CN113876781A - 用于治疗流感的新型抗病毒组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于治疗流感的新型抗病毒组合物。本发明涉及一种药物组合物或兽用组合物，其用于预防和/或治疗流感病毒感染的用途。所述组合物的特征在于其在合适的药物载体中包含至少一种选自依替福林和地尔硫卓的化合物。

Description

用于治疗流感的新型抗病毒组合物
本申请是申请号为201680016574.5，申请日为2016年3月18日，发明名称 为“用于治疗流感的新型抗病毒组合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于治疗人或动物中的与流感病毒相关的病毒感染的用途的组合物。
背景技术
引起流感的病毒为流感病毒，其分为三种类型：A、B和C。位于病毒表面的 是两种在感染生物体的细胞的感染中发挥重要作用的糖蛋白：血凝素(HA)和神 经氨酸酶(NA)。根据其表面上HA和NA糖蛋白的性质，存在多种A型流感病 毒亚型：在动物世界，特别是迁徙海鸟中流行的病毒中已鉴定出16种类型的HA 和9种类型的NA。因此，流感病毒可以通过其表面上的蛋白质的类型来定义。
在人类中，流行数十年的病毒为H1N1、H2N2和H3N2亚型，偶发种间传播， 特别是由动物向人类传播的禽流感病毒为H5N1、H7N7、H7N9、H5N2和H9N2。 如最近出现的新的猪、禽、人源(猪、禽、人重组病毒)大流行的H1N1流感病 毒证明，A型流感病毒对公众健康构成严重威胁。流感大流行尤其是对应于在人 群中带有新的表面糖蛋白(HA和NA)的病毒的出现的抗原转变的结果。这些转 变允许人类中直接传播动物病毒，特别是禽流感病毒，这就是2003年以来亚洲高 致病性禽流感H5N1大流行，或2003年荷兰H7N7流感大流行和2013年东南亚 H7N9大流行的情况。抗原转变是禽、猪和人病毒之间的遗传重排的结果，例如猪 主要扮演宿主的中间体角色。这种遗传重排尤其是2009年H1N1大流行的根源。 此外，季节性流感疫情(尤其是基因漂变(表面糖蛋白突变的出现)的结果)是 发病率和死亡率增加的主要原因，尤其是在人群，特别是非常年轻的人、老年人、 免疫抑制的人和患有心肺疾病的人中。
疫苗接种仍然是流感预防的基石。然而，当出现新病毒时，需要6至9个月 的时间来开发和提供新的疫苗，并且必须考虑使用抗病毒药物进行治疗和/或预防。 常见的抗病毒药物是M2通道抑制剂，如金刚烷胺和神经氨酸酶抑制剂，如扎那米 韦和奥司他韦。
这些药物的使用受到耐受性反复出现的限制，尤其是针对大流行性H1N1病 毒观察到。此外，新出现的病毒已经耐受这些分子并非不可能。最后，大多数这 些分子不能全身施用，这在严重感染的情况下会造成问题。
因此，看起来有必要开发或确定更有效并具有广谱作用的新的抗病毒化合物。 用于开发新的广谱治疗分子的解决方案是确定对病毒靶向以进行其复制循环的细 胞通路和因子具有作用的分子。这一策略在Josset等人(Plos One，2010)的文章 中提出，使得能够确定具有意想不到的抗病毒活性的第一系列分子，例如专利申 请FR 2 953 410中呈现的分子。
在本发明的上下文中，在病毒感染的细胞试验和鼠体内模型中选择并评价了 几种分子。某些分子不仅对H1N1亚型的A型流感病毒株具有抗病毒作用，而且 对H3N2亚型的病毒株也具有抗病毒作用。所选择的化合物最初被描述为治疗与 病毒感染完全不同的病理学的活性成分。出乎意料地，现在已经显示出这些化合 物的某些具有抗病毒活性，特别是针对A型流感病毒的各种亚型。
发明内容
本发明涉及药物组合物或兽用组合物，其用于预防和/或治疗流感病毒感染的 用途，其包含至少一种选自依替福林(Etiléfrine)和地尔硫卓(Diltiazem)的化合 物。
这些药物组合物或兽用组合物有利地可以进一步包含至少一种其他抗病毒剂和/或抗菌剂。这些组合物可以为组合产品的形式，在人或兽用治疗中，特别是在 预防和/或治疗流感病毒感染中同时、分别或顺序使用。
本发明还涉及药物组合物或兽用组合物，其包含至少一种抗病毒剂，所述抗 病毒剂与至少一种选自地尔硫卓和依替福林的化合物组合，或者与二者的组合进 行组合。
根据本发明的一个优选的方面，这些药物组合物或兽用组合物为旨在通过吸 入施用的特定剂型。
本发明还涉及药物组合物或兽用组合物，其在合适的药物载体中包含地尔硫 卓和依替福林的组合。
附图说明
图1A实验方案；已知具有抗病毒活性的化合物(图1B：利巴韦林，莫能菌 素)以及化合物毛花洋地黄苷C(图1C)和地尔硫卓和依替福林(图1D)对H1N1 pdm09病毒感染的A549细胞的抗病毒作用的体外评价。实线代表随化合物浓度 (μM)变化的归一化的病毒产生(百分比)。虚线代表随化合物浓度(μM)变化 的归一化的细胞活力(百分比)。
图2依替福林对H3N2病毒感染的A549细胞的抗病毒作用的体外评价。实线 (圆点)代表随依替福林浓度(μM)变化的归一化的病毒产生(百分比)。虚线 (正方形点)代表随依替福林浓度(μM)变化的归一化的细胞活力(百分比)。
图3与奥司他韦组合的依替福林(A)和地尔硫卓(B)对H1N1 pdm09病毒 感染的A549细胞的抗病毒作用的体外评价。图代表每种情况下归一化的病毒产生 (百分比)。
图4以下分子：奥司他韦、莫能菌素、地尔硫卓、依替福林和伊索昔康的毒 性的体内评价。“生理盐水”对照表示用PBS处理的小鼠的重量。曲线代表各组 小鼠的重量(以百分比计的重量增加/减轻)随时间的变化。
图5A-图5D化合物奥司他韦、莫能菌素、地尔硫卓、依替福林和伊索昔康的 抗病毒作用的体内评价，这些化合物在小鼠H1N1感染之前施用：(图5A)实验 方案；(图5B)经时存活率(直到感染后14天)；(图5C)经时观察到的重量 减轻；(图5D)在感染后5天在感染小鼠的肺中测量的病毒滴度。
图6A-图6D化合物奥司他韦和地尔硫卓的抗病毒作用的体内评价，这些化合 物在小鼠H1N1感染之后24小时施用。实验方案(图6A)；经时存活率，用PBS 单独体内处理之后“生理盐水”(图6B)，在小鼠H1N1感染之后24小时施用的 奥司他韦(图6C)和地尔硫卓(图6D)。
图7A-图7C与其他抗病毒剂组合的地尔硫卓对H1N1 pdm09病毒感染的 A549细胞的抗病毒作用的体外评价。(图7A)感染后细胞处理方案；(图7B) 地尔硫卓和奥司他韦组合获得的结果，(图7C)地尔硫卓和莫能菌素组合获得的 结果。
具体实施方式
本发明涉及一种药物组合物或兽用组合物，其用于预防和/或治疗流感病毒感 染的用途，其特征在于其在合适的药物载体中包含至少一种选自依替福林、地尔 硫卓、和其衍生物的化合物。
已知这些化合物用于与人或动物中针对流感病毒的抗病毒活性无关的其他治 疗应用。现在证明，这些化合物出乎意料地具有针对A型流感病毒的各种亚型的 抗病毒活性。
地尔硫卓通常用于治疗心绞痛、高血压、心肌缺血和心动过速。地尔硫卓是 一种强大的血管扩张剂。
数个专利申请描述了制备地尔硫卓(EP0728751、EP0561861)和地尔硫卓衍 生物(EP0450705、EP0355395)的方法。
该分子(苯并硫氮杂卓家族一员)具有以下化学结构式：
Figure BDA0003277761720000041
地尔硫卓通过减缓跨膜钙进入心肌肌纤维和血管平滑肌纤维起作用，从而降 低到达收缩蛋白的细胞内钙浓度。地尔硫卓因此减少心脏功能并减缓心室率。
专利申请WO 87/07508描述了与用于治疗与巨细胞病毒和疱疹相关的病毒感 染的其它抗病毒剂组合的，抑制钙进入细胞的治疗化合物如地尔硫卓的用途。
专利申请WO 2011/126071描述了用于治疗病毒感染，尤其是与流感病毒有关 的病毒感染的，抑制钙进入细胞的治疗化合物如地尔硫卓。更具体地，该申请表 明地尔硫卓可以抑制病毒与钙通道之间的相互作用，从而阻止病毒进入细胞。
相反，在本发明中，已表明地尔硫卓通过强烈调节靶细胞中的基因表达，并 且因此诱导不利于病毒感染的整体细胞状态，以整体方式对靶细胞起作用。实际 上，在实施例的介绍中进一步详细提出，所选择的分子与细胞基因表达谱相关， 所述细胞基因表达谱与感染状态的那些特征相反。此外，WO 2011/126071提出了 浓度比本申请中提出的浓度高出100倍以上的地尔硫卓。
对于典型的给药方案，当地尔硫卓为片剂形式时，常规用于人的地尔硫卓的 量优选为200至300mg/天。
地尔硫卓可用于各种剂型，如用于注射溶液的粉末(CN102657621)或用于吸 入的药物制剂(WO 02/094238、US4,605,552)。
在本发明的上下文中，术语“地尔硫卓”是指其所有形式的地尔硫卓，尤其 是盐的形式，术语“地尔硫卓衍生物”是指衍生自上述式(1)的所有分子，其具有 相同的生物活性，尤其是相同的抗病毒活性，所述抗病毒活性是通过诱导不利于 病毒感染的整体细胞状态来获得，通过作用于靶细胞的一定数目的基因的表达来 获得。
已经将依替福林描述为心脏兴奋剂，并且通常用作抗低血压剂，尤其是用于 治疗内分泌系统或代谢来源的神经和心血管直立性低血压。尤其地，其用途在专 利申请EP0162320中描述。
通过其正性肌力作用，依替福林通过对α-1和β-肾上腺素能受体的直接拟交 感神经作用，增加心输出量、中风体积和静脉回流，并提高中心静脉压和动脉压。 此外，其增加静脉张力，并导致循环血容量增加。
其是具有以下化学结构式的3-羟基-苯基乙醇胺系列的拟交感胺：
Figure BDA0003277761720000051
人类中常规使用的量优选为约30mg/天，通常以三个剂量施用。
依替福林可以各种剂型，如可注射液体溶液、口服液体溶液和片剂的形式获 得。
对于其他β-肾上腺素能受体激动剂也已描述了通过吸入施用的方式。
在本发明的上下文中，术语“依替福林”是指其所有形式的依替福林，尤其 是盐的形式，术语“依替福林衍生物”是指衍生自上述式(2)的所有分子，其具有 相同的生物活性，尤其是相同的抗病毒活性，所述抗病毒活性是通过诱导不利于 病毒感染的整体细胞状态来获得，通过作用于靶细胞的一定数目的基因的表达来 获得。
根据本发明，流感病毒是以人或动物为宿主的A型病毒。术语“流感病毒(virus dela grippe)”和“流感病毒(virus influenza)”在本申请中可互换使用，并表示 相同的病毒。
应将“流感病毒感染”这一表述理解为由至少一种已知流感病毒的存在而产 生的感染，所述病毒已感染个体或动物，或能够感染个体或动物，向所述个体或 动物施用组合物。
根据本发明，术语“合适的药物载体”表示根据本发明的药学上可接受的载 体或赋形剂，即向个体或动物施用的载体或赋形剂不伴有显著的有害作用，并且 对于本领域技术人员来说是熟知的。
特别地，本发明的组合物用于预防和/或治疗A型流感病毒感染。有利地，本 发明的组合物对于A型流感病毒的各种亚型具有广谱的作用。
在一个实施方案中，本发明的组合物用于预防和治疗主要在人和动物中流行 的A型病毒感染。
根据其表面上HA和NA糖蛋白的性质，存在A型流感病毒的各种亚型。根 据一个特别方面，流感病毒为选自H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H7N9、 H5N2和H9N2亚型的A型病毒。
因此，本发明涉及预防和/或治疗人中的流感病毒感染，即涉及用于预防和/或 治疗流感病毒感染的用途的药物组合物。
本发明还涉及预防和/或治疗动物，特别是家畜如猪、马和家禽中的流感病毒 感染。更特别地，本发明涉及预防和/或治疗家禽，特别是母鸡、鸭、鹅和火鸡中 的流感病毒感染。本发明还涉及预防和治疗其它动物例如马、猫、狗和猫科动物 中的流感病毒感染。根据该方面，本发明因此涉及一种兽用组合物，其用于预防 和/或治疗流感病毒感染的用途。
根据本发明的组合物特别旨在用于预防流感病毒感染。
术语“预防”是指预防或至少降低在人或动物生物体中出现至少一种流感病 毒感染的可能性的事实。通过施用至少一种根据本发明的组合物，所述生物体的 人或动物细胞变得更耐受并且不太可能感染所述病毒。
根据本发明的组合物也可以旨在用于治疗流感病毒感染。
术语“治疗”是指在人或动物生物体中对抗至少一种流感病毒感染的事实。 通过施用根据本发明的至少一种组合物，生物体中的病毒感染水平将逐渐降低， 然后完全消失。术语“治疗”也指缓解与病毒感染相关的症状(发热、疲劳等) 的事实。
根据本发明的第一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含有效量的地尔硫卓或其衍生物。
根据本发明的第二方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含有效量的依替福林或其衍生物。
根据本发明的第三方面，用于预防和/或治疗一种或多种流感病毒感染用途的 药物组合物或兽用组合物包含地尔硫卓和依替福林或其衍生物的组合。
该组合包括相同量的每种化合物(按重量计50/50的组成)或不同量的每种化 合物，如90％的地尔硫卓和10％的依替福林，80％的地尔硫卓和20％的依替福林， 70％的地尔硫卓和30％依替福林，60％的地尔硫卓和40％的依替福林，40％的地 尔硫卓和60％的依替福林，30％的地尔硫卓和70％的依替福林，20％的地尔硫卓和 80％的依替福林，甚至10％的地尔硫卓和90％的依替福林。
根据本发明的一个特别方面，如上所述用途的药物组合物或兽用组合物的特 征在于，其进一步包含另一种抗病毒剂。
实际上，地尔硫卓和依替福林或其混合物可以单独用于治疗或者与至少一种 其他活性剂组合用于治疗。这些可以是增强化合物活性的化合物，或在流感病毒 感染治疗中已知用作抗病毒剂的其他活性剂。
特别地，所述抗病毒剂对流感病毒具有直接的抑制活性，即抑制复制或防止 感染生物体中至少一种流感病毒的渗透或传播。
这样的活性剂是本领域技术人员所熟知的并且可商购的，或在参考文献中描 述，如由Vidal(Le Dictionnaire Vidal)出版的药物数据库。
根据本发明的第一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含地尔硫卓和抗病毒剂。
根据本发明的第二方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含依替福林和抗病毒剂。
根据本发明的第三方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含地尔硫卓和依替福林的组合。
特别地，该抗病毒剂选自具有对病毒具有直接抑制作用的病毒剂，如奥司他 韦(也称为达菲(Tamiflu))、扎那米韦、帕拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利 巴韦林和阿比朵尔。
该抗病毒剂还可以选自在细胞上有活性的，诱导不利于病毒感染的整体细胞 状态的试剂，如莫能菌素、米多君、脱甘氨酸米多君、利美尼定、哈尔酚、哈尔 酚二聚物、和布林佐胺。
根据本发明一个优选的方面，该抗病毒剂为莫能菌素(在细胞外介质中具有 钙螯合活性的分子)。
该抗病毒剂也可以选自：
·病毒聚合酶抑制剂(例如T705)；
·核蛋白抑制剂；
·血凝素抑制剂；
·神经氨酸酶抑制剂；
·NS1、M1、M2、Pb1-F2、NEP蛋白抑制剂；
该抗病毒剂也可以选自：
·重组唾液酸酶(例如DAS181)；
·NFKB抑制剂；
·HSP90抑制剂；和
·细胞蛋白激酶Raf、Mek、Erk或PKC的抑制剂。
应当理解，这种抗病毒剂将以具有抗病毒作用所必需的量使用，该量被指定 为“有效的”，该比例容易由本领域技术人员确定。
根据本发明的另一优选的方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物 组合物或兽用组合物包含与奥司他韦组合的地尔硫卓。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与扎那米韦组合的地尔硫卓。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与帕拉米韦组合的地尔硫卓。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与金刚烷胺组合的地尔硫卓。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与金刚乙胺组合的地尔硫卓。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与利巴韦林组合的地尔硫卓。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与阿比朵尔组合的地尔硫卓。
根据本发明的另一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含地尔硫卓和莫能菌素。
根据本发明的另一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含地尔硫卓、莫能菌素和奥司他韦。
根据本发明的另一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含地尔硫卓、莫能菌素和扎那米韦。
根据本发明的另一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含地尔硫卓、莫能菌素和帕拉米韦。
根据本发明的另一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含地尔硫卓、莫能菌素和金刚烷胺。
根据本发明的另一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含地尔硫卓、莫能菌素和金刚乙胺。
根据本发明的另一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含地尔硫卓、莫能菌素和利巴韦林。
根据本发明的另一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含地尔硫卓、莫能菌素和阿比朵尔。
根据本发明的第二优选的方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物 组合物或兽用组合物包含与奥司他韦组合的依替福林。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与扎那米韦组合的依替福林。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与帕拉米韦组合的依替福林。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与金刚烷胺组合的依替福林。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与金刚乙胺组合的依替福林。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与利巴韦林组合的依替福林。
根据一个特别方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物或兽 用组合物包含与阿比朵尔组合的依替福林。
根据本发明的另一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含依替福林和莫能菌素。
根据本发明的第三优选的方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物 组合物或兽用组合物包含与奥司他韦组合的地尔硫卓和依替福林的组合。
根据本发明用途的药物组合物或兽用组合物还可以包含至少一种抗菌剂。这 种试剂特别是抗生素，旨在防止在流感病毒感染的并发症中通常观察到的细菌超 感染。
根据本发明的第一方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含与至少一种抗菌剂组合的地尔硫卓。
根据本发明的第二方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含与至少一种抗菌剂组合的依替福林。
根据本发明的第三方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含与至少一种抗菌剂组合的地尔硫卓和依替福林的组合。
根据本发明的第四方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含与抗病毒剂，尤其是奥司他韦，和至少一种抗菌剂组合的地尔 硫卓和依替福林的组合。
根据本发明的第五方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染用途的药物组合物 或兽用组合物包含与抗病毒剂，如上述组合中的一种，和至少一种抗菌剂组合的 地尔硫卓和莫能菌素的组合。
组合产品
本发明还涉及一种用于预防和/或治疗人或动物中流感病毒感染的组合产品， 其包含至少一种选自依替福林和地尔硫卓的化合物，以及至少一种抗病毒剂和/或 抗菌剂，其同时、分别或顺序使用。
根据一个实施方案，所述组合产品包含地尔硫卓和至少一种抗病毒剂如奥司 他韦或莫能菌素。
根据另一个实施方案，所述组合产品包含依替福林和至少一种抗病毒剂如奥 司他韦或莫能菌素。
根据另一个实施方案，所述组合产品包含地尔硫卓和依替福林的组合以及至 少一种抗病毒剂如奥司他韦或莫能菌素。
根据另一个实施方案，所述组合产品包含地尔硫卓和至少一种抗菌剂。
根据另一个实施方案，所述组合产品包含依替福林和至少一种抗菌剂。
根据另一个实施方案，所述组合产品包含地尔硫卓和依替福林的组合以及至 少一种抗菌剂。
根据另一个实施方案，所述组合产品包含地尔硫卓、至少一种抗病毒剂和至 少一种抗菌剂。
根据另一个实施方案，所述组合产品包含依替福林、至少一种抗病毒剂和至 少一种抗菌剂。
根据另一个实施方案，所述组合产品包含地尔硫卓和依替福林的组合、至少 一种抗病毒剂和至少一种抗菌剂。
抗病毒剂，尤其是针对流感病毒具有抑制作用的抗病毒剂，是本领域技术人 员熟知的，并且将尤其地选自以下试剂：
·奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林和阿比 朵尔；
·米多君、脱甘氨酸米多君、利美尼定、哈尔酚、哈尔酚二聚物、布林佐胺 和莫能菌素；
·病毒聚合酶抑制剂(例如T705)；
·核蛋白抑制剂；
·血凝素抑制剂；
·神经氨酸酶抑制剂；
·NS1、M1、M2、NEP、Pb1-F2蛋白抑制剂；
·重组唾液酸酶(例如DAS181)；
·NFKB抑制剂；
·HSP90抑制剂；和
·细胞蛋白激酶Raf、Mek、Erk或PKC的抑制剂。
本发明还涉及一种用于预防和/或治疗流感病毒感染的组合产品，其包含至少 一种选自依替福林和地尔硫卓的化合物，以及至少一种其他抗病毒剂和/或抗菌剂， 其同时、分别或顺序使用。
本发明还涉及一种用于预防和/或治疗人流感病毒感染的治疗方法，其中向患 者施用有效量的选自依替福林和地尔硫卓的化合物，或二者的混合物，其任选与 另一种抗病毒化合物和/或抗菌化合物组合。
本发明还涉及一种用于预防和/或治疗动物流感病毒感染的治疗方法，其中向 动物施用有效量的选自依替福林和地尔硫卓的化合物，其任选与另一种抗病毒化 合物和/或抗菌化合物组合。有利地，所述动物为家畜，例如猪、马或甚至母鸡或 宠物(狗、猫等)。
药物组合物或兽用组合物的制剂
根据本发明的一个优选方面，用于预防和/或治疗流感病毒感染的用途的药物 组合物或兽用组合物的特征在于其为旨在通过吸入施用的剂型。
术语“吸入”表示通过呼吸道来吸收。其特别是一种以气体、微滴或混悬液 中的粉末的形式吸收某些物质的治疗化合物的方法。
通过吸入，即通过鼻和/或口途径施用药物组合物或兽用组合物是本领域技术 人员熟知的。
通过吸入施用的两种类型可以区分为：
·当组合物为粉末形式时，通过吹入施用，和
·当组合物为气雾(混悬液)形式或加压溶液形式时，例如水溶液时，通过 雾化施用。在该情况下，推荐使用雾化器或喷雾器以施用药物组合物或兽用组合 物。
因此，本文所考虑的剂型选自粉末、液滴的水性悬浮液或加压溶液。
药物组合物或兽用组合物
本发明涉及一种药物组合物或兽用组合物，其在合适的药物载体中包含至少 一种抗病毒剂，所述抗病毒剂与至少一种选自依替福林和地尔硫卓的化合物组合， 或者与二者的组合进行组合。
根据一个优选的方面，所述抗病毒剂选自本领域技术人员熟知的抗病毒剂， 通常用于预防或治疗流感，尤其是对流感病毒具有直接的抑制作用，即抑制感染 生物体中至少一种流感病毒的复制或防止感染生物体中至少一种流感病毒的渗透 或传播。
尤其地，所述抗病毒剂选自奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、金刚烷胺、金 刚乙胺，利巴韦林和阿比朵尔。
该抗病毒剂还可以选自在细胞上有活性的，诱导不利于病毒感染的整体细胞 状态的试剂，如米多君、脱甘氨酸米多君、利美尼定、哈尔酚、哈尔酚二聚物、 布林佐胺和莫能菌素。
该抗病毒剂也可以选自：
·病毒聚合酶抑制剂(例如T705)；
·核蛋白抑制剂；
·血凝素抑制剂；
·神经氨酸酶抑制剂；
·NS1、M1、M2、NEP、Pb1-F2蛋白抑制剂；
该抗病毒剂也可以选自：
·重组唾液酸酶(例如DAS181)；
·NFKB抑制剂；
·HSP90抑制剂；和
·细胞蛋白激酶Raf、Mek、Erk或PKC的抑制剂。
根据一个优选方面，所述抗病毒剂为奥司他韦。根据另一个优选方面，所述 抗病毒剂为莫能菌素。
因此，本发明特别涉及：
–一种药物组合物或兽用组合物，其在合适的药物载体中包含至少一种抗病 毒剂以及地尔硫卓；和
–一种药物组合物或兽用组合物，其在合适的药物载体中包含至少一种抗病 毒剂以及依替福林；和
–一种药物组合物或兽用组合物，其在合适的药物载体中包含至少一种抗病 毒剂以及依替福林和地尔硫卓。
该抗病毒剂优选选自本申请列出的那些，尤其为奥司他韦或莫能菌素。
应当理解以上提及的两种、三种或四种活性化合物的所有组合都是根据本发 明的药物组合物或兽用组合物。
根据又一方面，根据本发明的药物组合物或兽用组合物在合适的药物载体中 包含地尔硫卓和依替福林的组合。
如上所述，地尔硫卓和依替福林的任何组合包括相同量的每种化合物(按重 量计50/50的组成)或不同量的每种化合物，如90％的地尔硫卓和10％的依替福 林，80％的地尔硫卓和20％的依替福林，70％的地尔硫卓和30％依替福林，60％ 的地尔硫卓和40％的依替福林，40％的地尔硫卓和60％的依替福林，30％的地尔硫 卓和70％的依替福林，20％的地尔硫卓和80％的依替福林，甚至10％的地尔硫卓 和90％的依替福林。
应当理解，在本说明书中，提及的所有化合物以有效量(即，产生预期的抗 病毒作用的量)存在于药物组合物或兽用组合物。本领域技术人员容易确定有效 量。
本发明的药物或兽药组合物适合于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮、 眼部、局部或直肠施用，其中活性化合物可以以单一单位剂型，与常规药物赋形 剂混合，施用至动物或人类。
合适的单一单位剂型包括口服形式，如片剂、明胶胶囊、粉末剂、颗粒剂、 和口服溶液剂或混悬剂；舌下和口腔剂型；皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内剂 型；和直肠剂型。
当以片剂形式制备固体组合物时，将主要活性化合物与合适的药物载体如明 胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。片剂可以用蔗糖或其他合 适的物质包衣，或者它们可以被处理以具有持续或延迟的活性并持续释放预定量 的活性成分。
通过将活性化合物与稀释剂混合并将所得混合物倒入软或硬明胶胶囊中，可 获得明胶胶囊中的制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性化合物与甜味剂、防腐剂以及调味剂和 合适的着色剂。
水分散粉末剂或颗粒剂可以含有与分散剂或润湿剂或混悬剂，以及调味剂或 甜味剂混合的活性化合物。
根据本发明的一个优选方面，药物组合物或兽用组合物为用于局部施用的剂 型，如通过呼吸道的粘膜施用，即通过吸入施用。
实施例
简介
在流感感染期间细胞转录组学反应的研究揭示了体外培养细胞中在感染期间 所要求和/或转移的信号传导通路。这使得有可能表征各种人和禽流感病毒感染的 特异性体外“转录组学特征”(Josset等人，PLoS One，2010；Terrier等人，Virol J，2011；Terrier等人，J Gen Virol，2013)。
为了表征大流行H1N1病毒(pdm09)感染的体内特征，将相同的策略应用于 源自9例患者鼻洗液的体内细胞样品。通过各种生物信息学分析工具，在Affymetrix 的流体平台450上获得了这些转录组学特征。在公共数据库如Connectivity Map (Broad Institute，MIT)中进行“电脑中(in silico)”筛选之后，选择了34个分 子，尤其包括依替福林、地尔硫卓、莫能菌素、毛花洋地黄苷C和伊索昔康。在 体外感染细胞模型中，在A549人肺上皮细胞系上，然后在感染性鼠模型中体内评 价这些分子的抗病毒活性。
实施例1各种选择的化合物对H1N1感染的A549细胞的抗病毒作用的体外评 价。
详细的培养和感染方案：
A、人A549细胞的培养
将A549(肺癌)细胞保持在补充有10％(v/v)胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、 100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的Dulbecco的改良的Eagle培养基(DMEM， BioWhittaker)中，在37℃的培养箱中，在含有5％CO2的水分饱和的气氛中。在 汇合时，通过用胰蛋白酶-EDTA处理将细胞与支持物分离，并重新接种在含有15 mL新鲜介质的培养瓶中。在感染步骤前三天，将0.75 106个细胞分布在25cm2(T25) 烧瓶中的含有10％胎牛血清的介质中，以便在感染期间获得70-80％的汇合。
B、被代表性流感病毒感染的细胞
在DMEM、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.5 μg/mL胰蛋白酶中，用感染复数(moi)为0.1的各种流感病毒感染细胞。
所用的病毒是人A型流感病毒的H1N1(A/Pdm/09)和H3N2(A/ Moscow/10/99)病毒株。
C、预处理和处理
在70-80％汇合的A549细胞上测试分子。将细胞与各种浓度的分子孵育6小 时，然后用各种病毒感染1小时，并以相同的浓度返回到存在的分子中。
D、测量
在37℃，5％CO2下孵育48小时后进行细胞毒性试验和病毒定量试验。通过 活力试验(Test MTS，Promega)在未感染细胞的平板中的每个测试中测定各种分 子的细胞毒性。该测试基于测量细胞的代谢活性，其将底物(MTS四唑)转化为 可溶于介质的产物(甲瓒(Formazan))，并且其在490nm处测量的吸光度是活 细胞数的正比例反映。计算每个孔中吸光度与含有对照细胞(未用分子处理)的 孔的平均吸光度的比例，并作为细胞活力(相对细胞活力)的指标显示于图表中。
通过测定在MDCK细胞中进行的感染性滴度(DITC50/mL，50％感染剂量) 评估对病毒产生的作用，根据Reed和Muench的技术计算滴度。感染性滴度在每 种条件下的比例表示为在对照条件下测量的感染性滴度的函数
E、结果
细胞预处理和处理方案在图1A中示意性显示。测试了几种浓度。细胞用所测 试的各种分子预处理6小时，然后用H1N1 pdm09病毒感染1小时。然后将用所 测试的各种分子的处理重复48小时。如上所述，在处理结束时进行的测量使得可 以确定半数抑制浓度(CI50)，这取决于随测试的各种浓度变化的病毒产生。
图1B显示了以下分子获得的结果：利巴韦林、莫能菌素、毛花洋地黄苷C、 地尔硫卓和依替福林。如预期的那样，已知具有抗病毒活性的化合物-利巴韦林和 莫能菌素-诱导了归一化的病毒产生的显著降低。更令人惊讶的是，地尔硫卓和依 替福林也导致归一化的病毒产生的显著降低。在简介中所述的选择的化合物中， 测试了毛花洋地黄苷C以评价其抗病毒活性—所获得的结果不能证实该化合物的 抗病毒活性。
实施例2依替福林对H3N2亚型病毒感染的A549细胞的抗病毒作用的体外评 价。
预处理和处理方案在图1A中示意性显示，实验条件与实施例1所述的实验条 件相同。用于感染的H3N2病毒是A/Moscow/10/99(H3N2)病毒株。
图2显示，从所测试的最低浓度起，依替福林的抗病毒作用是显著的，使得 用0.018μM依替福林可以完全抑制病毒产生。
实施例3与奥司他韦组合的依替福林(A)和地尔硫卓(B)对H1N1 pdm09 病毒感染的A549细胞的抗病毒作用的体外评价。
预处理和处理方案在图1A中示意性显示，实验条件与实施例1所述的实验条 件相同。
如预期的那样，奥司他韦显著降低病毒产生至约40％(图3)。在测试的两种 依替福林浓度下，依替福林和奥司他韦的组合较单独化合物表现好得多。
奥司他韦和地尔硫卓的0.9nM组合较单独化合物更有效。单独使用浓度为9 nM的地尔硫卓获得最佳结果。
实施例4以下分子的毒性在小鼠中的体内评价：奥司他韦、莫能菌素、地尔 硫卓、依替福林和伊索昔康。
“生理盐水”对照表示未处理小鼠，其已用PBS处理。
通过灌胃将以下日用量施用至小鼠：
-奥司他韦：10mg/kg/天
-依替福林：3mg/kg/天
-地尔硫卓：90mg/kg/天
具有最高细胞毒性的化合物是奥司他韦，但是这种毒性是可接受的，小鼠在 处理期间保持重量增加。在施用的剂量下，地尔硫卓(菱形)和依替福林(星形) 显然是无毒的。
实施例5化合物奥司他韦、莫能菌素、地尔硫卓、依替福林和伊索昔康对感 染的B57BL/6小鼠的抗病毒作用的体内评价：(图5A)施用方案；(图5B)经 时存活率，直至感染后14天；(图5C)经时观察到的重量减轻；(图5D)肺中 的病毒滴度。
根据图5A示意性显示的方案，在H1N1 pdm09病毒感染前(第1天)、感染 日和感染后3天，通过灌胃处理B57BL/6小鼠(7-8周龄)。
经时评价以下参数：
图5B：经时存活率，直至感染后14天；
图5C：经时观察到的重量减轻和增加；
图5D：在感染的和处理的小鼠的肺中的病毒滴度。
依替福林(由星形表示)和地尔硫卓(由菱形表示)允许感染小鼠的最大存 活率，即14天时分别70％和90％的存活率，这比奥司他韦获得的结果(60％存活 率；由圆圈表示)更好。
实施例6化合物奥司他韦和地尔硫卓的抗病毒作用的体内评价，这些化合物 在用H1N1 pdm09病毒感染小鼠之后24小时施用：经时存活率，直至感染后14 天。
根据图6A示意性显示的方案，用H1N1 pdm09病毒感染后，通过灌胃处理 B57BL/6小鼠(7-8周龄)。对不接受处理(图6B)；用奥司他韦处理(图6C)； 和用地尔硫卓处理(图6D)的感染小鼠测量经时存活率。用奥司他韦处理的小鼠 和用地尔硫卓处理的小鼠的存活率为100％。
实施例7与奥司他韦组合的地尔硫卓对H1N1 pdm09病毒感染的A549细胞 的抗病毒作用的体外评价(图7)。
感染后细胞处理方案在图7A中示意性显示。用H1N1 pdm09病毒感染细胞1 小时，然后在感染后6小时开始处理48小时，或不进行处理(对照测量：Ctrl)。 如上所述，在处理结束时进行的测量使得可以确定处理对病毒产生的作用。
图7B和图7C分别显示了地尔硫卓和奥司他韦的组合，以及地尔硫卓和莫能 菌素的组合获得的结果。
在感染后处理条件下，相对于对照值，奥司他韦(10nM)显著降低病毒产生 至约55％的降低值；相对于对照值，地尔硫卓(9μM)显著降低相对病毒滴度约 20％。
地尔硫卓和奥司他韦的组合较单独化合物表现好得多，因为相对于对照值其 显著降低病毒产生70％。因此，奥司他韦的作用被地尔硫卓的存在所增强。
在感染后处理条件下，相对于对照值，莫能菌素(6μM)是非常有效的，因 为其显著降低病毒产生约72％。如上所述，地尔硫卓(9μM)降低病毒产生约20％。
地尔硫卓和莫能菌素的组合较单独化合物更有效，因为相对于对照值其显著 降低病毒产生82％。因此，莫能菌素的作用被地尔硫卓的存在所增强。
参考文献
专利
–FR 2 953 410
–EP0162320
–EP0728751
–EP0561861
–EP0450705
–EP0355395
–WO 87/07508
–WO 2011/126071
–CN102657621
–WO 02/094238
–US4,605,552
科学文献
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-Terrier O,Josset L,Textoris J,Marcel V,Cartet G,Ferraris O,N’guyenC,Lina B,Diaz JJ,Bourdon JC,Rosa-Calatrava M.“Cellular transcriptionalprofiling in human lung epithelial cells infected by different subtypes ofinfluenza A viruses reveals an overall down–regulation of the host p53pathway.”Virol J.2011Jun 8；8:285.
-Terrier O,Textoris J,Carron C,Marcel V,Bourdon JC,Rosa-Calatrava M.“Host microRNA molecular signatures associated with human H1N1 and H3N2influenza A viruses reveal an unanticipated antiviral activity for miR–146a.”J Gen Virol.2013 May；94(Pt 5):985-95.

Claims (16)

1.一种药物组合物或兽用组合物，其用于预防和/或治疗流感病毒感染的用途，其特征在于其在合适的药物载体中包含至少一种选自依替福林和地尔硫卓的化合物。
2.根据权利要求1所述的用途的药物组合物或兽用组合物，其特征在于所述流感病毒选自A型病毒，如H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7和H7N9亚型。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的用途的药物组合物或兽用组合物，其特征在于其为旨在通过吸入施用的剂型。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的药物组合物或兽用组合物，其特征在于其包含地尔硫卓和依替福林的组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途的药物组合物或兽用组合物，其特征在于其进一步包含另一种抗病毒剂。
6.根据权利要求5所述的用途的药物组合物或兽用组合物，其特征在于所述抗病毒剂对流感病毒具有抑制活性。
7.根据权利要求6所述的用途的药物组合物或兽用组合物，其特征在于所述抗病毒剂选自奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林和阿比朵尔。
8.根据权利要求5所述的用途的药物组合物或兽用组合物，其特征在于所述抗病毒剂为莫能菌素。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用途的药物组合物或兽用组合物，其特征在于其进一步包含至少一种抗菌剂。
10.一种用于预防和/或治疗流感病毒感染的组合产品，其包含至少一种选自依替福林和地尔硫卓的化合物，以及至少一种抗病毒剂和/或至少一种抗菌剂，其同时、分别或顺序使用。
11.一种药物组合物或兽用组合物，其在合适的药物载体中包含至少一种抗病毒剂，所述抗病毒剂与至少一种选自依替福林和地尔硫卓的化合物组合，或者与二者的组合进行组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物或兽用组合物，其中所述抗病毒剂对流感病毒具有抑制活性。
13.根据权利要求12所述的药物组合物或兽用组合物，其中所述抗病毒剂为奥司他韦。
14.根据权利要求11所述的药物组合物或兽用组合物，其中所述抗病毒剂为莫能菌素。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的药物组合物或兽用组合物，其特征在于其为旨在通过吸入施用的剂型。
16.一种药物组合物或兽用组合物，其在合适的药物载体中包含地尔硫卓和依替福林的组合。
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