JP2018508587A - インフルエンザを治療するための新規抗ウイルス性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
- ウイルスポリメラーゼ阻害剤(例えば、T705);
- 核タンパク質阻害剤(nucleoprotein inhibitors);
- 赤血球凝集素阻害剤;
- ノイラミニダーゼ阻害剤;
- NS1、M1、M2、Pb1-F2、NEPタンパク質阻害剤
から選択されてもよい。
- 組換えシアリダーゼ(例えば、DAS181);
- NFKB阻害剤;
- HSP90阻害剤;及び
- 細胞プロテインキナーゼMek、Erk、又はPKCの阻害剤
から選択されてもよい。
本発明は、ヒト又は動物におけるインフルエンザウイルスによる感染症を予防及び/又は治療するための同時、個別、又は逐次的使用のための、エチレフリン及びジルチアゼムから選択される少なくとも1種の化合物並びに少なくとも1種の抗ウイルス剤及び/又は抗菌剤を含む組合せ製品にも関する。
- オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、及びアルビドール;
- ミドドリン、デスグリミドドリン、リルメニジン、ハルモール、ハルモール二量体、ブリンゾラミド、及びモネンシン;
- ウイルスポリメラーゼ阻害剤(例えば、T705);
- 核タンパク質阻害剤;
- 赤血球凝集素阻害剤;
- ノイラミニダーゼ阻害剤;
- NS1、M1、M2、NEP、Pb1-F2タンパク質阻害剤;
- 組換えシアリダーゼ(例えば、DAS181);
- NFKB阻害剤;
- HSP90阻害剤;及び
- 細胞プロテインキナーゼMek、Erk、又はPKCの阻害剤
から選択される。
本発明の好ましい態様によると、インフルエンザウイルスによる感染症の予防及び/又は治療における使用のための該医薬組成物又は動物用組成物は、吸入投与を意図した剤形であることを特徴とする。
- 該組成物が粉末の形態である場合は通気投与、及び
- 該組成物が、エアロゾル(懸濁液)の形態又は加圧溶液の形態、例えば、水溶液である場合は噴霧投与。この場合、該医薬組成物又は動物用組成物を投与するため、ネブライザー又は噴霧器の使用が推奨される。
更に、本発明は、適当な医薬担体中、少なくとも1種の抗ウイルス剤を、エチレフリン及びジルチアゼムから選択される少なくとも1種の化合物又は両方の組合せとの組合せで含む医薬組成物又は動物用組成物に関する。
- ウイルスポリメラーゼ阻害剤(例えば、T705);
- 核タンパク質阻害剤;
- 赤血球凝集素阻害剤;
- ノイラミニダーゼ阻害剤;
- NS1、M1、M2、NEP、Pb1-F2タンパク質阻害剤
から選択されてもよい。
- 組換えシアリダーゼ(例えば、DAS181);
- NFKB阻害剤;
- HSP90阻害剤;及び
- 細胞プロテインキナーゼMek、Erk、又はPKCの阻害剤
から選択されてもよい。
- 適当な医薬担体中、少なくとも1種の抗ウイルス剤とジルチアゼムを含む医薬組成物又は動物用組成物;並びに
- 適当な医薬担体中、少なくとも1種の抗ウイルス剤とエチレフリンを含む医薬組成物又は動物用組成物;並びに
- 適当な医薬担体中、少なくとも1種の抗ウイルス剤とエチレフリン及びジルチアゼムを含む医薬組成物又は動物用組成物
に関する。
培養細胞を用いたin vitroにおける、インフルエンザ感染中の細胞のトランスクリプトーム応答に関する研究によって、感染中に利用された及び/又は迂回されたシグナル伝達経路が明らかとなった。これによって、様々なヒト及び鳥インフルエンザウイルスによる感染症に特異的なin vitro「トランスクリプトームシグネチャー」の特性を明らかにすることが可能となった(Josset他PLoS One、2010;Terrier他Virol J、2011;Terrier他J Gen Virol、2013)。
H1N1に感染したA549細胞における選択された様々な化合物の抗ウイルス効果のin vitro評価
詳細な培養及び感染プロトコル:
A549(肺癌)細胞を、5%CO2を含有する飽和水蒸気雰囲気下、37℃のインキュベーター内で、10%(v/v)ウシ胎児血清、2mM L-グルタミン、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、BioWhittaker社)で維持する。コンフルエントに達した時点で、該細胞を、トリプシン-EDTAで処理することで支持体から剥離し、新鮮培地15mLを加えた培養フラスコに再播種した。感染工程の3日前、0.75・106細胞を、25cm2(T25)フラスコ中、感染中に70〜80%コンフルエントとなるように10%ウシ胎児血清を加えた培地に分散する。
該細胞を、DMEM、2mM L-グルタミン、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び0.5μg/mLトリプシン中、感染多重度(MOI)0.1で様々なインフルエンザウイルスに感染させる。
該分子は、70〜80%コンフルエントに達したA549細胞で試験した。該細胞を、様々な濃度の分子と共に6時間インキュベートし、次に様々なウイルスに1時間感染させ、同濃度の分子の存在下に戻した。
細胞毒性試験及びウイルス定量試験は、5%CO2下、37℃で48時間のインキュベーション後に実施する。様々な分子の細胞毒性は、生存率試験(MTSアッセイ、Promega社)による非感染細胞のプレートにおける各試験で決定する。本試験は、基質(MTSテトラゾリウム)を生成物(ホルマザン)に変換する、細胞の代謝活性を測定することに基づく。この生成物は、培地に可溶であり、490nmで測定されるその吸光度は、生細胞数を比例的に反映する。各ウェルの吸光度の対照細胞(該分子で処理していない)を含有するウェルの平均吸光度に対する比を算出し、細胞生存率(相対細胞生存率)の指標として図表に示す。
該細胞の前処理及び処理プロトコルは、図1Aに図表として示す。いくつかの濃度を試験した。該細胞を、試験する様々な分子で6時間の前処理を行い、次にH1N1 pdm09ウイルスに1時間感染させる。次に、試験する様々な分子で48時間処理を繰り返す。上記の通り、該処理の終了時に得られた測定値によって、ウイルス産生率によって決まる半数阻害濃度(IC50)を、試験する様々な濃度の関数として決定することが可能である。
ウイルスの亜型H3N2に感染したA549細胞におけるエチレフリンの抗ウイルス効果のin vitro評価
H1N1 pdm09ウイルスに感染したA549細胞における、オセルタミビルと組み合わせた(A)エチレフリン及び(B)ジルチアゼムの抗ウイルス効果のin vitro評価
マウスにおける次の分子:オセルタミビル、モネンシン、ジルチアゼム、エチレフリン、及びイソキシカムの毒性に関するin vivo評価
- オセルタミビル:10mg/kg/日
- エチレフリン:3mg/kg/日
- ジルチアゼム:90mg/kg/日
感染したB57BL/6マウスに対する、化合物であるオセルタミビル、モネンシン、ジルチアゼム、エチレフリン、及びイソキシカムの抗ウイルス効果のin vivo評価:(A)投与プロトコル、(B)感染後14日目までの経時的な生存率、(C)経時的に観察された体重減少、(D)肺におけるウイルス力価
図5B:感染後14日目までの経時的な生存率;
図5C:経時的に観察された体重の減少及び増加;
図5D:感染し、処置されたマウスの肺におけるウイルス力価。
マウスをH1N1 pdm09ウイルスに感染させた24時間後、投与した化合物であるオセルタミビル及びジルチアゼムの抗ウイルス効果のin vivo評価:感染後14日目までの経時的な生存率
H1N1 pdm09ウイルスに感染したA549細胞における、オセルタミビルと組み合わせたジルチアゼムの抗ウイルス効果のin vitro評価(図7)
Claims (16)
- 適当な医薬担体中に、エチレフリン及びジルチアゼムから選択される少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする、インフルエンザウイルスによる感染症の予防及び/又は治療における使用のための医薬組成物又は動物用組成物。
- 前記インフルエンザウイルスが、H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7及びH7N9亜型等のA型ウイルスから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための医薬組成物又は動物用組成物。
- 吸入投与を意図した剤形であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の使用のための医薬組成物又は動物用組成物。
- ジルチアゼムとエチレフリンの組合せを含むことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物又は動物用組成物。
- 別の抗ウイルス剤を更に含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物又は動物用組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、インフルエンザウイルスに対する阻害活性を有することを特徴とする、請求項5に記載の使用のための医薬組成物又は動物用組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン及びアルビドールから選択されることを特徴とする、請求項6に記載の使用のための医薬組成物又は動物用組成物。
- 前記抗ウイルス剤がモネンシンであることを特徴とする、請求項5に記載の使用のための医薬組成物又は動物用組成物。
- 少なくとも1種の抗菌剤を更に含むことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物又は動物用組成物。
- インフルエンザウイルスによる感染症を予防及び/又は治療するための、同時、個別又は逐次的使用のための、エチレフリン及びジルチアゼムから選択される少なくとも1種の化合物並びに少なくとも1種の抗ウイルス剤及び/又は少なくとも1種の抗菌剤を含む組合せ製品。
- 適当な医薬担体中に、エチレフリン及びジルチアゼムから選択される少なくとも1種の化合物又は両方の組合せと組み合わせて、少なくとも1種の抗ウイルス剤を含む医薬組成物又は動物用組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、インフルエンザウイルスに対する阻害活性を有する、請求項11に記載の医薬組成物又は動物用組成物。
- 前記抗ウイルス剤がオセルタミビルである、請求項12に記載の医薬組成物又は動物用組成物。
- 前記抗ウイルス剤がモネンシンである、請求項11に記載の医薬組成物又は動物用組成物。
- 吸入投与を意図した剤形であることを特徴とする、請求項11から14のいずれか一項に記載の医薬組成物又は動物用組成物。
- 適当な医薬担体中に、ジルチアゼムとエチレフリンの組合せを含む医薬組成物又は動物用組成物。
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