CN118045230A - 人造骨膜 - Google Patents
人造骨膜 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118045230A CN118045230A CN202410105841.2A CN202410105841A CN118045230A CN 118045230 A CN118045230 A CN 118045230A CN 202410105841 A CN202410105841 A CN 202410105841A CN 118045230 A CN118045230 A CN 118045230A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bone
- collagen
- drug
- artificial periosteum
- carrier mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 title claims abstract description 95
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 title claims abstract description 95
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 173
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 141
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 141
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 54
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 40
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims description 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 32
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 24
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 24
- 101150109738 Ptger4 gene Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 18
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 18
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 102100024448 Prostaglandin E2 receptor EP2 subtype Human genes 0.000 claims description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 13
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 claims description 12
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 claims description 10
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 9
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 claims description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 7
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 7
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 7
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 7
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 claims description 6
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims description 6
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 6
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 6
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 6
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 claims description 6
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 claims description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 6
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 claims description 5
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 claims description 5
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 5
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 claims description 5
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 claims description 5
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 claims description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 5
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 5
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 5
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 claims description 5
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 4
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 3
- 101100222854 Bacillus subtilis (strain 168) czcO gene Proteins 0.000 claims description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 229940127449 Integrin Receptor Antagonists Drugs 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 101100537961 Methanosarcina mazei (strain ATCC BAA-159 / DSM 3647 / Goe1 / Go1 / JCM 11833 / OCM 88) trkA2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 claims description 3
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical group C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 101150025395 trkA gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101150113435 trkA1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical group C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 claims 4
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 claims 4
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims 2
- PJAAESPGJOSQGZ-DZGBDDFRSA-N Isovelleral Chemical compound O=CC1=C[C@@H]2CC(C)(C)C[C@@H]2[C@@]2(C)C[C@]21C=O PJAAESPGJOSQGZ-DZGBDDFRSA-N 0.000 claims 2
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940126422 TRPV1 antagonist Drugs 0.000 claims 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 2
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 claims 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 claims 2
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 claims 2
- 102100037765 Periostin Human genes 0.000 claims 1
- 101710199268 Periostin Proteins 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 60
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 49
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 14
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 13
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 12
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 11
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- -1 alkyl ether sulfates Chemical class 0.000 description 8
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 8
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 7
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 6
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 6
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 description 6
- XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J strontium ranelate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 5
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 4
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 4
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBQUXLIJKPWCAO-AZIFJQEOSA-N Rivenprost Chemical compound COCC1=CC=CC(C[C@H](O)\C=C\[C@@H]2[C@H](C(=O)C[C@H]2O)CCSCCCC(=O)OC)=C1 FBQUXLIJKPWCAO-AZIFJQEOSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 3
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 3
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 3
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 3
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 3
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 3
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 3
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 3
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 3
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 3
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CQVWXNBVRLKXPE-UHFFFAOYSA-N 2-octyl cyanoacrylate Chemical compound CCCCCCC(C)OC(=O)C(=C)C#N CQVWXNBVRLKXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 2
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 102000019307 Sclerostin Human genes 0.000 description 2
- 108050006698 Sclerostin Proteins 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N bafliomycin A1 Natural products COC1C=CC=C(C)CC(C)C(O)C(C)C=C(C)C=C(OC)C(=O)OC1C(C)C(O)C(C)C1(O)OC(C(C)C)C(C)C(O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H tetracalcium;oxygen(2-);diphosphate Chemical compound [O-2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 2
- FWIVDMJALNEADT-SFTDATJTSA-N (2s)-n-(1-cyanocyclopropyl)-4-fluoro-4-methyl-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-methylsulfonylphenyl)phenyl]ethyl]amino]pentanamide Chemical compound C1=CC([C@H](N[C@@H](CC(C)(F)C)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FWIVDMJALNEADT-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- VFCUJHFLFHQCRD-PFIOQAQVSA-N (2z,4z)-n-[(e)-3-[(3e,6s,7r,9s)-7,13-dihydroxy-6-methyl-11-oxo-10-oxabicyclo[10.4.0]hexadeca-1(12),3,13,15-tetraen-9-yl]prop-1-enyl]hepta-2,4-dienamide Chemical compound O=C1O[C@@H](C/C=C/NC(=O)/C=C\C=C/CC)C[C@@H](O)[C@@H](C)C\C=C\CC2=CC=CC(O)=C21 VFCUJHFLFHQCRD-PFIOQAQVSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XXTBGKDWFYXGDZ-KJCKJCAZSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r,5r)-5-chloro-3-hydroxy-2-[(e,4s)-4-hydroxy-4-(1-prop-2-enylcyclobutyl)but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C([C@H](O)C1(CC=C)CCC1)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](Cl)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XXTBGKDWFYXGDZ-KJCKJCAZSA-N 0.000 description 1
- JYHIHHYYXXKTTJ-JSFHDESQSA-N (z,4z)-n-[(e)-3-[(3z,6e)-5,16-dihydroxy-4,8-dimethyl-10,14-dioxo-9,13-dioxabicyclo[13.4.0]nonadeca-1(15),3,6,16,18-pentaen-12-yl]prop-1-enyl]-4-methoxyiminobut-2-enamide Chemical compound O=C1OC(C/C=C/NC(=O)/C=C\C=N/OC)CC(=O)OC(C)\C=C\C(O)\C(C)=C/CC2=CC=CC(O)=C21 JYHIHHYYXXKTTJ-JSFHDESQSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMAVWPLKMHZJS-FKQXODTLSA-N 2-[2-[(2r)-2-[(e,3s)-3-hydroxy-4-(3-methylphenyl)but-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]ethylsulfanyl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical group CC1=CC=CC(C[C@H](O)\C=C\[C@@H]2N(C(=O)CC2)CCSC=2SC=C(N=2)C(O)=O)=C1 SPMAVWPLKMHZJS-FKQXODTLSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHJGWYRLJUCMRT-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-[1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C(C)OC(=C(S1)C(N)=O)C=C1N(C1=C2)C=NC1=CC=C2CN1CCN(C)CC1 ZHJGWYRLJUCMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBIUADIJQPJQEZ-VIDOSBHOSA-N 7-[(2r)-2-[(e,3s,4s)-3-hydroxy-4-methylnon-1-en-6-ynyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]heptanoic acid Chemical compound CCC#CC[C@H](C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1CCC(=O)N1CCCCCCC(O)=O CBIUADIJQPJQEZ-VIDOSBHOSA-N 0.000 description 1
- ZSUOOBFOIDLLEI-GPVXIOJZSA-N 7-[(5r)-3,3-difluoro-5-[(e,3s,4s)-3-hydroxy-4-methylnon-1-en-6-ynyl]-2-oxopyrrolidin-1-yl]heptanoic acid Chemical compound CCC#CC[C@H](C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1CC(F)(F)C(=O)N1CCCCCCC(O)=O ZSUOOBFOIDLLEI-GPVXIOJZSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229940122156 Cathepsin K inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- VMEJANRODATDOF-UHFFFAOYSA-N Diphyllin Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=2C=3C(=O)OCC=3C(O)=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=C1 VMEJANRODATDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLYCNACONTFTG-UHFFFAOYSA-N EP2 Natural products COC(=O)CC1C(C)(C)C(CC2OC34CC(=O)OC(c5cocc5)C3(C)CCC(OC(=O)C)(C4=C)C12C)OC(=O)C GKLYCNACONTFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 241000545263 Salacia <hydroid> Species 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000004830 Super Glue Substances 0.000 description 1
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 1
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001447056 Uristes Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003160 anti-catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229930193106 apicularen Natural products 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229930193499 archazolide Natural products 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229930192649 bafilomycin Natural products 0.000 description 1
- XDHNQDDQEHDUTM-JQWOJBOSSA-N bafilomycin A1 Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C=C(C)\C[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)\C=C(/C)\C=C(OC)\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@]1(O)O[C@H](C(C)C)[C@@H](C)[C@H](O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-JQWOJBOSSA-N 0.000 description 1
- XDHNQDDQEHDUTM-ZGOPVUMHSA-N bafilomycin A1 Natural products CO[C@H]1C=CC=C(C)C[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C=C(C)C=C(OC)C(=O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@]1(O)O[C@H](C(C)C)[C@@H](C)[C@H](O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-ZGOPVUMHSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000005313 bioactive glass Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- RFXQCUDAHXPYOF-UHFFFAOYSA-N diphyllin Natural products COc1cc2c(c3ccc4OCOc4c3)c5C(=O)OCc5c(O)c2cc1O RFXQCUDAHXPYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002819 diprophylline Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000045896 human BMP2 Human genes 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- JYHIHHYYXXKTTJ-UHFFFAOYSA-N lobatamide C Natural products O=C1OC(CC=CNC(=O)C=CC=NOC)CC(=O)OC(C)C=CC(O)C(C)=CCC2=CC=CC(O)=C21 JYHIHHYYXXKTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009755 odanacatib Drugs 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000010883 osseointegration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010014374 puros Proteins 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229950008358 rivenprost Drugs 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- VFCUJHFLFHQCRD-UHFFFAOYSA-N salicylihalamide A Natural products O=C1OC(CC=CNC(=O)C=CC=CCC)CC(O)C(C)CC=CCC2=CC=CC(O)=C21 VFCUJHFLFHQCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003894 surgical glue Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000007704 wet chemistry method Methods 0.000 description 1
- 229950003684 zibotentan Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2/30756—Cartilage endoprostheses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
- A61F2/2846—Support means for bone substitute or for bone graft implants, e.g. membranes or plates for covering bone defects
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
- A61F2002/2817—Bone stimulation by chemical reactions or by osteogenic or biological products for enhancing ossification, e.g. by bone morphogenetic or morphogenic proteins [BMP] or by transforming growth factors [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
- A61F2/2846—Support means for bone substitute or for bone graft implants, e.g. membranes or plates for covering bone defects
- A61F2002/285—Fixation appliances for attaching bone substitute support means to underlying bone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2/30756—Cartilage endoprostheses
- A61F2002/30766—Scaffolds for cartilage ingrowth and regeneration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及人造骨膜，其包含功能化的含胶原膜和药物‑载体混合物，其中所述药物‑载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。本发明还涉及人造骨膜用于修复骨的用途。
Description
本申请是申请号为“201980065221.8”，申请日为2019年9月13日，发明名称为“人造骨膜”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于修复骨的人造骨膜、系统和方法，以及该人造骨膜局部递送诸如骨活性剂等治疗剂的用途。
背景技术
如今，许多医疗程序都依赖于使由于疾病或年龄而退化或受损(例如，骨折)的骨再生。尽管可以使用多种外科程序，但现代医学的发展已使某些技术增强，有时甚至替代了这些外科手术。
骨膜是围绕骨的结缔组织，具有使软骨和骨再生的能力。这种独特的组织含有两个离散的层：据信含有负责骨折修复的未分化间充质干细胞的内部形成层和外部纤维层。骨膜已成功用于生物学表面重修，来修复受损的关节软骨。对于深部骨软骨缺损，可以使用骨移植物代替受损的软骨下骨。然而，使用骨移植物的潜在问题包括获得适当大小和形状的移植物、移植物部位发病以及与周围组织的组织整合。
开发具有自体骨软骨移植物的生物化学和机械特性且具有更好的整合特性并且不需要收获骨软骨移植物的人造骨膜，将会是非常有吸引力的。
人造骨膜的另一个好处是，它还可用于成功递送治疗剂，例如如同用于皮质骨再生的BMP-2等骨活性药物。
用于递送重组人BMP-2(rhBMP-2)的现有批准材料是FDA批准的多孔胶原海绵。在文献中也已经描述了用于rhBMP-2的其他载体材料(Morales et al.,(2017),J DrugDelivery Sciences and Technology,Vol 42)。批准的生物材料的现有问题是其迅速降解(其导致蛋白质突然释放)和继发性原破骨细胞(pro-osteoclast)作用(其减少总净骨形成)。此外，多孔生物材料通过递送rhBMP-2用于整体骨再生，但Horstmann及其合作者报告说，这些材料倾向于伸入皮质骨中并延迟皮质愈合(Horstmann et al.(2018),TissueEng.Part A,Vol.23)。因此，从临床的角度出发，需要一种薄生物材料形式的膜，该膜可以通过为细胞提供模板并局部释放生长因子来防止松质骨空隙填充物伸入皮质骨中，并同时促进皮质骨愈合的自然过程。松质骨愈合的过程不同于皮质骨愈合，并且本发明主要用于皮质骨再生。松质骨可以用任何骨替代物治疗，但是皮质骨需要特定的生物材料特性。
因此，仍然需要改进的骨修复方法，特别是开发也可用于在延长的时间内局部递送如同BMP-2的骨活性剂的人造骨膜，以促进骨生长和修复骨缺损。
发明内容
本发明提供了与骨修复和将治疗剂局部递送到骨中有关的人造骨膜和方法。治疗剂可以是修复骨缺损并以其他方式促进骨生长的骨活性剂，治疗骨相关疼痛的骨活性剂，用于治疗炎症相关病症(例如关节炎)的抗炎药，治疗骨癌的抗癌药，或治疗或预防治疗部位感染的抗微生物剂，或其组合。
本发明的一个方面提供了人造骨膜，其包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
本发明的另一方面提供了修复骨的方法，包括植入人造骨膜的步骤，该人造骨膜包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
还公开了人造骨膜在修复骨的方法中的用途，所述人造骨膜包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
在本发明的某些实施方案中，功能化的含胶原膜是羟基磷灰石功能化的含胶原膜，而含钙载体混合物是基于胶原的。
因此，一方面，本发明提供了包含羟基磷灰石功能化的含胶原膜和药物-载体混合物的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含BMP-2和唑来膦酸(zoledronic acid,ZA)。
在本发明的某些实施方案中，治疗剂是包含激活成骨细胞的化合物的骨活性剂。在其他实施方案中，治疗剂是抑制破骨细胞的骨活性剂。还在其他实施方案中，治疗剂是包含以下中的一种或多种的骨活性剂：PGE1、PGE2、EP2受体激动剂、EP4受体激动剂、EP2受体/EP4受体双激动剂、有机双膦酸盐、组织蛋白酶K抑制剂、雌激素或雌激素受体调节剂、降钙素、成骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、RANKL抑制剂、骨合成代谢剂、骨形态发生剂、维生素D或合成的维生素D类似物、雄激素或雄激素受体调节剂、SOST抑制剂、血小板衍生的生长因子、其药学上可接受的盐及其混合物。
本发明的一个方面提供了修复骨的方法，包括植入人造骨膜的步骤，该人造骨膜包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含BMP-2和唑来膦酸。
在一实施方案中，功能化的含胶原膜是羟基磷灰石功能化的含胶原膜。
还公开了包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物的人造骨膜在修复患者骨的方法中的用途，其中所述药物-载体混合物包含BMP-2和唑来膦酸。
本发明的一个方面提供了修复患者骨缺损的方法，其中该方法包括以下步骤：
(i)将骨移植材料植入所述骨缺损中；和
(ii)用羟基磷灰石功能化的含胶原膜覆盖所述移植物。
还公开了覆盖有羟基磷灰石功能化的含胶原膜的骨移植材料，在修复患者骨缺损的方法中的用途。
附图说明
图1显示了材料结构和胶原纤维排列的概况。
图2显示了胫骨缺损模型的外科手术。
图3显示了术后8周进行的胫骨缺损研究的微型CT量化。
图4显示了使用微型CT对皮质愈合进行的评估。
图5显示了胫骨缺损愈合的组织学分析。
图6显示了在手术后4周从腹部肌肉袋中获取的样品的X射线摄影。
图7显示了胶原膜作为用于放置在骨空隙内的陶瓷或聚合生物材料的容纳装置的作用。
图8显示了与含有rhBMP-2的溶液一起的、由Medtronic生产的可吸收胶原海绵(ACS)(出售为骨移植物)，和本发明的包含rhBMP-2和ZA的含胶原膜的比较研究。数据为CT数据，并表示平均值±SD(显示在顶部)，对于ACS，n＝8/组，对于胶原膜，n＝5/组。
具体实施方式
众所周知，在修复由创伤、感染或肿瘤引起的骨缺损中，通常用同种异体、自体或合成移植材料代替缺失/去除的材料。如果骨缺损涉及皮质损失，即使松质骨已经愈合，也要花费大量时间来建立新的皮质。取决于皮质缺损的大小，尤其是如果皮质缺损是分段的，则其可能无法愈合。骨折不愈合的情况也是如此，占所有高冲击性骨折的5％。
骨膜疑似乎参与骨缺损的成功愈合，因为骨膜细胞在皮质骨愈合中具有很强的作用。用于严重缺陷的特殊手术是，临时插入垫片(spacer)，以在垫片周围形成类似于骨膜的软组织壳(具有高代谢活性)，然后在几个月后进行骨移植，从而去除垫片。重新缝合如此形成的临时骨膜，并允许移植物愈合为正常骨。
本发明的人造骨膜是修复骨缺损的理想材料，因为含胶原膜充当骨缺损的覆盖物，并且在某些方面还提供了替代材料。本发明的人造骨膜减少了膨胀、渗漏，并且当用生物分子功能化时，形成了新的桥接皮质。可以用圆周环将其胶合、缝合或打结到骨上或骨周围。它可以通过高嵌体(on lay)或嵌体技术插入皮质下来应用。如果使用骨活性剂进行功能化，则其将加速皮质骨再生。
在最广泛的方面，本发明涉及已经功能化的含胶原膜。
如本文所用，术语“胶原”是指所有形式的胶原，包括已经加工或以其他方式修饰的胶原。优选的胶原经过处理以去除免疫原性的端肽区域(“端胶原”)，是可溶的，并且将已经被重构为纤维形式。。
术语“含胶原膜”是指一块或一段已经通过本领域已知的方法产生并且例如在美国专利号7,096,688中公开的含有胶原的组织。含胶原膜可以是任何几何形状，但是通常基本上是平面的，并且在位置上可以与下面的组织或上覆的组织形状一致。
含胶原膜优选具有以下性能：
a)以有利于组织整合和血管生成的方式相互连接的孔；
b)生物降解性和/或生物吸收性，以使正常组织最终替代含胶原膜；
c)促进细胞附着、增殖和分化的表面化学；
d)力量和柔韧性；和
e)低抗原性。
含胶原蛋白的膜通常由“含胶原组织”制备或制造，“含胶原组织”包含在任何哺乳动物中发现的致密结缔组织。术语“含胶原组织”是指可以从含有胶原的哺乳动物体内分离出的皮肤、肌肉等。术语“含胶原组织”还涵盖胶原或含胶原材料已在体外组装或制造的“合成”产生的组织。
在一些实施方案中，从哺乳动物中分离含胶原组织，包括但不限于绵羊、牛、猪或人。在其他实施方案中，从人分离含胶原组织。
在一些实施方案中，含胶原组织是“自体的”，即从需要治疗的患者身体分离的。
在一些实施方案中，含胶原膜将包含大于80％的I型胶原。在其他实施方案中，含胶原膜将包含至少85％的I型胶原。还在其他实施方案中，含胶原膜将包含大于90％的I型胶原。
可以通过本领域已知的任何方法来制造含胶原的膜；然而，一种首选方法包括以下步骤：
(i)分离含胶原组织，并在乙醇溶液中孵育该组织；
(ii)将步骤(i)中的含胶原组织在包含无机盐和阴离子表面活性剂的第一溶液中孵育，以使其中所含的非胶原蛋白变性；
(iii)将步骤(ii)中产生的含胶原组织在包含无机酸的第二溶液中孵育，直到所述材料中的胶原变性为止；和
(iv)将步骤(iii)中产生的含胶原组织在包含无机酸的第三溶液中孵育足够的时间，同时机械刺激，以使所述含胶原组织中的胶原束对齐；其中机械刺激包括向含胶原组织周期性地施加张力。
将理解的是，可以在第一溶液中使用任何无机盐，只要它能够与路易斯酸形成络合物即可。在一些实施方案中，无机盐选自由三甲基氯化铵、四甲基氯化铵、氯化钠、氯化锂、高氯酸盐和三氟甲磺酸盐组成的组。在其他实施方案中，无机盐是氯化锂(LiCl)。
尽管在第一溶液中可以使用任何数量的阴离子表面活性剂，但是在一些实施方案中，阴离子表面活性剂选自由烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基磺酸盐和烷基芳基磺酸盐组成的组。特别有用的阴离子表面活性剂包括烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠(SDS)。
在一些实施方案中，第一溶液包含约1％(v/v)的SDS和约0.2％(v/v)的LiCl。
在一些实施方案中，第二溶液中的无机酸包含约0.5％(v/v)的HCl，而第三溶液中的无机酸包含约1％(v/v)的HCl。
本领域技术人员将理解，三个步骤的每个步骤中的孵育期，将取决于下述而变化：(i)含胶原组织的类型；(ii)无机盐/酸和/或阴离子表面活性剂的类型；(iii)所使用的各无机盐/酸和/或阴离子表面活性剂的强度(浓度)，以及(iv)孵育温度。在一些实施方案中，步骤(i)中的孵育期为至少8小时。在其他实施方案中，步骤(ii)中的孵育期少于60分钟，而在其他实施方案中，步骤(iii)中的孵育期为至少为20小时。
在一些实施方案中，步骤(ii)中的孵育在约4℃下。在其他实施方案中，步骤(ii)中的孵育进行至少12小时。
在一些实施方案中，第二溶液包含约0.5％(v/v)的HCl。
在一些实施方案中，步骤(iii)中的孵育进行约30分钟。在其他实施方案中，步骤(iii)中的孵育在震荡下进行。
在一些实施方案中，第三溶液包含约1％(v/v)的HCl溶液。
在一些实施方案中，步骤(iv)中的孵育进行约12-36小时，优选约24小时。在其他实施方案中，步骤(iv)中的孵育在震荡下进行。
在一些实施方案中，该方法还包括步骤(iii)和步骤(iv)之间的中和步骤，该中和步骤包括将所述含胶原组织与约0.5％(v/v)的NaOH一起孵育。
在一些实施方案中，该方法还包括步骤(v)，该步骤包括将来自步骤(iv)的含胶原组织与丙酮一起孵育，然后干燥该含胶原组织。
在一些实施方案中，该方法还包括在步骤(ii)和(iii)之间和/或步骤(iii)和(iv)之间，使含胶原组织与甘油接触，以可视化并促进脂肪和/或血管的去除的步骤。
可以使甘油与含胶原组织接触有助于脂肪和/或血管去除的任何时间。在一些实施方案中，接触时间为至少10分钟。
在一些实施方案中，该方法还包括在步骤(ii)和(iii)之间和/或在步骤(iii)和(iv)之间用于含胶原组织的洗涤步骤。在步骤(ii)和(iii)之间所用的洗涤步骤的目的是去除变性的蛋白质。因此，可以使用能够去除变性蛋白质的任何洗涤溶液。在一些实施方案中，在步骤(ii)和(iii)之间所用的洗涤溶液是丙酮。
用丙酮洗涤后，用无菌水进一步洗涤含胶原组织。
在一些实施方案中，将含胶原组织在NaOH:NaCl溶液中进一步洗涤。如果用NaOH:NaCl洗涤含胶原组织，则优选然后用无菌水洗涤。
在一些实施方案中，在步骤(iv)之后，用第一溶液进一步洗涤含胶原组织。
本文所述方法中所用的术语“同时机械刺激”是指，在含胶原组织的化学加工过程中拉伸含胶原组织的过程。含胶原组织可以经历静态和/或周期性拉伸。因此，在一些实施方案中，同时的机械刺激可以包括：
(i)将含胶原组织拉伸预定的时间；
(ii)使含胶原的组织松弛预定的时间；和
(iii)n倍重复步骤(i)和(ii)，其中n是大于或等于1的整数。
如果通过拉伸含胶原组织进行机械刺激，则优选沿含胶原组织的长轴拉伸所述含胶原组织。
在一些实施方案中，同时机械刺激包括向含胶原组织周期性地施加张力，其中张力的周期性包括约10秒至约20秒的拉伸期和约10秒的松弛期，并且由此产生的应变为约10％，并且如本文所述，机械刺激持续到含胶原组织内的胶原束对齐为止。
一旦产生，含胶原组织包含具有编织结构的胶原纤维或胶原束。如本文所用，术语“编织结构”是指包括第一组和第二组纤维或束的结构，其中第一组中的纤维或束主要在第一方向上延伸，而第二组中的纤维或束主要在第二方向上延伸，其中第一方向和第二方向彼此不同，并且第一组中的纤维或束与第二组中的纤维或束交织或以其他方式编织。方向差可以为约90°。
通过优选方法制备的含胶原组织包括大于20N的“最大拉伸负荷强度”。在一些实施方案中，本发明的含胶原组织的最大拉伸负荷强度大于25N、40N、60N、80N、100N、120N或140N。
此外，相信含胶原组织实施方案的编织结构在含胶原片的最大负荷下提供了减小的延伸，同时提供模量的增加。
如本文所用，术语“模量”是指杨氏模量，并且作为应力与应变之比来确定。这提供了含胶原组织和/或片的刚度的量度。
在一些实施方案中，所述含胶原组织具有高于100MPa的模量。在其他实施方案中，所述含胶原组织具有高于200MPa、300MPa、400MPa或500MPa的模量。
如本文所用，术语“最大负荷下的延伸(extension at maximum load)”是指，参考未负荷条件下含胶原组织的原始长度，含胶原组织在最大拉伸负荷强度下的延伸。这与将更大的最大延伸形成对比。
在一些实施方案中，含胶原组织在最大负荷下的延伸小于原始长度的85％。
一旦已产生了含胶原组织，可将其成形为含胶原膜以供使用。在一些实施方案中，所述含胶原膜可通过使所述膜成形以提供原位操作的更好方式来被。
优选本发明的含胶原膜足够厚，从而为药物-载体混合物提供支撑；但是，不要太厚，以至于损害了原位操作所述含胶原膜的能力。因此，在一些实施方式中，所述含胶原膜的厚度为25μm至200μm。在一些实施方案中，所述含胶原膜的厚度为30μm至180μm。在其他实施方案中，所述含胶原膜的厚度为35μm至170μm。在其他实施方案中，所述含胶原膜的厚度为40μm至160μm。在其他实施方案中，所述含胶原膜的厚度为45μm至150μm。在其他实施方案中，所述含胶原膜的厚度为50μm至140μm。在其他实施方案中，所述含胶原膜的厚度为50μm至100μm。最后，在一些实施方案中，所述含胶原膜的厚度为约50μm。
一种形式的含胶原膜确保该膜被穿孔，以允许天然骨活性分子的运输，或移植材料中的治疗活性剂能够传递并通过该膜，从而从上覆肌肉(overlaying muscle)中募集循环干细胞和周细胞。
含胶原膜优选具有两个不同的表面(任一侧)：以密实胶原束为特征的光滑表面，和疏松胶原纤维的粗糙多孔表面。粗糙侧特别擅长促进细胞附着，并且在实践中，当将膜与上覆肌肉一起使用时，至关重要的是，粗糙侧面向肌肉。但是，在没有上覆肌肉的情况下，例如在远端胫骨的修复中，粗糙侧面向任何具体表面就不是那么重要。
一旦制成，含胶原膜由诸如形态发生蛋白2(BMP-2)和唑来膦酸(ZA)和/或羟基磷灰石(nHAP)纳米颗粒等生物活性分子进在膜的每一侧上进行功能化。
在一个实施方案中，使用Teotia et al.(2017),ACS Appl.Mater.Interfaces,9(8),pp 6816-6828中所述的湿化学方法合成nHAP。简而言之，将四水硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O,0.96M)的碱性溶液(pH 10.0)在恒定搅拌下保持在90–100℃，然后与正磷酸氢二铵((NH4)2HPO4,0.6M)的水溶液以受控的速率混合。通过添加NH4OH溶液不断监测系统的pH值并将其保持在pH 10.0。nHAP以白色晶体从溶液中沉淀出来。反应完成后，将晶体保持在母液中，用于在室温下在碱性条件中成熟48小时。成熟后，将晶体从溶液中滤出，并用Milli-QI型水(DI-H2O)彻底洗涤。然后将晶体在120℃下干燥。
在一些实施方案中，对合成的nHAP进行热处理，以增强其结晶度、密度和相纯度。温度条件范围为500至1000℃，保持时间为1-4小时。
然后仅仅通过含胶原膜浸入含有nHAP的无菌盐溶液中，即可将合成的nHAP应用于所述含胶原膜。
也可以同时将生物活性分子掺入nHAP溶液中，或将其独立应用于含胶原膜中。将生物活性分子(ZA、BMP-2)在无菌水或盐水中混合，然后每克nHAP使用600μL水，与无水nHAP混合，或通过浸入将其应用于含胶原膜。
上述过程的最终结果是本发明的人造骨膜。
在人造骨膜的一种形式中，将药物-载体混合物应用于功能化的含胶原膜。
因此，在本发明的一种形式的人造骨膜中，包括药物-载体混合物。所述药物-载体混合物的载体组分可以是本领域已知的任何含钙载体混合物，包括磷酸钙水泥(CPC)。载体组分还可包括其他额外载体。
本发明人造骨膜的药物-载体混合物中的治疗剂包括能够刺激、促进、增强或诱导骨形成或抑制骨再吸收的骨活性剂。治疗剂可以是在治疗部位减轻疼痛和/或炎症，或治疗癌症或治疗或预防微生物感染的骨修复药物或其他骨活性剂。药物-载体混合物在治疗部位释放治疗剂。优选药物-载体混合物将治疗剂的释放维持延长的时间段。
如下文更详细描述的，通过将治疗剂与合适的载体材料例如磷酸钙水泥粉末混合，来制备药物-载体混合物。取决于具体实施方案，可以通过将药物-载体混合物固化并将其研磨成粉状来对其进行进一步加工。如下文所述，还可以将药物-载体混合物与合适的骨基质材料组合，以形成本发明的人造骨膜。或者，可以将药物-载体混合物应用于功能化的含胶原膜，从而也形成本发明的人造骨膜。然后可以例如通过植入将人造骨膜应用于治疗部位。
可用于药物-载体混合物载体组分中的磷酸钙水泥(CPCs)包括磷酸三钙混合物，例如α-磷酸三钙(αTCP)和β-磷酸三钙(β-TCP))。可以使用的其他CPC包括磷酸二钙和磷酸四钙的组合。也可以使用市售磷酸钙水泥，例如本文公开的实施例中所用的Hydroset(由Stryker Corp销售)。Hydroset是一种柔软的磷酸三钙水泥，其具有α-TCP和β-TCP(1:3)混合物的特征。在一些实施方案中，磷酸钙水泥及其混合物也可以用羟基磷灰石(例如2.5％wt/wt羟基磷灰石晶体)接种。α-TCP和β-TCP可以以各种比例使用。例如，在一些实施方案中，CPC包含α-TCP和β-TCP(1:3)的混合物以及任选的羟磷灰石种子。在其他实施方案中，α-TCP和β-TCP可以以1:1或1:0的比率使用。在其他实施方案中，CPC是种有2.5％羟基磷灰石的α-TCP水泥，其在固化后产生较硬的水泥。
药物-载体混合物可以包括至少部分脱矿质的骨基质。骨基质可以是脱矿质骨基质腻子(putty)，也可以是部分或全部脱矿质的完整骨基质。完整骨基质可用于骨移植手术中，并充当递送骨修复药物的支架。
人脱矿质骨基质腻子也可用于药物-载体混合物的载体组分中。它可以从商业来源获得，例如RTI Biologics(佛罗里达州阿拉卡瓦)生产的Puros脱矿质骨基质腻子。也可以通过Urist&Dowell(Inductive Substratum for Osteogenesis in Pellets ofParticulate Bone Matrix,Clin.Orthop.Relat.Res.,1968,61,61-78.)所描述的方法制备脱矿质骨基质腻子。该方法包括骨脱矿质并脱脂，然后将固体的脱矿质的骨切成小块，然后在液氮下将小块研磨成粗粉。融化后，研磨的脱矿质骨基质呈现出腻子的稠度。
如果需要，用于磷酸三钙水泥粉末的固化溶液在本领域中是众所周知的，并且包括2.5％w/v之间的Na2HPO4溶液或市售溶液。参见Dorozhkin,Materials 2009,2,221-291。
载体组分的另一个实例是，通过使用Kumar等人(Mater.Today,13,(2010),42-44)的冷冻凝胶化技术，将明胶与硫酸钙(CaS)组合而产生的组分，所述组合含有或不含有羟基磷灰石(HA)。另一实例描述于使用明胶-CaS-HA复合材料的Raina et al.(2018),JControl Release,Vol.272,83-96中，和丝绸、壳聚糖、生物活性玻璃和HA的类似复合材料描述于Raina et al.J Control Release,Vol.235,365-378.(2016)中。Murphy及其合作者还描述了用于递送rhBMP-2和ZA的一种多孔胶原羟基磷灰石基载体，但均会导致松质骨再生(Murphy et al.(2014),Acta Biomaterialia,Vol 10,Issue 5)。
可以通过将治疗剂溶解在适当的溶剂例如乙醇中，并将该溶液添加到载体混合物中，来制备药物-载体混合物。排放溶剂后，将治疗剂-载体混合物混合，以将治疗剂均匀(即均质)分布在整个载体混合物中，然后如果需要，将治疗剂-载体混合物用适当的固化溶液湿润，以产生药物-载体混合物。
治疗方法
本发明的人造骨膜可用于治疗由于牙周病、外科程序、癌症或创伤引起的骨折和骨丢失。本发明人造骨膜的其他用途包括在骨制备中增加骨密度用于接收牙科或整形外科植入物的用途、涂覆植入物用于增强的骨整合，以及在所有形式的脊柱融合术中的用途。
本发明提供了治疗方法，该方法包括向有需要的患者施用本发明的人造骨膜，如本文所述，人造骨膜可以含有治疗有效量的骨修复药物。治疗方法通常包括刺激、促进、增强或诱导骨形成或抑制骨再吸收。治疗方法还包括例如促进骨重塑，激活成骨细胞，促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞，增加成骨细胞的数量和活性，增强平均壁厚，增强小梁骨体积，改善骨结构，改善小梁连接性，增加皮质厚度，抑制骨丢失，维持/改善骨强度，增加总骨体积或类骨质的体积。治疗方法还包括治疗骨质疏松症、骨折、低骨密度或牙周病中的一种或多种。
在该治疗方法的一个实施方案中，通过从本文所述的药物-载体混合物中释放来施用一种或多种骨修复药物。在另一个实施方案中，与全身(例如口服)施用的另一种治疗剂组合，从药物-载体混合物施用骨修复药物。例如，可以与一种或多种全身施用的治疗骨丢失或骨质疏松症的其他治疗剂组合，通过从人造骨膜中缓慢释放，施用修复骨药物。
该治疗方法还包括将人造骨膜局部施用于人、其他哺乳动物和鸟类的所需作用部位，例如，施用于诸如牙槽缺损的骨空隙中，邻近牙槽骨，或由手术、创伤或疾病引起的骨缺损。
本发明还提供了治疗骨相关疼痛、炎症、感染和/或骨癌的方法，包括施用含有治疗有效量的止痛剂、抗炎药、抗癌剂和/或抗微生物剂的人造骨膜。可以将治疗疼痛、炎症、癌症和/或感染的方法与任何上述治疗骨病症的方法组合使用。
组合疗法包括施用含有一种或多种本文所述化合物和一种或多种额外药剂的单一药物剂量制剂，以及以其自身单独的药物剂量制剂所述化合物和每种额外的药剂。例如，可以将本文所述的化合物和一种或多种额外的药剂在具有固定比例的每种活性成分的人造骨膜中一起施用于患者，或者每种药剂可以以单独的剂量制剂施用。例如，可以通过在骨缺损部位局部递送活性药物的人造骨膜，组合全身施用的另一种药物，来治疗患者。在使用单独的剂量制剂的情况下，可以在基本上相同的时间(例如同时)或在各自的交错时间(例如，顺序地)施用本发明的化合物和一种或多种额外的药剂。
在本发明的一个方面，例如，用天然或合成来源的骨移植物或骨移植物替代物、独立的或复合的替代物填充骨空隙，然后用本发明的包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物的人造骨膜覆盖，或用本发明的羟基磷灰石和/或生物活性剂功能化的含胶原膜覆盖。含胶原膜充当桥梁，并通过引导的组织再生来再生骨。
本发明的人造骨膜的一种用途是作为已经填充了骨移植材料的骨中的缺损和/或空隙的外部覆盖物。可以使用本领域已知的任何方法将人造骨膜保持在适当位置，包括缝合、夹紧或用医用粘合剂固定。也可以简单地将人造骨膜在骨内膜骨(endosteal bone)下压紧。
在一些实施方案中，使用医用粘合剂原位固定本发明的人造骨膜。医用胶粘剂的优点是它们适合接触体液。关于人造骨膜，医用粘合剂可以用于促进锚定人造骨膜，或者可以用于以结构方式将一部分人造骨膜固定在一起。为了方便起见，本文所用的粘合剂通常是指应用形式的粘合剂以及固化后固化形式的粘合剂组合物。合适的医用胶粘剂应当是生物相容的，因为它们是无毒的，无致癌性的，并且不会引起溶血或免疫应答。合适的生物相容粘合剂包括市售外科粘合剂，例如氰基丙烯酸盐粘合剂(cyanoacralate)(例如EthiconProducts的氰基丙烯酸2-辛酯，DERMABONDTM)、纤维蛋白胶(例如Baxter的)及其混合物，尽管可以使用广范围的合适的粘合剂。
为了修复骨中的长段缺损，可以用任何骨移植物替代物(合成的、原生的、天然的)填充空腔，该替代物可以包括或不包括内部或外部固定。然后，可以将本发明的人造骨膜包裹在皮质骨周围，从而将骨移植物替代物保持在适当位置，从而可以避免两步Masquelet手术。Masquelet手术用于有较大的中间缺损(例如长骨的一段缺失)的长骨创伤应用中。Masquelet手术通常包括两个阶段：第一阶段，其中放置垫片，在垫片周围形成软组织，第二阶段，其中使用形成的软组织覆盖骨移植物。因此，在一些实施方案中，本发明的人造骨膜可用于长骨节段性缺损的创伤修复。例如，可以提供相对大的覆盖物，其中提供适合于创伤修复的物质，其中所述人造骨膜用于在长骨中保持空间(排除软组织)并具有软组织在其周围形成。可以避免Masquelet手术的第二步，因为在最初放置人造骨膜时提供了移植材料。
另一个理想的实施方案包括接种在本发明的人造骨膜上或沉积在本发明的人造骨膜上的细胞。可以使用任何细胞，但是显然优选通常与促进骨和骨相关组织生长有关的细胞。一些优选的实例包括但不限于干细胞、定型干细胞和分化的细胞，包括骨髓干细胞。在各种实施方案中使用的细胞的其他实例包括但不限于成骨细胞、成纤维细胞、软骨细胞和结缔组织细胞。
将理解，还提供了本发明的人造骨膜用于这样的治疗方法。
将理解的是，还提供了功能化的含胶原膜和药物-载体混合物在制造用于这样的治疗方法的人造骨膜中的用途。
术语的定义
短语“治疗有效量”是指化合物以适用于任何医学治疗的合理受益/风险比治疗病症的足够的量。但是，可以理解，人造骨膜中化合物的总剂量可以由主治医师在合理的医学判断范围内确定。对于任何具体患者而言，具体的治疗有效剂量水平可以取决于多种因素，包括：正在治疗的病症和病症的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体人造骨膜；人造骨膜的药物释放速率；患者的年龄、体重、一般健康状况和既往病史、性别和饮食；递送方式；与所用的具体化合物组合或同时使用的药物以及医学领域众所周知的因素。可以改变药学人造骨膜中活性成分的实际剂量水平，以获得对于具体患者和具体给药方式有效实现所需治疗反应的活性化合物的量。
如本文所用，术语“骨修复药物”或“骨活性剂”是指能够刺激、促进、增强或诱导骨形成或抑制骨再吸收的试剂。因此，骨活性剂可以是合成代谢药物或抗分解代谢药物。骨活性剂可以执行以下一项或多项操作：促进骨重塑，激活成骨细胞，促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞，增加成骨细胞的数量和活性，增加平均壁厚，增强小梁骨体积，改善骨结构，改善小梁连接性，增加皮质厚度，抑制骨丢失，维持/改善骨强度，增加总骨体积或类骨质的体积。骨活性剂包括但不限于：前列腺素E1(PGE1)；前列腺素E2(PGE2)；EP2受体激动剂；EP4受体激动剂；EP2受体/EP4受体双激动剂；有机双膦酸盐(例如，阿仑膦酸或阿仑膦酸钠)；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂(即他汀类)；αvβ-整联蛋白受体拮抗剂；RANKL抑制剂，例如地诺单抗(denosumab)；骨合成代谢剂，例如甲状旁腺激素；骨形态发生蛋白(例如BMP-2、BMP-4、BMP-7)；维生素D或合成的维生素D类似物，例如ED-70；雄激素或雄激素受体调节剂；Wnt/β-连环蛋白信号传导激活剂(例如GSK-3抑制剂、骨硬化蛋白拮抗剂、SOST抑制剂)；硼替佐米；雷尼酸锶(strontium ranelate)；血小板衍生的生长因子；其药学上可接受的盐；及其混合物。当暴露于约4-5的pH下时，骨活性剂优选不降解成无活性形式。
如本文所用，术语“磷酸钙水泥”是指，包括磷酸二钙、磷酸三钙(例如，α-磷酸三钙和β-磷酸三钙)或磷酸四钙的骨修复组合物，或是指由前述物质中的任一种或它们的混合物通过固化而制成的骨修复组合物。磷酸钙水泥还可以包括与磷酸钙化合物一起掺入的羟磷灰石。
本文所用的术语“药物-载体混合物”是指掺入钙载体组分中的治疗剂的混合物。
如本文所用，术语“激动剂”是指，生物学作用是模仿天然激动剂的作用的化合物。激动剂可具有全部功效(即，等同于天然激动剂)、部分功效(与天然激动剂相比具有较低的最大功效)或超最大功效(与天然激动剂相比具有更高的最大功效)。具有部分功效的激动剂称为“部分激动剂”。具有超最大功效的激动剂称为“超级激动剂”。在一实施方案中，天然激动剂可以是PGE 2。
可以从人造骨膜中释放的止痛剂种类包括钠通道阻滞剂(例如Nav 1.8抑制剂、Nav1.9抑制剂、罗哌卡因、布比卡因等)、TRPV1拮抗剂、内皮素拮抗剂(例如阿曲生坦、齐泊腾坦(zibotentan))、缓激肽拮抗剂、ASIC抑制剂、TrkA抑制剂和放射性核素(89Sr、153Sm-lexidronam(来昔决南钐)、186Re-etetronate)。
可以从人造骨膜释放的抗炎药的种类包括NSAIDS，皮质类固醇和细胞因子抑制剂(例如TNF-α、IL-1β等的抑制剂)。
可以从人造骨膜释放的抗菌剂的种类包括抗细菌剂和抗真菌剂。抗细菌剂包括众所周知的药剂，例如头孢烯类、头孢菌素、喹诺酮类抗生素(例如环丙沙星、左氧氟沙星等)、大环内酯类(例如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素等)。抗真菌剂包括氟康唑、克霉唑、伊曲康唑等。
可以从人造骨膜中释放的抗癌药的类别包括长春新碱、阿霉素、依托泊苷、吉西他滨、甲氨蝶呤，Saad在Cancer Treat Rev.2010,36(2)177-84中描述的SRC激酶抑制剂(例如达沙替尼(dasatinib)、萨拉卡替尼(saracatinib)、博舒替尼(bosutinib))。
骨活性剂可以是前列腺素E1、前列腺素E2、雷尼酸锶、降钙素、甲状旁腺激素、维生素D或合成的维生素D类似物(例如ED-70)、BMP-2、BMP-4、BMP-7或血小板衍生的生长因子。
骨活性剂也可以是有机双膦酸盐。有机双膦酸盐包括，例如，阿仑膦酸、阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐(tiludronate)、奈立膦酸盐(neridronate)和奥帕膦酸盐(olpadronate)。
骨活性剂也可以是组织蛋白酶K抑制剂，包括例如Bromme在ExpertOpin.Investig.Drugs 2009,18(5)585-600中公开和引用的化合物(例如，奥当卡替(odanacatib))。
骨活性剂可以是雌激素或雌激素受体调节剂，包括例如雷洛昔芬、巴多昔芬和拉索昔芬，包括在http://en.wikipedia.org/wiki/Selective_estrogen-receptor_modulator中描述的化合物。
骨活性剂可以是雄激素或雄激素受体调节剂，包括例如睾酮。
骨活性剂可以是破骨细胞质子ATP酶的抑制剂，包括例如Nyman在Potential ofthe Osteoclast's Proton Pump as a Drug Target in Osteoporosis(破骨细胞的质子泵作为骨质疏松症的药物靶标的可能性),Annales Universitatis Turkuensis 2011中描述的化合物，例如SB242784、巴佛洛霉素(bafilomycin)(例如巴佛洛霉素A1)、刀豆霉素A、阿布特罗(apicularen)、阿卡唑利德(archazolide)、苯并内酯酰胺(水杨酰卤酰胺A(salicylihalamide A)、洛巴胺A(lobatamide A))、FR167356、FR177995和山荷叶素(diphyllin)。
骨活性剂可以是HMG-CoA还原酶的抑制剂(即他汀类)，包括例如在http://en.wikipedia.org/wiki/Statin中所述的那些，例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
骨活性剂可以是αvβ-整联蛋白受体拮抗剂，包括例如Millard等人在IntegrinTargeted Therapeutics,Theranostics 2011,154-188中描述的化合物，例如西仑吉肽(cilengitide)(EMD 121974)、L000845704、SB2730005。
骨活性剂可以是RANKL抑制剂，例如地诺单抗。
骨活性剂可以是EP2受体激动剂，例如ONO-AE1-259-01和CP-533536。
骨活性剂可以是EP2受体/EP4受体双激动剂，例如在以下文献中所述的双激动剂：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2012,22(1),396-401、U.S.专利号7,402,605以及U.S.专利号7,608,637。示例性的EP2受体/EP4受体双激动剂是2-((2-((R)-2-((S,E)-3-羟基-4-(间甲苯基)丁烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫)噻唑-4-羧酸(CAS#494223-86-8)。
骨活性剂可以是EP4受体激动剂，包括但不限于下述文献描述的化合物：U.S.专利号6,043,275,6,462,081,6,737,437,7,169,807,7,276,531,7,402,605,7,419,999,7,608,637；WO 2002/024647；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2001,11(15),2029-2031；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2002,10(4),989-1008；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2002,10(6),1743-759；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2002,10(7),213-2110)；Journal of MedicinalChemistry,2004,47(25),6124-6127；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2005,15(10),2523-2526；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2003,13(6),1129-1132；Medicinal Chemistry Letters,2006,16(7),1799-1802；Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2004,14(7),1655-1659；Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,2003,13(6),1129-1132；Journal of Medicinal Chemistry,1977,20(10),1292-1299；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2008,18(2),821-824；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2007,17(15),4323-4327；Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2006,16(7),1799-1802；Tetrahedron Letters,2010,51(11),1451-1454；Osteoporosis International,2007,18(3),351-362；Journal of Bone andMineral Research,2007,22(6),877-888；Heterocycles,2004,64,437-445。
具体的EP4受体激动剂包括但不限于CP-734432、ONO-4819(即利文前列素(rivenprost))、AE1-329、L-902,688。
在一些实施方案中，包括在人造骨膜中的骨活性剂是以下中的一种或多种：阿仑膦酸、阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐和奥帕膦酸盐、奥当卡替、雷洛昔芬、巴多昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、雷尼酸锶、降钙素、甲状旁腺激素或骨形态发生蛋白-2。
在其他实施方案中，包括在人造骨膜中的骨活性剂是以下一种或多种：EP2受体激动剂、EP2受体/EP4受体双激动剂、EP4受体激动剂、有机双膦酸盐、雌激素受体调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和雷尼酸锶。
本发明还提供了人造骨膜，其包含本文所述任何剂、药物或药物类别的组合。例如，可以将激活成骨细胞的一种或多种剂/药物与抑制破骨细胞的一种或多种剂/药物组合。
或者，可以组合激活成骨细胞或抑制破骨细胞的多种剂/药物。
在一些实施方案中，人造骨膜可包括EP4受体激动剂和以下中的一种或多种：双膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂(即他汀类)；αvβ3-整联蛋白受体拮抗剂；RANKL抑制剂，例如地诺单抗；骨合成代谢剂，如甲状旁腺激素；骨形态发生蛋白(例如BMP-2、BMP-4、BMP-7)；维生素D或合成的维生素D类似物，例如ED-70；雄激素或雄激素受体调节剂；Wnt/β-连环蛋白信号传导激活剂(例如GSK-3抑制剂、骨硬化蛋白拮抗剂、SOST抑制剂)；硼替佐米；雷尼酸锶；血小板衍生的生长因子。
在一些实施方案中，例如，EP4受体激动剂与一种或多种选自以下的双膦酸盐组合：阿仑膦酸、阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐和奥帕膦酸盐。
在其他实施方案中，将EP4受体激动剂与雷洛昔芬、巴多昔芬和拉索昔芬中的一种或多种组合。
在其他实施方案中，将EP4受体激动剂与骨形态发生蛋白例如BMP-2、BMP-4或BMP-7组合。例如，一种组合包括CP-734432和BMP-2或BMP-7。另一种组合包括ONO-4819(利文前列素)和BMP-2或BMP-7。又一组合包括AE1-329和BMP-2或BMP-7。又一组合包括L-902,688和BMP-2或BMP-7。另一组合包括7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸和BMP-2或BMP-7。另一组合包括7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸和BMP-2或BMP-7。
还在其他实施方案中，将EP4受体激动剂与他汀类联合，例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
本文所提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和公开均通过引用整体并入本文，包括所有附图和表格，引入程度为它们不与本说明书的明确教导相抵触。
应当理解，如果在本文中引用了任何现有技术公开，则该引用并不意味着承认该公开构成了澳大利亚或任何其他国家的本领域公知常识的一部分。
以下是说明实施本发明的方法的实施例。这些实施例不应解释为是限制性的。
实施例
实施例1-体内研究
在第一项研究中，我们使用了Horstmann等人先前描述的胫骨缺损模型。简而言之，通过对皮质以及下面的干骺端骨(metaphyseal bone)钻孔，在Sprague-Dawley雄性大鼠的近端胫骨产生了4.5mm的缺损。图2示出了胫骨缺损模型外科手术的一个实例。使用明胶-硫酸钙-羟基磷灰石支架填充缺损，作为有或没有ZA和rhBMP-2的松质骨腔中可用的骨空隙填充剂之一。如Raina et al.(2018),J Control Release,Vol.272所述。这样做是为上覆含胶原膜提供支撑，否则其将难以放置。在某些组中，支架还覆盖有一片6mm的胶原膜，并将剩余的膜插入到骨内膜中。膜以此方式防止了支架泄漏到圆形缺损的外部。表1给出了组和不同生物活性分子剂量的详尽描述。
表1：胫骨缺损研究的组、剂量和样品量。
| 组 | 治疗 | 样品大小(n) |
| 1 | S | 10 |
| 2 | S+ZA(10μg)+(CM) | 10 |
| 3 | S+ZA(10μg)+BMP(5μg)+(CM) | 12 |
| 4 | S+ZA(10μg)+(CM+BMP-2(2μg)) | 10 |
| 5 | S+ZA(10μg)+BMP-2(3μg)+(CM+BMP-2(2μg)) | 10 |
S＝明胶-硫酸钙-羟基磷灰石支架，ZA＝唑来膦酸，CM＝胶原膜，BMP-2＝骨形态发生蛋白-2
手术后8周将动物处死，并进行定量显微CT和代表性组织学，以评估缺损愈合。
在第二项研究中，在先前由Raina等人描述的腹肌袋模型中分析了单独的胶原膜(4mm圆形片)或在膜的每个侧面上用1mg羟基磷灰石纳米颗粒功能化的胶原膜，并使用了以下组：
1.单独的胶原膜(CM)，
2.CM+羟基磷灰石纳米颗粒(nHA)，
3.CM+rhBMP-2(10μg)，
4.CM+nHA+rhBMP-2(10μg)，
5.CM+rhBMP-2(10μg)+ZA(10μg)，
6.CM+nHA+rhBMP-2(10μg)+ZA(10μg)。
使用了总计n＝5只/组，并且在手术后4周处死动物，随后进行X射线摄影和显微CT定量。
结果
研究1：显微CT
感兴趣的区域1(ROI 1)：对于显微CT分析，我们定义了3个ROI。ROI 1测量了除皮质以外的缺损孔内矿化体积(MV)/组织体积(TV)％。ROI 1的直径是动态的，因此在顶部经测量为4.5mm，在底部的缩小为1.5mm。ROI 1的深度为2mm。显微CT测量结果显示，与空白组相比，所有支架和膜处理组，无论生物活性分子如何，均再生了显著更高的矿化组织体积或MV/TV％(图3，上图)。
感兴趣的区域2(ROI 2)：为了评估皮质愈合，我们使用了来自ROI 2的测量结果。ROI 2由4.5mm的圆形ROI组成，该圆形ROI从旧皮质的底部向上延伸。因此，我们测量了先前在手术过程中取出的再生皮质区域中再生的骨。与组即空白组(第1组)或仅支架组(第2组)相比，S+ZA+rhBMP-2+(CM)(第6组)和S+ZA+(CM+rhBMP-2)组(第7组)的皮质矿化体积(MV)明显更高。(有关p值，请参阅图3，中间。)
图3显示了术后8周胫骨缺损研究的显微CT定量结果。上图的*表示各个组与空白组的比较。中间图的*表示与S+ZA+(CM+rhBMP-2)组相比，所有组的p值。δ表示S+ZA+rhBMP-2+(CM+rhBMP-2)与所有其他组的比较。最下面的组中的*表示各个组与空白组的比较，而δ表示各个组与仅支架组的比较。*或δ表示p<0.05，**或δδ表示p<0.01，***或δδδ表p<0.001。
感兴趣的区域3(ROI 3)：最后一个ROI即ROI 3用于测量完整缺损以及缺损近端和远端的骨。这不仅提供了在缺损区域再生的骨的量度，而且还提供了对在植入的支架和膜周围再生的矿化组织的体积的洞察。ROI 3的高度为6.5mm，覆盖4.5mm的缺陷以及1mm的近端缺损区域和1mm远端缺损区域。结果(图3底部)表明，与第1组相比，第3-8组的MV明显更高。此外，与第2组相比，第4、5、6和8组的MV也明显更高。在第1组和第2组之间或在第3-8组中的任何一组之间均未观察到显著差异。
研究1：通过显微CT进行皮质愈合
图4显示了使用显微CT对皮质愈合进行的评估。白色箭头指向缺损的皮质位置和皮质再生的程度(仅用于表示的图像)。
空白组中的几乎所有样品都在皮质侧愈合，缺损部位具有薄的皮质骨。在缺损内几乎看不到骨形成或没有骨形成。仅支架治疗组(2-4)在缺损内具有不同程度的骨形成，但未导致皮质再生。在第5组和第6组中，沿膜表面可以看到白色的放射致密边缘，这也证实了膜的骨内膜放置。所有经膜治疗组(5-8)都将支架限制在缺损内。第组7(5/10)和第8组(7/10)显著改善了皮质桥接，并且是在用支架或膜治疗的组中仅有的皮质桥接最大的组。有关更多详细信息，请参见图4。
在图5中，左侧的图像提供了缺陷愈合的低倍放大概况，而右侧的图像提供了皮质愈合的高倍放大视图。框表示皮质缺损的程度，黑色箭头大约位于皮质缺损的中间。
显微CT成像充分证实了组织学结果。空白组显示薄但已愈合皮质，并在干骺端区浸润了骨髓组织。第2组即支架在支架的外围显示出一些骨形成，但是没有皮质愈合。第3-6组显示缺损周围有大量新的小梁骨和在支架孔内形成的一些骨。然而，仅观察到一些皮质骨再生。代表性的组织学图像显示了第7和第8组中的皮质桥接。与第3-6组相似，在支架外围，缺陷内充满了小梁骨，但在支架内形成的骨有限。
研究2：X射线摄影
图6所示的射线照片表明，与单独的含胶原膜相比，向具有或不具有羟基磷灰石的含胶原膜中添加rhBMP-2，导致样本的放射密度增加。在具有或不具有nHA的情况下，向含胶原膜中添加ZA和rhBMP-2显著增加了标本的放射密度。
结论
第2项研究通过在腹肌袋模型中诱导骨证明了含胶原膜的真正载体性能。不论是否存在nHA，rhBMP 2和rhBMP-2+ZA的递送均诱导不同程度的骨形成，并且rhBMP-2和ZA的共递送诱导的骨高于rhBMP-2组。当使用胶原膜递送rhBMP-2和ZA时，向胶原膜中添加nHA进一步增加了胶原膜的骨形成潜力。当仅添加rhBMP-2时，没有观察到这种效果。
第1项研究通过引导的组织再生现象阐明了膜在皮质层愈合中的真正潜力。除空白组外，第2-4组未能显示出完全的皮质再生。在第5-8组中，在支架的顶部上添加膜防止了支架被迫脱离缺损并阻断皮质再生。这项研究还表明，通过含胶原膜递送超低剂量的rhBMP-2可以显著增强皮质再生，如在第7组和第8组中所观察到的。因此，用低剂量的rhBMP-2功能化的膜可用于在高要求的整形外科的情形下再生骨。
实施例2-功能化的含胶原膜
如以上说明书中所讨论的，本发明的人造骨膜，即本文所述包含羟基磷灰石功能化的含胶原膜的人造骨膜，可以用作容纳装置，来保护填充在骨空隙中的生物材料不泄漏到皮质骨中。我们认为，当将生物材料(陶瓷或高分子材料)放置在骨缺损中时，它倾向于被推到骨外部，这很可能是由于骨内积聚的静水压力所致。这种现象很可能导致皮质骨愈合受损。然而，当使用本发明的人造骨膜，特别是在骨内膜使用，来覆盖置于骨空隙中即在皮质骨内端(内膜)之下的生物材料时，它防止了生物材料被推出到皮质骨中。我们认为,人造骨膜的骨内膜放置尽管不是必需的,但很重要,因为它在整个实验过程中为人造骨膜提供了牢固的抓握，从而覆盖植入的材料。
图7示出了本发明的人造骨膜作为放置在骨空隙内的陶瓷或聚合物生物材料的容纳装置的作用。虚线表示皮质骨的内外边缘。左上方和右上方的箭头分别表示陶瓷生物材料和聚合物生物材料，突出并位于皮质末端之间，如下方虚线所示。底部左侧面板中的底部箭头指示陶瓷材料泄漏到骨的皮质位置，而上方箭头指示被骨膜放置地胶原膜的矿化。底部右侧的箭头指向覆盖置于骨缺损中的聚合物支架的人造骨膜。请注意，膜已矿化到一定程度，并且还确保该材料始终保留在皮质骨下，而不是在皮质末端之间。所有图像均为在体内治疗8周后拍摄的代表性显微CT切片。
当然，人造骨膜的另一个作用是充当桥梁并通过引导组织再生来再生皮质骨(参见图4)。进行的实验已经表明，当骨膜放置该膜时，由于它不能牢固地覆盖缺损孔，因此它会被从皮质上推起并趋于在上覆肌肉中矿化。但是，在具有或不具有rhBMP-2的情况下，将膜进行骨内膜放置已显示出在骨空隙中容纳生物材料以及骨皮质再生两者(在膜上使用小剂量rhBMP-2时更是如此)。
实施例3-比较研究
我们使用了公开的腹肌袋模型(Raina et al.(2018),J.Control Release,Volume 272Pages 83-96)来比较商业可得的ACS胶原海绵(Medtronic)(具BMP-2和ZA)与本发明功能化的含胶原膜进行比较。
我们从ACS组中获取了显微CT数据，并将其与肌肉袋中人造骨膜的数据进行比较。
两项研究都是在腹肌袋模型中用相同剂量的rhBMP-2(10微克/支架)和ZA(10微克/支架)完成的。虽然由于在两个不同的时间点进行了实验并且无法进行显微CT体模校准，所以不能完全直接比较这些数据，但我们确实注意到使用了相同的显微CT设置，并且像素大小相同(10微米)。此外，X射线是在相同的设置下拍摄的，因此它们也显示出差异。
我们发现人造骨膜在骨形成方面优于ACS组(图8)。
结论性陈述
鉴于以上所述，本发明相对于现有技术具有许多优点，例如：
·易于使用，避免对获得适当大小和形状的骨移植物的需要、移植部位发病以及与周围组织的组织整合；和
·提供了替代的骨修复方法，尤其是开发了也可用于在延长的时期内局部递送像BMP-2的骨活性剂，以促进骨生长和修复骨缺损的人造骨膜。
在本说明书和权利要求书中(如果有的话)，词语“包括/含(comprising)”及其衍生词，包括“包括/含(comprises)”和“包括/含(comprise)”，均包括每个所述整体，但不排除包括一个或多个其他整体。
在整个说明书中，提到“一个实施方案”或“实施方案”，是指结合该实施方案描述的具体特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”，不一定都指的是同一个实施方案。此外，可以以任何合适的方式，以一种或多种组合来组合具体的特征、结构或特性。
将理解的是，本发明并不限于所示或所述的具体特征，因为本文所述的手段包括使本发明生效的优选形式。因此，能够以其任何形式或改变来要求保护本发明。
Claims (34)
1.一种人造骨膜，包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
2.根据权利要求1所述的人造骨膜，其中所述功能化的含胶原膜是羟基磷灰石功能化的含胶原膜。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的人造骨膜，其中所述治疗剂是骨活性剂。
4.根据权利要求3所述的人造骨膜，其中所述骨活性剂激活成骨细胞。
5.根据权利要求3所述的人造骨膜，其中所述骨活性剂抑制破骨细胞。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的人造骨膜，其中所述骨活性剂包括以下中的一种或多种：PGE1；PGE2；EP2受体激动剂；EP4受体激动剂；EP2受体/EP4受体双激动剂；有机双膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；RANKL抑制剂；骨合成代谢剂；骨形态发生剂；维生素D或合成的维生素D类似物；雄激素或雄激素受体调节剂；SOST抑制剂；血小板衍生的生长因子；其药学上可接受的盐；及其混合物。
7.根据权利要求6所述的人造骨膜，其中所述有机双膦酸盐选自由以下组成的组：阿仑膦酸、阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐和奥帕膦酸盐。
8.根据权利要求6所述的人造骨膜，其中所述骨形态发生蛋白选自由BMP-2、BMP-4和BMP-7组成的组。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含钠通道阻滞剂、TRPV1拮抗剂、内皮素拮抗剂、缓激肽拮抗剂、ASIC抑制剂、TrkA抑制剂或放射性核素。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含选自由NSAID、皮质类固醇和细胞因子抑制剂组成的组的抗炎药。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含抗细菌剂和/或抗真菌剂。
12.根据权利要求11所述的人造骨膜，其中所述抗细菌剂是头孢烯类、头孢菌素、喹诺酮类抗生素和/或大环内酯类。
13.根据权利要求11所述的人造骨膜，其中所述抗真菌剂是氟康唑、克霉唑和/或伊曲康唑。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含抗癌剂。
15.根据权利要求14所述的人造骨膜，其中所述抗癌剂是长春新碱、阿霉素、依托泊苷、吉西他滨和/或氨甲蝶呤。
16.一种人造骨膜，其包含羟基磷灰石功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含BMP-2和唑来膦酸。
17.一种修复骨的方法，其包括植入人造骨膜的步骤，所述人造骨膜包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述功能化的含胶原膜是羟基磷灰石功能化的含胶原膜。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述药物-载体混合物包含骨活性剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述骨活性剂激活成骨细胞。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述骨活性剂抑制破骨细胞。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述骨活性剂包括以下中的一种或多种：PGE1；PGE2；EP2受体激动剂；EP4受体激动剂；EP2受体/EP4受体双激动剂；有机双膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；RANKL抑制剂；骨合成代谢剂；骨形态发生剂；维生素D或合成的维生素D类似物；雄激素或雄激素受体调节剂；SOST抑制剂；血小板衍生的生长因子；其药学上可接受的盐；及其混合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述有机双膦酸盐选自由以下组成的组：阿仑膦酸、阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐和奥帕膦酸盐。
24.根据权利要求22的方法，其中所述骨形态发生蛋白选自由BMP-2、BMP-4和BMP-7组成的组。
25.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中所述至少一种治疗剂包括钠通道阻滞剂、TRPV1拮抗剂、内皮素拮抗剂、缓激肽拮抗剂、ASIC抑制剂、TrkA抑制剂或放射性核素。
26.根据权利要求17至25中任一项所述的方法，其中所述至少一种治疗剂包括选自由NSAID、皮质类固醇和细胞因子抑制剂组成的组的抗炎药。
27.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中所述至少一种治疗剂包括抗细菌剂和/或抗真菌剂。
28.根据权利要求27的方法，其中所述抗菌剂是头孢烯类、头孢菌素、喹诺酮类抗生素和/或大环内酯类。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗真菌剂是氟康唑、克霉唑和/或伊曲康唑。
30.根据权利要求17至29中任一项所述的方法，其中所述至少一种治疗剂包括抗癌剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述抗癌剂是长春新碱、阿霉素、依托泊苷、吉西他滨和/或氨甲蝶呤。
32.一种修复骨的方法，其包括植入人造骨膜的步骤，所述人造骨膜包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含BMP-2和唑来膦酸。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述功能化的含胶原膜是羟基磷灰石功能化的含胶原膜。
34.一种修复骨缺损的方法，其包括以下步骤：
(i)将移植材料植入所述骨缺损中；和
(ii)用功能化的含胶原膜覆盖所述移植物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2018903480 | 2018-09-14 | ||
| AU2018903480A AU2018903480A0 (en) | 2018-09-14 | Artificial Periosteum | |
| CN201980065221.8A CN112789034A (zh) | 2018-09-14 | 2019-09-13 | 人造骨膜 |
| PCT/AU2019/050984 WO2020051646A1 (en) | 2018-09-14 | 2019-09-13 | Artificial periosteum |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980065221.8A Division CN112789034A (zh) | 2018-09-14 | 2019-09-13 | 人造骨膜 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118045230A true CN118045230A (zh) | 2024-05-17 |
Family
ID=69776451
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410105841.2A Pending CN118045230A (zh) | 2018-09-14 | 2019-09-13 | 人造骨膜 |
| CN201980065221.8A Pending CN112789034A (zh) | 2018-09-14 | 2019-09-13 | 人造骨膜 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980065221.8A Pending CN112789034A (zh) | 2018-09-14 | 2019-09-13 | 人造骨膜 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210338894A1 (zh) |
| EP (1) | EP3849529A4 (zh) |
| JP (2) | JP2022500157A (zh) |
| CN (2) | CN118045230A (zh) |
| AU (1) | AU2019339920A1 (zh) |
| CA (1) | CA3112625A1 (zh) |
| MX (1) | MX2021002889A (zh) |
| SG (1) | SG11202102481QA (zh) |
| WO (1) | WO2020051646A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113171496B (zh) * | 2021-05-14 | 2022-03-01 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种具有定向药物缓释功能的多孔pcl/胶原人工骨膜及其制备方法 |
| CN114870090B (zh) * | 2022-05-13 | 2023-05-19 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 功能化nHA/明胶–壳聚糖梯度纳米复合仿生骨膜、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003228958C1 (en) * | 2002-05-17 | 2009-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers, S.R.L. | Injectable solid hyaluronic acid carriers for delivery of osteogenic proteins |
| SI1675608T1 (sl) * | 2003-09-12 | 2007-08-31 | Wyeth Corp | Injektibilne trdne paličice kalcijevega fosfata za dajanje osteogenih proteinov |
| JP2005111129A (ja) * | 2003-10-10 | 2005-04-28 | Olympus Corp | 骨補填材及びその製造方法 |
| JP2006109979A (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Olympus Corp | 人工骨膜 |
| JP5924610B2 (ja) * | 2011-05-20 | 2016-05-25 | 国立大学法人 岡山大学 | 人工骨膜の作製方法 |
| CN105392505A (zh) * | 2013-07-19 | 2016-03-09 | 开曼化学股份有限公司 | 用于促进骨生长的方法、系统和组合物 |
| CN104096268B (zh) * | 2014-06-19 | 2016-11-23 | 北京奥精医药科技有限公司 | 一种矿化胶原人工骨膜及其制备方法 |
| RU2017133129A (ru) * | 2015-03-23 | 2019-04-23 | Боун Сэппорт Аб | Двухфазный керамический костный заменитель |
| US10632230B2 (en) * | 2015-07-10 | 2020-04-28 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Implants having a high drug load of an oxysterol and methods of use |
| CN105214138B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-07-10 | 华中科技大学 | 一种基于仿生矿化钙磷纳米颗粒微图案化的人工仿生骨膜及其制备方法 |
| EP3419678B1 (en) * | 2016-02-22 | 2020-01-29 | The Methodist Hospital | Trizonal membranes for periosteum regeneration |
-
2019
- 2019-09-13 AU AU2019339920A patent/AU2019339920A1/en active Pending
- 2019-09-13 WO PCT/AU2019/050984 patent/WO2020051646A1/en unknown
- 2019-09-13 CA CA3112625A patent/CA3112625A1/en active Pending
- 2019-09-13 CN CN202410105841.2A patent/CN118045230A/zh active Pending
- 2019-09-13 CN CN201980065221.8A patent/CN112789034A/zh active Pending
- 2019-09-13 JP JP2021514090A patent/JP2022500157A/ja active Pending
- 2019-09-13 SG SG11202102481QA patent/SG11202102481QA/en unknown
- 2019-09-13 US US17/275,110 patent/US20210338894A1/en active Pending
- 2019-09-13 EP EP19860634.5A patent/EP3849529A4/en active Pending
- 2019-09-13 MX MX2021002889A patent/MX2021002889A/es unknown
-
2023
- 2023-12-20 JP JP2023214650A patent/JP2024037985A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3849529A4 (en) | 2022-06-22 |
| EP3849529A1 (en) | 2021-07-21 |
| WO2020051646A1 (en) | 2020-03-19 |
| CN112789034A (zh) | 2021-05-11 |
| MX2021002889A (es) | 2021-06-04 |
| US20210338894A1 (en) | 2021-11-04 |
| JP2022500157A (ja) | 2022-01-04 |
| AU2019339920A1 (en) | 2021-04-29 |
| JP2024037985A (ja) | 2024-03-19 |
| CA3112625A1 (en) | 2020-03-19 |
| SG11202102481QA (en) | 2021-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8877221B2 (en) | Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same | |
| US8475824B2 (en) | Resorbable matrix having elongated particles | |
| US9107983B2 (en) | Osteoconductive matrices comprising statins | |
| AU2002244520B2 (en) | A drug for use in bone grafting | |
| US9163212B2 (en) | Osteogenic cell delivery matrix | |
| CN109010916B (zh) | 在脱细胞组织基质中含有氧固醇的可模塑制剂 | |
| JP2018533414A (ja) | オキシステロールの薬物負荷を有するインプラント及びその使用法 | |
| US20100226959A1 (en) | Matrix that prolongs growth factor release | |
| Nyangoga et al. | A non-steroidal anti-inflammatory drug (ketoprofen) does not delay β-TCP bone graft healing | |
| JP2024037985A (ja) | 人工骨膜 | |
| AU2002244520A1 (en) | A drug for use in bone grafting | |
| JP2018517527A (ja) | オキシステロールを含有するインプラントおよびその使用方法 | |
| US20220287972A1 (en) | Treatment approach by targeted delivery of bioactive molecules | |
| EP3116555B1 (en) | Active agent-particle combination supporting bone regeneration | |
| US20220118157A1 (en) | Method for bone healing or treatment of bone fracture | |
| US20110288652A1 (en) | Materials and methods for treating critically sized defects in mouse bone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |