CN116262747A - Jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了JAK抑制剂的晶型及其制备方法和应用。式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：14.1°±0.2°，21.7°±0.2°，22.9°±0.2°，23.1°±0.2°，25.4°±0.2°和25.9°±0.2°。本发明的晶型具有良好的JAK激酶抑制活性、溶解性、稳定性和生物利用度，增强了式I所示化合物口服制剂的可开发性。
Description
技术领域
本发明涉及JAK抑制剂的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
在干扰素诱导的受体介导的基因表达中发现的Janus激酶(JAK)信号传导通路已经表明是许多细胞因子和生长因子使用的共同信号传导通路。细胞内的酪氨酸激酶的哺乳类JAK家族有4种成员：Janus激酶1(JAK1)、Janus激酶2(JAK2)、Janus激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK的大小范围在120至140kDa并且包含7种保守的JAK同源性(JH)结构域，其定义该激酶超家族。
各个JAK同种型可以被多种细胞因子通路使用，乃至许多细胞因子的生物活性可以通过单种或多种JAK进行抑制调节。JAK的抑制可用于预防、抑制或治疗各种疾病和失调的演变或发作，包括过度增生性疾病和癌症，例如白血病和淋巴瘤，免疫和炎性病症，例如移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏症、类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化。
在WO2016119700A1中公开了式I所示化合物，式I所示化合物是一种有效的JAK抑制剂，用于预防或治疗Janus激酶介导的疾病的一种或多种症状；
式I所示化合物在水中的溶解度过低、稳定性差，会影响其在体内的吸收，导致生物利用度过低，使其不适用于进一步的药物开发。同时由于水溶解度过低，使其在生产过程中不易被纯化，给工业化生产带来一定困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服式I所示化合物溶解度低、稳定性差的缺陷，提供JAK抑制剂的晶型及其制备方法和应用。所述晶型具有良好的JAK激酶抑制活性、溶解性、稳定性和生物利用度，增强了式I所示化合物口服制剂的可开发性。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角度处具有特征衍射峰：14.1°±0.2°，21.7°±0.2°，22.9°±0.2°，23.1°±0.2°，25.4°±0.2°和25.9°±0.2°；
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：10.9°±0.2°，14.1°±0.2°，15.3°±0.2°，17.8°±0.2°，17.9°±0.2°，18.2°±0.2°，19.7°±0.2°，21.5°±0.2°，21.7°±0.2°，22.0°±0.2°，22.9°±0.2°，23.1°±0.2°，23.5°±0.2°，25.4°±0.2°，25.9°±0.2°，26.5°±0.2°和31.6°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：5.4°±0.2°，10.9°±0.2°，14.1°±0.2°，15.3°±0.2°，17.8°±0.2°，17.9°±0.2°，18.2°±0.2°，19.7°±0.2°，20.7°±0.2°，21.5°±0.2°，21.7°±0.2°，22.0°±0.2°，22.9°±0.2°，23.1°±0.2°，23.5°±0.2°，25.1°±0.2°，25.4°±0.2°，25.9°±0.2°，26.5°±0.2°，28.2°±0.2°，29.0°±0.2°，31.0°±0.2°，31.6°±0.2°，32.3°±0.2°，33.3°±0.2°，35.1°±0.2°，38.5°±0.2°和44.0°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：5.4°±0.2°，7.6°±0.2°，10.9°±0.2°，14.1°±0.2°，15.2°±0.2°，17.3°±0.2°，17.8°±0.2°，17.9°±0.2°，18.2°±0.2°，19.7°±0.2°，20.7°±0.2°，21.7°±0.2°，22.0°±0.2°，22.9°±0.2°，23.1°±0.2°，23.5°±0.2°，24.0°±0.2°，25.1°±0.2°，25.4°±0.2°，25.9°±0.2°，26.5°±0.2°，27.3°±0.2°，27.7°±0.2°，28.2°±0.2°，29.0°±0.2°，29.2°±0.2°，29.9°±0.2°，30.8°±0.2°，31.0°±0.2°，31.6°±0.2°，32.3°±0.2°，33.3°±0.2°，34.2°±0.2°，35.1°±0.2°，35.9°±0.2°，36.9°±0.2°，37.7°±0.2°，38.5°±0.2°，39.3°±0.2°，40.0°±0.2°，41.4°±0.2°，42.1°±0.2°，42.5°±0.2°，44.0°±0.2°和44.8°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：5.4°，7.6°，10.9°，14.1°，15.2°，17.3°，17.8°，17.9°，18.2°，19.7°，20.7°，21.7°，22.0°，22.9°，23.1°，23.5°，24.0°，25.1°，25.4°，25.9°，26.5°，27.3°，27.7°，28.2°，29.0°，29.2°，29.9°，30.8°，31.0°，31.6°，32.3°，33.3°，34.2°，35.1°，35.9°，36.9°，37.7°，38.5°，39.3°，40.0°，41.4°，42.1°，42.5°，44.0°和44.8°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据如表1所示：
表1.晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
在某一方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱是在Cu放射源的条件下检测得到。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在25℃加热至100℃过程中，有4.43％±0.5％的失重；在100℃加热至220℃过程中，有9.52％±0.5％的失重。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在25℃加热至100℃过程中，有4.43％±0.05％的失重；在100℃加热至220℃过程中，有9.52％±0.05％的失重。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的热重分析曲线显示在25℃加热至100℃过程中，有4.43％的失重；在100℃加热至220℃过程中，有9.52％的失重。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的热重分析曲线如图2所示。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的热重分析曲线是在升温区间为10℃-300℃且升温速率为10℃/min的条件下检测得到。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为25℃±3℃和110℃±3℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为25℃和110℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为110℃±3℃和250℃±3℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为110℃和250℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为77.07℃±3℃和232.39℃±3℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为77.07℃和232.39℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的差示扫描量热曲线如图3所示。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的差示扫描量热曲线是在升温区间为25℃-300℃且升温速度为10℃/min的条件下检测得到。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的动态蒸汽吸附曲线(DVS)显示在湿度从50％增加到95％时，重量变化为8.98％±0.50％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从8.98％±0.50％降到0.60％±0.50％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从0.60％±0.50％增加到7.89％±0.50％。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的动态蒸汽吸附曲线(DVS)显示在湿度从50％增加到95％时，重量变化为8.98％±0.05％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从8.98％±0.05％降到0.60％±0.05％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从0.60％±0.05％增加到7.89％±0.05％。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为8.98％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从8.98％降到0.60％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从0.60％增加到7.89％。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型A的动态蒸汽吸附曲线如图6所示。
在本发明的一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：x：y，其中，x大于0而不大于3，且y大于0而不大于3。
在本发明的一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：2：2。
本发明还提供了所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A的制备方法，其包括以下步骤：从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体，所得晶体即为晶型A；其中，所述有机溶剂为醇类溶剂、乙醇和乙二醇二甲醚的混合物、或醇类溶剂和二氧六环的混合物，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的至少一种。
在本发明的一些实施方案中，当所述的有机溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为乙醇、乙醇和甲醇的混合物、或异丙醇和甲醇的混合物。
在本发明一些实施方案中，当所述的有机溶剂为醇类溶剂和二氧六环的混合物时，所述的醇类溶剂和二氧六环的混合物为甲醇和二氧六环的混合物。
在本发明的一些实施方案中，所述的乙醇和甲醇的混合物中，乙醇和甲醇的体积比可为1:5～5:1，优选为1:4～4:1，例如为1:4或4:1。
在本发明的一些实施方案中，所述的异丙醇和甲醇的混合物中，异丙醇和甲醇的体积比可为1:5～5:1，优选为1:4～4:1，例如为1:4或4:1。
在本发明的一些实施方案中，所述的乙醇和乙二醇二甲醚的混合物中，乙醇和乙二醇二甲醚的体积比为1:4～32:1，例如为1:4、4:1或30:1。
在本发明的一些实施方案中，所述的甲醇和二氧六环的混合物中，甲醇和二氧六环的体积比为1:4～32:1，例如为1:4、4:1或30:1。
在本发明的一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和所述有机溶剂的用量比可为40mg：1mL～6mg：1mL，优选为40mg：1mL～20mg：3.1mL，例如为40mg：1mL、39.9mg：1mL、20mg：1mL或20mg：3.1mL。
在本发明一些实施方案中，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体的步骤在15℃～55℃下搅拌以析出晶体。
其中，所述的搅拌例如在20℃-50℃下进行，又例如在室温或50℃下进行。
其中，所述的搅拌时间例如为20小时～8天，又例如为24小时～7天，又例如为24小时或7天。
在本发明一些实施方案中，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物在室温下搅拌7天以析出晶体。
在本发明一些实施方案中，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物在50℃下搅拌24小时以析出晶体。
在本发明的一些实施方案中，将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物与有机溶剂混合，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物；例如，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A的制备方法还包括：在式I所示化合物的盐酸盐水合物中加入有机溶剂，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物；又例如，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A的制备方法还包括：在式I所示化合物的盐酸盐水合物中加入乙二醇二甲醚，滴加乙醇，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物。
在本发明的一些实施方案中，所述的制备方法还包括：从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体后，过滤得到滤饼，将所得滤饼干燥后，得到晶型A。
本发明还提供了一种式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：7.5°±0.2°，8.6°±0.2°，15.8°±0.2°，22.0°±0.2°，23.2°±0.2°和25.7°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：7.5°±0.2°，8.6°±0.2°，10.3°±0.2°，15.0°±0.2°，15.8°±0.2°，20.5°±0.2°，20.6°±0.2°，22.0°±0.2°，22.4°±0.2°，23.2°±0.2°，25.7°±0.2°，30.1°±0.2°，30.8°±0.2°，31.8°±0.2°，33.0°±0.2°和37.8°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：7.5°±0.2°，8.6°±0.2°，10.3°±0.2°，12.6°±0.2°，14.7°±0.2°，15.0°±0.2°，15.8°±0.2°，18.1°±0.2°，20.5°±0.2°，20.6°±0.2°，22.0°±0.2°，22.4°±0.2°，23.2°±0.2°，25.3°±0.2°，25.7°±0.2°，26.1°±0.2°，29.5°±0.2°，30.1°±0.2°，30.8°±0.2°，31.8°±0.2°，33.0°±0.2°，33.6°±0.2°，37.8°±0.2°和38.5°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：7.5°±0.2°，8.6°±0.2°，10.3°±0.2°，11.7°±0.2°，12.6°±0.2°，13.8°±0.2°，14.7°±0.2°，15.0°±0.2°，15.8°±0.2°，16.7°±0.2°，17.1°±0.2°，18.1°±0.2°，18.8°±0.2°，20.5°±0.2°，20.6°±0.2°，22.0°±0.2°，22.4°±0.2°，23.2°±0.2°，24.0°±0.2°，24.3°±0.2°，24.7°±0.2°，25.3°±0.2°，25.7°±0.2°，26.1°±0.2°，26.3°±0.2°，27.0°±0.2°，27.4°±0.2°，28.6°±0.2°，29.5°±0.2°，30.1°±0.2°，30.8°±0.2°，31.3°±0.2°，31.8°±0.2°，33.0°±0.2°，33.6°±0.2°，34.6°±0.2°，35.9°±0.2°，37.8°±0.2°，38.5°±0.2°，39.4°±0.2°，40.6°±0.2°，40.9°±0.2°，41.9°±0.2°，42.7°±0.2°和43.4°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：7.5°，8.6°，10.3°，11.7°，12.6°，13.8°，14.7°，15.0°，15.8°，16.7°，17.1°，18.1°，18.8°，20.5°，20.6°，22.0°，22.4°，23.2°，24.0°，24.3°，24.7°，25.3°，25.7°，26.1°，26.3°，27.0°，27.4°，28.6°，29.5°，30.1°，30.8°，31.3°，31.8°，33.0°，33.6°，34.6°，35.9°，37.8°，38.5°，39.4°，40.6°，40.9°，41.9°，42.7°和43.4°。
本发明的一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱解析数据如表2所示：
表2.晶型B的X射线粉末衍射图谱解析数据
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱如图9所示。
在某一方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱是在Cu放射源的条件下检测得到。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的热重分析曲线显示，在25℃加热至100℃过程中，有5.1％±0.50％的失重；在100℃加热至210℃过程中，有9.44％±0.50％的失重。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的热重分析曲线显示，在25℃加热至100℃过程中，有5.1％±0.05％的失重；在100℃加热至210℃过程中，有9.44％±0.05％的失重。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的热重分析曲线显示在25℃加热至100℃过程中，有5.1％的失重，在100℃加热至210℃过程中，有9.44％的失重。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的热重分析曲线如图10所示。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的热重分析曲线是在升温区间为10℃-300℃且升温速率为10℃/min的条件下检测得到。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为25℃±3℃和120℃±3℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为25℃和120℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为120℃±3℃和210℃±3℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为120℃和210℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为95.52℃±3℃和188.38℃±3℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为95.52℃和188.38℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的差示扫描量热曲线如图11所示。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的差示扫描量热曲线是在升温区间为25℃-300℃且升温速度为10℃/min的条件下检测得到。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为3.29％±0.50％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从3.29％±0.50％降到-5.82％±0.50％，在湿度从0％又增加到50％时，重量变化从-5.82％±0.50％增加到-1.05％±0.50％。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为3.29％±0.05％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从3.29％±0.05％降到-5.82％±0.05％，在湿度从0％又增加到50％时，重量变化从-5.82％±0.05％增加到-1.05％±0.05％。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为3.29％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从3.29％降到-5.82％，在湿度从0％又增加到50％时，重量变化从-5.82％增加到-1.05％。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型B的动态蒸汽吸附曲线如图14所示。
在本发明的一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：x：y，其中，x大于0而不大于3，且y大于0而不大于3。
在本发明的一些实施方案中，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：2：2。
本发明还提供了一种所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B的制备方法，其包括以下步骤：从式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物中析出晶体，所得晶体即为晶型B；其中，所述二氧六环和水的体积比为6:1～3:1。
在本发明的一些实施方案中，所述二氧六环和水的体积比优选为5:1～4:1，例如为4.8:1或4:1。
在本发明的一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和二氧六环的用量比可为16mg：1mL～55mg：1mL，优选为21mg：1mL～50mg：1mL，例如为62.525mg：3mL或50mg：1mL。
在本发明的一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和水的用量比可为95mg：1mL～205mg：1mL，优选为100mg：1mL～200mg：1mL，例如为100.04mg：1mL或200mg：1mL。
在本发明一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和所述二氧六环的用量比例如为65.525mg：3mL，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和所述水的用量比例如为100.4mg：1mL，所述二氧六环和所述水的体积比例如为4.8:1。
在本发明一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和所述二氧六环的用量比例如为50mg：1mL，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和所述水的用量比例如为200mg：1mL，所述二氧六环和所述水的体积比例如为4:1。
在本发明一些实施方案中，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物在室温搅拌以析出晶体。
其中，所述的搅拌时间例如为12小时～8天，例如为12小时～7天，又例如为12小时或7天。
在本发明一些实施方案中，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物在室温下搅拌12小时～7天以析出晶体。
在本发明一些实施方案中，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B的制备方法还包括：将式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水混合，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物；例如，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B的制备方法还包括：在所述式I所示化合物盐酸盐水合物中加入二氧六环，搅拌加热至50℃，加入预热至50℃的水，搅拌至澄清，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物；又例如，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B的制备方法还包括：在所述式I所示化合物盐酸盐水合物中加入水和二氧六环，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物。
在一些实施方案中，所述的制备方法还包括：从式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物中析出晶体后，过滤得到滤饼，将所得滤饼干燥后，得到晶型B。
本发明还提供了一种式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：12.0°±0.2°，18.4°±0.2°，21.4°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°和25.5°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：10.3°±0.2°，10.7°±0.2°，12.0°±0.2°，15.6°±0.2°，16.7°±0.2°，18.4°±0.2°，21.4°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°，25.5°±0.2°，26.9°±0.2°，27.1°±0.2°，29.0°±0.2°，29.2°±0.2°，30.2°±0.2°和31.2°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：6.9°±0.2°，10.3°±0.2°，10.7°±0.2°，12.0°±0.2°，12.7°±0.2°，15.6°±0.2°，15.8°±0.2°，16.7°±0.2°，17.6°±0.2°，18.4°±0.2°，20.6°±0.2°，21.4°±0.2°，22.0°±0.2°，23.2°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°，25.5°±0.2°，26.5°±0.2°，26.9°±0.2°，27.1°±0.2°，28.4°±0.2°，29.0°±0.2°，29.2°±0.2°，29.3°±0.2°，29.9°±0.2°，30.2°±0.2°和31.2°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：6.9°±0.2°，9.0°±0.2°，10.3°±0.2°，10.7°±0.2°，12.0°±0.2°，12.7°±0.2°，13.7°±0.2°，15.3°±0.2°，15.6°±0.2°，15.8°±0.2°，16.7°±0.2°，17.6°±0.2°，18.1°±0.2°，18.4°±0.2°，19.4°±0.2°，20.4°±0.2°，20.6°±0.2°，21.4°±0.2°，22.0°±0.2°，22.6°±0.2°，23.2°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°，24.5°±0.2°，25.5°±0.2°，25.9°±0.2°，26.5°±0.2°，26.9°±0.2°，27.1°±0.2°，27.8°±0.2°，28.4°±0.2°，29.0°±0.2°，29.2°±0.2°，29.3°±0.2°，29.9°±0.2°，30.2°±0.2°，30.8°±0.2°，31.2°±0.2°，32.0°±0.2°，32.4°±0.2°，32.7°±0.2°，34.2°±0.2°，34.7°±0.2°，35.3°±0.2°，35.9°±0.2°，36.2°±0.2°，36.6°±0.2°，36.9°±0.2°，37.7°±0.2°，37.9°±0.2°，39.3°±0.2°，40.0°±0.2°，40.5°±0.2°，40.8°±0.2°，41.6°±0.2°，41.9°±0.2°和44.0°±0.2°。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：6.9°，9.0°，10.3°，10.7°，12.0°，12.7°，13.7°，15.3°，15.6°，15.8°，16.7°，17.6°，18.1°，18.4°，19.4°，20.4°，20.6°，21.4°，22.0°，22.6°，23.2°，23.4°，24.1°，24.5°，25.5°，25.9°，26.5°，26.9°，27.1°，27.8°，28.4°，29.0°，29.2°，29.3°，29.9°，30.2°，30.8°，31.2°，32.0°，32.4°，32.7°，34.2°，34.7°，35.3°，35.9°，36.2°，36.6°，36.9°，37.7°，37.9°，39.3°，40.0°，40.5°，40.8°，41.6°，41.9°和44.0°。
本发明的一些实施方案中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱解析数据如表3所示：
表3.晶型C的X射线粉末衍射图谱解析数据
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱如图17所示。
在某一方案中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱是在Cu放射源的条件下检测得到。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的热重分析曲线显示在25℃加热至95℃过程中，有8.64％±0.50％的失重；在95℃加热至190℃的过程中，有10.45％±0.50％的失重。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的热重分析曲线显示在25℃加热至95℃过程中，有8.64％±0.05％的失重；在95℃加热至190℃的过程中，有10.45％±0.05％的失重。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的热重分析曲线显示在25℃加热至95℃过程中，有8.64％的失重，在95℃加热至190℃的过程中，有10.45％的失重。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的热重分析曲线如图18所示。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的热重分析曲线是在升温区间为10℃-300℃且升温速率为10℃/min的条件下检测得到。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为25℃±3℃、120℃±3℃和160℃±3℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为25℃、120℃和160℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为120℃±3℃、160℃±3℃和210℃±3℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为120℃、160℃和210℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为91.76℃±3℃、146.22℃±3℃和185.37℃±3℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为91.76℃、146.22℃和185.37℃的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线如图19所示。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线是在升温区间为25℃-300℃且升温速度为10℃/min的条件下检测得到。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为0.25％±0.50％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从0.25％±0.50％降到-8.2％±0.50％，在湿度从0％又增加到50％时，重量变化从-8.2％±0.50％增加到-2.67％±0.50％。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为0.25％±0.05％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从0.25％±0.05％降到-8.2％±0.05％，在湿度从0％又增加到50％时，重量变化从-8.2％±0.05％增加到-2.67％±0.05％。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为0.25％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从0.25％降到-8.2％，在湿度从0％又增加到50％时，重量变化从-8.2％增加到-2.67％。
在本发明的一些实施方案中，所述晶型C的动态蒸汽吸附曲线如图22所示。
在本发明的一些实施方案中，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：x：y，其中，x大于0而不大于3，且y大于0而不大于3。
在本发明的一些实施方案中，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：2：2。
本发明还提供了一种所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C的制备方法，其包括以下步骤：从式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物中析出晶体，所得晶体即为晶型C；其中，所述四氢呋喃和水的体积比为3.5:1～4.5:1。
在本发明的一些实施方案中，所述四氢呋喃和水的体积比例如为3:1～5:1，例如4:1。
在本发明的一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和四氢呋喃的用量比可为45mg：1mL～55mg：1mL，优选为49mg：1mL～51mg：1mL，例如为49.94mg：1mL。
在本发明的一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和水的用量比可为190mg：1mL～210mg：1mL，优选为198mg：1mL～202mg：1mL，例如为199.76mg：1mL。
在本发明的一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和所述四氢呋喃的用量比例如为49.94mg：1mL，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和所述水的用量比例如为199.76mg：1mL，所述四氢呋喃和所述水的体积比例如为4:1。
在本发明一些实施方案中，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物在室温下搅拌以析出晶体。
在本发明一些实施方案中，所述搅拌的时间例如为5-8天，例如为7天。
在本发明一些实施方案中，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物在室温下搅拌7天析出晶体。
在本发明一些实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C的制备方法还包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水混合，得到所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物；例如，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C的制备方法还包括：在所述式I所示化合物的盐酸盐水合物中加入四氢呋喃和水，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物。
在本发明一些实施方案中，所述的制备方法还包括：从式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物中析出晶体后，过滤得到滤饼，将所得滤饼干燥后，得到晶型C。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A、晶型B或晶型C，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A、晶型B或晶型C在制备用于预防或治疗对Janus激酶介导的失调、疾病或病症的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述的Janus激酶为JAK1、JAK2、JAK3以及TyK2中的至少一个。
在一些实施方案中，所述的Janus激酶介导的疾病为过度增生性疾病、癌症(例如白血病或淋巴瘤)、免疫和炎性病症(例如移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏症、类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肌萎缩性侧索硬化或多发性硬化)中的至少一种。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，即得本发明各较佳施例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明式I所示化合物的盐酸盐水合物的式I所示化合物的晶型A、晶型B和晶型C具有良好的良好的JAK激酶抑制活性、溶解性、稳定性和生物利用度，能够提高所述JAK抑制剂式I所示化合物的生物利用度并增强其作为口服制剂的可开发性。
定义和说明
除非另有说明，本发明所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明所用术语“药物组合物”是指含有指定的活性成分，且可被制备成同一剂型的组合物。
本文所采用的术语“药学可接受的载体”即为药用辅料，是指除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，例如中华人民共和国药典(2015年版或2020年版)四部中规定的药用辅料。
本发明所用术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体疾病或病症时，“治疗”是指下列各项中的至少一种：(1)缓解失调、疾病或病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰失调、疾病或病症的一种或多种生物学表现，(3)改善或消除与失调、疾病或病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与失调、疾病或病症的治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用；以及(4)减缓失调、疾病或病症的一种或多种生物学表现发展。
本发明采用的缩略词含义如下：
XRPD表征方法
如无特殊说明，本发明所述的各XRPD数据采用如下条件测定：
样品制备：取适量待测样品均匀分布在样品架里，并用干净的玻璃板压平实，使样品表面与样品架表面平齐。
所用的仪器为布鲁克D2 Phaser X射线粉末衍射仪，其中，检测器：PSD LynxEye检测器。
放射源为Cu靶，波长为1.54060A；衍射仪参数设置：测角仪直径，282.2mm；发散狭缝，1.0mm；主索拉狭缝，2.5度；副索拉狭缝，2.5度；防空气散射组件，1.0mm；光管元素，铜；光管参数，电压30kV，电流10mA；
扫描参数设置：扫描类型，Locked coupled；扫描模式，Continuous PSD fast模式；旋转速度，20度/分；扫描范围，3度～40度(2θ)；扫描步长，0.02度(2θ)；扫描速度，0.2秒/步；检测器开口，4.5度。
DSC表征方法
如无特殊说明，本发明所述的DSC数据采用如下条件测定：
仪器：Discovery DSC250差示扫描量热仪；
样品盘类型：扎孔；
升温区间：25℃-300℃，升温速度为10℃/min；
TGA表征方法
如无特殊说明，本发明所述的TGA数据采用如下条件测定：
仪器：Discovery 55热重分析仪；
样品盘类型：默认开口铝盘；
升温区间：25℃-300℃，升温速度为10℃/min。
DVS表征方法
如无特殊说明，本发明所述的DVS数据采用如下条件测定：
仪器：DVS Intrinsic(SMS，UK)；
测试方法：采用DVS Intrinsic(SMS，UK)进行测定，测试采用梯度模式，湿度变化为50％→95％→0％→50％，在0％～90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。
附图说明
图1为晶型A的XRPD图；
图2为晶型A的TGA图；
图3为晶型A的DSC图；
图4为晶型A的TGA和DSC的合并图；
图5为晶型A的NMR图；
图6为晶型A的DVS曲线；
图7为晶型A在DVS测试前后的XRPD图；
图8为晶型A的PLM图像；
图9为晶型B的XRPD图；
图10为晶型B的TGA图；
图11为晶型B的DSC图；
图12为晶型B的TGA和DSC的合并图；
图13为晶型B的NMR图；
图14为晶型B的DVS曲线；
图15为DVS测试前后晶型B的XRPD图；
图16为晶型B的PLM图像；
图17为晶型C的XRPD图；
图18为晶型C的TGA图；
图19为晶型C的DSC图；
图20为晶型C的TGA和DSC的合并图；
图21为晶型C的NMR图；
图22为晶型C的DVS曲线；
图23为DVS测试前后晶型C的XRPD图；
图24为晶型C的PLM图像；
图25为晶型D的XRPD图；
图26为晶型D的TGA图；
图27为晶型D的DSC图；
图28为晶型D的TGA和DSC的合并图；
图29为晶型E的XRPD图；
图30为晶型E的TGA图；
图31为晶型E的DSC图；
图32为晶型E的TGA和DSC的合并图；
图33为晶型E的NMR图；
图34为晶型F的XRPD图；
图35为晶型F的TGA图；
图36为晶型F的DSC图；
图37为晶型F的TGA和DSC的合并图；
图38为晶型F的NMR图；
图39为晶型G的XRPD图；
图40为晶型G的TGA图；
图41为晶型G的DSC图；
图42为晶型G的TGA和DSC的合并图；
图43为晶型G的NMR图；
图44为晶型A在介质中振荡24h剩余固体的XRPD图；
图45为晶型B在介质中振荡24h剩余固体的XRPD图；
图46为晶型C在介质中振荡24h剩余固体的XRPD图；
图47为实施例2-4所得式I所示化合物的盐酸盐水合物晶体在介质中振荡24h剩余固体的XRPD图；
图48为晶型A稳定性研究的XRPD图；
图49为晶型B稳定性研究的XRPD图；
图50为晶型C稳定性研究的XRPD图；
图51为晶型G的NMR图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，如无特别注明，质谱采用Waters Acquity Xevo G2-XS QTofUPLC/MS超高效液相色谱高分辨质谱联用系统检测，1H-NMR采用Bruker AVANCE III400MHz核磁共振仪或Bruker AVANCE III HD 300MHz核磁共振仪检测，HPLC采用Agilent1260高效液相色谱仪检测。
如无特别注明，本发明中所述的浓盐酸溶液是指氯化氢(HCl)的水溶液，其浓度不低于8mol/L。
如无特别说明，本发明中的室温是指20-30℃。
如无特别说明，本发明中的常温是指25℃。
如无特别说明，本发明中的常湿是指在25℃±2℃相对湿度为60±5％RH，或者在30℃相对湿度为65％RH。
实施例1：
式I所示化合物盐酸盐水合物的合成
步骤1.化合物4的合成
在3L的圆底烧瓶中加入SM1-1(54.60g，175.0mmol)和二氯甲烷(1L)，冷却至0℃后，缓慢滴加三氟乙酸(200mL)。滴毕室温搅拌10小时。HPLC显示反应完全，真空除去三氟乙酸，然后用二氯甲烷(500mL)稀释。所得溶液用NaHCO3水溶液洗涤后干燥浓缩，硅胶柱层析纯化，得到白色固体化合物4(23.00g，收率62.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(dd,J＝1.1Hz,6.8Hz,1H),6.97-7.01(m,2H),5.31(br,2H)。
步骤2.化合物5的合成
向2L圆底烧瓶中加入化合物4(23.00g，108.5mmol)、三乙胺(39.46g，390.0mmol)和乙腈(400mL)。冷却至0℃后，缓慢滴加环丙基酰氯(40.23g，384.9mmol)。滴毕室温搅拌8小时，HPLC显示反应完全。将所得反应液浓缩至干，然后加入水洗涤，过滤得固体，所得固体经柱层析得到白色固体化合物5(29.46g，收率97.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：11.14(br,1H),8.05(s,1H),7.50-7.52(m,1H),7.19-7.28(m,2H),1.92-1.99(m,1H),0.82-0.84(m,4H)。
步骤3.式I所示化合物的合成
向2L圆底烧瓶中加入化合物5(29.46g，105.2mmol)、SM2-1(41.88g，113.4mmol)、K2CO3(26.12g，189.0mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(6.91g,8.5mmol)、H2O(120mL)和1，4-二氧六环(600mL)。N2保护下加热回流10小时。HPLC显示反应完全，加入冰水淬灭反应，过滤得固体。所得固体经柱层析得到式I所示化合物(27.42g，收率58.9％)，其为白色固体。
1H(400Hz，DMSO-d6)δppm：8.08(1H，dd，J＝9.2，7.3Hz)，8.03(1H，dd，J＝9.3,1.6Hz),7.84-7.78(3H，m)，7.60(1H，dd，J＝7.1，1.6Hz)，4.66(2H，s)，3.90-3.89，(4H，m)，3.70-3.68(4H，m)，1.97-1.94(1H，m)，1.08-1.04(4H，m)。LC/MS m/z：443.2(M+H)。
步骤4.式I所示化合物盐酸盐水合物的制备
在圆底烧瓶中加入式I所示化合物(1.5g，3.4mmol)，接着加入13.5mL无水乙醇和1.5mL纯净水，将所得混合物搅拌加热至50℃。然后滴加0.62mL浓盐酸溶液(12mol/L，7.4mmol)，滴加完毕后，将所得的式I所示化合物的盐酸盐溶液保温50℃搅拌1小时后室温下自然冷却至25℃，然后保温25℃搅拌48小时以析出晶体，停止搅拌。过滤，所得滤饼用少量乙醇洗涤后收集，于40℃下真空干燥6小时，得到式I所示化合物盐酸盐水合物。
1H(400Hz，DMSO-d6)δppm：8.05(1H，dd，J＝9.2，7.2Hz)，8.01(1H，dd，J＝9.2,1.6Hz),7.85-7.77(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，4.65(2H，s)，3.91-3.88，(4H，m)，3.69-3.68(4H，m)，1.96-1.92(1H，m)，1.06-1.03(4H，m)。LC/MS m/z：443.2(M+H)。
使用梅特勒-托利多T5电位滴定仪对式I所示化合物盐酸盐水合物进行氯离子含量测定，结果显示样品中氯离子含量为12.3％，与样品含有两个氯离子基本相符(样品含有两个盐酸盐的氯离子理论值为12.9％)。使用梅特勒-托利多KF滴定仪V30S进行水分含量测定，结果显示样品中水含量为8.0％，与样品含有两个结晶水基本相符(样品含有两个结晶水的水分理论值为6.5％)。由此可以得出，该步骤中得到的式I所示化合物盐酸盐水合物中，式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：2：2。
实施例2：
晶型A的制备
方法1.将按照实施例1方法得到的式I所示化合物盐酸盐水合物(399.0mg)加入25mL圆底烧瓶中，接着加入8.0mL乙醇和2.0mL乙二醇二甲醚，将所得混合物搅拌加热至50℃，所得悬浮液保持50℃下搅拌24小时后过滤，所得滤饼于室温真空干燥6小时，所得晶体即为晶型A。
方法2.将按照实施例1方法得到的式I所示化合物盐酸盐水合物(20.0mg)，加入5mL圆底烧瓶中，接着加入0.4mL乙醇和0.1mL甲醇后，所得悬浮液室温下搅拌7天，然后离心过滤，所得滤饼于室温真空干燥6小时，所得晶体即为晶型A。
方法3.将按照实施例1方法得到的式I所示化合物盐酸盐水合物(20.0mg，加入5mL圆底烧瓶中，再加入1.0mL乙醇，然后加热至50℃，所得悬浮液保持50℃下搅拌24小时，然后离心过滤，所得滤饼于室温真空干燥6小时，所得晶体即为晶型A。
方法4.将按照实施例1方法得到的式I所示化合物盐酸盐水合物(20.0mg)，加入5mL圆底烧瓶中，接着加入0.4mL二氧六环和0.1mL甲醇后，所得悬浮液室温下搅拌7天，然后离心过滤，所得滤饼于室温下真空干燥6小时，所得晶体即为晶型A。
方法5.将按照实施例1方法得到的式I所示化合物盐酸盐水合物(20.0mg)，加入5mL圆底烧瓶中，接着加入0.4mL异丙醇和0.1mL甲醇后，所得悬浮液室温下搅拌7天，然后离心过滤，所得滤饼于室温下真空干燥6小时，所得晶体即为晶型A。
方法6.将按照实施例1方法得到的式I所示化合物盐酸盐水合物(20.0mg)，加入5mL圆底烧瓶中，接着加入0.1mL乙二醇二甲醚后，搅拌溶解，然后缓慢滴加3.0mL乙醇，滴毕搅拌24小时，离心过滤，所得滤饼于室温下真空干燥6小时，所得晶体即为晶型A。
晶型A的表征
对使用方法1制备的晶型A进行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM等表征，表征结果如下：
XRPD结果(如图1所示)显示晶型A为结晶性良好的固体，其XRPD图谱解析数据如表1所示。
TGA结果(如图2和图4所示)显示晶型A在25℃加热至100℃过程中，重量减少0.121mg，即有4.43％的失重，在100℃加热至220℃过程中，重量减少0.26mg，即有9.52％的失重。
DSC结果(如图3和图4所示)显示晶型A在25℃-110℃和110℃-250℃有对应TGA失重较宽的吸热信号，具有起始温度分别为25℃和110℃、终止温度分别为110℃和250℃，峰值温度分别为77.07℃和232.39℃的吸热峰。
NMR结果(如图5所示)显示该晶型A样品各个峰的峰位置和式I所示化合物盐酸盐水合物的谱图一致，3.1-3.5ppm出现乙二醇二甲醚溶剂峰，1.06ppm出现乙醇溶剂峰；根据积分结果计算，化合物与乙二醇二甲醚的比例为1:0.03，粗估质量占比为0.4％；化合物与乙醇的比例为1:0.09，粗估质量占比为0.8％，暗示样品含有少量乙二醇二甲醚和乙醇溶剂残留。
DVS结果(如图6所示)显示晶型A在湿度从50％增加到95％时，重量变化为8.98％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从8.98％降到0.60％，在湿度从0％又增加到50％时，重量变化从0.60％增加到7.89％。
XRPD结果(如图7所示)显示DVS测试后的样品转变为晶型C。
PLM图像(如图8所示)显示晶型A为针状晶体，粒径普遍小于20μm。综合以上信息，晶型A为结晶性良好的水合物，有引湿性，在高湿条件下会发生转晶。
使用梅特勒-托利多T5电位滴定仪进行氯离子含量测定，结果显示样品中氯离子含量为10.84％，与样品含有两个氯离子基本相符(样品含有两个盐酸盐的氯离子理论值为12.9％)。使用梅特勒-托利多KF滴定仪V30S进行水分含量测定，结果显示样品中水含量为8.2％，与样品含有两个结晶水基本相符(样品含有两个结晶水的水分理论值为6.5％)。由此可以确定，所述的晶型A为式I所示化合物的盐酸盐水合物，该盐酸盐水合物中，式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：2：2。
对方法2-6制备得到的晶型进行XRPD表征，所得XRPD图谱解析数据与表1一致。
实施例3：
晶型B的制备
方法1.在圆底烧瓶中加入实施例1中所得式I所示化合物盐酸盐水合物(500.2mg)，接着加入24.0mL二氧六环，将所得混合物搅拌加热至50℃，向溶液中加入预热至50℃的水5mL，搅拌至澄清，降至室温，所得悬浮液搅拌12小时后离心，所得滤饼于室温真空干燥6小时，所得晶体即为晶型B。
方法2.在圆底烧瓶中加入实施例1中所得式I所示化合物盐酸盐水合物(20.0mg)，接着加入0.1mL水和0.4mL二氧六环，所得悬浮液室温下搅拌7天，然后离心过滤，所得滤饼于室温真空干燥6小时，所得晶体即为晶型B。
晶型B的表征
对方法1制备的晶型B进行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM等表征，表征结果如下。
XRPD结果(如图9所示)显示晶型B为结晶性良好的固体。其XRPD图谱解析数据如表2所示。
TGA结果(如图10和图12所示)显示晶型B在25℃加热至100℃过程中重量减少0.388mg，即有5.1％的失重，在100℃加热至210℃过程中，重量减少0.716mg，即有9.44％的失重。
DSC结果(如图11和图12所示)显示晶型B在25℃-120℃和120℃-210℃有对应TGA失重较宽的吸热信号，具有起始温度分别为25℃和120℃、终止温度分别为120℃和210℃、峰值温度分别为95.52℃和188.38℃的吸热峰。
NMR结果(如图13所示)显示该样品各个峰的峰位置和式I所示化合物盐酸盐水合物的谱图一致，3.57ppm出现二氧六环溶剂峰；根据积分结果计算，化合物与二氧六环的比例为1:0.21，粗估质量占比为3.2％，暗示样品有二氧六环溶剂残留。
DVS结果(如图14所示)显示晶型B在湿度从50％增加到95％时，重量变化为3.29％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从3.29％降到-5.82％，在湿度从0％又增加到50％时，重量变化从-5.82％增加到-1.05％；在湿度高于80％和低于10％时，质量变化较大，暗示可能发生晶型转变。
XRPD结果(如图15所示)显示DVS测试前后样品晶型没有明显变化。
PLM图像(如图16所示)显示晶型B为微小颗粒，粒径普遍小于20μm，有少部分片状晶体。
综合以上信息，晶型B为结晶性良好的水合物，有引湿性。
使用梅特勒-托利多T5电位滴定仪进行氯离子含量测定，结果显示样品中氯离子含量为11.83％，与样品含有两个氯离子基本相符(样品含有两个盐酸盐的氯离子理论值为12.9％)。使用梅特勒-托利多KF滴定仪V30S进行水分含量测定，结果显示样品中水含量为7.8％，与样品含有两个结晶水基本相符(样品含有两个结晶水的水分理论值为6.5％)。由此可以确定，所述的晶型B为为式I所示化合物的盐酸盐水合物的盐酸盐水合物，该盐酸盐水合物中，式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：2：2。
对方法2制备的晶型B进行XRPD表征，所得XRPD图谱解析数据与表2相同。
实施例4.晶型C的制备
在圆底烧瓶中加入实施例1中所得式I所示化合物盐酸盐水合物(499.4mg)，加入10mL四氢呋喃和2.5mL水，室温搅拌7天后离心，所得滤饼于室温真空干燥6小时，所得晶体即为晶型C。
晶型C的表征：
对晶型C进行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM等表征，表征结果如下。
XRPD结果(如图17所示)显示晶型C为结晶性良好的固体。其XRPD图谱解析数据如表3所示。
TGA结果(如图18和图20所示)显示晶型C在加热25℃至95℃过程中重量减少0.395mg，即有8.64％的失重，在95℃加热至190℃过程中重量减少0.478mg，即有10.45％的失重。
DSC结果(如图19和图20所示)显示晶型C在25℃-120℃，120℃-160℃和160℃-200℃有对应TGA失重较宽的吸热信号，具有起始温度分别为25℃、120℃和160℃、终止温度分别为120℃、160℃和210℃、峰值温度分别为91.76℃、146.22℃和185.37℃的吸热峰。
NMR结果(如图21所示)显示该样品各个峰的峰位置和式I所示化合物盐酸盐水合物的谱图一致，未见明显有机溶剂信号峰。
DVS结果显示晶型C(如图22所示)在湿度从50％增加到95％时，重量变化为0.25％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从0.25％降到-8.2％，在湿度从0％又增加到50％时，重量变化从-8.2％增加到-2.67％；在湿度低于10％时，质量变化较大，暗示可能发生晶型转变。
XRPD结果(如图23所示)显示DVS测试前后样品晶型没有明显变化。
PLM图像(如图24所示)显示晶型C为微小颗粒，粒径普遍小于10μm。综合以上信息，晶型C为结晶性良好的水合物，略有引湿性。
使用梅特勒-托利多T5电位滴定仪进行氯离子含量测定，结果显示样品中氯离子含量为11.64％，与样品含有两个氯离子基本相符(样品含有两个盐酸盐的氯离子理论值为12.9％)。使用梅特勒-托利多KF滴定仪V30S进行水分含量测定，结果显示样品中水含量为7.9％，与样品含有两个结晶水基本相符(样品含有两个结晶水的水分理论值为6.5％)。由此可以确定，所述的晶型A为式I所示化合物的盐酸盐水合物，该盐酸盐水合物中，式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：2：2。
对比例1.晶型D的制备和表征
在圆底烧瓶中加入实施例1中所得式I所示化合物盐酸盐水合物(20.0mg)，溶于0.6mL水中，然后缓慢滴加8.0mL THF，滴毕后室温搅拌3小时后过滤，所得滤饼于40℃下真空干燥6小时，所得晶体即为晶型D。
晶型D相关表征结果如下：
XRPD结果(如图25所示)显示晶型D为有一定结晶性的固体。
TGA结果(如图26和图28所示)显示晶型D在25℃加热至190℃过程中重量减少0.524mg，即有19.12％的失重。
DSC结果(如图27和图28所示)显示晶型D在25℃-130℃、130℃-170℃和170℃-210℃有对应TGA失重较宽的吸热峰，具有起始温度分别为25℃、130℃和170℃、终止温度分别为130℃、170℃和210℃、峰值温度分别为101.69℃、153.14℃和191.79℃的吸热峰。由于实验收率低，重复实验未能获得该晶型，未进行NMR表征。
结合稳定性研究，晶型A在高湿条件下会转晶为晶型D，推测晶型D为水合物。
对比例2.晶型E的制备和表征
在圆底烧瓶中加入实施例1中所得式I所示化合物盐酸盐水合物(40.0mg)，加入0.3mL水和2.0mL乙腈，加热至50℃，搅拌溶清，然后缓慢降温至-15℃，析出固体，过滤，所得滤饼于40℃下真空干燥6小时，所得晶体即为晶型E。
晶型E相关表征结果如下：
XRPD结果(如图29所示)显示晶型E为有一定结晶性的固体。
TGA结果(如图30和图32所示)显示晶型E在25℃加热至100℃过程中重量减少0.057mg，即有6.97％的失重，在100℃加热至200℃过程中重量减少0.063mg，即有7.78％的失重。
DSC结果(如图31和图32所示)显示晶型E在25℃-110℃和110℃-220℃有对应TGA失重较宽的吸热信号，具有起始温度分别为25℃和110℃、终止温度分别为110℃和220℃、峰值温度分别为63.99℃和194.99℃的吸热峰。
NMR结果(如图33所示)显示化合物结构没有发生变化，无明显有机溶剂信号峰。结合TGA失重，暗示样品含有结晶水。综上所述，晶型E为水合物。
对比例3.晶型F的制备和表征
在圆底烧瓶中加入实施例1中所得式I所示化合物盐酸盐水合物(20.1mg)，加入0.1mL甲醇和0.4mL乙二醇二甲醚，室温搅拌7天后离心，所得滤饼于40℃下真空干燥6小时，所得晶体即为晶型F。
晶型F相关表征结果如下：
XRPD结果(如图34所示)显示晶型F为有一定结晶性的固体。
TGA结果(如图35和图37所示)显示晶型F在25℃加热至200℃过程中重量减少0.379mg，即有14.2％的失重。
DSC结果(如图36和图37所示)显示晶型F在100℃-170℃和170℃-200℃有对应TGA失重较宽的吸热信号，具有起始温度分别为100℃和170℃、终止温度分别为170℃和200℃、峰值温度分别为161.64℃和187.57℃的吸热峰。
NMR结果(如图38所示)显示化合物结构没有发生变化，在3.20-3.40ppm可见乙二醇二甲醚的溶剂峰；根据积分结果计算，化合物与乙二醇二甲醚的比例为1:0.10，粗估质量占比为1.4％，暗示样品有少量乙二醇二甲醚溶剂残留。结合TGA结果，乙二醇二甲醚溶剂残留质量占比明显小于TGA失重量，暗示样品含有结晶水。综上所述，晶型F为水合物。
对比例4.晶型G的制备和表征
在圆底烧瓶中加入实施例1中所得化合物(20.10mg)，加入0.1mL二乙醇二甲醚和0.4mL二氧六环，室温搅拌7天后离心，所得滤饼于40℃下真空干燥6小时，所得晶体即为晶型G。
晶型G相关表征数据如下：
XRPD结果(如图39所示)显示晶型G为有一定结晶性的固体。
TGA结果(如图40和图42所示)显示晶型G在25℃加热至100℃过程中重量减少0.092mg，即有3.47％的失重，在100℃加热至200℃过程中重量减少0.380mg，即有14.41％的失重。
DSC结果(如图41和图42所示)显示晶型G在25℃-80℃和80℃-220℃有对应TGA失重较宽的吸热信号，具有起始温度分别为25℃和80℃、终止温度分别为80℃和220℃、峰值温度分别为52.06℃和198.12℃的吸热峰。
NMR结果(如图43所示)显示化合物结构没有发生变化，在3.20-3.40ppm可见乙二醇二甲醚的溶剂峰。根据积分结果计算，化合物与乙二醇二甲醚的比例为1:0.13，粗估质量占比为1.8％，暗示样品有少量乙二醇二甲醚溶剂残留。结合TGA结果，乙二醇二甲醚溶剂残留质量占比明显小于TGA失重量，暗示样品含有结晶水。综上所述，晶型G为水合物。
效果例1.JAK激酶抑制活性
采用Cisbio的
(均相时间分辨荧光，Homogeneous Time-ResolvedFluorescence)试剂盒(HTRF kinEASE-TK kit，目录号：62TKOPEC)进行化合物的体外酶活生化测定，测试中所用的底物、激酶反应缓冲液、检测缓冲液、别藻蓝蛋白修饰物(XL-665)标记的链和亲和素、铕(EU)标记的特异性磷酸化抗体和SEB都是试剂盒自带的。测定中使用的JAK1购自Invitrogen(目录号为PV4774)，JAK2、JAK3和TYK2均购自Carna Biosciences,Inc.(目录号分别为：08-045，08-046，08-147)，DTT购自Sigma(目录号为43816)。
将化合物(实施例1中制备的式I所示化合物盐酸盐水合物或Tofacitinib柠檬酸盐(上海皓元化学科技有限公司，HY-40354A))在DMSO中以3倍连续稀释10次，所得化合物稀释液的浓度为最终试验浓度的100倍。然后用激酶反应缓冲液将所述化合物稀释液的浓度进一步稀释至最终试验浓度的2.5倍，得到化合物待测溶液。
酶促反应在白色的384孔聚丙烯板(Greniner，目录号：784075)中进行，总反应体积为10uL，含有500ng/mL JAK1，6ng/mL JAK2，37ng/mL JAK3，100ng/mL TYK2，1uM底物和1mM ATP(Sigma-Aldrich，目录号：A7699)。
将4uL化合物待测溶液加到384孔聚丙烯板孔中，然后加入2uL在激酶反应缓冲液中稀释的JAK1(另外加入缓冲添加物MgCl2、MnCl2和DTT，各自的最终浓度分别为5mM、1mM和1mM)，JAK2(另外加入缓冲添加物MgCl2和DTT，各自的最终浓度分别为5mM和1mM)，JAK3(另外加入缓冲添加物MgCl2和DTT，各自的最终浓度分别为5mM和1mM)，TYK2(另外加入缓冲添加物MgCl2、MnCl2、DTT和SEB，各自的最终浓度分别为5mM、1mM、1mM和12.5nM)，在室温下孵育15分钟进行预处理。通过加入在激酶反应缓冲液中制备的2uL底物和2uL ATP的混合物来引发酶促反应。30分钟室温反应后，加入5uL用检测缓冲液配制的别藻蓝蛋白修饰物(XL-665)标记的链和亲和素和5uL用检测缓冲液配制的铕标记的特异性磷酸化抗体，以停止酶促反应并产生信号。室温下温育1小时后，在具有以下设置的Molecular Devices SpectraMAXParadigm多功能酶标仪中读取板：激发为340nm/发射1为616nm/发射2为665nm。按下式计算每个孔的受体和供体的发射光信号的比率(Ratio)：Ratio＝signal 665nm/signal 616nm*10000，其中，signal 665nm为665nm的信号，signal 616nm为616nm的信号。按下式计算抑制百分数：抑制百分数＝100％-处理的化合物ratio值/处理的DMSO运载体ratio值的百分比(DMSO运载体是不含药物的空白对照组)。
生成剂量-反应曲线，并使用GraphPad Prism软件通过非线性S形曲线拟合计算IC50。所得结果如下：
表4.式I所示化合物的IC50数据
效果例2.式I所示化合物不同晶型的溶解性测试
将实施例2～实施例4所得晶体在三种生物溶媒介质(FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF，均购自Biorelevant公司，配制过程如表5所示)中进行动态溶解度测定。
溶解度测试实验方法如下：将不同晶型的样品分别加入一定量的生物介质(FaSSIF、FeSSIF、FaSSGF)中配置成悬浊液，在37℃恒温震荡24h，分别于0.5h，2h和24h取样；将取样的溶液用0.22μm水系滤膜过滤，对部分浓度较高的样品用甲醇进行适当稀释；用HPLC(测试条件如表6所示)测量溶液的信号峰面积，最后根据峰面积、原料的HPLC标准曲线和稀释倍数计算溶液中化合物的浓度。此外，对24h时间点的上清液测试pH值，对剩余固体进行XRPD测试。
表5.生物溶媒介质的配制过程
表6.HPLC测试条件
测试结果如表7、图44、图45、图46、图47所示。在三种生物介质中，四种晶型的24h溶解度从大到小为FaSSGF>FaSSIF>>FeSSIF。在溶解度测试过程中，实施例1所得式I所示化合物盐酸盐水合物晶体、晶型A和晶型C在FaSSIF中会解离为式I所示化合物游离态，晶型B在FaSSIF中会转晶为晶型E；四种晶型在FeSSIF中均会解离为式I所示化合物游离态；实施例1所得式I所示化合物盐酸盐水合物晶体在FaSSGF中无剩余固体，晶型A在FaSSGF中会转晶为晶型E，晶型B和晶型C在FaSSGF中晶型未发生转变。溶解度测试后，在FaSSIF中，由于样品溶解度较大，FaSSIF的pH从6.5降至1.8左右，发生了明显变化。
表7.四种晶型在生物介质中的动态溶解度测试
注：溶解度数值是二盐酸盐对应的溶解度，根据二盐酸盐的标准曲线计算而得。
效果例3.式I所示化合物不同晶型的稳定性测试
对晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G在常温常湿下放置，不同时间后(最长60天)取样后测定其晶型变化，变化情况见表8。
表8.式I所示化合物不同晶型的稳定性测试变化情况
| 晶型 | 变化情况 |
| 晶型A | 无变化 |
| 晶型B | 无变化 |
| 晶型C | 无变化 |
| 晶型D | 3天内稳定，后逐渐发生转晶 |
| 晶型E | 15天内稳定，后逐渐发生转晶 |
| 晶型F | 3天内稳定，后逐渐发生转晶 |
| 晶型G | 60天时开始发生转晶，结晶度变差 |
对晶型A、晶型B和晶型C进行加速稳定性研究
称取10mg左右样品置于称量瓶中，分别放置在高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)和加速(40℃，75％RH)条件下，于7天和15天取样进行XRPD表征。
对晶型A，晶型B和晶型C进行高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)和加速(40℃，75％RH)条件下的稳定性研究，分别于7天和15天取样进行XRPD表征，结果如图48、图49和图50所示。XRPD结果显示，晶型A在高温或光照的条件下放置7天和15天，晶型无变化，在高湿条件下放置15天有晶型D的峰出现，在加速条件下放置15天有晶型E的峰出现；晶型B在四种条件下放置7天和15天，晶型均没有发生改变；晶型C在高湿、光照或加速的条件下放置7天和15天，晶型无变化，在高温条件下放置15天转变为晶型G(其XRPD图谱如图50所示，NMR如图51所示)。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。
Claims (20)
1.式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：14.1°±0.2°，21.7°±0.2°，22.9°±0.2°，23.1°±0.2°，25.4°±0.2°和25.9°±0.2°；
2.如权利要求1所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：10.9°±0.2°，14.1°±0.2°，15.3°±0.2°，17.8°±0.2°，17.9°±0.2°，18.2°±0.2°，19.7°±0.2°，21.5°±0.2°，21.7°±0.2°，22.0°±0.2°，22.9°±0.2°，23.1°±0.2°，23.5°±0.2°，25.4°±0.2°，25.9°±0.2°，26.5°±0.2°和31.6°±0.2°；
例如，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：5.4°±0.2°，10.9°±0.2°，14.1°±0.2°，15.3°±0.2°，17.8°±0.2°，17.9°±0.2°，18.2°±0.2°，19.7°±0.2°，20.7°±0.2°，21.5°±0.2°，21.7°±0.2°，22.0°±0.2°，22.9°±0.2°，23.1°±0.2°，23.5°±0.2°，25.1°±0.2°，25.4°±0.2°，25.9°±0.2°，26.5°±0.2°，28.2°±0.2°，29.0°±0.2°，31.0°±0.2°，31.6°±0.2°，32.3°±0.2°，33.3°±0.2°，35.1°±0.2°，38.5°±0.2°和44.0°±0.2°；
例如，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：5.4°±0.2°，7.6°±0.2°，10.9°±0.2°，14.1°±0.2°，15.2°±0.2°，17.3°±0.2°，17.8°±0.2°，17.9°±0.2°，18.2°±0.2°，19.7°±0.2°，20.7°±0.2°，21.7°±0.2°，22.0°±0.2°，22.9°±0.2°，23.1°±0.2°，23.5°±0.2°，24.0°±0.2°，25.1°±0.2°，25.4°±0.2°，25.9°±0.2°，26.5°±0.2°，27.3°±0.2°，27.7°±0.2°，28.2°±0.2°，29.0°±0.2°，29.2°±0.2°，29.9°±0.2°，30.8°±0.2°，31.0°±0.2°，31.6°±0.2°，32.3°±0.2°，33.3°±0.2°，34.2°±0.2°，35.1°±0.2°，35.9°±0.2°，36.9°±0.2°，37.7°±0.2°，38.5°±0.2°，39.3°±0.2°，40.0°±0.2°，41.4°±0.2°，42.1°±0.2°，42.5°±0.2°，44.0°±0.2°和44.8°±0.2°；
例如，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱于如下2θ角度处具有特征衍射峰：5.4°，7.6°，10.9°，14.1°，15.2°，17.3°，17.8°，17.9°，18.2°，19.7°，20.7°，21.7°，22.0°，22.9°，23.1°，23.5°，24.0°，25.1°，25.4°，25.9°，26.5°，27.3°，27.7°，28.2°，29.0°，29.2°，29.9°，30.8°，31.0°，31.6°，32.3°，33.3°，34.2°，35.1°，35.9°，36.9°，37.7°，38.5°，39.3°，40.0°，41.4°，42.1°，42.5°，44.0°和44.8°。
3.如权利要求2所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
例如，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.如权利要求3所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的热重分析曲线显示在25℃加热至100℃过程中，有4.43％±0.5％的失重；在100℃加热至220℃过程中，有9.52％±0.5％的失重；优选的，所述晶型A的热重分析曲线显示在25℃加热至100℃过程中，有4.43％±0.05％的失重；在100℃加热至220℃过程中，有9.52％±0.05％的失重；例如，所述晶型A的热重分析曲线显示在25℃加热至100℃过程中，有4.43％的失重；在100℃加热至220℃过程中，有9.52％的失重；例如，所述晶型A的热重分析曲线如图2所示；
和/或，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为25℃±3℃和110±3℃的吸热峰；例如，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为25℃和110℃的吸热峰；
和/或，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为110℃±3℃和250℃±3℃的吸热峰；例如，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为110℃和250℃的吸热峰；
和/或，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为77.07℃±3℃和232.39℃±3℃的吸热峰；例如，所述晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为77.07℃和232.39℃的吸热峰；例如，所述晶型A的差示扫描量热曲线如图3所示；
和/或，所述晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为8.98％±0.50％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从8.98％±0.50％降到0.60％±0.50％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从0.60％±0.50％增加到7.89％±0.50％；优选的，所述晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为8.98％±0.05％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从8.98％±0.05％降到0.60％±0.05％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从0.60％±0.05％增加到7.89％±0.05％；例如，所述晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为8.98％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从8.98％降到0.60％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从0.60％增加到7.89％；例如，所述晶型A的动态蒸汽吸附曲线如图6所示；
和/或，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：x：y，其中，x大于0而不大于3，且y大于0而不大于3；例如，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：2：2。
5.如权利要求1～4中任一项所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体，所得晶体即为晶型A；其中，所述有机溶剂为醇类溶剂、乙醇和乙二醇二甲醚的混合物、或醇类溶剂和二氧六环的混合物，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的至少一种。
6.如权利要求5所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A的制备方法，其特征在于，当所述的有机溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为乙醇、乙醇和甲醇的混合物、或异丙醇和甲醇的混合物；优选地，所述的乙醇和甲醇的混合物中，乙醇和甲醇的体积比为1:5～5:1，优选为1:4～4:1，例如为1:4或4:1；优选地，所述的异丙醇和甲醇的混合物中，异丙醇和甲醇的体积比为1:5～5:1，优选为1:4～4:1，例如为1:4或4:1；
和/或，所述的乙醇和乙二醇二甲醚的混合物中，乙醇和乙二醇二甲醚的体积比为1:4～32:1，例如为1:4、4:1或30:1；
和/或，当所述的有机溶剂为醇类溶剂和二氧六环的混合物时，所述的醇类溶剂和二氧六环的混合物为甲醇和二氧六环的混合物；优选地，所述的甲醇和二氧六环的混合物中，甲醇和二氧六环的体积比为1:4～32:1，例如为1:4、4:1或30:1；
和/或，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和所述有机溶剂的用量比为40mg：1mL～6mg：1mL，优选为40mg：1mL～20mg：3.1mL；
和/或，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体的步骤在15℃～55℃下搅拌以析出晶体；例如，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物在室温下搅拌7天以析出晶体；又例如，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物在50℃下搅拌24小时以析出晶体；
和/或，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A的制备方法还包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物与有机溶剂混合，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物；例如，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A的制备方法还包括：在式I所示化合物的盐酸盐水合物中加入有机溶剂，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物；又例如，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A的制备方法还包括：在式I所示化合物的盐酸盐水合物中加入乙二醇二甲醚，滴加乙醇，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物；
和/或，所述的制备方法还包括：从式I所示化合物的盐酸盐水合物和有机溶剂的混合物中析出晶体后，过滤得到滤饼，将所得滤饼干燥后，得到晶型A。
7.式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：7.5°±0.2°，8.6°±0.2°，15.8°±0.2°，22.0°±0.2°，23.2°±0.2°和25.7°±0.2°。
8.如权利要求7所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：7.5°±0.2°，8.6°±0.2°，10.3°±0.2°，15.0°±0.2°，15.8°±0.2°，20.5°±0.2°，20.6°±0.2°，22.0°±0.2°，22.4°±0.2°，23.2°±0.2°，25.7°±0.2°，30.1°±0.2°，30.8°±0.2°，31.8°±0.2°，33.0°±0.2°和37.8°±0.2°；
例如，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：7.5°±0.2°，8.6°±0.2°，10.3°±0.2°，12.6°±0.2°，14.7°±0.2°，15.0°±0.2°，15.8°±0.2°，18.1°±0.2°，20.5°±0.2°，20.6°±0.2°，22.0°±0.2°，22.4°±0.2°，23.2°±0.2°，25.3°±0.2°，25.7°±0.2°，26.1°±0.2°，29.5°±0.2°，30.1°±0.2°，30.8°±0.2°，31.8°±0.2°，33.0°±0.2°，33.6°±0.2°，37.8°±0.2°和38.5°±0.2°；
例如，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：7.5°±0.2°，8.6°±0.2°，10.3°±0.2°，11.7°±0.2°，12.6°±0.2°，13.8°±0.2°，14.7°±0.2°，15.0°±0.2°，15.8°±0.2°，16.7°±0.2°，17.1°±0.2°，18.1°±0.2°，18.8°±0.2°，20.5°±0.2°，20.6°±0.2°，22.0°±0.2°，22.4°±0.2°，23.2°±0.2°，24.0°±0.2°，24.3°±0.2°，24.7°±0.2°，25.3°±0.2°，25.7°±0.2°，26.1°±0.2°，26.3°±0.2°，27.0°±0.2°，27.4°±0.2°，28.6°±0.2°，29.5°±0.2°，30.1°±0.2°，30.8°±0.2°，31.3°±0.2°，31.8°±0.2°，33.0°±0.2°，33.6°±0.2°，34.6°±0.2°，35.9°±0.2°，37.8°±0.2°，38.5°±0.2°，39.4°±0.2°，40.6°±0.2°，40.9°±0.2°，41.9°±0.2°，42.7°±0.2°和43.4°±0.2°；
例如，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：7.5°，8.6°，10.3°，11.7°，12.6°，13.8°，14.7°，15.0°，15.8°，16.7°，17.1°，18.1°，18.8°，20.5°，20.6°，22.0°，22.4°，23.2°，24.0°，24.3°，24.7°，25.3°，25.7°，26.1°，26.3°，27.0°，27.4°，28.6°，29.5°，30.1°，30.8°，31.3°，31.8°，33.0°，33.6°，34.6°，35.9°，37.8°，38.5°，39.4°，40.6°，40.9°，41.9°，42.7°和43.4°。
9.如权利要求8所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
例如，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱如图9所示。
10.如权利要求9所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B的热重分析曲线显示在25℃加热至100℃过程中，有5.1％±0.50％的失重；在100℃加热至210℃过程中，有9.44％±0.50％的失重；优选的，所述晶型B的热重分析曲线显示在25℃加热至100℃过程中，有5.1％±0.05％的失重；在100℃加热至210℃过程中，有9.44％±0.05％的失重；例如，所述晶型B的热重分析曲线显示在25℃加热至100℃过程中，有5.1％的失重，在100℃加热至210℃过程中，有9.44％的失重；例如，所述晶型B的热重分析曲线如图10所示；
和/或，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为25℃±3℃和120℃±3℃的吸热峰；例如，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为25℃和120℃的吸热峰；
和/或，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为120℃±3℃和210℃±3℃的吸热峰；例如，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为120℃和210℃的吸热峰；
和/或，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为95.52℃±3℃和188.38℃±3℃的吸热峰；例如，所述晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为95.52℃和188.38℃的吸热峰；例如，所述晶型B的差示扫描量热曲线如图11所示；
和/或，所述晶型B的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为3.29％±0.50％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从3.29％±0.50％降到-5.82％±0.50％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从-5.82％±0.50％增加到-1.05％±0.50％；优选的，所述晶型B的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为3.29％±0.05％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从3.29％±0.05％降到-5.82％±0.05％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从-5.82％±0.05％增加到-1.05％±0.05％；例如，所述晶型B的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为3.29％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从3.29％降到-5.82％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从-5.82％增加到-1.05％；例如，所述晶型B的动态蒸汽吸附曲线如图14所示；
和/或，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：x：y，其中，x大于0而不大于3，且y大于0而不大于3；例如，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：2：2。
11.如权利要求7～10任一项所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：从式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物中析出晶体，所得晶体即为晶型B；其中，所述二氧六环和水的体积比为6:1～3:1。
12.如权利要求11所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B的制备方法，其特征在于，所述二氧六环和水的体积比为5:1～4:1，例如4.8:1或4:1；
和/或，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和二氧六环的用量比为16mg：1mL～55mg：1mL，优选为21mg：1mL～50mg：1mL，例如为62.525mg：3mL或50mg：1mL；
和/或，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物在15℃～55℃搅拌以析出晶体；例如，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物在室温下搅拌7天以析出晶体；又例如，将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物在50℃下搅拌24小时以析出晶体；
和/或，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B的制备方法还包括：将式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水混合，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物；例如，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B的制备方法还包括：在所述式I所示化合物盐酸盐水合物中加入二氧六环，搅拌加热至50℃，加入预热至50℃的水，搅拌至澄清，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物；又例如，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B的制备方法还包括：在所述式I所示化合物盐酸盐水合物中加入水和二氧六环，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物；
和/或，所述的制备方法还包括：从式I所示化合物的盐酸盐水合物、二氧六环和水的混合物中析出晶体后，过滤得到滤饼，将所得滤饼干燥后，得到晶型B。
13.式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：12.0°±0.2°，18.4°±0.2°，21.4°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°和25.5°±0.2°。
14.如权利要求13所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：10.3°±0.2°，10.7°±0.2°，12.0°±0.2°，15.6°±0.2°，16.7°±0.2°，18.4°±0.2°，21.4°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°，25.5°±0.2°，26.9°±0.2°，27.1°±0.2°，29.0°±0.2°，29.2°±0.2°，30.2°±0.2°和31.2°±0.2°；
例如，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：6.9°±0.2°，10.3°±0.2°，10.7°±0.2°，12.0°±0.2°，12.7°±0.2°，15.6°±0.2°，15.8°±0.2°，16.7°±0.2°，17.6°±0.2°，18.4°±0.2°，20.6°±0.2°，21.4°±0.2°，22.0°±0.2°，23.2°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°，25.5°±0.2°，26.5°±0.2°，26.9°±0.2°，27.1°±0.2°，28.4°±0.2°，29.0°±0.2°，29.2°±0.2°，29.3°±0.2°，29.9°±0.2°，30.2°±0.2°和31.2°±0.2°；
例如，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：6.9°±0.2°，9.0°±0.2°，10.3°±0.2°，10.7°±0.2°，12.0°±0.2°，12.7°±0.2°，13.7°±0.2°，15.3°±0.2°，15.6°±0.2°，15.8°±0.2°，16.7°±0.2°，17.6°±0.2°，18.1°±0.2°，18.4°±0.2°，19.4°±0.2°，20.4°±0.2°，20.6°±0.2°，21.4°±0.2°，22.0°±0.2°，22.6°±0.2°，23.2°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°，24.5°±0.2°，25.5°±0.2°，25.9°±0.2°，26.5°±0.2°，26.9°±0.2°，27.1°±0.2°，27.8°±0.2°，28.4°±0.2°，29.0°±0.2°，29.2°±0.2°，29.3°±0.2°，29.9°±0.2°，30.2°±0.2°，30.8°±0.2°，31.2°±0.2°，32.0°±0.2°，32.4°±0.2°，32.7°±0.2°，34.2°±0.2°，34.7°±0.2°，35.3°±0.2°，35.9°±0.2°，36.2°±0.2°，36.6°±0.2°，36.9°±0.2°，37.7°±0.2°，37.9°±0.2°，39.3°±0.2°，40.0°±0.2°，40.5°±0.2°，40.8°±0.2°，41.6°±0.2°，41.9°±0.2°和44.0°±0.2°；
例如，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角度处具有特征衍射峰：6.9°，9.0°，10.3°，10.7°，12.0°，12.7°，13.7°，15.3°，15.6°，15.8°，16.7°，17.6°，18.1°，18.4°，19.4°，20.4°，20.6°，21.4°，22.0°，22.6°，23.2°，23.4°，24.1°，24.5°，25.5°，25.9°，26.5°，26.9°，27.1°，27.8°，28.4°，29.0°，29.2°，29.3°，29.9°，30.2°，30.8°，31.2°，32.0°，32.4°，32.7°，34.2°，34.7°，35.3°，35.9°，36.2°，36.6°，36.9°，37.7°，37.9°，39.3°，40.0°，40.5°，40.8°，41.6°，41.9°和44.0°。
15.如权利要求14所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
例如，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱如图17所示。
16.如权利要求15所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C，其特征在于，所述晶型C的热重分析曲线显示在25℃加热至95℃过程中，有8.6％±0.50％的失重；在95℃加热至190℃过程中，有10.5％±0.50％的失重；优选的，所述晶型C的热重分析曲线显示在25℃加热至95℃过程中，有8.6％±0.05％的失重；在95℃加热至190℃过程中，有10.5％±0.05％的失重；例如，所述晶型C的热重分析曲线显示在25℃加热至95℃过程中，有8.64％的失重，在95℃加热至190℃过程中，有10.45％的失重；例如，所述晶型C的热重分析曲线如图18所示；
和/或，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为25℃±3℃、120℃±3℃和160℃±3℃的吸热峰；例如，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为25℃、120℃和160℃的吸热峰；
和/或，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为120℃±3℃、160℃±3℃和210℃±3℃的吸热峰；例如，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有终止温度分别为120℃、160℃和210℃的吸热峰；
和/或，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为91.76℃±3℃、146.22℃±3℃和185.37℃±3℃的吸热峰；例如，所述晶型C的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为91.76℃、146.22℃和185.37℃的吸热峰；例如，所述晶型C的差示扫描量热曲线如图19所示；
和/或，所述晶型C的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为0.25％±0.50％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从0.25％±0.50％降到-8.2％±0.50％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从-8.2％±0.50％增加到-2.67％±0.50％；优选的，所述晶型C的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为0.25％±0.05％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从0.25％±0.05％降到-8.2％±0.05％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从-8.2％±0.50％增加到-2.67％±0.05％；例如，所述晶型C的动态蒸汽吸附曲线显示，在湿度从50％增加到95％时，重量变化为0.25％，在湿度从95％减少到0％时，重量变化从0.25％降到-8.2％，在湿度从0％增加到50％时，重量变化从-8.2％增加到-2.67％；例如，所述晶型C的动态蒸汽吸附曲线如图22所示；
和/或，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：x：y，其中，x大于0而不大于3，且y大于0而不大于3；例如，所述的式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C中，所述式I所示化合物、HCl和水的摩尔比为1：2：2。
17.如权利要求13～16任一项所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：从式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物中析出晶体，所得晶体即为晶型C；其中，所述四氢呋喃和水的体积比为3.5:1～4.5:1。
18.如权利要求17所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C的制备方法，其特征在于，所述四氢呋喃和水的体积比为4:1；
和/或，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物和四氢呋喃的用量比为45mg：1mL～55mg：1mL，优选为49mg：1mL～51mg：1mL，例如为49.94mg：1mL；
和/或，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物在室温下搅拌以析出晶体；例如，所述从式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物中析出晶体的步骤包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物在室温下搅拌7天析出晶体；
和/或，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C的制备方法还包括：将所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水混合，得到所述式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物；例如，所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C的制备方法还包括：在所述式I所示化合物的盐酸盐水合物中加入四氢呋喃和水，得到式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物；
和/或，所述的制备方法还包括：从式I所示化合物的盐酸盐水合物、四氢呋喃和水的混合物中析出晶体后，过滤得到滤饼，将所得滤饼干燥后，得到晶型C。
19.一种药物组合物，其包含如权利要求1～6任一项所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A，如权利要求7～12任一项所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B，或如权利要求13～18任一项所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C，以及至少一种药学上可接受的载体；优选地，所述药学上可接受的载体为赋形剂、稀释剂和溶媒中的至少一种。
20.一种如权利要求1～6任一项所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型A、如权利要求7～12任一项所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型B，或如权利要求13～18任一项所述式I所示化合物的盐酸盐水合物的晶型C在制备用于预防或治疗Janus激酶介导的失调、疾病或病症的药物中的用途；优选地，所述的Janus激酶为JAK1、JAK2、JAK3以及TyK2中的至少一个；优选地，所述的Janus激酶介导的疾病为过度增生性疾病、癌症、免疫和炎性病症中的至少一种，例如，所述的Janus激酶介导的疾病为白血病、淋巴瘤、移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏症、类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化中的至少一种。
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