CN1942448A

CN1942448A - 新型咪唑

Info

Publication number: CN1942448A
Application number: CN 200580011437
Authority: CN
Inventors: 加里·路易斯·伯顿; 丹尼尔·麦里特·鲍勒斯; 大卫·克里斯多佛·伯勒斯; 沃尔特·艾伦·小霍华德; 理查德·亨利·哈特金斯; 罗伯特·迈克尔·肯尼迪; 朴槿燦; 宋运涛; 巴拉特·卡里达斯·特里维帝
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2004-04-16
Filing date: 2005-04-12
Publication date: 2007-04-04
Also published as: TNSN06326A1

Abstract

本发明提供了一种新型咪唑。所述化合物可用作HMGCo－A还原酶抑制剂。而且，本发明还提供了所述化合物的药学组合物。本发明还提供了用于制备所述化合物的方法和使用所述化合物的方法。

Description

新型咪唑

根据35U.S.C.Section 119(e)，本申请要求2004年4月16日递交的美国临时申请60,563,124和2004年8月11日递交的美国临时申请60,600,705的优先权。

背景技术

高胆固醇和高血脂是在动脉粥样硬化发作过程中所涉及的病症。在胆固醇生物合成途径中，HMG-CoA转化成甲羟戊酸是初期步骤和决速步骤。这个步骤通过HMG-CoA还原酶催化。已知，HMG-CoA还原酶抑制剂有效降低男性中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的血浆水平(cf.M.S.Brown and J.L.Goldstein，New England Journal of Medicine，305，No.9，515-517(1981))。已经确定低LDL-C水平为免于冠心病提供了保护(cf.Journal of the American Medical Association，251，No.3，351-374(1984))。

司他汀(Stains)是精选的降脂药。典型的司他汀包括阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀。阿托伐他汀和其药学上可接受盐是HMG-CoA还原酶的选择性的、有竞争力的抑制剂。大量专利已经出版了公开的阿托伐他汀。这些专利包括：美国专利4,681,893、5,273,995和5,969,156，这些专利通过引用插入此处。

所有司他汀在不同程度上干扰通过HMG-CoA还原酶的HMG-CoA向胆固醇前驱体甲羟戊酸的转化。这些药物具有一些特征，而且在药理属性上不同，对于冠心病，这些属性可以促成临床效用不同并促成修饰血脂风险因子的效力(Clin.Cardiol.Bol.26(Suppl.III)，III-32-III-38(2003))。采用司他汀疗法，一些令人希望的药理特性包括有效可逆的抑制HMG-CoA还原酶、大量减少LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)的能力、增加HDL胆固醇(HDL-C)的能力、组织选择性、最佳药物代谢动力学、每天一次剂量的有效性和低药物-药物互相作用风险。而且令人希望的是降低极低密度脂蛋白(VLDL)的循环的能力和降低三酸甘油酯水平的能力。

目前，采用经纯化的人体HMG-CoA还原酶催化的配制品，最有效的司他汀具有约5.4-约8.0nM的体内IC₅₀值(Am.J.Cardiol.2001；87(suppl)：28B-32B；Atheroscer Suppl.2002；2：33-37)。一般而言，最有效的LDL-C-降低司他汀也是最有效的非-HDL-C-降低司他汀。因此，最大的抑制活性是令人希望的。关于HDL-C，已知的司他汀通常仅使HDL-C中度增加。因此，使HDL-C较大增加的能力也是有利的。

关于组织选择性，司他汀之间相对亲脂性或亲水性的不同可以影响药物动力学和组织选择性。相对亲水的药物可以具有减少的亲非肝细胞的能力(由于低被动扩散)并具有增加的相对肝细胞吸收(通过选择性有机离子输送)。另外，相对水溶性的药物可以减少对各种细胞色素P450(CYP)酶新陈代谢的要求。一些药物(包括已知的司他汀)通过CYP3A4酶体系产生代谢变化(Arch.Intern.Med.2000；160：2273-2280；J.Am.Pharm.Assoc.2000；40：637-644)。因此，采用司他汀疗法，相对亲水性是令人希望的。

对于司他汀，两个重要的药物代谢动力学变量是生物药效率(bioavailability)和消除半衰期。满足以下条件是有利的：使司他汀具有有限系统有效性以最小化任何系统副作用的潜在风险，同时具有足够的系统有效性以在采用司他汀治疗的脉管系统中可以观察到任何多效效应。这些多效效应包括改进或恢复内皮作用、提高动脉粥样硬化斑的稳定性、减少某种炎症标志(例如C-反应性蛋白)的血浆水平、降低氧化应激和减少脉管炎症(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001；21：1712-1719；Heart Dis.5(1)：2-7，2003)。而且，为了降低LDL-C，具有足够长消除半衰期的司他汀对药效最大化是有利的。

最后，当司他汀与其它药物一起使用时，具有未产生代谢变化或通过CYP3A4体系产生最低限度代谢变化的司他汀是有利的，以最小化药物-药物相互作用的任何潜在风险。

因此，最有益的是，提供一种具有令人希望性质组合的司他汀，这些令人希望的性质包括有效抑制HMG-CoA还原酶、大量减少LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇的能力、增加HDL胆固醇的能力、肝细胞中作用或吸收的选择性、最佳系统生物药效率、延长的消除半衰期和没有或最小化的经由CYP3A4体系的新陈代谢。

发明内容

本发明提供了新型的一系列咪唑。本发明的化合物是有效的胆固醇生物合成抑制剂。因此，该化合物作为治疗试剂具有治疗高脂血症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症和动脉粥样硬化的用途。更具体地，本发明提供具有式I的化合物，

式I

或其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药(prodrug)，或前药的药学上可接受盐，其中，R²和R⁵各自独立的是H；卤素；C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；R⁴是卤素；H；C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；-S(O)_nNR⁶R⁷；R⁸S(O)_n-；-(CH₂)_nNR⁶R⁷；-(CH₂)_nCOOR’；-(CH₂)_nC(O)NR⁶R⁷；或-(CH₂)_nCOR’；R⁶和R⁷各自独立的是H；C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被芳基、杂芳基、低级烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代；-(CH₂)_nCOR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”或-(CH₂)_nSO₂R’；或N、R⁶和R⁷一起形成任选包含至多两个选自O、N和S杂原子的4-11元环，所述环任选被芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、-(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代；R⁸是芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；R’和R”各自独立的是H；C₁-C₁₂烷基、芳基或芳烷基；任选被取代；且n是0-2。

还提供了具有下式的化合物：

或其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R²和R⁵各自独立的是H；卤素；C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；R¹是H；OH；C₁-C₁₂烷基、芳基或芳烷基；任选被取代；或NR⁶R⁷，其中，R⁶和R⁷各自独立的是H；C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；或N、R⁶和R⁷一起形成任选包含至多两个选自O、N和S杂原子的4-11元环，所述环任选被芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、-(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代。

还提供了具有下式的化合物：

或其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R²和R⁵各自独立的是H；卤素；C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，任选被取代；R’是H；C₁-C₁₂烷基、芳基或芳烷基；任选被取代。

还提供了具有下式的化合物：

或其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R²、R⁴和R⁵如上定义。

还提供了具有下式的化合物：

其中，R’是H；C₁-C₁₂烷基、芳基或芳烷基；任选被取代；和R是H；C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代。

还提供了具有下式的化合物：

其中，R⁵是H；卤素；C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；R⁶和R⁷各自独立的是H；C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；或N、R⁶和R⁷一起形成任选包含至多两个选自O、N和S杂原子的4-11元环，所述环任选被芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、-(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代；和R⁸是芳基、芳烷基、烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代。

具体实施方式

本发明提供了一种具有式I的化合物

式I

还提供了上述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁵是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，任选被取代。还提供了所述化合物，其中，R⁵是异丙基或环丙基。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R²是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，任选被取代。还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R²是异丙基。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R²是芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁵是芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁴是-(CH₂)_nC(O)NR⁶R⁷。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁶和R⁷各自独立的是H；芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被低级烷基、卤素、OR’、(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、-(CH₂)_nSO₂R’或CN取代。

还提供了上述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R²是苯基，任选被一个或更多个卤素取代。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁶和R⁷中的一个是芳基，任选被取代；R⁶和R⁷中的另一个是H。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁶和R⁷中的一个是苯基，任选被取代。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁶和R⁷各自独立的是H；C₁-C₁₀烷基，任选被取代；或N、R⁶和R⁷一起形成任选包含至多两个选自O、N和S杂原子的4-11元环，所述环任选被取代。

还提供了上述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁴是R⁸S(O)_n。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁸是苯基，任选被取代；n是2。

还提供了上述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁴是-(CH₂)_nNR⁶R⁷。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁴是-(CH₂)_nCOOR’或-(CH₂)_nCOR’。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁴是卤素；H；C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基；任选被取代。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁴是芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代。

还提供了上述化合物的药学上可接受盐，其中，所述盐是钠盐。

还提供了上述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁶和R⁷各自独立的是H；-(CH₂)_nCOR’；-(CH₂)_nCOOR’；-(CH₂)_nCONR’R”或-(CH₂)_mSO₂R’。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁶和R⁷中的一个是苯基，任选被一个或更多个卤素取代。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁶和R⁷中的一个是4-氟苯基。

还提供了所述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R⁶和R⁷中的一个是苄基，任选被低级烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代。

还提供了上述化合物的药学上可接受酯。

还提供了一种药物组合物，其包含上述化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺或前药，或前药的药学上可接受盐，或其混合物；和药学上可接受载体、稀释剂或媒介物。

还提供了在需要抑制胆固醇的哺乳动物中抑制胆固醇生物合成的方法，该方法包括：对哺乳动物给予治疗有效量的上述化合物，或其药学上可接受盐、酯、酰胺或前药，或前药的药学上可接受盐。

还提供了降低哺乳动物LDL胆固醇的方法。

还提供了提高哺乳动物HDL胆固醇的方法。

还提供了治疗、预防或控制哺乳动物高脂血症的方法。

还提供了治疗、预防或控制哺乳动物高胆固醇血症的方法。

还提供了治疗、预防或控制哺乳动物高三酸甘油酯血症的方法。

还提供了治疗、预防或控制哺乳动物Alzheimer症、BPH、糖尿病或骨质疏松症的方法。

还提供了具有下式的化合物：

或其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R¹、R²和R⁵如上定义。

还提供了具有下式的化合物：

或其药学上可接受盐、酯、酰胺、立体异构体或前药，或前药的药学上可接受盐，其中，R²、R⁵和R’如上定义。

还提供了具有下式的化合物：

还提供了内酯形式的上述化合物，其中，R²是任选被一个或更多个卤素取代的苯基，R⁴是-(CH₂)_nC(O)NR⁶R⁷，R⁶和R⁷中的一个是芳烷基，任选被取代，R⁶和R⁷中的另一个是H；R⁵是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基。

还提供了此处所述全部化合物的外消旋混合物。

还提供了由具有式a的化合物制备具有式b化合物的方法：

所述方法包括以下步骤：

1)将化合物a与具有式c的化合物在溶剂中反应；并

任选地，在第一步以前，将化合物a与化合物NHR⁶R⁷在溶剂中反应，其中，R²和R⁵各自独立的是H；卤素；C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；

R⁹是-OR⁶或-NR⁶R⁷；

R⁶是H；C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被芳基、杂芳基、低级烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代；

R⁷是H；C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被芳基、杂芳基、低级烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代；-(CH₂)_nCOR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”或-(CH₂)_nSO₂R’；或

N、R⁶和R⁷一起形成任选包含至多两个选自O、N和S杂原子的4-11元环，所述环任选被芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、-(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代；

R’和R”各自独立的是H；C₁-C₁₂烷基、芳基或芳烷基；任选被取代；n是2；R¹⁰和R¹¹各自独立的是C₁-C₁₀烷基、C(O)R⁷、-SiR¹²R¹³R¹⁴或R¹⁰和R¹¹合在一起是异丙基；和R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立的是C₁-C₆烷基。

还提供了用于制备具有下式化合物的方法：

其中，R¹、R²和R⁵如上定义，所述方法包括以下步骤：

1)将具有下式a的化合物(其中，Ph是苯基，Bn是苄基)与具有下式b的化合物(其中，R⁵如上定义)在碱性条件下反应形成具有下式c的化合物(其中，R⁵和Bn如上定义)；

2)将化合物c水解，接着将经水解的化合物c与下式的化合物d(R²如上定义)在碱性条件下反应形成具有下式的化合物e(其中，R²、R⁵和Bn如上定义)；

3)将化合物e与具有式

的化合物反应形成下式化合物f(其中，R²、R⁵和Bn如上定义)；并将化合物f氢解以形成所述化合物。

而且，本发明提供了具有下式的化合物：

其中，R’和R如上定义。

还提供了一种具有下式的化合物：

其中，R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如上定义。

本发明还提供了选自下组的式I化合物：

(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[4-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[4-(苄基-乙基-氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-((R)-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[4-[2-(4-氯-苯基)-3-羟基-丙基氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-((S)-1-甲基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-5-异丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((1S，2S)-2-羟基-1-甲氧基甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[(1S，2S)-2-羟基-1-羟基甲基-2-(4-甲基硫基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-5-异丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-((S)-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-5-异丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((1R，2R)-2-羟基-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-苄基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3S，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-(4-氟苯基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苄基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-(4-氟苯基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苄基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[4-[(联苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(4-氨磺酰基-苄基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-2-苯基-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[4-(3-氯-苄基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-(二氢化茚-1-基氨基甲酰基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

(3R，5R)-7-[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；

和其药学上可接受盐、酰氨、酯和内酯。

本发明还提供了选自由(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；其药学上可接受盐、酰胺、酯或内酯组成的组的上述式I化合物。

本发明还提供了上述式I化合物或其药学上可接受盐、酰胺、酯或内酯和一种或更多种其它药学活性试剂的组合。

本发明还提供了药学组合物，该组合物包括如上定义的式I化合物或如上定义的组合，以及药学上可接受载体、稀释剂或媒介物。

进一步地，本发明特别提供了以下化合物：(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-(3-苯磺酰基-吡咯烷-1-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(4-氨磺酰基-苄基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；和其药学上可接受盐和内酯。

还要进一步地，本发明特别提供了以下化合物：

(3R，5R)-7-[5-环丙基-4-{[(3-氟苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[5-环丙基-4-{[(3，4-二氟苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[5-环丙基-4-{[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[5-环丙基-4-{[(3-乙氧基苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(2-甲氧基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[4-{[(4-氰基苄基)氨基]羰基}-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[4-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[4-{[(3-氰基苄基)氨基]羰基}-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[5-环丙基-4-[({4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}氨基)羰基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[5-环丙基-4-{[(3-氟苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[5-环丙基-4-{[(3，4-二氟苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4-({甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[4-{[(环己基甲基)氨基]羰基}-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4-({[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(2-萘基甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸

(3R，5R)-7-[5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4-({[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[4-[(苄基氨基)羰基]-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；

(3R，5R)-7-[4-[(苄基氨基)羰基]-5-环丙基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸；和其药学上可接受盐和内酯。

本发明还包括在以下实施例中所阐述的各个标题化合物。

此处所用术语“烷基”指具有1-11个碳原子的直链或支化烃，包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。该烷基还可以被一个或更多个选自低级烷氧基、低硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、-O-芳基、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NR’R”、NR’SO₂R”、NR’CONR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”独立的是H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，或连接到一起形成4-7元环；或N、R’和R”一起形成4-7元环)的取代基取代。有用的烷基具有1-6个碳原子(C₁-C₆烷基)。

此处所用术语“低级烷基”指烷基的一个子集，其指具有1-6个碳原子的直链或支化烃基，包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。任选地，低级烷基被称为“C₁-C₆烷基”。

此处所用术语“卤代烷基”指具有至少一个卤素取代基的上述低级烷基，例如，氯甲基、氟乙基、三氟甲基或1，1，1-三氟乙基等。卤代烷基还可以包括全氟烷基，其中，低级烷基的所有氢被氟原子替代。

术语“链烯基”指2-12个碳原子的直链或支化不饱和烃基，包括，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一烷烯基、1-十二烷烯基等。

术语“链炔基”指具有至少一个三键的2-12个碳原子的直链或支化烃基，包括，例如，3-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一烷炔基、1-十二烷炔基等。

此处所用术语“亚烷基”指由具有1-10个碳原子的直链或支化链饱和烃通过除去两个氢原子得到的二价基团，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。本发明的亚烷基可以任选被一个或更多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”独立的是H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，或连接到一起形成4-7元环；或N、R’和R”一起形成4-7元环)的取代基取代。可用的亚烷基具有1-6个碳原子(C₁-C₆亚烷基)。

除非另有声明，此处所用术语“杂原子”代表氧、氮或硫(O、N或S)以及亚砜基或磺酰基(SO或SO₂)。

此处所用术语“烃链”指2-6个碳原子的直链烃。烃链任选被一个或更多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”独立的是H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，或连接到一起形成4-7元环；或N、R’和R”一起形成4-7元环)的取代基取代。

此处所用术语“烃-杂原子链”指其中一个或更多个碳原子被杂原子替代的烃链。该烃-杂原子链任选被一个或更多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”独立的是H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，或连接到一起形成4-7元环；或N、R’和R”一起形成4-7元环)的取代基取代。

此处所用术语“杂亚烷基”指在碳链中或碳链末端包含一个或更多个例如氧、硫或氮(具有被氢或氧占据的化合价)杂原子的上述亚烃基。

此处所用术语“低级烷氧基”和“低级硫代烷氧基”指1-6个碳原子的O-烷基或S-烷基(如上述“低级烷基”)。

此处所用术语“芳基”指芳环，该芳环是未被取代的或任选被1-4个选自低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、O-芳基、-OSO₂R’、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NR’R”、NR’SO₂R”、NR’CONR’R”、-SO_1-2烷基、SO_1-2芳基、SO₂NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”独立的是H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，或连接到一起形成4-7元环；或N、R’和R”一起形成4-7元环)的取代基取代。实例包括，但不局限于，苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基等。而且，术语“芳基”指具有5-12个碳原子的环状或多环芳族环，该芳族环未被取代或被至多4个上述烷基、链烯基和链炔基取代基取代。

此处所用术语芳烷基意指如上定义的芳基连接到如上定义的烷基上。

术语“杂芳基”意指包含一个或更多个杂原子的芳族环。杂芳基任选被一个或更多个对芳基所列举的基团取代。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基等。而且，术语“杂芳基”意指结合一个或更多个(即，1-4个)选自N、O和S杂原子的芳族单环、双环或多环，该单环、双环或多环任选被低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NR’R”、-SO_1-2烷基、SO_1-2芳基、SO₂NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”独立的是H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，或连接到一起形成4-7元环；或N、R’和R”一起形成4-7元环)的取代基取代。实例进一步包括1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、1，3-或5-三唑基、1-，2-或3-四唑基、2-吡嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、1-或2-哌嗪基、2-，3-或4-吗啉基。合适双环杂芳基化合物的实例包括，但不限于，中氮茚基(indolizinyl)、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，3-，5-，6-，7-或8-中氮茚基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-异吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、1-，2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基和1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基。

此处所用术语杂芳烷基意指如上定义的杂芳基连接到如上定义的烷基上。

术语“杂环”意指结合一个或更多个(即，1-4个)选自N、O和S杂原子的饱和单环或多环(即，双环)。应理解，杂环任选被一个或更多个选自低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”独立的是H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，或连接到一起形成4-7元环；或N、R’和R”一起形成4-7元环)的取代基取代。有用的烷基具有1-6个碳原子(C₁-C₆烷基)。合适的单环杂环的实例包括，但不限于，哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、吗啉基、硫杂环丁基、oxetaryl。

此处所用术语“环”包括杂芳基、环烷基或芳基，还包括其稠环、单环和多环置换异构体。

术语“环烷基”意指饱和烃环。而且，术语“环烷基”意指包含3-12个碳原子的烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢化萘基、降蒎烷基或金刚烷基。环烷基可以未被取代或被1-3个选自一个或更多个下述取代基的取代基取代，该取代基选自低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-(CH₂)_0-2CF₃、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C₁-C₆烷基、-NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”独立的是H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，或连接到一起形成4-7元环；或N、R’和R”一起形成4-7元环)。有用的烷基具有1-6个碳原子(C₁-C₆烷基)，其中，烷基、芳基和杂芳基如上定义。经取代的环烷基的实例包括氟环丙基、2-碘环丁基、2，3-二甲基环戊基、2，2-二甲氧基环己基和3-苯基环戊基。

术语“环烯基”意指具有一个或更多个碳碳双键的环烷基。实例包括，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环丁二烯基、环戊二烯基等。

术语“异构体”意指以下所定义的“立体异构体”和“几何异构体”。

术语“立体异构体”意指如下化合物，该化合物具有一个或更多个手性中心，并且每个中心可以存在R或S构型。立体异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体和差向异构体以及其外消旋体和混合物。

术语“几何异构体”意指如下化合物，该化合物可以存在顺式、反式、syn、anti、entgegen(E)型和Zusammen(Z)型以及其混合物。

符号“＝”意指双键。

符号意指到如下基团上的键，在该基团中，形成4-8元环。通常，这个符号成对出现。

当到取代基上的键表示成与连接两个环中的原子的键交叉时，那么这个取代基可以键合到环中的任意原子上，条件是，该原子可以接受该取代基而没有违背其化合价。当可以键合到环原子上的取代基存在数个原子时，那么连接到到环上的原子是所列取代基的第一个原子。

当由取代基的键表示成与连接两个取代基环中的原子的键交叉时，那么这个取代基可以由环中的任意可用原子键合。

当键用线(例如“---”)表示时，这意指表示该键可以存在或不存在，条件是，所得的化合物具有稳定且符合要求的化合价。如果通过这种键产生不对称碳，则并未暗示特定的立体化学。

此处所用下述术语具有以下含义：RT或rt意指室温。MP意指熔点。MS意指质谱。TLC意指薄层色谱。[S]at.意指饱和的。[C]onc.意指经浓缩的。TBIA意指[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂己-4-基]-乙酸叔丁酯。DCM意指二氯甲烷，其与二氯甲烷(methylenechloride)互换使用。NBS意指N-溴琥珀酰亚胺。“h”意指小时。“v/v”意指体积比或“体积每体积”。“R_f”意指保留因子。“Tf₂O”或“TfO”意指三氟甲磺酸酐或C(F)₃S(O)₂OS(O)₂C(F)₃。Ac₂O意指乙酸酐。“[T]rifluorotol.”或“TFT”意指三氟甲基苯。“DMF”意指二甲基甲酰胺。“DCE”意指二氯乙烷。“Bu”意指丁基。“Me”意指甲基。“Et”意指乙基。“DBU”意指1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯。“TBS”意指“TBDMS”或叔丁基二甲基甲硅烷基。“DMSO”意指二甲基亚砜。“TBAF”意指氟化四丁基铵。THF意指四氢呋喃。n-BuLi和Buli意指正丁基锂。TFA意指三氟乙酸。i-Pr意指异丙基。[M]in意指分钟。ml或mL意指毫升。“M”或“m”意指摩尔。“Bn”意指苄基。“PyBOP”意指六氟磷酸溴三吡咯烷基膦(bromo-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphate)。“OtBu”意指叔丁氧基。“Ts”或“Tosyl”意指对甲苯磺酰基。“PS-DIEA”意指经聚苯乙烯结合的二异丙基乙基胺。“PS-NCO”意指经聚苯乙烯结合的异氰酸酯树脂。“Ph”意指苯基。此处所用“氢解”意指由氢形成的化学键裂开。“EDCI”或“EDC”意指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐。“NMP”意指1-甲基-2-吡咯烷酮。“DPP”或“DPPA”意指二苯基磷酰基叠氮化物。“HOBt”意指1-羟基苯并三唑。

术语“患者”意指所有哺乳动物，包括，人类。患者的实例包括人类、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。

“治疗有效量”是将本发明的化合物给予患者时改善高脂血症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症或动脉粥样硬化症状的用量。

此处所用术语药学上可接受盐、酯、酰胺、内酯或前药指，本发明的化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前药，这些化合物是在合理的医药判断范围内的，适用于与患者的组织接触而没有不适当的中毒、疼痛、过敏反应等，具有合理的风险/利益比和有效的用途，如果可能的话，还指本发明的化合物的两性形式。如整篇说明书和权利要求书中所阐明的，术语“其内酯(形式)”意指此处所公开的六元环内酯形式的本发明化合物。术语“药学上可接受盐”指本发明的化合物的相对无毒的、无机酸和有机酸或碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别将游离形式的纯化合物与合适的有机或无机酸或碱反应，并将所形成的盐分离来制备。典型的盐包括氢溴化物、氢氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲磺酸盐(naphthylate mesylate)、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐等。这些盐可以包括基于碱金属和碱土金属(例如钠、锂、钾、钙、镁等)的阳离子，以及无毒铵、季铵和胺阳离子(包括，但不限于，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等)。(参见，例如Berge S.M.，等的“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，该篇文献通过引用插入此处)。游离碱可以通过将盐与碱接触再生。同时，关于物理性质(例如，溶解度)，游离碱与盐不同，为了本发明的目的，该盐与它们各自的游离碱等同。

本发明化合物的药学上可接受、无毒酯的实例包括C₁-C₆烷基酯，其中，该烷基是直链或支化链。可接受酯还包括C₅-C₇环烷基酯以及芳烷基酯，例如，但不限于，苄基酯。优选的是C₁-C₄烷基酯。本发明的化合物的酯可以根据常规方法制备。

本发明化合物的药学上可接受、无毒酰胺包括衍生自氨、C₁-C₆烷基伯胺和C₁-C₆二烷基仲胺的酰胺，其中，该烷基是直链或支化链。在仲胺的情况下，胺还可以是包含一个氮原子的5-或6-元杂环。优选的是衍生自氨、C₁-C₃烷基伯氨和C₁-C₂二烷基仲胺的酰胺。本发明化合物的酰胺可以根据常规方法制备。

本发明预期了前药的用途。“前药”意指包括任何经共价键合的载体，该载体在体内释放根据式I活性母体药物。另外，术语“前药”指例如通过在血液中水解在体内转化以得到上式母体化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了详细的讨论，这两篇文献通过引用插入此处。前药的实例包括存在式I化合物中的乙酸盐、甲酸盐、醇的苯甲酸衍生物和胺。

在一些情形下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体包括在式I中并由本发明提供。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，包括水合形式的溶剂化形式等同于未溶剂化形式并包括在本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有一个或更多个手性中心，并且每个中心可以存在R或S构型。本发明包括所有的非对映异构体、对映异构体和差向异构体以及其适当的混合物。如果希望的话，通过本领域公知的方法可以得到立体异构体，例如，通过手性色谱柱和通过手性合成分离立体异构体。另外，本发明的化合物可以以几何异构体形式存在。本发明包括所有顺式、反式、syn、anti、entgegen(E)型和Zusammen(Z)型异构体以及其适当的混合物。

本发明的化合物适于给予患者用于治疗、控制或预防高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化和高三酸甘油酯血症。术语“治疗”、“处理”、“控制”、“预防”等指扭转、缓解或抑制上述术语所适用的疾病或病症或一种或更多种这些疾病或病症症状的过程。此处所用这些术语还包含，依赖患者的状况，抑制疾病或病症的发作或与疾病或病症相关的症状的发作，包括在受到所述疾病或病症的折磨以前，减少疾病或病症或与此相关症状的严重程度。在受到折磨以前的这种预防或减少，指将本发明的化合物给予在给药期间未受到所述疾病或病症折磨的研究对象。“预防”还包括预防疾病或病症复发或与此相关症状的复发。因此，本发明的化合物可以单独给予患者或作为组合物的一部分给予患者，该组合物包含其它组分(例如，赋性剂、稀释剂、载体)，所有这些是本领域公知的。组合物可以以口服、经直肠、非肠道(静脉内、肌肉内或皮下)、腔内(intracisternally)、叶鞘内、腹膜内、膀胱内、局部(粉末、软膏或滴剂)或以口腔或鼻腔喷雾形式给予。

适于非肠道注射的组合物可以包括生理学上可接受无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合适的混合物、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)。可以例如通过使用涂层(例如，卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒子尺寸和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

这些组合物还可以包含佐剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保对微生物的作用的抑制。还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和凝胶)来延长可注射药学剂型的吸收。

用于口服的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性惯用赋性剂(或载体)(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)或(a)填料或混合剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘结剂(例如，羧基甲基纤维素、褐藻酸酯、凝胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)；(c)保湿剂(例如，丙三醇)；(d)崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸钠)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物)；(g)润湿剂(例如，十六烷醇和单硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附剂(例如，高岭土和斑脱土)和(i)润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)或其混合物混合。在胶囊、药片和药丸的情况下，剂型还可以包括缓冲剂

类似类型的固体组合物还可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋性剂的软填充和硬填充凝胶胶囊中作为填料。

固体剂型(例如，药片、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒)可以采用涂层和外壳(例如，肠道涂层和本领域已知的其它)来制备。它们可以包含遮光剂，它们还可以是以延迟方式在肠道的某一部分中释放活性化合物或各种活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性组分还可以以微胶囊化形式，如果适当的话，可以具有一种或更多种上述赋性剂。

用于口服的液体剂型包括药学上可接受乳液、溶液、分散液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域中通常所用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰铵)、油(具体为，棉花子油、落花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂，组合物还可以包括佐剂，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、香化剂、调味剂和加香剂。

除了活性化合物，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纤维、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂-琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。

用于直肠给药的组合物优选的是栓剂，该栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋性剂或载体(例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，这些赋性剂或载体在通常温度下为固体，在体温下为液体，因此，它们在直肠或鞘膜腔(viginal cavity)中熔化并释放活性组分。

本发明的化合物的局部给药用剂型包括软膏、粉末、喷雾和吸入剂。该活性组分在无菌条件下与生理学上可接受载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼药膏、粉末和溶液也包括在本发明的范围内。

本发明的化合物可以以每天约0.1-2000mg的剂量给予患者。对于正常的体重为约70千克的成年人，优选的剂量是每天约0.01-约100mg/千克体重。然而，所用的具体剂量可以变化。例如，剂量可以依赖于各种因素，这些因素包括患者的必要条件、被治疗病症的严重程度和所用化合物的药学活性。本领域技术人员已知对于特殊患者如何确定最优剂量。

本发明的组合方面

在治疗以下疾病/病症下，本发明的化合物可以单独使用或与其它此处所描述的药学试剂组合使用，这些疾病/病症为：脂质异常血症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、动脉粥样硬化、外周血管疾病、心血管疾病、咽痛、缺血、心缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成型再狭窄、高血压、糖尿病和糖尿病的血管并发症、肥胖、不稳定型心绞痛、Alzheimer氏病、BPH、骨质疏松症、脑血管疾病、冠心病、心室功能低下、心律失常、肺部血管疾病、肾脏血管病、肾病、血栓疾病(vascularhemostatic disease)、自体免疫失调、肺病、抗氧化剂疾病(anti-oxidantdisease)、性功能低下、认知功能低下、癌症、器官移植排斥、牛皮癣、子宫内膜异位和视网膜黄斑变性。

本发明的化合物还可以与其它药学试剂(例如，增加HDL-胆固醇试剂、降低三酸甘油酯试剂)组合使用用于治疗此处所描述的疾病/病症。本发明的组合方面包括药学组合物，该组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受盐和至少一种其它化合物。例如，本发明的化合物可以与胆固醇吸收抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂或其它胆固醇调节剂(例如，贝特(fibrate)、菸碱酸(niacin)、离子交换树脂、抗氧剂、ACAT抑制剂、PPAR-活化剂、CETP抑制剂或胆汁酸螯合剂)组合使用。在组合疗法中，本发明的化合物和其它药物疗法二者通过传统方法给予哺乳动物。以下讨论更具体地描述本发明的各种组合方面。

任何胆固醇吸收抑制剂可以用在本发明的组合方面。这种胆固醇吸收抑制作用的活性由本领域技术人员根据标准试验容易地测定(例如，J.Lipid Res.(1993)34：377-395)。胆固醇吸收抑制剂是本领域技术人员公知的，例如PCT WO 94/00480中描述了这些抑制剂。近年来，经核准的胆固醇吸收抑制剂的实例是ZETIA^TM。

任何胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂可以用在本发明的组合方面。脂蛋白谱中CETP抑制剂的作用被认为是抗动脉粥样硬化。这种抑制作用由本领域技术人员通过确定改变在某些哺乳动物的血浆中的血浆脂水平(例如，HDL胆固醇水平、LDL胆固醇水平、VLDL胆固醇水平或三酸甘油酯)所需的试剂量容易地测定(例如，Crook等，Arteriosclerosis 10，625，1990；U.S.Pat.No.6,140,343)。以下描述并引用了各种这样的化合物，然而，其它CETP抑制剂将是本领域技术人员已知的。例如，U.S.专利6,197,786、6,723,752和6,723,753(这些公开的文献中的每一篇通过引用插入此处)公开了胆固醇酯转移蛋白抑制剂、包含这种抑制剂的药学组合物以及这种抑制剂升高某种血浆脂水平(包括高密度脂蛋白-胆固醇)，降低某种其它血浆脂水平(例如，LDL-胆固醇和三酸甘油酯)并相应地治疗由低水平的HDL胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和三酸甘油酯加重的疾病(例如，在某些哺乳动物(包括人类)中的动脉粥样硬化和心血管疾病)的用途。有用的CETP抑制剂的实例包括以下化合物：[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(也被称为Torcetrapib^TM)和3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苄基]-氨基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇。本发明中的一些CETP抑制剂溶解性不好，溶解度增加的剂型有利于这种化合物的给药。一种这种剂型为如下剂型，该剂型包括(1)包括胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和酸性浓度增强聚合物的固体无定性分散体和(2)酸敏感HMG-CoA还原酶抑制剂。USSN 10/739,567，并且标题为“DosageForms Comprising a CETP Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhibitor”的申请中更充分地描述了这个剂型，该篇文献的说明书通过引用插入此处。

任何能激活人体过氧化物酶增殖物激活受体(“PPAR”)或与其互相作用的化合物可以用在本发明的组合方面。已经分离了三种哺乳动物过氧化物酶增殖物激活受体并命名为PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-β(也被称为NUCl或PPAR-δ)。PPAR-γ受体与胰岛素敏感度的调节和血糖水平相关联。PPAR-α活化剂与降低血浆三酸甘油酯和LDL胆固醇相关联。已经报道PPAR-β用于增加HDL-C水平并降低LDL-C水平。因此，在脂质异常血症的治疗中，可能希望独立地进行PPAR-β活化或进行与PPAR-α和/或PPAR-γ同时活化的组合，其中，HDL被增加，并且LDL被降低。PPAR-活性由本领域技术人员通过标准试验容易地测定(例如，US2003/0225158和US 2004/0157885)。以下描述并引用了各种这样的化合物，然而，其它RRAR-活化剂化合物将是本领域技术人员已知的。以下专利和出版的专利申请(这些公开的文献中的每一篇通过引用插入此处)提供了样本。US 2003/0225158公开了改变PPAR活性的化合物，和使用它们作为治疗试剂用于治疗或预防脂质异常血症、高胆固醇血症、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化和高三酸甘油酯血症的方法。US专利6,710,063公开了PPAR-δ的选择性活化剂。US 2003/0171377公开了某些可用作抗糖尿病试剂的PPAR-活化剂化合物。US 2004/0157885涉及PPAR促动剂(具体的是，某些PPARα促动剂)，包含这种促动剂的药学组合物和这种促动剂用于治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病、肥胖、骨质疏松和综合症X(Syndrome X)或代谢综合症的用途。

可用的PPAR-活化剂化合物的实例包括以下化合物：

[5-甲氧基-2-甲基-4-(4’-三氟甲基-联苯-4-基甲基硫基)-苯氧基]-乙酸；

[5-甲氧基-2-甲基-4-(3’-三氟甲基-联苯-4-基甲基硫基)-苯氧基]-乙酸；

[4-(4’-氟-联苯-4-基甲基硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；

{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基硫基]-苯氧基}-乙酸；

{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基硫基]-苯氧基}-乙酸；

(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄基硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸；

[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基甲基硫基)-苯氧基]-乙酸；

[5-甲氧基-2-甲基-4-(4’-三氟甲基-联苯-3-基甲基硫基)-苯氧基]-乙酸；

{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基硫基]-苯氧基}-乙酸；

3-{5-[2-(-5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基-乙氧基)-吲哚-1-基]-丙酸；

3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基-1H-吲哚-1-基]-丙酸；

2-甲基-2-{3-[({2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基}羰基)氨基]甲基}苯氧基}丙酸；

1-{3’-[2-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基]-1，1’-联苯-3-基}氧)环丁烷羧酸；

3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸3-氟甲基-苄酯；

2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸；

2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸；

2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸甲酯；

2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸；

(E)-3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙烯酸；

2-{3-氯-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸；

2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸；和其药学上可接受盐。

任何MTP/Apo B分泌(微粒体三酸甘油酯转移蛋白和/或阿朴脂蛋白B分泌)抑制剂可以用在本发明的组合方面。这种抑制作用由本领域技术人员根据标准试验容易地测定(例如，Wetterau，J.R.1992；Science 258：999)。本领域技术人员已知各种这样的化合物(包括imputapride(Bayer))和其它在WO 96/40640和WO 98/23593中公开的化合物。

任何ACAT抑制剂可以用在本发明的组合疗法方面。这种抑制作用可以由本领域技术人员根据标准试验容易地测定(例如，Heider等在Journalof Lipid Research.，24：1127(1983)中所描述的方法)。本领域技术人员已知各种这样的化合物，例如，US专利5,510,379公开了某种羧基磺酸盐，而WO 96/26948和WO 96/10559二者公开了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。ACAT抑制剂的实例包括如下化合物，例如，Avasimibe(Pfizer)、CS-505(Sankyo)和Eflucimibe(Eli Lilly和Pierre Fabre)。

脂肪酶抑制剂可以用作本发明的组合疗法方面中。这种脂肪酶的抑制活性由本领域技术人员通过标准试验容易地测定(例如，MethodsEnzymol.286：190-231)。胰脂肪酶调节在1和3-碳位上由三酸甘油酯上进行的脂肪酸代谢分裂。因为胰脂肪酶是吸收饮食得到的三酸甘油酯所需的主要酶，所以抑制剂具有治疗肥胖和其它相关病症的用途。这种胰脂肪酶抑制活性由本领域技术人员根据标准试验容易地测定(例如，MethodsEnzymol.286：190-231)。胃脂肪酶是负责消化约10-40％饮食得到的脂肪的免疫学上的独特的脂肪酶。这种胃脂肪酶抑制活性由本领域技术人员根据标准试验容易地测定(例如，Methods Enzymol.286：190-231)。

本领域普通技术人员已知各种胃和/或胰脂肪酶抑制剂。优选的脂肪酶抑制剂是那些选自由泥泊司他汀(lipstatin)、四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他)、Valilactone、抑酯酶素、ebelactone A和ebelactone B组成的组的抑制剂。U.S.专利4,405,644中公开了脂肪酶抑制剂，N-3-三氟甲基苯基N′--3-氯-4′-三氟甲基苯基脲和各种相关的脲衍生物。U.S.专利4,189,438和4,242,453公开了脂肪酶抑制剂，抑酯酶素(esteracin)。脂肪酶抑制剂，环-O，O′-[(1，6-己烷二基)-二-(亚氨基羰基)]二肟和各种相关的二(亚氨基羰基)二肟可以根据Petersen等Liebig′sAnnalen，562，205-229(1949)中所描述的方法制备。U.S.专利4,598,089中公开了泥泊司他汀，(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-7，10-十六烷酸内酯，和四氢泥泊司他汀(奥利司他)(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-十六烷1，3酸内酯和其各种经取代的N-甲酸基亮氨酸衍生物和立体异构体。四氢泥泊司他汀可以根据例如U.S.专利5,274,143；5,420,305；5,540,917和5,643,874中所描述的方法制备。U.S.专利4,452,813中公开了胰脂肪酶抑制剂，FL-386，1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[-(苯磺酰基)氧]-乙酮和各种相关的经取代的磺酸盐衍生物。U.S.专利5,512,565；5,391,571和5,602,151中公开了胰脂肪酶抑制剂，WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸盐和各种相关的氨基甲酸盐和药学上可接受盐。Kitahara等在J.Antibiotics，40(11)，1647-1650(1987)中公开了胰脂肪酶抑制剂，Valilactone，和其通过放线菌MG147-CF2的微生物培养的制备方法。Umezawa等在J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中公开了胰脂肪酶抑制剂，ebelactone A和ebelactone B，和其通过放线菌MG7-G1的微生物培养的制备方法。在1996年6月4日出版的Japanese Kokai 08-143457中公开了ebelactone A和B在甘油一酸酯形成的悬浮液中的用途。

胆汁酸螯合剂，例如，Welchol^、Colestid^、LoCholest^、Questran^和纤维酸(fibric acid)衍生物，例如Atromid^、Lopid^和Tricor^，可以用在本发明的组合方面。

本发明的化合物可以与抗糖尿病化合物一起使用。糖尿病可以通过给予具有糖尿病(尤其是II型)、胰岛素抵抗、受损的耐糖量等或任意糖尿病并发症(例如，神经病、肾病、视网膜病或白内障)的患者，治疗有效量的式I化合物和可以用作治疗糖尿病的其它试剂(例如，胰岛素)的组合进行治疗。这包括各类此处所描述的抗糖尿病试剂(和具体试剂)。

任何糖原磷酸化酶抑制剂可以与本发明的式I化合物组合使用。术语糖原磷酸化酶抑制剂指抑制糖原到葡萄糖-1-磷酸酯的生物转化(由糖原磷酸化酶催化)。这种糖原磷酸化酶的抑制活性由本领域技术人员通过标准试验容易地测定(例如，J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)。本领域技术人员已知各种糖原磷酸化酶抑制剂，它们包括WO 96/39384和WO96/39385中描述的那些。

任何醛糖还原酶抑制剂可以与本发明的式I化合物组合使用。醛糖还原酶的抑制作用由本领域技术人员通过标准试验容易地测定(例如，J.Malone，Diabetes，29：861-864(1980)″Red Cell Sorbitol，an Indicator ofDiabetic Control″)。本领域技术人员已知各种醛糖还原酶抑制剂。

任何山梨醇脱氢酶抑制剂可以与本发明的式I化合物组合使用。这种山梨醇脱氢酶抑制剂的活性由本领域技术人员通过标准试验容易地测定(例如，Analyt.Biochem(2000)280：329-331)。已知各种山梨醇脱氢酶抑制剂，例如，U.S.专利5,728,704和5,866,578公开了化合物和通过抑制山梨醇脱氢酶治疗或预防糖尿病并发症的方法。

任何葡糖苷酶抑制剂可以与本发明的式I化合物组合使用。这种葡糖苷酶的抑制活性由本领域技术人员通过标准试验容易地测定(例如，Biochemistry(1969)8：4214)。

通常优选的葡糖酐酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是一种抑制淀粉或糖原酶到麦芽糖促降解的葡糖酐酶。这种淀粉酶的抑制活性由本领域技术人员通过标准试验容易地测定(例如，Methods Enzymol.(1955)1：149)。这种酶促降解的抑制作用有益于降低生物可得糖(包括，葡萄糖和麦芽糖)的量和伴随该生物可得糖而来的有害情形。

本领域技术人员抑制各种葡糖酐酶抑制剂，实例如下。优选的葡糖酐酶抑制剂是那些选自由阿卡波糖、adiposine、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、tendamistate、trestatin、普拉米西-Q和salbostatin组成的组的抑制剂。U.S.专利4,062,950和4,174,439分别公开了葡糖酐酶，阿卡波糖，和与其相关的氨基糖衍生物。U.S.专利4,254,256公开了葡糖酐酶抑制剂adiposine。U.S.专利4,701,559公开了葡糖酐酶抑制剂，伏格列波糖，3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟基甲基-1)-D-表-纤维醇和与其相关的各种经N-取代的假氨基糖。U.S.Pat.No.4,639,436公开了葡糖酐酶抑制剂，米格列醇，(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-3，4，5-哌啶三醇和与其相关的各种3，4，5-三羟基哌啶。U.S.专利5,192,772公开了葡糖酐酶抑制剂，乙格列醇，p-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶子基]乙氧基]-苯甲酸乙酯和其相关的各种衍生物和其药学上可接受盐。U.S.专利4,634,765公开了葡糖酐酶抑制剂，MDL-25637，2，6-二脱氧-7-O-β-D-葡糖吡喃-syl-2，6-亚氨基--D-甘油-L-葡糖-庚糖醇，与其相关的各种均二糖和其药学上可接受酸加合盐。U.S.专利5,157,116和5,504,078公开了葡糖酐酶抑制剂，卡格列波糖，6-脱氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)吡啶子基]-α-D-葡糖吡喃糖苷倍半水合物，与其相关的脱氧野尻酶素衍生物，其各种药学上可接受盐和其制备合成方法。U.S.专利5,091,524公开了葡糖酐酶抑制剂，salbostatin和与其相关的各种假糖(pseudosaccharide)。

本领域技术人员已知各种淀粉酶抑制剂。U.S.专利4,451,455公开了淀粉酶抑制剂，淀粉酶抑肽和与其相关的各种环状肽。U.S.专利4,623,714公开了淀粉酶抑制剂AI-3688和与其相关的各种环状多肽。U.S.专利4,273,765公开了淀粉酶抑制剂，trestatin(由trestatin A，trestatin B和trestatin C的混合物组成)和与其关的各种含海藻糖的氨基糖。

可以与本发明的化合物组合使用的其它抗糖尿病化合物包括如下：双缩胍(例如，甲副明二甲双胍)、胰岛素促分泌素(例如，磺酰脲和glinide)、格列酮类、非格列酮类PPAR-γ-促动剂、PPAR-β-促动剂、DPP-IV抑制剂、PDE5抑制剂、GSK-3抑制剂、胰增血糖素拮抗剂、f-1，6-Bpase(Metabasis/Sankyo)抑制剂、GLP-1/类似物(AC 2993，也被称为exendin-4)、胰岛素和类胰岛素(Merck天然产品)。其它实例包括PKC-β抑制剂和AGE断裂剂。

本发明的化合物可以与抗肥胖试剂组合使用。任何抗肥胖试剂可以以这种方式组合，此处给出了实例。这种抗肥胖活性可由本领域技术人员根据本领域已知的标准试验容易地测定。合适的抗肥胖试剂包括，苯基丙醇胺、麻黄素、假麻黄素、芬他命(phentermine)、β-3肾上腺素受体促动剂、阿朴脂蛋白-B分泌/微粒体三酸甘油酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4促动剂、缩胆囊素-A(CCK-A)促动剂、一元胺再吸收抑制剂(例如，西布曲明)、拟交感神经试剂、血清氨酸试剂、大麻酯受体拮抗剂(例如，利莫那班(SR-141,716A))、多巴胺促动剂(例如，溴麦角环肽)、黑素细胞刺激激素受体类似物、5HT2c促动剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦蛋白(OB蛋白)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体促动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如，四氢泥泊司他汀，即，奥利司他)、蛙皮素促动剂、厌食试剂(例如，一种蛙皮促动剂)、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺素、类甲状腺素试剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖肾上腺皮质激素受体促动剂或拮抗剂、orexin受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、类胰增血糖素肽-1受体促动剂、睫状神经营养因子(例如，Axokine.TM.)、人体南美豚鼠相关蛋白(AGRP)、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反转促动剂、神经调节肽U受体促动剂等。

任何类甲状腺素可以与本发明的化合物组合使用。这种类甲状腺素的活性可由本领域技术人员根据标准试验容易地测定(例如，Atherosclerosis(1996)126：53-63)。本领域技术人员已知各种类甲状腺素试剂，例如，U.S.专利4,766,121；4,826,876；4,910,305；5,061,798；5,284,971；5,401,772；5,654,468和5,569,674中公开的那些。其它抗肥胖试剂包括西布曲明(可以根据U.S.专利4,929,629所描述的方法制备)和溴麦角环肽(可以根据U.S.专利3,752,814和3,752,888制备)。

抗再吸收试剂(例如，孕酮、多膦酸盐、二膦酸盐、雌激素促动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/孕酮组合、Premarin.RTM.、雌激素酮、雌激素三醇或17.α.-或17.β.-乙炔基雌二醇)可以与本发明的式I化合物组合使用。示例性的孕酮是商业可得的并且包括：阿尔孕酮乙酰苯环缩酮(algestone acetophenide)、烯丙孕素(altrenogest)、阿马地酮乙酸酯(amadinone acetate)、阿那孕酮乙酸酯(anagestone acetate)、氯地孕酮乙酸酯(chlormadinone acetate)、烯孕醇(cingestol)、氯孕酮乙酸酯(clogestone acetate)、氯美孕酮乙酸酯(clomegestone acetate)、地马孕酮乙酸酯(delmadinone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、地美炔酮(dimethisterone)、去氢孕酮(dydrogesterone)、ethynerone、炔诺醇双乙酸盐(ethynodiol diacetate)、依托孕烯(etonogestrel)、氟孕酮乙酸酯(flurogestone acetate)、孕氯酮(gestaclone)、孕二烯(gestodene)、孕诺酮己酸酯(gestonorone caproate)、孕三烯酮(gestrinone)、卤孕酮(haloprogesterone)、羟孕酮己酸酯(hydroxyprogesterone caproate)、左炔诺孕烯(levonorgestrel)、利萘孕醇(lynestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、甲羟孕酮乙酸酯(medroxyprogesterone acetate)、甲烯孕醇乙酸酯(melengestrol acetate)、methynodiol二乙酸酯(methynodioldiacetate)、诺炔酮(norethindrone)、诺炔酮乙酸酯(norethindroneacetate)、异诺炔酮(norethynodrel)、诺孕盐(norgestimate)、诺孕美特(norgestomet)、甲炔诺酮(norgestrel)、奥索孕酮苯丙酸酯(oxogestone phenpropionate)、孕酮(progesterone)、奎孕醇乙酸酯(quingestanol acetate)、奎孕酮(quingestrone)和替孕酮(tigestol)。优选的孕酮是甲羟孕酮、诺炔酮和异诺炔酮。示例性骨再吸收抑制多膦酸盐包括U.S.专利3,683,080中公开的多膦酸盐。优选的多膦酸盐是偕二膦酸盐(也被称为双膦酸盐)。替鲁膦酸钠是尤其优选的多磷酸盐。伊班膦酸是尤其优选的多磷酸盐。阿仑膦酸盐和resindronate是尤其优选的多膦酸盐。唑来膦酸是尤其优选的多膦酸盐。其它优选的多膦酸是6-氨基-1-羟基亚己基-双膦酸和1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-双膦酸。多膦酸可以以酸的形式、或以可溶性碱金属盐或碱土金属盐的形式给药。同样还包括多膦酸的水解酯。具体的实例包括乙烷-1-羟基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N-(2-羟基乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸和其药学上可接受酯和盐。

本发明的化合物可以和哺乳动物雌激素促动剂/拮抗剂组合使用。此处雌激素拮抗剂被定义为能够在哺乳动物组织中结合到雌激素受体位并在一个或更多个组织中阻碍雌激素作用的化学物质。这种活性由本领域技术人员根据标准试验(包括，雌激素受体结合试验、标准体组织计量和比重法)(Eriksen E.F.等，Bone Histomorphometry，Raven Press，New York，1994，1-74页；Grier S.J.等，The Use of Dual-Energy X-Ray AbsorptiometryIn Animals，“Inv.Radiol.。1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和FogelmanI.， The Evaluation of Osteoporosis：Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296页)容易地确定。如下描述并引用了各种这些化合物。

另一优选的雌激素促动剂/拮抗剂是Willson等在Endocrinology，1997，138，3901-3911中公开的3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸。另一优选的雌激素促动剂/拮抗剂是U.S.专利4,536,516中公开的三苯氧胺：(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和相关的化合物，该文献通过引用插入此处。另一种相关的化合物是在U.S.专利4,623,660中公开的4-羟基三苯氧胺，该文献通过引用插入此处。

优选的雌激素促动剂/拮抗剂是在U.S.专利4,418,068中公开的雷洛西芬：(甲基酮，(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-盐酸盐)，该文献通过引用插入此处。另一优选的雌激素促动剂/拮抗剂是在U.S.专利4,996,225中公开的托瑞米芬：(乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基--，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))，该文献通过引用插入此处。另一优选的雌激素促动剂/拮抗剂是在U.S.专利3,822,287中公开的西替考马：1-(2-((4-(甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，该文献通过引用插入此此处。还要优选的是左美洛昔芬。另一优选的雌激素促动剂/拮抗剂是在U.S.专利4,839,155中公开的吲哚昔酚：(E)-1-(2-(4-(1-(4-吲哚-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，该文献通过引用插入此处。

另一优选的雌激素促动剂/拮抗剂是在U.S.专利5,488,058中公开的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇，该文献通过引用插入此处。

另一优选的雌激素促动剂/拮抗剂是在U.S.专利5,484,795中公开的6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-奈-2-酚，该文献通过引用插入此处。

另一优选的雌激素促动剂/拮抗剂是在受让给Pfizer Inc的PCT申请WO 95/10513(还公开了其制备方法)中公开的(4-(2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基酮，该文献通过引用插入此处。

其它优选的雌激素促动剂/拮抗剂包括如下化合物，TSE-424(Wyeth-Ayerst Laboratories)和arazoxifene。其它优选的雌激素促动剂/拮抗剂包括在通常受让的U.S.专利5,552,412中描述的化合物，该文献通过引用插入此处。此处所描述的尤其优选的化合物是：

顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；

(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚(也被称为拉索昔芬)；

顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；

顺式-1-(6′-吡咯烷并乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；

1-(4′-吡咯烷并乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；

顺式-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；和

1-(4′-吡咯烷醇乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。

U.S.专利4,133,814(该文献通过引用插入此处)公开了其它雌激素促动剂/拮抗剂。U.S.专利4,133,814公开了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物的衍生物。

可以与本发明的式I化合物组合使用的其它抗骨质疏松试剂包括，例如，甲状旁腺激素(PTH)(骨合成代谢试剂)；甲状旁腺激素(PTH)促分泌素(见，例如，U.S.专利6,132,774)，特别的是受体拮抗剂钙；降血钙素；和微生素D和维生素D类似物。

任何为抗高血压试剂的化合物可以用在本发明的组合方面。这种化合物包括，氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(“ACE-抑制剂“)、血管紧张素-II受体拮抗剂、β-肾上腺素受体阻滞剂和α-肾上腺素受体阻滞剂。这种抗高血压活性由本领域技术人员根据标准测试容易地测定(例如，血压测量)。

在U.S.专利No.4,572,909中公开的氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物作为抗缺血和抗高血压试剂，该文献通过引用插入此处。通过引用插入此处的U.S.专利4,879,303公开了氨氯地平的苯磺酸盐(也被称为“amlodipine besylate”)。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸盐是有效的长期钙通道阻滞剂。同样，氨氯地平、氨氯地平苯磺酸盐和氨氯地平的其它药学上可接受盐加成盐具有作为抗高血压试剂和作为抗缺血试剂的用途。U.S.专利5,155,120还公开了氨氯地平和其药学上可接受酸加成盐具有治疗充血性心力衰竭的用途。当前，氨氯地平苯磺酸盐作为Norvasc^出售。

在本发明的组合方面的范围内的钙通道阻滞剂包括，但不限于，苄普地尔(可以根据U.S.专利3,962,238或在出版U.S.专利30,577的描述制备)、克仑硫卓(可以根据U.S.专利4,567,175的描述制备)、地尔硫卓(可以根据U.S.专利3,562的描述制备)、芬他林(可以根据U.S.专利3,262,977的描述制备)、戈洛帕米(可以根据U.S.专利3,261,859的描述制备)、米贝地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗他林、维拉帕米、aranipine、巴尼地平、苄尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、菲洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮和哌克昔林。所有这些U.S.专利公开的内容通过引用插入此处。

在本发明的组合方面的范围内的血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-抑制剂)包括，但不限于，阿拉普利(可以根据U.S.专利4,248,883的描述制备)、贝拉普利(可以根据U.S.专利4,410,520的描述制备)、卡托普利、西罗普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、imadapril、赖诺普利、noveltopril、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利。所有这些U.S.专利公开的内容通过引用插入此处。

在本发明的组合方面的范围内的血管紧张素II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)包括，但不限于，坎地沙坦(可以根据U.S.专利5,196,444的描述制备)、依普罗沙坦(可以根据U.S.专利5,185,351的描述制备)、厄贝沙坦、洛沙坦和缬沙坦。所有这些U.S.专利公开的内容通过引用插入此处。

在本发明的范围内的β-肾上腺素受体阻滞剂(β-或β-阻滞剂)包括，但不限于，醋丁洛尔(可以根据U.S.专利3,857,952的描述制备)、烯丙洛尔、氨磺洛尔(可以根据U.S.专利4,217,305的描述制备)、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔，所有这些U.S.专利公开的内容通过引用插入此处。

在本发明的范围内的α-肾上腺素受体阻滞剂(α-或α-阻滞剂)包括，但不限于，氨磺洛尔(可以根据U.S.专利4,217,307的描述制备)、阿罗洛尔(可以根据U.S.专利3,932,400的描述制备)、达哌唑、多沙唑嗪、芬司匹利、吲哚胺、拉贝洛尔、萘哌地尔、尼麦角林、哌唑静、坦索罗辛、妥拉唑啉、曲马唑嗪和育享宾，这些可以根据本领域技术人员已知方法从天然物质中分离。所有这些U.S.专利公开的内容通过引用插入此处。

已知可用在治疗Alzheimer氏病中的任何化合物可以用在本发明的组合方面。这种化合物包括乙酰胆碱酶酯抑制剂。已知乙酰胆碱酶酯抑制剂的实例包括多奈哌齐(Aricept^)、他克林(Cognex^)、卡巴拉汀(Exelon^)和加兰他敏(Reminyl^)。以下U.S.专利中公开了Aricept^，所有这些文献通过引用全文插入此处：4,895,841、5,985,864、6,140,321、6,245,911和6,372,760。U.S.专利4,948,807和5,602,176中公开了Exelon^，这些文献通过引用全文插入此处。U.S.专利4,631,286和4,816,456(通过引用全文插入此处)公开了Cognex^。U.S.专利4,663,318和6,099,863公开了Remynil^，这些文献通过引用全文插入此处。

本发明化合物的制备方法

本发明包含如下化合物，该化合物可以以在有机合成领域的技术人员所熟悉的多种方法合成。此处所总结的化合物可以根据以下所描述的方法、以及有机合成化学家通常使用的方法和这些方法的组合或变化来合成，这些方法通常是合成化学领域所公知的。本发明中的化合物的合成路线不限于以下所总结的方法。本领域技术人员能够使用如下方案合成本发明所要求保护的化合物。个别化合物可能需要调节操作条件以满足各种官能团的要求。本领域技术人员已知的各种保护基团可能是必要的。如果需要的话，纯化可以在带有适当有机溶剂体系洗脱的硅胶柱中完成。而且，可以采用反向HPLC或重结晶。以下非限制性描述也说明了合成本发明化合物的方法。

方案1-3涉及具有式I的本发明化合物的制备方法，其中，R²是，例如，4-氟苯基，R⁴是，例如，苄酰胺，和R⁵是，例如，异丙基。

方案1中说明了用于制备环加成前驱体4的一般过程。4的合成过程如下：通过Kikuchi等的方法(J.Org.Chem.，1998，63，6023)对商业可得的4-氟苯基乙酸甲酯进行选择性溴化得到外消旋溴-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯1。1与[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯进行反应(Baumann，Kelvin L.；Butler，Donald E.；Deering，Carl F.；Mennen，Kenneth E.；Millar，Alan；Nanninga，Thomas N.；Palmer，Charles W.；Roth，Bruce D.；Tetrahedron Letters(1992)，33(17)，2283)得到非对映异构体混合物形式的氨基酯2。对2进行酰化并对中间体甲酯3进行皂化得到{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-异丁酰基-氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸4，将非对映异构体混合物形式的该化合物分离。

方案1

以下环状加成前驱体化合物例如可以以类似的方式制备：

方案2说明了咪唑5和咪唑-4-羧酸6的制备方法。以与R.Huisgen等(Chem.Ber.1971，104，1562)的描述类似的方式，将化合物4采用乙酸酐在氰基甲酸苄酯的存在下进行处理得到所希望的1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯5。对5进行氢解作用得到游离酸6。

方案2

以下化合物可以根据方案2中所描述的方法制备，相应的游离酸也可以由这些化合物制备。

方案3说明了由化合物6制备咪唑化合物9的方法。将游离酸6转化成全氟苯酯7。将化合物7与苄胺反应并且随后脱保护得到内酯化合物8。该内酯8采用氢氧化钠进行处理转化成9。

方案3

方案4说明了由羧酸6制备本发明的化合物的可替换方法。从而，将6采用PyBoP或EDCI/HOBt或类似的活化剂原位活化并采用3-氨基甲基吡啶进行处理得到酰胺10。将10暴露于TFA中得到内酯11，该内酯采用碱进行处理转化成12。可替换地，粗制偶联产物10可以不经分离转化成内酯11。

方案4

方案5说明了具有式I的本发明的化合物的制备方法，其中，R²是，例如，4-氟苯基，R⁴是砜，R⁵是，例如，异丙基。

方案5举例说明由羧酸4制备砜15的方法。将化合物4与商业可得苯甲基磺酰氰进行反应得到咪唑13。将13暴露于TFA中得到内酯14，该内酯采用碱进行处理转化成15。

方案5

方案6说明了由酸16制备4-氨基咪唑21的方法，其中R²，R⁵和R⁶如上定义。将酸16采用二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)在苄基醇的存在下进行反应得到17。该化合物通过催化氢化转化成氨基咪唑18。18进行酰化或磺酰化得到19。将19暴露于TFA中得到内酯20，该内酯采用碱进行处理转化成21。

方案6

方案7中说明了1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸6的可替换合成方法。将由二苯亚甲基胺与甘氨酸苄酯的缩合反应制备的(二苯亚甲基-氨基)-乙酸苄酯22根据J.Singh等的方法(Tetrahedron Lett.1993，34，211)采用异丁酰氯进行酰化。随后水解得到23。第二步酰化通过将23与p-氟苄酰氯在碱性条件下反应来完成，得到24。将24与[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯进行脱水成环得到苄酯25。将25进行氢解得到游离酸6。

方案7

方案8举例说明了2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-(4-氟苯甲酰基)-氨基]-3-甲基丁酸31的制备方法。将根据Manfred Hesse等的方法(Helvetica Chim.Acta，2001，84，3766)由商业可得的3-甲基-2-氧代-丁酸钠制备的苄酯26在0℃下，在乙醇中，采用三乙酸基硼氢化钠对苄酯26进行选择性还原得到外消旋2-羟基-3-甲基-丁酸苄酯27。化合物27采用三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)，在2，6-二甲基吡啶存在下，进行处理转化成相应的三氟甲烷磺酸酯28(MichaelWalker，Tetrahedron，1997，53，14591)。将28与[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯进行反应得到未分离的非对映异构体混合物形式的氨基酯29。将29进行酰化并将所得的苄酯30进行氢解得到非对映异构体混合物形式的2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-3-甲基-丁酸31。

方案8

方案9说明了用于制备-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸6的可替换方法。将31与通过乙醛酸苄酯水合物和p-甲苯磺酰胺的缩合反应制备的二(甲苯-4-磺酰氨基)乙酸苄酯32，在EDCI的存在下进行反应得到1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯5。将5进行氢解得到游离酸6。

方案9

方案10说明了用于制备(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸钠盐9的可替换方法。将31与二-(甲苯-4-磺酰胺)-乙酸苄基酰胺33，在EDCI的存在下进行反应得到1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄基酰胺34。将34暴露于TFA得到内酯8，该内酯8采用碱进行处理转化成9。新型的二-(甲苯-4-磺酰胺基)-乙酸苄基酰胺33由商业可得的N，N′-二苄基-草酰胺两步制备得到。

方案10

方案11说明了由酮酰胺24制备咪唑钠盐9的可替换方法。将酮酰胺24采用苄基酰胺进行酰胺交换反应得到酮苯甲酰胺35。将35采用TBIA和苯甲酸或苯基乙酸在回流的庚烷中进行处理得到咪唑34。将乙缩醛进行酸催化除去得到二醇36，接着进行氢氧化物皂化，酸催化缩合，得到内酯8。内酯8通过采用氢氧化钠水溶液进行处理转化成咪唑钠盐9。可替换地，将二醇36采用NaOH进行处理直接得到9。将粗制钠盐9进行重结晶得到高纯度材料。

方案11

方案12说明了制备咪唑34的可替换方法。如方案12所示，化合物38与化合物39进行反应得到化合物40，该化合物40转化成酸41。酸41在标准肽键形成的反应条件下与精选的胺进行偶合得到酰胺42，该酰胺接着在酸性条件下转化成盐形式的化合物43。化合物44得自TBIA和精选的酰氯。化合物44在有机碱(例如，2，6-二甲基吡啶)的存在下采用草酰氯进行处理原位形成亚氨基氯，该亚氨基氯与化合物43进行反应得到咪唑34。

方案12

方案13表示了由化合物7制备化合物48的方法。将化合物7采用硼氢化钠进行处理选择还原成醇45。将45进行氧化锰(IV)氧化得到醛46。将46进行还原氨基化，接着进行磺酰化，得到内酯47，该内酯采用氢氧化钠进行处理转化成48。

方案13

实施例

如下非限制性的实施例说明了如何实施本发明。本发明的化合物的合成路线不限于如下总结的方法。本领域技术人员能够使用如下所总结的方案合成本发明所要求保护的各种化合物。实施例1-3说明了本发明的有用中间体化合物的制备方法。

实施例1

2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-3-甲基-丁酸

步骤A

2-羟基-3-甲基-丁酸苄酯

将3-甲基-2-氧代-丁酸苄酯(20.0g，97mmol)(根据M.Hesse等的方法(Helvetica Chimica Acta 2001，84，3766)制备)在绝对EtOH(400mL)的室温溶液采用三乙酸基硼氢化钠(25.0g，116mmol)在5分钟期间分批进行处理。将反应混合物加热，并注意气体的出现。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物浓缩成浆液，用水(300mL)稀释，用饱和NaHCO₃(pH～9)进行处理并用己烷/EtOAc(150mL，3∶1)萃取(2X)。将合并的萃取液干燥(Na₂SO₄)并浓缩至无色油状物。通过快速色谱[SiO₂，EtOAc/己烷5-65％]纯化得到以上命名的化合物，为无色液体，产量：17.7g(87％)；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，2.03(m，1H)，3.22(d，J＝6.1Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.2，4.2Hz，1H)，5.15(d，J＝12.2Hz，1H)，5.21(d，J＝12.2Hz，1H)，7.38(m，5H)。

步骤B

3-甲基-2-三氟甲烷磺酰氧丁酸苄酯

根据M.Walker(Tetrahedron 1997，53，14591)的方法，将2-羟基-3-甲基-丁酸苄酯(16.0g，76.8mmol)和2，6-二甲基吡啶(10.74mL，92mmol)的无水CH₂Cl₂(300mL)溶液冷却到-78℃并用三氟甲磺酸酐在5分钟期间滴加进行处理。将金黄色反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后温热到室温。在室温下搅拌1.5h后，将反应混合物倒入水(150mL)中，并用1MHCl(150mL)进行处理。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至棕黄色油状物。通过快速色谱[SiO₂，EtOAc/己烷5-15％]进行处理得到以上命名的化合物，为无色液体；产量：25.3g(96％)；1H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ0.93(d，J＝8Hz，3H)，1.05(d，J＝7.0Hz，3H)，2.41(m，1H)，5.22(d，J＝3.9Hz，1H)，5.26(d，J＝12.2Hz，1H)，5.29(d，J＝12.2Hz，1H)，7.41(m，5H)。

步骤C

2-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁酸苄酯

将[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯(21.1g，77.1mmol)和3-甲基-2-三氟甲烷磺酰氧-丁酸苄酯(25g，73.5mmol)的无水乙腈溶液采用TEA(12.3mL，88mmol)进行处理。将所得混合物在室温下搅拌整个周末(60h)。将反应混合物浓缩至棕色油状物，倒入水(200mL)中，采用1M NaOH进行碱化(pH＞10)并采用己烷/EtOAc(1∶1)萃取(2X)。将萃取液合并，用饱和NH₄Cl洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至粗制油。通过快速色谱[SiO₂，EtOAc/己烷5-60％]进行纯化得到非对映异构体混合物形式的以上命名的化合物；产量：30.6g(89％)；低分辨质谱(APCI)m/z 464[M+H]⁺。

步骤D

2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-3-甲基丁酸苄酯

将2-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁酸苄酯(30g，64.7mmol)的无水吡啶溶液采用4-氟苯甲酰氯(8mL，67.9mmol)进行处理。将混合物加热(36℃)。将反应混合物在室温下搅拌整夜，然后浓缩至棕色浆液，倒入水(250mL)中，采用1M NaOH进行碱化(pH＞10)并采用乙烷/EtOAc(1∶1)萃取(2X)。将萃取液合并，用饱和NH₄Cl洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩至粗制油。通过快速色谱[SiO2，EtOAc/己烷5-45％]进行纯化得到非对映异构体混合物形式的以上命名的化合物；产量：34.7g(94％)；低分辨质谱(APCI)m/z 496[M+H]⁺。经计算分析为C₂₆H₃₈F₁N₁O₇：C，63.01；H，7.73；N，2.83。测试发现：C，62.81；H，7.82；N，2.78。

步骤E

将2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-3-甲基丁酸苄酯(34.0g，58.0mmol)的THF(200mL)溶液在20％Pd/C(2.0g)上进行氢化直到对氢气的吸收停止(10h)。将溶液通过硅藻土过滤并浓缩得到无色泡沫状标题化合物；产量：24.4g(84％)；低分辨质谱(APCI)m/z 586[M+H]⁺。

实施例2

1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸

步骤A

溴-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯

根据Y.Ishii等的方法(J.Org.Chem.1998，63，6023)，将(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(25g，0.15mol)的乙酸乙酯(300mL)溶液加到溴酸钠水溶液(67g；0.45mol，在225mL水中)中。将两相混合物采用1M NaHSO₃(450mL)进行处理并将该反应混合物在室温下搅拌6h。将各相分离，将有机层采用NaOH和饱和NH₄Cl洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩得到黄色油状物。通过真空蒸馏(75℃，＜0.1mm Hg)除去残余的原料；产量：22.6g(62％)；低分辨质谱(APCI)m/z 247/249[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.8(s，3H)，5.3(s，1H)，7.0(t，J＝8.7Hz，2H)，7.5(m，2H)。

步骤B

[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基氨基]-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯

将[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯(26.3g；96mmol)和溴-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(22.6g；92mmol)的乙腈(200mL)溶液采用三乙基胺(18.5g；182mmol)进行处理。在30分钟后，观察到相当多的沉淀。将反应混合物在室温下搅拌整夜，然后过滤以除去沉淀。将滤液浓缩至干燥。将残余物溶于EtOAc中，采用H₂O和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩得到粗制油。将该油采用己烷研磨得到白色固体(通过真空过滤和空气干燥收集)；产量：38.1g(95％)；低分辨质谱(APCI)m/z 440[M+H]⁺。

步骤C

{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-异丁酰基-氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯

将[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基氨基]-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(10g；23mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.7g；34mmol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液冷却到-78℃，并采用异丁酰氯(2.46g23.1mmol)进行处理。将反应混合物温热到室温并搅拌整夜。将反应混合物采用100mLNaHCO₃饱和水溶液处理并将有机层分离，用1M HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩至粗制玻璃状物。通过快速色谱[EtOAc/己烷0-60％]进行纯化得到黄色油状的以上命名的化合物；产量：9.71g(96％)；低分辨质谱(APCI)m/z 510[M+H]⁺。

步骤D

{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-异丁酰基-氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸

将{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-异丁酰基-氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(9.71g；19.1mmol)的THF∶H₂O(150mL，2∶1)溶液采用固体LiOH(2g；95mmol)进行处理，并将得到的混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物用H₂O稀释并用己烷-EtOAc(1∶1)萃取。将水层采用1M HCl(pH～4)进行酸化并用CH₂Cl₂萃取。将有机层合并，干燥(MgSO₄)并浓缩至干燥。将残余物由二乙基醚浓缩直到得到白色固体。产量：9.0g(95％)；低分辨质谱(APCI)m/z 494[M-H]^-。

步骤E

1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯

将{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-异丁酰基-氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸(800mg，1.6mmol)和氰基甲酸苄酯(520mg，3.2mmol)的α，α，α-三氟甲苯(5mL)溶液采用乙酸酐(0.228mL，2.4mmol)进行处理。将所得混合物加热至回流直到TLC分析表明原料已经不存在了(4h)。将反应混合物冷却至室温，浓缩至浅黄色油状物并在EtOAc和1M NaHCO₃之间进行分配。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至油状物。通过快速色谱(SiO₂，EtOAc/己烷10-75％)进行纯化得到所希望的油状产物；产量：293mg(16％)；的分辨质谱(APCI)m/z 595[M+H]⁺。

步骤F

将1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯(14.84g，24.95mmol)的THF(200mL)溶液在20％Pd/C上进行氢化直到对氢气的吸收停止。将溶液通过硅藻土过滤并浓缩得到白色泡沫状标题化合物；产量：12.2g(97％)；低分辨质谱(APCI)m/z 505[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₇FN₂O₆：C，64.27；H，7.39；N，5.55。测试发现：C，64.52；H，7.53；N，5.15。

实施例3

步骤A

(二苯亚甲基-氨基)-乙酸苄酯

将苯甲酮亚胺(100.0g，496mmol)和甘氨酸苄酯盐酸盐(89.9g，496mmol)合并在CH₂Cl₂(250mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物过滤以除去沉淀的NH₄Cl并将滤液在减压下浓缩。将残余物在EtOAc中吸收，用1M NaHCO₃洗涤，采用Na₂SO₄干燥并浓缩得到灰白色固体。由热EtOAc-己烷进行重结晶得到所希望的无色片状产物；产量：123.6g(76％)；低分辨质谱(APCI)m/z 330[M+H]⁺；经计算分析为C₂₂H₁₉N₁O₂：C，80.22；H，5.81；N，4.25。测试发现：C，80.16；H，5.77；N，4.22。

步骤B

2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊烯酸苄酯盐酸盐

将KotBu(6.81g，60.7mmole，60.7mL THF溶液)的无水THF(100mL)冰冷溶液(干冰-丙酮浴)采用(二苯亚甲基-氨基)-乙酸苄酯(20.0g，60.7mmole)的THF(10mL)溶液进行处理。在30分钟后，将该混合物通过套管加到异丁酰氯(60.7mmole，6.41mL)的THF(50mL)冰冷溶液(干冰-丙酮浴)中。将所得混合物搅拌30分钟，然后采用3N HCl溶液(30mL)猝灭。将反应混合物温热到室温并在减压下浓缩至干燥。将残余物溶于水(20mL)中并采用醚(2×50mL)萃取。将水溶液在减压下浓缩至干燥，由甲醇浓缩两次，并再溶解在甲醇中的残余物。将不溶盐通过过滤除去并将滤液浓缩至干燥。将残余物溶在THF(20mL)中，以上命名的化合物在添加醚(50mL)后沉淀出来；产量：¹H NMR谱(400MHz，CD₃OD)δ7.30-7.37(m，5H)，5.18-5.29(dd，J＝23.8，12.2Hz，2H)，3.00-3.06(m，1H)，1.13(d，J＝7.1Hz，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz 3H)；低分辨质谱(APCI)m/z 236[M+H]⁺。

步骤C

2-(4-氟-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊烯酸苄酯

将在冰水浴中冷却的2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊烯酸苄酯盐酸盐(6.00g，22.1mmole)的CH₂Cl₂(50mL)溶液依次采用p-氟苯甲酰氯(1.1当量)和TEA(2.2当量)进行处理。在2h后，将反应混合物采用EtOAc(25mL)稀释，并依次采用1M HCl，1M NaHCO₃和水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩得到粗制黄色液体，将黄色液态静止凝固。由热-己烷重结晶得到无色固体状的以上命名的化合物；产量5.8g(72％)；低分辨质谱(APCI)m/z 358[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81(dd，J＝7.0，4.8Hz，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.09dd，J＝8.5，8.6Hz，2H)，5.60(d，J＝6.5Hz，1H)，5.22(dd，J＝21.2，12.2Hz，2H)，3.00-3.07(m，1H)，1.20(d，J＝7.0Hz，3H)，1.00(d，J＝7.0Hz，3H)。

步骤D

1-[2-(6-叔-丁氧基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯

将2-(4-氟-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊烯酸苄酯(1.50g，4.5mmole)，TBIA(1.5当量)和乙酸(冰状，1.20mL)的二甲苯溶液加热到50℃并用催化的p-甲苯磺酸进行处理。将反应混合物采用装有Na₂SO₄的Dean-Stark阱加热回流24h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩得到浅棕色无定性残余物。将该材料在EtOAc(25mL)中吸收，采用1M HCl，NaHCO₃，水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并在减压下浓缩得到无定型材料。通过快速色谱(SiO₂，EtOAc/己烷0-20％)纯化得到棕褐色玻璃状的以上命名的化合物；产量：1.39g(55.69％)；低分辨质谱(APCI)m/z 595[M+H]⁺。

步骤E

通过与实施2，步骤F中所描述的类似工艺制备标题化合物

实施例4和实施例4A举例说明了本发明的化合物的制备方法，其中，例如，R²是4-氟苯基，R⁴是-(CH₂)_nC(O)NR⁶R⁷，R⁵是异丙基，R⁶和R⁷中的一个是H，R⁶和R⁷中的另一个是芳烷基或杂芳基，n是0。

实施例4

钠，(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-苄基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

步骤A

1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸五氟苯酯

将1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(9.33g，18.5mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.96g，37mmol)的乙腈(50mL)冰冷溶液采用三氟乙酸五氟苯酯(7.77g，27.7mmo)进行处理。经所得溶液在室温下搅拌2h，然后采用1M HCl进行处理。将反应混合物采用水和EtOAc稀释。将有机层分离，用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至粗制油。通过快速色谱(EtOAc/己烷5-40％)纯化得到黄色玻璃状的以上命名的产物；产量：4.5g(36％)；低分辨质谱(APCI)m/z 671[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.19(dd，J＝11.5，24.2Hz，1H)，1.30(s，3H)，1.39(s，3H)，1.41(s，9H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.48(部分模糊的m，1H)，1.76(m，2H)，2.25(dd，J＝15.4，6.3Hz，1H)，2.40(dd，J＝15.4，6.8Hz，1H)，3.38(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.95(m，1H)，4.19(m，2H)，7.13(m，2H)，7.56(m，2H)。

步骤B

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酰胺

将1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸五氟苯酯(1.0mL，0.298mmol，在乙腈中为0.298M)加到螺丝盖帽试管中(该试管包含苄胺(95mg，0.89mmol)和经树脂结合的DIEA(156mg，负载3.83mmol/g)的乙腈(5mL)溶液)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后采用经聚苯乙烯结合的异氰酸酯(600mg，负载1.49mmol/g)进行处理并在室温下搅拌6小时。将用尽的树脂通过过滤除去，用MeOH和乙腈冲洗，将滤液浓缩至粗制油。LC-MS结果与所希望的酰胺(APCI)m/z 594[M+H]⁺一致。将粗制酰胺溶于CH₂Cl₂(4mL)中，采用纯TFA(1.0mL)进行处理并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至油，在CH₂Cl₂和水之间进行分配并小心采用1M NaHCO₃(pH～8)中和。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至粗制玻璃状物。通过快速色谱(SiO₂，EtOAc/己烷60-100％)纯化得到黄色玻璃状物；产量：75mg(52％)；低分辨质谱(APCI)m/z 480[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ7.96(br t，1H)，7.57-7.60(m，2H)，7.29-7.33(m，4H)，7.19-7.25(m，3H)，4.49-4.58(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.02-4.23(m，3H)，3.36(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.29(br s，1H)，2.57(dd，J＝4.8，17.5Hz，1H)，2.38(ddd，J＝1.7，3.6，17.5Hz，1H)，1.86-1.94(m，2H)，1.75-1.78(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.1，11.3，17.3Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。

步骤C

将2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酰胺(75mg，0.15mmol)的THF(4mL)溶液采用NaOH水溶液(1.53mL，1.02eq)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，在这段时间，通过循环LC-MS分析表明原料被消耗完了。将样品浓缩至约0.5mL，用水(30mL)稀释并冻干得到无色粉末；产量：79mg(97％)；低分辨质谱(APCI)m/z 498[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₁F₁N₃O₅Na₁/1.7H2O：C，58.94；H，6.30；N，7.64。测试发现：C，58.84；H，6.07；N，7.34。¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.23(m，1H)；1.40(m，7H)；1.57(m，1H)；1.69(m，1H)；1.78(dd，J＝15.14，8.30Hz，1H)；1.97(dd，J＝15.14，4.15Hz，1H)；3.35(m部分模糊，1H)；3.67(m，2H)；3.94(m，1H)；4.08(m，1H)；4.40(d，J＝6.35Hz，2H)；4.94(br s，1H)；7.21(m，1H)；7.30(m，6H)；7.50(br s，1H)；7.64(m，2H)；8.38(br t，J＝6.35Hz，1H)。

实施例4A

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

步骤A

[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯

将1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(1.4g；2.8mmol)的CH₂Cl₂溶液采用PyBOP(1.44g，2.8mmol)，二异丙基乙基胺(0.72g，5.5mmol)和3-氨基甲基吡啶(0.6g，5.5mmol)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱(SiO₂；MeOH/EtOAc 0-10％)纯化得到白色固体；产量：500mg(30％)；低分辨质谱(APCI)m/z 595[M+H]⁺。

步骤B

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺

将[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯(500mg，0.8mmol)的CH₂Cl₂(4mL)溶液采用纯TFA(1mL)进行处理，并连续搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干燥，然后在CH₂Cl₂和水之间进行分配，并小心采用1M NaHCO₃(pH～8)中和。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至粗制玻璃状物。通过快速色谱(SiO₂，MeOH/EtOAc 0-10％)纯化得到无色固体状内酯；产量：116mg(29％)；低分辨质谱(APCI)m/z 481[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.43(m，6H)，1.58(m，1H)，1.76(d，J＝13.0Hz，2H)，1.88(m，1H)，2.56(m，1H)，3.37(m，1H)，4.06(dq，J＝7.3，7.2Hz，2H)，4.24(m，2H)，4.56(m，3H)，7.12(t，J＝8.4Hz，2H)，7.21(dd，J＝7.6，5.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(t，J＝6.1Hz，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.52(s，1H)。

步骤C

标题化合物通过与实施例4，步骤C所描述的类似工艺制备得到无色粉末；产量：102mg(81％)；低分辨质谱(APCI)m/z 499[M+H]⁺；经计算分析为C₂₆H₃F₁N₄O₅Na₁·2.65H₂O：C，54.95；H，6.26；N，9.86。测试发现：C，55.03；H，6.20；N，9.46。

实施例5

钠；(3S，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

步骤A

[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑-1-基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯

将{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-异丁酰基-氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸(250mg；0.5mmol)和乙酸酐(155mg；1.5mmol)的甲苯(10mL)溶液与p-甲苯磺酰氰(90mg；0.5mmol)合并，并加热回流1小时。在冷却到室温后，将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩至干燥。通过MPLC(SiO₂；EtOAc/己烷0-60％)纯化残余物得到黄色膜状的以上命名的化合物；产量：113mg(36％)；低分辨质谱(APCI)m/z 615[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.23(d，J＝23.44Hz，6H)，1.30(m，6H)，1.37(s，9H)，1.44(m，2H)，2.24(m，5H)，2.98(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.42(q，J＝7.1Hz，2H)，3.57(m，1H)，3.64(m，1H)，3.80(m，1H)，4.07(m，1H)，7.10(m，4H)，7.21(m，Hz，2H)，7.60(dt，J＝8.36，1.80Hz，2H)。

步骤B

[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑-1-基}-乙基)-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮

以与实施例4A，步骤B类似的方式制备得到白色固体；产量：77mg(87％)；低分辨质谱(APCI)m/z 501[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃).δ1.29(m，6H)，1.49(m，1H)，1.60(m，1H)，1.69(m，1H)，1.76(m，1H)，2.34(s，3H)，2.55(d，J＝3.78Hz，2H)，3.01(septet，J＝6.7Hz，1H)，3.67(d，J＝2.93Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.94(m，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.48(m，1H)，7.10(m，2H)，7.18(m，4H)，7.54(m，2H)。

步骤C

标题化合物通过与实施例4，步骤C所描述的类似工艺制备得到无色粉末；产量：66mg(79％)；低分辨质谱(APCI)m/z 519[M+H]⁺；经计算分析为：C₂₆H₂₉FN₂O₆SNa·1.55H₂O；理论上为：C，54.93；H，5.87；N，4.93。测试发现C，54.54；H，5.52；N，4.77。

实施例6

钠；(3R，5R)-7-[4-苄氧基羰基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

步骤A

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯

将1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯(40mg，0.067mmol)溶于CH₂Cl₂(5mL)中，用纯TFA(1.0mL)进行处理并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至油，然后在CH₂Cl₂和水之间分配，并小心采用1M NaHCO₃(pH～8)中和。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至粗制玻璃状物。通过快速色谱(SiO₂，EtOAc/己烷60-100％)纯化得到无色玻璃状物；产量：30mg(92％)；低分辨质谱(APCI)m/z 481[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz，CD₃CN)δ7.54-7.58(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)，7.31-7.41(m，3H)，7.20-7.24(m，2H)，5.29(s，2H)，4.51(ddd，J＝3.6，7.8，15.6Hz 1H)，4.05-4.22(m，3H)，3.40(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.35(br s，1H)，2.57(dd，J＝4.7，17.4Hz，1H)，2.38(ddd，J＝1.7，3.4，17.4Hz，1H)，1.86-1.93(m，2H)，1.69-1.75(m，1H)，1.61(ddd，J＝2.9，11.2，14.1Hz，1H)，1.43(d，J＝7.1Hz，3H)，1.43(d，J＝7.1Hz，3H)。

步骤B

标题化合物通过与实施例4，步骤C所描述的类似工艺制备得到无色粉末；产量：28mg(90％)；低分辨质谱(APCI)m/z 49[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₀F₁N₂Na₁O₆/1.3H₂O：C，59.62；H，6.04；N，5.15。测试发现：C，59.28；H，5.65；N，4.89。

实施例7

步骤A

N-苄基-2-氧代-乙酰胺

将高碘酸(2.13g，9.35mmol)在15分钟内分两批加到N，N’-二苄基-L-酒石酰胺(3.07g，9.35mmol)的THF(30mL)悬浮液中。该混合物稍微放热并慢慢变成均相。在1小时后，将溶液浓缩得到5.0g浅桔色泡沫，将该泡沫在EtOAc中吸收，用饱和NaHCO₃(2X)，盐水洗涤并浓缩得到黄色泡沫，该泡沫是醛和水合物的混合物；产量：2.90g(95％)；¹H NMR(醛)δ9.34(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，4.51(d，J＝6Hz)；低分辨质谱(APCI)m/z 162[M-H]^-。

步骤B

N-苄基-2，2-二-(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酰胺

将p-甲苯磺酰胺(2.94g，17.2mmol)加到粗制N-苄基-2-氧代-乙酰胺(2.80g，17.2mmol)的甲苯(40mL)溶液中。混合物在油浴中被加热并开始变成均相，然后在油浴温度达到100℃以前，形成大量白色沉淀。将混合物采用Dean Stark阱加热回流1小时。将混合物冷却并过滤得到灰白色固体状N-苄基-2，2-二-(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酰胺；产量：3.68g(88％)；低分辨质谱(APCI)m/z 486[M-H]-；经计算分析为C₂₃H₂5N₃O₅S₂：C，56.66；H，5.17；N，8.62。测试发现：C，56.85；H，5.01；N，8.58。

步骤C

(6-{2-[4-苄基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯

将EDC(0.128g，0.67mmol)加入2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-3-甲基-丁酸(0.30g，0.605mmol)的甲苯(5mL)溶液中，接着加入N-苄基-2，2-二-(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酰胺(0.44g，0.91mmol)。将悬浮液在80-90℃下加热90分钟。加入另外的EDC(45mg，0.4eq)和双磺胺(0.15g，0.5eq)并继续加热3小时。将混合物冷却并过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩得到0.49g黄色泡沫。通过快速色谱(30-40％EtOAc/己烷)纯化得到标题化合物产物，为白色泡沫状；产量：0.13g(36％)；低分辨质谱(APCI)m/z 594[M+H]⁺。

步骤D

标题化合物通过实施例4A，步骤B和C所描述的类似工艺制备。

采用与实施例4和4A类似的反应方案，制备具有如下变量R²，R⁴和R⁵的各种酯、内酯和盐(实施例8-93)。这些典型的化合物后具有特征数据。

实施例8

4-({[1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯

得到255mg(39％)白色固体。

低分辨质谱(APCI)m/z 652[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.31(s，3H)1.35(s，3H)1.43(s，9H)1.46(m，2H)1.51(dd，J＝7.02，3.36Hz，6H)1.76(m，2H)2.33(m，2H)3.42(sept，J＝21.4，14.3，7.3Hz，1H)3.79(m，1H)3.88(s，3H)3.94(m，1H)4.18(m，2H)4.63(d，J＝6.23Hz，2H)7.13(t，J＝8.67Hz，2H)7.40(d，J＝8.42Hz，2H)7.55(dd，J＝8.85，531Hz，2H)7.80(s，1H)7.97(m，2H)。

实施例9

((4R，6R)-6-{2-[4-(4-二甲基氨磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯

得到220mg(44％)白色固体。

低分辨质谱(APCI)m/z 701[M-H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.31(s，3H)1.35(s，3H)1.43(s，9H)1.47(m，2H)1.51(dd，J＝7.1，3.3Hz，6H)1.76(m，2H)2.33(m，2H)2.67(s，6H)3.43(sept，J＝13.9，6.9，6.8Hz，1H)3.80(m，1H)3.94(m，1H)4.20(m，2H)4.66(d，J＝6.35Hz，2H)7.15(t，J＝8.6Hz，2H)7.51(d，J＝8.4Hz，2H)7.56(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)7.71(m，2H)7.90(s，1H)。

实施例10

((4R，6R)-6-{2-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-苄基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯

得到143mg(22％)白色固体。

低分辨质谱(APCI)m/z 665[M-H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.13(q，J＝11.80Hz，1H)1.31(s，3H)1.34(s，3H)1.42(s，9H)1.50(dd，J＝7.0，3.5Hz，6H)1.74(m，2H)2.25(dd，J＝15.3，6.3Hz，1H)2.40(m，1H)3.03(m，7H)3.42(sept，J＝20.8，13.8，6.8Hz，1H)3.79(m，1H)3.93(m，1H)4.18(m，2H)4.59(d，J＝6.2Hz，2H)7.12(m，2H)7.33(m，3H)7.54(m，2H)7.92(m，1H)10.03(s，1H)。

实施例11

[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[3-(哌啶-1-羰基)-苄基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯

得到124mg(18％)白色固体。

低分辨质谱(APCI)m/z 705[M-H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.15(m，2H)1.31(s，3H)1.35(s，3H)1.43(s，9H)1.51(dd，J＝7.1，3.5Hz，6H)1.56(s，2H)1.64(s，4H)1.75(m，2H)2.25(dd，J＝15.4，6.2Hz，1H)2.40(m，1H)3.31(s，2H)3.42(sept，J＝14.1，6.9Hz，1H)3.67(s，2H)3.79(m，1H)3.93(m，1H)4.19(m，2H)4.60(d，J＝6.3Hz，2H)7.16(m，2H)7.35(m，4H)7.55(m，2H)7.75(s，1H)。

实施例12

[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[3-(吗啉-4-羰基)-苄基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯

得到116mg(17％)白色固体。

低分辨质谱(APCI)m/z 707[M-H]⁺。¹H MR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.16(m，2H)1.31(s，3H)1.35(s，3H)1.44(m，10H)1.50(dd，J＝7.1，3.4Hz，6H)1.56(s，2H)1.76(m，2H)2.25(m，J＝15.4，6.3Hz，1H)2.40(m，J＝15.4，6.9Hz，1H)3.40(m，J＝20.9，13.4，6.9Hz，1H)3.60(s，2H)3.72(s，2H)3.79(m，2H)3.93(m，1H)4.18(m，2H)4.60(d，J＝6.2Hz，2H)7.14(m，2H)7.27(t，J＝1.5Hz，1H)7.34(m，1H)7.40(m，2H)7.54(m，2H)7.76(s，1H)。

实施例13

((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(4-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯

得到472mg(76％)白色固体。

低分辨质谱(APCI)m/z 624[M-H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.12(m，1H)1.30(s，3H)1.34(s，3H)1.45(m，10H)1.51(dd，J＝7.1，3.5Hz，6H)1.73(m，2H)2.24(dd，J＝15.4，6.3Hz，1H)2.39(m，J＝15.3，6.8Hz，1H)3.43(m，J＝21.1，15.1，7.0Hz，1H)3.76(s，3H)3.79(m，1H)3.92(m，1H)4.15(m，2H)4.50(d，J＝6.0Hz，2H)6.82(m，2H)7.11(m，2H)7.26(m，2H)7.52(m，2H)7.62(t，J＝5.9Hz，1H)。

实施例14

3-({[1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯

得到107mg(8％)白色固体。

低分辨质谱(APCI)m/z 652[M-H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm1.01(m，1H)1.19(s，3H)1.30(s，3H)1.36(m，10H)1.43(dd，J＝7.0，1.4Hz，6H)1.64(m，2H)1.74(m，1H)2.20(m，J＝15.1，7.8Hz，1H)3.40(m，J＝20.3，13.3，3.5Hz，1H)3.79(m，1H)3.82(s，3H)4.01(m，1H)4.17(m，2H)4.52(s，2H)7.18(m，2H)7.37(t，J＝7.7Hz，1H)7.57(m，3H)7.84(m，1H)7.96(t，J＝1.0Hz，1H)。

实施例15

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 448[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ7.57-7.62(m，3H)，7.21-7.27(m，2H)，4.53(ddd，J＝3.6，8.0，15.6Hz 1H)，4.05-4.21(m，3H)，3.47(m，4H)，3.36(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.32(br s，1H)，3.31(s，3H)，2.58(dd，J＝4.6，17.3Hz，1H)，2.38(ddd，J＝1.8，3.5，17.3Hz，1H)，1.86-1.93(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，1.67(ddd，J＝3.1，11.3，17.3Hz，1H)，1.47(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例16

(4R，6R)-6-{2-[4-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮

低分辨质谱(APCI)m/z 492[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ7.64-7.68(m，2H)，7.21-7.38(m，6H)，5.05(s，2H)，4.87(s，2H)，4.53(ddd，J＝3.9，7.8，15.6Hz 1H)，4.05-4.28(m，3H)，3.41(br s，1H)，3.24(septet，J＝7.1Hz，1H)，2.58(dd，J＝4.6，17.6Hz，1H)，2.41(ddd，J＝1.4，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，1.64(ddd，J＝3.2，11.5，14.4Hz，1H)，1.39(明显的d，J＝7.1Hz，6H)。

实施例17

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄基-乙基-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 508[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ7.53-7.63(m，2H)，7.16-7.59(m，7H)，4.69(s，2H)，4.50(ddd，J＝3.9，7.8，15.6Hz 1H)，4.00-4.24(m，3H)，3.4(m，2H)，3.12(m，1H)，2.56(明显的dt，J＝4.4，17.6Hz，1H)，2.38(m，1H)，1.80-1.93(m，2H)，1.54-1.76(m，2H)，1.34(明显的t，J＝6.4Hz，6H)，1.13(明显的dt，J＝7.1，13.9Hz，3H)。

实施例18

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 466[M+H]⁺。

实施例19

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基))-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(联苯-4-基甲基)-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 556[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ8.02(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.56-7.63(m，6H)，7.31-7.45(m，5H)，7.24-7.19(m，2H)，4.50-4.54(m，3H)，4.05-7.25(m，3H)，3.36(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.30(模糊的br s，1H)，2.58(dd，J＝4.6，17.3Hz，1H)，2.39(ddd，J＝1.7，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.2，11.2，14.4Hz，1H)，1.47(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例20

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基))-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-氯-4-氟-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 532[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ8.04(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.41(dd，J＝2.2，7.3Hz，1H)，7.15-7.29(m，4H)，4.53(ddd，J＝3.4，7.8，15.6Hz 1H)，4.44(d，J＝6.4Hz，2H)，4.05-4.25(m，3H)，3.35(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.28(br s，1H)，2.58(dd，J＝4.6，17.3Hz，1H)，2.39(ddd，J＝1.7，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.2，11.2，14.4Hz，1H)，1.45(d，J＝7.1Hz，3H)，1.45(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例21

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基))-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸2，6-二氟-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 516[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ7.81(br t，J＝5.7Hz，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.41(dd，J＝2.2，7.3Hz，1H)，7.15-7.29(m，4H)，4.59(d，J＝6.1Hz，2H)，4.51(ddd，J＝3.9，7.6，15.6Hz1H)，4.05-4.25(m，3H)，3.33(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.28(br s，1H)，2.56(dd，J＝4.6，17.3Hz，1H)，2.38(ddd，J＝1.4，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.62(ddd，J＝3.2，11.2，14.4Hz，1H)，1.44(d，J＝7.1Hz，3H)，1.44(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例22

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基))-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-氟-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 498[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ8.02(br t，J＝5.7Hz，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.33(ddd，J＝6.1，7.8，13.9Hz，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，6.97-7.05(m，1H)，4.53(ddd，J＝3.9，7.6，15.6Hz 1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.05-4.25(m，3H)，3.35(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.28(br s，1H)，2.58(dd，J＝4.6，17.3Hz，1H)，2.41(ddd，J＝1.4，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.2，11.2，14.4Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例23

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 485[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ7.95(br t，J＝5.9Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，6.03(m，1H)，4.53(ddd，J＝2.9，8.0，15.8Hz 1H)，4.48(d，J＝6.1Hz，2H)，4.05-4.25(m，3H)，3.35(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.28(br s，1H)，2.58(dd，J＝4.7，17.4Hz，1H)，2.41(ddd，J＝1.7，3.7，17.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.83-1.93(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.2，11.5，14.4Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例24

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基))-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-氟-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 498[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ7.97(br t，J＝6.4Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.04-7.09(m，2H)，4.53(ddd，J＝4.2，7.6，15.6Hz 1H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，4.05-4.25(m，3H)，3.35(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.28(br s，1H)，2.57(dd，J＝4.6，17.6Hz，1H)，2.41(ddd，J＝1.7，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.2，11.2，17.3Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例25

6-{2-[2-((2R，4R)-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-咪唑-1-基)-乙基]-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮

低分辨质谱(APCI)m/z 535[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ1.36(明显的d，J＝6.8Hz，6H)，1.63(ddd，J＝14.2，11.2，3.0Hz，1H)，1.73(m，1H)，1.91(m，2H)，2.40(ddd，J＝17.4，3.5，1.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.13(m，3H)，3.19(d，J＝10.0Hz，2H)，3.46(s，1H)，3.72(m，2H)，3.82(m，2H)，4.10(m，1H)，4.19(m，2H)，4.51(ddd，J＝15.5，7.8，3.7Hz，1H)，6.85(m，1H)，6.96(m，2H)，7.24(m，4H)，7.62(m，2H)。

实施例26

6-{2-[2-((4R，6R)-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-咪唑-1-基)-乙基]-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮

低分辨质谱(APCI)m/z 536[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ1.36(明显的d，J＝7.0Hz，6H)，1.63(ddd，J＝14.2，11.2，3.0Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.90(m，2H)，2.40(ddd，J＝17.5，3.6，1.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.14(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.49(m，3H)，3.58(m，2H)，3.68(m，2H)，3.78(m，2H)，4.10(m，1H)，4.19(m，2H)，4.51(ddd，J＝15.3，7.6，3.7Hz，1H)，6.65(ddd，J＝7.1，4.9，0.8Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.23(m，2H)，7.53(ddd，J＝8.7，7.0，2.0Hz，1H)，7.63(m，2H)，8.13(ddd，J＝4.8，1.9，0.7Hz，1H)。

实施例27

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((4R，6R)(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 510[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.64(ddd，J＝14.2，11.2，3.0Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.89(m，2H)，2.40(ddd，J＝17.5，3.6，1.7Hz，1H)，2.59(dd，J＝17.5，4.6Hz，1H)，3.37(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.37(br s，1H)，3.70(q，J＝5.8Hz，2H)，4.14(m，5H)，4.53(ddd，J＝15.5，7.8，3.6Hz，1H)，6.94(m，3H)，7.26(m，4H)，7.60(m，2H)，7.75(t，J＝5.86Hz，1H)。

实施例28

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3，4-二氯-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 548/550/552[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ1.45(d，J＝7.0Hz，3H)，1.47(d，J＝7.0Hz，3H)，1.65(ddd，J＝14.2，11.2，3.0Hz，1H)，1.76(m，1H)，1.93(m，3H)，2.40(ddd，J＝17.4，3.5，1.7Hz，1H)，2.59(dd，J＝17.5，4.64Hz，1H)，3.36(septet，J＝7.0Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.18(m，2H)，4.45(d，J＝6.3Hz，2H)，4.54(ddd，J＝15.5，7.8，3.6Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.45(m，2H)，7.60(m，2H)，8.09(t，J＝6.3Hz，1H)。

实施例29

(4R，6R)-6-{2-[4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮

低分辨质谱(APCI)m/z 571[M+H]；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δ1.36(d，J＝7.0Hz，3H)，1.36(d，J＝7.0Hz，3H)，1.62(ddd，J＝14.2，11.23，3.0Hz，1H)，1.73(m，1H)，1.88(m，2H)，2.39(ddd，J＝17.4，3.5，1.7Hz，1H)，2.57(dd，J＝17.5，4.6Hz，1H)，2.95(m，2H)，3.02(m，2H)，3.13(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.82(m，2H)，4.12(m，3H)，4.50(ddd，J＝15.3，7.8，3.6Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.03(td，J＝9.2，5.8Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.61(m，2H)。

实施例30

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸二苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 570[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δppm1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，1.61(ddd，J＝14.2，11.1，3.1Hz，1H)，1.72(m，1H)，1.86(m，2H)，2.38(ddd，J＝17.5，3.6，1.5Hz，1H)，2.57(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.14(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.35(br s，1H)，4.13(m，3H)，4.51(m，J＝7.8，7.7，7.7，3.7Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.74(s，2H)，7.27(m，12H)，7.59(m，2H)。

实施例31

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 494[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δppm1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46(d，J＝7.0Hz，3H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H)，1.64(ddd，J＝14.2，11.3，3.1Hz，1H)，1.75(m，J＝14.2，3.6，3.6，1.9Hz，1H)，1.90(m，2H)，2.40(ddd，J＝17.5，3.6，1.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.34(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.34(obscured br s，1H)，4.14(m，3H)，4.53(ddd，J＝15.6，7.8，3.6Hz，1H)，5.15(m，1H)，7.24(m，3H)，7.35(m，4H)，7.62(m，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)。

实施例32

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 494[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)：δppm1.4(d，J＝7.1Hz，3H)，1.5(d，J＝7.1Hz，3H)，1.5(d，J＝7.1Hz，3H)，1.6(ddd，J＝14.3，11.4，3.2Hz，1H)，1.7(m，J＝14.3，3.6，3.6，1.7Hz，1H)，1.9(m，2H)，2.4(ddd，J＝17.5，3.5，1.7Hz，1H)，2.6(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.3(septet，J＝7.0Hz，1H)，4.1(m，3H)，4.5(ddd，J＝15.6，7.8，3.7Hz，1H)，5.1(m，1H)，7.2(m，3H)，7.3(m，4H)，7.6(m，2H)，7.8(br d，J＝8.3Hz，1H)。

实施例33

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 558[M+H]⁺。

实施例34

5-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 452[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.32(t，J＝7.51Hz，3H)，1.46(m，1H)，1.64(m，1H)，1.86(m，2H)，2.39(t，1H)，2.62(m，2H)，3.15(m，1H)，3.47(q，J＝6.9Hz，2H)，4.13(m，1H)，4.32(m，1H)，4.58(m，1H)，7.08(m，1H)，7.19(m，2H)，7.32(m，1H)，7.39(m，1H)，7.57(m，2H)，7.68(m，2H)，9.11(s，1H)。

实施例35

5-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸苄基酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.16(t，J＝6.6Hz，4H)，1.30(t，J＝7.5Hz，1H)，1.44(m，1H)，1.74(m，4H)，2.60(m，2H)，3.12(m，1H)，3.45(m，1H)，3.73(s，2H)，4.22(m，1H)，4.52(m，1H)，7.06(m，2H)，7.17(m，1H)，7.28(m，2H)，7.34(m，2H)，7.56(m，2H)，8.19(t，J＝7.93Hz，1H)。

实施例36

5-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸苯乙基-酰胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.41(d，J＝6.59Hz，3H)，1.46(m，4H)，1.63(m，1H)，1.84(m，2H)，2.60(m，2H)，2.89(m，1H)，3.13(m，2H)，3.62(m，1H)，3.70(m，1H)，4.11(m，1H)，4.29(m，1H)，4.56(m，1H)，7.20(m，4H)，7.29(m，2H)，7.38(m，1H)，7.53(m，2H)。

实施例37

5-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸4-氟-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 484[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.30(t，J＝7.50Hz，2H)，1.44(m，4H)，1.62(m，1H)，1.85(m，2H)，2.60(m，1H)，3.13(m，2H)，3.69(m，1H)，4.11(m，1H)，4.26(m，1H)，4.34(m，1H)，4.53(d，J＝6.10Hz，2H)，6.98(m，2H)，7.17(m，2H)，7.31(m，2H)，7.53(m，2H)，7.62(t，J＝4.70Hz，1H)。

实施例38

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 466[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.06(t，J＝7.32Hz，3H)，1.62(m，2H)，1.77(m，3H)，1.89(m，J＝14.29，9.45，9.45，4.76Hz，1H)，2.19(s，1H)，2.59(m，2H)，3.08(dd，J＝9.09，6.65Hz，2H)，4.11(m，1H)，4.29(m，2H)，4.56(m，J＝11.76，9.29，3.02，3.02Hz，1H)，7.07(t，J＝7.44Hz，1H)，7.21(t，J＝8.66Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.58(dd，J＝8.91，5.25Hz，2H)，7.66(d，J＝8.66Hz，2H)，9.10(s，1H)。

实施例39

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 480[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.04(t，J＝7.32Hz，3H)，1.59(m，1H)，1.73(m，4H)，1.86(m，1H)，2.36(s，1H)，2.57(m，2H)，3.05(m，2H)，4.06(m，1H)，4.26(m，2H)，4.52(m，1H)，4.57(d，J＝6.1Hz，2H)，7.15(t，J＝8.7Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.29(m，2H)，7.32(m，2H)，7.53(m，2H)。

实施例40

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯乙基-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 494[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.04(t，J＝7.32Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.69(m，3H)，1.78(m，1H)，1.87(m，1H)，2.33(s，1H)，2.60(m，2H)，2.89(m，2H)，3.04(m，2H)，3.62(m，2H)，4.09(m，1H)，4.25(m，1H)，4.32(m，1H)，4.55(m，1H)，7.17(m，2H)，7.22(m，2H)，7.29(m，2H)，7.33(t，J＝6.16Hz，1H)，7.53(m，2H)。

实施例41

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-氟-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 498[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.05(t，J＝7.32Hz，2H)，1.69(m，4H)，1.87(m，1H)，2.59(m，2H)，3.06(m，2H)，3.39(s，1H)，4.11(m，1H)，4.25(m，1H)，4.31(m，2H)，4.53(d，J＝5.98Hz，2H)，6.98(m，2H)，7.17(m，2H)，7.30(m，2H)，7.53(m，2H)，7.71(t，J＝5.98Hz，2H)，7.94(s，1H)。

实施例42

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 438[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.39(m，1H)，1.62(m，1H)，1.87(m，2H)，2.00(s，1H)，2.58(m，1H)，2.68(s，3H)，3.32(m，1H)，3.66(m，1H)，4.08(m，1H)，4.21(m，1H)，4.31(m，1H)，4.56(m，1H)，7.05(m，1H)，7.16(m，2H)，7.30(m，2H)，7.53(m，2H)，7.63(d，J＝7.57Hz，2H)。

实施例43

2-(4-氟-苯基)1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 452[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.63(m，1H)，1.85(m，3H)，2.59(m，2H)，2.68(s，3H)，3.11(m，1H)，4.10(m，1H)，4.23(m，1H)，4.32(m，1H)，4.55(m，2H)，7.19(m，2H)，7.31(m，3H)，7.51(m，2H)，7.65(t，J＝5.86Hz，2H)。

实施例44

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸苯乙基-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 466[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.41(m，2H)，1.63(m，1H)，1.82(m，2H)，1.91(m，1H)，2.61(m，4H)，2.89(m，1H)，3.11(td，J＝6.65，3.66Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.68(m，1H)，4.10(m，1H)，4.23(m，1H)，4.33(m，1H)，4.57(m，1H)，7.19(m，4H)，7.28(m，2H)，7.43(t，J＝6.16Hz，1H)，7.52(m，2H)，10.04(s，1H)。

实施例45

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(联苯-3-基甲基)-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 556[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.53(d，J＝7.02，Hz，3H)，1.53(d，J＝7.02，Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.74(s，1H)，1.80(m，2H)，1.92(m，1H)，2.61(m，2H)，2.98(m，1H)，4.11(m，1H)，4.22(m，1H)，4.33(m，1H)，4.58(m，1H)，4.64(d，J＝5.86Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.37(m，4H)，7.48(m，4H)，7.57(m，1H)，7.80(s，1H)。

实施例46

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯乙基-酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 494[M+H]⁺。

实施例47

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸4-氨磺酰基-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 531[M+H]⁺。

实施例48

1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 462[M+H]⁺。

实施例49

2-(4-氟-苯基)1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-氯-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 514[M+H]⁺。

实施例50

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸二氢化茚-1-基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 506[M+H]+。

实施例51

(4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-乙基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮

低分辨质谱(APCI)m/z 520[M+H]+。

实施例52

(4R，6R)-6-{2-[4-(3-苯磺酰基-吡咯烷-1-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮

低分辨质谱(APCI)m/z 584[M+H]⁺。

实施例53

2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-氨磺酰基-苄基酰胺

低分辨质谱(APCI)m/z 559[M+H]⁺。

采用与实施例9，步骤C中所描述类似的方案，由具有以下变量R²，R⁴和R⁵的相应内酯制备各种钠盐。

实施例54

钠；(3R，5R)-7-[5-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 482[M-H]^-；经计算分析为C₂₆H₂₉F₁N₃Na₁O₆/0.5H₂O/1.0NaOH：C，56.32；H，5.63；N，7.58。测试发现：C，56.64；H，5.38；N，7.41。

实施例55

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 464[M-H]^-；经计算分析为C₂₃H₃₁F₁N₃Na₁O₆/0.5H₂O：C，55.64；H，6.50；N，8.46。测试发现：C，55.86；H，6.55；N，8.33。

实施例56

(3R，5R)-7-[4-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 508[M-H]^-；经计算分析为C₂₈H₃₁F₁N₃Na₁O₅/2.1H₂O：C，59.06；H，6.23；N，7.38。测试发现：C，58.81；H，6.09；N，7.18。

实施例57

钠；(3R，5R)-7-[4-(苄基-乙基-氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 524[M-H]^-；经计算分析为C₂₉H₃₅F₁N₃Na₁O₅/1.0H₂O：C，61.58；H，6.59；N，7.43。测试发现：C，61.20；H，6.55；N，7.23。

实施例58

钠；(3R，5R)-7-[4-[(联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 572[M-H]^-；经计算分析为C₃₃H₃₅F₁N₃Na₁O₅/1.7H₂O：C，63.29；H，6.18；N，6.71。测试发现：C，63.16；H，6.11；N，6.49。

实施例59

钠；(3R，5R)-7-[4-(3-氯-4-氟-苄基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 548[M-H]^-；经计算分析为C₂₇H₂₉Cl₁F₂N₃Na₁O₅/1.3H₂O：C，54.47；H，5.35；N，7.06。测试发现：C，54.57；H，5.18；N，6.85。

实施例60

钠；(3R，5R)-7-[4-(2，6-二氟-苄基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 532[M-H]^-；经计算分析为C₂₇H₂₉F₃N₃Na₁O₅/1.0H₂O：C，56.54；H，5.45；N，7.33。测试发现：C，56.21；H，5.42；N，7.10。

实施例61

钠；(3R，5R)-7-[4-(3-氟-苄基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 514[M-H]^-；经计算分析为C₂₇H₃₀F₂N₃Na₁O₅/1.0H₂O：C，58.37；H，5.81；N，7.56。测试发现：C，58.47；H，5.76；N，7.31。

实施例62

钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 501[M-H]^-；经计算分析为C₂₅H₃₀F₁N₄Na₁O₆/2.0H₂O：C，53.57；H，6.11；N，10.00。测试发现：C，53.17；H，5.82；N，9.71。

实施例63

钠；(3R，5R)-7-[4-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 514[M-H]^-；经计算分析为C₂₇H₃₀F₂N₃Na₁O₅/1.3H₂O：C，57.81；H，5.86；N，7.49。测试发现：C，57.81；H，5.70；N，7.24。

实施例64

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 551[M-H]^-；经计算分析为C₃₀H₃₆F₁N₄Na₁O₅/3.5H₂O：C，56.51；H，6.80；N，8.79。测试发现：C，56.54；H，6.66；N，8.47。

实施例65

没有实施例65

实施例66

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 552[M-H]^-；经计算分析为C₂₉H₃₅F₁N₅Na₁O₅/3.0H₂O/0.10NaOH：C，54.97；H，6.54；N，11.05。测试发现：C，54.81；H，6.53；N，10.76。

实施例67

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 526[M-H]^-；经计算分析为C₂₈H₃₃F₁N₃Na₁O₆/3.0H₂O：C，55.71；H，6.51；N，6.96。测试发现：C，55.41；H，6.39；N，6.62。

实施例68

钠；(3R，5R)-7-[4-(3，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 564/566[M-H]^-；经计算分析为C₂₇H₂₉Cl₂F₁N₃Na₁O₅/3.0H₂O/0.10NaOH：C，50.16；H，5.47；N，6.50。测试发现：C，50.11；H，5.07；N，6.15。

实施例69

钠；(3R，5R)-7-[4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 587[M-H]^-。

实施例70

钠；(3R，5R)-7-[4-二苄基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 586[M-H]^-；经计算分析为C₃₄H₃₇F₁N₃Na₁O₅/2.8H₂O：C，61.86；H，6.50；N，6.37。测试发现：C，61.91；H，6.14；N，6.20。

实施例71

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-((R)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 510[M-H]^-；C₂₈H₃₃F₁N₃Na₁O/2.8H₂O/0.15NaOH：C，57.88；H，6.55；N，7.23。测试发现：C，57.88；H，6.16；N，6.92。

实施例72

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 510[M-H]^-；C₂₈H₃₃F₁N₃Na₁O₅/2.7H₂O/0.30NaOH：C，56.60；H，6.56；N，7.07。测试发现：C，56.55；H，6.19；N，6.68。

实施例73

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(4-甲磺酰基-苄基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 576[M+H]⁺；C₂₈H₃₃F₁N₃Na₁O₇S₁/3.0H₂O：C，51.61；H，6.03；N，6.45。测试发现：C，51.46；H，5.70；N，6.27。

实施例74

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 470[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.23(t，J＝7.3Hz，3H)1.41(m，2H)1.54(m，1H)1.67(m，1H)1.84(dd，J＝15.0，8.3Hz，1H)2.02(dd，J＝15.0，3.9Hz，1H)3.05(m，2H)，3.59(m，1H)，3.69(m，1H)，4.00(m，1H)，4.15(m，1H)，4.91(s，1H)，6.98(m，2H)，7.37(m，4H)，7.75(m，3H)，9.64(s，1H)。

实施例75

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-苄基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 482[M-H]^-。

实施例76

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 498[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(m，1H)，1.51(m，1H)，1.63(m，1H)，1.74(m，1H)，1.81(dd，J＝15.0，8.2Hz，1H)，2.00(dd，J＝14.9，4.2Hz，1H)，2.80(m，2H)，3.00(m，2H)，3.43(m，2H)，3.57(m，1H)，3.67(m，1H)，3.95(m，1H)，4.09(m，1H)，4.68(s，1H)，7.20(m，3H)，7.30(m，4H)，7.66(m，2H)，7.87(t，J＝5.9Hz，1H)。

实施例77

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-(4-氟苄基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 502[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7.3Hz，1H)，1.23(m，1H)，1.39(m，2H)，1.51(m，1H)，1.63(m，1H)，1.75(m，1H)，1.83(dd，J＝15.1，8.3Hz，1H)，2.01(dd，J＝15.0，4.0Hz，1H)，3.00(m，2H)，3.58(m，1H)，3.68(m，1H)，3.95(m，1H)，4.10(m，1H)，4.37(d，J＝6.3Hz，2H)，4.88(s，1H)，7.11(m，2H)，7.31(m，4H)，7.68(m，2H)，8.41(t，J＝6.4Hz，1H)。

实施例78

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 484[M+H]⁺；经计算分析为C₂₆H₂₉FN₃O₅Na/2.83H₂O：C，56.11；H，6.28；N，7.55。测试发现：C，56.50；H，5.94；N，7.15。

实施例79

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苄基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 498[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.3Hz，2H)，1.18(m，1H)，1.36(m，1H)，1.53(m，4H)，1.73(dd，J＝14.8，8.1Hz，1H)，1.93(dd，J＝14.8，4.1Hz，1H)，2.96(m，2H)，3.28(s，1H)，3.56(m，1H)，3.65(m，1H)，3.95(m，1H)，4.09(m，1H)，4.39(d，J＝6.3Hz，2H)，4.94(s，1H)，7.20(m，1H)，7.30(m，5H)，7.68(m，3H)，8.35(t，J＝6.3Hz，1H)。

实施例80

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 512[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.3Hz，2H)，1.18(m，1H)，1.36(m，1H)，1.53(m，4H)，1.74(dd，J＝14.9，8.2Hz，1H)，1.94(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，2.79(m，2H)，2.96(m，2H)，3.29(s，1H)，3.43(m，2H)，3.56(m，1H)，3.64(m，1H)，3.94(m，1H)，4.08(m，1H)，4.93(s，1H)，7.19(m，3H)，7.29(m，4H)，7.67(m，2H)，7.87(t，J＝6.1Hz，1H)。

实施例81

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(4-氟苯基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 516[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，7.3Hz，3H)，1.18(m，1H)，1.36(m，1H)，1.53(m，4H)，1.73(dd，J＝15.，8.1Hz，1H)，1.93(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，2.9(m，2H)，3.2(s，1H)，3.56(s，1H)，3.63(m，1H)，3.95(m，1H)，4.09(m，1H)，4.36(d，J＝6.3Hz，2H)，4.93(s，1H)，7.11(m，2H)，7.31(m，4H)，7.67(m，2H)，8.40(t，J＝6.4Hz，1H)。

实施例82

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 456[M+H]⁺。

实施例83

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苄基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 470[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(m，1H)，1.39(m，1H)，1.54(m，1H)，1.73(m，1H)，1.94(dd，J＝14.9，3.9Hz，1H)，2.56(s，3H)，3.00(m，1H)，3.28(s，1H)，3.57(m，1H)，3.66(m，1H)，3.94(m，1H)，4.06(m，1H)，4.39(d，J＝6.2Hz，2H)，4.94(s，1H)，7.20m，1H)，7.30(m，4H)，7.67(m，2H)，7.79(s，1H)，8.36(t，J＝6.3Hz，1H)。

实施例84

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 484[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(m，1H)，1.34(m，1H)，1.49(m，1H)，1.68(m，1H)，1.89(dd，J＝15.0，4.0Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.75(m，2H)，2.96(m，2H)，3.38(m，2H)，3.52(m，1H)，3.61(m，1H)，3.89(m，1H)，4.01(m，1H)，4.89(s，1H)，7.15(m，3H)，7.26(m，4H)，7.61(m，2H)，7.83(t，J＝6.1Hz，1H)。

实施例85

钠；(3R，5R)-7-[4-[(联苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

经计算分析为C₃₃H₃₅FN₃O₅Na·8.48H₂O：C，52.96；H，7.00；N，5.61。测试发现C，52.57；H，7.06；N，5.53。

实施例86

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

MS(C₂₈H₃₄FN₃O₅)为510；测试发现413，497。经计算分析为C₂₈H₃₃FN₃O₅Na·23.5H₂O：C，35.14；H，8.43；N，4.39。测试发现C，35.13；H，3.65；N，2.97。

实施例87

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(4-氨磺酰基-苄基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 549[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(m，1H)，1.34(m，3H)，1.49(m，1H)，1.63(m，1H)，1.70(dd，J＝15.0，8.3Hz，1H)，1.90(dd，J＝14.7，4.0Hz，1H)，2.51(s，3H)，3.24(s，1H)，3.52(m，1H)，3.62(m，1H)，3.90(m，1H)，4.02(m，1H)，4.40(d，J＝6.4Hz，2H)，4.89(s，1H)，7.22(s，1H)，7.27(m，1H)，7.40(m，2H)，7.63(m，2H)，7.70(m，2H)，8.49(t，J＝6.2Hz，1H)；

实施例88

钠；(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-2-苯基-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 480[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(m，2H)，1.40(m，6H)，1.58(m，1H)，1.70(m，1H)，1.80(dd，J＝15.0，8.3Hz，1H)，1.98(dd，J＝15.1，4.0Hz，1H)，3.29(s，1H)，3.37(m，1H)，3.62(m，1H)，3.69(m，1H)，3.96(m，1H)，4.12(m，1H)，4.41(d，J＝6.3Hz，2H)，4.92(s，1H)，7.20(m，1H)，7.29(m，4H)，7.47(m，3H)，7.59(m，2H)，8.37(t，J＝6.4Hz，1H)。

实施例89

钠；(3R，5R)-7-[4-(3-氯-苄基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 532[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7.5Hz，1H)，1.18(m，1H)，1.35(m，6H)，1.63(m，1H)，1.72(dd，J＝14.9，8.1Hz，1H)，1.92(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，3.25(m，1H)，3.33(m，2H)，3.56(m，1H)，3.63(m，1H)，3.91(m，1H)，4.06(m，1H)，4.35(d，J＝6.4Hz，2H)，4.91(s，1H)，7.22(m，2H)，7.28(m，4H)，7.61(m，2H)，8.49(t，J＝6.4Hz，1H)。

实施例90

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-(二氢化茚-1-基氨基甲酰基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 524[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(m，1H)，1.12(m，1H)，1.24(m，1H)，1.37(m，1H)，1.45(m，6H)，1.69(m，1H)，1.78(dd，J＝14.8，8.1Hz，1H)，1.97(J＝14.8，3.9Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.90(m，1H)，3.39(m，2H)，3.61(m，1H)，3.68(m，1H)，3.96(m，1H)，4.09(m，1H)，4.94(s，1H)，5.41(m，2H)，7.17(m，2H)，7.29(m，3H)，7.48(s，1H)，7.64(m，2H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)。

实施例91

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 538[M+H]⁺；

实施例92

钠；(3R，5R)-7-[4-(3-苯磺酰基-吡咯烷-1-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 602[M+H]⁺；经计算分析为C₃₀H₃₅FN₃O₇SNa·0.85H₂O：C，56.39；H，5.79；N，6.58。测试发现C，56.39；H，5.65；N，6.36。

实施例93

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(4-氨磺酰基-苄基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

低分辨质谱(APCI)m/z 577[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(m，3H)，1.23(m，2H)，1.39(m，6H)，1.55(m，1H)，1.55(m，1H)，1.68(m，1H)，1.77(dd，J＝15.0，8.2Hz，1H)，1.97(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.68(m，1H)，3.95(m，1H)，4.10(m，1H)，4.46(d，J＝6.4Hz，1H)，4.94(s，1H)，7.12(s，1H)，7.31(m，1H)，7.45(m，1H)，7.53(s，1H)，7.66(m，2H)，7.74(m，2H)，8.55(t，J＝6.2Hz，1H)。

实施例94

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(甲磺酰氨基-甲基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

步骤A

((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯

将1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸五氟苯酯(4.0g，6.7mmol)在绝对EtOH(120mL)中的溶液采用过量NaBH₄(2.5g，67mmol)在5分钟内分批小心进行处理。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物采用纯HOAc(2mL)小心进行处理，并搅拌5分钟。将反应混合物浓缩至粗制油并在EtOAc/1M NaOH之间分配。将油层分离，洗涤(饱和NH₄Cl)，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至无色油。TLC分析表明一个主要成分(R_f＝0.17)(EtOAc，UV& KMnO4))。通过快速色谱(SiO₂，MeOH/EtOAc 5％)纯化得到所希望的无色泡沫状产物；产量：2.03g(61％)；低分辨质谱(APCI)m/z 491[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₉F₁N₂O₅：C，66.10；H，8.01；N，5.71。测试发现：C，65.78；H，8.01；N，5.53。

步骤B

((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-甲酰基-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯

将((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯(6.0g，12mmol)的无水CH₂Cl₂(60mL)溶液采用过量氧化锰(IV)(11g，122mmol)进行处理。将异相反应混合物在室温下氮气氛下剧烈搅拌整夜。TLC分析(EtOAc，100％)表明起始原料(R_f＝0.17)完全消耗了，出现新的非极性组分(R_f＝0.70)。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩至无色玻璃状物并在高真空下干燥得到所希望的产物；产量：5.82g(97％)；低分辨质谱(APCI)m/z 490[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₇F₁N₂O₅：C，66.37；H，7.63；N，5.73。测试发现：C，66.42；H，7.83；N，5.73。

步骤C

N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基甲基}-甲磺酰胺

将用氨气饱和的((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-甲酸基-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯(1.5g，mmol)的甲醇(50mL)溶液在Raney Nickel(0.5g)上氢化。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩得到玻璃状粗制((4R，6R)-6-{2-[4-氨基甲基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯；低分辨质谱(APCI)m/z 491[M+H]⁺。将一部分这种材料(300mg，0.61mmol)溶于THF(5mL)中并依次采用2，6-二甲基吡啶(98mg，0.91mmol)和纯甲磺酰氯(77mg，0.67mmol)进行处理。将所得混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物浓缩至油并在EtOAc和饱和NaHCO₃之间分配。将有机层分离，用饱和NH₄Cl洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩得到粗制固体状((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(甲磺酰氨基-甲基)-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯；低分辨质谱(APCI)m/z 568[M+H]⁺。将粗制酰胺在CH₂Cl₂(4mL)中吸收并用纯TFA(1mL)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌120分钟，然后用三氟甲基苯(5mL)稀释并浓缩成油。将油在EtOAc和水之间分配。将水层通过添加饱和NaHCO₃小心调节到pH～8，并将有机层分离，用饱和NH₄Cl洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至粗制固体。通过快速色谱(SiO₂，MeOH/EtOAc 0-10％)纯化得到所希望的内酯乳状有色固体(该固体在高真空下放置整夜)；产量：63mg(22％)；低分辨质谱(APCI)m/z 454[M+H]⁺；经分析计算为C₂₁H₂₈F₁N₃O₅S₁0.2C₄H₈O₂：C，55.57；H，6.33；N，8.92。测试发现：C，55.76；H，6.22；N，8.77。

步骤D

将N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基甲基}-甲磺酰胺(58mg，0.12mmol)的THF(5mL)溶液采用NaOH水溶液(1.12mL，0.12mmol，0.114M)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌并通过HPLC监测SM的消耗。将样品浓缩至约2mL总体积，然后采用水(5mL)稀释并冻干得到无色粉末；产量：63mg(100％)；低分辨质谱(APCI)m/z 472[M+H]⁺；经计算分析为C₂₁H₂₉F₁N₃Na₁O₆S₁1.5H₂O：C，48.45：H，6.20：N，8.07。测试发现：C，48.44；H，6.13；N，7.92。

实施例95

2-(4-氟-苯基)-N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基甲基}-乙酰胺

从((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-甲酰基-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯出发，以与实施例94，步骤C类似的方式制备这个化合物。

低分辨质谱(APCI)m/z 512[M+H]⁺。

实施例96

4-氯-N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基甲基}-苯甲酰胺

从((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-甲酰基-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯出发，以与实施例94，步骤C类似的方式制备这个化合物。低分辨质谱(APCI)m/z 514[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₂₉Cl₁F₁N₃O₄：C，63.09；H，5.69；N，8.18。测试发现：C，62.96；H，5.66；N，8.17。

实施例97

1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸

步骤A

2-(3，4-二氟-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸苄酯

从2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸苄酯盐酸盐出发，通过与实施例3，步骤C所描述的类似工艺制备以上命名的化合物。由热MTBE-己烷重结晶得到所希望的无色固体状产物。产量(84％)；低分辨质谱(APCI)m/z 376[M+H]⁺；经计算分析为C₂₀H₁₉F₂N₁O₄：C，64.00；H，5.10；N，3.73。测试发现：C，64.01；H，5.01；N，3.75。

步骤B

1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯

从2-(3，4-二氟-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸苄酯(3.0g，8.0mmol)出发，通过与实施例3，步骤D所描述的类似工艺制备以上命名的化合物。通过快速色谱(SiO₂，EtOAc/己烷10-50％)纯化得到所希望的琥珀玻璃状产物。产量：2.2g(44％)；低分辨质谱(APCI)m/z 613[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₇F₁N₂O₆：C，66.65；H，6.91；N，4.57。测试发现：C，66.41；H，6.93；N，4.23。

步骤C

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯(2.1g，3.4mmol)出发，通过与实施例2，步骤F所描述的类似工艺制备标题化合物。产量：2.2g(44％)；低分辨质谱(APCI)m/z 523[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₆F₂N₂O₆：C，62.06；H，6.94；N，5.36。测试发现：C，62.44；H，7.02；N，5.09。

实施例98

1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸

步骤A

2-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸苄酯

从2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸苄酯盐酸盐出发，通过与实施例3，步骤C所描述的类似工艺制备以上命名的化合物。由热MTBE-己烷重结晶得到所希望的无色固体状产物。产量(48％)；低分辨质谱(APCI)m/z 426[M+H]⁺；经计算分析为C₂₁H₁₉F₄N₁O₄：C，59.30；H，4.50；N，3.29。测试发现：C，59.00；H，4.41；N，3.36。

步骤B

1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯

从2-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸苄酯(3.5g，8.2mmol)出发，通过与实施例3，步骤D所描述的类似工艺制备以上命名的化合物。通过快速色谱(SiO₂，EtOAc/己烷25-40％)纯化得到所希望的无色泡沫状产物。产量：3.3g(61％)；低分辨质谱(APCI)m/z 663[M+H]⁺；经计算分析为C₃₅H₄₂F₄N₂O₆：C，63.43；H，6.39；N，4.23。测试发现：C，63.42；H，6.39；N，4.13。

步骤C

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯(3.2g，4.8mmol)出发，通过与实施例2，步骤F所描述的类似工艺制备标题化合物。产量：2.6g(94％)；低分辨质谱(APCI)m/z 573[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₆F₂N₂O₆：C，58.73；H，6.34；N，4.89。测试发现：C，58.82；H，6.37；N，4.69。

实施例99

1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-22-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸

步骤A

3-环丙基-2-(4-氟-苯甲酰氨基)-3-氧代-丙酸苄酯

将500mL圆底烧瓶中装入叔丁氧化钾(9.4g，83mmol)和THF(150mL)。将溶液在氮气下在冰盐浴中冷却并采用(二苯亚甲基-氨基)-乙酸苄酯(25.0g，79.5mmol)的THF(150mL)溶液进行处理。将桔红色溶液在0℃搅拌1小时，然后倒入-78℃的环丙烷碳酰氯(8.33g，79.7mmol)的THF(400mL)溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用3M HCl(75mL，225mmol)猝灭。除去冰浴然后将反应混合物放置整夜。将反应混合物在真空下浓缩得到油状黄色残余物。将残余物溶于水(200mL)中并用己烷(2×100mL)萃取。将水层通过小心添加固体NaHCO₃调节到pH＞8。加入EtOAc(300mL)，将两相混合物在冰盐浴中冷却并将冷却的混合物采用4-氟苯甲酰氯(12.6g，79.7mmol)进行处理。将反应混合物温热到室温并放置整夜。将有机层分离，用1M HCl和饱和NH₄Cl洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至粗制油，该粗制油静止凝固。将粗制产物由最少量的95％热EtOH重结晶得到无色针状物，该针状物通过真空过滤收集。将纯化的材料真空干燥。

产量：14.2g(52％)；mp＝94.5-96℃；低分辨质谱(APCI)m/z 354[M+H]⁺；经计算分析为C₂₀H₁₈F₁N₁O₄。理论为：C，67.67；H，5.11；N，3.94。测试发现：C，67.48；H，5.12；N，3.90。

步骤B

1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-环丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯

将3-环丙基-2-(4-氟-苯甲酰氨基)-3-氧代-丙酸苄酯(6.0g，17mmol)，[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯(TBIA)(9.2g，33.8mmol)，苯甲酸(6.19g，50.7mmol)和p-甲苯磺酸(0.29g，1.7mmol)的n-庚烷(150mL)混合物加热回流65h以除水(Dean-Stark阱)。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用1M NaOH(2×150mL)和饱和NH₄Cl洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至黄棕色油。通过快速色谱(SiO₂，乙酸乙酯/己烷10-50％)纯化得到所希望的黄色玻璃状产物，该黄色玻璃状物在高真空下干燥。产量：2.1g(21％)；低分辨质谱(APCI)m/z 593[M+H]⁺；经计算分析为C₃₄H₄₁F₁N₂O₆：C，68.90；H，6.97；N，4.73。测试发现：C，68.66；H，7.01；N，4.64。

步骤C

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-环丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酯(2.0g，3.4mmol)出发，通过与实施例2，步骤F所描述的类似工艺制备标题化合物。产量：1.69g(99％)；低分辨质谱(APCI)m/z 503[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₅F₁N₂O₆：C，64.53；H，7.02；N，5.57。测试发现：C，63.99；H，7.38；N，5.25。

实施例100

2-(3，4-二氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酰胺

将1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(522mg，1.0mmol)的干DMF(20mL)室温溶液采用EDCI(290mg，1.5mmol)和HOBt(200mg，1.5mmol)进行处理。在搅拌20分钟后，加入纯苄胺(128mg，1.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌整夜。粗制反应混合物的LC-MS分析表明所希望产物的质量[M+H]⁺＝612。将反应混合物倒入水(150mL)中，并用EtOAc(3X)萃取。将萃取液合并，用水(2X)和饱和NH₄Cl(2X)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至无色泡沫。将粗制的酰胺在CH₂Cl₂(20mL)中吸收，用纯TFA(5mL)进行处理，并在室温下搅拌30分钟，在这段时间，LC-MS分析表明没有剩余的SM并且出现所希望内酯的新质量[M+H]⁺＝498。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物在EtOAc和1M NaHCO₃(pH～8)之间进行分配。将有机层分离，用饱和NH₄Cl洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至油。通过快速色谱(硅土，EtOAc/己烷50-100％)纯化得到无色玻璃状内酯。产量：302mg(61％)；低分辨质谱(APCI)m/z 498[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ1.44(d，J＝1.46Hz，3H)，1.46(d，J＝1.46Hz，3H)，1.63(ddd，J＝14.40，11.23，3.17Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.88(m，2H)，2.38(ddd，J＝17.58，3.66，1.71Hz，1H)，2.56(dd，J＝17.58，4.64Hz，1H)，3.27(d，J＝3.17Hz，1H)，3.35(m，1H)，4.16(m，3H)，4.50(m，3H)，7.30(m，7H)，7.50(m，1H)，7.95(br t，J＝6.35Hz，1H)。

实施例101

4-[({2-(3，4-二氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(522mg，1.0mmo)出发，标题化合物以实施例100所描述的类似方式制备。产量：332mg(59％)；低分辨质谱(APCI)m/z 556[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ1.45(d，J＝1.71Hz，3H)，1.46(d，J＝1.46Hz，3H)，1.65(ddd，J＝14.40，11.47，3.17Hz，1H)，1.76(m，1H)，1.90(m，2H)，2.39(ddd，J＝17.58，3.42，1.71Hz，1H)，2.58(dd，J＝17.33，4.39Hz，1H)，3.26(d，J＝2.93Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.85(s，3H)，4.17(m，3H)，4.51(m，1H)，4.56(d，J＝6.35Hz，2H)，7.39(m，4H)，7.52(m，1H)，7.94(m，2H)，8.06(br t，1H)。

实施例102

2-(3，4-二氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-甲氧基-苄酰胺

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(522mg，1.0mmol)出发，标题化合物以实施例100所描述的类似方式制备。产量：335mg(63％)；低分辨质谱(APCI)m/z 528[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ1.45(d，J＝1.46Hz，3H)，1.47(d，J＝1.46Hz，3H)，1.64(ddd，J＝14.40，11.23，2.93Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.88(m，2H)，2.39(ddd，J＝17.33，3.42，1.46Hz，1H)，2.57(dd，J＝17.58，4.64Hz，1H)，3.28(d，J＝3.17Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.75(m，3H)，4.17(m，3H)，4.41(d，J＝6.35Hz，2H)，4.51(ddd，J＝15.87，8.06，3.91Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.25(m，2H)，7.37(m，2H)，7.50(m，1H)，7.89(br t，J＝6.35Hz，1H)。

实施例103

5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸苄酰胺

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(4.85g，9.65mmol)出发，标题化合物以实施例100所描述的类似方式制备。产量：2.11mg(42％)；低分辨质谱(APCI)m/z 478[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₂₈-F₁N₃O₂/0.40C₄H₈O₂：C，66.99；H，6.13；N，8.19。Found：C，66.63；H，6.10；N，8.22。

实施例104

5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸4-甲氧基苄酰胺

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(500mg，1.0mmol)出发，标题化合物以实施例100所描述的类似方式制备。产量：243mg(48％)；低分辨质谱(APCI)m/z 508[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ0.97(m，2H)，1.06(m，2H)，1.63(ddd，J＝14.40，11.23，3.17Hz，1H)，1.76(m，2H)，1.94(obscured m，2H)，2.39(ddd，J＝17.57，3.66，1.71Hz，1H)，2.57(dd，J＝17.33，4.64Hz，1H)，3.26(d，J＝2.44Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.16(m，J＝2.44Hz，1H)，4.29(m，2H)，4.40(d，J＝6.34Hz，2H)，4.50(m，1H)，6.87(m，2H)，7.23(m，4H)，7.60(m，2H)，7.76(br t，J＝5.86Hz，1H)。

实施例105

5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸苄基-甲基-酰胺

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(700mg，1.39mmol)出发，标题化合物以实施例100所描述的类似方式制备。产量：298mg(43％)；低分辨质谱(APCI)m/z 492[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ0.66(m，2H)，0.94(m，2H)，1.72(m，3H)，1.97(m，2H)，2.40(m，1H)，2.58(ddd，J＝17.34，4.64，3.17Hz，1H)，2.93(d，J＝5.37Hz，3H)，3.32(br t，J＝3.42Hz，1H)，4.24(m，3H)，4.55(m，1H)，4.68(d，J＝7.33Hz，2H)，7.25(m，5H)，7.39(d，J＝4.15Hz，2H)，7.62(m，2H)。

实施例106

2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酰胺

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg，0.87mmol)出发，这种化合物以实施例100所描述的类似方式制备。产量：167mg(35％)；低分辨质谱(APCI)m/z 548[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ1.46(d，J＝1.46Hz，3H)，1.48(d，J＝1.71Hz，3H)，1.63(ddd，J＝14.40，11.47，2.93Hz，1H)，1.75(m，2H)，1.90(m，1H)，2.38(ddd，J＝17.58，3.42，1.71Hz，1H)，2.56(dd，J＝17.58，4.64Hz，1H)，3.32(m，1H)，3.37(m，1H)，4.18(m，3H)，4.49(m，3H)，7.23(m，1H)，7.30(m，4H)，7.42(m，1H)，7.86(m，1H)，7.91(m，1H)，8.01(t，J＝6.35Hz，1H)。

实施例107

4-[({2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg，0.87mmol)出发，这种化合物以实施例100所描述的类似方式制备。产量：186mg(35％)；低分辨质谱(APCI)m/z 606[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ1.45(d，J＝2.20Hz，3H)，1.47(d，J＝2.20Hz，3H)，1.64(ddd，J＝14.16，11.23，2.93Hz，1H)，1.75(d，1H)，1.90(m，2H)，2.38(ddd，J＝17.58，3.42，1.71Hz，1H)，2.56(dd，J＝17.33，4.39Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.83(s，3H)，4.18(m，3H)，4.50(m，3H)，7.39(m，3H)，7.86(ddd，J＝7.32，4.88，1.95Hz，1H)，7.90(m，3H)，8.19(t，J＝6.35Hz，1H)。

实施例108

2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-甲氧基-苄酰胺

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg，0.87mmol)出发，这种化合物以实施例100所描述的类似方式制备。产量：239mg(63％)；低分辨质谱(APCI)m/z 578[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ1.46(d，J＝1.71Hz，3H)，1.48(d，J＝1.71Hz，3H)，1.63(ddd，J＝14.28，11.35，2.93Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.89(m，2H)，2.38(ddd，J＝17.58，3.42，1.71Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.40(d，J＝3.17Hz，1H)，3.74(s，3H)，4.16(m，3H)，4.40(d，J＝6.35Hz，2H)，4.49(m，1H)，6.84(m，2H)，7.22(m，2H)，7.41(dd，J＝10.25，8.79Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.90(dd，J＝6.84，2.20Hz，1H)，7.97(t，J＝6.23Hz，1H)。

实施例109

2-(2，4-二氟-苯基)-5-异丙基-1-[2-((S)-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸苄酰胺

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(2，4-二氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(234mg，0.44mmol)出发，这种化合物以实施例100所描述的类似方式制备。产量：121mg(54％)；低分辨质谱(APCI)m/z 498[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δppm(d，J＝7.08Hz，6H)，1.59(ddd，J＝14.28，11.35，3.17Hz，1H)，1.70(m，J＝14.31，3.59，3.59，1.95Hz，1H)，1.82(m，2H)，2.37(ddd，J＝17.46，3.54，1.46Hz，1H)，2.55(dd，J＝17.33，4.64Hz，1H)，3.12(s，1H)，3.39(m，1H)，4.04(m，2H)，4.14(m，1H)，4.44(m，1H)，4.50(d，J＝6.35Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.24(m，1H)，7.32(m，4H)，7.48(m，1H)，7.90(br t，J＝6.10Hz，1H)。

实施例110

钠；(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸苄酰胺(1.52g，3.18mmol)出发，以实施例4，步骤C所描述的类似方式制备标题化合物。产量：1.69g(100％)；低分辨质谱(APCI)m/z 496[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₂₉F₁N₃Na₁O₅/1.4H₂O：C，59.75；H，5.91；N，7.74。测试发现：C，59.75；H，5.75；N，7.65，

实施例111

钠；(3R，5R)-7-[5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸4-甲氧基苄酰胺(1.66g，3.28mmol)，以实施例4，步骤C所描述的类似方式制备标题化合物。产量：1.79g(99％)；低分辨质谱(APCI)m/z 526[M+H]⁺；经计算分析为C₂₈H₃₁F₁N₃Na₁O₆/0.9H₂O：C，59.65；H，5.86；N，7.45。测试发现：C，59.69；H，5.79；N，7.40。

实施例112

钠；(3R，5R)-7-[4-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从5-环丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸苄基-甲基-酰胺(288mg，0.58mmol)，以实施例4，步骤C所描述的类似方式制备标题化合物。产量：305mg(97％)；低分辨质谱(APCI)m/z 510[M+H]⁺；经计算分析为C₂₈H₃₁F₁N₃Na₁O₅/1.9H₂O：C，59.44；H，6.20；N，7.43。测试发现：C，59.43；H，5.93；N，7.39。

实施例113

钠；(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-2-(4-氯-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

步骤A

(二苯亚甲基-氨基)-乙酸甲酯

将苯甲酮亚胺(51g，273mmol，Aldrich Chemical Co.)，甘氨酸甲酯盐酸盐(35g，279mmol，Aldrich Chemical Co.)和二氯甲烷(340ml)在氩气氛下在500ml圆底烧瓶中混合。将混合物在室温下搅拌72小时。将固体通过真空过滤除去，用二乙基醚洗涤。将溶液在减压下浓缩至浅黄色油。将油用二乙基醚(250ml)稀释，用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至浅黄色浆液。产物在真空下沉淀干燥得到64.9g浅黄色棱状晶体。MS(APCI)m/z 254[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.73(s，3H)，4.21(s，2H)，7.17(m，2H)，7.29-7.51(m，6H)，7.66(m，2H)。

步骤B

2-(4-氯-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯

在-30℃下，将(二苯亚甲基-氨基)乙酸甲酯(21g，82.9mmol)加入装有叔丁氧化钾(124ml，在THF中为1.0M，Aldrich Chemical Co.)的三口圆底烧瓶(装有位于上方的搅拌器、N₂管线和热电耦)中。将反应混合物在-30℃下在氮气正压下搅拌30分钟，然后通过恒压滴液漏斗在30分钟内滴加异丁酰氯(9.9g，91.2mmol在20ml THF中)。将反应混合物在冰冷温度下搅拌另外1小时，然后用HCl(55ml，3.0M)猝灭。将沉淀的黄色浆液搅拌15分钟，然后在减压下浓缩至最小体积。将残余物用水(30ml)稀释，并将混合物用二乙基醚(150ml)洗涤两次。将水相返回到3口反应瓶中，冷却到2℃并通过缓缓添加纯碳酸氢钠进行碱化(pH9)。添加乙酸乙酯(150ml)，通过搅拌将混合物平衡到2℃，然后通过恒压漏斗添加4-氯苯甲酰氯(15.4g，87.1mmol在5ml THF中)保持温度低于5℃。在搅拌40分钟后，将混合物温热至室温并转移到分离漏斗中。除去水相并丢掉。将有机相用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色粉末。通过快速色谱(SiO₂，15％-60％乙酸乙酯在己烷中)纯化得到12.05g绒毛状白色粉末希望产物。MS(APCI)m/z 298[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(d，J＝7.1Hz，3H)，3.13(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，5.58(d，J＝6.8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.78(m，2H)，8.01(m，部分交换的H)。

步骤C

N-(1-苄基氨基甲酰基-3-甲基-2-氧代-丁基)-4-氯-苄酰胺

将苄胺(4.8g，44.3mmol)和催化量的p-甲苯磺酸加到2-(4-氯-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯(12.0g，40.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮(70ml)溶液中。将混合物搅拌并在2小时内加热到160℃，然后冷却并倒入冰水中(500ml)。将所得的浆液用乙酸乙酯(150ml)萃取2次。将有机相用5％HCl溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至灰白色粉末。该粉末在真空烘箱中在40℃下干燥整夜得到稳定重量10.3g的所希望的产物和酯。(APCI)m/z371[M-H]^-。

步骤D

将[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯(15g，53mmol在20ml庚烷中)，苯甲酸(9.8g，80mmol)和催化量的p-甲苯磺酸加到N-(1-苄基氨基甲酰基-3-甲基-2-氧代-丁基)-4-氯-苄酰胺(9.9g，26.7mmol)的n-庚烷(80ml)溶液中。连上装满庚烷的Dean-Stark阱、冷凝器、氮气管线并将混合物搅拌加热回流整夜。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩成浆液。将混合物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)，水(3×100ml)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至桔红色玻璃状物。通过快速色谱(SiO₂，10％-50％乙酸乙酯在己烷中)纯化得到4.8g桔色玻璃状被保护的咪唑酰胺。将该玻璃状物溶于二氯甲烷25％三氟乙酸(30ml)中并在室温下搅拌1.6小时，然后用1M NaOH溶液(pH 11)猝灭并进行碱化。将产物混合物浓缩至最小体积并通过反相色谱(半球形C18，100-80％水/3％n-丙醇在乙腈中)纯化并冻干得到1.92g灰白色粉末状所希望产物。MS(APCI)m/z 514[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₁Cl₁N₃Na₁O₅/1.0H₂O：C，58.53；H，6.00；N，7.58。测试发现：C，58.49；H，6.17；N，7.40。

实施例114

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氯-苯基)-5-异丙基-4-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从2-(4-氯-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯出发，这种化合物以实施例113(步骤C和D)所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 544[M+H]⁺；经计算分析为C₂₈H₃₃Cl₁N₃Na₁O₆/1.15H₂O：C，57.32；H，6.06；N，7.16。测试发现：C，57.22；H，5.88；N，7.01。

实施例115

钠；(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-5-异丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从(二苯亚甲基-氨基)-乙酸苄酯出发，这种化合物以实施例113(步骤B、C和D)所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 510[M+H]⁺；经计算分析为Anal.Calcd.for C₂₈H₃₄N₃Na₁O₆/1.95H₂O：C，59.34；H，6.74；N，7.41。测试发现：C，59.36；H，6.62；N，7.33。

实施例116

钠；(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[5-异丙基-4-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-庚酸盐

从(二苯亚甲基-氨基)-乙酸苄酯出发，这种化合物以实施例113(步骤B、C和D)所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 540[M+H]⁺；经计算分析为C₂₉H₃₆N₃Na₁O₇/1.35H₂O：C，59.45；H，6.66；N，7.17。测试发现：C，59.37；H，6.72；N，7.16。

实施例117

钠；(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[5-异丙基-4-(4-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-庚酸盐

从(二苯亚甲基-氨基)-乙酸甲酯出发，这种化合物以实施例113(步骤B、C和D)所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 540[M+H]⁺；经计算分析为C₂₉H₃₆N₃Na₁O₇/1.30H₂O：C，59.54；H，6.65；N，7.18。Found：C，59.60；H，6.74；N，7.14。

实施例118

钠；(3R，5R)-7-[4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

将1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(300mg，0.59mmol)，EDCI(170mg，0.89mmol)和HOBt一水合物(140mg，0.89mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液在室温下搅拌30分钟。加入2-(3-氯-苯基)-乙基胺(102mg，0.66mmol)并将所得混合物搅拌整夜。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩至黄色玻璃状物。将粗制玻璃状物溶于30％三氟乙酸/CH₂Cl₂溶液(4ml)中并搅拌1小时。将反应混合物用水冷稀释(冰浴中)，通过添加1M NaOH进行碱化，并在减压下浓缩至最小体积。通过柱色谱(C18，CH3CN/水，0-80％(3％n-丙醇))纯化并冻干得到灰白色粉末状所希望产物。产量：233mg；MS (APCI)m/z 546[M+H]⁺；经计算分析为C₂₈H₃₂Cl₁F₁N₃Na₁O₅/1.0H₂O：C，57.30；H，5.71；N，7.22。测试发现：C，57.39；H，5.85；N，7.17。

实施例119

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-((1S，2R)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 524[M+H]⁺；经计算分析为C₂₉H₃₃F₁N₃Na₁O₅/1.2H₂O：C，61.41；H，6.29；N，7.41。测试发现：C，61.20；H，5.92；N，7.44。

实施例120

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((1R，2R)-2-羟基-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 558[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.26(d，J＝7.1Hz，3H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)，1.40(dt，部分模糊，J＝9.4，4.9Hz，1H)，1.51(dt，J＝13.9，8.1Hz，1H)，1.62(m，1H)，1.73(m，1H)，2.16(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝14.9，5.4Hz，1H)，3.30(septet，部分模糊，J＝7.1Hz，1H)，3.50(dd，J＝11.0，5.6Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.93(m，2H)，4.13(m，2H)，4.93(d，J＝4.2Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.19(m，4H)，7.34(m，2H)，7.56(m，2H)。

实施例121

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-((R)-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 526[M+H]⁺；经计算分析为C₂₉H₃₅F₁N₃Na₁O₅/1.70H₂O：C，60.24；H，6.69；N，7.27。测试发现：C，60.00；H，6.38；N，7.15。

实施例122

钠；(3R，5R)-7-[4-[2-(4-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 576[M+H]⁺；经计算分析为C₂₉H₃₄Cl₁F₁N₃Na₁O₆/1.34H₂O：C，55.98；H，5.94；N，6.75。测试发现：C，55.59；H，5.94；N，6.68。

实施例123

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-((S)-1-甲基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 540[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-D4δppm 1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，1.39(t，J＝4.9Hz，1H)，1.43(dd，J＝6.8，2.0Hz，6H)，1.51(dt，J＝13.9，8.2Hz，1H)，1.63(m，1H)，1.75(m，3H)，2.16(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝14.9，5.1Hz，1H)，2.60(m，2H)，3.39(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.66(m，1H)，3.93(m，3H)，4.14(ddd，J＝14.7，11.1，5.3Hz，1H)，7.01-7.23(m，7H)，7.55(m，2H)。

实施例124

钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-5-异丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 530[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.39(d，J＝7.1，Hz，3H)，1.40(d，J＝7.1，Hz，3H)，1.42(t，部分模糊，J＝4.9Hz，1H)，1.51(dt，J＝13.9，8.3Hz，1H)，1.62(m，1H)，1.74(m，1H)，2.16(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝15.1，5.4Hz，1H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，3.35(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.48(t，J＝7.3Hz，2H)，3.66(m，1H)，3.93(m，2H)，4.13(ddd，J＝14.8，11.1，5.1Hz，1H)，6.83(td，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.94(dt，J＝10.1，1.9Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.23(m，3H)，7.49-7.57(m，2H)。

实施例125

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((1S，2S)-2-羟基-1-甲氧基甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 572[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.43(dt，J＝13.9，4.8Hz，1H)，1.53(dt，J＝13.9，8.1Hz，1H)，1.64(m，1H)，1.76(m，1H)，2.18(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，2.24(dd，J＝15.1，5.4Hz，1H)，3.28(m，4H)，3.32(septet，部分模糊，J＝6.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝9.5，6.6Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.89-4.02(m，2H)，4.15(m，1H)，4.26(td，J＝6.0，5.1，4.8Hz，1H)，4.90(d，J＝4.4Hz，1H)，7.12-7.25(m，5H)，7.34(明显的d，J＝7.3Hz，2H)，7.58(m，2H)。

实施例126

钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 542[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.40(d，J＝7.1Hz，6H)，1.14(m，部分模糊，1H)，1.51(dt，J＝13.9，8.1Hz，1H)，1.64(m，1H)，1.73(m，1H)，2.16(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝14.9，5.1Hz，1H)，2.72(t，J＝7.3Hz，2H)，3.36(septet，部分模糊，J＝6.8Hz，1H)，3.43(t，J＝7.4Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.91(m，部分模糊，1H)，3.98(dd，J＝10.7，5.1Hz，1H)，4.13(ddd，J＝16.1，11.5，5.1Hz，1H)，6.75(m，2H)，7.1(m，2H)，7.17(m，2H)，7.52(m，2H)。

实施例127

钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[(S)-2-羟基-1-羟甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-5-异丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 604[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.25(dd，J＝6.8，4.9Hz，3H)，1.36(dd，J＝7.1，2.7Hz，3H)，1.41(m，1H)，1.51(m，1H)，1.62(m，1H)，1.74(m，1H)，2.16(ddd，J＝15.1，7.5，1.6Hz，1H)，2.22(ddd，J＝15.2，5.4，2.1Hz，1H)，2.35(d，J＝2.9Hz，3H)，3.29(m，部分模糊，1H)，3.52(dd，J＝11.1，5.5Hz，0.66H)，3.60(dd，J＝11.5，4.2Hz，0.33H)，3.68(dd，部分模糊，J＝11.2，6.6Hz，0.66H)，3.65(m，模糊，1H)，3.77(dd，J＝11.5，5.9Hz，0.33H)，3.87-4.01(m，2H)，4.07-4.21(m，2H)，4.91(d，J＝3.7Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.19(m，2H)，7.28(m，2H)，7.55(m，2H)。

实施例128

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-((S)-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以PF-02309081-02所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 526[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36-1.44(m，7H)，1.51(dt，J＝13.9，8.1Hz，1H)，1.61(m，1H)，1.72(m，1H)，2.16(dd，J＝14.9，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝15.1，5.4Hz，1H)，2.95(sextet，J＝7.1Hz，1H)，3.28-3.50(m，3H)，3.65(m，1H)，3.91(m，1H)，3.97(dd，J＝10.9，5.3Hz，1H)，4.12(ddd，J＝14.8，11.1，5.1Hz，1H)，7.06-7.25(m，7H)，7.50(m，2H)，7.63(t，J＝6.0Hz，部分交换的酰胺H)。

实施例129

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 513[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₂F₁N₄Na₁O₅/1.6H₂O：C，57.56；H，6.30；N，9.94。测试发现：C，57.49；H，6.00；N，9.84。

实施例130

钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 591[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.40(d，J＝7.1Hz，3H)，1.40(d，J＝7.1Hz，3H)，1.41(m，部分模糊，1H)，1.51(dt，J＝13.8，8.1Hz，1H)，1.62(m，1H)，1.74(m，1H)，2.16(dd，J＝15.0，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝15.0，5.4Hz，1H)，2.88(t，J＝7.3Hz，2H)，3.36(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.51(t，J＝7.3Hz，2H)，3.66(m，1H)，3.91(m，1H)，3.98(明显的dd，J＝10.9，5.0Hz，1H)，4.13(明显的ddd，J＝15.1，11.2，5.1Hz，1H)，7.17(明显的t，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(m 2H)，7.74(明显的d，J＝8.3Hz，2H)。

实施例131

钠；(3R，5R)-7-[4-((R)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 555[M+H]⁺；经计算分析为C₂₉H₃₄F₁N₄Na₁O₆/2.8H₂O：C，55.55；H，6.37；N，8.94。测试发现：C，55.20；H，6.29；N，8.77。

实施例132

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 513[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₂F₁N₄Na₁O₅/1.0H₂O；C，58.69；H，6.20；N，10.14。测试发现：C，58.46；H，6.28；N，10.00。

实施例133

钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-5-异丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 530[M+H]⁺；经计算分析为C₂₈H₃₂F₂N₃Na₁O₅/0.95H₂O：C，59.14；H，6.01；N，7.39。测试发现：C，58.97；H，5.90；N，7.30。

实施例134

钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 540[M+H]⁺；经计算分析为C₃₀H₃₇F₁N₃Na₁O₅/1.85H₂O：C，60.56；H，6.90；N，7.06。测试发现：C，60.43；H，6.97；N，7.00。

实施例135

钠；(3R，5R)-7-[4-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 542[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.32(d，J＝7.1Hz，3H)，1.38(d，J＝7.1Hz，3H)，1.40(m，部分模糊，1H)，1.51(dt，J＝13.9，8.2Hz，1H)，1.61(m，1H)，1.72(m，1H)，2.16(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝15.1，5.1Hz，1H)，2.78(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.4，6.8Hz，1H)，3.33(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.51(d，J＝4.9Hz，2H)，3.65(m，1H)，3.92(m，1H)，3.98(dd，J＝10.7，5.4Hz，1H)，4.11(dd，J＝11.0，4.9Hz，1H)，4.17(m，1H)，7.10(m，1H)，7.19(m，6H)，7.56(m，2H)。

实施例136

钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羟基-庚酸盐

从1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸出发，这种化合物以实施例118所描述的类似方式制备。MS(APCI)m/z 542[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.40(m，部分模糊，1H)，1.51(dt，J＝14.0，8.2Hz，1H)，1.61(m，1H)，1.73(m，1H)，2.15(dd，J＝15.1，7.8，1H)，2.22(dd，J＝15.1，5.1，1H)，2.75(t，明显，J＝7.6Hz，2H)，3.35(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.46(dd，J＝8.1，6.8Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.66(m，1H)，3.91(m，1H)，3.97(dd，J＝11.0，5.4Hz，1H)，4.12(ddd，J＝14.6，11.0，4.9Hz，1H)，6.65(ddd，J＝8.3，2.7，1.0Hz，1H)，6.74(m，2H)，7.09(m，1H)，7.16(m，2H)，7.51(m，2H)。

实施例137

钠；(3R，5R)-7-[4-苄基氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸钠盐

步骤A

(4R，6R)-(6-{2-[4-苄基氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯

将二苯磷酰叠氮化物(DPPA)(2.4mL，3.0g，11mmoles)加入到(4R，6R)-1-[-2-(6-叔-丁氧羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(5.0g，9.9mmoles)(实施例2)的125mL甲苯溶液中，接着加入三乙胺(2.2mL，1.6g，7.2摩尔)。将反应混合物回流3小时，然后冷却至室温。加入苄醇(1.5mL，1.6g，15mmoles)，然后将反应混合物搅拌3天。将反应混合物蒸发得到棕色油，该棕色油通过快速色谱(硅胶，60％乙酸乙酯在己烷中，梯度洗脱)纯化得到0.78g(32％chr)棕褐色粘稠固体状所希望产物：MS(APCI⁺)m/z610；¹H NMR(400MHz DMSO-d₆)δ8.60，7.10-7.70，5.05，3.75-4.10，2.90，2.10-2.30，0.95-1.70。

步骤B

(4，6)-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸苄酯

将5mL三氟乙酸(7.5g，65mmoles)加入到(4R，6R)-(6-{2-[4-苄基氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯(0.49g，0.80mmoles)的20mL二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用200mL二氯甲烷和100mL饱和碳酸氢钠溶液稀释。加入固体碳酸氢钠直到pH＝9。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤，然后将滤液蒸发得到浅黄色泡沫固体。通过快速色谱(硅胶，95％乙酸乙酯在甲醇中)纯化得到269mg(68％)浅黄色泡沫固体状所希望产物；mp 86-90℃；MS(APCI⁺)m/z 496。

步骤C

(3R，5R)-7-[4-苄基氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸钠盐

将0.51mL 1.028N的NaOH(0.02g，0.52mmoles)水溶液加入(4R，6R)-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸苄酯(0.24g，0.47mmoles)的6mL甲醇溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发得到黄色油，将该油在室温下50mL的无水二乙基醚中研磨18小时。将混合物过滤收集固体，该固体用无水二乙基醚冲洗然后干燥得到198mg(78％)灰白色固体状所希望产物：MS(APCI⁺)m/z 514；H¹ NMR(400MHz DMSO-d₆)δ8.65，7.20-7.60，5.05，4.90，3.80-4.10，3.50-3.70，2.90，1.1-1.95。

实施例138-423列在下表I(内酯)和表II(盐)中。以下实施例的每个化合物的NMR数据与分子结构相符。

表I

实施例#	内酯(IUPAC)	内酯LC-MS(APCI)[M+H]+
实施例#	内酯(IUPAC)	内酯LC-MS(APCI)[M+H]+	138	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酰胺	480
139	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺	481	138		480
139		481	140	2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄基-甲基-酰胺	494
141	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-	550	140		494

	四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸2，3-二氯-苄酰胺
	四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸2，3-二氯-苄酰胺		142	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-甲氧基-苄酰胺	510
143	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2′-氟-联苯-3-基甲基)-酰胺	574.2	142		510
143		574.2	144	2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄基-异丙基-酰胺	523
145	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(6-苯基-吡啶-3-基甲基)-酰胺	557	144		523
145		557	146	2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄基-丙基-酰胺	522
147	2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺	498	146		522
147		498	148	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3′-羟基甲基-联苯-3-基甲基)-酰胺	586
149	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-	557	148		586

	羧酸3-吡啶-3-基-苄酰胺
	羧酸3-吡啶-3-基-苄酰胺		150	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(6-o-甲苯基-吡啶-3-基甲基)-酰胺	571
151	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺	572	150		571
151		572	152	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(R)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺	572
153	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-1-p-甲苯基-乙基)-酰胺	508	152		572
153		508	154	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((S)-1-p-甲苯基-乙基)-酰胺	508
155	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺	524	154		508
155		524	156	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺	524
157	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺	524	156		524

158	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺	524
158		524	159	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2′-甲基-联苯-3-基甲基)-酰胺	570
160	3′-[({2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-联苯基-3-羧酸甲酯	614	159		570
160		614	161	2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-吡啶-2-基甲基-酰胺	495
162	2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-吡啶-3-基甲基-酰胺	495	161		495
162		495	163	2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-吡啶-4-基甲基-酰胺	495
164	3-{5-[({2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯	629	163		495
164		629	165	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2′-甲氧基-联苯-3-基甲基)-酰胺	557

166	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺	508
166		508	167	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺	508
168	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-苯基-吡啶-4-基甲基)-酰胺	557	167		508
168		557	169	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺	510
170	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-((R)-1-苯基-乙基)-酰胺	508	169		510
170		508	171	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺	528
172	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺	510	171		528
172		510	173	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3-氯-苄基)-甲基-酰胺	528
174	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-	528	173		528

	四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-氯-苄基)-甲基-酰胺
	四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-氯-苄基)-甲基-酰胺		175	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-((S)-1-苯基-乙基)-酰胺	508
176	(4R，6R)-6-{2-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮	506	175		508
176		506	177	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸2，4-二氟-苄酰胺	516
178	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸2-氯-6-甲基-苄酰胺	528	177		516
178		528	179	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺	508
180	(4R，6R)-6-{2-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-乙基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮	506	179		508
180		506	181	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基甲基]-酰胺	575
182	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-	516	181		575

	羧酸3，4-二氟-苄酰胺
	羧酸3，4-二氟-苄酰胺		183	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2′-甲氧基-联苯-4-基甲基)-酰胺	586
184	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸2-三氟甲基-苄酰胺	548	183		586
184		548	185	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸2-氟-苄酰胺	498
186	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2′-甲基-联苯-4-基甲基)-酰胺	570	185		498
186		570	187	2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺	496
188	2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-酰胺	520	187		496
188		520	189	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸二苯甲基-甲基-酰胺	570
190	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(4-氟-苄基)-甲基-酰胺	512	189		570

191	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺	587
191		587	192	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-2-苯基-丙基)-酰胺	508
193	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(4-氯-苯基)-1-羟基甲基-乙基]-酰胺	558	192		508
193		558	194	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((S)-1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺	522
195	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺	481	194		522
195		481	196	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(4-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺	549
197	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺	495	196		549
197		495	198	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-甲基-苄酰胺	494

199	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-氯-苄酰胺	514
199		514	200	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(联苯-2-基甲基)-酰胺	556
201	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺	524	200		556
201		524	202	2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-氨基-2-苯基-乙基)-酰胺	509
203	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2′-氟-联苯-4-基甲基)-酰胺	574	202		509
203		574	204	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺	524
205	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-叔丁基-苄酰胺	536	204		524
205		536	206	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-氨基甲酰基-苄酰胺	523

207	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-甲烷磺酰基-苄酰胺	558
207		558	208	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((S)-2-苯基-丙基)-酰胺	508
209	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[6-(3-乙酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺	599	208		508
209		599	210	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸2-甲基-苄酰胺	494
211	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-羟基-苄基)-甲基-酰胺	510	210		494
211		510	212	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-氟-苄基)-甲基-酰胺	512
213	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-萘-1-基甲基-酰胺	544	212		512
213		544	214	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸2-甲氧基-苄酰胺	510

215	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺	512
215		512	216	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(1S，2S)-2-羟基-1-甲氧基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺	554
217	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-吗啉-4-基甲基-苄酰胺	579	216		554
217		579	218	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(6-甲氧基-联苯-3-基甲基)-酰胺	586
219	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3，2′-二氟-联苯-4-基甲基)-酰胺	592	218		586
219		592	220	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-溴-2-氟-苄酰胺	576
221	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3-氟-2′-甲基-联苯-4-基)-酰胺	574	220		576
221		574	222	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-三氟甲基-苄酰胺	548

223	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3，4-二氯-苄基)-甲基-酰胺	562
223		562	224	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺	524
225	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基甲基)-酰胺	604	224		524
225		604	226	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸2-氯-苄酰胺	514
227	4-[({2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯	538	226		514
227		538	228	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(1S，2S)-2-羟基-1-羟基甲基-2-(4-甲基硫基-苯基)-乙基]-酰胺	586
229	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((S)-1-苄基-2-羟基-乙基)-酰胺	524	228		586
229		524	230	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺	495

231	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2，4-二氟-苄基)-甲基-酰胺	530
231		530	232	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-甲基-苄酰胺.	494
233	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-甲氧基-4-甲基-苄酰胺	524	232		494
233		524	234	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-(4-甲基-苄基)-酰胺	508
235	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-二甲基氨基甲酰基-苄酰胺	551	234		508
235		551	236	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-氯-4-甲基-苄酰胺
237	4-[({2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯	606	236
237		606	238	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-吡啶-2-基-苄酰胺	557
239	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-	557	238		557

	四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-苯基-吡啶-3-基甲基)-酰胺
	四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-苯基-吡啶-3-基甲基)-酰胺		240	(4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-乙基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮	520
241	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-苄基)-甲基-酰胺	524	240		520
241		524	242	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3-氟-苄基)-甲基-酰胺	512
243	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3-甲氧基-苄基)-甲基-酰胺	524	242		512
243		524	244	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺	538
245	2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-甲氧基-苄酰胺	578	244		538
245		578	246	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-甲基-酰胺	524
247	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-	557	246		524

	羧酸2-吡啶-2-基-苄酰胺
	羧酸2-吡啶-2-基-苄酰胺		248	3-[({2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯	552
249	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-(2-三氟甲基-苄基)-酰胺	562	248		552
249		562	250	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3，4-二氟-苄基)-甲基-酰胺	530
251	4-[({2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯	552	250		530
251		552	252	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲基-((R)-1-p-甲苯基-乙基)-酰胺	522
253	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸环己基甲基-酰胺	486	252		522
253		486	254	3-[({2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯	552
255	(4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(哌啶-1-羰基)-咪唑-1-基]-乙基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮	458	254		552

256	(4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-咪唑-1-基]-乙基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮	534
256		534	257	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺	549
258	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苄酰胺	591	257		549
258		591	259	(4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-(3-苯基-哌啶-1-羰基)-咪唑-1-基]-乙基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮	534
260	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-哌啶-1-基甲基-苄酰胺	577	259		534
260		577	261	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸二甲基酰胺	418
262	N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺	480	261		418
262		480	263	4-[({2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-甲基-酰胺)-甲基]-苯甲酸甲酯	552
264	1-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧	530	263		552

	代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-吡啶-4-羧酸乙酯
	代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰基}-吡啶-4-羧酸乙酯		265	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸环丙基甲基-酰胺	444
266	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(3-异丙氧基-丙基)-酰胺	490	265		444
266		490	267	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸丁基酰胺	446
268	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-1-环己基-乙基)-酰胺	500	267		446
268		500	269	4-氟-N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基}-苄酰胺	484
270	N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基}-4-甲氧基-苄酰胺	496	269		484
270		496	271	N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基}-苄酰胺	466
272	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-	495	271		466

	羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺
	羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺		273	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺	573
274	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺	522	273		573
274		522	275	N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-基甲基}-甲磺酰胺	454
276	2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙基酰胺	418	275		454

表II

实施例	钠盐(IUPAC)	质谱(APCI)[M+H]⁺
实施例	钠盐(IUPAC)	质谱(APCI)[M+H]⁺	277	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐	499
278	钠；(3R，5R)-7-[4-(苄基磺酰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	518	277	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐	499
278		518	279	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(甲	442

	基磺酰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐
	基磺酰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐		280	钠；(3R，5R)-7-[4-{[苄基(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	512
281	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(2，3-二氯苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	566	280		512
281		566	282	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	528
283	钠；(3R，5R)-7-[4-({[(2′-氟联苯-3-基)甲基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	592	282		528
283		592	284	钠；(3R，5R)-7-[4-{[苄基(异丙基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	540
285	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	575	284		540
285		575	286	钠；(3R，5R)-7-[4-{[苄基(丙基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	540
287	钠；(3R，5R)-7-[4-({[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	538	286		540

288	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-4-[({[3′-(羟基甲基)联苯-3-基]甲基}氨基)羰基]-5-异丙基-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	604
288		604	289	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(3-吡啶-3-基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	575
290	钠；7-{2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4-[(6-o-甲苯基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	589	289		575
290		589	291	钠；(3R，5R)-7-[4-({[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	590
292	钠；(3R，5R)-7-[4-({[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	590	291		590
292		590	293	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	526
294	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	526	293		526
294		526	295	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	542
296	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-	542	295		542

	({[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐
	({[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐		297	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	542
298	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	542	297		542
298		542	299	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(2′-甲基联苯-3-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	588
300	二钠；3′-[({[1-[(3R，5R)-6-羧基-3，5-二羟基己基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)甲基]联苯基-3-羧酸盐	618	299		588
300		618	301	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	513
302	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	513	301		513
302		513	303	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[甲基(吡啶-4-基甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	513
304	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[4-(甲氧基羰基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-	556	303		513

	基]-3，5-二羟基庚酸盐
	基]-3，5-二羟基庚酸盐		305	钠；(3R，5R)-7-[4-[({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}氨基)羰基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	605
306	钠；(3R，5R)-7-[4-[({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}氨基)羰基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	605	305		605
306		605	307	钠；(3R，5R)-7-[4-[({3-[(二甲基氨基)羰基]苄基}氨基)羰基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	569
308	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[3-(哌啶-1-基羰基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	609	307		569
308		609	309	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[3-(吗啉-4-基羰基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	611
310	钠；(3R，5R)-7-[4-{[({6-[3-(乙氧基羰基)苯基]吡啶-3-基}甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	647	309		611
310		647	311	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(2′-甲氧基联苯-3-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	604
312	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(1S)-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	526	311		604

313	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(1R)-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	526
313		526	314	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	575
315	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-4-({[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}羰基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	528	314		575
315		528	316	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	526
317	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(4-氯苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	546	316		526
317		546	318	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-4-({[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}羰基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	528
319	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(3-氯苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	546	318		528
319		546	320	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(2-氯苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	546
321	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({甲	526	320		546

	基[(1S)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐
	基[(1S)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐		322	钠；(3R，5R)-7-[4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	524
323	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(2，4-二氟苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	534	322		524
323		534	324	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(2-氯-6-甲基苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	546
325	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	526	324		546
325		526	326	钠；(3R，5R)-7-[4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	524
327	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-4-[({[2-(2-氟苯基)吡啶-4-基]甲基}氨基)羰基]-5-异丙基-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	593	326		524
327		593	328	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(3，4-二氟苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	534
329	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-	604	328		534

	({[(2′-甲氧基联苯-4-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐
	({[(2′-甲氧基联苯-4-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐		330	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[2-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	566
331	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(2-氟苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	516	330		566
331		516	332	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(2′-甲基联苯-4-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	588
333	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	514	332		588
333		514	334	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	538
335	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(二苯基甲基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	588	334		538
335		588	336	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(4-氟苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	530
337	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[({[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基)羰	605	336		530

	基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐
	基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐		338	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	499
339	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	567	338		499
339		567	340	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(1-吡啶-3-基乙基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	513
341	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	512	340		513
341		512	342	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	532
343	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(联苯-2-基甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	574	342		532
343		574	344	钠；(3R，5R)-7-[4-({[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	527
345	钠；(3R，5R)-7-[4-({[(2′-氟联苯-4-基)甲基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	615	344		527

346	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	542
346		542	347	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(4-叔-丁基苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	554
348	钠；(3R，5R)-7-[4-({[3-(氨基羰基)苄基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	541	347		554
348		541	349	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[3-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	576
350	钠；(3R，5R)-7-[4-[({[6-(3-乙酰基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基)羰基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	617	349		576
350		617	351	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	512
352	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-{[(2-羟基苄基)(甲基)氨基]羰基}-5-异丙基-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	528	351		512
352		528	353	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(2-氟苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	530
354	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[甲	562	353		530

	基(1-萘基甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐
	基(1-萘基甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐		355	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(2-甲氧基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	528
356	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[3-(甲氧基羰基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	556	355		528
356		556	357	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	597
358	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(6-甲氧基联苯-3-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	604	357		597
358		604	359	钠；(3R，5R)-7-[4-({[(2′，3-二氟联苯-4-基)甲基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	610
360	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(4-溴-2-氟苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	594	359		610
360		594	361	钠；(3R，5R)-7-[4-({[(3-氟-2′-甲基联苯-4-基)甲基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	606
362	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-	566	361		606

	3，5-二羟基庚酸盐
	3，5-二羟基庚酸盐		363	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	580
364	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[({4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	591	363		580
364		591	365	钠；(3R，5R)-7-[4-({[(3-氟-3′-甲氧基联苯-4-基)甲基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	622
366	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	532	365		622
366		532	367	钠；(3R，5R)-7-[4-[(苄基氨基)羰基]-2-(3，4-二氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	516
368	钠；4-[({[1-[(3R，5R)-6-羧基-3，5-二羟基己基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸盐	542	367		516
368		542	369	钠；(3R，5R)-7-[2-(3，4-二氟苯基)-5-异丙基-4-({[4-(甲氧基羰基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	574
370	钠；(3R，5R)-7-(2-(3，4-二氟苯基)-5-异丙基-4-{[(4-甲氧基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	546	369		574

371	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(2，4-二氟苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	548
371		548	372	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	512
373	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(4-甲氧基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	528	372		512
373		528	374	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(3-甲氧基-4-甲基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	542
375	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[甲基(4-甲基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	526	374		542
375		526	376	钠；(3R，5R)-7-[4-[({4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}氨基)羰基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	569
377	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(3-氯-4-甲基苄基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	546	376		569
377		546	378	钠；(3R，5R)-7-{4-[(苄基氨基)羰基]-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-异丙基-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	566
379	钠；(3R，5R)-7-[2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-	624	378		566

	异丙基-4-({[4-(甲氧基羰基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐
	异丙基-4-({[4-(甲氧基羰基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐		380	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(4-吡啶-2-基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	575
381	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[(2-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	575	380		575
381		575	382	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	538
383	钠；(3R，5R)-7-[4-[(苄基氨基)羰基]-5-异丙基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	510	382		538
383		510	384	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	542
385	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(3-氟苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	530	384		542
385		530	386	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(3-甲氧基苄基)(甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	542
387	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[(甲基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸	422	386		542

	盐
	盐		388	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	556
389	钠；(3R，5R)-7-(2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-异丙基-4-{[(4-甲氧基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	596	388		556
389		596	390	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-{[[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基](甲基)氨基]羰基}-5-异丙基-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	542
391	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(2-吡啶-2-基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	575	390		542
391		575	392	钠；(3R，5R)-7-[4-[(苄基氨基)羰基]-2-(2，4-二氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	516
393	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[[3-(甲氧基羰基)苄基](甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	570	392		516
393		570	394	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({甲基[2-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	580
395	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(3，4-二氟苄基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	548	394		580

396	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[[4-(甲氧基羰基)苄基](甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	570
396		570	397	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({甲基[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	540
398	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(环己基甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	504	397		540
398		504	399	钠；3-{[{[1-[(3R，5R)-6-羧基-3，5-二羟基己基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酸盐	556
400	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(哌啶-1-基羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	476	399		556
400		476	401	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	552
402	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	567	401		552
402		567	403	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[({3-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苄基}氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	609
404	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(4-	542	403		609

	甲氧基-3-甲基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐
	甲氧基-3-甲基苄基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐		405	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[(3-苯基哌啶-1-基)羰基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	552
406	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-({[3-(哌啶-1-基甲基)苄基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	595	405		552
406		595	407	钠；(3R，5R)-7-[4-[(二甲基氨基)羰基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	436
408	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[(苯基乙酰基)氨基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	498	407		436
408		498	409	钠；4-{[{[1-[(3R，5R)-6-羧基-3，5-二羟基己基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯甲酸盐	556
410	钠；(3R，5R)-7-[4-{[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	548	409		556
410		548	411	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	462
412	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-{[(3-异丙氧基丙基)氨基]羰基}-5-异丙基-1H-咪唑-1-基)-	508	411		462

	3，5-二羟基庚酸盐
	3，5-二羟基庚酸盐		413	钠；(3R，5R)-7-[4-[(丁基氨基)羰基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	464
414	钠；(3R，5R)-7-[4-({[(1R)-1-环己基乙基]氨基}羰基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	518	413		464
414		518	415	钠；(3R，5R)-7-[4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	502
416	钠；(3R，5R)-7-{2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1H-咪唑-1-基}-3，5-二羟基庚酸盐	514	415		502
416		514	417	钠；(3R，5R)-7-[4-(苯甲酰基氨基)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	484
418	钠；(3R，5R)-7-[4-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	532	417		484
418		532	419	钠；(3R，5R)-7-[4-[(苯甲酰基氨基)甲基]-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	498
420	钠；(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羟基庚酸盐	472	419		498

421	钠；(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-4-({[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}甲基)-5-异丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	530
421		530	422	钠；7-[4-乙基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	436
423	钠；7-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	518	422	钠；7-[4-乙基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基庚酸盐	436

实施例424

钠；(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐

步骤A

(二苯亚甲基氨基)-乙酸苄酯

在3口，5L圆底烧瓶上安装机械搅拌器、J-KEN温度探头和连接到起泡器上的N₂入口转接器。在圆底烧瓶中装入甘氨酸苄酯盐酸盐(505.2g，2.51mol，1.0当量)和CH₂Cl₂(3.0L)。将乳白色混合物用苯甲酮亚胺(471.1g，97％，2.6mol，1.00当量)进行处理，并观察到放热(+4.5℃)。将反应混合物在20℃搅拌3h，然后TLC(50％乙酸乙酯/庚烷)表明仅有痕量起始原料。将其它苯甲酮亚胺(25.0g，0.14mol)加到反应混合物中并将混合物在20℃搅拌15小时。TLC确认反应完全。将混合物通过硅藻土短垫片过滤以除去氯化氨，并将滤饼用CH₂Cl₂(1.5L)冲洗。将滤液真空浓缩以得到白色固体，该白色固体真空干燥得到所希望的粗制产物878.7g(106％)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：7.53-7.25(m，13H)，7.12(dd，2H)，5.10(s，2H)，和4.17(s，2H)。HPLC纯度：＞95％。

步骤B

2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸苄酯盐酸盐

在3口，3L圆底烧瓶上安装磁力搅拌器、J-KEN温度探头、滴液漏斗和连接到起泡器上的N₂入口转接器。在烧瓶中装入叔丁氧化钾(112.0g，998mmol，1.53当量)和THF(750mL)。将白色悬浮液冷却到-70℃并用(二苯亚甲基氨基)-乙酸苄酯(215.0g，658mmol，1.00当量)的THF(700mL)溶液进行处理。将桔色溶液在-70℃下搅拌30分钟，然后在-70℃下通过套管转移到异丁酰氯(100.0mL，101g，947mmol，1.45当量)的THF(200mL)溶液中。滴加速度控制在使反应温度未超过-50℃。在滴加完成后，将反应混合物在-50℃保持1小时，然后加热到-30℃。在这个温度下，将反应用3M HCl(670mL，2.0mol，3.1当量)猝灭。除去冷浴，并将反应混合物在20℃搅拌15h。将反应混合物真空浓缩得到黄色残余物，将该残余物再溶于水(400mL)中。将苯甲酮副产物通过用二乙基醚(2×400mL)萃取除去，将水层真空浓缩得到浅黄色残余物，将该浅黄色残余物由甲醇(2×500mL)在旋转蒸发器中浓缩两次以共沸除水。然后，将所得残余物再溶于无水甲醇(500mL)中并将氯化钾(KCl，～82.0g)通过真空过滤除去。将浅黄色滤液真空浓缩得到浅黄色残余物(16，143.1g，81％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.08(s，3H，NH₃Cl)，7.41-7.31(m，5H)，5.48(s，1H)，5.26(s，2H)，3.05(sept，1H)，1.08(d，3H，CH₃)和0.90(d，3H，CH₃)。HPLC纯度：88.2％。MS：(M-HCl)＝235。这个粗制残余物16可以由1∶1wt/wt比的粗制产物16：水重结晶得到HPLC纯度＞99％的16。

步骤C

2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸苄酯

在4口，5L圆底烧瓶上安装J-KEN温度探头和机械搅拌器。在烧瓶中装入2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸苄酯盐酸盐(427.8g，99.6％HPLC纯度，1.57mol)和CH₂Cl₂(1.0L)。将所得溶液冷却到0℃并用碳酸钾(546g，3.95mol，2.51当量)的去离子水(1.5L)溶液进行处理得到乳状反应混合物。在碳酸钾添加期间，将釜温保持在低于5℃。然后，将该混合物采用4-氟苯甲酰氯(209mL，276g，1.74mol，1.11当量)的CH₂Cl₂(500mL)溶液在0℃进行处理，处理速度控制在使釜温保持在低于5℃。TLC(50％乙酸乙酯/50％己烷)表明在20分钟后反应完全，相分离(phase cut)得到含产物的底部黄色有机层。将水层用CH₂Cl₂(1×750mL)萃取并丢弃。将合并的有机层用0.2M HCl(1×90mL)洗涤，用水(1×2L，去离子)洗涤，用MgSO₄干燥并过滤。将黄色滤液真空浓缩得到浅黄色固体(583.5g，104％)，将该浅黄色固体在MTBE(1L)和庚烷(2.5L)的回流混合物中重结晶得到固体(该固体通过过滤收集并用庚烷(2×0.5L)洗涤)。将该产品真空干燥(35℃)12h得到白色固体状所希望产物：504.0g，(90％)；¹H-NMR(CDCl₃)：7.86(m，2H)，7.41-7.10(m，7H)，5.59(d，1H)，5.27(dd，2H)，3.05(m，1H)，1.21(d，3H)，和1.19(d，3H)；¹⁹F-NMR(CDCl₃)：-107.54；低分辨质谱(APCI)m/z 358[M+H]⁺。

步骤D

N-(1-苄基氨基甲酰基-3-甲基-2-氧代-丁基)-4-氟苯酰胺

在4口，3L圆底烧瓶上安装J-KEN温度探头、磁力搅拌器、连接到起泡器上的N₂入口转接器和滴液漏斗。在该烧瓶中装入2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸苄酯(200.0g，0.56mol，1.00当量)和NMP(850mL)。将所得溶液加热到160℃并用纯苄胺(65.0mL，31.48g，0.29mol，1.05当量)一次性进行处理。将反应混合物在160℃保持3小时。TLC和HPLC(50∶50乙酸乙酯/己烷)表明生成所希望的产物，仅有非常少量的起始原料。将反应混合物冷却到75℃并将NMP(～600mL)通过真空蒸馏除去。将浓缩的反应混合物分批倒入冷盐水溶液(1.5L；在约1∶2的冰/水中)中并用乙酸乙酯(1L)稀释。将有机层收集并将水层用乙酸乙酯(1×500mL)萃取。将合并的乙酸乙酯滤液真空浓缩得到浅褐色固体(～284g)。¹H-NMR仍表明固体残余物中存在NMP。将固体残余物再次溶于乙酸乙酯(1.5L)中并用1/2饱和的盐水溶液(2×2L；1L饱和盐水)洗涤。将有机层收集并真空浓缩得到浅黄色固体(～254g)。¹H-NMR表明粗制固体中存在非常少量的NMP。使用机械搅拌器，将粗制固体(～254g)用绝对EtOH(700mL)和去离子水(700mL)重结晶得到灰白色固体。该灰白色固体通过过滤收集并在通风橱中空气干燥15h。将灰白色固体(～400g，湿的)在绝对乙醇(600mL)和去离子水(600mL)溶液中再调成浆，通过过滤收集，并在真空75℃下干燥(16h)得到灰白色固体状所希望产物：112.3g，56％产率，90％HPLC纯度；¹H-NMR(CDCl₃)：7.83(m，2H)，7.78，(d，1H)，7.41-7.10(m，6H)，5.33(d，1H)，4.42(m，2H)，3.15(m，1H)，和1.10(m，6H)；¹⁹F-NMR(CDCl₃)：-106.95；低分辨质谱(APCI)m/z 357[M+H]⁺。

步骤E

[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯

在5加仑的不锈钢反应器中装入250g of Ra-Ni、((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基)-乙酸叔丁酯(1.0kg，3.71mol)、甲苯(6L)、甲醇(675mL)和6.5M NH₃/MeOH(800mL)。将反应器密封，用N₂检验压力到3.5bar并用3.5bar的N₂净化3次。将反应器用H₂净化到3.5bar三次未有任何搅动。在将反应器用H₂加压到3.5bar后，将反应混合物搅拌2-6小时，观察到少量放热(30-40℃)。继续搅拌直到对H₂的吸收停止，然后将反应混合物在30-40℃再搅拌30分钟。将混合物冷却到20-25℃，关闭H₂源和搅拌器，并将H₂从反应器中放出。打开搅拌器并将不锈钢反应器用N₂净化到3.5bar三次。在氮气氛中过滤被用尽的Ni催化剂，并将不锈钢反应器和被消耗的催化剂床用甲苯(250mL)洗涤。将合并的滤液在最高55℃的温度下真空浓缩至约500mL的体积(注意：采用氮气破坏真空)。在氮气氛下将饱和氯化钠溶液加入并搅拌10分钟。停止搅拌并将各相分离。丢弃较低的水层，将有机层浓缩得到黄色油状所希望产物：(1.054kg，104％，～7％残余甲苯)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：4.23-4.19(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，2.74(t，J＝7.1Hz，2H)，2.40-2.36(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，1.58-1.41(m，2H)，1.40(s，9H)，1.31(s，6H)，0.89(s，9H)；低分辨质谱(APCI)m/z 273[M+H]⁺。

步骤F

在装有机械搅拌器、J-KEN/加热套装置和Dean-Stark阱(带有冷凝器)的2-L 3-口圆底烧瓶中装入N-(1-苄基氨基甲酰基-3-甲基-2-氧代-丁基)-4-氟苯甲酰胺(123.0g，345.1mmol)、苯甲酸(63.0g，517.5mmol，1.5当量)和庚烷(700mL)的混合物。将该浆液用[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己-4-基]-乙酸叔丁酯(119.4g，414.0mmol，1.2当量)进行处理。将反应器用氮气净化，然后加热回流(约99℃)14h以共沸除去在反应期间形成的水。在14小时后，TLC(1∶1庚烷∶乙酸乙酯)表明剩余少量起始原料。将小部分TBIA(5.0g，18.0mmol，0.06当量)加到反应器中，并将混合物回流搅拌另外2小时，此后，TLC表明起始原料没有剩余。将反应器冷却到30℃，并将所容物用乙酸乙酯(600mL)完全溶解，用饱和碳酸氢钠溶液(2×400mL)洗涤，用10％氯化钠水溶液洗涤，然后真空浓缩得到400.1g非常稠的桔色油状固体。将该固体在MeOH(600mL)中吸收，同时加热到40℃(难以溶解)。该溶液中加入浓缩HCl(136g)的水(400mL)预混溶液中，将残余的溶液加热到40℃并在该温度下保持2小时。将反应器壁用MeOH(20mL)冲洗，在另外1小时后，TLC表明主要是二醇叔丁酯。将MTBE(500mL)加到反应混合物中，接着缓缓添加(～10min)NaOH(110g)的水(200mL)预混溶液。在这一点混合物的pH为13.0，并将釜温升至差不多50℃。将反应混合物搅拌并在2小时内缓缓冷却到23℃，此后，TLC(6∶1乙酸乙酯∶庚烷)表明所有的叔丁酯被消耗了(仅存在基线)。将混合物用更多的MTBE(1L)和水(500mL)稀释并进行相分离。将底部含产物水层再次用MTBE(500mL)萃取并静置。将合并的MTBE层用5％NaOH溶液(200mL)强烈洗涤，然后丢弃。将水萃取物合并，并在70℃下利用全真空在旋转蒸发器中蒸馏到约1/2体积。(注意！可能出现严重的暴沸；对于这个浓缩，使用大圆底烧瓶和bump-trap)。然后将混合物在23℃下搅拌，并用6N HCl(200mL，在1分钟内加入)进行处理，此时，混合物变浑浊。该悬浮液的pH为7.0(pH采用pH计测量)。将乙酸乙酯(800mL)加到该混合物中，并将混合物强烈搅拌。然后将混合物用6N HCl进行处理直到水层(相分离；较低层)的pH为5.5。总的来说，加入其它6N HCl(75mL)以达到该pH。将各层分离并将上部有机层放置一旁。将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取，然后丢弃。将合并的有机层用水洗涤，然后真空浓缩得到175g桔色油，该油在真空下有一点起泡。将1％HCl(1mL)和甲苯(900mL)加到该混合物中，并将反应混合物在Dean-Stark阱下加热回流2.5小时(注意：溶液中未完全直到接近回流)。TLC表明完全转化成内酯。将反应混合物冷却至30℃，并通过旋转蒸发起除去甲苯得到171g棕色油，该油在真空下2小时凝固。将该固体在二氯甲烷(60mL)中吸收，并将溶液加到900g硅胶柱的顶部，该硅胶柱预充满4∶1乙酸乙酯/庚烷。4∶1乙酸乙酯/庚烷溶液(4L)首先洗脱高Rf(0.8)的紫色杂质，接着用另外12L乙酸乙酯将内酯逐渐完全洗脱至纯的乙酸乙酯。加入其它乙酸乙酯(6L)直到TLC(5∶1乙酸乙酯/庚烷)指出产物完全被洗脱了。级分3-6(每段500mL)含有紫色杂质，将级分10-22合并浓缩得到103.5g黑灰色油，在真空干燥下形成棕褐色泡沫残余物。这个残余物的NMR表明存在苯甲酸污染物，所以将这种粗制产物再溶于乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(2×200mL)洗涤，接着用100mL水洗涤。将有机溶液真空浓缩得到浅棕褐色泡沫无定性固状所希望产物：(88.4g 53％在4个合并的步骤中)；¹H-NMR(CDCl₃)：7.61(m，2H)，7.34-7.22(m，7H)，4.57(m，1H)，4.51(s，2H)，4.31(m，1H)，4.20(m，2H)，3.29(p，1H)，2.62(dd，1H)，2.44(dd，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)，and 1.43(d，6H)；¹⁹F-NMR(CDCl₃)：-113.66；低分辨质谱(APCI)m/z 480[M+H]⁺。

步骤G

在装有大Dean-Stark阱(带有冷凝器)和J-KEN温度探头的3口，3L圆底烧瓶中装入2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酸苄酰胺(88.4g，184mmol)和1M NaOH(180.3mL，180.3mmol，0.98当量，基于内酯23的HPLC纯度，在这个情况下98％纯度)。将所得混合物用水(750mL)稀释，并在2小时内加热至60℃以协助内酯分解/转化成钠盐。在2h后，TLC(100％乙酸乙酯)表明内酯(R_f＝0.5)几乎完全被消耗了。将两相溶液加热至回流(～95℃)3小时以共沸除水(～700mL，一些水通过冷凝器顶部消耗掉)。将剩余的白色浆液用甲苯(500mL)稀释并真空浓缩得到浅褐色残余物(～110g)。将粗制残余物转移到真空烘箱(80℃，在氮气下吹扫12h)中得到白色固体(92.2g)。在具有柔和氮气吹扫的广口2-L锥形瓶中，将该固体溶于回流的MeOH(900mL)中并强烈搅拌。将该溶液通过沸腾除去甲醇进行浓缩直到剩余约800mL总体积。回流的同时，在60分钟内滴加2-丙醇(500mL)(使得总体积保持～800mL；即，当甲醇持续沸腾除去时，以相同速度加入2-丙醇以保持恒定的反应混合物体积)，在此期间，回流溶液开始沉淀出钠盐。在完全添加后，将混合物回流直到总体积达到700mL，此后，停止加热(继续搅拌)并将浆液冷却到23℃(未控制，没有使用温度补偿)。将浅白色绒毛状固体在玻璃烧结的过滤漏斗上过滤，并将滤饼用2-丙醇(100mL)冲洗。将滤饼在氮气吹扫下吸干0.5小时得到135g湿滤饼，将该湿滤饼在75℃，轻微氮气净化的的真空烘箱中放置12小时得到67.7g白色绒毛状固体。¹H-NMR(CD₃OD)：ppm 1.48(m，7H)，1.58(m，1H)，1.70(m，1H)，1.81(m，1H)，2.23(dd，J＝15.04，7.42Hz，1H)，2.29(dd，J＝15.24，5.47Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.73(m，1H)，4.11-3.92(m，2H)，4.21(ddd，J＝14.85，11.33，5.08Hz，1H)，4.51(s，2H)，7.33-7.19(m，7H)，7.62(m，2H)；¹⁹F-NMR(CD₃OD)：-113.83；低分辨质谱(APCI)m/z 498[M+H]⁺；经计算分析为C₂₇H₃₁F₁N₃Na₁O₅：C，62.42；H，6.01；N，8.09；Na，4.40。测试发现：C，62.32；H，5.93；N，8.05；Na，4.39；IR(纯)ν_max＝1657，1574，1512，1411，1223，846和700cm^-1。

配制品

包括本文举例说明的那些化合物和所有式I化合物的本发明化合物(此后被称为“化合物”)可以单独给予或与一种或更多种治疗试剂组合给予。这些试剂包括，例如，用于治疗、预防或控制脂质异常血症、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、高血糖症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高三酸甘油酯血症或高胰岛素血症的其它试剂。

因此，该化合物适用于方便给予哺乳动物的配制品以用于预防和治疗这些失调症。

以下实施例还阐明了由本发明所提供的化合物的典型配制品。

配方1

成分	用量
成分	用量	化合物	0.5-800mg
苯甲酸钠	5mg	化合物	0.5-800mg

等渗盐溶液

1000mL

将以上成分混合并溶解在盐溶液中用于给予患者。

配方2

成分	用量
成分	用量	化合物	0.5-800mg
微晶纤维素	400mg	化合物	0.5-800mg
微晶纤维素	400mg	硬脂酸	5mg
二氧化硅	10mg	硬脂酸	5mg
二氧化硅	10mg	糖，蜜饯	50mg

将以上成分均匀混合并压成药片，该药片非常适于患者口服。

配方3

成分	用量
成分	用量	化合物	0.5-800mg
干燥的淀粉	250mg	化合物	0.5-800mg
干燥的淀粉	250mg	硬脂酸镁	10mg

将以上成分混合并磨细以提供适于装到患者服用的硬质凝胶胶囊中的材料。

配方4

成分	用量％wt./(总wt.)
成分	用量％wt./(总wt.)	化合物	1-50
聚乙二醇1000	32-75	化合物	1-50
聚乙二醇1000	32-75	聚乙二醇4000	16-25

将以上成分熔融混合然后倒入包含2.5g总重的模具中。

虽然已经阐明并描述了本发明的实施方式，但并不意味着这些实施例阐明了并描述了本发明的所有可能形式。更确切地，用在本说明书中的文字仅仅是描述性的文字并非限制性的，应理解到，可以进行各种变化而未脱离本发明的精神和范围。

生物试验

在本领域技术人员通常使用的标准试验中已经证实了本发明的化合物对HMG Co-A还原酶具有抑制作用。(参见，例如，J.of Lipid Research1998；39：75-84；Analytical Biochemistry，1991；196：211-214；RR 740-01077Pharmacology 8-Nov-82)。因此，这种化合物和包含这种化合物的配制品可用于治疗、控制或预防高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症或动脉粥样硬化。

A)体外试验

鼠肝脏微粒体分离过程：

在将雄性Charles River Sprague-Dawley鼠宰杀以前，喂食具有2.5％消胆胺的鼠类食物(rat chow diets)5天。将肝脏切碎并在冰浴中的蔗糖均质化溶液中均质10次。将匀浆稀释到最终体积200mL，并在5℃下采用10000rpm(12,000x G)的Sorvall离心机离心15分钟。将上层脂肪层除去并将上层清液轻轻倒入新试管中。在将上层清液转移到超高速离心机的试管中以前，将这个步骤重复一次以上并在5℃在36000rpm(105,000x G)离心1小时。将所得上层清液到掉，并将小颗粒加到15mL的0.2M KH₂PO₄中。将小颗粒用手轻轻均质化约10次。将样品合并，并在60mL的缓冲液中稀释。匀浆的蛋白质浓度根据Lowry Method利用BCA(Bicinchoninic酸)，使用来自Pierce Chemical Company的工具包测定。将1mL微粒体的等分试样在液氮中冷冻保存。

HMGCoA(3-羟基-3-甲基戊二酸CoA)还原酶试验：

材料和方法：

[3-¹⁴C]-HMGCoA(57.0mCi/mmol)购自Amersham Biosciences，UK.HMGCoA，甲羟戊酸内酯(mevalonolactone)，β-NADPH(β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，还原型)购自Sigma Chemical Co。AG 1-8X树脂购自Bio-Rad Laboratory。

1.将1μL二甲基亚砜(DMSO)或1μL包含测试化合物(足以使最终试验浓度为约0.1nM-1mM的浓度)的DMSO放置在Corning 96孔板的各个孔中。将包含50□g/mL的鼠类肝脏微粒体的34□L缓冲液(100mMNaH₂PO₄，10mM咪唑和10mM EDTA(乙二胺四乙酸))，加到各个孔中。在冰上培养30分钟后，加入15□L具有15mM NADPH，25mM DTT(二硫苏糖醇)的¹⁴C-HMGCoA(0.024μCi)并在37℃下培养另外45分钟。该反应通过添加10μL HCl终止，接着添加5μL甲羟戊酸内酯。将该板在室温下培养整夜使甲羟戊酸酯(mevalonate)内酯化成甲羟戊酸内酯。将经培养的样品应用到在Corning过滤板中包含300μL的AG1-X8阳离子交换树脂的柱中。将洗脱液收集到Corning 96孔收集板中。将闪烁液体(scintillation cocktail)(Ultima-Flo-M)加到每个孔中并在TriluxMicrobeta Counter上板计数。采用GraphPad软件(Prism)计算IC₅₀值。

过程：

2.根据计划，将1μL DMSO或化合物加到孔中

3.将35μL具有鼠类微粒体的培养缓冲液加到每个孔中。在4℃下培养30分钟。

4.加入15μL ¹⁴C-HMGCoA。在37℃下培养45分钟

5.加入10μL HCl终止试剂

6.加入5μL甲羟戊酸内酯。在室温下培养整夜

7.将所容物应用到在Corning过滤板中的AG 1-X8阳离子交换树脂中

8.将洗脱液收集到Corning收集板中

9.加入闪烁液体Ultima-Flo-M

10.在Trilux Microbeta Counterμ上计数

11.计算IC₅₀值

在上述体外试验中，本发明的化合物具有小于约500nM的IC₅₀值。本发明的优选化合物具有小于约100nM的IC₅₀值。本发明的更优选化合物具有小于约20nM的IC₅₀值。参见，例如，如下化合物：实施例4，具有7.9nM的IC₅₀；实施例62，具有7.2nM的IC₅₀；实施例69，具有2.2nM的IC₅₀；实施例103，具有50.4nM的IC₅₀；实施例104，具有75.8nM的IC₅₀；实施例110，具有1.38nM的IC₅₀；实施例111，具有1.17nM的IC₅₀和实施例112，具有8.39nM的IC₅₀。

B)细胞试验

鼠类肝细胞中甾醇生物合成的过程：

细胞培养，化合物治疗和细胞标记：

将购自XenoTech(cat#N400572)的冷冻鼠类肝细胞以10⁵细胞/每孔的密度加到6-孔经胶原质I涂敷的板中。该细胞在包含10％FBS(胎牛细胞)和10mM HEPES(N-2-羟乙基-哌嗪-N¹-2-乙烷磺酸)(Gibco#15630-080)的DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(Gibco，#11054-020)中生长24小时。将该细胞采用化合物预培养4小时，然后通过在包含1uCi/每mL的¹⁴C乙酸的介质中培养另外4小时进行标记。在标记后，将该细胞用包含150mM NaCl和1mM EDTA的5mM MOPS(3-[N-吗啉代]丙烷磺酸)溶液洗涤两次并在包含10％KOH和80％(体积)乙醇的裂解液中收集。

胆固醇萃取和数据分析：

为了从经标记的非胆固醇脂质中分离经标记的胆固醇，将细胞溶解产物在60℃下皂化2小时。然后，将溶胞产物与0.5体积H₂O和2体积己烷混合，接着强烈摇动30分钟。在两相分离后，将上部溶液收集并与5体积闪烁液体混合。¹⁴C胆固醇的量通过闪烁液体计数来量化。采用GraphPad软件(Prism 3.03)计算IC₅₀值。

在上述细胞试验中，本发明的化合物具有约1000nM的IC₅₀。本发明的优选化合物具有小于约100nM的IC₅₀值。参见，例如，如下化合物：实施例4，具有0.42nM的IC₅₀；实施例62，具有0.58nM的IC₅₀；实施例69，具有0.18nM的IC₅₀；实施例103，具有0.0880nM的IC₅₀；实施例110，具有0.218nM的IC₅₀；实施例111，具有0.146nM的IC₅₀和实施例112，具有1.15nM的IC₅₀。

C)在L6鼠类生肌细胞中甾酮生物合成的过程

细胞培养，化合物治疗和细胞标记：

购自ATCC(CRL-1458)的L6鼠类成肌细胞在T-150通气的培养瓶中生长并以60,000细胞/每孔的密度加到12-孔培养板中。该细胞在包含10％的热灭活FBS(胎牛血清)(Gibco#10082-139)的DMEM(Dulbecco’s ModifiedEagle Medium)(Gibco，#10567-014)中生长72小时直到达到汇合。将该细胞在具有化合物和0.2％DMSO(二甲基亚砜)的介质中预培养3小时，然后通过在包含化合物、0.2％DMSO和1□Ci/每mL的¹⁴C乙酸中培养另外3小时进行标记。在标记后，将用1X PBS(Gibco#14190-144)洗涤一次，然后在4℃下在包含10％KOH和78％(体积)乙醇的缓冲液中溶解整夜。胆固醇萃取和数据分析：

通过将溶胞产物在60℃皂化2小时来水解脂质酯。将甾醇(包括胆固醇)由经皂化的溶胞产物中萃取(将该溶胞产物与3体积己烷混合并用吸液管混合6次)。收集上层有机相溶液并与等体积的50％甲醇中1N KOH合并，并用吸液管混合6次。将上层有机相收集在经闪烁液体涂敷的板(Wallac#1450-501)中，并在室温下通过蒸发3小时除去己烷。¹⁴C胆固醇的量通过在Trilux 1450板读数机中(Wallac)闪烁液体计数来量化。IC₅₀值利用具有下式的S型抑制曲线模型在Microsoft Excel 2000数据分析中由相对于阴性对照vs.化合物的浓度的抑制百分率来计算：

y＝Bmax(1-(xⁿ/Kⁿ+xⁿ))+y2

其中，K是抑制曲线的IC₅₀，X是抑制剂的浓度，Y是被抑制的响应Bmax+Y2是当X接近零时的极限响应。在上述L6鼠类成肌细胞中，本发明的化合物具有大于约100nM的L6IC₅₀。参见，例如，如下化合物：实施例4，具有3069nM的L6IC₅₀；实施例62，具有703nM的L6IC₅₀；实施例69，具有159nM的L6IC₅₀；实施例110，具有632nM的L6IC₅₀；实施例111，具有6400nM的L6IC₅₀和实施例112，具有73500nM的L6IC₅₀。本发明的优选化合物具有大于约1000的肝细胞选择性((L6IC₅₀/鼠类肝细胞IC₅₀)＞1000)和大于约1000nM的L6IC₅₀值。

Claims

1.一种具有式I的化合物：

式I

或其药学上可接受盐、酯、酰胺或立体异构体，

其中，R²和R⁵各自独立的是H；卤素；C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；

R⁴是卤素；H；C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；-(CH₂)_nC(O)NR⁶R⁷；R⁸S(O)_n-；-(CH₂)_nNR⁶R⁷；-(CH₂)_nCOOR’；或-(CH₂)_nCOR’；

R⁶和R⁷各自独立的是H；C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被芳基、杂芳基、低级烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代；-(CH₂)_nCOR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”或-(CH₂)_nSO₂R’；或N、R⁶和R⁷一起形成任选包含至多两个选自O、N和S杂原子的4-11元环，所述环任选被芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、-(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代；

R⁸是芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；

R’和R”各自独立的是H；C₁-C₁₂烷基、芳基或芳烷基；任选被取代；且n是0-2。

2.如权利要求1所述的式I化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺或立体异构体，其中，R²是芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代。

3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺或立体异构体，其中，R⁴是-(CH₂)_nC(O)NR⁶R⁷。

4.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺或立体异构体，其中，R²是苯基，任选被一个或更多个卤素取代。

5.如权利要求1或权利要求3所述的化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺或立体异构体，其中，R⁶和R⁷中的一个是芳烷基，任选被取代；且R⁶和R⁷中的另一个是H。

6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺或立体异构体，其中，R⁶和R⁷中的一个是苄基，任选被取代。

7.如权利要求1所述的式I化合物，其药学上可接受盐、酯、酰胺或立体异构体，其中，R⁵是异丙基或环丙基。

8.如权利要求1所述的式I化合物的药学上可接受盐，其中，所述盐是钠盐。

9.权利要求1所述化合物的如式C的内酯形式：

其中，R²、R⁴和R⁵如权利要求1定义。

10.如权利要求9所述的内酯，其中，R²是任选被一个或更多个卤素取代的苯基，R⁴是-(CH₂)_nC(O)NR⁶R⁷，R⁶和R⁷中的一个是芳烷基，任选被取代，R⁶和R⁷中的另一个是H；R⁵是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基。

11.一种由具有式a的化合物制备具有式b化合物的方法：

所述方法包括以下步骤：

1)将化合物a与具有式c的化合物在溶剂中反应；

并任选在第一步以前，将化合物a与化合物NHR⁶R⁷在溶剂中反应，其中，R²和R⁵各自独立的是H；卤素；C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；任选被取代；

R⁹是-OR⁶或-NR⁶R⁷；

R⁶是H；C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；

任选被芳基、杂芳基、低级烷基、卤素、OR’、-(CH₂)_nCOOR’、-(CH₂)_nCONR’R”、(CH₂)_nSO₂R’、SO₂NR’R”或CN取代；

R’和R”各自独立的是H；C₁-C₁₂烷基、芳基或芳烷基；任选被取代；n是0-2；

R¹⁰和R¹¹各自独立的是C₁-C₁₀烷基、C(O)R⁷、-SiR¹²R¹³R¹⁴或R¹⁰和R¹¹合在一起是异丙基；且R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立的是C₁-C₆烷基。

12.如权利要求1所述的式I化合物，其选自下述组：

和其药学上可接受盐和内酯。

13.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物，所述化合物选自由(3R，5R)-7-[4-苄基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羟基-庚酸；其药学上可接受盐和内酯组成的组。

14.如权利要求1-13中任意一项所定义的所述化合物或其药学上可接受盐或内酯和一种或更多种其它药学活性试剂的组合。

15.一种药学组合物，所述组合物包括如权利要求1-13中任意一项所定义的化合物或权利要求14所定义的组合，还包括药学上可接受载体、稀释剂或媒介物。