JP2002234865A - Ｎ−アルコキシアルキル−ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた抗ハイポキシア作用、神経保護作用およ
び神経再生促進作用を発揮し、アルツハイマー病、パー
キンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏
病、糖尿病性ニューロパシー、薬剤性ニューロパシー、
外傷性神経障害などの中枢および末梢神経の疾病の治療
薬として有用な新規化合物を提供すること。 【解決手段】 【化１】 「式中、各記号は、明細書記載のとおり。」で表される
新規Ｎ−アルコキシアルキル−Ｎ−アルキルアミン誘導
体またはその塩

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なＮ−アルコ
キシアルキル−Ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩
に関する。

【０００２】

【従来の技術】痴呆は、脳血管性痴呆および神経変性性
痴呆に分けられ、それらの治療には、脳循環改善剤およ
び脳機能改善剤などの各種薬剤が使用されている。たと
えば、特開平３−２３２８３０号、同４−９５０７０号
公報に記載の１，２−エタンジオール誘導体またはその
塩は、脳機能改善剤として有用な化合物であり、特に、
（Ｒ）−１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−２
−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］エタノ
ール塩酸塩（以下、Ｔ−５８８と称する。）は、好まし
い化合物である。上記、Ｔ−５８８は、Ａβによる神経
細胞死に対し保護作用を示し［ソサエティー・フォー・
ニューロサイエンス・アブストラクト（Society For Ne
uroscience, Abstracts）、第24巻、第1号、228頁（199
8年）］、さらにＮＧＦの作用増強作用（WO96/12717）
を有し、中枢および末梢神経の疾病の治療剤として有用
であることが知られている。

【０００３】ところで、神経変性性痴呆の中で最も多い
アルツハイマー病（以下、ＡＤと称する。）に特徴的な
老人斑は、βアミロイド前駆蛋白質（βamyloid precur
sorprotein）に由来するアミロイドβ蛋白（以下、Ａβ
と称する。）を主成分とする［バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Biochemical and Biophysical Research Communicati
ons）、第120巻、第885頁（1984年）］。Ａβは、脳の
神経細胞あるいは血管に沈着し痴呆などの症状を引き起
こす原因物質とされている［アニュアル・レビュー・オ
ブ・セル・バイオロジー（AnnualReview of Cell Biolo
gy）、第10巻、第373頁（1994年）］。また、Ａβその
ものが培養神経細胞のアポトーシス（細胞体積の収縮、
ＤＮＡの断片化を特徴とする遺伝子発現を介した細胞
死）を引き起こすことが報告されている［ブレイン・リ
サーチ（Brain Research）、第661巻、第147頁（1994
年）、モレキュラー・ニューロバイオロジー（Molecula
r Neurobiology）、第10巻、第19頁（1995年）］。

【０００４】一方、ＡＤ患者脳で４−ヒドロキシ−２−
ノネナール（以下、ＨＮＥと称する。）の上昇が報告さ
れており［アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー
（American Journal of Pathology）、第150巻、第437
頁（1997年）］、Ａβによる培養神経細胞死において
も、脂質過酸化を介しＨＮＥが関与しているとする報告
がある［ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス
（The Journal of Neuroscience）、第17巻、第1046頁
（1997年）］。また、ＨＮＥを培養神経細胞に作用させ
ると細胞死が引き起こされ、この細胞死にアポトーシス
が関与することも報告されている［ザ・ジャーナル・オ
ブ・ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscienc
e）、第17巻、第5089頁（1997年）］。さらに、ＨＮＥ
は種々の神経変性疾患において酸化ストレスにより産生
され、脳および脊髄で神経細胞に障害を及ぼしている可
能性も示唆されている。たとえば、パーキンソン病患者
脳［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッ
ド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proceedings of The N
ational Academy of Sciences of The United States o
f America）、第93巻、第2696頁（1996年）］、筋萎縮
性側策硬化症患者脊髄［アナルス・オブ・ニューロロジ
ー（Annals of Neurology）、第44巻、第696頁（1998
年）］でＨＮＥの上昇が報告されている。そのため、Ａ
βおよびＨＮＥにより誘起される神経細胞毒性抑制剤が
アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側策
硬化症などの神経変性疾患の治療剤として研究されてい
る。

【０００５】ところで、生体中には神経の成長、再生に
作用する神経成長因子（ＮＧＦ）などの神経栄養因子
（neurotrophic factor）が存在する事が良く知られて
いる。神経栄養因子は、アルツハイマー病などの中枢性
疾患のみならず、糖尿病性ニューロパシーや、薬剤性ニ
ューロパシーなどの末梢神経疾患における関与が報告さ
れており、これらの疾患の治療に用いる試みがなされて
いる［脳と神経、第43巻、第12号、第1101頁（1991
年）］。また、坐骨神経圧挫モデル動物における神経伝
達障害をＮＧＦが神経の再生を促進する事により改善す
る事が報告されている［マイクロサージェリー（Micros
urgery）、第16巻、第547頁（1995年）］。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかし、神経栄養因子
は高分子の蛋白質であるため、神経疾患への適応にはま
だ技術的に解決する問題が多く、神経栄養因子と同様の
作用を有する低分子化合物の開発が求められている。ま
た、抗ハイポキシア作用を有し、Ｔ−５８８と比べてさ
らに強い神経細胞保護作用および神経再生促進作用を有
する低分子化合物が求められている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決することを目的として鋭意研究を行った結果、下
記の一般式

【化２】 「式中、Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコ
キシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、
アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル、カルバモイルおよび複素
環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルお
よびカルボキシル基、ニトロ基並びにオキソ基から選ば
れる一つ以上の基を；Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原
子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルア
ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、
アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミ
ノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバ
モイルおよび複素環式基、保護されていてもよいアミ
ノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基並びにニトロ基
から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ³は、低級アルキル、
シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低
級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルケニル、低級
アルキニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アシル、アシルオキシ、アルキルアミノおよびカ
ルバモイル基並びに保護されていてもよいアミノ、ヒド
ロキシル、メルカプトおよびカルボキシル基から選ばれ
る１つ以上の基で置換されていてもよいアルキルまたは
シクロアルキル基を；ｍ個のＲ⁴およびＲ⁵、ｎ個のＲ⁶
およびＲ⁷は、同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を；Ｄ環は、５員もしくは６員の複素環ま
たは炭化水素環を；ｍは、２〜６の整数を；ｎは、１〜
６の整数をそれぞれ示す。」で表されるＮ−アルコキシ
アルキル−Ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩が、
抗ハイポキシア作用、神経保護作用および神経再生促進
作用を有し、神経変性疾患の治療剤として有用であるこ
とを見出し、本発明を完成した。さらに、これらは、代
謝安定性および吸収性が良い。以下、本発明について詳
述する。

【０００８】本明細書において特に断らない限り、各用
語は、次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル
基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分岐
鎖状のＣ_1-12アルキル基を；低級アルキル基とは、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの
直鎖状または分岐鎖状のＣ_1-6アルキル基を；シクロア
ルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルおよびシクロヘキシル基を；アリール基とは、
フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基
を；アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ_1-6アル
キル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘ
プチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状また
は分岐鎖状のＣ_1-12アルキルオキシ基を；低級アルコキ
シ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペ
ンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状また
は分岐鎖状のＣ_1-6アルキルオキシ基を；アリールオキ
シ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニ
ルオキシおよびインデニルオキシ基を；

【０００９】アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ
_1-12アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、
ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ_1-6アルキル
チオ基を；アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチ
ルチオ、インダニルチオおよびインデニルチオ基などの
アリール−Ｓ−基を；アルケニル基とは、ビニル、プロ
ペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニ
ルおよびオクテニルなどのＣ_2-12アルケニル基を；低級
アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペ
ンテニルおよびヘキセニルなどのＣ_{2- 6}アルケニル基
を；アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニ
ルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセ
ニルオキシ、ヘプテニルオキシおよびオクテニルオキシ
基などのＣ_2-12アルケニルオキシ基を；低級アルケニル
オキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテ
ニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ
基などのＣ_2-6アルケニルオキシ基を；低級アルキニル
基とは、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニルなどのＣ
_2-6アルキニル基を；アシル基とは、ホルミル基、アル
キルカルボニル基およびアロイル基を；アルキルカルボ
ニル基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのＣ_2-6
アルキルカルボニル基を；アロイル基とは、ベンゾイル
およびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル
基を；アシルオキシ基とは、アセチルオキシ、ピバロイ
ルオキシ、フェニルアセチルオキシ、２−アミノ−３−
メチルブタノイルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、
ベンゾイルオキシおよび３−ピリジルカルボニルオキシ
などのアシルオキシ基を；アルキルアミノ基とは、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロ
ピルアミノ、n-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジn-ブチルアミ
ノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基を；
アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、
sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペン
チルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホ
ニルおよびオクチルスルホニルなどのＣ_1-12アルキルス
ルホニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イ
ソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブ
チルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ_1-6
アルキルスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、
フェニルスルホニル、p-トルエンスルホニルおよびナフ
チルスルホニル基などを；アルキルスルホニルオキシ基
とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキ
シ、n-プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホ
ニルオキシ、n-ブチルスルホニルオキシ、イソブチルス
ルホニルオキシ、sec-ブチルスルホニルオキシ、tert-
ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、
ヘキシルスルホニルオキシ、ヘプチルスルホニルオキシ
およびオクチルスルホニルオキシなどのＣ_1-12アルキル
スルホニルオキシ基を；低級アルキルスルホニルオキシ
基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオ
キシ、n-プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスル
ホニルオキシ、n-ブチルスルホニルオキシ、イソブチル
スルホニルオキシ、sec-ブチルスルホニルオキシ、tert
-ブチルスルホニルオキシまたはペンチルスルホニルな
どのＣ_1-6アルキルスルホニルオキシ基を；アリールス
ルホニルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシ、p-
トルエンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオ
キシ基などを；

【００１０】複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジ
ニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノ
リニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、
イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、
チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリ
ル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾ
フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフ
ラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３−ジ
ヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリ
ル、２，３−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒド
ロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダ
ゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニ
ル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、
オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イ
ソキノリル、１，３−ベンゾジオキソニルおよび１，４
−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子
として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでい
てもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少
なくとも一つ以上の異項原子を５員もしくは６員環、縮
合環または架橋環の複素環式基をそれぞれ意味する。

【００１１】Ｄにおける５員または６員環の複素環とし
ては、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原
子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含
む複素環、たとえば、トリアジン、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピラジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロ
ール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソ
オキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピラン、
フラザンなどの５員または６員の芳香族複素環；テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアン、モルホリ
ン、チオモルホリン、ジチアン、ピペラジン、ピロリジ
ン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピ
ラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロイソチアゾ
ール、１，３−ジオキソラン、１，３−チアゾラン、テ
トラヒドロイソオキサゾール、１，３−オキサゾラン、
ジチオラン、オキサチオラン、ジオキソランなどの５員
もしくは６員環の脂肪族複素環が挙げられる。Ｄにおけ
る５員または６員環の炭化水素環としては、ベンゼン、
シクロヘキセン、シクロペンテンなどの５員または６員
環不飽和炭化水素環；シクロヘキサンおよびシクロペン
タンなどの飽和炭化水素環が挙げられる。環状アミノ基
とは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリル、チオ
モルホリルなどの該環を形成する異項原子として一つの
窒素原子を含み、更に、一つ以上の酸素原子または硫黄
原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員環の環状ア
ミノ基を意味する。

【００１２】Ｒ¹およびＲ²におけるアルキル基、アリー
ル基、アルアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ
基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルケニル基、
アルケニルオキシ基、アミノ基、アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、カルバモイル基および複素
環式基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルア
ルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級
アルキルチオ基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、アシルオキシ基、アルキルアミノ基、カルバモイル
基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていても
よいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシ
ル基、アシル基および複素環式基などから選ばれる基が
挙げられる。

【００１３】カルボキシル基の保護基としては、通常の
カルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、１，１−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-
ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチル
などのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリ
チル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビ
ス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキ
ル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベ
ンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メ
タンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級ア
ルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラ
ヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−
トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２
−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリ
ル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシ
ルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよび
スクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アル
キル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メト
キシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−
低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低
級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよ
び２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級
アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−
低級アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、
３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アル
ケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシ
リル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェ
ニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチ
ルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙
げられる。

【００１４】ヒドロキシル基およびメルカプト基の保護
基としては、通常のヒドロキシル基およびメルカプト基
の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえ
ば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカ
ルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニ
ル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、
２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、
２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオ
キシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エト
キシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオ
キシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチ
ル、tert-ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよ
び２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；
アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシ
ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメ
チルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒ
ドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式
基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−
トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）
エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル
−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低
級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルお
よびp-トルエンスルホニルなどの低級アルキル−および
アリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、ト
リエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイ
ソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-
ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよ
びtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリ
ル基などが挙げられる。

【００１５】アミノ基の保護基としては、通常のアミノ
保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、
トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチ
ル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-
ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−
フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカル
ボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラ
ニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルお
よび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベ
ンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低
級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−
ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンス
ルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−
もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アル
キリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデ
ン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２
−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級
アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレ
ンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシ
リデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、
２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセ
チルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−
オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン
基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリル
などのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホス
ホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジ
オキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式ア
ルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基
などが挙げられる。

【００１６】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシ
ルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙
げることができる。塩基性基における塩としては、たと
えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；
ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢
酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などを；酸性
基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカ
リウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマ
グネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウ
ム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げる
ことができる。上記した塩の中で、好ましい塩として
は、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

【００１７】一般式［１］のＮ−アルコキシアルキル−
Ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩において、異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結
晶形を包含するものである。

【００１８】本発明化合物のうち、Ｒ¹が、水素原子、
ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリー
ル、アルコキシ、アミノおよび複素環式基並びに保護さ
れていてもよいアミノおよびヒドロキシル基；Ｒ²が、
水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキ
ル、アリール、アルコキシ、アミノおよび複素環式基並
びに保護されていてもよいアミノおよびヒドロキシル
基；Ｒ³が、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルキルスルホニル、アルキルアミノ並び
に保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルおよびメ
ルカプト基から選ばれる基で置換されていてもよいアル
キルまたはシクロアルキル基；ｍが、２〜３の整数；ｎ
が、２〜３の整数である化合物が好ましく、さらに、Ｒ
¹が、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基；Ｒ²
が、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基；Ｒ³
が、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルキルスルホニル、アルキ
ルアミノ、アミノ、ヒドロキシルまたはメルカプト基で
置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル基
である化合物が好ましく、よりさらに、Ｒ¹が、水素原
子、フッ素原子またはメトキシ基；Ｒ²が、水素原子、
フッ素原子またはメトキシ基；Ｒ³が、メトキシ、メチ
ルチオ、メチルスルフィニル、エチニル、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、アミノ、ヒドロキシルまたはメル
カプト基で置換されていてもよいメチル、エチル、プロ
ピル、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基；Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が、水素原子またはメチル基；Ｄ環
が、ベンゼン、フランまたはチオフェン環である化合物
が好ましい。

【００１９】本発明化合物の代表的化合物としては、た
とえば、以下の表１〜表７に例示した化合物が挙げられ
る。なお、表中における「Me」は、メチル基の意味を示
す。

【表１】

【化３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｒ ｍ ｎ Ｒ^３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1-ナフチル 2 2 メチル 1-ナフチル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1-ナフチル 2 2 2-ジメチルアミノエチル 1-ナフチル 2 2 2-アミノシクロへキシル 2-ナフチル 2 2 エチル 2-ナフチル 2 2 プロパギル 2-ナフチル 2 2 2-ヒドロキシエチル 2-ナフチル 2 2 2-メトキシエチル 2-ナフチル 2 2 2-メルカプトエチル 2-(6-メトキシナフチル) 2 2 2-ヒドロキシエチル 5-キノリル 2 2 2-アミノエチル 6-キノリル 2 2 2-ヒドロキシエチル 7-キノリル 2 2 2-メチルチオエチル 8-キノリル 2 2 2-メトキシエチル 1-ベンゾフラン-4-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾフラン-5-イル 2 2 エチル 1-ベンゾフラン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾフラン-5-イル 2 2 2-メチルスルホニルエチル 1-ベンゾフラン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシプロピル 1-ベンゾフラン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシシクロへキシル 1-ベンゾフラン-6-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾフラン-7-イル 2 2 2-メチルチオエチル 6-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛フラン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 5-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛フラン-6-イル 2 2 2-アミノエチル 6-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛フラン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 6-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛フラン-5-イル 2 2 2-メチルチオエチル 5-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛フラン-6-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 5-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛フラン-6-イル 2 2 2-アミノエチル −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２０】

【表２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｒ ｍ ｎ Ｒ^３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1-ベンゾチオフェン-4-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-4-イル 2 2 2-メチルチオエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 メチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 エチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 プロピル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 ブチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 ペンチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 ヘキシル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 イソプロピル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 イソプブチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 シクロプロピル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 シクロペンチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 シクロヘキシル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 アリール 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-ブテニル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 プロパギル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-アミノエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-ジメチルアミノエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-メトキシエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-アセトキシエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-フェノキシエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-メルカプトエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-メチルチオエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-フェニルチオエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-メチルスルホニルエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-フェニルスルホニルエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 3-アミノプロピル −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２１】

【表３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｒ ｍ ｎ Ｒ^３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシプロピル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 3-ヒドロキシプロピル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 3-メトキシプロピル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 3-メチルチオプロピル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシ-1-メチルエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-ヒト゛ロキシ-1,1-シ゛メチルエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-ヒト゛ロキシ-1-ヒト゛ロキシメチルエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2,3-ジヒドロキシプロピル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-アミノシクロへキシル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシシクロへキシル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 2 4-ヒドロキシシクロへキシル 1-ベンゾチオフェン-6-イル 2 2 メチル 1-ベンゾチオフェン-6-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-7-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-7-イル 2 2 2-ジメチルアミノエチル 2-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 3-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 4-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 4-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-アミノエチル 6-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 6-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-メチルチオエチル 7-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 4-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-7-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 4-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-7-イル 2 2 2-メチルチオエチル 6-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-7-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 2-クロロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 4-クロロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 6-クロロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 3-フ゛ロモ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２２】

【表４】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｒ ｍ ｎ Ｒ^３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 2-メチル-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 6-メチル-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 2-フェニル-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 2-(3-ヒ゜リシ゛ル)-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 4-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 4-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-メチルチオエチル 6-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 6-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-アミノエチル 7-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 7-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-メチルチオエチル 4-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-7-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 4-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-7-イル 2 2 2-メチルチオエチル 6-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-7-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 4-ヒト゛ロキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 6-ヒト゛ロキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 6-フルオロ-7-ヒト゛ロキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 6-フルオロ-7-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 2-カルホ゛キシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 2-(アミノカルホ゛ニル)-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 3-アミノ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 6-アミノ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 6-シ゛メチルアミノ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1,3-ベンゾジオキソール-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1,4-ベンゾジオキサン-6-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 2H-2,2-ジメチルクロメン-6-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 4H-4ークロメノン-6-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 2H-2ークロメノン-6-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 1H-ヘ゛ンソ゛イミタ゛ソ゛ール-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル 2-メチル-1,3-ヘ゛ンソ゛チアソ゛ール-5-イル 2 2 2-ヒドロキシエチル −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２３】

【表５】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｒ ｍ ｎ Ｒ^３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1-ナフチル 2 3 2-ヒドロキシエチル 2-ナフチル 2 3 2-ヒドロキシエチル 2-(6-メトキシナフチル） 2 3 2-ヒドロキシエチル 6-キノリル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾフラン-4-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾフラン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾフラン-6-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾフラン-7-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 6-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛フラン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 6-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛フラン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-4-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-6-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-7-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 4-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 6-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 4-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-7-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 6-クロロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 2-メチル-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 2-フェニル-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 4-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 6-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 4-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-7-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 6-ヒト゛ロキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 2-カルホ゛キシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 2-(アミノカルホ゛ニル)-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 6-アミノ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２４】

【表６】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｒ ｍ ｎ Ｒ^３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1,3-ベンゾジオキソール-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1,4-ベンゾジオキサン-6-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 2H-2,2-ジメチルクロメン-6-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 4H-4-クロメノン-6-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 2H-2-クロメノン-6-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 1H-ベンゾイミダゾール-５-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 2-メチル-1,3-ヘ゛ンソ゛チアソ゛ール-5-イル 2 3 2-ヒドロキシエチル 2-ナフチル 2 4 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 2 5 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾフラン-5-イル 2 6 2-ヒドロキシエチル 2-ナフチル 3 2 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾフラン-5-イル 3 2 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 3 2 2-ヒドロキシエチル 1-ナフチル 3 3 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾフラン-5-イル 3 3 2-ヒドロキシエチル 1-ベンゾチオフェン-5-イル 3 3 2-ヒドロキシエチル 6-フルオロ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 3 4 2-ヒドロキシエチル 6-メトキシ-1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル 4 2 2-ヒドロキシエチル 2-ナフチル 4 3 2-ヒドロキシエチル −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２５】

【表７】

【化４】 Ｒ−Ａ−Ｏ−Ｂ−ＮＨ−Ｒ^３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｒ Ａ Ｂ Ｒ^３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1-ナフチル -CH₂CH₂- -CH₂C(Me)₂- 2-ヒト゛ロキシエチル 2-ナフチル -CH₂CH₂- -CH(Me)CH₂- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-4-イル -CH₂CH(Me)- -CH₂CH₂- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH(Me)CH₂- -CH₂CH₂- メチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH₂CH(Me)- -CH₂CH₂- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH₂CH₂- -CH₂CH(Me)- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH₂CH₂- -CH₂CH(Me)- 2-メチルチオエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH₂CH(Me)- -CH₂CH(Me)- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH₂C(Me)₂- -CH₂CH₂- 2-アミノエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-6-イル -CH₂C(Me)₂- -CH₂C(Me)₂- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-7-イル -CH(Me)CH₂- -CH₂CH₂- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛フラン-4-イル -CH₂CH₂CH₂- -C(Me)₂CH₂- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛フラン-5-イル -CH₂CH₂- -CH(Me)CH(Me)- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛フラン-6-イル -CH₂CH₂- -CH₂CH(Me)CH₂- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛フラン-7-イル -CH₂CH(Me)- -CH₂CH₂CH₂- 2-メチルチオエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH₂CH₂- -CH₂CH₂- 2-メチルアミノエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH₂CH₂- -CH₂CH₂- 2-ヒト゛ロキシエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₂- 2,3-シ゛ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH₂CH₂- -CH₂CH₂- 2-メチルスルホニルエチル 1-ヘ゛ンソ゛チオフェン-5-イル -CH₂CH₂- -CH₂CH(Me)CH₂- 2-ヒト゛ロキシエチル −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２６】次に、一般式［１］のＮ−アルコキシアル
キル−Ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩の製造法
について説明する。一般式［１］のＮ−アルコキシアル
キル−Ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩は、自体
公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによっ
て、たとえば、以下に示す製造法によって製造できる。

【００２７】

【式１】

【００２８】「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｒ⁷、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し；Ｘ¹
は、脱離基をそれぞれ示す。」 式中の脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、低級
アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニル
オキシ基などである置換基が挙げられる。ついで、各工
程について説明する。

【００２９】製造法１ （１）一般式［４］の化合物は、縮合剤の存在下または
非存在下、塩基の存在下または非存在下、一般式［２］
の化合物またはその反応性誘導体を一般式［３］の化合
物と反応させることにより製造することができる。この
反応は、自体公知の方法、たとえば、実験化学講座、第
22巻、日本化学会編、第137〜173頁（1992年、丸善）に
記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される反応性誘導体としては、たとえ
ば、一般式［２］の化合物の酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミドおよび活性化エステルなどが挙げら
れ、好ましくは酸クロライドまたは酸イミダゾールなど
が挙げられる。これらの反応性誘導体は、反応系内で誘
導してもよい。一般式［２］の化合物をその反応性誘導
体へ誘導する試薬としては、例えば、塩化チオニル、オ
キシ塩化リンおよびオキサリルクロリドなどのハロゲン
化剤；塩基存在下でのピバロイルクロライドおよびクロ
ロギ酸エチルなどの酸ハロゲン化物；塩化チオニル−イ
ミダゾールおよびカルボニルジイミダゾールなどの活性
化アミド化剤；並びにトリフルオロ酢酸p-ニトロフェニ
ルなどの活性化エステル化剤などが挙げられ、これらの
試薬の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モ
ル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。一般式
［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物また
はその反応性誘導体に対して、等モル以上、好ましく
は、1〜20倍モルであればよい。一般式［２］の化合物
を直接反応に使用する場合は、縮合剤の存在下に反応を
行うことが好ましい。この反応で必要に応じて用いられ
る縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドなどのＮ，Ｎ−ジアルキルカルボジイ
ミド類；塩化チオニルなどのハロゲン化剤；クロロギ酸
エチルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類；
カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤；並
びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙
げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対し
て、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜5倍モル
であればよい。この反応で必要に応じて利用される塩基
としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、tert-
ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよ
び水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙
げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対し
て、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10倍モ
ルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえ
ば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサン
などのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレン
などの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
アミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよ
びメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリル
などのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族
類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用して
もよい。この反応は、通常、−50〜200℃、好ましく
は、−30〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。

【００３０】（２）一般式［１］の化合物は、一般式
［４］の化合物を通常の還元反応に付すことにより製造
することができる。この還元反応は、自体公知の方法、
たとえば、新実験化学講座、第15巻、［II］、日本化学
会編、第29〜244頁（1977年、丸善）に記載されている
方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。この反
応で使用される還元剤としては、たとえば、水素化アル
ミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類；並びに
水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、更にその溶媒付加
体であるボラン−テトラヒドロフラン錯体およびボラン
−ジメチルスルフィド錯体などの水素化ホウ素類が挙げ
られ、その使用量は、一般式［４］の化合物に対して、
0.5倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10倍モル
であればよい。また、還元剤として水素化ホウ素ナトリ
ウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ル錯体などのルイス酸の存在下に反応を行うのが好まし
い。ルイス酸を使用する場合、その使用量は、還元剤に
対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜20
倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たと
えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンな
どのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンな
どの芳香族炭化水素類；並びにメタノール、エタノール
およびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げ
られ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。この
反応は、通常−50〜200℃、好ましくは、0〜110℃で、1
0分〜20時間実施すればよい。

【００３１】製造法２ 一般式［１］の化合物は、塩基の存在下または非存在
下、触媒の存在下または非存在下、一般式［５］の化合
物を一般式［３］の化合物と反応させることにより製造
することができる。一般式［３］の化合物の使用量は、
一般式［５］の化合物に対して、等モル以上であればよ
く、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。必要に応
じて用いられる塩基としては、たとえば、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、
ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基ま
たは無機塩基が挙げられ、その使用量は、一般式［５］
の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍
モルであればよい。必要に応じて用いられる触媒として
は、たとえば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウム
などが挙げられ、その使用量は、一般式［５］の化合物
に対して、0.01〜10倍モルであればよく、好ましくは、
0.1〜1倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよ
く、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシ
レンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよ
びジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタ
ノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニト
リル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド
類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用しても
よい。この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、20〜
150℃で、10分〜20時間実施すればよい。

【００３２】上記の各製造法において用いられる反応試
薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒と
して用いてもよい。上記の一般式［１］、［２］、
［３］、［４］および［５］の化合物は、塩として用い
ることもでき、それらの塩としては、一般式［１］の化
合物の塩と同様の塩が挙げられる。また、得られた一般
式［２］、［３］、［４］および［５］の化合物は、単
離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。さらに、一
般式［２］、［３］、［４］および［５］の化合物にお
いて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体およ
び互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異
性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およ
びすべての結晶形を使用することができる。

【００３３】一般式［１］、［２］、［３］、［４］お
よび［５］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ
基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれら
のヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通
常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体
公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。

【００３４】一般式［１］の化合物またはその塩は、た
とえば、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、ハロゲ
ン化反応、スルホニル化反応、置換反応、脱水反応およ
び加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせる
ことによって、他の一般式［１］のＮ−アルコキシアル
キル−Ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩に誘導す
ることができる。

【００３５】このようにして得られた一般式［１］のＮ
−アルコキシアルキル−Ｎ−アルキルアミン誘導体また
はその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグ
ラフィーなどの通常の方法によって単離精製することが
できる。

【００３６】つぎに、本発明化合物を製造するための原
料である一般式［２］および［５］の化合物の製造法に
ついて説明する。一般式［２］の化合物は、自体公知の
方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、た
とえば、以下に示す製造法Ａによって製造できる。

【００３７】製造法Ａ

【式２】

【００３８】「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、
Ｘ¹、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ⁸
は、塩基性で反応しないヒドロキシル保護基を；Ｒ
⁹は、低級アルコキシ基、ジアルキルアミノもしくは環
状アミノ基を；Ｒ¹⁰は、水素原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシカルボニル基を；Ｒ¹¹は、シアノ基ま
たは低級アルコキシカルボニル基を；Ｒ¹²は、水素原
子、シアノ基、カルボキシル基または低級アルコキシカ
ルボニル基を；Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は、脱離基をそれぞ
れ示す。」

【００３９】式中、塩基性で反応しないヒドロキシル保
護基としては、たとえば、tert-ブチルなどの低級アル
キル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-
メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフ
ェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル
基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび
テトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複
素環式基；メトキシメチル、２−（トリメチルシリル）
エトキシメチル、および１−メチル−１−メトキシエチ
ルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；並びにtert
-ブチルジメチルシリルおよびジフェニルメチルシリル
などの置換シリル基などが挙げられ、脱離基としては、
たとえば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキ
シ基およびアリールスルホニルオキシ基などである置換
基が挙げられる。

【００４０】（Ａ−１）一般式［５］の化合物は、一般
式［６］の化合物を一般式［７］の化合物と反応させる
ことによって製造することができる。この反応は、自体
公知の方法、たとえば、テトラへドロン・レターズ（Te
trahedron Letters）、第38巻、第3251〜3254頁（1975
年）もしくは新実験化学講座、第14巻、［I］、日本化
学会編、第567〜611頁（1977年、丸善）に記載の方法ま
たはそれらに準じた方法で実施すればよい。

【００４１】（Ａ−２）一般式［１１］の化合物は、一
般式［６］の化合物を一般式［８］の化合物と反応さ
せ、保護基を脱離することにより製造することができ
る。この反応は、自体公知の方法、たとえば、製造法
（Ａ−１）と同様の方法で実施し、ついで、常法により
保護基を脱離すればよい。

【００４２】（Ａ−３）一般式［１０］の化合物は、一
般式［６］の化合物を一般式［９］の化合物と塩基の存
在下に反応させることにより製造することができる。こ
の反応は、自体公知の方法、たとえば、新実験化学講
座、第14巻、［I］、日本化学会編、第567〜611頁（197
7年、丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実
施すればよい。

【００４３】（Ａ−４）一般式［２］の化合物は、一般
式［１０］の化合物を通常のエステルまたはアミドの加
水分解反応に付すことにより製造することができる。こ
の反応は、自体公知の方法、たとえば、プロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Prot
ective Groups in Organic Synthesis）、第152〜192頁
［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodra W.Gree
n）（1981年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・
インコーポレテッド（John Wiley & Sons. Inc.）］に
記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すれ
ばよい。

【００４４】（Ａ−５）一般式［１１］の化合物は、一
般式［２］の化合物または一般式［１０］の化合物を、
通常の還元反応または有機金属化合物によるアルキル化
反応に付すことにより、製造することができる。この還
元反応または有機金属化合物によるアルキル化反応は、
自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、
［I］、日本化学会編、第474〜477頁および第512〜520
頁（1977年、丸善）に記載の方法またはそれに準じた方
法で実施すればよい。

【００４５】（Ａ−６）一般式［１２］の化合物は、一
般式［２］の化合物または一般式［１０］の化合物を、
通常の還元反応または有機金属化合物によるアルキル化
反応に付すことにより、製造することができる。この還
元反応または有機金属化合物によるアルキル化反応は、
自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、
［II］、日本化学会編、第645〜662頁、第719〜723頁、
第758〜759頁、第767〜780頁および第788〜794頁（1977
年、丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施
すればよい。

【００４６】（Ａ−７）一般式［１４］の化合物は、一
般式［２］の化合物を反応性誘導体に誘導した後、塩基
の存在下、触媒の存在下または非存在下、一般式［１
３］の化合物と縮合反応させることにより製造すること
ができる。この反応は、自体公知の方法、たとえば、新
実験化学講座、第15巻、［II］、日本化学会編、第767
〜775頁もしくは第794〜796頁（1977年、丸善）に記載
の方法またはそれらに準じた方法で実施すればよい。一
般式［２］の化合物の反応性誘導体としては、例えば、
酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミドおよび活性化
エステルなどが挙げられ、好ましくは、酸クロライドお
よび酸イミダゾールなどが挙げられる。これらの反応性
誘導体は、反応系内で誘導することもできる。一般式
［１３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に
対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10
倍モルであればよい。この反応で使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、tert-ブトキシカ
リウム、マグネシウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基また
は無機塩基が挙げられ、その使用量は、一般式［１３］
の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましく
は、1〜10倍モルである。この反応で必要に応じて使用
される触媒としては、通常知られているマグネシウム塩
であればよく、たとえば、塩化マグネシウムなどが挙げ
られ、その使用量は、一般式［１３］の化合物に対し
て、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モ
ルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、
塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエ
ーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳
香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド
類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなど
のニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類な
どが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよ
い。この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、−5
0〜50℃で、10分〜20時間実施すればよい。

【００４７】（Ａ−８）一般式［１２］の化合物は、一
般式［１４］の化合物を通常の加水分解した後、脱炭酸
反応に付すことにより、製造することができる。この反
応は、自体公知の方法、たとえば、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protecti
ve Groups in Organic Synthesis）、第152〜192頁［セ
オドラ・ダブリュー・グリーン（Theodra W.Green）（1
981年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレテッド（John Wiley ＆ Sons. Inc.）］、および
新実験化学講座、第１５巻、［II］、日本化学会編、第
930〜950頁（1977年、丸善）に記載の方法またはそれに
準じた方法で加水分解し、ついで加熱による脱炭酸反応
を実施すればよい。

【００４８】（Ａ−９）一般式［１１］の化合物は、一
般式［１２］の化合物を通常の還元反応または有機金属
化合物の付加反応に付すことにより製造することができ
る。この反応は、自体公知の方法、たとえば、（Ａ−
５）と同様の方法で実施すればよい。

【００４９】（Ａ−１０）一般式［５］の化合物は、塩
基の存在下または非存在下、一般式［１１］の化合物を
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を反応させることに
より製造することができる。この反応に必要に応じて用
いられる塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機塩
基が挙げられる。ハロゲン化剤としては、たとえば、オ
キシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リ
ンおよび塩化チオニルなどが挙げられる。スルホニル化
剤としては、たとえば、メタンスルホニルクロリドおよ
びp-トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。ハ
ロゲン化剤またはスルホニル化剤および塩基の使用量
は、一般式［１１］の化合物に対して、それぞれ、等モ
ル以上であればよく、好ましくは、1〜2倍モルであれば
よい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチ
レンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；
テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル
類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢
酸エチルなどのエステル類；並びにアセトニトリルなど
のニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合し
て使用してもよい。この反応は、通常、−50〜200℃、
好ましくは、0〜50℃で、10分〜30時間実施すればよ
い。

【００５０】一般式［２］、［５］、［６］、［８］、
［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］およ
び［１４］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ
基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめ
これらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル
基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じ
て自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することがで
きる。

【００５１】一般式［２］、［５］、［６］、［７］、
［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１
３］および［１４］の化合物において、異性体（たとえ
ば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が
存在する場合、これらすべての異性体を使用することが
でき、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使
用することができる。また、一般式［２］、［５］、
［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１
１］、［１２］、［１３］および［１４］の化合物は、
単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。

【００５２】本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸
着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化
剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・
凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁
・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯
味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電
防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合
して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒
剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注
射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾー
ル剤などの医薬品製剤とすることができる。

【００５３】上記製剤の投与方法は、特に限定されない
が、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者
の症状の程度に応じて適宜決定される。本発明製剤の有
効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形
態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常
成人に対して、１日0.1〜500mgを１回から数回に分割し
て投与すればよい。

【００５４】次に、本発明の代表的化合物の薬理作用に
ついて述べる。 試験例１ 抗ハイポキシア作用 一群6〜10匹のｄｄＹ系雄マウス（５〜６週齢）に生理
食塩水に溶解させた試験化合物100mg/kgを経口投与す
る。投与30分後に、マウスを300mLのガラス容器に入
れ、このガラス容器に4％酸素および96％窒素からなる
混合気体を5L／分で通気し、通気開始からマウスが死亡
するまでの時間を測定した。対照群には、生理食塩水の
みを経口投与した。試験化合物の抗ハイポキシア作用
は、次式より求めた。 抗ハイポキシア作用（％）＝（投与群マウスの生存時
間）／（対照群マウスの生存時間）×100 結果を表８に示す。

【００５５】

【表８】

【００５６】試験例２ 神経再生促進作用 試験は、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド
・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Journal
of pharmacology and experimental therapeutics）、
第290巻、第348頁（1999）およびニューロサイエンス
（Neuroscience）、第88巻、第257頁（1999）に記載の
方法に準じて行った。ＳＤ系ラット（雄６〜７週齢、体
重170〜280g）をペントバルビタール麻酔し、左側の坐
骨神経を大腿部で露出し、神経を周囲の結合組織より分
離し、臀部筋肉より約1cm末梢側を切断した。切断した
神経の両端部は、長さ8mm（内径1.3mm、外径1.8mm）の
滅菌シリコンチューブに中央に1mmの隙間ができるよう
に3.5mm挿入して固定し、神経はチューブと共に再度、
筋肉組織内に戻し、切開部を縫合した。7日後より蒸留
水で溶解した試験化合物を1mg/kgの容量で経口投与し、
以後、13日間１日１回同様に投与した。神経切断21日
後、ペントバルビタール麻酔下で再度坐骨神経を露出
し、大腿部、下腿部の神経を周囲の結合組織より分離
し、切断部のシリコンチューブを取り外した。刺激電極
を切断部位より中枢側に、記録電極を下腿部の最も末梢
側に設置し、電気刺激を与え（voltage 2V, delay 1mse
c, duration 100μsec）刺激による活動電位を記録し
た。記録電極を徐々に中枢側に移動させ、活動電位が得
られた最も末梢側の地点より切断部位までの距離を測定
し、再生距離とした。対照群は、蒸留水を経口投与し
た。試験化合物の坐骨神経再生率は、次式より算出し
た。 坐骨神経再生率（％）＝（投与群の再生距離）／（対照
群の再生距離）×100 結果を表９に示す。

【００５７】

【表９】

【００５８】試験例３ Ａβによって誘起される神経細
胞死を抑制する作用 試験は、ブレイン・リサーチ（Brain Research）、第63
9巻、第240頁（1994年）に記載の方法に改変を加えて行
なった。ウィスター（Wistar）系ラットの胎仔の脳（胎
齢17〜19日）より摘出した大脳皮質を細切後、トリプシ
ン処理により神経細胞を解離した。細胞を48穴組織培養
プレートの1ウエル当たり1×10⁵個づつ播種し、B27添加
物（ジブコ（GIBCO BRL）社製）および3.6mg/mLグルコ
ースを補足したダルベッコ改変イーグル培地下におい
て、5％炭酸ガス、37℃の条件下で培養を行った。培養1
2〜13日目に終濃度25mmol/Lとなるように塩化カリウム
溶液を添加後、直ちに試験化合物を0.1μMの濃度になる
ように添加した。試験化合物添加24時間後に蒸留水に溶
解したＡβ（25〜35残基ペプチド）を終濃度20μmol/L
となるように添加した。Ａβ添加24時間後にB27添加物
および3.6mg/mLグルコースを補足したダルベッコ改変イ
ーグル培地に試験化合物を添加した培地で培地交換し
た。培養神経細胞死に対する試験化合物の抑制作用は、
ＭＴＴ還元能の低下抑制作用を指標とした。すなわち、
培地交換の48時間後にモスマンにより開発されたＭＴＴ
assay［ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ
（Journal of Immunological Methods）、第65巻、第55
頁（1983）］を行い、Ａβによって誘起されたＭＴＴas
say値の減少に対する試験化合物の抑制率（％）を以下
の式により計算した。 抑制率（％）＝［（Ａβおよび試験化合物添加群のMTT
assay値）−（Ａβ添加群のMTT assay値）］／（無添加
群のMTT assay値−Ａβ添加群のMTT assay値）×100 結果を表１０に示す。

【００５９】

【表１０】

【００６０】試験例４ ＨＮＥによって誘起される神経
細胞死を抑制する作用 試験は、ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス
（The Journal of Neuroscience）、第17巻、第5089頁
（1997年）］に記載の方法に改変を加えて行なった。ウ
イスター（Wistar）系ラットの胎仔の脳（胎齢17〜19
日）より摘出した大脳皮質を細切後、トリプシン処理に
より神経細胞を解離した。細胞を48穴組織培養プレート
の1ウエル当たり5×10⁵個づつ播種し、10％牛胎仔血清
および3.6mg/mLグルコースを補足したダルベッコ改変イ
ーグル培地下において、5％炭酸ガス、37℃の条件下で
培養を行った。グリア細胞の増殖を抑えるため培養1日
後から終濃度10μmol/Lとなるようシトシンアラビノシ
ドを添加した。培養2日目に10％牛胎仔血清および3.6mg
/mLグルコースを補足したダルベッコ改変イーグル培地
で培地交換した。培養7〜8日後、試験化合物を0.1μMの
濃度になるように添加し、直ちにＨＮＥを終濃度25μmo
l/Lとなるように添加した。培養神経細胞死に対する試
験化合物の抑制作用は、試験例３と同様にして、下記の
式により計算した。 抑制率（％）＝［（HNEおよび試験化合物添加群のMTT a
ssay値）−（HNE添加群のMTT assay値）］／（無添加群
のMTT assay値−HNE添加群のMTT assay値）×100 結果を表１１に示す。

【００６１】

【表１１】

【００６２】

【発明の実施の形態】

【実施例】次に本発明を実施例および参考例を挙げて説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、
また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、Ｂ．
Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−１２７ＺＨおよびＦＬ−１００
ＤＸ（富士シリシア化学社製）を用いた。

【００６３】実施例１ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］−Ｎ−メチルアセトアミド2.0gをテトラヒドロフラ
ン20mLに溶解させ、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラ
ン錯体の1mol/Lテトラヒドロフラン溶液20mLを滴下し、
室温で13時間攪拌した。反応混合物に6mol/L塩酸6.7mL
を加え、1時間還流した。冷却後、水および酢酸エチル
を加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、50
％水酸化ナトリウム水溶液でpH9.5に調整し、有機層を
分取した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
得られた油状物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；
クロロホルム：メタノール＝30：1〜10：1］で精製し、
淡黄色油状のＮ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン
−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−メチルアミン1.
35gを得た。 IR(neat)cm^-1：3328, 2864, 1438, 1099, 732 NMR(CDCl₃)δ値：2.41(3H,s), 2.74(2H,t,J=5Hz), 3.01
(2H,t,J=7Hz), 3.59(2H,t,J=5Hz), 3.72(2H,t,J=7Hz),
7.21(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=6Hz), 7.42(1H,d,J=6H
z), 7.66(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)

【００６４】実施例２〜８ 実施例１と同様にして以下の実施例２〜８の化合物を得
た。 実施例２：Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−
５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−プロピルアミン IR(neat)cm^-1：3422, 2870, 1458, 1107, 755, 701 NMR(CDCl₃)δ値：0.87(3H,t,J=7Hz), 1.45(2H,sext,J=7
Hz), 2.53(2H,t,J=7Hz),2.77(2H,t,J=6Hz), 3.01(2H,t,
J=7Hz), 3.58(2H,t,J=6Hz), 3.73(2H,t,J=7Hz),7.21(1
H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.
67(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz) 実施例３：Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−
５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−ブチルアミン IR(neat)cm^-1：2928, 1458, 1108, 755, 701 NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.0(3H,m), 1.0-1.6(4H,m), 2.55
(2H,t,J=7Hz), 2.74(2H,t,J=5Hz), 3.00(2H,t,J=7Hz),
3.57(2H,t,J=5Hz), 3.71(2H,t,J=7Hz), 7.19(1H,d,J=8H
z), 7.27(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,
s), 7.78(1H,d,J=8Hz) 実施例４：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン
−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１−エタノ
ール IR(neat)cm^-1：3313, 2926, 2864, 1102, 703 NMR(CDCl₃)δ値：2.69(2H,t,J=5Hz), 2.76(2H,t,J=5H
z), 2.99(2H,t,J=7Hz), 3.56(4H,t,J=5Hz), 3.71(2H,t,
J=7Hz), 7.19(1H,d,J=8Hz), 7.27(1H,d,J=5Hz), 7.34(1
H,d,J=5Hz), 7.65(1H,s), 7.78(1H,d,J=8Hz) 実施例５：２−（｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５
−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１−エタノール IR(neat)cm^-1：3368, 2923, 2864, 1110, 739 NMR(CDCl₃)δ値：2.5-3.0(4H,m), 2.92(2H,t,J=7Hz),
3.4-3.9(6H,m), 6.6-6.7(1H,m), 7.08(1H,dd,J=1,9Hz),
7.3-7.4(2H,m), 7.54(1H,d,J=2Hz) 実施例６：Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−
５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−（２−メトキシエ
チル）アミン IR(neat)cm^-1：2924, 2864, 1111, 704 NMR(CDCl₃)δ値：1.9(1H,brs), 2.6-2.9(4H,m), 3.00(2
H,t,J=7Hz), 3.33(3H,s), 3.44(2H,t,J=5Hz), 3.58(2H,
t,J=5Hz), 3.70(2H,t,J=7Hz), 7.20(1H,d,J=8Hz), 7.27
(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.65(1H,s), 7.78(1
H,d,J=8Hz) 実施例７：Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−
５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］アミン IR(neat)cm^-1：2940, 2858, 2818, 1112, 755 NMR(CDCl₃)δ値：2.19(6H,s), 2.35(2H,t,J=6Hz), 2.67
(2H,t,J=6Hz), 2.78(2H,t,J=5Hz), 3.00(2H,t,J=7Hz),
3.58(2H,t,J=5Hz), 3.71(2H,t,J=7Hz), 7.21(1H,d,J=8H
z), 7.27(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,
s), 7.79(1H,d,J=8Hz) 実施例８：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン
−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１−プロパ
ノール IR(neat)cm^-1：3301, 2864, 1438, 1113, 702 NMR(CDCl₃)δ値：0.98(3H,d,J=6Hz), 2.2(2H,brs), 2.5
-3.4(5H,m), 3.50(2H,t,J=5Hz), 3.59(2H,d,J=5Hz), 3.
71(2H,t,J=7Hz), 7.20(1H,d,J=8Hz), 7.27(1H,d,J=5H
z), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)

【００６５】実施例９ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセトア
ミド1.35gをテトラヒドロフラン14mLに溶解させ、氷冷
下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1mol/Lテトラヒ
ドロフラン溶液17.5mLを滴下し、室温で17時間攪拌し
た。反応混合物に6mol/L塩酸9.0mLを加え、30分間還流
した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、水層を分取
した。水層に酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH10に調整し、有機層を分取した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物を
カラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メ
タノール＝10：1〜5：1］で精製し、淡黄色油状の３−
（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エ
トキシ］エチル｝アミノ）−１，２−プロパンジオール
0.55gを得た。 NMR(CDCl₃)δ値：2.5-2.8(4H,m), 3.00(2H,t,J=7Hz),
3.5-3.6(5H,m), 3.71(2H,t,J=7Hz), 7.2-7.3(2H,m), 7.
35(1H,d,J=8Hz), 7.66(1H,s), 7.80(1H,d,J=8Hz)

【００６６】実施例１０〜１４ 実施例９と同様にして以下の実施例１０〜１４の化合物
を得た。 実施例１０：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）シクロヘキ
サノール IR(KBr)cm^-1：3015, 2929, 2864, 1458, 1101, 700 NMR(CDCl₃)δ値：1.1-2.2(8H,m), 2.5-2.8(2H,m), 2.9-
3.1(4H,m), 3.56(2H,t,J=5Hz), 3.71(2H,t,J=6Hz), 7.1
-7.3(2H,m), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.67(s,1H), 7.80(1H,
d,J=8Hz) 実施例１１：２−（｛２−［２−（１−ナフチル）エト
キシ］エチル｝アミノ）−１−エタノール IR(neat)cm^-1：3386, 2868, 1102, 778 NMR(CDCl₃)δ値：2.31(2H,s), 2.71(2H,t,J=5Hz), 2.77
(2H,t,J=5Hz), 3.37(2H,t,J=7Hz), 3.58(4H,t,J=5Hz),
3.80(2H,t,J=7Hz), 7.3-7.6(4H,m), 7.6-8.0(2H,m), 8.
0-8.2(1H,m) 実施例１２：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１−エタ
ンチオール IR(neat)cm^-1：3313, 2921, 2862, 1112, 755, 702 NMR(CDCl₃)δ値：2.6-2.9(6H,m), 3.00(2H,t,J=7Hz),
3.57(2H,t,J=5Hz), 3.71(2H,t,J=7Hz), 7.2-7.3(2H,m),
7.42(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz) 実施例１３：２−（｛２−［２−（６−フルオロ−１−
ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミ
ノ）−１−エタノール IR(neat)cm^-1：3386, 2926, 1459, 1257, 1105, 748 NMR(CDCl₃)δ値：2.73(2H,t,J=5Hz), 2.79(2H,t,J=5H
z), 3.02(2H,t,J=7Hz), 3.52(2H,t,J=5Hz), 3.58(2H,t,
J=5Hz), 3.73(2H,t,J=7Hz), 7.15(1H,d,J=5Hz), 7.37(1
H,d,J=5Hz), 7.51(1H,d,J=10Hz), 7.66(1H,d,J=7Hz) 実施例１４：２−（｛２−［３−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）プロポキシ］エチル｝アミノ）−１−エ
タノール IR(neat)cm^-1：3386, 2860, 1458, 1104, 701 NMR(CDCl₃)δ値：1.9-2.1(2H,m), 2.40(2H,s), 2.82(4
H,t,J=5Hz), 3.48(4H,t,J=6Hz), 3.66(2H,t,J=5Hz), 7.
1-7.3(2H,m), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.62(s,1H), 7.78(1
H,d,J=7Hz)

【００６７】実施例１５ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）アセトアミド2.00gをテトラヒドロフラン20mLに溶
解させ、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1m
ol/Lテトラヒドロフラン溶液20mLを滴下し、室温で18時
間攪拌した。反応混合物に6mol/L塩酸10.0mLを加え、4
時間還流した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、2m
ol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整し、有機層を
分取した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー［溶離
液；クロロホルム：メタノール＝10：1〜5：1］で精製
し、淡黄色油状の２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオ
フェン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−２−
メチル−１−プロパノール1.45gを得た。 NMR(CDCl₃)δ値：1.00(6H,s), 2.65(2H,t,J=5Hz), 3.00
(2H,t,J=7Hz), 3.54(2H,t,J=5Hz), 3.60(2H,t,J=7Hz),
3.71(2H,t,J=7Hz), 7.2-7.3(2H,m), 7.42(1H,d,J=5Hz),
7.61(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)

【００６８】実施例１６ ２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イ
ル）エトキシ］酢酸0.71gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド7.1mLに溶解させ、この溶液に、エタノールアミン
0.21mL、ジフェニルリン酸アジド0.73gおよびトリエチ
ルアミン1.19mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混
合物に、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し
た。得られた有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去した。得られた残留物をテトラヒドロフ
ラン3mLに溶解させ、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体の1mol/Lテトラヒドロフラン溶液8.51mLを滴下
し、室温で2時間攪拌した。反応混合物に6mol/L塩酸2.8
4mLを加え、1時間還流した。冷却後、水および酢酸エチ
ルを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整
し、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶
媒を留去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフ
ィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝40：1〜3
0：1］で精製し、無色油状の２−（｛２−［２−（５−
メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］エ
チル｝アミノ）−１−エタノール0.25gを得た。 IR(neat)cm^-1：3314, 2933, 2862, 1131, 762 NMR(CDCl₃)δ値：2.6-2.8(4H,m), 2.98(2H,t,J=7Hz),
3.5-3.7(6H,m), 3.83(3H,s), 6.70(1H,dd,J=2,7Hz), 6.
99(1H,s), 7.31(1H,s), 7.57(1H,dd,J=2,7Hz)

【００６９】実施例１７ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］エチル メタンスルホネート3.00gをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド15mLに溶解させ、ついで、プロパルギ
ルアミン1.40mLおよび炭酸カリウム2.76gを加え、80℃
で3時間攪拌した。反応混合物を水および酢酸エチルの
混合液中に導入し、有機層を分取した。得られた有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝30：1〜20：1］で精製し、油状のＮ−
｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エト
キシ］エチル｝−Ｎ−（２−プロピニル）アミン1.63g
を得た。 IR(neat)cm^-1：3292, 2863, 1112, 756, 703 NMR(CDCl₃)δ値：2.20(1H,t,J=2Hz), 2.85(2H,t,J=5H
z), 3.00(2H,t,J=7Hz), 3.40(2H,d,J=2Hz), 3.59(2H,t,
J=5Hz), 3.72(2H,t,J=7Hz), 7.20(1H,d,J=9Hz), 7.29(1
H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.79(1H,
d,J=9Hz)

【００７０】実施例１８〜２４ 実施例１７と同様にして以下の実施例１８〜２４の化合
物を得た。 実施例１８：Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン
−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−シクロプロピル
アミン IR(neat)cm^-1：2938, 2861, 1438, 1115, 755, 701 NMR(CDCl₃)δ値：0.3-0.4(4H,m), 1.9-2.2(1H,m), 2.83
(2H,t,J=5Hz), 3.00(2H,t,J=7Hz), 3.56(2H,t,J=5Hz),
3.71(2H,t,J=7Hz), 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=5H
z), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz) 実施例１９：１−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−２−プロ
パノール IR(neat)cm^-1：3314, 2864, 1109, 755 NMR(CDCl₃)δ値：1.10(3H,d,J=6Hz), 2.28(1H,d,J=3H
z), 2.32(1H,s), 2.43(1H,s), 2.57(1H,d,J=3Hz), 2.74
(2H,t,J=5Hz), 3.00(2H,t,J=7Hz), 3.5〜3.8(1H,m), 3.
55(2H,t,J=5Hz), 3.72(2H,t,J=7Hz), 7.21(1H,d,J=8H
z), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,
s), 7.80(1H,d,J=8Hz) 実施例２０：２−（｛２−［２−（２−ナフチル）エト
キシ］エチル｝アミノ）−１−エタノール IR(neat)cm^-1：3314, 2864, 1103, 1062, 750 NMR(CDCl₃)δ値：2.04(2H,s), 2.70(2H,t,J=6Hz), 2.76
(2H,t,J=5Hz), 3.05(2H,t,J=7Hz), 3.4-3.8(6H,m), 7.2
-7.6(3H,m), 7.6-8.0(4H,m) 実施例２１：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］−１−メチルエチル｝アミ
ノ）−１−エタノール IR(neat)cm^-1：3386, 2926, 1106, 704 NMR(CDCl₃)δ値：1.01(3H,d,J=6Hz), 2.0(2H,brs), 2.6
-2.8(2H,m), 2.8-3.1(2H,m), 3.2-3.4(2H,m), 3.53(2H,
d,J=5Hz)3.76(2H,t,J=7Hz), 7.20(1H,d,J=8Hz),7.27(1
H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,s), 7.79(1H,
d,J=8Hz) 実施例２２：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛２−
［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］
エチル｝アミン IR(neat)cm^-1：2861, 1109, 755, 702 NMR(CDCl₃)δ値：2.66(2H,t,J=3Hz), 2.69(2H,t,J=3H
z), 2.77(2H,t,J=5Hz), 3.01(2H,t,J=7Hz), 3.58(2H,t,
J=5Hz), 3.73(2H,t,J=7Hz), 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.28(1
H,d,J=5Hz), 7.43(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.80(1H,
d,J=8Hz) 実施例２３：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１，３−
プロパンジオール NMR(CDCl₃)δ値：2.4-2.9(3H,m), 3.00(2H,t,J=7Hz),
3.44(2H,t,J=5Hz), 3.56(2H,t,J=5Hz), 3.73(2H,t,J=7H
z), 7.20(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.43(1H,d,
J=5Hz), 7.66(1H,s), 7.80(1H,d,J=8Hz) 実施例２４：３−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１−プロ
パノール IR(neat)cm^-1：3302, 2932, 2861, 1437, 1099, 703 NMR(CDCl₃)δ値：1.60(2H,qn,J=5Hz), 2.74(2H,t,J=5H
z), 2.80(2H,t,J=5Hz), 2.99(2H,t,J=5Hz), 3.55(2H,t,
J=5Hz), 3.71(2H,t,J=5Hz), 3.77(2H,t,J=5Hz), 7.21(1
H,d,J=8Hz), 7.29(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.
66(1H,s), 7.80(1H,d,J=8Hz),

【００７１】実施例２５ ５−［２−（３−クロロプロピルオキシ）エチル］−１
−ベンゾチオフェン1.20gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド12mLに溶解させ、この溶液に、エタノールアミン0.
85mLおよび炭酸カリウム1.30gを加え、85℃で5時間攪拌
した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層
を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：1］
で精製し、無色油状の２−（｛３−［２−（１−ベンゾ
チオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝アミノ）
−１−エタノール0.56gを得た。 IR(neat)cm^-1：3310, 2860, 1108, 755, 702 NMR(CDCl₃)δ値：1.74(2H,qn,J=6Hz), 2.5-2.8(4H,m),
2.98(2H,t,J=7Hz), 3.4-3.6(4H,m), 3.68(2H,t,J=7Hz),
7.19(1H,d,J=8Hz), 7.27(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5
Hz), 7.65(1H,s), 7.78(1H,d,J=8Hz)

【００７２】実施例２６ 実施例２５と同様にして以下の化合物を得た。 ２−（｛３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エ
トキシ］プロピル｝アミノ）−１−エタノール IR(neat)cm^-1：3310, 2938, 2863, 1110, 739 NMR(CDCl₃)δ値：1.6-1.9(2H,m), 2.68(2H,t,J=7Hz),
2.6-2.9(2H,m), 2.95(2H,t,J=7Hz), 3.4-3.5(4H,m), 3.
62(2H,t,J=7Hz), 6.70(1H,dd,J=1,2Hz), 7.12(1H,dd,J=
1,9Hz), 7.2-7.4(2H,m), 7.58(1H,d,J=2Hz)

【００７３】実施例２７ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］アセ
トアミド0.22gをテトラヒドロフラン3mLに溶解させ、氷
冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1mol/Lテトラ
ヒドロフラン溶液1.8mLを滴下し、室温で13時間攪拌し
た。反応混合物に6mol/L塩酸2.0mLを加え、1時間還流し
た。冷却後、水および酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化
ナトリウム水溶液でpH13に調整し、有機層を分取した。
得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた
油状物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホ
ルム：メタノール＝10：1］で精製し、淡黄色油状物の
２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−１
−エタナミン0.16gを得た。 IR(neat)cm^-1：3386, 2918, 1112, 756, 701 NMR(CDCl₃)δ値：2.07(3H,s), 2.64(2H,t,J=5Hz), 2.79
(4H,t,J=5Hz), 3.01(2H,t,J=7Hz), 3.58(2H,t,J=5Hz),
3.72(2H,t,J=7Hz), 7.2-7.3(2H,m), 7.42(1H,d,J=5Hz),
7.67(1H,s), 7.80(1H,d,J=8Hz)

【００７４】実施例２８ Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）
エトキシ］エチル｝−Ｎ−メチルアミン1.35gを酢酸エ
チル6.0mLに溶解させ、この溶液に3.6mol/L乾燥塩化水
素−酢酸エチル溶液1.73mLを加え、室温で1時間、さら
に5℃で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで
洗浄した後、乾燥させ、Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾ
チオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−メチ
ルアミン・塩酸塩1.15gを得た。 融点：133〜134.5℃ IR(KBr)cm^-1：2963, 2869, 2744, 1121 NMR(CDCl₃)δ値：2.62(3H,s), 3.03(2H,t,J=7Hz), 3.10
(2H,t,J=5Hz), 3.76(2H,t,J=7Hz), 3.83(2H,t,J=5Hz),
7.21(1H,d,J=8Hz), 7.29(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5H
z), 7.67(1H,s), 7.78(1H,d,J=8Hz), 9.3(1H,brs)

【００７５】実施例２９〜４３ 実施例２８と同様にして以下の実施例２９〜４３の化合
物を得た。 実施例２９：Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン
−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−プロピルアミン
・塩酸塩 融点：125〜125.5℃ IR(KBr)cm^-1：2962, 2868, 2784, 1121, 704 NMR(CDCl₃)δ値：0.82(3H,t,J=7Hz), 1.74(2H,sext,J=7
Hz), 2.6-3.2(4H,m), 3.01(2H,t,J=7Hz), 3.76(2H,t,J=
7Hz), 3.84(2H,t,J=5Hz), 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,
d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.68(1H,s), 7.78(1H,d,
J=8Hz), 9.4(1H,brs) 実施例３０：Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン
−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−ブチルアミン・
塩酸塩 融点：133.5〜134℃ IR(KBr)cm^-1：2961, 2868, 2744, 1121, 706 NMR(CDCl₃)δ値：0.83(3H,t,J=6Hz), 1.0-1.4(2H,m),
1.5-1.9(2H,m), 2.7-3.2(6H,m), 3.77(2H,t,J=7Hz), 3.
85(2H,t,J=5Hz), 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.29(1H,d,J=5H
z), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.68(1H,s), 7.79(1H,d,J=8H
z), 9.3(1H,brs) 実施例３１：Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン
−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］アミン・二塩酸塩 融点：166〜168℃ IR(KBr)cm^-1：3358, 2672, 2472, 1121 NMR(DMSO-d₆)δ値：2.81(6H,s), 2.6-3.5(8H,m), 3.5-
3.9(4H,m), 7.29(1H,d,J=8Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.7
3(1H,d,J=5Hz), 7.77(1H,s), 7.91(1H,d,J=8Hz),9.8(2
H,brs) 実施例３２：３−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１，２−
プロパンジオール・塩酸塩 融点：80〜82℃ NMR(DMSO-d₆)δ値：2.7-3.2(6H,m), 3.5-3.8(7H,m), 5.
46(1H,d,J=5Hz), 7.29(1H,d,J=8Hz), 7.40(1H,d,J=5H
z), 7.73(2H,d,J=5Hz), 7.91(1H,d,J=8Hz), 8.8(1H,m) 実施例３３：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）シクロヘキ
サノール・塩酸塩 融点：119〜120.5℃ IR(KBr)cm^-1：3250, 2937, 1114, 696 NMR(CDCl₃)δ値：1.0-2.2(8H,m), 2.6-3.4(5H,m), 3.7-
3.9(5H,m), 7.22(1H,d,J=8Hz), 7.29(1H,d,J=5Hz), 7.4
2(1H,d,J=5Hz), 7.69(s,1H), 7.79(1H,d,J=8Hz) 実施例３４：２−（｛２−［２−（１−ナフチル）エト
キシ］エチル｝アミノ）−１−エタノール・塩酸塩 融点：111〜112℃ IR(KBr)cm^-1：3336, 2959, 1122, 776 NMR(CDCl₃)δ値：2.9-3.3(4H,m), 3.36(2H,t,J=6Hz),
3.6-4.1(6H,m), 7.2-7.6(4H,m), 7.6-7.9(2H,m), 8.0-
8.2(1H,m), 9.0(1H,brs) 実施例３５：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１−エタ
ンチオール・塩酸塩 融点：207.0〜208.5℃ IR(KBr)cm^-1：3433, 2949, 2745, 1125, 704 NMR(DMSO-d₆)δ値：2.8-3.3(8H,m), 3.6-3.8(4H,m), 7.
28(1H,d,J=8Hz), 7.40(1H,d,J=5Hz), 7.73(1H,d,J=5H
z), 7.76(1H,s), 7.90(1H,d,J=8Hz), 9.13(1H,brs) 実施例３６：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−２−メチ
ル−１−プロパノール・塩酸塩 融点：108.5〜110℃ IR(KBr)cm^-1：3379, 2868, 1118, 705 NMR(CDCl₃)δ値：1.26(6H,s), 2.9-3.2(4H,m), 3.7-3.9
(6H,m), 7.2-7.3(2H,m),7.42(1H,d,J=5Hz), 7.68(1H,
s), 7.79(1H,d,J=8Hz) 実施例３７：Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン
−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−シクロプロピル
アミン・塩酸塩 融点：122.5〜124.5℃ IR(KBr)cm^-1：2959, 2867, 2753, 1125 NMR(CDCl₃)δ値：0.5-0.7(2H,m), 1.0-1.2(2H,m), 2.3-
2.6(1H,m), 3.03(2H,t,J=7Hz), 3.18(2H,t,J=5Hz), 3.7
7(2H,t,J=7Hz), 3.85(2H,t,J=5Hz), 7.21(1H,d,J=8Hz),
7.28(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.68(1H,s),
7.78(1H,d,J=8Hz),9.5(1H,brs) 実施例３８：１−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−２−プロ
パノール・塩酸塩 融点：104.5〜105.5℃ IR(KBr)cm^-1：3396, 2963, 2869, 1125, 704 NMR(CDCl₃)δ値：1.06(3H,d,J=6Hz), 3.01(4H,t,J=7H
z), 3.1-3.3(2H,m), 3.76(4H,t,J=7Hz), 4.0-4.4(1H,
m), 4.8(1H,brs), 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.29(1H,d,J=5H
z), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.78(1H,d,J=8H
z), 8.6(1H,brs), 9.4(1H,brs) 実施例３９：２−（｛２−［２−（２−ナフチル）エト
キシ］エチル｝アミノ）−１−エタノール・塩酸塩 融点：98.5〜99.5℃ IR(KBr)cm^-1：3367, 1124, 823, 745 NMR(CDCl₃)δ値：2.8-3.3(6H,m), 3.5-3.9(6H,m), 7.1-
7.5(3H,m), 7.5-7.9(4H,m) 実施例４０：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］−１−メチルエチル｝アミ
ノ）−１−エタノール・塩酸塩 融点：78.0〜79.5℃ IR(KBr)cm^-1：3422, 2946, 1119, 704 NMR(CDCl₃)δ値：1.41(3H,d,J=6Hz), 3.0-3.1(4H,m),
3.3-3.5(1H,m), 3.7-3.8(4H,m), 6.2(1H,brs), 7.19(1
H,d,J=8Hz), 7.29(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.
66(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz) 実施例４１：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛２−
［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］
エチル｝アミン・二塩酸塩 融点：183〜185.5℃ IR(KBr)cm^-1：2963, 2868, 2733, 1122 NMR(DMSO-d₆)δ値：2.99(2H,t,J=7Hz), 3.13(2H,t,J=6H
z), 3.21(4H,s), 3.5-3.8(4H,m), 7.30(1H,d,J=8Hz),
7.41(1H,d,J=5Hz), 7.74(1H,d,J=5Hz), 7.77(1H,s), 7.
91(1H,d,J=8Hz) 実施例４２：２−（｛３−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］プロピル｝アミノ）−１−エ
タノール・塩酸塩 融点：66〜67℃ IR(KBr)cm^-1：3384, 2950, 1101, 704 NMR(CDCl₃)δ値：2.07(2H,qn,J=6Hz), 2.97(6H,t,J=7H
z), 3.54(2H,t,J=6Hz), 3.69(2H,t,J=7Hz), 3.6-4.0(2
H,m), 7.20(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,
d,J=5Hz), 7.66(1H,s), 7.78(1H,d,J=8Hz), 8.8(1H,br
s) 実施例４３：２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−
イル）エトキシ］−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）
エチル］−１−エタナミン・塩酸塩 融点：125〜126℃ IR(KBr)cm^-1：3453, 2959, 2867, 2746, 1126, 705 NMR(CDCl₃)δ値：2.00(3H,s), 2.88(2H,t,J=5Hz), 3.0-
3.3(6H,m), 3.7-3.9(4H,m), 7.1-7.2(2H,m), 7.42(1H,
d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz), 9.4(1H,br
s)

【００７６】実施例４４ ２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イ
ル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１−エタノール0.25
gを酢酸エチル1.5mLに溶解させ、シュウ酸0.085gを1.5m
L酢酸エチルに溶解させた溶液を加え、室温で2時間攪拌
した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥
させ、２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５
−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１−エタノール
・シュウ酸塩0.23gを得た。 融点：134〜136℃ IR(KBr)cm^-1：3371, 2959, 2866, 1126, 720 NMR(DMSO-d₆)δ値：2.96(4H,t,J=7Hz), 3.11(2H,t,J=5H
z), 3.5-3.9(6H,m), 7.26(1H,d,J=8Hz), 7.40(1H,d,J=5
Hz), 7.73(1H,d,J=5Hz), 7.76(1H,s), 7.91(1H,d,J=8H
z)

【００７７】実施例４５〜５２ 実施例４４と同様にして以下の実施例４５〜５２の化合
物を得た。 実施例４５：２−（｛２−［２−（１−ベンゾフラン−
５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１−エタノー
ル・シュウ酸塩 融点：124〜126℃ IR(KBr)cm^-1：3448, 2956, 1110, 720 NMR(DMSO-d₆)δ値：2.8-3.2(6H,m), 3.5-3.8(6H,m), 6.
89(1H,m), 7.1-7.5(3H,m), 7.95(1H,d,J=2Hz) 実施例４６：Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン
−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミン・シュウ酸塩 融点：160〜162℃ IR(KBr)cm^-1：2887, 2867, 1122, 698 NMR(DMSO-d₆)δ値：2.96(2H,t,J=7Hz), 3.09(2H,t,J=5H
z), 3.26(3H,s), 3.51(2H,t,J=5Hz), 3.62(2H,t,J=5H
z), 3.70(2H,t,J=7Hz), 7.26(1H,d,J=8Hz), 7.40(1H,d,
J=5Hz), 7.73(1H,d,J=5Hz), 7.76(1H,s), 7.91(1H,d,J=
8Hz) 実施例４７：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１−プロ
パノール・シュウ酸塩 融点：131.5〜133.5℃ IR(KBr)cm^-1：3384, 2943, 1404, 1113, 721 NMR(DMSO-d₆)δ値：1.13(3H,d,J=7Hz), 2.9〜3.4(5H,
m), 3.52(2H,t,J=5Hz), 3.70(4H,t,J=7Hz), 7.26(1H,d,
J=8Hz), 7.39(1H,d,J=5Hz), 7.73(1H,d,J=5Hz), 7.76(1
H,s), 7.91(1H,d,J=8Hz)

【００７８】実施例４８：２−（｛２−［２−（６−フ
ルオロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］
エチル｝アミノ）−１−エタノール・シュウ酸塩 融点：103.5〜105℃ IR(KBr)cm^-1：3421, 1458, 1167, 719 NMR(DMSO-d₆)δ値：2.9-3.2(6H,m), 3.5-3.8(6H,m), 5.
17(1H,m), 7.40(1H,d,J=5Hz), 7.71(2H,d,J=5Hz), 7.8-
7.9(2H,m) 実施例４９：２−（｛２−［３−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）プロポキシ］エチル｝アミノ）−１−エ
タノール・シュウ酸塩 融点：125〜126.5℃ IR(KBr)cm^-1：3420, 2941, 1120, 720 NMR(DMSO-d₆)δ値：1.8-2.0(2H,m), 2.77(2H,t,J=6Hz),
3.00(2H,t,J=5Hz), 3.11(2H,t,J=5Hz), 3.45(2H,t,J=6
Hz), 3.7-3.8(4H,m), 7.22(1H,d,J=8Hz), 7.39(1H,d,J=
5Hz), 7.7-7.8(2H,m), 7.90(1H,d,J=8Hz) 実施例５０：２−（｛２−［２−（５−メトキシ−１−
ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）
−１−エタノール・シュウ酸塩 融点：113〜115℃ IR(KBr)cm^-1：3392, 2956, 1129, 720 NMR(DMSO-d₆)δ値：2.8-3.3(6H,m), 3.5-3.7(6H,m), 3.
82(3H,s), 6.8-7.0(1H,m), 7.21(1H,d,J=7Hz), 7.44(1
H,s), 8.00(1H,dd,J=2,7Hz) 実施例５１：２−（｛２−［２−（１−ベンゾチオフェ
ン−５−イル）エトキシ］エチル｝アミノ）−１，３−
プロパンジオール・シュウ酸塩 融点：134〜136℃ IR(KBr)cm^-1：3382, 1107, 720 NMR(DMSO-d₆)δ値：2.96(2H,t,J=7Hz), 3.1-3.2(1H,m),
3.17(2H,t,J=5Hz), 3.5-3.8(8H,m), 7.27(1H,d,J=8H
z), 7.40(1H,d,J=5Hz), 7.7-7.8(2H,m), 7.91(1H,d,J=8
Hz) 実施例５２：２−（｛３−［２−（１−ベンゾフラン−
５−イル）エトキシ］プロピル｝アミノ）−１−エタノ
ール・シュウ酸塩 融点：114〜115℃ IR(KBr)cm^-1：3384, 2952, 1108, 720 NMR(DMSO-d₆)δ値：1.7-2.0(2H,m), 2.8-3.0(6H,m), 3.
2-3.8(6H,m), 6.90(1H,dd,J=1,2Hz), 7.18(1H,dd,J=1,9
Hz), 7.4-7.6(2H,m), 7.94(1H,d,J=2Hz)

【００７９】実施例５３ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−１
−エタナミン0.34gを塩化メチレン6.8mLに溶解させ、−
50℃に冷却後、m-クロロ過安息香酸0.21gを加え同温で1
時間攪拌した。反応混合物に、飽和重曹水および酢酸エ
チルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去した。得られた油状物をカラムクロマ
トグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝
8：1〜5：1］で精製し、淡黄色油状物の２−［２−（１
−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−Ｎ−［２
−（メチルスルフィニル）エチル］−１−エタナミン0.
22gを得た。 IR(neat)cm^-1：3423, 2924, 1115, 1039, 758, 703 NMR(CDCl₃)δ値：2.55(3H,s), 2.6-2.9(4H,m), 2.9-3.2
(4H,m), 3.56(2H,t,J=5Hz), 3.72(2H,t,J=7Hz), 7.2-7.
4(2H,m), 7.43(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.80(1H,d,J
=8Hz)

【００８０】実施例５４ ３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］
−２−メチルプロピルメタンスルホネート0.85gをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド5.1mLに溶解させ、この溶液
に、エタノールアミン0.36mLおよび炭酸カリウム0.89g
を加え、90℃で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチ
ルおよび水を加え、有機層を分取した。得られた有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝10：1〜5：1］で精製し、無色油状の
２−（｛３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エ
トキシ］−２−メチルプロピル｝アミノ）−１−エタノ
ール0.41gを得た。 IR(neat)cm^-1：3386, 2932, 1108, 1049, 701 NMR(CDCl₃)δ値：0.90(3H,d,J=7Hz), 1.7-2.1(1H,m),
2.4-2.7(4H,m), 2.98(2H,t,J=7Hz), 3.3-3.6(4H,m), 3.
68(2H,t,J=7Hz), 7.1-7.4(2H,m), 7.42(1H,d,J=5Hz),
7.66(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)

【００８１】実施例５５ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］エチル メタンスルホネート1.00gをジメチルスル
フォキシド5mLに溶解させ、ついで、Ｎ−メチルエチレ
ンジアミン0.65mLを加え、60℃で2時間攪拌した。冷却
後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩
酸でpH1に調整し、水層を分取した。水層に塩化メチレ
ンを加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整
し、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノー
ル＝20：1〜10：1］で精製し、油状のＮ−｛２−［２−
（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチ
ル｝−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］アミン0.19
gを得た。 IR(neat)cm^-1：3303, 2932, 1113, 755, 695 NMR(CDCl₃)δ値：2.44(3H,s), 2.78(2H,t,J=5Hz), 2.99
(2H,t,J=7Hz), 3.17(4H,s), 3.57(2H,t,J=5Hz), 3.72(2
H,t,J=7Hz), 7.2-7.3(2H,m), 7.42(1H,d,J=5Hz),7.66(1
H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)

【００８２】実施例５６ 実施例５５と同様にして、Ｎ−｛２−［２−（１−ベン
ゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−
［３−（メチルアミノ）プロピル］アミンを得た。 IR(neat)cm^-1：3314, 2927, 2867, 1111, 1050, 755, 7
01 NMR(CDCl₃)δ値：1.69(2H,qn,J=7Hz), 1.63(2H,s), 2.4
1(3H,s), 2.5-2.8(6H,m), 3.00(2H,t,J=7Hz), 3.57(2H,
t,J=5Hz), 3.71(2H,t,J=7Hz), 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.27
(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.65(1H,s), 7.79(1
H,d,J=8Hz)

【００８３】実施例５７ 実施例５５と同様にして、：Ｎ−（３−アミノプロピ
ル）−Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−
イル）エトキシ］エチル｝アミンを得た。 IR(neat)cm^-1：3366, 2921, 2861, 1106, 1052, 755, 7
03 NMR(CDCl₃)δ値：1.32(3H,s), 1.53(2H,qn,J=7Hz), 2.6
1(4H,t,J=7Hz), 2.75(2H,t,J=5Hz), 3.00(2H,t,J=7Hz),
3.57(2H,t,J=5Hz), 3.72(2H,t,J=7Hz), 7.21(1H,d,J=8
Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,
s), 7.79(1H,d,J=8Hz)

【００８４】実施例５８ ３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）プロパン
アミド1.40gをテトラヒドロフラン10mLに溶解させ、氷
冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1mol/Lテトラ
ヒドロフラン溶液12mLを滴下し、室温で18時間攪拌し
た。反応混合物にアセトン5mLおよび水2mLを加え同温で
10分攪拌した後、6mol/L塩酸10.0mLを加え、1時間還流
した。冷却後、水および酢酸エチルを加え、水層を分取
した。水層に酢酸エチルを加え、5mol/L水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH９に調整し、有機層を分取した。得られた
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メ
タノール＝20：1〜5：1］で精製し、淡黄色油状の３−
（｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エ
トキシ］プロピル｝アミノ）−１，２−プロパンジオー
ル0.58gを得た。 IR(neat)cm^-1：3312, 2921, 2863, 1108, 1051, 755, 7
02 NMR(CDCl₃)δ値：1.75(2H,qn,J=6Hz), 2.5-2.8(7H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz), 3.52(2H,t,J=6Hz), 3.5-3.6(1H,m),
3.6-3.7(2H,m), 3.68(2H,t,J=7Hz), 7.22(1H,d,J=8H
z), 7.29(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,
s), 7.79(1H,d,J=8Hz)

【００８５】実施例５９ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−１
−エタナミン0.22gを酢酸エチル1.0mLに溶解させ、この
溶液に4.76mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.16mL
を加え、室温で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸
エチルで洗浄した後、乾燥させ、２−［２−（１−ベン
ゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−Ｎ−［２−（メ
チルスルフィニル）エチル］−１−エタナミン・塩酸塩
0.16gを得た。 融点：114〜115℃ IR(KBr)cm^-1：3396, 2959, 2745, 1588, 1420, 1126, 1
028, 1000, 767, 714NMR(CDCl₃)δ値：2.60(3H,s), 3.0
-3.2(6H,m), 3.3-3.5(2H,m), 3.77(4H,t,J=6Hz), 7.22
(1H,d,J=8Hz), 7.36(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz),
7.69(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)

【００８６】実施例６０ 実施例５９と同様にして２−（｛３−［２−（１−ベン
ゾフラン−５−イル）エトキシ］−２−メチルプロピ
ル｝アミノ）−１−エタノール・塩酸塩を得た。 融点：104〜106℃ IR(KBr)cm^-1：3314, 2957, 2876, 1576, 1450, 1117, 1
047, 806, 699 NMR(CDCl₃)δ値：0.98(3H,d,J=7Hz), 2.2-2.6(1H,m),
2.7-3.2(4H,m), 3.03(1H,t,J=7Hz), 3.2-3.8(2H,m), 3.
6-3.9(4H,m), 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.36(1H,d,J=5Hz),
7.42(1H,d,J=5Hz), 7.69(1H,s), 7.80(1H,d,J=8Hz)

【００８７】実施例６１ 実施例５９と同様にして３−（｛３−［２−（１−ベン
ゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝アミ
ノ）−１，２−プロパンジオール・塩酸塩を得た。 融点：65〜68℃ IR(KBr)cm^-1：3375, 2939, 1436, 1103, 1050, 704 NMR(CDCl₃)δ値：1.9-2.1(2H,m), 2.8-3.2(6H,m), 3.5-
3.8(6H,m), 4.0-4.2(1H,m), 7.19(1H,d,J=8Hz), 7.28(1
H,d,J=5Hz), 7.40(1H,d,J=5Hz), 7.65(1H,s), 7.78(1H,
d,J=8Hz)

【００８８】実施例６２ Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）
エトキシ］エチル｝−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチ
ル］アミン0.19gを酢酸エチル2.0mLに溶解させ、この溶
液に4.76mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.38mLを
加え、室温で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エ
チルで洗浄した後、乾燥させ、Ｎ−｛２−［２−（１−
ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ
−［２−（メチルアミノ）エチル］アミン・二塩酸塩0.
16gを得た。 融点：215〜216.5℃ IR(KBr)cm^-1：2985, 2727, 1590, 1127, 1107, 705 NMR(DMSO-d₆)δ値：2.57(3H,s), 2.99(2H,t,J=7Hz), 3.
0-3.6(6H,m), 3.6-3.9(4H,m), 7.30(1H,d,J=8Hz), 7.41
(1H,d,J=5Hz), 7.74(1H,d,J=5Hz), 7.77(1H,s),7.79(1
H,d,J=8Hz), 9.6(2H,brs)

【００８９】実施例６３ 実施例６２と同様にして、Ｎ−｛２−［２−（１−ベン
ゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−Ｎ−
［３−（メチルアミノ）プロピル］アミン・二塩酸塩を
得た。 融点：218〜221℃ IR(neat)cm^-1：2961, 2788, 1472, 1126, 1053, 770, 7
16 NMR(DMSO-d₆)δ値：1.8-2.2(2H,m), 2.49(3H,s), 2.7-
3.2(8H,m), 3.6-3.9(4H,m), 7.28(1H,d,J=8Hz), 7.41(1
H,d,J=5Hz), 7.74(1H,d,J=5Hz), 7.77(1H,s), 7.92(1H,
d,J=8Hz)

【００９０】実施例６４ 実施例６２と同様にして、Ｎ−（３−アミノプロピル）
−Ｎ−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イ
ル）エトキシ］エチル｝アミン・二塩酸塩を得た。 融点：215.5〜218℃ IR(neat)cm^-1：2961, 2742, 1535, 1129, 1054, 755, 7
04 NMR(DMSO-d₆)δ値：1.7-2.2(2H,m), 2.7-3.2(8H,m), 3.
6-3.9(4H,m), 7.29(1H,d,J=8Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz),
7.74(1H,d,J=5Hz), 7.77(1H,s), 7.92(1H,d,J=8Hz)

【００９１】参考例１ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］酢酸5.0gを塩化メチレン50mLに溶解させ、この溶液
に、氷冷下、オキサリルクロリド2.0mLおよびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド0.1mLを加え、室温で1.5時間攪拌
した。−50℃に冷却後、メチルアミン・塩酸塩1.71gを
加え、ついでトリエチルアミン8.85mLを滴下し、室温で
30分攪拌した。反応混合物に氷水を加え、6mol/L塩酸で
pH1に調整し、有機層を分取した。得られた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5：1〜
2：1］で精製し、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフ
ェン−５−イル）エトキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
4.94gを得た。 NMR(CDCl₃)δ値：2.54(3/2H,s), 2.60(3/2H,s), 3.01(2
H,t,J=6Hz), 3.76(2H,t,J=6Hz), 3.92(2H,s), 7.21(1H,
d,J=8Hz), 7.29(1H,d,J=5Hz), 7.45(1H,d,J=5Hz), 7.68
(1H,s), 7.83(1H,d,J=8Hz)

【００９２】参考例２〜８ 参考例１と同様にして以下の参考例２〜８化合物を得
た。 参考例２：２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イ
ル）エトキシ］−Ｎ−プロピルアセトアミド NMR(CDCl₃)δ値：0.74(3H,t,J=7Hz), 1.24(2H,sext,J=7
Hz), 2.95(2H,t,J=7Hz),3.02(2H,t,J=6Hz), 3.77(2H,t,
J=6Hz), 3.92(2H,s), 6.1(1H,brs), 7.21(1H,d,J=8Hz),
7.29(1H,d,J=5Hz), 7.45(1H,d,J=5Hz), 7.68(1H,s),
7.83(1H,d,J=8Hz) 参考例３：２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イ
ル）エトキシ］−Ｎ−ブチルアセトアミド NMR(CDCl₃)δ値：0.7-1.0(3H,m),1.0-1.3(4H,m), 2.9-
3.2(4H,m), 3.77(2H,t,J=6Hz), 3.92(2H,s), 6.1(1H,br
s), 7.22(1H,d,J=8Hz), 7.29(1H,d,J=6Hz), 7.46(1H,d,
J=6Hz), 7.69(1H,s), 7.83(1H,d,J=8Hz) 参考例４：２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イ
ル）エトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセト
アミド NMR(CDCl₃)δ値：2.99(2H,t,J=7Hz), 3.23(2H,t,J=5H
z), 3.51(2H,t,J=5Hz), 3.75(2H,t,J=6Hz), 3.93(2H,
s), 6.6(1H,brs), 7.19(1H,d,J=8Hz), 7.27(1H,d,J=5H
z), 7.43(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,s), 7.80(1H,d,J=8Hz) 参考例５：２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）
エトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミ
ド NMR(CDCl₃)δ値：2.96(2H,t,J=7Hz), 3.26(2H,t,J=5H
z), 3.55(2H,t,J=5Hz), 3.72(2H,t,J=7Hz), 3.92(2H,
s), 6.71(1H,dd,J=1,2Hz), 7.12(1H,dd,J=1,9Hz), 7.4-
7.5(2H,m), 7.59(1H,d,J=2Hz) 参考例６：２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イ
ル）エトキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトア
ミド IR(neat)cm^-1：3414, 2926, 1679, 1530, 1120, 704 参考例７：２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イ
ル）エトキシ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］アセトアミド IR(neat)cm^-1：3394, 2943, 1676, 1114, 703 NMR(CDCl₃)δ値：2.18(6H,s), 2.25(2H,t,J=6Hz), 3.03
(2H,t,J=7Hz), 3.21(2H,t,J=6Hz), 3.78(2H,t,J=7Hz),
3.95(2H,s), 7.22(1H,d,J=8Hz), 7.29(1H,d,J=5Hz), 7.
45(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.82(1H,d,J=8Hz) 参考例８：２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イ
ル）エトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）アセトアミド

【００９３】参考例９ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］酢酸1.5gを塩化メチレン15mLに溶解させ、この溶液
にトリエチルアミン2.9mLおよびイミダゾール0.48gを加
えた。5℃に冷却後、塩化チオニル0.51mLを滴下し、同
温で1時間攪拌した。反応混合物を−60℃に冷却後、ト
リエチルアミン0.97mLと３−アミノ−１，２−プロパン
ジオール0.69mLを加え、同温で1時間、室温で1.5時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH1.0に
調整した後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶
媒を留去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフ
ィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝30：1〜1
0：1］で精製し、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフ
ェン−５−イル）エトキシ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）アセトアミド1.45gを得た。 IR(neat)cm^-1：3388, 2926, 1659, 1118, 755 NMR(CDCl₃)δ値：2.9-3.6(8H,m), 3.7-3.8(1H,m), 3.76
(2H,t,J=6Hz), 3.94(2H,s), 6.8(1H,brs), 7.1-7.3(2H,
m), 7.45(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.82(1H,d,J=8Hz)

【００９４】参考例９と同様にして以下の参考例１０〜
１４の化合物を得た。 参考例１０：２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−
イル）エトキシ］−Ｎ−［２−ヒドロキシシクロへキシ
ル］アセトアミド IR(KBr)cm^-1：3361, 2925, 1634, 1115, 706 NMR(CDCl₃)δ値：1.0-2.0(8H,m), 3.02(2H,t,J=6Hz),
3.2-3.5(1H,m), 3.7-3.8(1H,m), 3.79(2H,t,J=6Hz), 3.
95(2H,s), 5.9(1H,brs), 7.2-7.3(2H,m), 7.47(1H,d,J=
5Hz), 7.70(1H,s), 7.84(1H,d,J=8Hz) 参考例１１：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［２
−（１−ナフチル）エトキシ］アセトアミド NMR(CDCl₃)δ値：3.16(2H,t,J=6Hz), 3.3-3.7(4H,m),
3,87(2H,t,J=6Hz), 3.94(2H,s), 7.3-7.6(4H,m), 7.6-
7.9(2H,m), 7.9-8.2(1H,m) 参考例１２：２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−
イル）エトキシ］−Ｎ−（２−スルファニルエチル）ア
セトアミド IR(neat)cm^-1：3386, 2930, 2363, 1654, 1116, 704 NMR(CDCl₃)δ値：2.2-2.4(2H,m), 2.6-3.4(4H,m), 3.79
(2H,t,J=6Hz), 3.93(2H,s), 6.4(1H,brs), 7.2-7.4(2H,
m), 7.47(1H,d,J=5Hz), 7.69(1H,s), 7.83(1H,d,J=8Hz) 参考例１３：２−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチ
オフェン−５−イル）エトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）アセトアミド 参考例１４：２−［３−（１−ベンゾチオフェン−５−
イル）プロポキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
セトアミド

【００９５】参考例１５ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］酢酸3.0gをテトラヒドロフラン30mLに溶解させ、こ
の溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール3.2gを加
え、室温で3時間攪拌した。ついで、トリエチルアミン
7.4mLおよび２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ル1.68gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水
および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整し、
有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー［溶離液；クロロホルム〜クロロホルム：
メタノール＝10：1］で精製し、油状の２−［２−（１
−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−Ｎ−（２
−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド
2.00gを得た。 IR(neat)cm^-1：3385, 2927, 1661, 1533, 1119, 704 NMR(CDCl₃)δ値：1.03(6H,s), 3.02(2H,t,J=6Hz), 3.4-
3.6(2H,m), 3.78(2H,t,J=6Hz), 3.88(2H,s), 6.2(1H,br
s), 7.2-7.3(2H,m), 7.46(1H,d,J=5Hz), 7.61(1H,s),
7.82(1H,d,J=8Hz)

【００９６】参考例１６ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］−Ｎ−（２−スルファニルエチル）アセトアミド0.
77gを塩化メチレン7.7mLに溶解させ、ついでよう化メチ
ル0.18mLおよびトリエチルアミン0.55mLを加え、室温で
13時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加
え、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
3：1〜2：1］で精製し、淡黄色油状の２−［２−（１−
ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−Ｎ−［２−
（メチルスルファニル）エチル］アセトアミド0.29gを
得た。 IR(neat)cm^-1：3387, 2917, 1673, 1115, 704 NMR(CDCl₃)δ値：2.02(3H,s), 2.38(2H,t,J=6Hz), 3.03
(2H,t,J=6Hz), 3.27(2H,q,J=6Hz), 3.79(2H,t,J=6Hz),
3.94(2H,s), 6.4(1H,brs), 7.27(1H,d,J=8Hz), 7.36(1
H,d,J=5Hz), 7.47(1H,d,J=5Hz), 7.69(1H,s), 7.83(1H,
d,J=8Hz)

【００９７】参考例１７ （１）２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）
エトキシ］酢酸5.00gを塩化メチレン50mLに溶解させ、
氷冷下、オキサリルクロリド2.2mLおよびN,N-ジメチル
ホルムアミド0.1mLを加え、室温で30分攪拌した。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をテトラヒ
ドロフラン5mLに溶解させ、氷冷下、水素化ナトリウム
1.01gおよびマロン酸ジ-tert-ブチル5.70mLから調整し
たマロン酸ジ-tert-ブチルのナトリウム塩のテトラヒド
ロフラン懸濁液に滴下し、同温で30分攪拌した。反応混
合物を氷水および酢酸エチルの混合液中に導入し、2mol
/L塩酸でｐＨ1.0に調整後、有機層を分取した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を塩化メ
チレン20mLおよびトリフルオロ酢酸10mLに加え、1時間
還流した。さらに減圧下に溶媒を留去し、残留物を加熱
し、脱炭酸させた。反応混合物に水および酢酸エチルを
加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝7：1〜5：1］で精製し、淡黄色油状
の１−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エト
キシ］アセトン3.67gを得た。 NMR(CDCl₃)δ値：2.11(3H,s), 3.06(2H,t,J=7Hz), 3.76
(2H,t,J=7Hz), 4.03(2H,s), 7.22(1H,d,J=8Hz), 7.28(1
H,d,J=5Hz), 7.43(1H,d,J=5Hz), 7.68(1H,s), 7.80(1H,
d,J=8Hz) （２）１−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）
エトキシ］アセトン2.60gをエタノール13mLに溶解さ
せ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.13gを加え、室
温で1時間攪拌した。ついで、氷冷下2mol/L塩酸1.7mLを
加え、室温で20分間攪拌した後、水および酢酸エチルを
加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去した。得られた残留物を塩化メチレン26mLに溶解さ
せ、氷冷下、メタンスルホニルクロリド1.0mLおよびト
リエチルアミン1.8mLを加え、室温で30分間攪拌し、水
を加え、有機層を分取した。得られた有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル=10：1〜3：1］で精製し、無色結晶の２−［２−（１
−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−メチ
ルエチルメタンスルフォネート2.75gを得た。 IR(KBr)cm^-1：1332, 1175, 923, 904 NMR(CDCl₃)δ値：1.36(3H,d,J=7Hz), 2.80(3H,s), 3.00
(2H,t,J=7Hz), 3.56(2H,d,J=2Hz), 3.76(2H,t,J=7Hz),
4.83(1H,dq,J=2,7Hz), 7.20(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J
=5Hz), 7.43(1H,d,J=5Hz), 7.65(1H,s), 7.79(1H,d,J=8
Hz)

【００９８】参考例１８ ２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキ
シ］プロピオン酸1.0gを塩化メチレン10mLに溶解させ、
この溶液にトリエチルアミン1.84mLおよびイミダゾール
0.38gを加えた。6℃に冷却後、塩化チオニル0.41mLを滴
下し、同温で1時間攪拌した。反応混合物を−60℃に冷
却後、トリエチルアミン0.61mLと３−アミノ−１，２−
プロパンジオール0.60mLを加え、同温で1時間、室温で1
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH
1.0に調整した後、有機層を分取した。有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の3−［２
−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−Ｎ
−（２，３−ジヒドロキシプロピル）プロパンアミド1.
40gを得た。 NMR(CDCl₃)δ値：2.45(2H,t,J=6Hz), 2.8-3.0(2H,m),
3.01(2H,t,J=7Hz), 3.2-3.4(3H,m), 3.66(2H,t,J=6Hz),
3.77(2H,t,J=7Hz), 7.1-7.3(2H,m), 7.30(1H,d,J=5H
z), 7.46(1H,d,J=5Hz), 7.68(1H,s), 7.83(1H,d,J=8Hz)

【００９９】

【発明の効果】本発明のＮ−アルコキシアルキル−Ｎ−
アルキルアミン誘導体またはその塩は、優れた抗ハイポ
キシア作用、神経保護作用および神経再生促進作用を発
揮することから、アルツハイマー病、パーキンソン病、
筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニ
ューロパシー、薬剤性ニューロパシー、外傷性神経障害
などの神経変性疾患の治療剤として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 21/00 Ａ６１Ｐ 21/00 25/00 25/00 25/02 25/02 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 307/80 Ｃ０７Ｄ 307/80 333/54 333/54 Ｆターム(参考） 4C037 PA06 4C086 AA01 AA02 BA06 BB03 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA94 ZC35 4C206 AA01 AA02 FA05 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA94 ZC35 4H006 AA01 AB21 BJ50 BN00 BP10 BU32

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
   いてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコ
   キシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、
   アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスル
   ホニル、アリールスルホニル、カルバモイルおよび複素
   環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルお
   よびカルボキシル基、ニトロ基並びにオキソ基から選ば
   れる一つ以上の基を；Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原
   子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルア
   ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、
   アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミ
   ノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバ
   モイルおよび複素環式基、保護されていてもよいアミ
   ノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基並びにニトロ基
   から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ³は、低級アルキル、
   シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低
   級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルケニル、低級
   アルキニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホ
   ニル、アシル、アシルオキシ、アルキルアミノおよびカ
   ルバモイル基並びに保護されていてもよいアミノ、ヒド
   ロキシル、メルカプトおよびカルボキシル基から選ばれ
   る１つ以上の基で置換されていてもよいアルキルまたは
   シクロアルキル基を；ｍ個のＲ⁴およびＲ⁵、ｎ個のＲ⁶
   およびＲ⁷は、同一または異なって、水素原子または低
   級アルキル基を；Ｄ環は、５員もしくは６員の複素環ま
   たは炭化水素環を；ｍは、２〜６の整数を；ｎは、１〜
   ６の整数をそれぞれ示す。」で表されるＮ−アルコキシ
   アルキル−Ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩。