CN102655859A - 病毒感染的组合疗法治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明描述一种治疗与病毒感染相关的人呼吸系统疾病的治疗方法，该方法使用抗病毒剂和EP4受体激动剂的组合。病毒感染可以包括A型流感病毒，例如H1N1、H3N2和H5N1、以及它们的变体和/或冠状病毒，例如引起严重急性呼吸综合症“SARS”的病毒。

Description

病毒感染的组合疗法治疗
交叉引用
本申请要求2009年10月14日提交的美国临时申请系列号61/251,561的优先权，在此出于所有目的将其内容整体并入作为参考。
发明领域
本发明涉及针对病毒感染的组合疗法。更为具体来说，该组合疗法使用一种或多种抗病毒剂与一种或多种前列腺素受体激动剂。
发明背景
病毒是传染原，其可以利用Baltimore分类方法，基于它们的遗传物质，DNA或RNA，以及它们的保护层(protective coat)来进行鉴定。由于病毒无法自己复制，因此它们感染植物或动物细胞，并重新传入细胞活动以产生病毒颗粒。
植物和动物具有击退病毒感染的设计精巧的机理。在人类中，这样的防御机理的特征在于，快速的固有的免疫应答，以及其后的适应性免疫应答。与靶标侵入生物的特定的适应性应答相比，固有免疫应答快速地、非选择性地攻击任何外来的生物。病毒成功感染取决于病毒躲避宿主免疫系统的快速消除的能力。造成人呼吸道疾病的具体情况包括流感病毒以及引起严重急性呼吸综合症(SARS)的冠状病毒。
与病毒感染相关的疾病状况是由感染的细胞的直接溶胞引起的组织损伤的结果(例如，参见MD de Jong等人，N.Engl.J.Med.2005352:686-691)。为了对抗病毒感染，人免疫系统会通过增加致炎细胞因子的生产来响应。但是，当细胞因子的生产被延长或是过度的，其可以例如使呼吸道发炎(inflameairway)，引起呼吸困难，并由此会导致肺炎以及急性呼吸窘迫。致炎细胞因子的过度生产被称为“细胞因子风暴(cytokine storm)”(参见，例如CW Chan等人，Respiratory Research 2005,6:135;MD de Jong,et al.Nat Med 200612:1203-1207)。延长的或过度的细胞因子生产还可能损伤其它器官，这可以导致严重的威胁生命的并发症。作为一个例子，与人中A型流感病毒亚型H5N1感染相关的严重性和高发病率以及死亡率通过高病毒量(viral load)以及高细胞因子血症来表征。作为第二个例子，与人中的季节性A型流感病毒感染相关的严重性已经与高细胞因子血症关联(参见，例如ML Heltzer等人，J.Leukoc.Biol.2009;85(6):1036-1043)。
发明内容
本文中描述了使用抗病毒剂和EP4受体激动剂的组合来治疗与病毒感染相关的人呼吸系统疾病的疗法。病毒感染可以包括A型流感病毒，例如H1N1、H3N2和H5N1、以及它们的变体，和/或冠状病毒，例如引起严重急性呼吸综合症“SARS”的病毒。本文中描述了治疗与A型流感病毒感染相关的疾病和/或与冠状病毒感染相关的疾病的方法。本文中描述了治疗呼吸系统病毒感染的方法。
在特定的实施方式中，方法包括向需要的病患以协同组合的方式给药至少一种抗病毒剂和至少一种EP4受体激动剂，从而使得它们的组合效应高于它们治疗病毒病和相关的细胞因子风暴的单独效应的总和。在特定的实施方式中，将单一的抗病毒剂与单一的EP4激动剂组合给药从而得到了协同的治疗效应。可以向所述组合中添加抗炎的、止痛的、PPAR-γ激动剂和/或免疫应答调节剂(modulator)。
一个实施方式为EP4受体激动剂和抗病毒剂(antiviral)的组合，该组合用于治疗人中由流感病毒和/或冠状病毒引起的感染。如本文所述，在一个实施方式中，组合中的EP4受体激动剂和抗病毒剂中的至少一种为最适度以下的剂量(suboptimal dosage)。在一个实施方式中，该抗病毒剂选自本文所描述的抗病毒剂。在一个实施方式中，所述EP4激动剂选自本文所描述的那些激动剂。如本文所述，该组合可以辅助抗炎剂给药。如本文所述，该组合还可以与止痛剂一起给药。一个实施方式是根据本文所描述或所主张的治疗的任何方法使用的药物组合物。一个实施方式是根据本文所描述或所主张的治疗的任何方法使用的EP4受体激动剂和抗病毒剂的组合。
上述以及其它特征和优点将结合下述附图进一步讨论。
发明详述
利用专门关注病毒的抗病毒剂的治疗可以减少病毒量，而不会起到防止致炎细胞因子释放或防止由抗病毒剂导致组织损伤的作用，所述抗病毒剂例如为神经氨酸酶抑制剂，诸如奥塞米韦、扎那米韦或帕拉米韦；M2通道抑制剂，诸如金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)；或聚合酶抑制剂T-705。此外，通过诱导的或随机的病毒突变可能会导致抗病毒剂失效。同时，专门关注减少细胞因子风暴的治疗不能直接减少高病毒量或停止细胞因子风暴的病毒诱导(viral induction)，所述治疗为例如EP4受体激动剂诸如尼来前列素(nileprost)、贝前列素(beraprost)、西卡前列素(cicaprost)、依他前列素(eptaloprost)、西前列烯(ciprosten)、恩前列素(enprostil)、CP-533536、利文前列素(rivenprost)、ONO-8815Ly、诺氯前列素(nocloprost)、以及AGN-205203。例如，治疗禽流感的标准甾体类抗炎剂治疗具有很低的治疗价值，因为类固醇通常抑制免疫系统。因此降低病毒量或细胞因子风暴仅得到了对于病毒感染的部分治疗。
令人惊奇的是，已经发现EP4受体激动剂和特定的抗病毒剂的组合协同地作用以治疗诱导细胞因子风暴的病毒病。即，组合利用EP4受体激动剂和抗病毒剂对病毒病进行治疗，与单独使用任一种药物的治疗相比，在存活率方面得到显著地、超过加和增加的效果。与抗病毒剂共同给药EP4受体激动剂，其中使用一种或两种试剂的最适度以下的剂量。在一个实施方式中，抗炎化合物还可以与EP4受体激动剂和抗病毒剂共同给药。在一个实施方式中，抗炎剂是非甾体类抗炎剂。
病毒感染
使用本文中描述的方法来治疗病毒感染。尤其重要的是，针对会诱导致炎细胞因子的生产增加的病毒感染，其包括如下提高至细胞因子风暴水平的诱导。在一个实施方式中，病毒感染由流感病毒引起，流感病毒包括但不限于：H1N1、H3N2和H5N1亚型，以及它们的变体。在一个实施方式中，病毒感染是由冠状病毒引起的，所述病毒例如引起严重急性呼吸综合症(SARS)的病毒。
EP4受体激动剂
用于进行本文所述方法的EP4受体激动剂包括抑制响应于病毒感染的细胞因子和/或趋化因子的释放的所有物质，该病毒感染是导致致炎细胞因子的过度生产，包括提高至细胞因子风暴水平的诱发。
在一个实施方式中，EP4受体激动剂选自5-氰基-前列环素衍生物。这样的5-氰基-前列环素衍生物，它们的药理学效应、以及该化合物和其可药用盐的合成如美国4,219,479、4,049,582和7,776,896所报道，在此出于所有目的将每一个专利引入作为参考。5-氰基-前列环素衍生物的环糊精包合物也包括在本文所述的EP4激动剂范围内。美国专利5,010,065描述了这样的环糊精包合物，出于所有目的将其并入作为参考。
在一个实施方式中，EP4受体激动剂选自特定的前列环素和卡巴环素(carbacyclin)衍生物，所述化合物及它们的合成方法被公开在下述专利中：美国专利4,423,067、4,474,802、4,692,464、4,708,963、5,013,758；欧洲专利EP0084856以及加拿大专利CA 1248525，在此出于所有目的将每一个专利引入作为参考。
在另外的实施方式中，EP4受体激动剂选自在下述专利或专利申请公开文本的一篇中所描述的化合物：US 6747037、WO 20044071428、US20040102499、US2005049227、US2005228185、US2006106088、WO2006052630、WO2006047476、US2006111430、WO2006058080、US20070010495、US20070123568、US20070123569、US 7776896、WO2004065365、US20050020686、US20080234337、US20100010222、US20100216689、WO 03/047513、WO 2004085421、WO2004085430、WO2005116010、WO2005116010、WO2007014454、US20040198701、US20040204590、US20050227969、US20050239872、US20060154899、US20060167081、US20060258726、US20060270721、US20090105234、US20090105321、US20090247596、US20090258918、US20090270395)、WO2006080323、US20040087624、US20040102508、US20060252799、US20090030061、US20090170931、US20100022650、US20090312388、US20090318523、US20100069457、US20100076048、WO06137472、US20070066618、US20040259921、US20050065133以及US20070191319。
在一个实施方式中，EP4受体激动剂选自下组：(E)-4-(2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并[d]环戊并[b]呋喃-5-基)丁酸((E)-4-(2-hydroxy-1-(3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-benzo[d]cyclopenta[b]furan-5-yl)butanoic acid)、(E)-5-氰基-5-(5-羟基-4-((E)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-亚基)戊酸((E)-5-cyano-5-(5-hydroxy-4-((E)-3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylidene)pentanoic acid)、(E)-2-(5-羟基-4-((E)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-亚基)-5-(1H-四唑-5-基)戊腈((E)-2-(5-hydroxy-4-((E)-3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylidene)-5-(1H-tetrazol-5-yl)pentanenitrile)、(E)-7-(3-羟基-2-(3-羟基-4-苯氧基-1-丁烯基)-5-氧代环戊基)庚-4,5-二烯酸((E)-7-(3-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl)-5-oxocyclopentyl)hepta-4,5-dienoic acid)、(Z)-7-(5-氯-3-羟基-2-((E)-3-羟基-4,4-二甲基-1-辛烯基)环戊基)庚-5-烯酸((Z)-7-(5-chloro-3-hydroxy-2-((E)-3-hydroxy-4,4-dimethyloct-1-enyl)cyclopentyl)hept-5-enoic acid)、(Z)-7-(3-羟基-2-((E)-3-羟基-3-甲基-1-辛烯基)-5-氧代环戊基)庚-5-烯酸((Z)-7-(3-hydroxy-2-((E)-3-hydroxy-3-methyloct-1-enyl)-5-oxocyclopentyl)hept-5-enoic acid)、2-(3-((N-(4-叔丁基苄基)吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)苯氧基)乙酸(2-(3-((N-(4-tert-butylbenzyl)pyridine-3-sulfonamido)methyl)phenoxy)acetic acid)、(E)-4-(2-(3-羟基-2-(3-羟基-4-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-丁烯基)-5-氧代环戊基)乙基硫代)丁酸((E)-4-(2-(3-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-(3-(methoxymethyl)phenyl)but-1-enyl)-5-oxocyclopentyl)ethylthio)butanoic acid)、(E)-2-(3-(3-羟基-2-(3-羟基-4-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-丁烯基)-5-氧代环戊基硫代)丙基硫代)乙酸((E)-2-(3-(3-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-(3-(methoxymethyl)phenyl)but-1-enyl)-5-oxocyclopentylthio)propylthio)acetic acid)、4-(2-(2-((1Z,3E)-4-甲基辛-1,3-二烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(4-(2-(2-((1Z,3E)-4-methylocta-1,3-dienyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl)benzoicacid)、(E)-7-(2-(3-羟基-4-苯基-1-丁烯基)-6-氧代哌啶-1-基)庚酸((E)-7-(2-(3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl)-6-oxopiperidin-1-yl)heptanoic acid)、(E)-1-(6-(1H-四唑-5-基)己基)-5-(4,4-二氟-3-羟基-4-苯基-1-丁烯基)吡咯烷-2-酮((E)-1-(6-(1H-tetrazol-5-yl)hexyl)-5-(4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl)pyrrolidin-2-one)、(E)-4-(2-(5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基壬-1,6-二炔基)六氢戊烯-2(1H)-亚基)乙氧基)丁酸((E)-4-(2-(5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4-methylnona-1,6-diynyl)hexahydropentalen-2(1H)-ylidene)ethoxy)butanoic acid)、以及它们的可药用盐。还包括上述任何羧酸的C1-6烷基酯。
在一个实施方式中，EP4激动剂选自表1中的化合物：
Figure BDA00001764645300071
在一个实施方式中，EP4激动剂是贝前列素(1)、尼来前列素(2)、尼来前列素的四唑类似物(3)、恩前列素(4)、诺氯前列素(5)、阿巴前列素(6)、CP-533,536(7)、利文前列素(rivenprost)(8)、ONO-AE-1329(9)、AS-02(10)、AGN-205203(11)、L-902688(12)、依他前列素(13)、ONO-8815Ly(14)、西前列烯(15)、或FTA-2062，其被命名为(2E)-17,18,19,20-tetranor-16-(3-二苯基)-2,3,13,14-四脱氢-PGE 1(16)((2E)-17,18,19,20-tetranor-16-(3-biphenyl)-2,3,13,14-tetradehydro-PGE 1)、也称为EP4RAG。在具体的实施方式中，EP4受体激动剂是贝拉普罗钠，其是化合物(1)，称为(+)-[1R,2R,3aS,8bS]-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S，4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸,钠盐。
抗病毒剂
在一个实施方式中，抗病毒剂是神经氨酸酶抑制剂。合适的神经氨酸酶抑制剂包括但不限于：奥塞米韦(oseltamivir)(
Figure BDA00001764645300072
South San Francisco,CA,USA的Genentech的商标名称)、扎那米韦(zanamivir)(Brentford,London,UK的GlaxoSmithKline的商标名称)以及帕拉米韦(peramivir)(由Birmingham,AL的BioCryst Pharmaceuticals Inc.生产)。在一个实施方式中，抗病毒剂是M2通道抑制剂，例如但不限于：金刚烷胺和金刚乙胺。在另外的实施方式中，抗病毒剂是聚合酶抑制剂，诸如但不限于：抑制剂T-705(favipiravir，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，由Toyama,Japan的Toyama ChemicalCo.,Ltd.生产)。
给药方式
可以以组合或辅助的形式向病患给药化合物。可以在相同的时刻或连续地给药EP4受体激动剂和抗病毒剂。它们可以是单独的制剂，或可以将它们组合并以单一制剂的形式递送。可以将该剂量以单一剂量的方式一次给药或者分成两次或更多的每日剂量。在一个实施方式中，EP4激动剂和抗病毒剂分别每天给药两次，在另外的实施方式中，分别每天给药一次。
“有效的”EP4激动剂和抗病毒剂的各自的量是如下量：如果单独使用EP4受体激动剂或抗病毒剂(即，不组合)来治疗相同的病毒病时为最佳或最适度以下的量。活性成分的有效量可能会根据给药的途径、患者的年龄和重量、待治疗的病症的性质和严重性、以及类似的因素而变化。可以根据本领域技术人员已知的方法来确定有效量。本文中列举的EP4受体激动剂和抗病毒剂通常为经过详细研究的，且具有针对人的给药方案。
通常地，将抗病毒剂与EP4受体激动剂一起给药。可以以单独治疗的最佳剂量给药EP4受体激动剂和抗病毒剂，或者以激动剂和抗病毒剂中的一种或两者如果单独给药给定病患时的最适度以下量的水平给药EP4受体激动剂和抗病毒剂。在一个实施方式中，EP4受体激动剂和抗病毒剂中的至少一个是或低于针对给定病患的最佳剂量。在一个实施方式中，EP4受体激动剂和抗病毒剂两者均在最适度以下的剂量给药。
在一个实施方式中，在最佳剂量给药EP4受体激动剂，以及在最适度以下的剂量给药抗病毒剂，其中最适度以下的剂量是针对给定病患的最佳剂量的约10%~80%。在一个实施方式中，在最佳剂量给药EP4受体激动剂，以及在最适度以下的剂量给药抗病毒剂，其中最适度以下的剂量是针对给定病患的最佳剂量的约15%~50%。在一个实施方式中，在最佳剂量给药EP4受体激动剂，以及在最适度以下的剂量给药抗病毒剂，其中最适度以下的剂量是针对给定病患的最佳剂量的约20%~50%。
在一个实施方式中，在最佳剂量给药抗病毒剂，以及在最适度以下的剂量给药EP4受体激动剂，其中最适度以下的剂量是针对给定病患的最佳剂量范围的中位值(median)的约10%~100%。在一个实施方式中，在最佳剂量给药抗病毒剂，以及在最适度以下的剂量给药EP4受体激动剂，其中最适度以下的剂量是针对给定病患的最佳剂量范围的中位值的约30%~80%。在一个实施方式中，在最佳剂量给药抗病毒剂，以及在最适度以下的剂量给药EP4受体激动剂，其中最适度以下的剂量是针对给定病患的最佳剂量范围的中位值的约30%~50%。
在一个实施方式中，在最适度以下的剂量给药EP4受体激动剂，以及还在针对给定病患的最适度以下的剂量给药抗病毒剂。在一个实施方式中，EP4受体激动剂的最适度以下的剂量是针对给定病患的最佳剂量范围的中位值的约10%~100%，在另外的实施方式中，是针对给定病患的最佳剂量范围的中位值的约30%~80%，在另外的实施方式中，是针对给定病患的最佳剂量范围的中位值的约30%~50%。在一个实施方式中，抗病毒剂的最适度以下的剂量是针对给定病患的最佳剂量的约10%~80%，在另外的实施方式中，是针对给定病患的最佳剂量的约15%~50%，在还另外的实施方式中，是针对给定病患的最佳剂量的约20%~50%。
作为非限制性实例，对于EP4受体激动剂、贝前列素，取决于给定病患，最佳剂量的现有的疗法是20mcg~60mcg，最高达一天3次，即每天给药贝前列素20mcg~180mcg。最佳剂量中位值为100mcg/天。在一个实施方式中，贝前列素的最适度以下的剂量是约10mcg~约100mcg/天，在另外的实施方式中，为约30mcg~约80mcg/天，在另外的实施方式中，为约30mcg~约50mcg/天。抗病毒剂奥塞米韦
Figure BDA00001764645300091
的最佳剂量为持续5天每天两次，对于成年人为75mg或对于儿童为30mg，即最佳剂量对于成年人为150mg/天，对于儿童为60mg/天。在一个实施方式中，奥塞米韦的最适度以下的剂量是对于成年人为约15mg~约120mg/天，以及对于儿童为约6mg~约48mg/天。在一个实施方式中，奥塞米韦的最适度以下的剂量是对于成年人为约23mg~约75mg/天，以及对于儿童为约9mg~约30mg/天。在另外的实施方式中，奥塞米韦的最适度以下的剂量是对于成年人为约30mg~约75mg/天，对于儿童为约12mg~约30mg/天。在具体的实施方式中，针对成年人，将每天两次20mcg贝前列素与每天一次30mg奥塞米韦共同给药，或者针对儿童，将每天两次20mcg贝前列素与每天一次15mg奥塞米韦共同给药。
在一个实施方式中，抗炎化合物可以与EP4受体激动剂和抗病毒剂一起给药。合适的抗炎化合物包括例如，非甾体类抗炎剂(NSAID’s)以及甾体类抗炎剂。合适的NSAID’s包括但不限于：布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸以及塞来考昔。合适的甾体类抗炎剂包括但不限于：皮质甾类，诸如合成的糖皮质激素。NSAID’s的给药途径通常为口服，并且类固醇可以通过例如口服、吸服、注射等方式服用。
在一个实施方式中，一种或多种NSAID’s与EP4受体激动剂和抗病毒剂共同给药。在一个实施方式中，单一的NSAID与EP4受体激动剂和抗病毒剂共同给药。在一个实施方式中，NSAID是布洛芬。
在一个实施方式中，止痛化合物可以与EP4受体激动剂和抗病毒剂共同给药。在一个实施方式中，止痛剂为扑热息痛(对乙酰氨基酚)。
具有不同作用机理的免疫应答调节剂也可以与EP4受体激动剂和抗病毒剂共同给药。可以使用免疫应答调节剂，例如来改善病毒感染过程中的免疫系统。在一个实施方式中，免疫应答调节剂是AAL-R，其通过作为激动剂与1-磷酸鞘氨醇(SIP)受体相互作用来调节免疫应答。AAL-R的化学名称为(R)-2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基丁醇，在例如Marsolais Mol Pharmaol2008;74:896-903中进行了描述，在此出于所有目的将其并入作为参考。
细胞核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂也可以与EP4受体激动剂和抗病毒剂共同给药。通过与EP4激动剂明显不同的信号传导通路来调节免疫应答从而部分地调节PPAR-γ激动剂的生物效应。在一个实施方式中，PPAR-γ激动剂是吡格列酮或罗格列酮。
药物组合物
根据在此描述的实施方式使用的药物组合物包括EP4受体激动剂和抗病毒剂，其可以为单一剂量的形式或者为以有效量存在的分别的剂量形式(即，当以组合治疗的方式共同施用时，可以协同地治疗流感病毒病或SARS疾病的有效量)，以及一种或多种可药用赋形剂。药物组合物还可以包括一种或多种抗炎剂、和/或止痛剂、PPAR-γ激动剂以及免疫应答调节剂。
合适的赋形剂可以包括但不限于：药用的、有机的或无机的惰性载体材料，所述材料适合于肠内、非消化道或局部给药而不会与活性化合物有害地作用。合适的可药用载体包括但不限于：水、盐溶液、醇类、胶质、阿拉伯胶、乳酸盐、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、硅酸、粘性石蜡、脂肪酸单甘油酯以及甘油二酯等。药用产物可以以固体形式，例如作为片剂、包衣片剂、栓剂或胶囊形式；或以液体形式，例如溶液、悬浮液或乳液形式。药用产物还可以另外包括(如果适当)：助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、着色、调味和/或芳香物质等，上述这些物质不会与活性化合物有害地作用。
合适的药物组合物的实例包括：气雾剂溶液、气雾剂粉末、片剂、胶囊、无菌可注射溶液等本领域普通技术人员可以理解的形式。可以将气雾剂溶液方便地制备成通过吸入递送。特别适合口服使用的是片剂、包衣片剂或胶囊，其具有滑石和/或糖类载体或粘合剂，诸如例如，乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉。也可以以液体形式使用，诸如例如，作为液体形式，如果合适可以向其中添加甜味剂。已经有专利涉及贝前列素的可控释放制剂。针对非消化道给药可以使用无菌、可注射、含水的或含油的溶液，以及悬浮液、乳液或植入物，包括栓剂。安瓿剂是便利的单元药剂。可以如下制备持续释放组合物：包括那些其中活性化合物被不同的可降级的涂层保护的物质，例如通过微囊化、多重涂层等。还可以使用的载体系统是表面活性赋形剂，诸如胆汁酸盐或动物或植物的磷脂，还包括它们的混合物，以及脂质体或其组分。透皮贴剂也可以用作递送方式。
一个实施方式是用于治疗病毒病的药物组合物，其包括与EP4受体激动剂组合的抗病毒剂。在一个实施方式中，EP4受体激动剂和抗病毒剂中的至少一种处于最适度以下的剂量。在一个实施方式中，EP4受体激动剂以针对给定患者的最佳剂量范围的中位值的10%~100%存在。在一个实施方式中，抗病毒剂以针对给定患者的最佳剂量的10%~80%存在于组合物中，在另外的实施方式中，抗病毒剂以针对给定患者的最佳剂量的15%~50%存在于组合物中。在一个实施方式，病毒病由流感病毒引起，在另外的实施方式中，病毒病由冠状病毒引起。在一个实施方式中，制备药物组合物以用于给药人病患。在一个实施方式中，抗病毒剂选自：病毒蛋白M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、RNA复制和翻译抑制剂、以及聚合酶抑制剂，在另外的实施方式中，抗病毒剂是金刚烷胺或金刚乙胺。在一个实施方式中，抗病毒剂是奥塞米韦、扎那米韦、帕拉米韦或{(4S，5R,6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-3-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸，在另外的实施方式中，抗病毒剂是利巴韦林(ribavirin)或6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。在一个实施方式中，EP4受体激动剂是贝拉普罗钠(beraprost sodium)、(+)-[1R,2R,3aS,8bS]-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸,钠盐、(+)-[1R,2R,3aS,8bS]-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S，根据权利要求1的方法，还包括共给药(R)-2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基丁醇。在另外的实施方式中，EP4激动剂是4R)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸,钠盐、(+)-[1R,2R,3aS，8bS]-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S，4S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸,钠盐或(+)-[1R,2R,3aS，8bS]-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸,钠盐。在另外的实施方式中，EP4受体激动剂是尼来前列素、(E)-5-氰基-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S，4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯基]-2-氧杂-二环[3.3.0]辛-3-亚基]戊酸、以及异构体(E)-5-氰基-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯基]-2-氧杂-二环[3.3.0]辛-3-亚基]戊酸、或(E)-5-氰基-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4R)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯基]-2-氧杂-二环[3.3.0]辛-3-亚基]戊酸、或(E)-[(3aR,4R,5R,6aS)-六氢-5-羟基-4-[(1E,3S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯基]-2H-环戊并[b]呋喃-2-亚基]-1H-四唑-5-2E-戊腈。在还另外的实施方式中，在药物组合物中的EP4受体激动剂是：
在一个实施方式中，药物组合物的特征还在于，使用该药物组合物使得其与吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)共给药。在一个实施方式中，药物组合物的特征还在于，使用该药物组合物使得其与抗炎剂组合给药，辅助抗炎剂给药该药物组合物。在一个实施方式中，抗炎剂是NSAID，在另外的实施方式中，抗炎剂是类固醇。在一个实施方式中，药物组合物包括EP4受体激动剂和抗病毒剂，为具有一种或多种可药用赋形剂的单一剂量形式。
下述具体的实施方式仅意在说明，而不在于限制。
实施例
实施例1:
化合物：在针对动物研究的生理盐盐水溶液(PSS)中制备贝前列素、奥塞米韦和利巴韦林。通过在58mL PSS中溶解6.3mg的贝前列素来制备贝前列素溶液，并按照需要稀释。在水中稀释成0.9mg/mL奥塞米韦溶液。通过将217.5mg溶解在29mL水中来制备利巴韦林溶液。使用0.1mL的体积用于腹腔给药(ip administration)和口服给药(po administration)。
病毒：从St.Jude Hospital,Memphis,TN的Dr.Robert Webster处获得A型流感/鸭子/MN/1525/81(H5N1)病毒。利用小鼠来传代直到能够在动物中诱导与肺炎相关的死亡的时间点。
动物：从Charles River Laboratories(Wilmington,MA)获得雌性18-20gBALB/c小鼠用于本研究。在Wayne Lab Blox和任意自来水中保持。在使用前使其隔离24小时。
小鼠中的A/鸭子/MN/1525/81(H5N1)病毒的致病性研究：向来自CharlesRiver Laboratory的雌性18-20g BALB/c小鼠给药PPS(腹腔(ip)，每日两次(bid))、贝前列素(腹腔(ip))、奥塞米韦(口服(os))、利巴韦林(腹腔(ip))、以及贝前列素和奥塞米韦的组合，给药5~10天，从病毒剂量的0天起开始。在8am和4pm给药动物。鼻内给药A型流感/鸭子/Mn/1525/81(H5N1)病毒LD100病毒剂量[约1x105TCID50(1:400)]。在治疗之前单独对小鼠称重，并在此之后每天称重，以评价每种治疗对于由于病毒感染引起的体重减轻的改善效应。在选定的日子，在需要的时候，从每个治疗组中选择5只小鼠以及从安慰剂组中选择的10只小鼠并处死，对其肺按照固结和变色程度打分，然后将其均匀化并进行滴定以测定病毒的存在。继续跟踪每个组中存活的小鼠在最长21天死亡。使用每组3个动物平行进行毒性控制。
贝前列素或奥塞米韦治疗对小鼠中致死流感病毒感染的效应。
在进行病毒感染10天的实验中，在PSS组中10只小鼠中的1只存活至21天，在贝前列素(1.2mg/Kg/天)中10只小鼠中的6只存活至21天，以及在奥塞米韦(5mg/Kg/天)组中10只小鼠中的8只存活至21天。在组合治疗组(贝前列素(1.2mg/kg/天)和奥塞米韦(5mg/kg/天))中，所有的小鼠均存活。在组合组中，与PSS、贝前列素和奥塞米韦治疗组相比，死亡的平均天数(MDD)明显更高，>21天，PSS、贝前列素和奥塞米韦治疗组中死亡的平均天数分别为7.4+1.2、9.0+3.9以及9.0+0.0。
在利用更低剂量的奥塞米韦(1mg/Kg/天，70%)、PSS(20%)和贝前列素(1.2mg/kg/da，50%)的组中，观察到了分别不存在统计学上的不同的相似的存活率，具有的MDD值分别为11.4+1.8、8.4+3.2、以及8.0+2.0。奥塞米韦(1mg/Kg/天)和贝前列素(1.2mg/kg/天)的组合治疗使得所有的小鼠存活，并且延长MDD至大于21天，这与对照组和单一治疗组明显不同。
与未治疗的小鼠中观察到的相比，在接收不同治疗的小鼠中观察到的肺功能方面的改善与实际发病的改善一致。通过委员会认证的病理学家对从小鼠的每个组中得到的肺的细切片进行病理学表征。在第6天，所有的治疗组(包括利用安慰剂治疗的小鼠)，肺部的特征均为部分地排列有坏死上皮细胞的分散的细支气管，并且细支气管含有内腔的细胞碎片(luminal cellulardebris)。周围的吸泡含有中等数量的嗜中性粒细胞和巨噬细胞。但是，在接受贝前列素和每个剂量的奥塞米韦的组合的5只小鼠中的3只中，嗜中性粒细胞和巨噬细胞的渗入被描述为少量而不是中等。
利巴韦林治疗对小鼠中致死流感病毒感染的效应。
在利用利巴韦林(75mg/kg/天)处理的组中，在5和10天给药方案两者中，所有小鼠中均明显地得到保护对抗死亡(100%，P<0.001)。
实施例2:
动物：从Charles River Laboratories(Wilmington,MA)获得雌性18-20gBALB/c小鼠。在使用前使其隔离72小时，并且以Teklad Rodent食谱(HarlanTeklad)和自来水在Utah State University的Laboratory Animal Research Center中保持该小鼠。
病毒：由Dr.Kenneth Cochran(University of Michigan,Ann Arbor)首先提供了A型流感/NWS/33(H1N1)。在MDCK细胞中传代病毒9次，准备了池并且针对小鼠中的致死率进行了预滴定。
化合物：如上所述，在PBS中制备了化合物以用来给药。
实验设计：表2中列出了动物编号和研究组。通过氯胺酮(ketamine)/赛拉嗪(xylazine)腹腔注射(i.p.injection)麻醉小鼠，然后通过鼻内途径利用流感病毒的90μl悬浮液来攻击小鼠。单一疗法治疗组包括：以0.05或0.1mg/kg/天的剂量通过口服途径每天给药奥塞米韦2次，以及以1.2mg/kg/天的剂量通过腹腔进入每天给药贝前列素2次。所有的奥塞米韦和贝前列素组在暴露在病毒前4小时开始接受治疗10天。药物组合治疗包括：0.05或0.1mg/kg/天的奥塞米韦与1.2mg/kg/天的贝前列素组合。通过腹腔进入以75mg/g/天的剂量每天给药利巴韦林2次，持续5天，从暴露在病毒前4小时开始。所有的治疗分别进行12小时。感染后，观察小鼠21天。
Figure BDA00001764645300161
动脉氧饱和(SaO2)测定：使用MouseOxTM(STARR Life Sciences,Pittsburgh,PA)脉搏氧饱和度仪测定SaO2，该仪器具有设计专门用来检测啮齿动物中SaO2水平的垫圈附加装置(collar attachment)。在病毒暴露后的5、6、7、以及8天测量SaO2水平，这是因为在这些天，大部分的动物显示出最为严重的临床症状和/或死亡。针对每个治疗组，在每一天测量平均SaO2水平，并且通过Kruskal-Wallis检测分析治疗组之间的显著差异，然后进行Dunn's后检测(Dunn's post test)，以评价显著的配对比较。
额外的统计学分析：生成了Kaplan-Meier存活曲线，并且通过Log-rank(Mantel-Cox)检测来比较，然后使用Prism 5.0b(GraphPad Software Inc.)中的Gehan-Breslow-Wilcoxon检测进行配对比较。通过单向ANOVA分析平均体重，然后使用Prism 5.0b进行Tukey’s多重比较检测。
感染前4小时的组合疗法对于小鼠存活率的影响：
在对照组中，在利巴韦林组中所有的动物存活，而在PSS组中没有小鼠存活。在单一疗法组中(奥塞米韦的两种剂量或贝前列素的一种剂量)，没有动物存活。在贝前列素和奥塞米韦(0.05mg/Kg/天)的组合组中，10只动物中的1只存活。在贝前列素+奥塞米韦(0.1mg/kg/天)的组合组中，10只动物中的8只存活。
实施例3:
动物：从Charles River Laboratories获得雌性18-20g BALB/c小鼠。在使用前使其隔离72小时，并且以Teklad Rodent食谱(Harlan Teklad)和自来水在Utah State University的Laboratory Animal Research Center中保持该小鼠。
病毒：由Dr.Kenneth Cochran(University of Michigan,Ann Arbor)首先提供了A型流感/NWS/33(H1N1)。在MDCK细胞中传代病毒9次，准备了池并且针对小鼠中的致死率进行了预滴定。
化合物：如上所述，在PBS中制备了化合物以用来给药。
实验设计：表3中列出了动物编号和研究组。通过氯胺酮/赛拉嗪腹腔注射麻醉小鼠，然后通过鼻内途径利用流感病毒的90μl悬浮液来攻击小鼠。单一疗法治疗组包括：以0.05或0.1mg/kg/天的剂量通过口服途径每天给药奥塞米韦2次，以及以1.2mg/kg/天的剂量通过腹腔进入每天给药贝前列素2次。所有的奥塞米韦和贝前列素组在病毒暴露于小鼠后24小时开始接受治疗10天。药物组合治疗包括：0.05或0.1mg/g/天的奥塞米韦与1.2mg/kg/天的贝前列素组合。通过腹腔进入以75mg/kg/天的剂量每天给药利巴韦林2次，持续5天，从暴露在病毒前4小时开始。所有的治疗分别进行12小时。感染后，观察小鼠21天。
Figure BDA00001764645300181
动脉氧饱和(SaO2)测定：使用MouseOxTM(STARR Life Sciences,Pittsburgh,PA)脉搏氧饱和度仪测定SaO2，该仪器具有设计专门用来检测啮齿动物中SaO2水平的垫圈附加装置。在病毒暴露后的5、6、7、以及8天测量SaO2水平，这是因为在这些天，大部分的动物显示出最为严重的临床症状和/或死亡。针对每个治疗组，在每一天测量平均SaO2水平，并且通过Kruskal-Wallis检测分析治疗组之间的显著差异，然后进行Dunn's后检测(Dunn's post test)，以评价显著的配对比较。
额外的统计学分析：生成了Kaplan-Meier存活曲线，并且通过Log-rank(Mantel-Cox)检测来比较，然后使用Prism 5.0b(GraphPad Software Inc.)中的Gehan-Breslow-Wilcoxon检测进行配对比较。通过单向ANOVA分析平均体重，然后使用Prism 5.0b进行Tukey’s多重比较检测。
感染后24小时的组合疗法对于小鼠存活率的影响：
在病毒暴露后24小时开始的治疗的组的存活曲线显示，在利用利巴韦林处理的阳性对照组中，10只动物皆存活，而在阴性对照或PSS-处理组中没有动物存活。在奥塞米韦或贝前列素治疗之后，单一疗法组中的所有动物死亡。在贝前列素(1.2mg/kg/天)+奥塞米韦(0.1mg/kg/天)的组合组中，10只动物中的8只存活。此外，针对病毒暴露24小时后开始治疗的研究组，平均体重的多重比较显示贝前列素(1.2mg/kg/天)+奥塞米韦(0.1mg/kg/天)治疗使得小鼠恢复，并且与单独的单一疗法治疗相比，体重增加更快。在感染后18和20天，在利巴韦林和贝前列素(1.2mg/kg/天)+奥塞米韦(0.1mg/kg/天)治疗组中没有观察到显著差异。在这些日期中，无法完成与安慰剂组的比较，因为在安慰剂组中小鼠无法存活到10天后。贝前列素研究组(单独或者以组合治疗的形式)的SaO2水平结果与未感染动物相似，与安慰剂组具有显著差异(P<0.05)。奥塞米韦单一疗法组的SaO2结果与安慰剂组(经PSS治疗)相似。
该研究显示使用1.2mg/kg/天的贝前列素和0.1mg/kg/天的奥塞米韦的组合的持续10天的一天两次治疗，可以提高小鼠A型流感/NWS/33(H1N1)病毒鼻内感染后的存活率。在暴露攻击24小时后开始治疗的小鼠中观察到这些结果。在感染攻击24小时后开始接受组合疗法的小鼠能够更快地恢复，如体重增加所指示的，与接受单独单一疗法治疗的小鼠相比。此外，在感染攻击24小时后开始组合疗法之后，动脉氧饱和(SaO2)水平明显更高。
尽管为了帮助理解已经在一定程度上详细地描述了上述发明，但上述实施方式意在说明而非限制性的。对于本领域普通技术人员来说显而易见的是在所附权利要求的范围内可以实践一定的变化和修改。

Claims (25)

1.一种治疗病毒病的方法，所述方法包括：
向需要的病患给药抗病毒剂和EP4受体激动剂。
2.根据权利要求1的方法，其中，以最适度以下的剂量给药所述EP4受体激动剂和所述抗病毒剂中的至少一种。
3.根据权利要求2的方法，其中，以针对给定病患的最佳剂量范围的中位值的约10%~约100%给药所述EP4受体激动剂。
4.根据权利要求2的方法，其中，以针对给定病患的最佳剂量的约10%~约80%给药所述抗病毒剂。
5.根据权利要求3的方法，其中，以针对所述给定病患的最佳剂量的约15%~约50%给药所述抗病毒剂。
6.根据权利要求1的方法，其中所述病毒病是由流感病毒引起的。
7.根据权利要求1的方法，其中所述病毒病是由冠状病毒引起的。
8.根据权利要求1的方法，其中所述病患是人。
9.根据权利要求1的方法，其中所述抗病毒剂选自：病毒蛋白M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、RNA复制和翻译抑制剂以及聚合酶抑制剂。
10.根据权利要求1的方法，其中所述抗病毒剂是金刚烷胺或金刚乙胺。
11.根据权利要求1的方法，其中所述抗病毒剂是奥塞米韦、扎那米韦、帕拉米韦或{(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-3-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸。
12.根据权利要求1的方法，其中所述抗病毒剂是利巴韦林。
13.根据权利要求1的方法，其中所述抗病毒剂是6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。
14.根据权利要求1的方法，其中所述EP4受体激动剂是贝拉普罗钠、(+)-[1R,2R,3aS，8bS]-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸,钠盐、(+)-[1R,2R,3aS,8bS]-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S，根据权利要求1的方法，还包括共给药(R)-2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基丁醇。
15.根据权利要求1的方法，其包括共给药吡格列酮或罗格列酮。
16.根据权利要求1的方法，其中所述EP4激动剂是4R)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸,钠盐、(+)-[1R,2R,3aS,8bS]-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S,4S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸,钠盐、或(+)-[1R,2R,3aS，8bS]-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸,钠盐。
17.根据权利要求1的方法，其中所述EP4受体激动剂是尼来前列素，(E)-5-氰基-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯基]-2-氧杂-二环[3.3.0]辛-3-亚基]戊酸和异构体(E)-5-氰基-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯基]-2-氧杂-二环[3.3.0]辛-3-亚基]戊酸或(E)-5-氰基-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4R)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯基]-2-氧杂-二环[3.3.0]辛-3-亚基]戊酸或(E)-[(3aR,4R,5R,6aS)-六氢-5-羟基-4-[(1E,3S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯基]-2H-环戊并[b]呋喃-2-亚基]-1H-四唑-5-2E-戊腈。
18.根据权利要求1的方法，其中所述EP4受体激动剂是
Figure FDA00001764645200021
19.根据权利要求1的方法，其中所述抗病毒剂和所述EP4受体激动剂可以与抗炎剂组合给药或辅助抗炎剂给药。
20.根据权利要求19的方法，其中所述抗炎剂是NSAID。
21.根据权利要求19的方法，其中所述抗炎剂是类固醇。
22.一种药物组合物，其包括EP4受体激动剂和抗病毒剂，以单剂型的形式，且具有一种或多种可药用赋形剂。
23.一种试剂盒，其包括药物制剂，所述药物制剂包括抗病毒剂和EP4受体激动剂。
24.一种试剂盒，其包括第一药物制剂和第二药物制剂，所述第一药物制剂包括抗病毒剂，所述第二药物制剂包括EP4受体激动剂。
25.一种EP4受体激动剂和抗病毒剂的组合，该组合用于治疗由流感病毒和/或冠状病毒引起的人中的感染。
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