CN107365329B - 一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法 - Google Patents

一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑甲基‑2‑氧代‑5‑庚炔基磷酸二甲酯的制备方法，属于药物化学的合成领域。利用式(I)化合物3‑丙酰基恶唑烷‑2‑酮为起始原料在碱的作用下，与亲电试剂和亲核试剂分别发生亲电取代、亲核取代反应，得到目标化合物3‑甲基‑2‑氧代‑5‑庚炔基磷酸二甲酯。所述方法只需通过两步合成就可以得到目标产物，所述方法条件易控、后处理简单、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求；反应过程如路线(1)所示：

Description

一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域的药物化学合成，涉及一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是一类严重威胁人类健康的疾病，近年来，在世界范围内该类疾病的发病率和死亡率呈明显的上升趋势。贝前列素具有强力抗血小板凝集作用和血管扩张作用，用于慢性动脉闭塞性疾病如雷诺氏病、雷诺氏综合征，慢性脑梗塞及其它慢性动脉闭塞性疾病等。3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯是合成血管扩张药物贝前列素的重要中间体，其结构式为：
目前，一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的合成方法是：
1)H.Wakita et al./Tetrahedron 55(1999)2449-2474和MASSE,Craig E.；HARBESON,Scott,L等(WO2011/3058A1,2011)公开了一种制备3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法。以丙酸为起始原料，经3步反应得到目标产物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯(Ⅲ)，该合成路线的总收率为40％，不利于工业化的生产。其反应方程式如下：
2)由丙酸作为起始原料与二异丙基氨基锂(LDA)反应，合成3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯，其中，丙酸中羧基上的活泼氢会多消耗1当量的碱，使生产成本提升，不经济，最重要的是产物的产率极低，只有23.5％。
3)甲醇与羧酸在浓硫酸作用下发生酯化反应，合成3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯，其中，该反应的收率也不是很高，只有79.7％，且浓硫酸是易腐蚀试验设备的试剂，因此使得该路线难以工业化生产(Wakita,Hisanori；Heterocycles,2000,vol.53,#5p.1085–1110)。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明提出了一种两步合成3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的方法，所述方法副产物少，反应时间短，后处理简单，收率高，可达到70％-80％，更符合工业化的生产要求。
本发明3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法，包括下列步骤
a)在溶剂和碱的作用下，式(I)化合物3-丙酰基恶唑烷-2-酮与亲电试剂在式(I)化合物3-丙酰基恶唑烷-2-酮羰基的α位发生亲电取代反应，得到式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮；
b)在溶剂和碱的作用下，式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮与亲核试剂在式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮侧链的羰基碳上发生亲核取代反应，得到式(III)化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯；
反应过程如路线(1)所示：
其中，步骤a)中，
所述亲电试剂为1-碘-2-丁炔、1-溴-2-丁炔，优选地，为1-碘-2-丁炔。
所述碱为六甲基二硅基氨基钠、二异丙基氨基锂(LDA)，优选地，为六甲基二硅基氨基钠；所述碱的作用是式(I)化合物(3-丙酰基恶唑烷-2-酮)在碱的作用下脱去侧链羰基的α碳上连的氢形成碳负离子。
所述溶剂为干燥的四氢呋喃、乙醚，优选地，为干燥的四氢呋喃。
所述反应的温度是-78℃～-30℃；优选地，为-78℃～-60℃。
所述反应的时间为4-6小时，优选地，为6小时。
所述式(I)化合物与亲电试剂及碱的摩尔比为1:1.3-1.5：1.2-1.5，优选地，为1:1.3：1.2。
优选地，所述亲电取代反应完成后，还包括步骤a’)：向反应体系加入稀盐酸洗涤至酸性，然后用乙酸乙酯萃取，再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析进行提纯，得到式(II)化合物。更优选地，所述步骤a’)为：向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性，然后用一定量的乙酸乙酯萃取，再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE：EA＝5：1)进行提纯，得到化合物Ⅱ。
其中，步骤b)中，
所述亲核试剂为甲基磷酸二甲酯。
所述碱为六甲基二硅基氨基钠、二异丙基氨基锂(LDA)，优选地，为二异丙基氨基锂(LDA)。
所述溶剂为干燥的四氢呋喃、乙醚，优选地，为干燥的四氢呋喃。
所述反应的温度为-78℃～-30℃；优选地，为-78℃～-60℃。
所述反应的时间为1-2小时，优选地，为1.5小时。
所述式(II)化合物与亲核试剂甲基磷酸二甲酯及碱的摩尔比为1.3-1.5:1.0：1.1-1.5，优选地，为1.3:1.0:1.1。
优选地，步骤b)中，所述亲核取代反应完成后，还包括步骤b’)：向反应体系中加入饱和氯化铵溶液猝灭，待其升至室温，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析进行提纯，得到式(III)化合物。更优选地，所述步骤b’)为：向反应体系加入饱和氯化铵溶液猝灭，待其升至室温，加入一定量的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE:EA＝1：1-1:2)进行提纯，得到式(III)化合物。
本发明所使用的原料式(I)化合物是易于制备的试剂(Li Huang and WilliamD.Wulff*|J.Am.Chem.Soc.2011,133,8892–8895)。
本发明的反应机理是：
本发明的有益效果在于，本发明利用式(I)化合物为起始原料在碱的作用下经亲电取代、亲核取代反应得到目标化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯。本发明方法合成路线短，条件易控，后处理简单，收率较高，可达到70％-80％，副产物少，纯度较高，避免了腐蚀性较强的H2SO4的使用，路线的可行性更强，易于工业化的生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
1.1化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下，将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的四氢呋喃中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠12.6mL，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔，温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后，在-60℃下反应6小时。停止反应后，向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性，然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取，再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE：EA＝5：1)进行提纯。得产物3.45g收率为79.93％。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝1.23(3H,J＝4Hz,t),2.45(2H,J＝28Hz,m),4.05(2H,J＝24,t)，4.43(2H,J＝16Hz,t)
MS(EI):m/e＝195
1.2化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下，将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的四氢呋喃中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)12.6mL，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔，温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后，在-60℃下反应6小时。停止反应后，向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性，然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取，再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE：EA＝5：1)进行提纯，得到了3.29g的产物。收率为76.43％。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝1.23(3H,J＝4Hz,t),2.45(2H,J＝28Hz,m),4.05(2H,J＝24,t)，4.43(2H,J＝16Hz,t)
MS(EI):m/e＝195
1.3化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下，将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的乙醚中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠12.6mL，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔，温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后，在-60下反应6小时。停止反应后，向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性，然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取，再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE：EA＝5：1)进行提纯。得产物3.07g收率为71.26％.
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝1.23(3H,J＝4Hz,t),2.45(2H,J＝28Hz,m),4.05(2H,J＝24,t)，4.43(2H,J＝16Hz,t)
MS(EI):m/e＝195
1.4化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下，将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的四氢呋喃中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠12.6mL，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔，温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后，在-40℃反应6小时。停止反应后，向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性，然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取，再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE：EA＝5：1)进行提纯。得产物3.02g，收率为70.12％。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝1.23(3H,J＝4Hz,t),2.45(2H,J＝28Hz,m),4.05(2H,J＝24,t)，4.43(2H,J＝16Hz,t)
MS(EI):m/e＝195
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝1.23(3H,J＝4Hz,t),2.45(2H,J＝28Hz,m),4.05(2H,J＝24,t)，4.43(2H,J＝16Hz,t)
MS(EI):m/e＝195
1.5化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下，将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的四氢呋喃中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠14.0mL，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔，温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后，在-60℃下反应6小时。停止反应后，向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性，然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取，再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE：EA＝5：1)进行提纯，得产物3.41g收率为79％。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝1.23(3H,J＝4Hz,t),2.45(2H,J＝28Hz,m),4.05(2H,J＝24,t)，4.43(2H,J＝16Hz,t)
MS(EI):m/e＝195
1.6化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下，将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的四氢呋喃中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠12.6mL，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔，温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后，在-60℃下反应4小时。停止反应后，向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性，然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取，再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE：EA＝5：1)进行提纯，得产物3.01g,收率为70％。
实施例2
2.1化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下，将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的四氢呋喃中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)1.8ml，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮，温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后，在-60℃下反应1小时。反应停止后，加入饱和氯化铵溶液猝灭，待其升至室温，加入15mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE:EA＝1:1-1:2)进行提纯，得0.70g产品，收率为94％。
H-NMR(400M)δ＝1.2(3H,J＝4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J＝36Hz,m),2.92(1H,J＝20Hz,m),3.20(2,J＝60Hz,m),3.8(6H,J＝8Hz,d)。
MS(EI):m/e＝232
2.2化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下，将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的四氢呋喃中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠1.8ml，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮，温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后，在-60℃下反应1小时。反应停止后，加入饱和氯化铵溶液猝灭，待其升至室温，加入15mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE:EA＝1:1-1:2)进行提纯，得0.68g产品，收率为91.45％。
H-NMR(400M)δ＝1.2(3H,J＝4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J＝36Hz,m),2.92(1H,J＝20Hz,m),3.20(2,J＝60Hz,m),3.8(6H,J＝8Hz,d)。
MS(EI):m/e＝232
2.3化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下，将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的乙醚中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)1.8ml，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮，温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后，在-60℃下反应1小时。反应停止后，加入饱和氯化铵溶液猝灭，待其升至室温，加入15mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE:EA＝1:1-1:2)进行提纯，得0.64g产品，收率为85.96％
H-NMR(400M)δ＝1.2(3H,J＝4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J＝36Hz,m),2.92(1H,J＝20Hz,m),3.20(2,J＝60Hz,m),3.8(6H,J＝8Hz,d)。
MS(EI):m/e＝232
2.4化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下，将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的四氢呋喃中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)1.8ml，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮，温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后，温度控制在-78℃～-30℃下反应1小时。反应停止后，加入饱和氯化铵溶液猝灭，待其升至室温，加入15mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE:EA＝1:1-1:2)进行提纯，得0.67g产品，收率为89.53％。
H-NMR(400M)δ＝1.2(3H,J＝4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J＝36Hz,m),2.92(1H,J＝20Hz,m),3.20(2,J＝60Hz,m),3.8(6H,J＝8Hz,d)。
MS(EI):m/e＝232
2.5化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下，将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的四氢呋喃中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)2.0ml，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮，温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后，在-60℃下反应1.5小时。反应停止后，加入饱和氯化铵溶液猝灭，待其升至室温，加入15mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE:EA＝1:1-1:2)进行提纯，得0.68g产品，收率为91.3％。
H-NMR(400M)δ＝1.2(3H,J＝4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J＝36Hz,m),2.92(1H,J＝20Hz,m),3.20(2,J＝60Hz,m),3.8(6H,J＝8Hz,d)。
MS(EI):m/e＝232
2.6化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下，将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的四氢呋喃中，将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃，然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)1.8ml，在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min，最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮，温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后，在-60℃下反应2小时。反应停止后，加入饱和氯化铵溶液猝灭，待其升至室温，加入15mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析(PE:EA＝1:1-1:2)进行提纯，得0.63g产品，收率为84.6％。
H-NMR(400M)δ＝1.2(3H,J＝4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J＝36Hz,m),2.92(1H,J＝20Hz,m),3.20(2,J＝60Hz,m),3.8(6H,J＝8Hz,d)。
MS(EI):m/e＝232
综上所述，本发明合成化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的方法具有合成线路简短，操作简便，产率高，易于工业化生产的优点。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (8)

1.一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
a)在溶剂和碱的作用下，式(I)化合物3-丙酰基恶唑烷-2-酮与亲电试剂在式(I)化合物羰基的α位发生亲电取代反应，得到式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮，其中，所述亲电试剂为1-碘-2-丁炔、1-溴-2-丁炔；
b)在溶剂和碱的作用下，式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮与亲核试剂在式(II)化合物侧链的羰基碳上发生亲核取代反应，得到式(III)化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯，其中，所述亲核试剂为甲基磷酸二甲酯；
所述碱为六甲基二硅基氨基钠、二异丙基氨基锂；
反应过程如路线(1)所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述反应的温度为-78℃～-30℃；所述反应的时间为4-6小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述式(I)化合物与亲电试剂及碱的摩尔比为1:1.3-1.5：1.2-1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述亲电取代反应完成后，还包括以下步骤：向反应体系加入稀盐酸洗涤至酸性，然后用乙酸乙酯萃取，再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析PE:EA＝5:1进行提纯，得到式(II)化合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述反应的温度是-78℃～-30℃；所述反应的时间为1-2小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述式(II)化合物与亲核试剂及碱的摩尔比为1.3-1.5:1.0：1.1-1.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为干燥的四氢呋喃、乙醚。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述亲核取代反应完成后，还包括以下步骤：向反应体系中加入饱和氯化铵溶液猝灭，待其升至室温，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，通过柱层析PE:EA＝1：1-1:2进行提纯，得到式(III)化合物。
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