CN117946099A - 一种异喹啉酮类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

一种异喹啉酮类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法 Download PDF

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CN117946099A CN202311402324.3A CN202311402324A CN117946099A CN 117946099 A CN117946099 A CN 117946099A CN 202311402324 A CN202311402324 A CN 202311402324A CN 117946099 A CN117946099 A CN 117946099A
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尚婷婷
杨俊然
杜振兴
王捷
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Abstract

本公开涉及一种异喹啉酮类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法。具体而言，本公开提供了如式(I)所示化合物的富马酸盐、硫酸盐和盐酸盐，以及结晶形式。

Description

一种异喹啉酮类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法
技术领域
本公开涉及一种异喹啉酮类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法，具体的，提供了如式I所示化合物的富马酸盐、硫酸盐和盐酸盐，以及结晶形式。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)属超家族酶系，包含11个家族，每个家族参与不同的信号传导，调节不同的生理过程。其中，PDE3对cAMP与cGMP均有水解能力，但对于cAMP的水解能力约为cGMP的十倍。PDE3有两种基因亚型：PDE3A与PDE3B，分别位于染色体11与12上，由于起始密码子的不同，PDE3A又可分为PDE3A1、PDE3A2和PDE3A3三种亚型，主要分布于心脏、血小板、血管平滑肌及卵母细胞中，具有调节心肌收缩力、血小板聚集、血管平滑肌收缩、卵母细胞成熟及肾素释放等作用。PDE3B只有一种亚型PDE3B1，主要分布于脂肪细胞、肝细胞、精母细胞以及胰腺中，主要参与调节胰岛素、胰岛素样生长因子以及瘦素的信号传导，在肥胖和糖尿病等代谢性疾病中发挥着重要的作用。PDE3选择性抑制剂主要有西洛他唑、西洛酰胺、米力农、氨力农、依诺昔酮和氰胍佐旦等。
例如，氨力农可抑制PDE3活性，提高心肌细胞内cAMP的浓度，升高细胞内Ca2+浓度，从而充分发挥正性肌力作用。同时氨力农可直接作用于血管平滑肌细胞，具有良好的扩张血管作用，增加心肌收缩力，降低肺动脉压力，恢复心肺功能，在慢性肺心病合并心力衰竭的治疗中具有重要的价值。此外，西洛他唑在临床上用于抗血小板聚集、肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PAH)、慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)、间歇性跛行以及脑微血管疾病的治疗。
另一方面，PDE4对cAMP具有高度特异性，有4种亚型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。PDE4在促炎介质和抗炎介质的表达中起主要调节作用，PDE4抑制剂能够抑制炎症细胞释放有害介质。
开发兼具PDE3和PDE4抑制活性的新分子将会具有β-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张效果(bronchodilation)和吸入糖皮质激素的抗炎功效(anti-inflammatoryaction)，双重靶向功能互补具有比单一靶点更优功效。
例如，RPL554(9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(N-carbamoyl-2-aminoethyl)-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido[6,l-a]isoquinolin-4-one)是一种PDE3/PDE4双靶点抑制剂，公开于WO00/58308。近期II期临床数据显示，可以显著改善慢阻肺患者的支气管扩张和症状，同时该药物耐受性良好，未发生明显不良事件，例如心脏问题、恶心和腹泻都是轻微的。该药物的安全性及其“有限的全身暴露量”是令人鼓舞。
开发兼具PDE3和PDE4抑制活性的新分子将会具有β-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张效果(bronchodilation)和吸入糖皮质激素的抗炎功效(anti-inflammatoryaction)，双重靶向功能互补具有比单一靶点更优功效。
PCT/CN2022/090175提供了一种如式I所示的化合物，其化学名为9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮，该化合物具有较好的PDE3和PDE4抑制活性，
发明内容
本公开提供如式(I)所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自富马酸盐、硫酸盐和盐酸盐，式I所示化合物的化学名为9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮，
在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与酸分子或酸离子的化学配比为1:0.1～1:3，优选1:0.2～1:2，最优选1:0.5、1:1或1:2。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与富马酸的化学配比为1:0.5。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与硫酸根的化学配比为1:1。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与氯离子的化学配比为1:1。
本公开提供了制备式(I)所示化合物可药用盐的方法，包括：式(1)所述化合物与酸成盐的步骤。在某些实施方案中，所述成盐反应所用的溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
在某些实施方案中，制备前述可药用盐的方法还包括挥发溶剂或搅拌析晶，过滤、干燥等步骤。
本公开提供了一种由前述的可药用盐制备得到的药物组合物。
本公开提供了一种药物组合物，含有前述可药用盐或由前述方法制备得到的可药用盐，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开提供一种药物组合物的制备方法，包括将前述可药用盐，或由前述方法制备得到的式(I)化合物的可药用盐，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本公开提供了一种前述式(I)所示化合物的可药用盐，或由前述方法制备得到的可药用盐，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗与PDE相关病症的药物中的用途。
本公开提供了一种前述式(I)所示化合物的可药用盐，或由前述方法制备得到的可药用盐，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。
本公开提供了式(I)所示化合物富马酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、22.2和24.3处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物富马酸盐的a晶型在11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、20.7、21.1、22.2、24.3和27.1处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物富马酸盐的a晶型在8.2、11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、19.4、20.7、21.1、22.2、24.3、27.1和29.1处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物富马酸盐的a晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物富马酸盐的a晶型的方法，包括：方法1，a)式(I)所示化合物、溶剂I和富马酸混合，加热溶清，其中溶剂I选自异丙醇、乙腈、四氢呋喃和乙醇中的一种或多种，b)降温析晶。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式I化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备富马酸盐的a晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物硫酸盐的α晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.4、9.1、11.1、16.3、18.1、23.3和24.7处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物硫酸盐的α晶型7.4、9.1、11.1、14.0、16.3、17.1、18.1、22.4、23.3和24.7处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物硫酸盐的α晶型在7.4、9.1、11.1、14.0、16.3、17.1、18.1、21.8、22.4、23.3、23.7、24.7和28.9处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物硫酸盐的α晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开进一步提供了式(I)所示化合物硫酸盐的α晶型的方法，包括：a)式I所示化合物与异丙醇、硫酸溶液混合，加热溶清，b)降温析晶。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式I化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备硫酸盐的α晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.7、10.2、11.7、13.3、15.8、23.9和26.2处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型6.7、10.2、11.7、13.3、15.8、19.0、23.9、26.2和27.7处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型在6.7、10.2、11.7、13.3、14.6、15.8、18.6、19.0、23.9、24.6、26.2和27.7处有特征峰。
本公开进一步提供了式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型的方法，包括步骤：a)式(I)所示化合物与溶剂III、盐酸溶液混合，加热溶清，其中溶剂III选自异丙醇、乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种，b)降温析晶。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式I化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备盐酸盐的a晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开还提供了由前述式(I)所示化合物可药用盐的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物，含前述可药用盐的晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述可药用盐的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述可药用盐的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗与PDE相关病症的药物中的用途。
本公开还提供了前述可药用盐的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。
本公开中所述式(I)化合物与碱分子或酸分子的化学配比测定存在一定误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过正负10％，正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％、正负1％，优选正负5％。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
依据《中国药典》2015年版四部中“9103药物引湿性指导原则”中引湿性特征描述与引湿性增重的界定，
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃～150℃，优选40℃～80℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述式(I)化合物或其可药用盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本公开所述的晶型包括但不限于式(I)所示化合物的可药用盐的溶剂合物，所述的溶剂包括但不限于异丙醇、乙腈、四氢呋喃/乙醇、异丙醇/乙醇。
本公开所述的“溶剂合物”包括但不限于式(I)化合物的可药用盐与溶剂结合形成的络合物。
附图说明
图1：式(I)所示化合物富马酸盐a晶型的XRPD图谱。
图2：式(I)所示化合硫酸盐α晶型的XRPD图谱。
图3：式(I)所示化合物盐酸盐a晶型的XRPD图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本公开，本公开中的实施例或实验例仅用于说明本公开中的技术方案，并非限定本公开中的实质和范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
本公开中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-350℃(或25℃-300℃)
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 DiscoverX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～45°
电压：40kV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA2
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30℃-350℃
4、DVS为动态水分吸附
检测采用SMSDVS Advantage，在25℃，湿度从0-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
5、阴离子色谱
仪器型号：美国DIONEX INTEGRION HPIC离子色谱仪
检测方式：电导；分离柱：DionexIonPacTM-AS11-HC
淋洗液：EGC-500-KOH
流速：1.5ml/min
实施例1：式(I)所示化合物的制备
9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物1)
中间体1a：1-(2-氯乙基)咪唑啉酮的制备
在0℃条件下，向1-(2-羟乙基)咪唑啉酮(3.5g，26.9mmol)中缓慢加入氯化亚砜(5ml)，升温至45℃，搅拌至反应完毕，加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，用10％NaOH溶液调pH＝7，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到中间体1a(3.5g，收率88.4％)，MS(ESI)m/z 149.1[M+H]+。
中间体1b：1-(3,4-二甲氧基苯乙基)脲的制备
室温下，将2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(4.3g，19.8mmol)溶于水(25ml)中，升温至50℃，分批加入氰酸钾(1.8g，21.8mmol)，继续搅拌至反应完毕，降温至0℃，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得到中间体1b(4.1g，收率93.8％)，MS(ESI)m/z225.1[M+H]+。
中间体1c：1-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4,6-三酮的制备
冰浴条件下，向无水乙醇(50ml)中分批加入乙醇钠(3.8g，55.8mmol)，加毕后升温至回流，滴加丙二酸二乙酯(5.9g，36.6mmol)，加毕后继续搅拌0.25h～0.5h，滴加中间体1b(4.1g，18.3mmol)的乙醇溶液(30ml)，搅拌至反应完毕，降温至0℃，滴加5％HCl溶液至pH＝6，加入300ml水，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得到中间体1c(3.9g，收率77.1％)，MS(ESI)m/z 293.1[M+H]+。
中间体1d：2-氯-9,10-二甲氧基-6,7-二氢嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备
常温下，向三氯氧磷(120ml)中加入中间体B2(3.9g，13.4mmol)，升温至110℃，搅拌至反应完毕，降温浓缩，将固体倒入到冰水中，滴加饱和NaOH溶液至pH＝10，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得到中间体1d(2.4g，收率62.4％)，MS(ESI)m/z293.1[M+H]+。
中间体1e：9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基-苯基亚氨基)-2,3,6,7-四氢嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备
常温下，将中间体1d(2.4g，8.2mmol)悬浮于异丙醇(30ml)中，加入2,4,6-三甲基苯胺(4.5g，24.6mmol)，体系升温至90℃，继续搅拌至反应完毕，降温，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得到中间体1e(3.0g，收率92.1％)，MS(ESI)m/z 392.2[M+H]+。
化合物1：9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备
常温下，将中间体1e(0.72g，1.8mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，氮气氛围下加入叔丁醇钾(0.42g，3.6mmol)，加毕后升温至65℃，继续搅拌48h，降到25℃并加入中间体1a(0.82g，5.5mmol)，加毕后升温至80℃，继续搅拌至反应完毕，加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，再经硅胶柱层析(正庚烷/乙酸乙酯)得到目标化合物1(0.21g，收率46.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(s,2H),6.69(s,1H),6.64(s,1H),5.39(s,1H),4.61(s,1H),4.22-4.15(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.93(s,3H),3.77-3.69(m,5H),3.55-3.46(m,2H),3.38-3.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.88-2.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.18(s,6H)。
MS(ESI)m/z 504.4[M+H]+。
对比例1
以2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐为起始物料参照实施例1方法制备中间体3d。
在室温下，将中间体3d(1g)溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中，依次加入4-甲基苯磺酸-2-(2-恶唑烷酮-3-基)乙酯(844mg)、碳酸钾(612mg)和碘化钠(443mg)，加热80℃，搅拌至反应完全，冷却，过滤，浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析得WX001。MS(ESI)m/z 519.0[M+H]+。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开中，但这些测试例并非意味着限制本公开中的范围。
测试例1体外PDE4B酶活性检测实验：基于IMAP FP的分析方法检测
1、实验材料
材料 品牌 货号/型号
PDE4B1 BPS 60041
曲喹辛(Trequinsin) Sigma T2057
384孔板 Perkin Elmer 6007279
IMAP FP IPP检测试剂盒 MOLECULAR DEVICES R8124
2、实验步骤
将化合物用DMSO进行5倍的梯度稀释得到其不同的浓度(10000nM、2000nM、400nM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.128nM、0.0256nM、0.005nM)。取200μL不同浓度的化合物加到384孔板中(n＝2)，并同时加入2份200μL DMSO到384孔板中(n＝2)作为空白对照；接着向384孔板中加入10μL 0.025μg/mL PDE4B1酶溶液(用1mM的5*IMAP反应缓冲液和1mM的DTT配制)，及向其中一份空白对照中加入10μL不含PDE4B1酶的空白缓冲液，室温震荡孵育15分钟，接着向其中加入10μL 0.1μM FAM-cAMP溶液(用1mM的5*IMAP反应缓冲液和1mM的DTT配制)，室温震荡孵育30分钟后加入60μL检测溶液(用0.5625mM的5*IMAP进展结合缓冲液A(Progressive Binding buffer A)，0.1875mM的5*IMAP进展结合缓冲液B和0.75mM的结合珠(beads)配制)，室温震荡孵育60分钟后搜集数据。抑制率计算公式是：抑制率＝M/(M-M对照)*100；根据浓度和抑制率拟合曲线计算出IC50值。本实验用RPL554作为阳性对照。
本公开的实施例在体外对PDE4B1酶活性抑制通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表I和表II。
测试例2体外PDE3A酶活性检测实验：基于IMAP FP的分析方法检测
1、实验材料
材料 品牌 货号/型号
PDE3A BPS 60030
曲喹辛 Sigma T2057
384孔板 Perkin Elmer 6007279
IMAP FP IPP检测试剂盒 MOLECULAR DEVICES R8124
2、实验步骤
将化合物用DMSO进行5倍的梯度稀释得到其不同的浓度(10000nM、2000nM、400nM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.128nM、0.0256nM、0.005nM)。取200μL不同浓度的化合物加到384孔板中(n＝2)，并同时加入2份200μL DMSO到384孔板中(n＝2)作为空白对照；接着向384孔板中加入10μL 0.025μg/mL PDE4B1酶溶液(用1mM的5*IMAP反应缓冲液和1mM的DTT配制)，及向其中一份空白对照中加入10μL不含PDE3A酶的空白buffer，室温震荡孵育15分钟，接着向其中加入10μL 0.1μM FAM-cAMP溶液(用1mM的5*IMAP反应缓冲液和1mM的DTT配制)，室温震荡孵育30分钟后加入60μL检测溶液(用0.5625mM的5*IMAP进展结合缓冲液A，0.1875mM的5*IMAP进展结合缓冲液B和0.75mM的结合珠配制)，室温震荡孵育60分钟后搜集数据。抑制率计算公式是：抑制率＝M/(M-M对照)*100；根据浓度和抑制率拟合曲线计算出IC50值。本实验用RPL554作为阳性对照。
本公开的实施例在体外对PDE3A酶活性抑制通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表I和表II。
表I
表II
注：N/A未检测
结论：相比于阳性化合物RPL554，化合物1在体外酶实验中展现出了好的生物活性，且相比化合物WX001，化合物1对PDE3A酶抑制活性提高了7倍，具有好的开发前景。
测试例3：经气管内给药PK实验
1、实验目的
评价供试品经气管内给药后在SD大鼠体内的药代动力学特征以及在肺组织中分布
2、试验方案
2.1试验药品
化合物1和RPL-554
2.2试验动物
ICR小鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司)，198只，雌雄各半。
2.3药物配制
1)全溶液：
称取0.5g吐温80，加入50ml pH 2.5的柠檬酸/磷酸氢二钠缓冲盐溶液中溶解，以备用。
称取1.0mg试验药品，溶于适量的吐温溶液中，配制成0.03mg/ml溶液备用。
2)混悬液：
称取0.5g CMC-Na和0.5g吐温20，加入50ml 0.9％生理盐水溶液搅拌均匀，得1％CMC-Na和吐温20的溶液以备用。
称取1.0mg试验药品，分别加入10ml前述溶液中，超声分散、搅拌均匀得混悬液以备用。
2.4给药方案
方案1(混悬液) 方案2(全溶液)
给药浓度 0.15mg/mL 0.03mg/mL
给药体积 40μL 40μL
剂量 6μg/只 1.2μg/只
3、实验操作/过程
3.1小鼠经气管内给药
小鼠经异氟烷气体麻醉后，经气管给药。血浆采集的时间点为：0.25、0.5、1、2、4、8、12和24hr，采集200μL全血后加入EDTA-K2抗凝，2-8℃下以大约6800g的速度离心6分钟，并将所得的血浆在采血/离心1小时内转移到适当标记的试管中，-80℃冷冻保存。肺组织采集的时间点为：0.5、2、8和24hr，采集组织样本后转移到适当标记的试管中，-80℃冷冻保存。
3.2血浆处理和LC-MS/MS分析
取30.0μL血浆样品至1.5mL离心管，加入150μL内标工作溶液，涡流混匀1min，离心5min(13000rpm，4℃)，取上清液70.0μL至96孔板，加入70.0μL去离子水摇匀后进样分析，进样2.00μL进行LC-MS/MS分析。
3.3肺组织处理
精密称取肺组织样品适量，置于匀浆管中，加入相当于其重量5倍体积的乙腈混合匀浆，超声5min。取20.0μL肺组织匀浆液样品，加入30.0μL内标工作溶液和200μL乙腈，涡流1min，离心10min(4000rpm，4℃)，取上清100μL至96孔板中加入100μL去离子水，摇板混匀(1000rpm，RT)，进样1.00μL进行LC-MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
相比于RPL-554，化合物1体内暴露量较高，且在肺部中维持时间较长。相关数据见表III和IV。
表III：混悬溶液处方PK和组织分布实验结果
表IV：全溶液处方PK和组织分布实验结果
实施例2：式(I)所示化合物富马酸盐晶型a的制备
将式(I)所示化合物10mg，加入0.5ml异丙醇，50℃搅拌溶清，加入2.5mg富马酸，缓慢降至5℃，固体析出，离心，固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，将该产物定义为晶型a，XRPD谱图如图1所示，其特征峰位置如表1所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值255.55℃。TGA谱图显示，30℃-305℃失重9.76％。经离子色谱检测，富马酸根离子含量为10.48％。
表1
实施例3：式(I)所示化合物硫酸盐晶型α的制备
将式(I)所示化合物约10mg，加入0.5ml异丙醇，50℃搅拌溶清，加入11μl2M硫酸水溶液，缓慢降至5℃，固体析出，离心，固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，将该产物定义为晶型α，XRPD谱图如图2所示，其特征峰位置如表2所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值164.73℃，169.09℃。TGA谱图显示，30℃-175℃失重3.61％。经离子色谱检测，硫酸根离子的含量为14.87％。
表2
/>
实施例4：式(I)所示化合物盐酸盐晶型a的制备
将式(I)所示化合物10mg，加入0.5ml异丙醇，50℃搅拌溶清，加入11μl 2M盐酸水溶液，缓慢降至5℃，固体析出，离心，固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，将该产物定义为晶型a，XRPD谱图如图3所示，其特征峰位置如表3所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值120.16℃，195.79℃，203.30℃，249.48℃。TGA谱图显示，30℃-120℃失重5.63％，120℃-205℃失重5.16％，205℃-285℃失重1.56％。经离子色谱检测，氯离子的含量为6.12％。
表3
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实施例5：式(I)所示化合物盐的晶型的引湿性研究
采用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，每个湿度梯度运行时间TMAX为360min，循环两圈。
表4
实施例6：式(I)所示化合物盐的晶型影响因素研究
将式(I)所示化合物富马酸盐a晶型敞口平摊放置，分别考察在高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表5
结论：影响因素实验表明，式(I)所示化合物富马酸盐a晶型在高温40℃和60℃、高湿75％和92.5％条件下30天，物理和化学稳定性良好。
实施例7：式(I)所示化合物盐的晶型长期/加速稳定性
将式(I)所示化合物盐的富马酸盐a晶型分别放置25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性。
表6
结论：长期加速实验表明，富马酸盐a晶型在25℃/60RH和40℃/75RH条件下6个月，物理和化学稳定性良好。

Claims (18)

1.式(I)所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自富马酸盐、硫酸盐和盐酸盐，
2.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物与酸分子或酸离子的化学配比为1:0.1～1:3，优选1:0.2～1:2，最优选1:0.5、1:1或1:2。
3.制备权利要求1或2所述的可药用盐的方法，包括：式(1)所述化合物与酸成盐的步骤。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述成盐反应所用的溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
5.一种由权利要求1或2所述的可药用盐制备得到的药物组合物。
6.一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
8.权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，或权利要求5或6所述的组合物，或由权利要求7所述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗与PDE相关病症的药物中的用途。
9.权利要求1或2所述的可药用盐，或由权利要求3或4所述方法制备得到的可药用盐，或权利要求5或6所述的组合物，或由权利要求7所述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。
10.式(I)所示化合物富马酸盐的a晶型，
其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、22.2和24.3处有特征峰，优选在11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、20.7、21.1、22.2、24.3和27.1处有特征峰，更优选在8.2、11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、19.4、20.7、21.1、22.2、24.3、27.1和29.1处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
11.式(I)所示化合物硫酸盐的α晶型，
其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.4、9.1、11.1、16.3、18.1、23.3和24.7处有特征峰，优选在7.4、9.1、11.1、14.0、16.3、17.1、18.1、22.4、23.3和24.7处有特征峰，更优选在7.4、9.1、11.1、14.0、16.3、17.1、18.1、21.8、22.4、23.3、23.7、24.7和28.9处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
12.式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型，
其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.7、10.2、11.7、13.3、15.8、23.9和26.2处有特征峰，优选在6.7、10.2、11.7、13.3、15.8、19.0、23.9、26.2和27.7处有特征峰，更优选在6.7、10.2、11.7、13.3、14.6、15.8、18.6、19.0、23.9、24.6、26.2和27.7处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
13.根据权利要求10-12中任意一项所述的晶型，其特征在于，所述2θ角误差范围为±0.2。
14.一种由权利要求10-13中任意一项所述的晶型制备得到的药物组合物。
15.一种药物组合物，含有权利要求10-13中任意一项所述的晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.一种药物组合物的制备方法，包括将10-13中任意一项所述的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
17.权利要求10-13中任意一项所述的晶型，或权利要求14或15所述的组合物，或由权利要求16所述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗与PDE相关病症的药物中的用途。
18.权利要求10-13中任意一项所述的晶型，或权利要求14或15所述的组合物，或由权利要求16所述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。
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