JP2015534550A - エンザルタミドの多形形態およびその調製 - Google Patents

エンザルタミドの多形形態およびその調製 Download PDF

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Abstract

本出願は、エンザルタミドの結晶形態および非晶質形態に関する。本出願はさらに、エンザルタミドと薬学的に受容可能なキャリアとの非晶質固体分散物に関する。本出願はまた、エンザルタミドの形態Ｒ１の調製のためのプロセスに関する。一局面において、本出願は、結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製のためのプロセスを提供し、上記プロセスは、ａ）溶媒中のエンザルタミドの溶液を提供する工程およびｂ）結晶エンザルタミド形態Ｒ１を単離する工程を包含する。

Description

（導入）
本出願の局面は、薬学的に受容可能な剤形を作製するのに有用なエンザルタミドの多形形態、およびその調製のためのプロセスに関する。
採用された名前としてエンザルタミドを有する薬物化合物は、化学名４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを有し、式Ｉの構造によって表される。
Figure 2015534550
エンザルタミドは、ドセタキセルベースの化学療法で以前処置した去勢抵抗性前立腺癌を有する男性の潜在的処置のために使用される、アンドロゲンレセプターシグナル伝達インヒビターである経口の１日に１回の治験薬である。エンザルタミドは、以下の３種の別個の方法でアンドロゲンレセプターシグナル伝達を阻害する：それは、１）アンドロゲンレセプターへのテストステロン結合；２）アンドロゲンレセプターの核移行；ならびに３）アンドロゲンレセプターによるＤＮＡ結合および活性化を阻害する。米国特許第７，７０９，５１７号は、エンザルタミド、その使用法および薬学的組成物を開示する。
種々の多形の存在は、いくつかの化合物に関して考えられ得る。単一の化合物は、別個の物理的特性を有する種々の固体形態を生じ得る。固体形態におけるこのバリエーションは重要であり得、溶解度、バイオアベイラビリティー、安定性および他の特性に関して、薬学的生成物において差異を生じ得る。多形形態は、それらの物理的特性において変動し得るので、監督官庁は、新薬物質の全ての多形形態、例えば、結晶形態、非晶質形態、溶媒和形態などを同定するための努力をすべきであるということを要求している。
所定の化合物の多形形態の存在およびあり得る数は予測できないので、ある物質の多形形態を調製するために使用され得る「標準的」手順は存在しない。しかし、薬学的に有用な化合物の新たな形態は、薬学的生成物の能力的特徴を改善する機会を提供し得る。例えば、いくらかの場合には、同じ薬物の異なる形態が、非常に異なる溶解度および溶解速度を示し得る。新たな多形形態の発見は、製剤研究者が目標とした放出プロフィールもしくは他の所望の特徴を有する薬物の薬学的に受容可能な剤形を設計することが可能である物質の選択を拡げ得る。従って、エンザルタミドの新たなかつ安定な多形形態を調製することが未だに必要である。
米国特許第７，７０９，５１７号明細書
（発明の要旨）
一局面において、本出願は、約１２．３±０．２、１３．１±０．２、１５．０±０．２、および１７．５±０．２度２θにおいて一つもしくは一つより多くのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、結晶エンザルタミド形態Ｒ１を提供する。
一局面において、本発明は、約９．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．７±０．２、１８．９±０．２、２１．１±０．２、２１．８±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度２θにおいて一つもしくは一つより多くのさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、結晶エンザルタミド形態Ｒ１を提供する。
一局面において、本発明は、図１によって実質的に図示されるとおりのＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、エンザルタミドの結晶形態Ｒ１を提供する。
一局面において、本出願は、結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製のためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
ａ）溶媒中のエンザルタミドの溶液を提供する工程；および
ｂ）結晶エンザルタミド形態Ｒ１を単離する工程
を包含する。
一局面において、本出願は、約４．８±０．２、１１．３±０．２および２０．２±０．２度２θにおいて一つもしくは一つより多くのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、結晶エンザルタミド形態Ｒ２を提供する。
一局面において、本発明は、約９．７±０．２、１４．５±０．２、１５．６±０．２、１６．９±０．２および２５．５±０．２度２θにおいて一つもしくは一つより多くのさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、結晶エンザルタミド形態Ｒ２を提供する。
一局面において、本発明は、図２によって実質的に図示されるとおりのＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、エンザルタミドの結晶形態Ｒ２を提供する。
一局面において、本出願は、結晶エンザルタミド形態Ｒ２の調製のためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
ａ）メタノールもしくはギ酸中のエンザルタミドの溶液を提供する工程；および
ｂ）結晶エンザルタミド形態Ｒ２を単離する工程
を包含する。
一局面において、本出願は、エンザルタミドの非晶質形態を提供する。
一局面において、本出願は、エンザルタミドの非晶質形態の調製のためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
ａ）溶媒中のエンザルタミドの溶液を提供する工程；および
ｂ）エンザルタミドの非晶質形態を単離する工程
を包含する。
一局面において、本出願は、１種もしくは１種超の薬学的に受容可能な賦形剤と共にエンザルタミドを含む固体分散物を提供する。
一局面において、本出願は、１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアを伴う非晶質エンザルタミドの固体分散物を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
ａ）適切な溶媒もしくは溶媒混合物中に、エンザルタミドの溶液を１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて提供する工程；および
ｂ）１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアを伴う非晶質エンザルタミドの固体分散物を単離する工程
を包含する。
一局面において、本出願は、１種もしくは１種超の薬学的に受容可能な賦形剤と共に、エンザルタミドの結晶形態Ｒ１、結晶形態Ｒ２もしくは非晶質形態、またはこれらの混合物を含む薬学的製剤を提供する。
図１は、実施例１の手順によって得られた結晶エンザルタミド形態Ｒ１のＰＸＲＤパターンを図示する。
図２は、実施例２６の手順によって得られた結晶エンザルタミド形態Ｒ２のＰＸＲＤパターンを図示する。
図３は、実施例２９の手順によって得られた非晶質エンザルタミドのＰＸＲＤパターンを図示する。
図４は、実施例３０の手順によって得られた非晶質エンザルタミドのＰＸＲＤパターンを図示する。
詳細な説明
一局面において、本出願は、約１２．３±０．２、１３．１±０．２、１５．０±０．２、および１７．５±０．２度２θにおいて一つもしくは一つより多くのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、結晶エンザルタミド形態Ｒ１を提供する。
一局面において、本発明は、約９．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．７±０．２、１８．９±０．２、２１．１±０．２、２１．８±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度２θにおいてさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、結晶エンザルタミド形態Ｒ１を提供する。
一局面において、本発明は、図１によって実質的に図示されるとおりのＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、エンザルタミドの結晶形態Ｒ１を提供する。
一局面において、本出願は、結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製のためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
ａ）溶媒中のエンザルタミドの溶液を提供する工程；および
ｂ）結晶エンザルタミド形態Ｒ１を単離する工程
を包含する。
工程ａ）の溶液を提供する工程は、
ｉ）エンザルタミドの合成過程において得られるエンザルタミドを含む反応混合物の直接使用；もしくは
ｉｉ）溶媒中にエンザルタミドを溶解させる工程
を含む。
エンザルタミドの任意の物理的形態が、工程ａ）のエンザルタミドの溶液を提供するために利用され得る。必要に応じて、エンザルタミドの水和物が使用される場合、工程ａ）の前もしくは後に、水を減らすかもしくは除去する工程は、当該分野で公知の技術（例えば、蒸留、加熱、および適切な溶媒中でのスラリー形成など）によって行われ得る。
実施形態において、エンザルタミドの合成過程で得られたエンザルタミドは、任意の適切な溶媒中に溶解させてもよい。このような適切な溶媒の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルコール（例えば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブチルアルコールのようなＣ２−Ｃ６アルコール）；またはニトリル（例えば、アセトニトリルもしくはプロピオニトリル）；アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）；スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）；ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）；芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メトキシエタノール、アニソール）；ケトン（例えば、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；水；またはこれら溶媒のうちの１種もしくは１種超の任意の混合物。
溶解温度は、エンザルタミドの透明な溶液がその質に影響を及ぼすことなく得られる限りにおいて、約０℃から、上記溶媒のほぼ還流温度まで、または約１５０℃未満、約１３０℃未満、約１００℃未満、約７０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約０℃未満、もしくは任意の他の適切な温度までの範囲に及び得る。上記溶液は、必要に応じて、炭素、融剤焼成珪藻土（ｆｌｕｘ−ｃａｌｃｉｎｅｄ ｄｉａｔｏｍａｃｅｏｕｓ ｅａｒｔｈ）（Ｈｙｆｌｏｗ）または任意の他の適切な物質で処理されて、色、不溶性物質を除去し得、上記溶液の透明性を改善し得、そして／またはこのような物質に吸着し得る不純物を除去し得る。必要に応じて、上記のようにして得られる溶液は、不溶性粒子を除去するために濾過され得る。上記不溶性粒子は、濾過、遠心分離、デカンテーション、または加圧下もしくは減圧下での任意の他の適切な技術によって、適切に除去され得る。上記溶液は、紙、ガラス繊維、布もしくは他の膜材料、または清澄剤（例えば、セライト（登録商標）もしくはＨｙｆｌｏｗ）の床を通過させることによって、濾過され得る。使用される装置ならびに上記溶液の濃度および温度に依存して、濾過装置は、時期尚早の結晶化を回避するために予備加熱される必要があり得る。
工程ｂ）は、結晶エンザルタミド形態Ｒ１を工程ａ）で得られた溶液から単離する工程を包含する。工程ｂ）での結晶エンザルタミド形態Ｒ１の単離は、冷却、クラッシュ冷却（ｃｒａｓｈ ｃｏｏｌｉｎｇ）、塊の濃縮、貧溶媒の添加、結晶化を誘発するための種晶の添加、もしくはエバポレーションなど、またはこれらの組み合わせを含む方法によって行われる。撹拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）もしくは他の代替法（例えば、振盪、または撹拌（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）など）はまた、単離のために使用され得る。あるいは、形態Ｒ１の結晶が工程ａ）で得られる溶液中に存在する場合、それら結晶は、種晶として作用し得、形態Ｒ１は、工程（ｂ）において形態Ｒ１のそのような種晶の存在下で単離され得る。
必要に応じて、単離は、適切な貧溶媒と工程ａ）で得られた溶液とを合わせることによってもたらされ得る。貧溶媒とは、本明細書で使用される場合、エンザルタミドの可溶性がより低い液体またはその可溶性が不十分である液体をいう。貧溶媒は、エンザルタミドの質に対して有害な影響を及ぼさず、それは、溶解した出発物質の凝固もしくは沈殿を補助し得る。使用され得る適切な貧溶媒としては、水、飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、環式もしくは非環式の、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、もしくはメチルシクロヘキサン）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、もしくはジメトキシエタン）；またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
単離に適した温度は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、約５℃未満、約０℃未満、約−１０℃未満、約−２０℃未満、もしくは任意の他の適切な温度であり得る。
単離された結晶エンザルタミド形態Ｒ１は、デカンテーション、遠心分離、エバポレーション、重力式濾過、吸引濾過、または加圧下でもしくは減圧下で固体を回収するための任意の他の技術を含む方法によって回収され得る。その回収された固体は、必要に応じて乾燥させられ得る。乾燥工程は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアオーブン、コーンバキュームドライヤー、ロータリーバキュームドライヤー、流動層乾燥器、スピンフラッシュドライヤー（ｓｐｉｎ ｆｌａｓｈ ｄｒｙｅｒ）、またはフラッシュドライヤーなどで行われ得る。上記乾燥工程は、エンザルタミドが品質上低下しない限りにおいて、大気圧でまたは減圧下で、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、もしくは約３０℃未満の温度で、または任意の他の適切な温度で行われ得る。上記乾燥工程は、必要とされる生成物の質が達成されるまで、任意の所望の時間にわたって行われ得る。その乾燥した生成物は、必要に応じて、所望の粒度を生じるように、サイズ縮小手順に供され得る。製粉もしくは微粉化は、乾燥工程前に行われてもよいし、上記生成物の乾燥工程が完了した後に行われてもよい。粒度縮小のために使用され得る技術としては、ボールミル法、ローラーミル法およびハンマーミル法、ならびにジェットミル法が挙げられるが、これらに限定されない。
一局面において、本出願は、約４．８±０．２、１１．３±０．２および２０．２±０．２度２θにおいて一つもしくは一つより多くのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、結晶エンザルタミド形態Ｒ２を提供する。
一局面において、本発明は、約９．７±０．２、１４．５±０．２、１５．６±０．２、１６．９±０．２および２５．５±０．２度２θにおいて一つもしくは一つより多くのさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、結晶エンザルタミド形態Ｒ２を提供する。
一局面において、本発明は、図２によって実質的に図示されるとおりのＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、エンザルタミドの結晶形態Ｒ２を提供する。
一局面において、本出願は、結晶エンザルタミド形態Ｒ２の調製のためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
ａ）メタノールもしくはギ酸中のエンザルタミドの溶液を提供する工程；および
ｂ）結晶エンザルタミド形態Ｒ２を単離する工程
を包含する。
工程ａ）の溶液を提供する工程は、
ｉ）エンザルタミドの合成過程において得られるエンザルタミドを含む反応混合物の直接使用；もしくは
ｉｉ）メタノールもしくはギ酸中にエンザルタミドを溶解する工程
を含む。
エンザルタミドの任意の物理的形態は、工程ａ）のエンザルタミドの溶液を提供するために利用され得る。必要に応じて、エンザルタミドの水和物が使用される場合、工程ａ）の前もしくは後に、水を減らすもしくは除去する工程が、当該分野で公知の技術（例えば、蒸留、加熱、および適切な溶媒中でのスラリー形成など）によって行われ得る。
実施形態において、エンザルタミドの合成過程で得られるエンザルタミドは、メタノールもしくはギ酸；またはその任意の混合物に溶解させてもよい。
溶解温度は、エンザルタミドの透明な溶液がその質に影響を及ぼすことなく得られる限りにおいて、約０℃から、上記溶媒のほぼ還流温度まで、または約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、もしくは任意の他の適切な温度までの範囲に及び得る。上記溶液は、必要に応じて、炭素、融剤焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）もしくは任意の他の適切な物質で処理されて、色、不溶性物質を除去し得、上記溶液の透明性を改善し得、そして／またはこのような物質に吸着し得る不純物を除去し得る。必要に応じて、上記のようにして得られる溶液は、不溶性の粒子を除去するために濾過され得る。上記不溶性粒子は、濾過、遠心分離、デカンテーション、または加圧下もしくは減圧下での任意の他の適切な技術によって、適切に除去され得る。上記溶液は、紙、ガラス繊維、布もしくは他の膜材料、または清澄剤（例えば、セライト（登録商標）もしくはＨｙｆｌｏｗ）の床を通過させることによって、濾過され得る。使用される装置ならびに上記溶液の濃度および温度に依存して、濾過装置は、時期尚早の結晶化を回避するために予備加熱される必要があり得る。
工程ｂ）は、結晶エンザルタミド形態Ｒ２を工程ａ）で得られた溶液から単離する工程を包含する。工程ｂ）での結晶エンザルタミド形態Ｒ２の単離は、冷却するか、塊を濃縮するか、貧溶媒を添加するか、または、種晶を添加して結晶化を誘発するなどを含む方法を包含し得る。撹拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）もしくは他の代替法（例えば、振盪、または撹拌（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）など）はまた、単離のために使用され得る。
必要に応じて、単離は、適切な貧溶媒と工程ａ）で得られた溶液とを合わせることによってもたらされ得る。貧溶媒とは、本明細書で使用される場合、エンザルタミドの可溶性がより低い液体またはその可溶性が不十分である液体をいう。貧溶媒は、エンザルタミドの質に対して有害な影響を及ぼさず、それは、溶解した出発物質の凝固もしくは沈殿を補助し得る。使用され得る適切な貧溶媒としては、飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、環式もしくは非環式の、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、もしくはメチルシクロヘキサン）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、もしくはジメトキシエタン）；またはこれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
単離に適した温度は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、約５℃未満、約０℃未満、約−１０℃未満、約−２０℃未満、もしくは任意の他の適切な温度であり得る。
単離された結晶エンザルタミド形態Ｒ２は、デカンテーション、遠心分離、重力式濾過、吸引濾過、または加圧下でもしくは減圧下で固体を回収するための任意の他の技術を含む方法によって回収され得る。その回収された固体は、必要に応じて乾燥させられ得る。乾燥工程は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアオーブン、コーンバキュームドライヤー、ロータリーバキュームドライヤー、流動層乾燥器、スピンフラッシュドライヤー、またはフラッシュドライヤーなどで行われ得る。上記乾燥工程は、エンザルタミドが品質上低下しない限りにおいて、大気圧または減圧下で、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約３０℃未満の温度で、または任意の他の適切な温度で行われ得る。上記乾燥工程は、必要とされる生成物の質が達成されるまで、任意の所望の時間にわたって行われ得る。その乾燥した生成物は、必要に応じて、所望の粒度を生じるように、サイズ縮小手順に供され得る。製粉もしくは微粉化は、乾燥工程前に行われてもよいし、上記生成物の乾燥工程が完了した後に行われてもよい。粒度縮小のために使用され得る技術としては、ボールミル法、ローラーミル法およびハンマーミル法、ならびにジェットミル法が挙げられるが、これらに限定されない。
一局面において、本出願は、エンザルタミドの非晶質形態の調製のためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
ａ）溶媒中のエンザルタミドの溶液を提供する工程；および
ｂ）エンザルタミドの非晶質形態を単離する工程
を包含する。
工程ａ）でのエンザルタミドの溶液を提供する工程は、
ｉ）エンザルタミドの合成過程で得られるエンザルタミドを含む反応混合物の直接使用；もしくは
ｉｉ）溶媒にエンザルタミドを溶解する工程
を包含する。
エンザルタミドの任意の物理的形態は、工程ａ）でのエンザルタミドの溶液を提供するために利用され得る。溶解温度は、エンザルタミドの透明な溶液がその質に影響を及ぼすことなく得られる限りにおいて、約０℃から、上記溶媒のほぼ還流温度まで、または約６０℃未満、約５０℃未満、約４０℃未満、約３０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、もしくは任意の他の適切な温度までの範囲に及び得る。上記溶液は、必要に応じて、炭素、融剤焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）もしくは任意の他の適切な物質で処理されて、色、不溶性物質を除去し得、溶液の透明性を改善し得、そして／またはこのような物質に吸着し得る不純物を除去し得る。必要に応じて、上記のようにして得られる溶液は、不溶性の粒子を除去するために濾過され得る。上記不溶性粒子は、濾過、遠心分離、デカンテーション、または加圧下もしくは減圧下での任意の他の適切な技術によって適切に除去され得る。上記溶液は、紙、ガラス繊維、布もしくは他の膜材料、または清澄剤（例えば、セライト（登録商標）もしくはＨｙｆｌｏｗ）の床を通過させることによって、濾過され得る。使用される装置ならびに上記溶液の濃度および温度に依存して、濾過装置は、時期尚早の結晶化を回避するために予備加熱される必要があり得る。
実施形態において、エンザルタミドは、任意の適切な溶媒に溶解させてもよい。適切な溶媒は、上記化合物に対して有害な影響を及ぼさない任意の溶媒を含み、出発物質を有用な程度にまで溶解し得る。このような溶媒の例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、もしくはジメトキシエタン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、もしくはジエチルケトン）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、もしくは酢酸ブチル）；アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノールもしくは３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、シクロヘキサノール、グリセロール、もしくはＣ１−Ｃ６アルコール）；ニトリル（例えば、アセトニトリルもしくはプロピオニトリル）；アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、もしくはヘキサメチルリン酸トリアミド）；スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）；ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、もしくはクロロベンゼン）；芳香族炭化水素（例えば、トルエン）；またはこれらのうちの２種もしくは２種超の任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
工程ｂ）は、エンザルタミドの非晶質形態を工程ａ）で得られる溶液から単離する工程を包含する。工程ｂ）でのエンザルタミドの非晶質形態の単離は、溶媒の除去、冷却、クラッシュ冷却、塊の濃縮、エバポレーション、フラッシュエバポレーション、単純なエバポレーション、回転乾燥（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ ｄｒｙｉｎｇ）、噴霧乾燥、薄膜乾燥（ｔｈｉｎ−ｆｉｌｍ ｄｒｙｉｎｇ）、撹拌式ヌッチェフィルター乾燥（ａｇｉｔａｔｅｄ ｎｕｔｓｃｈｅ ｆｉｌｔｅｒ ｄｒｙｉｎｇ）、加圧式ヌッチェフィルター乾燥（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｎｕｔｓｃｈｅ ｆｉｌｔｅｒ ｄｒｙｉｎｇ）、凍結乾燥、貧溶媒の添加、溶媒での抽出、または単離を誘発するための種晶の添加などを含む方法を包含する。撹拌もしくは他の代替法（例えば、振盪、または撹拌など）はまた、単離のために使用され得る。上記エンザルタミドの非晶質形態は、単離される場合、いくらかの量の吸蔵された母液（ｏｃｃｌｕｄｅｄ ｍｏｔｈｅｒ ｌｉｑｕｏｒ）を保持し得、所望の不純物レベルより高くてもよい。望ましい場合、この非晶質形態は、不純物を洗い流すために、溶媒もしくは溶媒混合物で洗浄され得る。
単離に適した温度は、約１２０℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約３０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、約０℃未満、約−１０℃未満、約−４０℃未満、もしくは任意の他の適切な温度であり得る。
必要に応じて、単離は、適切な貧溶媒と工程ａ）で得られる溶液とを合わせることによってもたらされ得る。貧溶媒とは、本明細書で使用される場合、エンザルタミドの可溶性がより低い液体またはその可溶性が不十分である液体をいう。不活性な貧溶媒は、反応に対して有害な影響を及ぼさず、それは、溶解した出発物質の凝固もしくは沈殿を補助し得る。使用され得る適切な貧溶媒としては、飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、環式もしくは非環式の、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素（例えば、ヘプタン、シクロヘキサン、もしくはメチルシクロヘキサン）；水；またはこれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の回収される固体は、必要に応じて乾燥させられ得る。乾燥工程は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアオーブン、コーンバキュームドライヤー、ロータリーバキュームドライヤー、流動層乾燥器、スピンフラッシュドライヤー、またはフラッシュドライヤーなどで行われ得る。上記乾燥工程は、エンザルタミドが品質上低下しない限りにおいて、大気圧でまたは減圧下で、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、もしくは約３０℃未満の温度で、または任意の他の適切な温度で行われ得る。上記乾燥工程は、必要とされる生成物の質が達成されるまで、任意の所望の時間にわたって行われ得る。その乾燥した生成物は、必要に応じて、所望の粒度を生じるように、サイズ縮小手順に供され得る。製粉もしくは微粉化は、乾燥工程前に行われてもよいし、上記生成物の乾燥工程が完了した後に行われてもよい。粒度縮小のために使用され得る技術としては、ボールミル法、ローラーミル法もしくはハンマーミル法；またはジェットミル法が挙げられるが、これらに限定されない。
一局面において、本出願は、１種もしくは１種超の薬学的に受容可能な賦形剤と共にエンザルタミドを含む非晶質固体分散物を提供する。
一局面において、本出願は、１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアを伴う非晶質エンザルタミドの固体分散物を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
ａ）適切な溶媒もしくは溶媒混合物中に、エンザルタミドの溶液を１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて提供する工程；
ｂ）１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアを伴う非晶質エンザルタミドの固体分散物を単離する工程
を包含する。
工程ａ）は、適切な溶媒もしくは溶媒混合物中に、エンザルタミドの溶液を少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて提供する工程を包含する；
工程ａ）は、１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアを伴うエンザルタミドの溶液を形成する工程を包含し得る。実施形態において、キャリアは、溶媒を除去する際に上記非晶質固体の安定性を増強する。
工程ａ）の溶液を提供する工程は、
ｉ）エンザルタミドの製造過程において得られるエンザルタミドを含む反応混合物の直接使用であって、望ましい場合には、１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアの添加後の直接使用；または
ｉｉ）適切な溶媒中でのエンザルタミドの、単独でのもしくは１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせての溶解
を包含する。
エンザルタミドの任意の物理的形態（例えば、結晶性、非晶質もしくはそれらの混合物）は、工程ａ）での溶液を提供するために利用され得る。
工程ａ）で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：希釈剤（例えば、デンプン、α化デンプン、ラクトース、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、または糖など）；結合剤（例えば、アカシア、グアールガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはα化デンプンなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、またはコロイド性二酸化ケイ素など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸亜鉛など）；滑剤（例えば、コロイド性二酸化ケイ素など）；溶解度増強剤もしくは湿潤増強剤（例えば、アニオン性もしくはカチオン性もしくは中性の界面活性剤）；錯体形成剤（例えば、種々のグレードのシクロデキストリンもしくは樹脂）；放出速度制御因子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、種々のグレードのメチルメタクリレート、またはワックスなど）。有用である他の薬学的に受容可能な賦形剤としては、フィルム形成剤（ｆｉｌｍ ｆｏｒｍｅｒ）、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、粘度増強剤、保存剤、または抗酸化剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
溶解温度は、エンザルタミドの透明な溶液がその質に影響を及ぼすことなく得られる限りにおいて、約０℃から、上記溶媒のほぼ還流温度まで、または約６０℃未満、約５０℃未満、約４０℃未満、約３０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、もしくは任意の他の適切な温度までの範囲に及び得る。上記溶液は、必要に応じて、炭素、融剤焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）もしくは任意の他の適切な物質で処理されて、色、不溶性物質を除去し得、上記溶液の透明性を改善し得、そして／またはこのような物質に吸着し得る不純物を除去し得る。必要に応じて、上記のようにして得られる溶液は、不溶性の粒子を除去するために濾過され得る。上記不溶性粒子は、濾過、遠心分離、デカンテーション、または加圧下もしくは減圧下での任意の他の適切な技術によって、適切に除去され得る。上記溶液は、紙、ガラス繊維、布もしくは他の膜材料、または清澄剤（例えば、セライト（登録商標）もしくはＨｙｆｌｏｗ）の床を通過させることによって、濾過され得る。使用される装置ならびに上記溶液の濃度および温度に依存して、濾過装置は、時期尚早の結晶化を回避するために予備加熱される必要があり得る。
工程ａ）で使用され得る適切な溶媒としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、もしくはジメトキシエタン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、もしくはジエチルケトン）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、もしくは酢酸ブチル）；アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、シクロヘキサノール、もしくはＣ１−Ｃ６アルコール）；ニトリル（例えば、アセトニトリルもしくはプロピオニトリル）；アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、もしくはヘキサメチルリン酸トリアミド）；スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）；ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、もしくはクロロベンゼン）；芳香族炭化水素（例えば、トルエン）；またはこれらのうちの２種もしくは２種超の任意の混合物。
工程ｂ）は、１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアを伴う非晶質エンザルタミドの固体分散物を単離する工程を包含する。工程ｂ）でのエンザルタミドの非晶質形態の固体分散物の単離は、溶媒の除去、冷却、クラッシュ冷却、塊の濃縮、エバポレーション、フラッシュエバポレーション、単純なエバポレーション、回転乾燥、噴霧乾燥、薄膜乾燥、撹拌式ヌッチェフィルター乾燥、加圧式ヌッチェフィルター乾燥、凍結乾燥、貧溶媒の添加、溶媒での抽出、または単離を誘発するための種晶の添加などを含む方法を包含し得る。撹拌もしくは他の代替法（例えば、振盪、または撹拌など）はまた、上記単離のために使用され得る。単離される場合、エンザルタミドの非晶質形態は、いくらかの量の吸蔵された母液を保持し得、所望の不純物レベルより高くてもよい。望ましい場合、この非晶質形態は、不純物を洗い流すために、溶媒もしくは溶媒混合物で洗浄され得る。
単離に適した温度は、約１２０℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約３０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、約０℃未満、約−１０℃未満、約−４０℃未満、もしくは任意の他の適切な温度であり得る。
必要に応じて、単離は、適切な貧溶媒と工程ａ）で得られる溶液とを合わせることによってもたらされ得る。貧溶媒とは、本明細書で使用される場合、エンザルタミドの可溶性がより低い液体またはその可溶性が不十分である液体をいう。不活性な貧溶媒は、反応に対して有害な影響を及ぼさず、それは、溶解した出発物質の凝固もしくは沈殿を補助し得る。使用され得る適切な貧溶媒としては、飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、環式もしくは非環式の、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素（例えば、ヘプタン、シクロヘキサン、もしくはメチルシクロヘキサン）；水；またはこれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の回収される固体は、必要に応じて乾燥させられ得る。乾燥工程は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアオーブン、コーンバキュームドライヤー、ロータリーバキュームドライヤー、流動層乾燥器、スピンフラッシュドライヤー、またはフラッシュドライヤーなどで行われ得る。上記乾燥工程は、エンザルタミドが品質上低下しない限りにおいて、大気圧でまたは減圧下で、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、もしくは約３０℃未満の温度で、または任意の他の適切な温度で行われ得る。上記乾燥工程は、必要とされる生成物の質が達成されるまで、任意の所望の時間にわたって行われ得る。その乾燥した生成物は、必要に応じて、所望の粒度を生じるように、サイズ縮小手順に供され得る。製粉もしくは微粉化は、乾燥工程前に行われてもよいし、上記生成物の乾燥工程が完了した後に行われてもよい。粒度縮小のために使用され得る技術としては、ボールミル法、ローラーミル法もしくはハンマーミル法；またはジェットミル法が挙げられるが、これらに限定されない。
本出願の結晶エンザルタミド形態Ｒ１、結晶エンザルタミド形態Ｒ２、エンザルタミドの非晶質形態、もしくは１種もしくは１種超の薬学的に受容可能な賦形剤を伴うエンザルタミドの固体分散物は、以下のものとしてさらに製剤化され得る：固体経口剤形（例えば、散剤、粒剤、ペレット、錠剤、およびカプセル剤が挙げられるが、これらに限定されない）；液体経口剤形（例えば、シロップ剤、懸濁物、分散物、およびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない）；および注射用調製物（例えば、液剤、分散物、および凍結乾燥組成物が挙げられるが、これらに限定されない）。製剤は、即時放出、遅延放出もしくは放出調節の形態であり得る。さらに、即時放出組成物は、従来の、分散可能な、チュアブルの、口中溶解（ｍｏｕｔｈ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ）、もしくは急速溶解（ｆｌａｓｈ ｍｅｌｔ）調製物、および親水性物質もしくは疎水性物質、または親水性物質と疎水性物質との組み合わせ、マトリクスもしくはレザバ、またはマトリクスシステムとレザバシステムとの組み合わせを形成するための放出速度制御物質を含み得る放出調節組成物であり得る。上記組成物は、直接ブレンド、乾式造粒、湿式造粒、ならびに押し出しおよび球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）のような技術を使用して調製され得る。組成物は、被覆されていない、フィルム被覆された、糖被覆された、粉末被覆された、腸溶性被覆された、および放出調節性被覆されたものとして示され得る。本出願の組成物は、１種もしくは１種超の薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含み得る。
本出願において有用な薬学的に受容可能な賦形剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：希釈剤（例えば、デンプン、α化デンプン、ラクトース、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、および糖など）；結合剤（例えば、アカシア、グアールガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびα化デンプンなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド性二酸化ケイ素など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸亜鉛など）；滑剤（例えば、コロイド性二酸化ケイ素など）；溶解度増強剤もしくは湿潤増強剤（例えば、アニオン性もしくはカチオン性もしくは中性の界面活性剤）；錯体形成剤（例えば、種々のグレードのシクロデキストリンおよび樹脂）；放出速度制御因子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、種々のグレードのメチルメタクリレート、およびワックスなど）。有用である他の薬学的に受容可能な賦形剤としては、フィルム形成剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、粘度増強剤、保存剤、および抗酸化剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
多形形態は、散乱技術（例えば、Ｘ線粉末回折パターン）によって、分光法（例えば、赤外線、１３Ｃ核磁気共鳴分光法）によって、および熱による技術（例えば、示差走査熱量測定法もしくは示差熱分析法）によって特徴付けられる。本出願の化合物は、当該分野で公知の手順に従って決定されるＸ線粉末回折パターンによって最もよく特徴付けられる。これら技術の考察に関しては、Ｊ． Ｈａｌｅｂｌｉａｎ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７５ ６４：１２６９−１２８８、およびＪ． Ｈａｌｅｂｌｉａｎ ａｎｄ Ｗ． ＭｃＣｒｏｎｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９６９ ５８：９１１−９２９を参照のこと。本願の結晶形態は、粒度を調節するためにさらに加工処理され得る。例えば、本願の結晶形態は、平均結晶サイズを縮小し、そして／または取り扱いおよび製剤に適したサンプルを調製するために、製粉され得る。
一般に、粉末Ｘ線回折法における回折角（２θ）は、±０．２°の範囲の誤差を有し得る。従って、前述の回折角の値は、約±０．２°の範囲の値を含むものとして理解されるべきである。よって、本出願は、粉末Ｘ線回折法におけるピーク回折角が互いと完全に一致する結晶のみならず、ピーク回折角が約±０．２°の誤差で互いと一致する結晶もまた含む。従って、本明細書において、語句「７．９°の回折角（２θ±０．２°）で回折ピークを有する」とは、７．７°〜８．１°の回折角（２θ）において回折ピークを有することを意味する。化合物の種々のバッチのＸ線粉末回折パターンでのピークの強度は僅かに変動し得るものの、上記ピークおよびピーク位置は、特定の多形形態に特徴的である。あるいは、用語「約（ほぼ）」は、当業者によって考慮される場合、平均の許容可能な標準誤差内を意味する。ＸＲＤピークの相対強度は、サンプル調製技術、結晶サイズ分布、使用される種々のフィルター、サンプル取り付け手順、および使用される特定の機器に依存して変動し得る。さらに、機器のバリエーションおよび他の要因が、２θ値に影響を及ぼし得る。従って、ＸＲＤの文脈での用語「実質的に」とは、ピーク割り当てが±約０．２°変動し得ることを包含することが意図される。さらに、機械もしくは設定（例えば、Ｎｉフィルターが使用されるか否か）のタイプに依存して、新たなピークが観察されてもよいし、既存のピークが消失してもよい。本明細書で報告される全てのＰＸＲＤデータは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ−ｒａｙ ＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒもしくはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを使用し、銅Ｋα放射線を使用して、得られる。
（定義）
以下の定義は、文脈が別段示さなければ、本出願と関連して使用される。用語「貧溶媒」とは、エンザルタミドの溶液と合わせられる場合、溶液中のエンザルタミドの溶解度を低下させ、ある場合には自発的に、他の場合にはさらなる工程（例えば、エージング、シーディング、冷却、スクラッチング（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）および／もしくは濃縮）を伴って、結晶化もしくは沈殿を引き起こす液体をいう。セライト（登録商標）は、融剤焼成珪藻土である。セライト（登録商標）は、Ｗｏｒｌｄ Ｍｉｎｅｒａｌｓ Ｉｎｃ．の登録商標である。Ｈｙｆｌｏｗは、炭酸ナトリウムで処理した融剤焼成珪藻土である。Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ ＣｅｌＴＭは、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐの登録商標である。多形は、同じ分子構造を有するが、同じ構造の他の多形と比較した場合に、別個の物理的特性を有する、異なる固体である。
「アルコール」は、ヒドロキシル基に結合した炭素を含む有機化合物である。「Ｃ１−Ｃ６アルコール」としては、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、もしくは３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、フェノール、またはグリセロールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「脂肪族もしくは脂環式の炭化水素溶媒」とは、直鎖状、分枝鎖状、もしくは環式であり得る、液体の非芳香族炭化水素をいう。それは、溶質を溶かして、均一に分散した溶液を形成し得る。炭化水素溶媒の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、３−メチルヘキサン、ネオヘプタン、２，３−ジメチルペンタン、２，４−ジメチルペンタン、３，３−ジメチルペンタン、３−エチルペンタン、２，２，３−トリメチルブタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、３−メチルヘプタン、ネオオクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素、リグロイン、石油エーテル、もしくはこれらの混合物。
「芳香族炭化水素溶媒」とは、３個の二重結合を含む少なくとも１個の６炭素環を有する１個もしくは複数の環を含む、液体の不飽和環式炭化水素をいう。それは、溶質を溶かして、均一に分散した溶液を形成し得る。芳香族炭化水素溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、インダン、ナフタレン、テトラリン、トリメチルベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、アニソール、Ｃ６−Ｃ１０芳香族炭化水素、もしくはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「エーテル溶媒」とは、２個の他の炭素原子に結合した酸素原子−Ｏ−を含む有機溶媒である。「エーテル溶媒」としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、グライム、ジグライム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジメチルフラン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、またはＣ２−６エーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「エステル」は、２個の他の炭素原子に結合したカルボキシル基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−を含む有機化合物である。「Ｃ３−Ｃ６エステル」としては、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、プロパン酸メチル、プロパン酸エチル、ブタン酸メチル、またはブタン酸エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ケトン」とは、２個の他の炭素原子に結合したカルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−を含む有機化合物である。「Ｃ３−Ｃ６ケトン」としては、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、またはケトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ニトリル」とは、別の炭素原子に結合したシアノ−（Ｃ≡Ｎ）を含む有機化合物である。「Ｃ２−Ｃ６ニトリル」としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、またはブタンニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比は、組成物全体の重量が基準であり、行われる全ての測定は、別段示されなければ、約２５℃およびほぼ大気圧においてである。全ての温度は、別段特定されなければセルシウス度である。本明細書で使用される場合、「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記載される要素、もしくは構造もしくは機能におけるそれらの均等物、加えて、記載されない任意の他の要素を意味する。用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」はまた、開放系として解釈されるべきである。本明細書で記載される全ての範囲は、２つ値の「間にある」範囲を記載するものを含め、終点を含む。そのように示されているかいないかに係らず、本明細書で記載される全ての値は、値を測定するために使用される所定の技術に対して予測される実験誤差、技術的な誤差、および機器による誤差の程度を含め、状況によって定義されるとおり近似値である。
本出願のある具体的局面および実施形態は、以下の実施例を参照しながらより詳細に説明される。以下の実施例は、例示目的で提供されるに過ぎず、いかなる様式においても本願の範囲を限定すると解釈されるべきでない。記載される手順の合理的なバリエーションは、本発明の範囲内にあることが意図される。本発明の特定の局面が図示され記載される一方で、種々の他の変更および改変が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行われ得ることは、当業者に明らかである。従って、添付の特許請求の範囲において、本発明の範囲内にある全てのこのような変更および改変を網羅することが意図される。
実施例１：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 メチル２−（（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（４５ｇ）、４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９５．６ｇ）、ジメチルスルホキシド（４５ｍＬ）および酢酸イソプロピル（９０ｍＬ）を丸底フラスコの中に入れ、８５℃へと加熱し、８５℃で１６時間維持した。メタノール（７．５ｍＬ）を反応混合物に６５℃で添加し、６５〜６８℃で３０分間撹拌した。酢酸イソプロピル（３６０ｍＬ）および水（１８０ｍＬ）を反応混合物に２０℃で添加し、２０分間撹拌した。層を分離し、炭（４．５ｇ）をその有機層に添加し、１５分間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのベッドに通し、濾液の溶媒を、減圧下で、５０℃未満でエバポレートし、続いて、微量の酢酸イソプロピルをイソプロピルアルコール（９０ｍＬ）とともに添加した。その粗製化合物に、イソプロピルアルコール（４５０ｍＬ）を添加し、７５℃へと加熱し、７５℃で２０分間撹拌した。得られた反応混合物を０℃へと冷却し、分離した固体を濾過によって集め、イソプロピルアルコールで洗浄し（２×７０ｍＬ）、５０℃で４５分間乾燥させて、６１ｇの標題化合物を得た。
上記の実施例で得られたエンザルタミドの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、図１と一致する。
実施例２：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 メチル２−（（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（２００ｇ）、４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４２５ｇ）、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）および酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）を丸底フラスコの中に入れ、８５℃へと加熱し、８３℃で１４時間維持した。メタノール（３０ｍＬ）を反応混合物に６５℃で添加し、６５〜６７℃で３０分間撹拌した。酢酸イソプロピル（１４００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４００ｍＬ）を反応混合物に２０℃で添加し、１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。炭（２０ｇ）をその有機層に添加し、２５分間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのベッドに通し、濾液の溶媒を、減圧下で、５０℃未満でエバポレートした。その粗製化合物に、イソプロピルアルコール（１６００ｍＬ）を添加し、７５℃へと加熱し、７５℃で２０分間撹拌した。得られた反応混合物を５℃へと冷却し、分離した固体を濾過によって集め、イソプロピルアルコールで洗浄し（２×３００ｍＬ）、５０℃で４５分間乾燥させて、２７８ｇの標題化合物を得た。
実施例３：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（１００ｍｇ）および酢酸（１ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を、得られた反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）に２６℃で添加し、２６℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。
収量：６８ｍｇ
実施例４：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を、２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５０℃へと加熱した。得られた反応塊を、８０℃で水（２５ｍＬ）に添加し、８０℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１３２ｍｇ
実施例５：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５０℃へと加熱した。得られた反応塊を、２６℃でｎ−ヘプタン（５０ｍＬ）に添加し、２６℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１６０ｍｇ
実施例６：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（１００ｍｇ）、アセトン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５５℃へと加熱した。得られた反応塊を−２℃へと冷却し、−２℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、５０℃において減圧下で３０分間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：８０ｍｇ
実施例７：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびエタノール（４ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように６５℃へと加熱した。得られた反応塊を０℃へと冷却し、０℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１４２ｍｇ
実施例８：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように９０℃へと加熱した。得られた反応塊を２℃へと冷却し、２℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（５℃）トルエン（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１８０ｍｇ
実施例９：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびメチルイソプロピルケトン（６ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５０℃へと加熱した。得られた反応塊を０℃へと冷却し、０℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（０℃）メチルイソプロピルケトン（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１６２ｍｇ
実施例１０：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５０℃へと加熱した。得られた反応塊を５℃へと冷却し、５℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（５℃）テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：９０ｍｇ
実施例１１：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５０℃へと加熱した。得られた反応塊を２６℃で水（５０ｍＬ）に添加し、２６℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１８５ｍｇ
実施例１２：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびトルエン（１００ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように８０℃へと加熱した。得られた反応混合物の溶媒を９０℃未満で、真空下でエバポレートし、最終的にｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターの中で９０℃において真空下で１時間上記物質を乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１９０ｍｇ
実施例１３：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように７０℃へと加熱した。得られた反応塊を５℃へと冷却し、５℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（０℃）イソプロピルアルコール（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１８２ｍｇ
実施例１４：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびｎ−ブタノール（５ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように６８℃へと加熱した。得られた反応塊を５℃へと冷却し、５℃で１０分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（０℃）ｎ−ブタノール（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１７３ｍｇ
実施例１５：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびメチルエチルケトン（４ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５２℃へと加熱した。得られた反応塊を２℃へと冷却し、２℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（２℃）メチルエチルケトン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１７０ｍｇ
実施例１６：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように４５℃へと加熱した。得られた反応塊を０℃へと冷却し、０℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（０℃）アセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：６１ｍｇ
実施例１７：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）および酢酸エチル（１ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５０℃へと加熱した。得られた反応塊を０℃へと冷却し、０℃で２０分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（０℃）酢酸エチル（０．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：７２ｍｇ
実施例１８：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）および酢酸ｎ−ブチル（１ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５０℃へと加熱した。得られた反応塊を０℃へと冷却し、０℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（０℃）酢酸ｎ−ブチル（０．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１０２ｍｇ
実施例１９：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびメチルイソブチルケトン（２ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５５℃へと加熱した。得られた反応塊を０℃へと冷却し、０℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（０℃）メチルイソブチルケトン（１ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１２０ｍｇ
実施例２０：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびキシレン（１０ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように９０℃へと加熱した。得られた反応塊を２℃へと冷却し、２℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（２℃）キシレン（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１８２ｍｇ
実施例２１：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように４０℃へと加熱した。得られた反応塊に、水（５０ｍＬ）を２６℃で添加し、２６℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、水（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１７６ｍｇ
実施例２２：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように３５℃へと加熱した。得られた反応塊に、水（５０ｍＬ）を２６℃で添加し、２６℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、水（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１６０ｍｇ
実施例２３：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように３８℃へと加熱した。得られた反応塊に、水（５０ｍＬ）を２６℃で添加し、２６℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、水（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１６７ｍｇ
実施例２４：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）を２６℃でフラスコの中に入れ、エンザルタミドを融解するために２０５℃へと加熱した。得られた反応混合物を周囲温度で維持して、標題化合物を得る。収量：１９０ｍｇ
実施例２５：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（２ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように８０℃へと加熱した。得られた反応塊を−６０℃で維持した。分離した固体を濾過によって集め、５０℃において減圧下で１時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１８２ｍｇ
実施例２６：結晶エンザルタミド形態Ｒ２の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびメタノール（３ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように５８℃へと加熱した。得られた反応塊を０℃へと冷却し、０℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（３℃）メタノール（１ｍＬ）で洗浄し、７０℃において減圧下で３時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１８２ｍｇ
上記の実施例で得られたエンザルタミドの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、図２と一致する。
実施例２７：結晶エンザルタミド形態Ｒ２の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびギ酸（１ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、透明な溶液になるように７０℃へと加熱した。得られた反応塊を０℃へと冷却し、０℃で１５分間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、予め冷却した（３℃）ギ酸（０．５ｍＬ）で洗浄し、７０℃において減圧下で３時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１０５ｍｇ
実施例２８：エンザルタミドの非晶質形態の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコに入れた。得られた反応混合物の溶媒を、６５℃未満で、真空下でエバポレートし、最終的にｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターの中で６５℃において真空下で上記物質を乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１９０ｍｇ
実施例２９：エンザルタミドの非晶質形態の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）およびアセトン（１０ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコに入れた。得られた反応混合物の溶媒を５０℃未満で、真空下でエバポレートし、最終的にｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターの中で５５℃において真空下で上記物質を乾燥させて、標題化合物を得た。収量：１９５ｍｇ
上記の実施例で得られたエンザルタミドの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、図３と一致する。
実施例３０：非晶質エンザルタミドとポリビニルピロリドンとの固体分散物の調製。 エンザルタミド（２００ｍｇ）、ポリビニルピロリドン−Ｋ−９０（２００ｍｇ）およびメタノール（４０ｍＬ）を丸底フラスコの中に入れ、２６℃で１５分間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を５５℃未満で、真空下でエバポレートし、最終的にｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターの中で６５℃において真空下で上記物質を乾燥させて、標題化合物を得た。収量：３８０ｍｇ
上記の実施例で得られたエンザルタミドの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、図４と一致する。
実施例３１：結晶エンザルタミド形態Ｒ１の調製。 エンザルタミド（５００ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）を２６℃で丸底フラスコの中に入れ、６５℃へと加熱した。この溶液を濾過して、粒子を含まない状態にし（ｍａｋｅ ｉｔ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｒｅｅ）、濾液を３０℃へと冷却した。形態Ｒ１の２５ｍｇの種晶を添加し、２５〜３０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、０〜５℃へとさらに冷却し、１時間撹拌した。分離した固体を濾過によって集め、７０℃において減圧下で２時間乾燥させて、標題化合物を得た。収量：３２０ｍｇ

Claims (14)

  1. エンザルタミドの結晶形態Ｒ１を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
    ａ）溶媒中のエンザルタミドの溶液を提供する工程；および
    ｂ）結晶エンザルタミド形態Ｒ１を単離する工程
    を包含する、プロセス。
  2. 前記工程ａ）の溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコール、ニトリル、アミド、スルホキシド、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、水、酢酸もしくはこれらの混合物から選択される、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メトキシエタノール、アニソール、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、水、酢酸もしくはこれらの混合物から選択される、請求項２に記載のプロセス。
  4. 前記工程ｂ）の結晶形態Ｒ１の単離が、冷却する工程、クラッシュ冷却する工程、濃縮する工程、貧溶媒を添加する工程、種晶を添加する工程、もしくはエバポレーションまたはこれらの組み合わせによって行われる、請求項１に記載のプロセス。
  5. 前記貧溶媒は、水、飽和の、不飽和の、直鎖状の、分枝鎖状の、環式もしくは非環式のＣ１−Ｃ１０炭化水素もしくはエーテルまたはこれらの混合物から選択される、請求項４に記載のプロセス。
  6. 前記貧溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジメトキシエタンまたはこれらの混合物から選択される、請求項５に記載のプロセス。
  7. 約４．８±０．２、１１．３±０．２および２０．２±０．２度２θにおいて一つもしくは一つより多くのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、エンザルタミドの結晶形態Ｒ２。
  8. 約９．７±０．２、１４．５±０．２、１５．６±０．２、１６．９±０．２および２５．５±０．２度２θにおいてさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項７に記載のエンザルタミドの結晶形態Ｒ２。
  9. 図２によって実質的に図示されるとおりのＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、エンザルタミドの結晶形態Ｒ２。
  10. エンザルタミドの結晶形態Ｒ２を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
    ａ）メタノールもしくはギ酸中のエンザルタミドの溶液を提供する工程；および
    ｂ）結晶エンザルタミド形態Ｒ２を単離する工程
    を包含する、プロセス。
  11. エンザルタミドの非晶質形態。
  12. エンザルタミドの非晶質形態を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
    ａ）溶媒中のエンザルタミドの溶液を提供する工程；および
    ｂ）エンザルタミドの非晶質形態を単離する工程
    を包含する、プロセス。
  13. エンザルタミドおよび１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアを含む、非晶質固体分散物。
  14. エンザルタミドおよび１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアを含む非晶質固体分散物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
    ａ）適切な溶媒もしくは溶媒混合物中のエンザルタミドおよび１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアの溶液を提供する工程；および
    ｂ）エンザルタミドおよび１種もしくは１種超の薬学的に受容可能なキャリアを含む非晶質固体分散物を単離する工程
    を包含する、プロセス。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3725778T (pt) 2012-09-11 2021-09-22 Astellas Pharma Inc Formulações de enzalutamida
CN103910679B (zh) * 2014-04-23 2016-05-25 杭州新博思生物医药有限公司 一种恩杂鲁胺的制备方法
EP3166931A4 (en) * 2014-07-11 2018-05-09 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of enzalutamide
CN104356068A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 杭州新博思生物医药有限公司 恩杂鲁胺新晶型及其制备方法
CN106146403B (zh) * 2015-04-02 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种恩杂鲁胺的纯化方法
EP3284277A4 (en) 2015-04-02 2018-04-18 Samsung Electronics Co., Ltd. Method for performing multiple authentications within service registration procedure
US10118899B2 (en) 2015-05-29 2018-11-06 Astellas Pharma, Inc. Production method of enzalutamide crystal form
CN105030685B (zh) * 2015-07-21 2018-02-27 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 一种恩杂鲁胺固体分散体口服制剂
HUE050459T2 (hu) * 2015-09-10 2020-12-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co Androgénreceptor-gátló kristályformája és annak elõállítási eljárása
US11478453B2 (en) 2016-07-21 2022-10-25 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Treatment for glioblastoma
AU2018256998B2 (en) 2017-04-28 2023-11-09 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for oral administration comprising
ES2959954T3 (es) * 2017-11-28 2024-02-29 Aarti Pharmalabs Ltd Proceso para la preparación de enzalutamida utilizando un nuevo intermedio
CZ2018234A3 (cs) 2018-05-21 2019-12-04 Zentiva Ks Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu
CN110981812A (zh) * 2019-11-25 2020-04-10 奥锐特药业股份有限公司 一种无定形恩杂鲁胺的制备方法
CN111217757B (zh) * 2020-01-06 2021-03-19 武汉大学 一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂
CN111303042A (zh) * 2020-03-25 2020-06-19 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种恩杂鲁胺的新晶型

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506329A (ja) * 1999-07-30 2003-02-18 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド セフポドキシメプロキセチルの改良アモルファス形態
WO2004074350A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Hetero Drugs Limited Bicalutamide polymorphs
JP2005521636A (ja) * 2001-10-18 2005-07-21 シプラ・リミテッド 薬剤的に許容されるアモルファス形態のアレンドロ酸塩
JP2008540523A (ja) * 2005-05-13 2008-11-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールヒダントイン化合物
WO2011106570A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69837903T2 (de) * 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
CN102755318B (zh) 2006-03-29 2014-09-10 加利福尼亚大学董事会 二芳基硫代乙内酰脲化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506329A (ja) * 1999-07-30 2003-02-18 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド セフポドキシメプロキセチルの改良アモルファス形態
JP2005521636A (ja) * 2001-10-18 2005-07-21 シプラ・リミテッド 薬剤的に許容されるアモルファス形態のアレンドロ酸塩
WO2004074350A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Hetero Drugs Limited Bicalutamide polymorphs
JP2008540523A (ja) * 2005-05-13 2008-11-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールヒダントイン化合物
WO2011106570A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
平山令明編著, 有機化合物結晶作製ハンドブック−原理とノウハウ−, JPN6014035600, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 17 - 23, ISSN: 0003757266 *

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