ：１ｇ、０．４２ｍＬ～０．４４ｍＬ：１ｇ、０．４４ｍＬ～０．４６ｍＬ：１ｇ、０．４６ｍＬ～０．４８ｍＬ：１ｇ、０．４８ｍＬ～０．５０ｍＬ：１ｇ、０．５０ｍＬ～０．５２ｍＬ：１ｇ、０．５２ｍＬ～０．５４ｍＬ：１ｇ又は０．５４ｍＬ～０．５７ｍＬ：１ｇである。
いくつかの実施形態において、前記有機溶媒と式Ｉで表される化合物の比は、５ｍＬ～１５ｍＬ：１ｇであり、例えば、８ｍＬ～１２ｍＬ：１ｇであり、また例えば、５ｍＬ～６ｍＬ：１ｇ、６ｍＬ～７ｍＬ：１ｇ、７ｍＬ～８ｍＬ：１ｇ、８ｍＬ～９ｍＬ：１ｇ、９ｍＬ～１０ｍＬ：１ｇ、１０ｍＬ～１１ｍＬ：１ｇ、１１ｍＬ～１２ｍＬ：１ｇ、１２ｍＬ～１３ｍＬ：１ｇ、１３ｍＬ～１４ｍＬ：１ｇ又は１４ｍＬ～１５ｍＬ：１ｇである。
いくつかの実施形態において、前記水と式Ｉで表される化合物との比は、０．５ｍＬ～１．５ｍＬ：１ｇであり、例えば、０．８ｍＬ～１．２ｍＬ：１ｇであり、また例えば、０．５ｍＬ～０．６ｍＬ：１ｇ、０．６ｍＬ～０．７ｍＬ：１ｇ、０．７ｍＬ～０．８ｍＬ：１ｇ、０．８ｍＬ～０．９ｍＬ：１ｇ、０．９ｍＬ～１．０ｍＬ：１ｇ、１．０ｍＬ～１．１ｍＬ：１ｇ、１．１ｍＬ～１．２ｍＬ：１ｇ、１．２ｍＬ～１．３ｍＬ：１ｇ、１．３ｍＬ～１．４ｍＬ：１ｇ又は１．４ｍＬ～１．５ｍＬ：１ｇである。
いくつかの実施形態において、前記有機溶媒と水との体積比は、５～１５：０．５～１．５であり、好ましくは１０：１～６：１であり、より好ましくは１０：１～８：１であり、さらに好ましくは９：１である。
いくつかの実施形態において、前記有機溶媒、水及び式Ｉで表される化合物との比は、５ｍＬ～１５ｍＬ：０．５ｍＬ～１．５ｍＬ：１ｇであり、好ましくは８ｍＬ～１２ｍＬ：０．８ｍＬ～１．２ｍＬ：１ｇであり、より好ましくは９ｍＬ：１ｍＬ：１ｇである。
いくつかの実施形態において、前記有機溶媒、水、濃塩酸溶液及び式Ｉで表される化合物との比は、５ｍＬ～１５ｍＬ：０．５ｍＬ～１．５ｍＬ：０．３８ｍＬ～０．５７ｍＬ：１ｇであり、好ましくは８ｍＬ～１２ｍＬ：０．８ｍＬ～１．２ｍＬ：０．３８ｍＬ～０．４８ｍＬ：１ｇであり、より好ましくは９ｍＬ：１ｍＬ：０．４１ｍＬ：１ｇである。
いくつかの実施形態において、前記濃塩酸溶液の濃度は、８ｍｏｌ／Ｌ～１２ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは１０ｍｏｌ／Ｌ～１２ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは１２ｍｏｌ／Ｌである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液において、ＨＣｌと前記式Ｉで表される化合物とのモル比は、２：１～３：１であり、好ましくは２．０：１～２．５：１であり、より好ましくは２．１：１～２．３：１である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、式Ｉで表される化合物の溶液と濃塩酸溶液の混合物である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、式Ｉで表される化合物の溶液に濃塩酸溶液を加える（例えば、滴下）ことによって得られる。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の溶液の溶媒は、有機溶媒と水の混合物である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の溶液は、式Ｉで表される化合物と前記溶媒を３０～７０℃の温度で混合して得られるものであり、前記温度は、好ましくは４０～６０℃であり、より好ましくは４５～５５℃である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の溶液は、式Ｉで表される化合物、有機溶媒と水の混合物である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の溶液の溶媒において、前記有機溶媒と水との体積比は、１０：１～６：１であり、好ましくは１０：１～８：１であり、より好ましくは９：１である。
いくつかの実施形態において、前記製造方法は、式Ｉで表される化合物、有機溶媒及び水を混合し、得られた混合物を３０～７０℃（好ましくは４０～６０℃、より好ましくは４５～５５℃）に加熱し、濃塩酸溶液を加え（例えば、滴下）、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を得ることをさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記製造方法は、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を３０～７０℃で撹拌するステップをさらに含む。前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を３０～７０℃で撹拌するステップは、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液から結晶を析出させるステップの前に行われる。前記攪拌時間は、例えば、１～５時間であり、また例えば、１時間である。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液から結晶を析出させるステップは、式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を冷却させることを含み、好ましくは、前記冷却は２０℃～３０℃に冷却させることである。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液から結晶を析出させるステップは、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を２０℃～３０℃で攪拌して結晶を析出させることを含む。前記攪拌時間は、例えば、４８～９６時間であり、また例えば、４８時間である。
いくつかの実施形態において、前記製造方法は、式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液から結晶を析出させた後、濾過し、得られたケーキを洗浄し、乾燥させ、Ａ型結晶を得るステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記製造方法の原料は、式Ｉで表される化合物、無水エタノール、水及び濃塩酸溶液のみを含む。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の製造方法は、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の溶液を冷却させて結晶化し、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の単結晶を得るステップをさらに含み、ここで、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の溶液の溶媒はエタノールと水の混合物である。
ここで、前記エタノールと水の混合物の温度は、５５～７５℃であってもよく、より好ましくは６０～７０℃であり、さらに好ましくは６４～６６℃である。
ここで、前記エタノールと水の混合物におけるエタノールと水との体積比は、１０：１～６：１であってもよく、好ましくは１０：１～８：１であり、より好ましくは９：１である。
ここで、前記冷却は２０℃～３０℃に冷却させることであってもよい。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物を提供し、前記塩酸塩水和物において、前記式Ｉの化合物、ＨＣｌ及び水とのモル比は、１：ｘ：ｙであり、ｘは０より大きいが３以下であり、ｙは０より大きいが３以下である。
いくつかの実施形態において、前記塩酸塩水和物において、前記式Ｉの化合物、ＨＣｌ及び水とのモル比は１：２：２である。
本発明はまた、上記のいずれか一つの形態に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物と上記のいずれか一つの形態に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶のうちの少なくとも一つ、及び少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、前記担体は、賦形剤、希釈剤、及び溶媒のうちの少なくとも一つである。
本発明はまた、Ｊａｎｕｓキナーゼによって媒介される障害、疾患又は病状の予防又は治療のための薬物の製造における、上記のいずれか一つの形態に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物、Ａ型結晶又は医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、必要とする対象のＪａｎｕｓキナーゼによって媒介される障害、疾患又は病状を予防又は治療する方法を提供し、それは上記のいずれか一つの形態に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物、Ａ型結晶又は医薬組成物を予防又は治療の有効量を、対象に投与することを含む。
本発明はまた、Ｊａｎｕｓキナーゼによって媒介される障害、疾患又は病状の予防又は治療における、上記のいずれか一つの形態に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物、Ａ型結晶又は医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、前記Ｊａｎｕｓキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴｙＫ２のうちの少なくとも一つである。
いくつかの実施形態において、前記Ｊａｎｕｓキナーゼによって媒介される疾患は、過剰増殖性疾患、がん（例えば、白血病とリンパ腫）、免疫及び炎症性疾患（例えば、移植拒絶、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症）のうちの少なくとも一つである。
いくつかの実施形態において、前記Ｊａｎｕｓキナーゼによって媒介される疾患は、白血病、リンパ腫、移植拒絶、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症のうちの少なくとも一つである。
前記好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
本発明の積極的な進歩的効果は：本発明の塩形及び結晶は、良好なＪＡＫキナーゼ阻害活性、溶解性、安定性及びバイオアベイラビリティを有し、式Ｉで表される化合物の経口製剤の開発可能性を高めることである。
定義及び説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、対応する商品又はその活性成分を指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬賦形剤であり、有効成分を除く医薬品に含まれるすべての物質を指し、例えば、中華人民共和国薬局方（２０１５年版又は２０２０年版）の第ＩＶ部に指定されている医薬賦形剤である。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、特定の活性成分を含み、同じ剤形で製造できる組成物を指す。
本明細書で使用される「対象」という用語は、本発明の実施例に従って、当該化合物又は組成物を投与する予定であるか、既に投与された任意の動物を指し、好ましくは、哺乳動物であり、最も好ましくは、ヒトである。本明細書で使用されるように、「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実例には、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが含まれるが、これらに限定されなく、最も好ましくは、ヒトである。
本明細書で使用される「予防又は治療の有効量」という用語は、対象に投与されたときに、本明細書に記載の障害、疾患又は病状を効果的に予防又は治療するために十分な化合物の量を指す。「予防又は治療の有効量」を構成する化合物の量は、化合物、障害、疾患又は病状の種類及びその重症度、並びに対象の年齢に応じて変化するが、当業者は必要に応じて調節することができる。
本明細書で使用される「治療」という用語は、治療療法を指す。特定の疾患又は病状に関して、「治療」とは、（１）障害、疾患又は病状の一つ又は複数の生物学的表現を緩和させること、（２）障害、疾患又は病状の一つ又は複数の生物学的表現を干渉すること、（３）障害、疾患又は病状に関連する一つ又は複数の症状、影響又は副作用、又は障害、疾患又は病状の治療に関連する一つ又は複数の症状、影響又は副作用を改善又は解消すること、及び（４）障害、疾患又は病状の一つ又は複数の生物学的表現を緩和させること、の少なくとも一つを指す。
本発明は下記の略語を用いる：
ＸＲＰＤ特徴化方法
特に明記しない限り、本発明に記載の各ＸＲＰＤデータ（図１、４～５、８～１２に示されるＸＲＰＤスペクトルを含むが、これらに限定されない）は、以下の条件を使用して測定される：
試料の製造：適量の試験試料を取り、試料ホルダーに均一に分配し、きれいなガラスプレートで平らに押して試料の表面が試料ホルダーの表面と同じ高さになるようにした。
使用された機器はブルカーＤ２ Ｐｈａｓｅｒ粉末Ｘ線回折計であり、ここで、検出器はＰＳＤ ＬｙｎｘＥｙｅ検出器である。
回折計のパラメータ設定：ゴニオメーターの直径：２８２．２ｍｍ、発散スリット：１．０ｍｍ、メインソラースリッド：２．５度、セカンダリソラースリッド：２．５度、空気散乱防止アセンブリ：１．０ｍｍ、ライトパイプ要素：銅、ライトパイプパラメータ：電圧：３０ｋＶ、電流：１０ｍＡ。
スキャンパラメータの設定：スキャンタイプ：ロック結合（Ｌｏｃｋｅｄ ｃａｕｐｌｅｄ）、スキャンモード：連続ＰＳＤ高速（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ＰＳＤ ｆａｓｔ）モード、回転速度：２０度／分、スキャン範囲：３度～４０度（２θ）、スキャンステップサイズ：０．０２度（２θ）、スキャン速度：０．２秒／ステップ、検出器の開口部：４．５度。
ＤＳＣ特徴化方法
特に明記しない限り、本発明に記載のＤＳＣデータは、以下の条件を使用して測定される：
機器：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５０示差走査熱量計、試料パンのタイプは穿孔である。
昇温区間は２５℃～３００℃であり、昇温速度は１０℃／分である。
ＴＧＡ特徴化方法
特に明記しない限り、本発明に記載のＴＧＡデータは、以下の条件を使用して測定される：
機器：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ５５熱重量分析装置
試料トレイタイプ：デフォルトのオープンアルミニウムパン
昇温区間：１０℃～３００℃であり、昇温速度は１０℃／分である。
図１、４～５、８～１２、１４における縦軸の強度単位はカウント（ｃｏｕｎｔｓ）であり、横軸の２θ角度単位は度（ｏ）であり、図６～７における横軸の２θ角度単位は度（ｏ）である。
以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
以下の実施例において、特に明記しない限り、質量分析はＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ ＱＴｏｆ ＵＰＬＣ／ＭＳ超高速液体クロマトグラフィー高分解能質量分析システムで検出され、１Ｈ－ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ核磁気共鳴装置又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ３００ＭＨｚ核磁気共鳴装置を使用して検出され、ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフで検出される。
特に明記しない限り、本発明に記載の濃塩酸溶液は、濃度が８ｍｏｌ／Ｌ以上である塩化水素（ＨＣｌ）の水溶液を指す。
特に明記しない限り、本発明における室温とは、２０～３０℃を指す。
実施例１．式Ｉで表される化合物の合成
化合物４の合成
ＳＭ１－１（５４．６０ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１Ｌ）を３Ｌの丸底フラスコに加え、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、室温で１０時間攪拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示し、トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、次にジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、乾燥濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の化合物４（２３．００ｇ、収率６２．０％）を得た。
化合物４の核磁気データ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１Ｈｚ， ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｂｒ， ２Ｈ）。
化合物５の合成
化合物４（２３．００ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９．４６ｇ、３９０．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４００ｍＬ）を２Ｌの丸底フラスコに加えた。０℃まで冷却させた後、塩化シクロプロピル（４０．２３ｇ、３８４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、室温で８時間攪拌し、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。得られた反応液を乾燥するまで濃縮し、次に水を加えて洗浄し、濾過して固体を得、得られた固体をカラムクロマトグラフィーにより白色固体の化合物５（２９．４６ｇ、収率９７．０％）を得た。
化合物５の核磁気データ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ：１１．１４ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８２－０．８４ （ｍ， ４Ｈ）。
式Ｉで表される化合物の合成
２Ｌの丸底フラスコに、化合物５（２９．４６ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）、ＳＭ２－１（４１．８８ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．１２ｇ、１８９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６．９１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）を加えた。Ｎ２保護下で１０時間加熱還流した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示し、氷水を加えて反応をクエンチングさせ、濾過して固体を得た。得られた固体をカラムクロマトグラフィーにより、白色固体の式Ｉで表される化合物（２７．４２ｇ、収率５８．９％）を得た。
式Ｉで表される化合物の特性評価データ：１Ｈ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．６Ｈｚ），７．８４－７．７８（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．９０－３．８９，（４Ｈ，ｍ），３．７０－３．６８（４Ｈ，ｍ），１．９７－１．９４（１Ｈ，ｍ），１．０８－１．０４（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２．式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の製造
式Ｉで表される化合物（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、次に無水エタノール１３．５ｍＬと精製水１．５ｍＬを加え、得られた混合物を攪拌しながら５０℃に加熱した。次に、０．６２ｍＬの濃塩酸溶液（１２ｍｏｌ／Ｌ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、得られた式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を５０℃で保温しながら１時間攪拌した後、２５℃の室温まで自然冷却させ、次に２５℃で保温しながら４８時間攪拌して、結晶を析出させ、攪拌を停止した。濾過し、得られたケーキを少量のエタノールで洗浄して収集し、４０℃で６時間真空乾燥させ、得られた結晶はＡ型結晶であった。
Ａ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは図１に示された通りであり、ここで、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折ピークは表１に示された通りである。
Ａ型結晶のＤＳＣ結果は図２に示されるように、ＤＳＣは１６５．１４℃で最初の吸熱ピークを示し、エンタルピー値は１８０．６３Ｊ／ｇであり、開始温度は１４０．８２℃であり、もう一つの吸熱ピークは１９７．７０℃にあり、エンタルピー値は２３．６８９Ｊ／ｇであり、開始温度は１７９．２０℃であった。
Ａ型結晶のＴＧＡ結果は図３に示されるように、試料は１４８．００℃前で、８．３１４３％の重量減少があり、１４８～２２８℃で、４．７６３７％の重量減少があった。
メトラー・トレドＴ５電位滴定装置を用いて塩素イオン含有量を測定した結果、試料中の塩素イオン含有量は１２．３％であり、試料に二つの塩素イオンが含まれることとほぼ一致した（試料に二つの塩酸塩を含む塩素イオンの理論値は１２．９％である）。メトラー・トレドＫＦ滴定装置Ｖ３０Ｓを用いて水分含有量を測定した結果、試料中の水分含有量は８．０％であり、試料に二つの結晶水が含まれることとほぼ一致した（試料に二つの結晶水を含む水分の理論値は６．５％である）。これにより、前記Ａ型結晶が式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物であり、当該塩酸塩水和物において、式Ｉの化合物、ＨＣｌ及び水のモル比が１：２：２であると判断できる。
比較例１．他の溶媒系を用いてＡ型結晶を製造する試み
（１）ＴＨＦ／水系における結晶化
式Ｉで表される化合物（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、次にＴＨＦ９ｍＬと精製水１ｍＬを加え、得られた混合物を攪拌しながら６０℃に加熱した。次に、０．４１ｍＬの濃塩酸溶液（１２ｍｏｌ／Ｌ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、得られた式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を６０℃で保温して１時間攪拌した後、２５℃の室温まで自然冷却させ、次に２５℃で保温しながら４８時間攪拌し、結晶を析出させ、攪拌を停止した。濾過し、得られたケーキを少量のＴＨＦで洗浄して乾燥させ、得られた固体がＣ型結晶であり、そのＸＲＰＤスペクトルは図４に示された通りであり、得られたＣ型結晶がＡ型結晶と異なっていることがわかった。
（２）ＤＣＭ／ＭｅＯＨ系における結晶化
式Ｉで表される化合物（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、次いでＤＣＭ １０ｍＬとＭｅＯＨ １０ｍＬを加え、得られた混合物を攪拌して４０℃に加熱した。次いで、４Ｍの塩酸溶液（０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、得られた式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を４０℃で保温しながら１時間攪拌した後、２５℃の室温まで自然冷却させ、次いで２５℃で保温しながら４８時間攪拌し、結晶を析出させ、攪拌を停止した。濾過し、得られたケーキを少量のＤＣＭで洗浄して乾燥させ、得られた固体がＤ型結晶であり、そのＸＲＰＤスペクトルが図５に示された通りである。得られたＤ型結晶がＡ型結晶と異なっていることがわかった。
比較例２．式Ｉで表される化合物の塩酸塩Ｅ型結晶の製造
式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶を１０ｍｇ取って０．３ｍＬのアセトニトリルに加え、室温で３日間攪拌し、濾過してＥ型結晶を得た。その結晶のＸＲＰＤスペクトルは図６に示された通りである。
本発明の図６に示されるＸＲＰＤスペクトルに用いられる検出装置は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折装置であり、Ｘ線管パラメータ設定は：Ｘ線波長：Ｃｕ：Ｋ－Ａｌｐｈａ（λ＝１．５４１７９Å）；電圧：４０ｋＶ；電流：４０ｍＡ；試料回転速度：１５ｒｐｍ；スキャン範囲：３～４０度（２θ）；スキャン速度：１０度／分であった。
比較例３．式Ｉで表される化合物の塩酸塩Ｆ型結晶の製造
式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶１０ｍｇを４ｍＬのバイアルに加え、０．５ｍＬのＤＭＳＯに加え、撹拌して全部溶解させた。別の４０ｍＬの丸底フラスコを取り、４ｍＬのアセトニトリルを加えた。バイアルを丸底フラスコに入れ、丸底フラスコに蓋をし、室温でゆっくりと結晶化させた。３日後に濾過してＦ型結晶を得、そのＸＲＰＤは図７に示された通りである。
本発明の図７に示されるＸＲＰＤスペクトルに用いられる検出装置は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折装置であり、ここで、Ｘ線管パラメータ設定は：Ｘ線波長：Ｃｕ：Ｋ－Ａｌｐｈａ（λ＝１．５４１７９Å）；電圧：４０ｋＶ；電流：４０ｍＡ；試料回転速度：１５ｒｐｍ；スキャン範囲：３～４０度（２θ）；スキャン速度：１０度／分であった。
実施例３．式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶のＪＡＫキナーゼ阻害活性試験
ＣｉｓｂｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）（均質時間分解蛍光、Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）キット（ＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥ－ＴＫ ｋｉｔ、カタログ番号：６２ＴＫＯＰＥＣ）を用いて化合物の体外酵素活性生化学測定を行い、試験に用いされた基質、キナーゼ反応緩衝液、検出緩衝液、アロフィコシアニン修飾物（ＸＬ－６６５）標識ストレプトアビジン、ユウロピウム（ＥＵ）標識特異的リン酸化抗体及びＳＥＢは、全部キット自体に含まれている。測定に用いられたＪＡＫ１はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号：ＰＶ４７７４）から購入し、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２はいずれもＣａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（カタログ番号それぞれ：０８－０４５、０８－０４６、０８－１４７である）から購入し、ＤＴＴはＳｉｇｍａ（カタログ番号：４３８１６）から購入した。
化合物（実施例２の方法に従って得られた式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶又はＴｏｆａｃｉｔｉｎｉｂクエン酸塩（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｙｕａｎ Ｃｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、ＨＹ－４０３５４Ａ））をＤＭＳＯで３倍連続で１０回希釈し、得られた化合物希釈液の濃度は最終試験濃度の１００倍であった。次に、前記化合物希釈液の濃度をキナーゼ反応緩衝液で最終試験濃度の２．５倍にさらに希釈して、化合物の試験溶液を得た。
酵素反応は、白色の３８４ウェルのポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｎｉｎｅｒ、カタログ番号：７８４０７５）で行われ、総反応体積は１０ｕＬであり、５００ｎｇ／ｍＬのＪＡＫ１、６ｎｇ／ｍＬのＪＡＫ２、３７ｎｇ／ｍＬのＪＡＫ３、１００ｎｇ／ｍＬのＴＹＫ２、１ｕＭの基質及び１ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：Ａ７６９９）を含んだ。
４ｕＬ化合物の試験溶液を３８４ウェルのポリプロピレンプレートに加え、次に２ｕＬのキナーゼ反応緩衝液で希釈したＪＡＫ１（さらに緩衝添加物ＭｇＣｌ２、ＭｎＣｌ２とＤＴＴを加え、それぞれの最終濃度は５ｍＭ、１ｍＭ及び１ｍＭである）、ＪＡＫ２（さらに緩衝添加物ＭｇＣｌ２とＤＴＴを加え、それぞれの最終濃度は５ｍＭ及び１ｍＭである）、ＪＡＫ３（さらに緩衝添加物ＭｇＣｌ２とＤＴＴを加え、それぞれの最終濃度は５ｍＭ及び１ｍＭである）、ＴＹＫ２（さらに緩衝添加物ＭｇＣｌ２、ＭｎＣｌ２、ＤＴＴとＳＥＢを加え、それぞれの最終濃度は５ｍＭ、１ｍＭ、１ｍＭ及び１２．５ｎＭである）を加え、室温で１５分間培養して前処理を行った。キナーゼ反応緩衝液中に製造した２ｕＬの基質と２ｕＬのＡＴＰの混合物を加えて酵素反応を開始させた。室温で３０分間反応させた後、検出緩衝液で製造したアロフィコシアニン修飾物（ＸＬ－６６５）標識ストレプトアビジン５ｕＬと検出緩衝液で製造したユウロピウム標識特異的リン酸化抗体５ｕＬを加えて、反応を停止させてシグナルを生成させた。室温で１時間培養した後、下記の設置を有するＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ Ｐａｒａｄｉｇｍ多機能マイクロプレートリーダーでプレートを読み取った：３４０ｎｍでの励起／６１６ｎｍでの発光１／６６５ｎｍでの発光２であった。各ウェルの受容体と共与体の発光シグナルの比（Ｒａｔｉｏ）は下記の式で算出された：Ｒａｔｉｏ＝ｓｉｇｎａｌ ６６５ｎｍ／ｓｉｇｎａｌ ６１６ｎｍ ＊１００００、ここで、ｓｉｇｎａｌ ６６５ｎｍは６６５ｎｍでのシグナルであり、ｓｉｇｎａｌ ６１６ｎｍは６１６ｎｍえのシグナルである。阻害率は下記の式で算出された：阻害率＝１００％－処理された化合物のｒａｔｉｏ値／処理されたＤＭＳＯベクターｒａｔｉｏ値の百分率（ＤＭＳＯベクターは薬物を含まない空白対照群である）。
用量反応曲線を生成し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して非線形Ｓ字曲線フィッティングによってＩＣ５０を算出した。得られた結果は次の通りである：
実施例４．式Ｉで表される化合物及びＡ型結晶の溶解度試験
微粉末に研磨した試料を秤量し、それぞれ所定量の溶媒（周囲温度：２５℃±５℃）に加え、５分ごとに３０秒間激しく振とうし、３０分間以内の溶解状況を観察し、目視で溶質粒子や液滴が見えなければ完全に溶解したと判断した。一般的な溶媒における式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶及び式Ｉで表される化合物の遊離塩基形態の溶解状況を当該方法で観察し、結果は表３に示された通りである。ここで、「易溶」とは、溶質１ｇ（ｍＬ）が１ｍＬ≦Ｖ＜１０ｍＬの体積の溶媒に溶解できることを意味し、「可溶」とは、溶質１ｇ（ｍＬ）が１０ｍＬ≦Ｖ＜３０ｍＬの体積の溶媒に溶解できることを意味し、「略溶」とは、溶質１ｇ（ｍＬ）が３０ｍＬ≦Ｖ＜１００ｍＬの体積の溶媒に溶解できるを意味し、「微溶」とは、溶質１ｇ（ｍＬ）が１００ｍＬ≦Ｖ＜１０００ｍＬの体積の溶媒に溶解できるを意味し、「極微溶」とは、溶質１ｇ（ｍＬ）が１０００ｍＬ≦Ｖ＜１００００ｍＬの体積の溶媒に溶解できるを意味し、「ほとんど溶解しない」又は「不溶」とは、溶質１ｇ（ｍＬ）が１００００ｍＬの体積の溶媒に完全に溶解できないことを意味する。
実施例５．異なる結晶の安定性試験
温度と湿度が、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の安定性に影響を与えるかどうかを試験した。
Ａ型結晶を安定室に入れ、温度と湿度をそれぞれ４０℃／６０％－ＲＨ及び２５℃／７５％－ＲＨに制御した。３０日後、得られた固体をその初期Ａ型結晶と比較し：その外観に有意な変化はなく、ＨＰＬＣで測定した式Ｉで表される化合物の含有量（表４に示される）に有意な変化はなく、ＸＲＰＤ（４０℃／６０％－ＲＨ及び２５℃／７５％－ＲＨで処理した後得られたＸＲＰＤスペクトルは、それぞれ図８及び図９参照）にも有意な変化はなく、Ａ型結晶は良好な安定性を示した。
Ａ型結晶、Ｅ型結晶及びＦ型結晶の熱力学的安定性の比較：
Ａ型結晶、Ｅ型結晶及びＦ型結晶をそれぞれエタノール／水（体積比＝９：１）の混合溶媒に溶解させて飽和溶液を製造した。５０℃に加熱し、撹拌しながら、それぞれ１０ｍｇのＡ型結晶、Ｅ型結晶及びＦ型結晶を加えた。５０℃に保温しながら２４時間攪拌した後に濾過し、得られた結晶のＸＲＰＤをそれぞれ測定した（Ａ型結晶、Ｅ及びＦを加えて析出した結晶のＸＲＰＤスペクトルはそれぞれ図１０、１１、１２に示される）。得られたＸＲＰＤのスペクトルと図１で示されるＡ型結晶のＸＲＰＤのスペクトルを比較・解析し、Ａ型結晶を加えた反応系から析出した結晶は依然としてＡ型結晶であったが、Ｅ型結晶とＦ型結晶は全部Ａ型結晶に変換し、Ａ型結晶がＥ型結晶及びＦ型結晶よりも優れた熱力学的安定性を持っていることが示された。
実施例６．単回投与量ＰＫ研究
２群のＳＤラット（各群３匹のメス）に、単回経口投与量３ｍｇ／ｋｇの式Ｉで表される化合物の遊離塩基及び単回経口投与量３ｍｇ／ｋｇの式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶をそれぞれ投与した。薬物は０．５％ＣＭＣ－Ｎａ懸濁液として投与された。２４時間まで異なる時間のサンプルを取り、血漿中の式Ｉで表される化合物の薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で分析し、最終的な計算結果は表８に示された通りである。
式Ｉで表される化合物のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法のクロマトグラフィー条件：
計器モデル：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－３０ＡＤ液相システム、カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）、カラム温度：０℃、注入量：１μＬ、流量：０．６ｍＬ／分、実行時間：６分；
移動相勾配の設定は表５に示された通りである。
質量分析条件：
計器モデル：ＡＢ ＳＣＩＥＸ ＴＲＩＰＬＥ ＱＵＡＤ ６５００質量分析計、イオン源：エレクトロスプレー（ＥＳＩ）、イオン化モード：陽イオンスキャン、ポリイオン（ＭＲＭ）イオン対は表６に示され、計器パラメータは表７に示された通りである。
＊：内部標準化合物であり、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ社（カタログ番号：ＨＹ－１８３００）から購入し、表７は同じである。
実施例７．Ａ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、Ｅ型結晶及びＦ型結晶の吸湿性研究
Ａ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、型結晶Ｅ及び型結晶Ｆをそれぞれ約５００ｍｇ取り、正確に秤量した後、恒湿密閉容器に入れ、２５℃／７５％－ＲＨで５日間放置し、その後、取り出してその吸湿重量増加を測定し、結果は表９に示された通りであり、Ａ型結晶の吸湿性が最も低いことを説明した。
実施例８．Ａ型結晶の単結晶試験と構造解析
実施例２で製造した式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の試料３５ｍｇを秤量し、６５℃で１ｍＬのエタノール／水（９：１、ｖ／ｖ）に溶解させ、室温まで冷却させて降温結晶化させ、長い棒状の結晶を得た（図１３）。次に、結晶の一部を選択してＸＲＰＤ回折研究（図１４）を行い、図１４において、以下の２θ角：５．９ｏ±０．２ｏ、７．４ｏ±０．２ｏ、１１．６ｏ±０．２ｏ、２１．７ｏ±０．２ｏ及び２３．８ｏ±０．２ｏにおいて特徴的な回折ピークを有し、図１と一致し、Ａ型結晶であることを証明した。単結晶試験と構造解析のために当該結晶を選択した。単結晶構造解析の結果は、Ａ型結晶が単斜晶系に属し、空間群がＰ２１／ｃであり、その格子定数がａ＝１５．７２９８（４）Å、ｂ＝１９．９３６０（６）Å、ｃ＝８．４６５２（３）Å、α＝９０°、β＝１０１．２６２（３）°、γ＝９０°、Ｖ＝２６０３．４７（１２）Å３であることを示した。図１５は、当該結晶の非対称構造単位の模式図であり、その非対称単位は、式Ｉで表される化合物の一つのカチオン、二つの塩化物イオン及び二つの結晶水を含む。
実験で使用された機器、ソフトウェア、及び方法：
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
実験で得られた固体試料は、粉末Ｘ線回折計Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ、ＧＥＲ）で分析された。２θスキャン角度は３°～４５°であり、スキャンステップは０．０２°であり、露光時間は０．１２秒であった。試料を試験する時の管電圧と電流はそれぞれ４０ｋＶと４０ｍＡであり、試料パンはゼロバックグラウンド試料パンであった。
Ｘ線単結晶回折（ＳＣＸＲＤ）
培養によって得られた単結晶試料から一つの適切な形状とサイズの単結晶を選択し、当該単結晶をループリングに接着し、単結晶試料を結晶ステージに配置した。単結晶試料の予備実験及び単結晶回折データ収集は、ＳｕｐｅｒＮｏｖａ（リガク、ＪＰＮ）単結晶回折計（Ｃｕターゲット光源：λ＝１．５４１８４Å）を使用して２５３．０Ｋの温度環境で行われ、回折データはＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏソフトウェアパッケージを用いて分析処理を行った。
２５３．０Ｋの温度での回折データ収集の角度範囲は４．４３４０°＜θ＜７３．８８９０°であり、当該角度範囲から８１２８の回折点が収集され、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏプログラムを使用して分析され、最小二乗法で精密化された後で当該結晶の細胞パラメータと方位マトリックスが得られた。最高のθ角度（θ＝６６．９７°）に対応するデータ収集の完全性は９９．９４％であった。
データの復元
ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．３９．４６（Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、２０１８）プログラムを使用し、検出器によって収集された回折画像の各フレームを復元・統合し、４２７５の独立した回折点を含む合計１６１５９の回折点が収集された。ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫ ｓｃａｌｉｎｇ ａｌｇｏｒｉｔｈｍを用いて回折データの吸収を補正した。当該結晶試料が波長λ＝１．５４１８４ÅのＸ線に対する線形吸収係数は３．４０４ｍｍ－１であり、最小透過係数（Ｔｍｉｎ）は０．５８６であり、最大透過係数（Ｔｍａｘ）は１．０００であった。すべての等価回折点の強度は実験誤差範囲内でほぼ等しく、そのＲｉｎｔは４．３０％であった。
構造解析と精密化
単結晶構造解析はＯＬＥＸ２ソフトウェアを使用し、ＸＳ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、２００８）初期解析プログラムを使用して回折データの初期構造解析を行い、結晶が属する空間群がＰ２１／ｃであることを確認した。続いて、ＸＨ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、２００８）プログラムを使用して構造の精密化を行った。数回の微分フーリエ（Ｆｏｕｒｉｅｒ）合成によってすべての非水素原子の座標を決定し、その後、フルマトリックス最小二乗法によってすべての非水素原子の異方性精密化を行った。すべての水素原子は理論的な水素化方法で計算された。
結晶構造図
結晶構造の模式図及び原子熱振動楕円体は、Ｄｉａｍｏｎｄソフトウェアで作成された。
以上では本発明の具体的な実施様態を記載したが、当業者は、これらが単なる例であり、本発明の保護範囲は添付の特許請求の範囲によって限定される。当業者は、本発明の原理及び本質から逸脱しない限り、これらの実施形態に様々な変更又は修正を行うことができることを理解すべきであるが、これらの変更又は修正は全て本発明の保護範囲に含まれるものである。
Claims (20)
- 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９ｏ±０．２ｏ、７．４ｏ±０．２ｏ、１１．６ｏ±０．２ｏ、２１．７ｏ±０．２ｏ及び２３．８ｏ±０．２ｏにおいて特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶。
- 前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９ｏ±０．２ｏ、７．４ｏ±０．２ｏ、１１．６ｏ±０．２ｏ、１７．７ｏ±０．２ｏ、１７．８ｏ±０．２ｏ、２１．７ｏ±０．２ｏ、２３．６ｏ±０．２ｏ、２３．８ｏ±０．２ｏ、２９．０ｏ±０．２ｏ、３０．４ｏ±０．２ｏ及び３４．９ｏ±０．２ｏにおいて特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶。
- 前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９ｏ±０．２ｏ、７．４ｏ±０．２ｏ、８．９ｏ±０．２ｏ、１１．６ｏ±０．２ｏ、１４．６ｏ±０．２ｏ、１７．７ｏ±０．２ｏ、１７．８ｏ±０．２ｏ、１８．７ｏ±０．２ｏ、１９．５ｏ±０．２ｏ、２１．０ｏ±０．２ｏ、２１．７ｏ±０．２ｏ、２１．９ｏ±０．２ｏ、２２．６ｏ±０．２ｏ、２３．６ｏ±０．２ｏ、２３．８ｏ±０．２ｏ、２９．０ｏ±０．２ｏ、３０．４ｏ±０．２ｏ、３３．３ｏ±０．２ｏ、３４．９ｏ±０．２ｏ及び３７．７ｏ±０．２ｏにおいて特徴的な回折ピークを有し、例えば、前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９ｏ±０．２ｏ、６．６ｏ±０．２ｏ、７．４ｏ±０．２ｏ、８．９ｏ±０．２ｏ、１０．５ｏ±０．２ｏ、１１．６ｏ±０．２ｏ、１２．３ｏ±０．２ｏ、１３．９ｏ±０．２ｏ、１４．２ｏ±０．２ｏ、１４．６ｏ±０．２ｏ、１７．１ｏ±０．２ｏ、１７．７ｏ±０．２ｏ、１７．８ｏ±０．２ｏ、１８．７ｏ±０．２ｏ、１９．５ｏ±０．２ｏ、２０．４ｏ±０．２ｏ、２１．０ｏ±０．２ｏ、２１．２ｏ±０．２ｏ、２１．７ｏ±０．２ｏ、２１．９ｏ±０．２ｏ、２２．６ｏ±０．２ｏ、２３．６ｏ±０．２ｏ、２３．８ｏ±０．２ｏ、２４．９ｏ±０．２ｏ、２６．６ｏ±０．２ｏ、２６．８ｏ±０．２ｏ、２８．３ｏ±０．２ｏ、２９．０ｏ±０．２ｏ、３０．４ｏ±０．２ｏ、３１．２ｏ±０．２ｏ、３２．３ｏ±０．２ｏ、３３．３ｏ±０．２ｏ、３４．２ｏ±０．２ｏ、３４．９ｏ±０．２ｏ、３５．６ｏ±０．２ｏ、３５．９ｏ±０．２ｏ、３６．４ｏ±０．２ｏ、３６．９ｏ±０．２ｏ、３７．７ｏ±０．２ｏ、３９．３ｏ±０．２ｏ及び３９．８ｏ±０．２ｏにおいて特徴的な回折ピークを有し、また例えば、前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９ｏ、６．６ｏ、７．４ｏ、８．９ｏ、１０．５ｏ、１１．６ｏ、１２．３ｏ、１３．９ｏ、１４．２ｏ、１４．６ｏ、１７．１ｏ、１７．７ｏ、１７．８ｏ、１８．７ｏ、１９．５ｏ、２０．４ｏ、２１．０ｏ、２１．２ｏ、２１．７ｏ、２１．９ｏ、２２．６ｏ、２３．６ｏ、２３．８ｏ、２４．９ｏ、２６．６ｏ、２６．８ｏ、２８．３ｏ、２９．０ｏ、３０．４ｏ、３１．２ｏ、３２．３ｏ、３３．３ｏ、３４．２ｏ、３４．９ｏ、３５．６ｏ、３５．９ｏ、３６．４ｏ、３６．９ｏ、３７．７ｏ、３９．３ｏ及び３９．８ｏにおいて特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１又は２記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶。
- 前記Ａ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データは下記の表に示された通りであり、例えば、前記Ａ型結晶のＸＲＰＤスペクトルが図１に示された通りであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶。
- 前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は１４８℃前で８．３１±０．５０％の重量減少を有し、また１４８℃～２２８℃で４．７６±０．５０％の重量減少を有することを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶。
- 前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は１４８℃前で８．３１％の重量減少を有し、また１４８℃～２２８℃で４．７６％の重量減少を有し、例えば、前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は１４８℃前で８．３１４３％の重量減少を有し、また１４８℃～２２８℃で４．７６３７％の重量減少を有し、また例えば、前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は図３に示された通りであることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶。
- 前記Ａ型結晶の示差走査熱量分析図は、１６５℃±３℃及び１９８℃±３℃においてそれぞれ吸収ピークを有し、例えば、前記Ａ型結晶の示差走査熱量分析図は、１６５．１４℃及び１９７．７０℃においてそれぞれ吸収ピークを有し、
及び／又は、前記Ａ型結晶の示差走査熱量分析図は、開始温度がそれぞれ１４１℃±３℃及び１７９℃±３℃の吸収ピークを有し、例えば、前記Ａ型結晶の示差走査熱量分析図は、開始温度がそれぞれ１４０．８２℃及び１７９．２０℃の吸収ピークを有することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶。 - 前記Ａ型結晶の示差走査熱量分析図は図２に示された通りであることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶。
- 前記Ａ型結晶は単結晶であり、単斜晶系に属し、空間群はＰ２１／ｃであり、格子定数はａ＝１５．７２９８（４）Å、ｂ＝１９．９３６０（６）Å、ｃ＝８．４６５２（３）Å、α＝９０°、β＝１０１．２６２（３）°、γ＝９０°であり、格子体積Ｖ＝２６０３．４７（１２）Å３であることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶。
- 前記Ａ型結晶において、前記式Ｉの化合物、ＨＣｌと水とのモル比は、１：ｘ：ｙであり、ここで、ｘは０より大きいが３以下であり、またｙは０より大きいが３以下であり、好ましくは、前記Ａ型結晶において、前記式Ｉの化合物、塩酸と水とのモル比は１：２：２であることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶。
- 式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液で結晶を析出させるステップを含み、前記結晶はＡ型結晶であり、ここで、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液には、式Ｉで表される化合物の塩酸塩、有機溶媒及び水が含まれ、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノール、イソプロパノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ-ブタノールから選択される一つ又は二つ以上の混合物であり、例えば、前記有機溶媒はエタノールであることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の製造方法。
- 前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩において、式Ｉの化合物とＨＣｌとのモル比は１：ｘであり、ｘは０より大きいが３以下であり、例えば、前記式Ｉの化合物とＨＣｌとのモル比は１：２であり、
及び／又は、前記有機溶媒と水との体積比は、例えば、５～１５：０．５～１．５であり、また例えば１０：１～６：１であり、また例えば１０：１～８：１であり、また例えば９：１であり、
及び／又は、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液の温度は、３０～７０℃であり、
及び／又は、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液で結晶を析出させるステップは、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を冷却させることを含み、例えば、前記冷却は２０℃～３０℃に冷却させることであり、
及び／又は、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液で結晶を析出させるステップは、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を２０℃～３０℃で攪拌して結晶を析出させることを含み、前記撹拌時間は例えば４８～９６時間であり、
及び／又は、前記製造方法は、式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液で結晶を析出させた後、濾過し、得られたケーキを洗浄し、乾燥させ、Ａ型結晶を得ることをさらに含み、
及び／又は、前記製造方法は、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の溶液を冷却して結晶化させて、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の単結晶を得ることをさらに含み、ここで、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の溶液の溶媒がエタノールと水の混合物であり、例えば、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の溶液の温度は５５～７５℃であり、また例えば６０～７０℃であり、また例えば６４～６６℃であり、例えば、前記エタノールと水の混合物中のエタノールと水との体積比は５～１５：０．５～１．５であり、また例えば１０：１～６：１であり、また例えば１０：１～８：１であり、また例えば９：１であり、例えば、前記冷却は２０℃～３０℃に冷却させることであることを特徴とする、請求項１１に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の製造方法。 - 前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物、有機溶媒及び水を含む原料を混合することによって得られ、例えば、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物と水との使用量比は２５０～４５０ｍｇ：１ｍＬであり、また例えば、３００～４００ｍｇ：１ｍＬであることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の製造方法。
- 前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、前記式Ｉで表される化合物、有機溶媒、水及び濃塩酸溶液を含む原料を混合することによって得られ、例えば、前記製造方法は、式Ｉで表される化合物、有機溶媒及び水を混合し、得られた混合物を３０～７０℃に加熱し、濃塩酸溶液を加えて、前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液を得ることをさらに含むことを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の製造方法。
- 前記濃塩酸溶液と式Ｉで表される化合物との比は、０．３８ｍＬ～０．５７ｍＬ：１ｇであり、例えば、０．４ｍＬ～０．５ｍＬ：１ｇであり、また例えば、０．３８ｍＬ～０．４０ｍＬ：１ｇ、０．４０ｍＬ～０．４２ｍＬ：１ｇ、０．４２ｍＬ～０．４４ｍＬ：１ｇ、０．４４ｍＬ～０．４６ｍＬ：１ｇ、０．４６ｍＬ～０．４８ｍＬ：１ｇ、０．４８ｍＬ～０．５０ｍＬ：１ｇ、０．５０ｍＬ～０．５２ｍＬ：１ｇ、０．５２ｍＬ～０．５４ｍＬ：１ｇ又は０．５４ｍＬ～０．５７ｍＬ：１ｇであり、
及び／又は、前記有機溶媒と式Ｉで表される化合物の比は、５ｍＬ～１５ｍＬ：１ｇであり、例えば、８ｍＬ～１２ｍＬ：１ｇであり、また例えば、５ｍＬ～６ｍＬ：１ｇ、６ｍＬ～７ｍＬ：１ｇ、７ｍＬ～８ｍＬ：１ｇ、８ｍＬ～９ｍＬ：１ｇ、９ｍＬ～１０ｍＬ：１ｇ、１０ｍＬ～１１ｍＬ：１ｇ、１１ｍＬ～１２ｍＬ：１ｇ、１２ｍＬ～１３ｍＬ：１ｇ、１３ｍＬ～１４ｍＬ：１ｇ又は１４ｍＬ～１５ｍＬ：１ｇであり、
及び／又は、前記濃塩酸溶液の濃度は、８ｍｏｌ／Ｌ～１２ｍｏｌ／Ｌであり、例えば、１０ｍｏｌ／Ｌ～１２ｍｏｌ／Ｌであり、また例えば、１２ｍｏｌ／Ｌであることを特徴とする、請求項１４に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の製造方法。 - 前記式Ｉで表される化合物の塩酸塩溶液は、式Ｉで表される化合物の溶液及び濃塩酸溶液を含む原料を混合することによって得られ、例えば、前記式Ｉで表される化合物の溶液の溶媒は、有機溶媒と水の混合物であり、例えば、前記式Ｉで表される化合物の溶液は、式Ｉで表される化合物と前記溶媒を３０～７０℃の温度で混合して得られるものであり、前記温度は、また例えば、４０～６０℃であり、また例えば、４５～５５℃であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶の製造方法。
- 前記式Ｉの化合物、ＨＣｌ及び水とのモル比は、１：ｘ：ｙであり、ｘは０より大きいが３以下であり、ｙは０より大きいが３以下であり、好ましくは、前記式Ｉの化合物、ＨＣｌ及び水とのモル比は１：２：２であることを特徴とする、式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物。
- 請求項１７に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物及び請求項１～１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶のうちの少なくとも一つ、及び少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、好ましくは、前記担体は賦形剤、希釈剤、及び溶媒のうちの少なくとも一つである、医薬組成物。
- Ｊａｎｕｓキナーゼによって媒介される障害、疾患又は病状の予防又は治療のための薬物の製造における、請求項１７に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の塩酸塩水和物のＡ型結晶又は請求項１８に記載の医薬組成物の使用であって、好ましくは、前記Ｊａｎｕｓキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴｙＫ２のうちの少なくとも一つである、使用。
- 前記Ｊａｎｕｓキナーゼによって媒介される疾患は、過剰増殖性疾患、がん、免疫及び炎症性疾患のうちの少なくとも一つであり、好ましくは、前記Ｊａｎｕｓキナーゼによって媒介される疾患は、白血病、リンパ腫、移植拒絶、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症のうちの少なくとも一つであることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
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