CN1735597A - 作为前列腺素激动剂的2－哌啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)的化合物：其中m、n、A、X、Y、Z、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9和R10如说明书和权利要求书中所定义，以及其药用盐、溶剂化物、前药、单个异构体或者异构体的外消旋或者非外消旋混合物。本发明还提供制备通式I化合物的方法、包含通式I化合物的组合物和使用通式I化合物的方法。

Description

作为前列腺素激动剂的2-哌啶酮衍生物
本发明涉及某些2-吡咯烷酮衍生物和相关的药物组合物，用作选择性前列腺素EP4激动剂的方法，以及其制备方法。
关于前列腺素和前列腺素类(PGs)，PGs是对天然的和合成的前列腺素和类前列腺素化合物总称的一个术语，有许多参考文献，而且众所周知即使它们的化学结构或者立体化学构型上只有细微差别，也将对其生物活性产生深远影响。
前列腺素和前列腺素类(PGs)是衍生自膜磷脂的一组生物活性化合物，是由20-碳的基本脂肪酸形成的，并且包含一个环戊烷环。它们被分成由字母标明的几个主要类别，并且是通过环戊烷环上的取代基进行判别的。这些主类还用下标1、2或者3进行进一步细分，其中下标反映出它们的脂肪酸前体。
前列腺素E具体种类的一个实例是PGE2，具有如下结构：
目前已知有四种不同的PGE2亚型，且它们被命名为EP1、EP2、EP3和EP4。
对PGE2受体有强结合活性的化合物的用途包括预防和/或治疗免疫性疾病(自身免疫病、器官移植等)、哮喘、异常骨生成、神经元细胞死亡、血栓形成和中风、肝病、流产、男性和女性性功能障碍、早产、炎症例如类风湿性关节炎以及视网膜神经性障碍例如青光眼。
前列腺素和它们相关的受体更全面地描述于：例如，M.Abramovitz等，The Utilization of Recombinant Prostanoid Receptors to Determine theAffinities and Selectivities of Prostaglandins and Related Analogs，Biochimicaet Biophysica Acta 2000，1483，285-293。
在骨吸收中涉及的前列腺素E受体激动剂描述于：例如，T.Suzawa等，The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in Bone Resorption：AnAnalysis Using Specific Agonists for the RespectiVe EPs，Endocrinology 2000，141，1554-559；K.Ono等，Important Role of EP4，a Subtype of Prostaglandin(PG)E Receptor，in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse Bone MarrowCells Induced by PGE2，J.of Endocrinology 1998，158，R1-R5；M.Suda等，Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic Cell Line，Endocrinology 1996，137，1698-1705。
这些选择性前列腺素E受体激动剂还可用于治疗胃损害，参见：例如，H.Araki等，The Roles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in theCytoprotective Action of Prostaglandin E2 in Rat Stomach，Aliment.Pharmacol.Ther.2000，14(增刊1)，116-124；T.Kunikata等，E TypeProstaglandin Inhibits Indomethacin-Induced Small Intestinal Lesions ThroughEP3 and EP4 Receptors：A Study Using Rats and Knockout Mice，Gastroenterology 118，摘要#3787。
前列腺素E受体激动剂的其他用途有：如下面文献中所述的用于改善肾功能，例如M.D.Breyer等，Prostaglandin E Receptors and the Kidney，Am.J.Physiol.2000，279，F12-F23，和K.E.Purdy等，EP1 and EP4Receptors Mediate Prostaglandin E2 Actions in the Microcirculation of RatKidney，Am.J.Physiol.2000，279，F755-F764；用于血栓形成和中风，以及有利于对血小板聚集的抑制作用的其他条件，如下面文献中所述，例如B.Z.S.Paul等，Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypesand Isoforms in Platelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells，Br.J.Haematol.1998，102，1204-1211；用于通过抑制TNF-α产生的抗炎作用，如下面文献中所述，例如K.K.Meja等，Characterization ofprostanoidreceptor(s)on human blood monocytes at which prostaglandin E2 inhibitslipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation，Br.J.Pharmacol.1997，122，149-157，和A.Eigler等，Anti-inflammatory activitiesof cAMP-elevating agents：enhancement of IL-10 synthesis and concurrentsuppression of TNF production，J.Leukoc.Biol.1998，63，101-107；或者用于青光眼，如下面文献中所述，例如M.Takamatsu等，Localization ofProstaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye，Exp.Eye Res.2000，70，623-628，和D.F.Woodward等，MolecularCharacterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2Receptor，J.Ocul.Pharmacol.Ther.1995，11，447。
在转让给Pharmacia & Upjohn AB的国际申请公开WO 99/02164中，公开了通过使用选择性EP2和/或EP4受体配体的前列腺素来治疗阳痿和/或勃起功能障碍。
和前列腺素及其受体相关的其他信息描述于Goodman & Gillman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第九版，McGraw-Hill，New York，1996，26章，601-616页中。
对应于PGE2的8-氮杂-11-脱氧-前列腺素类似物具有如下结构：
Figure A20048000207100081
8-氮杂-11-脱氧-前列腺素
氮对C-8碳的取代改变了所得到的前列腺素的三维构象，由于结构是和生物活性相关的，所以这样的构象变化将对其生物活性有产生显著影响。在文献中报道了含有天然侧链的8-氮杂-11-脱氧-前列腺素E，例如参见转让给Syntex USA，Inc.的BE 841，165。
本发明涉及由通式I表示的化合物；或者由通式I表示的化合物的药用盐或者溶剂化物、前药、单个异构体或者异构体的外消旋或者非外消旋混合物：
Figure A20048000207100091
其中：
m为1-4；
n为0-4；
A是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、环烷基烷基或者芳氧基烷基；
E是-CHOH-或者-C(O)-；
X是-(CH2)2-或者-CH＝CH-；
Y是-CH2-、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-O-、-S(O)p-，其中p为0-2，或者-NRa-，其中Ra是氢或者烷基；
Z是-CH2OH、-CHO、四唑-5-基或者-COORb，其中Rb是氢或者烷基；且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢或者烷基。
目标化合物的EP4受体激动剂活性具有高度选择性。选择性的增加将减轻给药非选择性前列腺素激动剂后经常观察到的严重副作用。因此，本发明的化合物是理想的。
本发明另一方面涉及包含和至少一种合适的载体、稀释剂或者赋形剂相混和的、治疗有效量的至少一种通式I的化合物或者其药用盐或者溶剂化物、前药、单个异构体或者异构体的外消旋或者非外消旋混合物的药物组合物。
本发明另一方面提供一种可以通过给药前列腺素EP4受体激动剂来进行治疗的哺乳动物的疾病的方法，特别是治疗骨病的方法，该方法包括给药治疗有效量的通式I化合物或其药用盐。
本发明的另一方面提供一种制备通式I化合物的方法。
除非另外规定，说明书和权利要求书中使用的如下术语具有下面给出的含义：
“烷氧基”是指OR基，其中R是如此处所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷基”是指含1-6个碳原子的线性饱和一价烃基或者含3-6个碳原子的支化饱和一价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
“亚烷基”是指含1-6个碳原子的线性饱和二价烃基或者含3-6个碳原子的支化饱和二价烃基，例如，亚甲基，亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷硫基”是指SR基，其中R为如上所定义的烷基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“芳基”是指一价的单环或者双环芳香烃基，其彼此独立地被一个或者多个、优选1、2或者3个取代基所任选取代，所述的取代基选自烷基、卤烷基、卤素(halo)、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、任选取代的苯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基-V-OR′、-V-NR′R″、-V-C(O)-R′、-V-S(O)0-2-R′；-V-N-SO2-R′、-V-SO2-NR′R″、-V-N-C(O)-NR′R″，其中V是单键或者C1-C3亚烷基，R′和R″彼此独立地，各为氢、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、任选取代的苯基、杂芳基、环烷基或者杂环基。更具体而言，术语芳基包括但不局限于：苯基、氯苯基、甲氧苯基、甲氧甲基苯基、苯氧苯基、1-萘基、2-萘基及它们的衍生物。
“亚芳基”是指二价的单环或者双环芳香烃基，包括上述芳基的二价形式。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以交替使用，是指-RaRb基，其中Ra是亚烷基，Rb是如此处定义的芳基；例如，苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳烷基的实例。
“芳基环烷基”是指-RaRb基，其中Ra是如此处定义的亚环烷基，Rb是如此处定义的芳基。
“芳氧基”是指-ORa基，其中Ra是如此处定义的芳基。
“芳氧基烷基”是指-RaRb基，其中Ra是如此处定义的亚烷基，Rb是如此处定义的芳氧基。
“环烷基”是指由单环或者双环组成的一价饱和碳环部分。除非另外明确说明，环烷基可以任选被一个或者多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、氨基、一烷基氨基或者二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不局限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“亚环烷基”是指由单环或者双环组成的二价饱和碳环部分，包括上述环烷基的二价形式。
“环烷基烷基”是指通式-R′-R″的部分，其中R′是亚烷基，R″是如此处定义的环烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或者碘，优选为氟和氯。
“卤烷基”是指被一个或者多个相同或者不同的卤原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“杂芳基”是指含5-12个成环原子的一价单环或者双环基，其至少有一个包含一个、两个或者三个选自N、O或者S的成环杂原子的芳香环，其余的成环原子是C，条件是杂芳基的连接点将在芳香环上。杂芳基环彼此独立地被一个或者多个、优选为一个或者两个取代基所任选取代，所述的取代基选自烷基、卤烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、任选取代的苯基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-V-OR′、-VNR′R″、-VC(O)-R′、-VO-C(O)-R′、-V-S(O)0-2-R′；-V-N-SO2-R′、-V-SO2-NR′R″、-V-N-C(O)-NR′R″，其中V不存在或者是C1-C3亚烷基，R′和R″彼此独立，各为氢、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、任选取代的苯基、环烷基、杂环基。更具体而言，术语杂芳基包括但不局限于：吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或者苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。“亚杂芳基”是指含5-12个成环原子的二价单环或者双环基，其至少有一个包含一个、两个或者三个选自N、O或者S的成环杂原子的芳香环，其余的成环原子是C，条件是杂芳基的连接点将在芳香环上。亚杂芳基包括上述杂芳基的二价形式。
“杂芳基烷基”是指通式-R′-R″的部分，其中R′是亚烷基，R″是如此处定义的杂芳基。
“杂环基”是指含3-8个成环原子的饱和或者不饱和非芳香环基，其中一个或者两个成环原子是选自N、O或者S(O)0-2的杂原子，其余的成环原子是C，其中一个或者两个C原子可以任选被羰基取代。杂环基环可以彼此独立被一个、两个或者三个取代基所任选取代，所述的取代基选自烷基、卤烷基、卤素、硝基、氰基、-V-任选取代的苯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、-V-OR′、-VNR′R″、-V-C(O)-R′、-V-S(O)0-2-R′；-V-NR′-SO2-R″、-V-SO2-NR′R″、-V-N-C(O)-NR′R″，其中V不存在或者是C1-C3亚烷基，R′和R″彼此独立，各为氢、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、任选取代的苯基、杂芳基或者环烷基。更具体而言，术语杂环基包括但不局限于：四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉代-1-氧化物(oxide)、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及它们的衍生物。
“杂环烷基”是指通式-R′-R″的部分，其中R′是亚烷基，R″是如此处定义的杂环基。
“离去基团”的含义通常和合成有机化学相关，即能够被亲核体取代的原子或者基团，并且包括卤素(例如氯、溴和碘)、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
“任选取代的苯基”是指彼此独立地被一个或者多个、优选一个或者两个取代基所任选取代的苯环，所述的取代基选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤烷氧基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和酰基。
“异构现象”是指化合物具有相同的分子式但是性质或者它们的原子结合顺序或者它们的原子的空间排列不同的现象。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此之间不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不可重叠的立体异构体称作“对映体”，或者有时称作光学异构体。与四个不全同取代基连接的碳原子称作“手性中心”。
“手性异构体”是指具有手性中心的化合物。该异构体有手性相反的两种对映体形式，既可以以单独的对映体形式存在，也可以以对映体的混合物形式存在。包含等量的手性相反的单独对映体形式的混合物称作“外消旋混合物”。含有超过一个手性中心的化合物有2n-1个对映异构体对，其中n是手性中心的数量。有超过一个手性中心的化合物既可以以单独的非对映异构体形式存在，也可以以非对映异构体的混合物形式存在，此时称作“非对映混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型指的是与手性中心连接的取代基的空间排列。与研究的手性中心连接的取代基是按照Cahn，Ingold and Prelog顺序法则进行分类的(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn andIngold，J.Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn等，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.，Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”是指由于它们围绕双键的位阻旋转而存在的非对映异构体。这些构型的命名是以词头顺式(cis)和反式(trans)，或者Z和E加以区别的，这些词头表示根据Cahn-Ingold-Prelog法则，分子中的基团位于双键的同侧或者异侧。
“阻转异构体”是指它们由大基团绕中心键旋转的位阻造成受限制的旋转，由此而存在的异构体。
本发明化合物可以以立体异构体形式存在，因此制造出的化合物可以是单独的立体异构体，或者是混合物形式。
“药用赋形剂”是指可用于制备药物组合物的赋形剂，该赋形剂一般安全、无毒，既无生物学上不合乎需要的方面，也无其他不合乎需要的方面，包括兽用以及人药用上可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书中使用的“药用赋形剂”包括一种或者多种这样的赋形剂。
化合物的“药用盐”是指这样的盐，该盐是药学上可接受的，并且拥有所需的母体化合物的药理学活性。这样的盐包括：
(1)酸加成盐，包括和如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者和如下有机酸形成的酸加成盐：例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者
(2)当母体化合物中存在的酸性质子或被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子，或者被铵离子取代时形成的盐；或者和有机碱配位时形成的盐，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
应当理解，所有涉及的药用盐都包括同一酸加成盐如此处所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或者晶形(多晶型物)。“晶形”(或者多晶型物)是指化合物可以以不同的晶体堆积排列方式结晶形成的晶体结构，所有这些结构具有相同的元素组成。不同的晶形通常有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他音素可能使一种晶形占优。
“溶剂化物”是指包含化学计量比或者非化学计量比数量的溶剂的溶剂加成形式。有些化合物倾向于在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，形成的溶剂化物则为水合物。当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个或者多个分子的水和物质之一结合而形成的，其中水保持着H2O的分子状态，这样的结合可以形成一种或者多种水合物。
术语“前体药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在此是可替换使用的，指的是当给哺乳动物患者给药这种前药时，在体内释放出通式I的活性母体药物的任何化合物。通式I化合物的前药的制备方法为，对通式I化合物中存在的一个或者多个官能团进行修改，经过这种修改得到的变体可以在体内分解，释放出母体化合物。前药包括如下的通式I化合物，其中通式I化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或者羰基和任何可以在体内解离分别产生游离的羟基、氨基或者巯基等的基团结合。前药的实例包括但不局限于：通式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)或者氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团的酯基(例如乙酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)，N-曼尼希碱，席夫碱和烯胺酮(enaminone)，酮和醛官能团的肟、缩醛、酮缩醇和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″1-92页，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
“保护基”(PG)是指与在分子中的活性基团结合时，掩蔽、降低或者防止其活性的原子团。保护基的实例可以发现于：T.W Green和P.G.M.Futs，Protective Groups in Organic Chemistry，(Wiley，第三版，1999)，以及Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基包括：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基藜芦氧羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基包括其中羟基被酰化或者烷基化的那些基团，例如苄基，三苯甲基醚，以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的“治疗”包括：(1)预防疾病，即，在可能已患疾病或者易患疾病但是还没有体验或者显示疾病症状的哺乳动物中，使疾病临床症状不再发展；(2)抑制疾病，即，阻止或者减轻疾病或者其临床症状的发展；或者(3)解除疾病，即，使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是这样的量，指当对哺乳动物给药以治疗疾病时，所用化合物的数量足以对疾病起到这种治疗作用。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重度，以及受治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。
“前列腺素类似物”是结构类似于前列腺素的非天然存在的化合物。
“前列腺素受体”或者“前列腺素类受体”是和前列腺素结合的天然存在的蛋白质，这种受体和前列腺素结合时改变了细胞的功能。前列腺素受体可以表征为兴奋性的或者弛缓性的。这样的受体包括但不局限于：EP1、EP2、EP3、EP4、DP、FP、IP、TP1和TP2。关于这些受体的进一步讨论见Coleman等，Pharmacological Reviews，1994，第6卷，第2期，205-229页。
命名和结构
通常，本申请中使用的命名是以AUTONOMTM v.4.0为基础的，AUTONOMTM v.4.0是用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。此处显示的化学结构是用ISIS v.4.0制作的。此处结构中碳、氧或者氮原子上的任何空价都表示存在氢原子。
化合物
本发明提供通式I的化合物；或者通式I的化合物的药用盐或者溶剂化物、前药、单个异构体或者异构体的外消旋或者非外消旋混合物：
Figure A20048000207100161
其中
m为1-4；优选m是2；
n是单键或者是0-4；优选n是3；
A是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、环烷基烷基或者芳氧基烷基；
E是-CHOH-或者-C(O)-(即，E是羟基亚甲基或者氧代基)；优选E是-CHOH-(羟基亚甲基)；X是-(CH2)2-或者-CH＝CH-；
Y是-CH2-、亚芳基、亚杂芳基、-CH＝CH-、-O-、-S(O)p-，其中p为0-2，或者-NRa-，其中Ra是氢或者烷基；优选Y是-CH2-或者-S(O)p-，其中p优选为0；
Z是-CH2OH、-CHO、四唑-5-基或者-COORb，其中Rb是氢或者烷基；优选Z是-COORb且Rb是氢；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢或者烷基；优选R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢。
当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra和Rb中任何一个是烷基时，优选其是低级烷基，即C1-6烷基，更优选为C1-4烷基。
在某些实施方案中，m是2，n是3，E是-CHOH-，Y是-S-或者-CH2-，Z是-COORb，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢。在这样的实施方案中，通式I化合物可以用通式II表示：
其中A、X和Rb如此处所定义。在优选的实施方案中，立体化学可以是如下，从而通式II的化合物更具体为通式III化合物：
Figure A20048000207100172
在其他实施方案中，m是2，n是0，E是-CHOH-，Y是亚芳基或者亚苯基，Z是-COORb，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氢。在这样的实施方案中，通式I化合物可以用通式IV表示：
Figure A20048000207100181
立体化学可以是如下，从而通式IV化合物更具体为通式V化合物：
本发明代表性的化合物见表1。
表1
Figure A20048000207100201
Figure A20048000207100211
本发明的化合物能够进一步形成药学上可接受的碱加成盐。所有这些形式都被认为在本发明的范围之内。
更具体而言，本发明涉及通式I化合物；或者通式I的化合物的药用盐、溶剂化物、前药、单个异构体或者异构体的外消旋或者非外消旋混合物：
Figure A20048000207100222
其中
m为1-4；
n为0-4；
A是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、环烷基烷基或者芳氧基烷基；
E是-CHOH-或者-C(O)-；
X是-(CH2)2-或者-CH＝CH-；
Y是-CH2-、-CH＝CH-、亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S(O)p-，其中p为0-2，或者-NRa-，其中Ra是氢或者烷基；
Z是-CH2OH、-CHO、四唑-5-基或者-COORb，其中Rb是氢或烷基；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢或者烷基。
更优选在，在上述化合物中，E是-CHOH-。本发明另一优选的实施方案包含其中Z是-COORb-的化合物。在上述化合物中，Y是-CH2-，或者在更优选的化合物中，Y是S(O)p-，且p是0或者Y是亚芳基。在进一步优选的化合物中，X是-CH＝CH-或者X是-(CH2)2-。在本发明进一步优选的实施方案中，上述化合物中，A独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、环烷基烷基和芳氧基烷基。更优选A是烷基，或者A是芳基，或者A是杂芳基，或者A是芳烷基，或者A是芳基环烷基，或者A是环烷基烷基，或者A是芳氧基烷基。
本发明优选的化合物是通式II的化合物：
Figure A20048000207100231
其中Y是-CH2-或者-S-，而且A、X和Rb如上所定义。进一步优选的化合物是通式III的化合物：
Figure A20048000207100241
其中A、X、Y和Rb定义如上。在这些化合物中，X优选为-CH＝CH-，且Y优选为亚芳基。优选的化合物可以选自包含如下的化合物：
a、4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-环丙基-3-羟基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸；
b、4-(2-{2R-[3R-(4′氯-2′甲基联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸；
c、7-{2R-[3S-羟基-4-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
d、7-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
e、7-{2R-[3S-羟基-4-(4-羟基-3-异丙基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
f、4-(2-{2R-[3-羟基-3-(1-苯基环丙基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；
g、4-(2-{2R-[3R-3-羟基-3-(三氟甲基-呋喃-2-基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸；
h、4-(2-{2R-[3R-羟基-3-(1-苯基环丙基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；
i、4-(2-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；
j、7-{2R-[3R-(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
k、7-{2R-[3-羟基-3-(4′-羟基-2′甲基联苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
l、7-(2-{2R-[3R-(4′-羟基-2′甲基联苯-3-基)-3-氧代-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
m、4-{2-[2R-(5-环丁基-3S-羟基-戊-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]乙硫基}丁酸；
n、4-(2-{2R-[3R-(3′-氟苯氧基-苯基-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)3-甲基-丁酸；
o、4-{2-[2R-(3-羟基-4，4-二甲基-辛-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸；
p、7-{2R-[3-羟基-3-(2，5-二甲基苯基-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
q、7-[-2R-(3-羟基-4-苯氧基-丁-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]庚酸；
r、7-{2R-[3-羟基-3-(3′氯-联苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
s、7-{2R-[3R-(3′氯-联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
t、4-(2-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸；
u、4-(2-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸；和
v、3，4-(2-{2-[3-(4′氯-2′-甲基-联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸。
本发明还包含药物组合物，该组合物包含和至少一种合适的载体、稀释剂或者赋形剂相混和的、治疗有效量的如上定义的化合物。本发明还包含治疗可以通过给药选择性EP4前列腺素激动剂进行治疗的哺乳动物的疾病的方法，该方法包含对哺乳动物给药治疗有效量的如上定义的化合物。所述疾病可以是和骨障碍有关的疾病，例如骨质疏松。本发明的化合物可以用于治疗疾病，例如用于制造药物，该药物可用于例如治疗骨疾病，例如骨质疏松。本发明还涉及制造上述化合物的方法，该方法包含如下方案1-3中所述的步骤。
合成
可以用下面显示和描述的说明性合成反应方案中所述的多种方法来制备本发明的化合物。
制备这些化合物所用的原材料和试剂通常可以获自供应商，例如Aldrich Chemical Co.，或者是采用本领域技术人员已知的方法，按照如下参考文献中阐述的程序而制备的，例如Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis；Wiley & Sons：New York，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistryof Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，1-40卷。如下的合成反应方案仅用于说明可以合成本发明化合物的某些方法，可以对这些合成反应方案进行各种改进，而且也建议本申请所含公开内容涉及领域的技术人员进行改进。
如果需要的话，可以使用常规的技术，包括但不局限于，过滤，蒸馏，结晶，层析等，来分离和纯化合成反应方案的原材料和中间体。这样的材料可以用常规的方式，包括物理常数和光谱数据来表征。
除非有相反的规定，优选此处所述的反应在惰性气氛中在大气压下进行，反应温度为约-78℃-约150℃，更优选为约0℃-约125℃，最优选而且也便利的是在室温(或者环境温度)左右，例如约20℃。
下面的方案A、B和C说明了可用于制备通式I的化合物的合成方法，其中LG是离去基团，PG是保护基，R是任何一种低级烷基，每次出现时可以相同也可以不同，m、n、A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如此处所定义。如下实验部分中提供了方案A方法的具体实例。
Figure A20048000207100261
Figure A20048000207100271
方案A
方案A说明了这样的制备方法，在方案A的步骤1中，将氨基己二酸a环化而形成δ-内酰胺b。可用于步骤1中的各种R和S构型的氨基己二酸可以商购或者可以用众所周知的技术来制备。该步的环化可以通过如下方式来进行，例如将氨基己二酸在乙酸或者其他极性质子溶剂条件下，优选在酸性条件下简单加热。
步骤2中进行δ-内酰胺b的羧基的还原，随后保护还原产物，得到保护的醇c。步骤2的还原可以通过如下方式来实现：例如在温和的极性质子条件下，用碱金属硼氢化物或者氰基硼氢化物处理δ-内酰胺b。然后，可以对得到的醇(未显示)进行保护，例如在三氟乙酸存在下，用烷基乙烯基醚进行处理，将醇以醛缩醇形式保护起来。S.Saijo等在Chem.Pharm.Bull.1980，28，1449-1458中描述了通过形成醛缩醇来保护羟基的方法。还可以通过T.W.Green和P.G.M.Futs，Protective Groups in Organic Chemistry，(Wiley，第三版，1999)中所述的甲硅烷化方法来保护化合物c的羟基。
下面的方案B说明了通式I化合物的制备方法。方案B的方法可以用于其中Y是O、S或者NRa，或者Y可以另外起亲核体作用的实施方案中。
Figure A20048000207100281
方案B
方案B的步骤1中，对方案A中获得的保护的醇c的内酰胺氮进行N-烷基化。烷基化可以用如下方式进行：在惰性气氛中，在低温(reducedtemperature)下，用碱，例如氢化钠或者六甲基二硅叠氮化钾(potassiumhexamethyldisilazide)，对保护的醇c进行处理，接着和烷基化试剂e反应。然后，通过用酸进行处理而将所得到的烷基化产物(未显示)去保护，得到醇d。离去基团LG可以包含卤素、甲苯磺酰基或者其他合适的离去基团。方案B中的基团U可以是保护的醇(-O-PG)或者可以是R9R10CnZ。
步骤2中，通过使用二甲亚砜和草酰氯的组合，Dess-Martinperiodinane，TEMPO和次氯酸钠的组合，PCC，PDC等，进行轻度氧化，来将步骤1中的醇e氧化成醛(未显示)。在碱存在下，在极性质子惰性条件下，该醛立即和膦酸二烷基酯化合物g反应，得到烯酮缩合产物f。
步骤3中，步骤5的缩合产物f可以任选地进行化合物f中的羰基和/或不饱和基团的还原，得到化合物h。该步骤中，可以使用E.J.Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925-7926中所述的″CBS″试剂，或者其他立体选择性还原试剂，对化合物f的羰基进行立体选择性还原。如果需要优选生成一种非对映异构体，例如当A是烷基、芳基烷基、环烷基烷基或者芳氧基烷基时的通式I的S-羟基异构体，可以使用R.Noyori等，J.Am.Chem.Soc.1984，106，6717-6725中所述的氢化锂铝-乙醇-(S)-(-)-联萘酚按照化学计量比的组合；或者如果需要R-羟基异构体，则使用E.J.Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925-7926中所述的催化量的(R)-2-甲基-″CBS″-氧杂氮杂硼烷(oxazaborolidine)和化学计量比的硼烷-甲硫醚的组合；或者M.M.Midland等，J.Am.Chem.Soc.1980，102，867-869中所述的化学计量比的(R)-3-蒎烷基-9-硼双环[3.3.1]壬烷。可以用如下方法进行1，2-还原，例如在溶剂如二氯甲烷、甲苯、乙醇或者四氢呋喃中，用氢化物如硼氢化钠，进行还原。当A是芳基或者杂芳基时，还可以使用镧系元素盐如氯化铈(III)，和硼氢化钠的组合。用阮内Ni或者碳载Pd对双键进行催化氢化，得到饱和侧链。
步骤4中，可以通过和亲核化合物j的反应来取代基团U，将化合物h同系化，得到化合物i。当Z是羧基时，可以任选用技术人员熟知的方法将其水解成相应的酸k，所述的方法例如在含有水的质子或者醚性溶剂中加入碱，例如氢氧化锂、钠或者钾，或者加入酸，例如硫酸或者盐酸，或者如C.Luthy等，J.Am.Chem.Soc.1978，100，6211-6217中所述的采用在pH6.8的0.05M磷酸缓冲液中的VII型脂酶。
可以对方案B的方法进行许多更改。例如，在某些实施方案中，可以在步骤1中对δ-内酰胺c进行N-烷基化，然后将N-烷基化的内酰胺转化成醛，再进行烷基化和选择性还原，得到通式I化合物。在另一更改中，可以将烯酮f和金属或者卤化镁或者通式R11M反应，其中R11烷基，在结合在基团A上的碳原子上引入另外的基团。还可以对方案B进行其他更改，而且也向本领域的技术人员建议这些更改。在必要时，可以对基团A、Y和Z进行常规的保护。
下面方案C显示的是目标化合物的另一合成路径，当n是0，Y是芳基或者杂芳基，A、X、Z、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9和R10如此处所定义时，该方案是优选的实施方案。
Figure A20048000207100301
方案C
方案C的步骤1中，将5-己烯酸m和胺1反应，然后将其双键二羟基化，形成酰胺n。可用于步骤1中的5-己烯酸可以商购或者可以通过众所周知的技术来制备。
在步骤2中，将酰胺化合物n环化，得到δ-内酰胺醇q。该环化方法也可以在对化合物n的伯羟基进行保护之后进行。合适的保护试剂，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或者2，2，2-三氯亚氨逐乙酸(acetimidate)苄酯将分别提供甲硅烷基或者苄基醚保护基。然后，可以通过下面的方法活化n的仲羟基以取代：用烷基或者芳基磺酰氯，例如甲磺酰氯，进行处理。然后，酰胺-仲磺酸酯(未显示)可以例如在极性介质中，例如在甲醇、四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺中，用碱如碱金属氢化物或者醇盐进行处理，以进行环化。可以用如下方法将侧链(pendent)伯醚去保护，在甲硅烷醚情况下，通过氟化物(氟化四丁铵)的作用，或者在苄基醚的情况下，进行催化氢化(在氢气中，使用Pd-C)。然后，可以按照方案B的步骤2-5来处理化合物q，得到通式I的化合物。如果需要q的R-对映体，则可以使用M.Shipman等，Synthesis 1998，1141-1144中的不对称二羟基化反应方法，
给药和药物组合物
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明的化合物，或者单独的异构体、异构体的外消旋或者非外消旋的混合物，或者其药用盐或者溶剂化物，连同至少一种药用载体，以及任选的其他治疗性的和/或预防性的组分。
通常，将本发明的化合物以治疗有效量给药，其给药方式可以是任何一种可接受的起到类似效用的药剂的给药方式。合适的剂量范围典型地为每天0.001-50mg，优选每天0.005-10mg，最优选每天0.010-1.0mg，这是根据多种因素而定的，例如要治疗的疾病的严重程度，患者的年龄和相对健康状况，所用化合物的效力，给药途径和形式，给药所针对的适应症，以及有关医师的偏好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员无需过多实验，依靠个人的知识和本申请的公开内容，就能够确定本发明化合物对特定疾病的治疗有效量。
通常，本发明化合物将以药物剂型形式给药，药物剂型包括适合经口(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道、或者肠胃外(包括肌肉内、动脉内、胸内、皮下和静脉内)给药的剂型，或者适合通过吸入或者吹入给药的形式。优选的给药方式通常是使用常规的每日剂量制度的口服方法，该剂量制度可以根据痛苦程度进行调整。
可以将本发明的化合物，连同一种或者多种常规的辅药、载体或者稀释剂，放置在所述形式的药物组合物和单位剂量中。药物组合物和单位剂量可以由常规比例的常规组分和其他活性化合物或者成分组成，或者不含其他活性化合物或者成分。单位剂量形式可以包含任何和所采用的每日剂量范围相匹配的合适的有效数量的活性组分。可采用的药物组合物形式有固体，例如片剂或者填充胶囊，半固体，粉剂，缓释剂型；或者液体，例如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂；或者用于口服的填充胶囊；或者用于直肠或者阴道给药的栓剂形式；或者用于肠胃外给药的无菌注射液形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性组分，或者更宽泛地，约0.01到约一百(100)毫克的剂型是合适的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成多种口服剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或者多种化合物或者其药用盐，作为活性成分。药学用载体可以是固体也可以是液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒剂。固体载体可以是一种或者多种物质，这些物质还可以担当稀释剂、增香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或者形成胶囊的材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，该固体是和细碎的活性成分的混和物。片剂中，活性成分通常以合适的比例和具有必要粘合性质的载体混和，并被压缩成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选包含约一(1)到约(70)百分比的活性化合物。合适的载体包括但不局限于：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”是指包括活性化合物和作为载体的成胶囊材料的剂型，以提供胶囊，在胶囊中，含或者不含载体的活性成分被载体所包围，该载体和胶囊相结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适合口服的固体形式。
其他适合口服给药的形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性悬浮剂，或者意在即将使用前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以是在溶液中制备的，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或者阿拉伯胶。水溶液可以用如下方法制备：将活性成分溶解在水中，并加入合适的着色剂、增香剂、稳定剂和增稠剂。水性悬浮剂用如下方法制备：用粘性材料如天然或者合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他众所周知的悬浮剂，将细碎的活性成分分散在水中。固体形式制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂，并且除活性成分外，可以包含着色剂、增香剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以将本发明化合物配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如快速浓注或者连续输注)，并且本发明化合物可以在安瓿、预灌装注射器、小体积输注中的单位剂量形式存在，或者在加有防腐剂的多次剂量容器中。组合物的形式可以是在油性或者水性赋形剂中的悬浮剂、溶液或者乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或者非水性载体稀释剂、溶剂或者赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制(formulatory)试剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或者悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为选择，活性组分可以是以如下方式获得粉末形式：灭菌固体的无菌分离，或者在使用前用合适的赋形剂，例如用灭菌的不含热原的水构成溶液，将其冻干。
可以将本发明化合物配制成用于向表皮局部给药的软膏剂、乳膏剂或者洗剂，或者配制成透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以是，例如用加入了合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或者油性基质配制而成。洗剂可以用水性或者油性基质配制，且通常还包含一种或者多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或者着色剂。适合口腔中局部给药的剂型包括锭剂，所述锭剂包含在增香的基质中，通常在蔗糖和阿拉伯胶或者黄蓍胶中的活性试剂；软锭剂，所述软锭剂包含在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性组分；以及漱口剂，所述漱口剂包含在合适的液体载体中的活性组分。
可以将本发明化合物配制成用于给药的栓剂。首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或者可可脂的混合物融化，并且通过例如搅拌的方法，
将活性成分均匀地分散。然后将融化的均匀混合物倾倒入普通大小的模具中，让其冷却并固化。
可以将本发明化合物配制成阴道给药剂型。除了活性组分外，包含阴道环、棉塞、乳膏、凝胶、糨糊、泡沫或者喷雾剂这些本领域已知载体是合适的。
可以将本发明化合物配制成经鼻给药的剂型。用常规的装置，例如用滴管、吸管或者喷雾器，将溶液或者悬浮液直接施用在鼻腔中。剂型可以是单剂型的，也可以是多剂量的剂型。在使用滴管或者吸管的后一种情况下，可以给患者给药合适的预定体积的溶液或者悬浮液。在使用喷雾器的情况下，可以用例如使用定量自动喷雾泵，来达到上述目的。
可以将本发明化合物配制成以气溶胶形式给药的气雾剂，特别是用于呼吸道包括鼻内给药。此剂型的化合物通常具有小的粒子大小，例如为约五(5)微米或者更小。这样的粒子大小可以是通过本领域已知的方法获得的，例如通过微粉化获得。活性组分和合适的推进剂一起被装在加压包装中，合适的推进剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或者二氯四氟乙烷，或者二氧化碳，或者其他合适的气体。气溶胶还可以合宜地包含表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。作为选择，活性组分可以是干粉形式的，例如化合在合适的粉末基质中的粉末混合物，粉末基质例如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidine)(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型形式形成于例如胶囊或者药筒中，例如明胶或者泡眼包装，存在于其中的粉末可以通过吸入器给药。
需要时，可以用肠溶衣将剂型制备成适用于活性组分缓释或者控释给药的形式。例如，可以将本发明化合物配制在透皮或者皮下药物输送装置中。在化合物的缓释是必需的时候，以及患者对治疗制度的依从性是至关紧要的时候，这些输送体系是十分有利的。透皮输送体系中的化合物经常被附着在皮粘性固体载体上。还可以将感兴趣的化合物和促渗剂结合，例如和月桂氮酮(Azone)(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)结合。缓释输送体系是通过外科手术或者注射而皮下插入到皮下层中的。皮下植入物将化合物密封在脂溶性膜中，例如硅橡胶中，或者密封在可生物降解的聚合物，例如聚乳酸中。
优选药物制剂是单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分成包含适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，该包装包含分立数量的制剂，例如小包的片剂，胶囊，以及在小瓶或者安瓿中的粉剂。单位剂量形式本身也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或者锭剂，或者可以是这些剂型中任何一个的合适数量的包装形式。
本发明中描述的其他合适的药物载体及其剂型描述于实施例4中。
实施例
给出如下制备方法和实施例是为了使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应当认为它们对本发明的范围有限制作用，而是仅仅用于说明和作为它们的代表。
制备方法1
(4-环丙基-2-氧代-丁基)膦酸二甲酯
Figure A20048000207100351
将处于环境温度下的氢化钠(Aldrich，95％，760mg，31.6mmol)在无水四氢呋喃(90mL)中的悬浮液用(2-氧代-丙基)膦酸二甲酯(Sigma，5.0g，30.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液处理，历时40分钟，然后冷却到0℃。将悬浮液用正丁基锂(2.5M的己烷溶液，13.2mL，33mmol)进行处理，在0℃下搅拌所得到的溶液2小时。将溴环丙烷(3.1mL，32mmol)加到四氢呋喃(10mL)中，将混合物在0℃下搅拌1.5小时，在环境温度下搅拌1小时，然后用乙醇(2mL)处理。将混合物在0.3M HCl水溶液(150mL)和二氯甲烷(2×100mL)之间分配。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并在无水硫酸钠干燥下储存。经过硅胶层析，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到油状的(4-环丙基-2-氧代-丁基)膦酸二甲酯(2.11g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)3.74(d，J＝11.4Hz，6H)，3.06(d，J＝22.8Hz，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，1.43(q，J＝7.2Hz，2H)，0.61-0.72(m，1H)，0.35-0.42(m，2H)，-0.03-0.08(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)202.0(d，J＝6.0Hz)，53.1(d，J＝6.3Hz)，44.2，41.4(d，J＝128Hz)，28.6，10.3，4.5。
制备方法2
{2-[3-(3-氟苯氧基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯
Figure A20048000207100361
步骤1：
3-(3-氟苯氧基)苯甲酸甲酯
Figure A20048000207100362
将甲基3-羟基苯甲酸(5.4g，35.5mmol)、3-氟苯基硼磷(5.5g，35.5mmol)、醋酸铜(7.1g，35.5mmol)、3A分子筛(9g)、吡啶(12mL，145mmol)在二氯甲烷(220mL)中的悬浮液在环境大气中环境温度下搅拌。11天后，将混合物通过Celite过滤，并从滤液中除去挥发物。在硅胶柱中用5∶1己烷∶乙酸乙酯将3-(3-氟苯氧基)苯甲酸甲酯洗脱，并用于下一步骤。
步骤2
{2-[3-(3-氟苯氧基-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯
Figure A20048000207100363
将甲基膦酸二甲酯(4.0mL，37.5mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液在氩气下冷却到-78℃，用正丁基锂(15.0mL，2.5M己烷溶液，37.5mmol)处理并搅拌45分钟。将步骤1中获得的酯(4.62g，18.7mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中，在-78℃下加入到上述溶液中，将所得到的混合物在0℃下搅拌1小时。此时，将黄色溶液在氯化铵水溶液(100mL)和乙醚(200mL)之间分配。有机部分用新鲜水(3×30mL)然后用盐水洗涤，并在无水硫酸钠干燥下储存。在过滤和真空中除去挥发物之后，得到所需的粘稠油状的-酮膦酸酯(5.8g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)7.78(dt，J＝0.6，0.9，7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝2.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，6.70(dt，J＝2.4，9.9Hz，1H)，3.80(d，J＝11.2Hz，6H)，3.61(d，J＝22.6Hz，2H)。
制备方法3
4-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯
Figure A20048000207100371
将0℃的4-巯基丁酸(3.85g，20mmol)的异丙醇(70mL)溶液用氢化钠分四次处理(95％，总共1.56g，65mmol)，历时20分钟，并温热至室温。快速加入1-溴-2-氯乙烷(11mL，128mmol)，将所得到的悬浮液剧烈搅拌2天，然后除去挥发物，将残余物在5％乙酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤并，在硫酸钠干燥下储存。过滤萃取物，并在真空下除去挥发物。在氩气气氛下将残余物溶解在甲醇(60mL)中，并冷却到0℃。滴加亚硫酰氯(5mL，69mmol)，并在温室下搅拌溶液。2-3小时后，除去挥发物，加入甲苯，再次除去挥发物。层析得到(2.93g，14mmol)无色油状的4-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯：MS(NH3)m/z 199(含37Cl的M+1+)，197(含35Cl的M+1+)。
实施例1
6R-(1-乙氧基-乙氧甲基)-哌啶-2-酮
Figure A20048000207100381
步骤1：6-氧代-哌啶-2R-羧酸甲酯
Figure A20048000207100382
将R-2-氨基己二酸(5g，31mmol，Sigma Chemical Co.)的乙酸(30mL)溶液加热回流5小时。待冷却后，然后借助于甲苯的共沸蒸馏(2×25mL)用旋转式汽化器除去挥发物。在环境温度下将残余物溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(30mL)中。将溶液用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(30mL，2M己烷溶液，Aldrich)处理，并将金色溶液搅拌4小时。用几滴乙酸处理溶液，直至金色消散，用旋转式汽化器除去挥发物。将残余物加载到硅胶垫上，用1∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯冲洗。用乙酸乙酯洗脱，得到褐色油状的6-氧代-哌啶-2R-羧酸甲酯(4.3g)：[]D+12.0(c.1.0，CHCl3)，并且1H NMR和文献报道的相匹配(C.E.Davies等，Synthetic Commun.1996，26，687-696)。
步骤2：6R-(1-乙氧基-乙氧甲基)-哌啶-2-酮
Figure A20048000207100383
在氩气气氛下用自来水浴使6-氧代-哌啶-2R-羧酸甲酯(13.7g，87mmol)的乙醇(400mL)溶液变温和，并用硼氢化钠分三等份进行处理(总共4.2g，109mmol)，历时15分钟。将反应溶液在环境温度下搅拌3小时，然后用乙酸处理，直至等分部分约为pH4。用旋转式汽化器除去挥发物，将残余物加载到硅胶垫上。用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到油状的6R-羟甲基-哌啶-2-酮。将该油状物(6.3g，49mmol)在环境温度下通过用乙基乙烯基醚(7.0mL，73mmol)和三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(200mL)溶液处理而直接使用。2小时后，将该溶液用碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷(2×50mL)萃取，并在无水硫酸钠干燥下储存。在过滤和除去挥发物后，得到油状的6R-(1-乙氧基-乙氧甲基)-哌啶-2-酮(6.9g，29mmol)：1H NMR(300MHz，CDCl3)6.14-6.24(br.s，1H)，4.67-4.76(m，1H)，3.18-3.67(m，5H)，2.23-2.47(m，3H)，1.64-1.98(m，3H)，1.31(dd，3H)，1.20(dt，3H)。
实施例2
4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-环丙基-3-羟基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}-丁酸
Figure A20048000207100391
步骤1：6R-羟甲基-1-(2-三异丙基硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮
Figure A20048000207100392
在氩气气氛下，将实施例1中获得的6R-(1-乙氧基-乙氧甲基)-哌啶-2-酮(6.9g，34mmol)和碘化钾(5.7g，34mmol)的二甲基甲酰胺(70mL)溶液冷却到0℃。一次性加入氢化钠(95％，910mg，36mmol)，并向混合物鼓气，将其温热至环境温度。1.5小时后，将混合物用2-溴乙醇三异丙基甲硅烷基醚(10.5g，37.2mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液处理，温热到50℃ 40小时。通过短路蒸馏除去挥发物(5mmHg，罐温度到75℃)，将所得到的罐残余物在水(100mL)和1∶1的己烷∶乙酸乙酯(4×100mL)之间分配。合并的有机萃取物用水(2×25mL)然后用盐水洗涤，在无水硫酸钠干燥下储存。过滤溶液，用旋转式汽化器除去挥发物。
将得到的褐色油状物(15.3g)直接用乙醇(150mL)和对甲苯磺酸吡啶鎓(800mg，3.2mmol)处理，并加热回流。60分钟后，将溶液冷却，并用5％的碳酸氢钠水溶液(20mL)处理，用旋转式汽化器除去挥发物。将残余物加载到硅胶垫上，用2∶1的乙酸乙酯∶己烷冲洗。用乙酸乙酯洗脱6R-羟甲基-1-(2-三异丙基硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(5.22g，15.8mmol)：[]D-37.5(c.1.0，CH3CN)；IR(cm-1)3373，2943，2865，1617，1465；1H NMR(300MHz，CDCl3)4.11-4.20(m，1H)，3.61-3.90(m，5H)，3.42-3.53(m，2H)，2.36-2.41(m，2H)，1.63-1.99(m，4H)，1.07(s，21H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)172.1，64.8，62.7，61.0，50.1，32.8，26.4，18.7，18.3，12.2；MS(ES)m/z 330(M+1)+。
步骤2：6R-(5-环丙基-3-氧代-戊-1E-烯基)-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮
Figure A20048000207100401
在氩气气氛下，将-78℃的无水二甲亚砜(0.87mL，11.2mmol)的二氯甲烷溶液用草酰氯(2M CH2Cl2溶液，3.9mL，7.8mol)处理，草酰氯的加入历时3分钟。20分钟后，滴加步骤1中获得的6R-羟甲基-1-(2-三异丙基硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(1.85g，5.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将所得到的黄色溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后用三乙胺(2.3mL，16.8mmol)快速处理，其后移走冷却浴。30分钟后，将悬浮液倾倒入碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物在无水硫酸钠干燥下储存。过滤萃取物并除去挥发物，得到褐色油状的醛(1.75g)，该醛直接使用。
将该醛(875mg，2.65mmol)粗品溶解在乙腈(25mL)中，并用(4-环丙基-2-氧代-丁基)膦酸二甲酯(670mg，3.05mmol)、氯化锂(135mg，3.2mmol)和二异丙基乙胺(0.51mL，2.9mmol)处理。在环境温度下搅拌悬浮液2.5小时后，将其倾倒入醚和氯化铵水溶液中。水层用乙酸乙酯(4×30mL)萃取，并在无水硫酸钠干燥下储存。过滤萃取物，真空除去挥发物，残余物用硅胶层析纯化。获得油状的6R-(5-环丙基-3-氧代-戊-1E-烯基)-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(793mg，1.85mmol)：1H NMR(300MHz，CDCl3)6.70(dd，J＝5.5，15.8Hz，1H)，6.11(dd，J＝0.6，15.8Hz，1H)，4.52-4.59(m，1H)，4.06-4.14(m，1H)，3.95(dt，J＝3.6，9.3Hz，1H)，3.71-3.80(m，1H)，2.70-2.79(m，1H)，2.66(t，J＝6.9Hz，1H)，2.37-2.44(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.49-1.88(m，6H)，1.05(s，22H)，0.64-0.73(m，1H)，0.39-0.44(m，2H)，0.02-0.07(m，2H)。
步骤3：6R-(5-环丙基-3S-羟基-戊-1E-烯基)-1-(2-羟乙基)-哌啶-2-酮
Figure A20048000207100411
在氩气气氛下，产生0℃的(R)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(oxazaborolidine)(0.20mL，1.3mmol，5M乙醚溶液)的甲苯(10mL)溶液。将6R-(5-环丙基-3-氧代-戊-1E-烯基)-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(793mg，1.85mmol)滴加到无水甲苯(5mL)中，并在0℃下搅拌20分钟。用HCl(1.5mL，2M甲醇溶液)熄灭溶液，真空下除去挥发物，得到固体残余物。将该残余物再溶解在甲醇中，再在真空下除去挥发物。将残余物加载到硅胶柱上，用2-6％异丙醇的3∶1己烷∶乙酸乙酯溶液梯度洗脱6R-(5-环丙基-3S-羟基-戊-1E-烯基)-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(541mg)并直接使用。
将6R-(5-环丙基-3S-羟基-戊-1E-烯基)-1-(2-三异丙基甲硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(541mg，1.26mmol)溶解在THF(10mL)中，用氟化四丁铵水合物(480mg，1.5mmol)处理。将溶液在室温下搅拌2.5小时，用10mL己烷稀释，并加载到硅胶垫上。用10％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到油状的6R-(5-环丙基-3S-羟基-戊-1E-烯基)-1-(2-羟乙基)-哌啶-2-酮(328mg，1.23mmol)，1H NMR(300MHz，CDCl3-D2O，部分谱图)5.64-5.59(m，2H)，4.22-4.18(m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.80-3.69(m，3H)，3.31-3.20(m，1H)，0.72-0.61(m，1H)，0.48-0.40(m，2H)，0.08-0.00(m，2H)；MS：m/z 268(M+1)+，250(M+1失去H2O)+。
步骤4：4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-环丙基-3-羟基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}-丁酸甲酯
Figure A20048000207100421
在氩气下，将步骤3中获得的6R-(5-环丙基-3S-羟基-戊-1E-烯基)-1-(2-羟乙基)-哌啶-2-酮(328mg，1.23mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中并冷却至-20℃。将该溶液用三乙胺(0.21mL，1.48mmol)和甲磺酰氯(0.095mL，1.23mmol)依次进行处理，得到悬浮液。在单独的容器中，在氩气气氛下，将无水甲醇(1mL)和无水四氢呋喃(5mL)溶液用叔丁醇钾(3.7mL，1M四氢呋喃溶液，Aldrich)处理，并将略微温热的溶液搅拌10分钟。一次性加入硫代丁内酯(0.26mL，3.1mmol，Aldrich Chemical Co.)，并在环境温度下搅拌10分钟，通过插管将甲磺酸酯悬浮液加入到硫醇化钾溶液中。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后在氯化铵水溶液和乙酸乙酯(4×25mL)之间分配。将合并的有机萃取物在无水硫酸钠干燥下储存，并用旋转式汽化器除去挥发物。通过硅胶层析，然后用4∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到油状的4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-环丙基-3-羟基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}-丁酸甲酯(98mg，0.25mmol)：1H NMR(300MHz，CDCl3)5.58-5.64(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，3.87-3.98(m，1H)，3.68(s，3H)，2.95-3.04(m，1H)，2.63-2.76(m，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34-2.41(m，2H)，1.58-1.99(m，9H)，1.22-1.30(m，2H)，0.61-0.72(m，1H)，0.40-0.47(m，2H)，0.02-0.07(m，2H)。
步骤5：4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-环丙基-3-羟基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸
将步骤4中获得的4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-环丙基-3-羟基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}-丁酸甲酯(4.98mg，0.25mmol)的甲醇(10mL)溶液用氢氧化钠(0.3mL，5M水溶液)处理，并在环境温度下搅拌3小时。在氮气流下除去挥发物，并将混合物在水和乙醚之间分配。用盐酸(，12M水溶液)使水层酸性，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物在无水硫酸钠干燥下储存。经过过滤并除去挥发物，得到油状的4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-环丙基-3-羟基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}-丁酸(94mg，0.25mmol)：1H NMR(300MHz，CDCl3)6.7(br.s，1H)，5.58-5.63(m，2H)，4.18-4.22(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，3.87-3.98(m，1H)，2.98-3.08(m，1H)，2.62-2.72(m，2H)，2.59(t，J＝6.9Hz，2H)，2.36-2.49(m，4H)，1.61-1.99(m，8H)，1.22-1.30(m，2H)，0.59-0.71(m，1H)，0.40-0.46(m，2H)，0.00-0.06(m，2H)；MS：m/z M+1，370。
使用实施例2的方法，经过如下修改制备如下通式I的化合物。
4-(2-{2R-[3R-(4′氯-2′甲基联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸的制备方法，包括在步骤2中使用[2-(4′氯-2′-甲基-联苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步骤3中，将烯酮暴露在1atm氢气和催化量的10％Pd-C中1.5小时，随后在0℃下用(S)-2-甲基-CBS和硼烷-甲硫醚处理：MS：m/z M+1，504和506。
7-{2R-[3S-羟基-4-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制备方法，包括在步骤2中使用3-[(4-羟基-3-甲基-苯基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲酯，并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，404。
7-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制备方法，包括在步骤2中使用3-[(3-甲氧甲基-苯基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲酯，并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，418。
7-{2R-[3S-羟基-4-(4-羟基-3-异丙基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制备方法，包括在步骤2中使用3-[(3-羟基-3-异丙基-苯基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲酯，并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，432。
4-(2-{2R-[3-羟基-3-(1-苯基环丙基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸的制备方法，包括在步骤2中使用2-(苯基环丙基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯，并且在步骤3中使用氯化铈(III)和硼氢化钠的组合代替立体选择性″CBS″条件：MS：m/z M+1，418。
4-(2-{2R-[3R-3-羟基-3-(三氟甲基-呋喃-2-基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸的制备方法，包括在步骤2中使用2-[(5-三氟甲基呋喃-2-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步骤3中，将烯酮暴露在1atm氢气和催化量的10％Pd-C中1.5小时，随后在0℃下用(S)-2-甲基-CBS和硼烷-甲硫醚处理：MS：m/z M+1，438。
4-(2-{2R-[3R-羟基-3-(1-苯基环丙基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸的制备方法，包括在步骤2中使用2-[(苯基环丙基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步骤3中，将烯酮暴露在1atm氢气和催化量的10％Pd-C中1.5小时，随后在0℃下用(S)-2-甲基-CBS和硼烷-甲硫醚处理：MS：m/z M+1，420。
4-(2-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸的制备方法，包括在步骤2中使用3-[(3-甲氧甲基-苯基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲酯：MS：m/z M+1，436。
7-{2R-[3R-(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制备方法，包括在步骤2中使用2-(4′-羟基-2′-甲基-联苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步骤3中，将烯酮暴露在1atm氢气和催化量的10％Pd-C中1.5小时，随后在0℃下用(S)-2-甲基-CBS和硼烷-甲硫醚处理；并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，468。
7-{2R-[3-羟基-3-(4′-羟基-2′甲基联苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制备方法，包括在步骤2中使用[2-(4’-羟基-2’-甲基-联苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步骤3中，在0℃下使用氯化铈(III)和硼氢化钠的组合；并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，466。
7-(2-{2R-[3R-(4′-羟基-2′甲基联苯-3-基)-3-氧代-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制备方法，包括在步骤2中使用[2-(4’-羟基-2’-甲基-联苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步骤3中，将烯酮暴露在1atm氢气和催化量的10％Pd-C中2小时；并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，466。
4-{2-[2R-(5-环丁基-3S-羟基-戊-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]乙硫基}丁酸的制备方法，包括在步骤2中使用(4-环丁基-2-氧代-丁基)膦酸二甲酯：MS：m/z M+1，384。
4-(2-{2R-[3R-(3’-氟苯氧基-苯基-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)3-甲基-丁酸的制备方法，包括在步骤2中使用[2-(3-氟苯氧基-苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步骤3中，将烯酮暴露在1atm氢气和催化量的10％Pd-C中1.5小时，随后在0℃下用(S)-2-甲基-CBS和硼烷-甲硫醚处理；并且在步骤4中使用4-巯基-3-甲基丁酸甲酯代替-硫代内酯：MS：m/z M+1，504。
4-{2-[2R-(3-羟基-4，4-二甲基-辛-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸的制备方法，包括在步骤2中使用(3，3-二甲基-2-氧代-庚基)膦酸二甲酯；且在步骤3中使用氯化铈(III)和硼氢化钠的组合：MS：m/z M+1，400。
7-{2R-[3-羟基-3-(2，5-二甲基苯基-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制备方法，包括在步骤2中使用[2-(2，5-二甲基-苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步骤3中，在0℃下使用氯化铈(III)和硼氢化钠的组合；并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，388。
7-[-2R-(3-羟基-4-苯氧基-丁-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]庚酸的制备方法，包括在步骤2中使用(3-苯氧基-2-氧代-丙基)膦酸二甲酯；在步骤3中，在0℃下使用氯化铈(III)和硼氢化钠的组合；并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，390。
7-{2R-[3-羟基-3-(3’氯-联苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制备方法，包括在步骤2中使用[2-(3’-氯-联苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步骤3中，在0℃下使用氯化铈(III)和硼氢化钠的组合；并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，470和472。
7-{2R-[3R-(3’氯-联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制备方法，包括在步骤2中使用[2-(3’-氯-联苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步骤3中，将烯酮暴露在1atm氢气和催化量的10％Pd-C中2小时，随后在0℃下使用(S)-2-甲基-CBS和硼烷；并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，472和474。
实施例3
4-(2-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸
Figure A20048000207100461
步骤1：4-[2-(5，6-二羟基-己酰氨基)-乙基]苯甲酸甲酯
Figure A20048000207100462
将5-己烯酸(8.45g，73.8mmol，Aldrich)的N，N-二甲基甲酰胺(110mL)溶液用羰基二咪唑(12g，74mmol)处理，并加热到50℃ 3小时。将溶液冷却，用二异丙基乙胺(18.4mL，105mmol)和4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯(12.6g，70.3mmol，按照Ajinomoto公司T.Takemoto等人的欧洲专利申请0544205制备)进行处理，并再次在50℃下加热另外3小时。将混合物在水(400mL)和乙酸乙酯(3×150mL)之间分配。合并的有机萃取物依次用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并在无水MgSO4干燥条件下储存。过滤萃取物，在真空中除去挥发物。获得固体(11.4g)，将其溶解在丙酮(440mL)和水(10mL)中直接使用。将该溶液用N-甲基吗啉N-氧化物(5.35g，45.7mmol)、四氧化锇(约20mg)处理，并加热回流3小时。将该烯用TLC消耗掉，将混合物冷却，用亚硫酸氢钠水溶液处理，并用1M HCl水溶液使其酸性。用氯仿(3×200mL)萃取，在无水硫酸钠干燥下储存，除去挥发物，并在乙酸乙酯和少量甲醇中重结晶，得到固体状的4-[2-(5，6-二羟基-己酰氨基)-乙基]苯甲酸甲酯(12.85g)。
步骤2：4-[2-(2-羟甲基-6-氧代-哌啶-1-基)-乙基]苯甲酸甲酯
Figure A20048000207100471
将0℃的4-[2-(5，6-二羟基-己酰氨基)-乙基]苯甲酸甲酯(7.4g)的二氯甲烷(170mL)和DMF(35mL)溶液用2，6-二甲基吡啶(9.1mL)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(5.5mL)处理，然后搅拌过夜。将混合物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(3×150mL)之间分配。分离所需的伯甲硅烷基醚(5.8g)，随后干燥，并用旋转式汽化器蒸发挥发物，接着通过硅胶层析，用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱。在氩气气氛下，将该醚(5.85g)溶解在二氯甲烷(50mL)和三乙胺(3.85mL)中，并冷却到0℃。该溶液用甲磺酰氯(1.5mL，19.3mmol)处理，搅拌30分钟，将其倾倒入碳酸氢钠水溶液中。接着用二氯甲烷(3×30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，并真空蒸发除去挥发物，得到所需的仲磺酸酯(6.6g)并直接用于下一操作中。在氩气中，在环境温度下将仲磺酸酯(6.6g，13.2mmol)粗品溶解在无水甲苯(106mL)中，并用叔丁醇钾(1M，THF溶液，获自Aldrich)进行处理。2小时后，将棕色混合物在氯化铵水溶液和乙酸乙酯(4×50mL)之间分配，将合并的有机萃取物在无水硫酸钠干燥下储存。用硅胶层析(洗脱液：4∶1的己烷∶乙酸乙酯)分离出所需的内酰胺(1.79g，4.6mmol)，并直接溶解在四氢呋喃(23mL)中。将该溶液用氟化四丁铵水合物(1.74g，5.5mmol)处理并在室温下搅拌1小时。通过硅石垫过滤，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷冲洗，得到4-[2-(2-羟甲基-6-氧代-哌啶-1-基)-乙基]苯甲酸甲酯(1.055g)。
4-(2-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸是按照实施例2的方法从4-[2-(2-羟甲基-6-氧代-哌啶-1-基)-乙基]苯甲酸甲酯制备的，其中在步骤2中使用4-[(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丁基]膦酸二甲酯(按照制备方法2制备)，而在步骤3中使用硼氢化钠，并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，462。
按照实施例3，经过如下更改，制备4-(2-{2-[3-(4′氯-2′-甲基-联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸。在步骤2中，使用[3-(4′氯-2′-甲基-联苯-3-基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲酯(按照制备方法2制备)，在步骤3中，在1atm氢气下，在环境温度下用催化量的10％Pd-C在乙酸乙酯中还原双键，随后用硼氢化钠处理，并且不进行步骤4：MS：m/z M+1，507和509。
实施例4
剂型
如下表中所示，配制用于通过各种途径输送目标化合物的药物制剂。表中使用的“活性组分”或者“活性化合物”是指一种或者多种通式I的化合物。
 口服给药组合物
组分 ％重量/重量
活性组分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％
将上述组分混和在一起并分配到胶囊中，每个胶囊包含约100mg；一个胶囊约为每天的总剂量。
口服给药组合物
组分 ％重量/重量
活性组分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
交联羧甲基纤维素钠 2.0％
乳糖 76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％
将上述组分合并并使用诸如甲醇的溶剂使其粒化。然后干燥剂型，并用合适的压片机制成片剂(包含约20mg的活性化合物)。
             口服给药组合物
组分 数量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
粒状糖 25.5g
山梨糖醇(70％溶液) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
增香剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 补足100ml
将上述组分混和，形成用于口服的悬浮剂。
     肠胃外给药剂型
组分 ％重量/重量
活性组分 0.25g
氯化钠 足以产生等渗压
注射用水 100ml
将上述活性组分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠，得到等渗溶液。将溶液的重量用余下的注射用水补足，用0.2微米过滤膜过滤，并在无菌条件下包装。
        栓剂剂型
组分 ％重量/重量
活性组分  1.0％
聚乙二醇1000  74.5％
聚乙二醇4000  24.5％
将上述组分熔化在一起，在蒸汽浴上混和，并倒入模具中，每个模具包含2.5g总重量的组分。
    局部给药剂型
组分 克数
活性化合物  0.2-2
司盘60  2
吐温60  2
矿物油 5
凡士林 10
对羟基苯甲酸甲酯 0.15
对羟基苯甲酸丙酯 0.05
BHA(丁羟茴醚) 0.01
水 补足100
将除水外的所有组分合并在一起，在搅拌下加热到约60℃。然后在约60℃下，在剧烈搅拌下加入足量的水，使组分乳化，然后加水补足到约100g。
鼻腔喷雾剂剂型
制备几个包含约0.025-0.5百分比活性化合物的水性悬浮液，作为鼻腔喷雾剂剂型。剂型任选包含非活性组分，例如微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，葡萄糖等。可以加入盐酸以调节pH。可以用鼻腔喷雾计量泵来传递鼻腔喷雾剂剂型，典型地，每次动作，传递约50-100微升的剂型。典型的剂量方案为每4-12小时2-4次喷雾。
实施例5
萤光素酶试验检测EP4(或者EP2)受体的功能活性
a.产生稳定转染的EP4-萤光素酶克隆
将和全长编码序列相对应的前列腺素类受体EP4 cDNA亚克隆到哺乳动物表达载体pcDNA 3.1(+)/Zeo(Invitrogen)的适当位点中。另外，将包含CAMP效应元件(CRE)和萤光素酶基因的序列克隆到pXP1载体上。用包含pcDNA的EP4R和包含pXP1的CRE-萤光素酶共转染CHO细胞，共转染是用Fugene(Roche Molecular)以5∶1的DNA比例在加入了10％热灭活的胎牛血清(Gibco)的F-12培养基(Gibco)中进行的。转染3天后，用包含Zeocin的新鲜培养基取代培养液。保持培养一个月，直至产生稳定的克隆。
b.c-AMP依赖的萤光素酶基因试验
在其和受体结合后的EP4激动配体的功能活性是通过产生细胞内c-AMP而测量的。此处，c-AMP水平是通过报告基因(EP4-萤光素酶克隆中的萤光素酶)的翻译而间接测量的。将EP4-萤光素酶克隆细胞在200μl包含10％FBS(Gibco，BRL)和25mM Hepes的F12(Gibco，BRL)培养基中，以40,000细胞/孔的密度在96孔板(Packard)上传代培养。在37℃，5％CO2，95％空气条件下过夜培养后，在次日上午除去培养基。细胞用100μl Hanks缓冲液冲洗两次，再加入90μl包含0.1％BSA的F 12培养基。在37℃，5％CO2，95％空气条件下预温育培养物1.5-3小时后，将10μl感兴趣的化合物以10X所需浓度加到培养液中，在37℃下继续温育3小时。在每个试验中都按照常规包含0.1μM的PGE2作为完全激动剂对照，以确定EP4受体介导的萤光素酶的最大刺激。
在温育结束时，倒掉培养基并吸干。平板于是准备好萤光素酶试验。
c.萤光素酶活性的定量
使用从Packard购买的分析试剂盒，LucLite，来定量分析萤光素酶活性。在温育结束前30分钟，将LucLite底物和底物缓冲液(Packard)平衡到室温。将底物溶解在底物缓冲液中并倒置混和。然后将等体积的包含1mM MgCl2和1mM CaCl2的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS，Gibco BRL)和重构底物溶液混和，用于下一步骤。将100μl的混和溶液加到96孔板的每个孔中。将该板在平板振荡器上以300rpm的速度振荡3分钟。除去板盖，取而代之以板密封器(Packard)，用以在闪烁记数器中计数。然后用KaleidaGraph的四参数曲线拟合程序确定化合物的EC50。通式I化合物在上述试验中显示出有活性。
实施例6
[3H]PGE2和rEP1、rEP2、rEP3和rEP4受体的竞争性结合试验
a、细胞培养和转染
将表达EP3的稳定转染细胞培养于补充了10％经过热灭活检定的胎牛血清(GIBCO)的F-12培养基(GIBCO)中并沉淀。将对应于全长编码序列的前列腺素类受体EP2或者EP4 cDNA亚克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3.1(+)/Zeo(Invitrogen)的合适位点中。使用Qiagen Endo-Free Plasmid MaxiKit制备转染规模量的载体，并按照制造商的使用说明(Roche)使用FuGene6(Roche Molecular)将其转染到COS-7细胞中。将COS-7细胞在补充了10％热灭活检定的胎牛血清(GIBCO)和庆大霉素(GIBCO)的DMEM(GIBCO)中培养，转染72小时后收获细胞。通过离心沉淀细胞，用PBS(GIBCO)洗涤，再沉淀，然后在干冰/乙醇中瞬间冷冻或者直接用于膜的制备。
b、膜制备
膜制备的所有流程都在4℃下进行。使用Polytron匀浆器(Brinkman)将前列腺素类受体转染的COS-7细胞或者稳定转染的CHO细胞在试验缓冲液(见下面的剂型)匀浆并在48,000xg下离心30分钟。将沉淀再悬浮在试验缓冲液中，并使用Branson超声波仪超声处理重悬浮。使用BioRad DCProteinAssay按照制造商的说明书测定蛋白浓度并储藏在-80℃下。
c、前列腺素类受体结合试验
EP2、EP3和EP4的竞争性亲合结合试验方法源自M.Abramovitz等在″The utilization of recombinant prostanoid receptors to determine the affinitiesand selectivities of prostaglandins and related analogs″Biochimica etBiophysica Acta 1483(2000)285-293中所述的方法。结合试验是在如下试验缓冲液中以最终温育体积为0.2ml进行的：20mM HEPES，1mM EDTA和10mM MgCl2(pH 7.4)(EP3)或者10mM MES，10mM MnCl2和1mMEDTA(用NaOH将pH调到6.0)(EP2和EP4)以及放射性配体{2.25nM(EP3)或者2.5nM(EP2)[3H]-PGE2(200Ci/mmol，NEN)}。反应是通过加入膜蛋白(对于EP3约50μg反应，对于EP2和EP4为100μg)而引发的。在所有温育中二甲亚砜(Sigma)的浓度都保持恒定在1％(v/v)，并且试验的化合物的最终浓度为100μM-0.3nM。非特异性结合是在10？M非放射性PGE2(CaymanChemical)存在下进行的。温育在30℃下进行60分钟(EP3)或者在23℃下进行45分钟(EP2和EP4)。用Filtermate 196 96孔半自动细胞采集机(Packard)在4℃下通过96孔Unifilter GF/B(Packard)(对于EP2在10mM MES，0.01％BSA，pH6.0中预湿)快速过滤中止温育。滤液用3-4ml的洗涤缓冲液(EP3用20mM HEPES pH 7.4，EP2和EP4用10mM MES，0.01％BSA，pH 6.0)洗涤，在室温下至少干燥1小时，加入37.5μL的Microscint 20(Packard)用PackardTopCount Microplate Scintillation Counter进行闪烁计数，测定结合在各个过滤器上的残余放射性。使用Prism v 3.0软件(GraphPad)确定结合的统计。通式I化合物在上述试验中显示有活性。
实施例7
骨质密度试验
可以用切除卵巢的大鼠来评估本发明化合物对骨质量的影响。
成年Sprague-Dawley或者Wistar Hanover雌性大鼠由Charles River进行假手术或者卵巢切除。在接收后，将大鼠在环境控制室中成对圈养，并至少适应一周。动物成对喂养，同时就地圈养。
从术后20天起，将溶解在10％EtOH/盐水或者20mM磷酸盐缓冲液中的测试化合物每天一次皮下给药，连续5周。
在处理前和处理结束时，用Hologic QDR-4500骨密度计上的高分辨软件包(High Resolution Software Package)对大鼠进行扫描，测量骨矿物密度(BMD)。然后对如下感兴趣区域的扫描进行分析：整个股骨、近端股骨、股骨骨干、远端股骨、远端股骨干骺端、近端胫骨、近端胫骨干骺端，L2-L4椎骨、L5椎骨。
为了确认卵巢切除对骨质量的影响，采用students t-检验法对相似载体组的假手术和OVX进行比较。采用方差单向分析(ANOA)比较OVX组，当总体效果在统计学上是显著的时候，接着用Fisher′s LSD比较每一处理组和载体组。可以将数据在上述分析前排列并进行相应的非参数分析(Wilcoxon秩-和检验法或者Kruskal-Wallis)。
尽管已经参照具体实施方案对本发明进行了描述，但是本领域的技术人员应当理解可以在不偏离本发明实质精神和范围的情况下进行各种更改并且可以用等同替换。另外，可以对本发明的客观精神和范围进行许多改进以适应特殊的情况、材料、物质组成、方法、方法步骤或者步骤。所有这样的改进都在所附权利要求的范围之内。

Claims (31)

1、一种通式I的化合物；或者通式I的化合物的药用盐、溶剂化物、前药、单个异构体或者异构体的外消旋或者非外消旋混合物：
Figure A2004800020710002C1
其中：
m为1-4；
n为0-4；
A是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、环烷基烷基或者芳氧基烷基；
E是-CHOH-或者-C(O)-；
X是-(CH2)2-或者-CH＝CH-；
Y是-CH2-、-CH＝CH-、亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S(O)p-，其中p为0-2，或者-NRa-，其中Ra是氢或者烷基；
Z是-CH2OH、-CHO、四唑-5-基或者-COORb，其中Rb是氢或者烷基；且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢或者烷基。
2、权利要求1的化合物，其中E是-CHOH-。
3、权利要求1或者2的化合物，其中Z是-COORb。
4、权利要求1至3任何一项的化合物，其中Y是-CH2-。
5、权利要求1至3任何一项的化合物，其中Y是-S(O)p-，且p为0。
6、权利要求1至3任何一项的化合物，其中Y是亚芳基。
7、权利要求1至6任何一项的化合物，其中X是-CH＝CH-。
8、权利要求1至6任何一项的化合物，其中X是-(CH2)2-。
9、权利要求1至8任何一项的化合物，其中A独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、环烷基烷基或者芳氧基烷基。
10、权利要求1至9任何一项的化合物，其中A是烷基。
11、权利要求1至9任何一项的化合物，其中A是芳基。
12、权利要求1至9任何一项的化合物，其中A是杂芳基。
13、权利要求1至9任何一项的化合物，其中A是芳基烷基。
14、权利要求1至9任何一项的化合物，其中A是芳基环烷基。
15、权利要求1至9任何一项的化合物，其中A是环烷基烷基。
16、权利要求1至9任何一项的化合物，其中A是芳氧基烷基。
17、权利要求1至16任何一项的化合物，其中所述化合物是通式II的化合物：
Figure A2004800020710003C1
其中Y是-CH2-或者-S-，而且A、X和Rb如权利要求1至16任何一项所定义。
18、权利要求17的化合物，其中所述化合物是通式III的化合物：
Figure A2004800020710003C2
其中A、X、Y和Rb如权利要求1至16任何一项所定义。
19、权利要求18的化合物，其中X是-CH＝CH-。
20、权利要求18或者19的化合物，其中Y是亚芳基。
21、权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
w、4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-环丙基-3-羟基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸；
x、4-(2-{2R-[3R-(4′氯-2′甲基联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸；
y、7-{2R-[3S-羟基-4-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
z、7-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
aa、7-{2R-[3S-羟基-4-(4-羟基-3-异丙基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
bb、4-(2-{2R-[3-羟基-3-(1-苯基环丙基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；
cc、4-(2-{2R-[3R-3-羟基-3-(三氟甲基-呋喃-2-基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸；
dd、4-(2-{2R-[3R-羟基-3-(1-苯基环丙基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；
ee、4-(2-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；
ff、7-{2R-[3R-(4′-羟基-2′-甲基联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-l-基}庚酸；
gg、7-{2R-[3-羟基-3-(4′-羟基-2′甲基联苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
hh、7-(2-{2R-[3R-(4′-羟基-2′甲基联苯-3-基)-3-氧代-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
ii、4-{2-[2R-(5-环丁基-3S-羟基-戊-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]乙硫基}丁酸；
jj、4-(2-{2R-[3R-(3′-氟苯氧基-苯基-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)3-甲基-丁酸；
kk、4-{2-[2R-(3-羟基-4，4-二甲基-辛-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸；
ll、7-{2R-[3-羟基-3-(2，5-二甲基苯基-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
mm、7-[-2R-(3-羟基-4-苯氧基-丁-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]庚酸；
nn、7-{2R-[3-羟基-3-(3′氯-联苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
oo、7-{2R-[3R-(3′氯-联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；
pp、4-(2-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸；
qq、4-(2-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸；和
rr、3，4-(2-{2-[3-(4′氯-2′-甲基-联苯-3-基)-3-羟基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸。
22、一种药物组合物，该组合物包含和至少一种合适的载体、稀释剂或者赋形剂相混和的、治疗有效量的权利要求1至21任何一项所定义的化合物。
23、一种治疗可以通过给药选择性EP4前列腺素激动剂而进行治疗的哺乳动物的疾病的方法，该方法包含对哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至21任何一项所定义的化合物。
24、权利要求23的方法，其中疾病可以是和骨障碍有关的疾病。
25、权利要求24的方法，其中疾病是骨质疏松。
26、供治疗中使用的权利要求1至21任何一项的化合物。
27、权利要求1至21任何一项所定义的化合物在制造药物中的应用。
28、权利要求1至21任何一项所定义的化合物在制造用于治疗骨疾病的药物中的应用。
29、权利要求28所定义的应用，其中疾病是骨质疏松。
30、一种制造权利要求1至21中所定义的化合物的方法，该方法包含方案1至3中所述的步骤。
31、如上所定义的本发明。
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