JP2001181210A - 骨粗鬆症の治療におけるｅｐ４受容体選択的アゴニスト - Google Patents

骨粗鬆症の治療におけるｅｐ４受容体選択的アゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨粗鬆症の治療用のＥＰ４受容体選択的アゴ
ニストを提供すること。 【解決手段】 本発明は、低骨量を示す状態、特に、骨
粗鬆症、虚弱、骨粗鬆症骨折、骨欠損、小児特発性骨減
少、歯槽骨減少、下顎骨減少、骨折、骨切術、歯周炎に
関係した骨減少、またはプロテーゼ内方成長を治療する
方法であって、ＥＰ４受容体選択的プロスタグランジン
アゴニストであるプロスタグランジンアゴニストを投与
することを含む上記方法に関する。本発明は、特に、該
ＥＰ４受容体選択的アゴニストが式Ｉ 【化１】 （式中、変数は、明細書中に定義の通りである）を有す
る化合物である方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脊椎動物、特に、
ヒトを含めた哺乳動物において、骨減少を妨げ、骨量を
回復させまたは増加させ、そして低骨量および／または
骨欠損を示す状態の治療を含めた骨治癒を促進するのに
有用であるプロスタグランジンアゴニストを含む方法お
よび医薬組成物に関する。本発明は、具体的には、ＥＰ
４受容体選択的プロスタグランジンアゴニストを含む方
法および医薬組成物に関する。
【０００２】骨粗鬆症は、低骨量および骨組織の衰退を
特徴とする全身性骨格疾患であり、結果として、骨脆弱
性および骨折感受性の増加を伴う。米国では、その状態
は、２５００万人を越える人々に影響を及ぼし、年に５
００，０００件の脊柱骨折、２５０，０００件の股関節
骨折および２４０，０００件の手根骨折を含めた１３０
万件を越える骨折を毎年引き起こしている。股関節骨折
は、骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、５〜２０％の患
者が１年以内に死亡し、生存者の５０％以上が不能状態
にある。
【０００３】高齢者は、骨粗鬆症の危険度が最も大き
く、したがって、その問題は、集団の高齢化と共に有意
に増加すると考えられる。世界的な骨折発生率は、次の
６０年間で３倍に増加すると予想され、一つの研究で
は、２０５０年までに世界的に４５０万件の股関節骨折
があると推定している。
【０００４】女性は、男性よりも骨粗鬆症の危険度が大
きい。女性は、閉経後の５年間に骨減少の急激な加速を
経験する。危険度を増加させる他の因子には、喫煙、ア
ルコール乱用、座る生活習慣および低カルシウム摂取が
含まれる。
【０００５】
【従来の技術】現在、骨粗鬆症の治療には、二つの主な
種類の医薬療法がある。第一は、骨組織の再吸収を減少
させる抗再吸収化合物の使用である。
【０００６】エストロゲンは、抗再吸収薬の一例であ
る。エストロゲンは骨折を減少させることが知られてい
る。更に、Black らは、ＥＰ０６０５１９３Ａ１号にお
いて、エストロゲンが、特に経口摂取された場合、ＬＤ
Ｌの血漿レベルを低下させ、有益な高密度リポタンパク
質（ＨＤＬ）の血漿レベルを上昇させるということを報
告している。しかしながら、エストロゲンは、確定した
骨粗鬆症骨格において若年成人レベルまで戻って骨を修
復させることができない。更に、長期エストロゲン療法
は、子宮癌、子宮内膜癌およびおそらくは乳癌の危険度
の増加を含めた、多くの女性がこの治療を避ける原因と
なる様々な疾患に関係している。エストロゲン療法に関
係したかなり望ましくない作用により、血清ＬＤＬへの
所望の作用を有するが、望ましくない作用を引き起こさ
ない代わりの骨粗鬆症治療法を開発する要求が支持され
る。
【０００７】骨粗鬆症の治療のための第二の種類の医薬
療法は、骨形成を促し且つ骨量を増加させる同化作用薬
の使用である。この種類の物質は、確定した骨粗鬆症骨
格まで骨を修復させると考えられる。
【０００８】いくつかのプロスタグランジンアゴニスト
は、例えば、腎血管拡張薬として有用であるとして、Ｇ
Ｂ１４７８２８１号、ＧＢ１４７９１５６号、および米
国特許第４，１７５，２０３号、同第４，０５５，５９
６号、同第４，１７５，２０３号、同第３，９８７，０
９１号および同第３，９９１，１０６号に開示されてい
る。
【０００９】米国特許第４，０３３，９９６号には、腎
血管拡張薬として、血栓形成の防止のために、成長ホル
モン放出を引き起こすのに、および免疫応答の調節因子
として有用であるいくつかの８−アザ−９−オキソ（お
よびジオキソ）−チア−１１，１２−セコプロスタグラ
ンジンが開示されている。
【００１０】フランス特許第８９７，５６６号には、神
経病、精神病または心臓血管病の治療のためのいくつか
のアミノ酸誘導体が開示されている。J.Org.Chem. 26;1
961;1437 には、Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−ｐ−ア
ミノフェニルメルカプト酢酸が開示されている。
【００１１】米国特許第４，７６１，４３０号には、脂
質低下薬としてのいくつかのアリールベンゼンスルホン
アミド化合物が開示されている。米国特許第４，４４
３，４７７号には、脂質低下薬としてのいくつかのスル
ホンアミドフェニルカルボン酸が開示されている。
【００１２】米国特許第３，５２８，９６１号には、染
料としてのいくつかのε−カプロラクタム誘導体が開示
されている。米国特許第３，７８０，０９５号には、胆
汁分泌促進薬としてのいくつかのアシル化アニリノカル
ボン酸が開示されている。
【００１３】米国特許第４，２４３，６７８号には、胃
潰瘍の治療において有用な、皮脂腺排出阻害薬として
の、および皮膚炎症と戦うためのいくつかのアシルヒド
ロカルビルアミノアルカン酸が開示されている。
【００１４】米国特許第４，３８６，０３１号には、抗
アレルギー薬、血栓性凝集阻害薬、抗炎症薬および脂質
低下薬としてのいくつかのＮ−ベンゾイル−ω−アニリ
ノアルカンカルボン酸が開示されている。
【００１５】骨粗鬆症に加えて、約２０００万〜２５０
０万人の女性および増加しつつある多数の男性には、減
少した骨量の結果として認められうる脊椎骨折があり、
米国だけでも、更に２５０，０００件の股関節骨折が毎
年報告されている。後者の場合は、最初の２年以内の１
２％の死亡率および３０％の割合の患者が骨折後にナー
シングホームケアを必要とすることに関係している。こ
れは既に重大なことであるが、これら骨折の遅くまたは
不完全な治癒ゆえの回復期の経済的且つ医学的重要性
は、一般市民の高齢化によって増加すると考えられる。
【００１６】エストロゲンは、四肢骨折の治癒の質を向
上させることが示されている（Bolander ら，38th Annu
al Meeting Orthopedic Research Society, 1992）。し
たがって、エストロゲン補充療法は、骨折修復の治療法
として有効なはずである。しかしながら、エストロゲン
療法を行っている患者の承諾は、月経の再開、乳房痛、
増加する子宮癌の危険度、増加する乳癌の知覚危険度、
およびプロゲスチンの併用を含めたその副作用のため
に、比較的不充分である。更に、男性は、エストロゲン
処置の使用を拒否する可能性がある。消耗性の骨折に苦
しむ患者にとって有益であると考えられ且つ患者の承諾
を増加させると考えられる療法が要求される。
【００１７】プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、
閉経後骨粗鬆症のモデルである卵巣摘出術（ＯＶＸ）を
施されたラットモデルにおいて、損なわれた骨を修復す
ることができるということが示されている。Ke,H.Z.,
ら，Bone, 23:249-255,1988。しかしながら、ＰＧＥ２
に関係した重症な副作用がある。Jee,W.S.S. および M
a,Y.F., Bone, 21:297-304,1997。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】様々な骨粗鬆症療法が
あるが、当該技術分野において、別の骨粗鬆症療法が引
き続き要求され且つ引き続き探究されている。更に、骨
折治癒療法が要求されている。更に、例えば、骨の腫瘍
によって引き起こされるまたは生じる欠損のような欠損
が存在する骨格部分への骨再成長を促進しうる療法が要
求されている。更に、骨移植片が必要とされる骨格部分
への骨再成長を促進しうる療法が要求されている。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳動物の低
骨量を示す状態を治療する方法であって、該哺乳動物
に、ＥＰ４受容体選択的アゴニスト、そのプロドラッ
グ、またはそのＥＰ４受容体選択的アゴニストまたはプ
ロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含
む上記方法に関する。
【００２０】本発明は、特に、前記状態が、骨粗鬆症、
虚弱、骨粗鬆症骨折、骨欠損、小児特発性骨減少、歯槽
骨減少、下顎骨減少、骨折、骨切術、歯周炎に関係した
骨減少、またはプロテーゼ内方成長であるこのような方
法に関する。本発明の好ましい実施態様において、ＥＰ
４受容体選択的アゴニストは、全身に、例えば、経口
で、皮下に、筋肉内にまたはエアゾルによって投与され
る。本発明の他の好ましい実施態様において、ＥＰ４ア
ゴニストは局所投与される。
【００２１】本発明の方法は、前記状態が虚弱である場
合、特に有用である。本発明の方法は、前記状態が骨粗
鬆症である場合にも、特に有用である。本発明の方法
は、前記状態が骨折または骨粗鬆症骨折である場合に
も、特に有用である。
【００２２】本発明の方法において用いるのに好ましい
ＥＰ４選択的アゴニストには、式Ｉ
【００２３】
【化５】
【００２４】（式中、Ｑは、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＨＲ4ま
たはテトラゾール−５−イルであり；Ａは、単結合また
はシス二重結合であり；Ｂは、単結合またはトランス二
重結合であり；Ｕは、
【００２５】
【化６】
【００２６】であり；Ｒ2は、α−チエニル、フェニ
ル、フェノキシ、一置換フェニルおよび一置換フェノキ
シであり、それら置換基は、クロロ、フルオロ、フェニ
ル、メトキシ、トリフルオロメチルまたは（Ｃ1−Ｃ3）
アルキルであり；Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキ
ル、フェニルまたはｐ−ビフェニルであり；Ｒ4は、Ｃ
ＯＲ5またはＳＯ2Ｒ5であり；そしてＲ5は、フェニルま
たは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである）を有する化合物、そ
れらのプロドラッグおよびそれら化合物またはプロドラ
ッグの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００２７】本発明の方法において用いるのに好ましい
群の式ＩのＥＰ４受容体選択的アゴニストは、Ｑが５−
テトラゾリルであり且つＵが
【００２８】
【化７】
【００２９】であり、式ＩA
【００３０】
【化８】
【００３１】を有する化合物を形成している式Ｉの化合
物である。この群内の特に好ましい化合物には、５Ｓ−
（４−（３−クロロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチ
ル）−１−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ヘキシルピロリジン−２−オン；５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロ
キシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチ
ル）−１−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ヘキシル）−ピロリジン−２−オン；５Ｒ−（３Ｓ−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル）−１−［６
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−ピ
ロリジン−２−オン；および５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル）−１−［６−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
が含まれる。
【００３２】本発明の方法において用いるためのもう一
つ好ましい群の式ＩのＥＰ４受容体選択的アゴニスト
は、ＱがＣＯＯＨである式Ｉの化合物である。この群内
の特に好ましい化合物には、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒド
ロキシ−４−（３−フェノキシフェニル）−ブチル］−
５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；７−
（２Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−ブチル）−５−オキソピロリジン−
１−イル）−ヘプタン酸；７−｛２Ｓ−［４−（３−ク
ロロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−５−オキ
ソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；７−（２Ｓ−
（３Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５−オキ
ソピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；および７−
［２Ｒ−（３Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−
エニル）−５−オキソピロリジン−１−イル］−ヘプタ
ン酸が含まれる。
【００３３】好ましくは、閉経後の女性および６０歳を
越えた男性を治療する。更に好ましいのは、年齢に関係
なく、有意に減少した骨量を有する、すなわち、若年者
の正常レベルより低い１．５標準偏差より大のまたはに
等しい個体である。
【００３４】本発明の方法において、低骨量を示す状態
には、例えば、骨粗鬆症、小児特発性骨減少、歯槽骨減
少、下顎骨減少、骨折、骨切術、歯周炎に関係した骨減
少、およびプロテーゼ内方成長のような状態が含まれ
る。
【００３５】“続発性骨粗鬆症”を治療する方法も、本
発明の方法の範囲内に含まれる。“続発性骨粗鬆症”に
は、脊椎動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含めた）にお
けるグルココルチコイドに誘発される骨粗鬆症、甲状腺
機能亢進に誘発される骨粗鬆症、固定に誘発される骨粗
鬆症、ヘパリンに誘発される骨粗鬆症および免疫抑制に
誘発される骨粗鬆症が含まれる。これら方法は、その脊
椎動物、例えば、哺乳動物に、“続発性骨粗鬆症”治療
量のＥＰ４受容体選択的プロスタグランジンアゴニス
ト、そのプロドラッグ、またはそのＥＰ４受容体選択的
プロスタグランジンアゴニストまたはプロドラッグの薬
学的に許容しうる塩を投与することによって行われる。
【００３６】本発明の尚もう一つの態様は、脊椎動物、
例えば、哺乳動物（ヒトを含めた）において骨移植片を
強化する、脊椎骨結合を引き起こす、長骨伸長を促進す
る、顔面再構築、上顎骨再構築および／または下顎骨再
構築後の骨治癒を促進する方法であって、顔面再構築、
上顎骨再構築または下顎骨再構築を施されたその脊椎動
物、例えば、哺乳動物に、骨強化量のＥＰ４受容体選択
的プロスタグランジンアゴニスト、そのプロドラッグ、
またはそのＥＰ４受容体選択的プロスタグランジンアゴ
ニストまたはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投
与することを含む上記方法に関する。本発明の活性ＥＰ
４受容体選択的プロスタグランジンアゴニストは、骨再
構築部位に局所的に与えられてよいしまたは全身投与さ
れてよい。
【００３７】好ましい用量は、約０．００１〜約１００
ｍｇ／ｋｇ／日のＥＰ４受容体選択的アゴニスト、その
プロドラッグ、またはその化合物またはプロドラッグの
薬学的に許容しうる塩である。特に好ましい用量は、約
０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日のＥＰ４受容体選択的
アゴニスト、そのプロドラッグ、またはその化合物また
はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩である。
【００３８】“低骨量を示す（１種類または複数の）状
態”という句は、骨量のレベルが、世界保健機構“Asse
ssment of Fracture Risk and its Application to Scr
eening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Rep
ort of a World Health Organization Study Group. Wo
rld Health Organization Technical Series 843”によ
る基準に規定される年齢特異的標準より低い状態を意味
する。“低骨量を示す（１種類または複数の）状態”に
含まれるのは、上記のような原発性および続発性の骨粗
鬆症である。更に含まれるのは、歯周病、歯槽骨減少、
骨切術後および小児特発性骨減少である。“低骨量を示
す（１種類または複数の）状態”という句には、脊柱の
弯曲、身長の減少およびプロテーゼ手術のような、骨粗
鬆症の長期合併症も含まれる。
【００３９】“低骨量を示す（１種類または複数の）状
態”という句は、骨粗鬆症を含めた上記のような疾患を
発症する可能性が平均より有意に高いことが知られてい
る脊椎動物、例えば、哺乳動物（例えば、閉経後の女
性、５０歳を越えた男性）も意味する。他の骨量増加ま
たは増強用途には、骨回復、骨折治癒速度を増加させる
こと、骨移植片手術を完全に置換すること、成功した骨
移植片の治癒速度を増加させること、顔面再構築または
上顎骨再構築または下顎骨再構築後の骨治癒、プロテー
ゼ内方成長、脊椎骨結合、または長骨伸長が含まれる。
【００４０】本発明の方法は、脊椎融合ケージ、脊椎融
合ハードウェア、内部および外部骨固定装置、ネジおよ
びピンのような整形外科用装置と一緒に用いることもで
きる。
【００４１】当業者は、骨量という用語が、実際には、
時々、骨鉱質密度と称される（厳密には正しくないが）
単位面積当たりの骨量を意味することを理解するであろ
う。本明細書中で用いられる“治療すること”、 “治
療する” または“治療”という用語には、防止的（例
えば、予防的）、待期的および治癒的処置が含まれる。
【００４２】“薬学的に許容しうる”とは、担体、ビヒ
クル、希釈剤、賦形剤および／または塩が、製剤の他の
成分と相容性でなければならないし、その受容者に有害
であってはならないことを意味する。
【００４３】“プロドラッグ”という表現は、投与後、
いくつかの化学的または生理学的過程によって in vivo
で薬物を放出する薬物前駆物質である化合物を意味す
る（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされた時
にまたは酵素作用によって、所望の薬物形態に変換され
る）。典型的なプロドラッグは、分解すると、該当する
薬物化合物を放出する。
【００４４】“薬学的に許容しうる塩”という表現は、
塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタン
スルホン酸塩および４−トルエンスルホン酸塩（これら
に制限されるわけではない）のような陰イオンを含有す
る無毒性陰イオン塩を意味する。その表現は、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウ
ムまたはプロトン化されたベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミ
ン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン）、ピペラジンまたはトロメタミン
（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオール）（これらに制限されるわけではない）のよ
うな無毒性陽イオン塩も意味する。
【００４５】本発明の方法は、減少した骨折率を生じる
骨形成をもたらす。本発明は、骨粗鬆症および関連した
骨障害の防止、遅延および／または後退をもたらす骨形
成を増加させる方法を提供することにより、当該技術分
野に有意に貢献する。
【００４６】本発明は、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキ
シ−４−（３−フェノキシフェニル）−ブチル］−５−
オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；５Ｓ−
［４−（３−クロロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチ
ル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ヘキシル］−ピロリジン−２−オン；７−（２Ｓ−（３
Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−ブチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−
ヘプタン酸；７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロフェニ
ル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−５−オキソピロリジ
ン−１−イル｝−ヘプタン酸；および５Ｓ−（３Ｒ−ヒ
ドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
ブチル）−１−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ヘキシル）−ピロリジン−２−オンより選択され
る化合物にも関する。
【００４７】本発明は、特に、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒ
ドロキシ−４−（３−フェノキシフェニル）−ブチル］
−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸にも
関する。
【００４８】本発明は、特に、５Ｓ−（４−（３−クロ
ロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル）−１−（６−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルピロリジ
ン−２−オンにも関する。
【００４９】本発明は、特に、７−（２Ｓ−（３Ｒ−ヒ
ドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
ブチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタ
ン酸にも関する。
【００５０】本発明は、特に、７−｛２Ｓ−［４−（３
−クロロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−５−
オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸にも関す
る。本発明は、特に、５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル）−１−
（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）
−ピロリジン−２−オンにも関する。
【００５１】他の特徴および利点は、本発明を記載して
いる明細書および請求の範囲から明らかであろう。発明の詳細な記述 ＥＰ４受容体選択的アゴニストはいずれも、本発明のＥ
Ｐ４受容体選択的アゴニストとして用いることができ
る。ＥＰ４選択的アゴニストは、ＥＰ４受容体亜種にお
けるＩＣ５０より少なくとも１０倍大きい、ＥＰ１、Ｅ
Ｐ２およびＥＰ３受容体におけるＩＣ５０を有する化合
物である。例えば、７−（２−（３−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）
−ヘプタン酸は、１６ｎＭのＥＰ４受容体結合ＩＣ５０
を有するＥＰ４受容体選択的ＰＧＥ２アゴニストであ
る。ＥＰ１、ＥＰ２およびＥＰ３受容体亜種を含めた他
のＥＰ受容体亜種のいずれにおいても、７−（２−（３
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５−オキソピロ
リジン−１−イル）−ヘプタン酸に関するＩＣ５０は、
３２００ｎＭより大きい。
【００５２】式Ｉの化合物は、本明細書中に援用される
同一譲渡人のＵ．Ｓ．４，１７７，３４６号に記載のよ
うに製造することができる。本発明の方法で用いられる
ＥＰ４受容体選択的アゴニストは、いずれも、脊椎動
物、例えば、哺乳動物、特に、ヒトにおいて骨形成を刺
激し且つ骨量を増加させる物質としての治療的使用に適
応する。骨形成は、骨粗鬆症および骨に関連した障害の
発症に密接に関係しているので、本発明の方法で用いら
れるアゴニストは、骨へのそれらの作用によって、骨粗
鬆症を防止し、抑制しおよび／または後退させる。
【００５３】本発明の方法で用いられるＥＰ４選択的ア
ゴニストの、脊椎動物、例えば、哺乳動物（特に、ヒ
ト、具体的には、女性）の低骨量を示す状態（例えば、
骨粗鬆症）の治療における医薬としての有用性は、受容
体結合検定、サイクリックＡＭＰ検定、in vivo 検定お
よび骨折治癒検定を含めた慣用的な検定におけるそれら
アゴニストの活性によって示され、いずれの検定も以下
に記載している。このような検定は、それらＥＰ４選択
的アゴニストの活性を互いに、および他の既知の化合物
および組成物の活性と比較することができる手段も提供
する。これら比較の結果は、脊椎動物、例えば、ヒトを
含めた哺乳動物におけるこのような疾患の治療のための
用量レベルを決定するのに有用である。
【００５４】in vivo 検定 骨形成を刺激し且つ骨量を増加させる場合の骨同化作用
剤の活性は、健全な雄または雌のラット、性ホルモンを
欠損した雄（精巣摘出）または雌（卵巣摘出）のラット
において試験することができる。
【００５５】いろいろな齢（３ヶ月齢など）の雄または
雌のラットを実験に用いることができる。それらラット
は、健全であるかまたは去勢（卵巣摘出または精巣摘
出）されていて、プロスタグランジンアゴニストをいろ
いろな用量（１、３または１０ｍｇ／ｋｇ／日など）で
３０日間皮下注射されるしまたは強制飼養される。去勢
されたラットの場合、処置は、手術後の翌日に（骨減少
を防止するために）または骨減少が既に生じた時点で
（骨量を回復するために）開始する。実験中、ラットは
全て、水、および１．４６％カルシウム、０．９９％リ
ンおよび４．９６ＩＵ／ｇのビタミンＤ3を含有するペ
レット状の市販飼料（Teklad Rodent Diet ＃８０６
４，Harlan Teklad, マディソン，ＷＩ）に自由に接近
させる。全てのラットに、屠殺する１２日前および２日
前に１０ｍｇ／ｋｇカルセイン（calcein）を皮下注射
する。それらラットを屠殺する。次の終点を決定する。
【００５６】大腿骨鉱質測定値：各ラットから剖検時に
右大腿骨を取り出し、“Regional High Resolution Sca
n”ソフトウェア（Hologic Inc., ウォルサム，ＭＡ）
を装備した二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ，ＱＤＲ
１０００／Ｗ，Hologic Inc., ウォルサム，ＭＡ）を
用いて走査する。走査視野寸法は５．０８ｘ１．９０２
ｃｍであり、分解能は０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍ
であり、走査速度は７．２５ｍｍ／秒である。大腿骨走
査画像を分析し、そして全大腿骨（ＷＦ）、遠位大腿骨
幹端（ＤＦＭ）、大腿骨幹（ＦＳ）および近位大腿骨
（ＰＦ）の骨面積、骨鉱質含量（ＢＭＣ）および骨鉱質
密度（ＢＭＤ）を測定する。
【００５７】脛骨組織形態計測分析：右脛骨を剖検時に
取り出し、筋肉を取り除いた状態で切開し、三部分に切
断する。近位脛骨および脛骨幹を、７０％エタノール中
で固定し、勾配濃度のエタノール中で脱水し、アセトン
中で脱脂後、メタクリル酸メチル中に包埋する（Eastma
n Organic Chemicals, ロチェスター，ＮＹ）。
【００５８】近位脛骨幹端の４μｍおよび１０μｍ厚さ
の前部切片を、Reichert-Jung Polycut Ｓミクロトーム
を用いて切断する。４μｍ切片は、修飾 Masson's Tric
hrome 染料で染色するが、１０μｍ切片は染色されない
ままにする。各ラットからの一つの４μｍ切片および一
つの１０μｍ切片を、界面状骨組織形態計測用に用い
る。
【００５９】脛骨幹の１０μｍ厚さの横断面を、Reiche
rt-Jung Polycut Ｓミクロトームを用いて切断する。こ
れら切片を、皮質骨組織形態計測用に用いる。界面状骨組織形態計測 ：Bioquant ＯＳ／２組織形態計
測システム（Ｒ＆Ｍ Biometrics,Inc., ナッシュビル，
ＴＮ）を、成長板−骨端接合部から１．２〜３．６ｍｍ
遠位の近位脛骨幹端の二次海綿質骨の静的および動的組
織形態計測に用いる。脛骨幹端部分の最初の１．２ｍｍ
部分は、測定を二次海綿質骨に制限するために削除する
必要がある。４μｍ切片は、骨体積、骨構造および骨吸
収に関する指数を決定するのに用いられるが、１０μｍ
切片は、骨形成および骨代謝回転に関する指数を決定す
るのに用いられる。
【００６０】（Ｉ）小柱骨体積および構造に関する測定
値および計算値： （１）全骨幹端面積（ＴＶ，ｍｍ2）：成長板−骨端接
合部から１．２〜３．６ｍｍ遠位の骨幹端面積。（２）
小柱骨面積（ＢＶ，ｍｍ2）：ＴＶ内の小柱の全面積。
（３）小柱骨周長（ＢＳ，ｍｍ）：小柱の全周長さ。
（４）小柱骨体積（ＢＶ／ＴＶ，％）：ＢＶ／ＴＶｘ１
００。（５）小柱骨数（ＴＢＮ，＃／ｍｍ）：１．１９
９／２ｘＢＳ／ＴＶ。（６）小柱骨厚み（ＴＢＴ，μ
ｍ）：（２０００／１．１９９）ｘ（ＢＶ／ＢＳ）。
（７）小柱骨離隔（ＴＢＳ，μｍ）：（２０００ｘ１．
１９９）ｘ（ＴＶ−ＢＶ）。
【００６１】（II）骨吸収に関する測定値および計算
値： （１）破骨細胞数（ＯＣＮ，＃）：全骨幹端面積内の破
骨細胞の全数。（２）破骨細胞周長（ＯＣＰ，ｍｍ）：
破骨細胞によって覆われた小柱周長。（３）破骨細胞数
／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ，＃／ｍｍ）：ＯＣＮ／ＢＳ。
（４）破骨細胞周長パーセント（％ＯＣＰ，％）：ＯＣ
Ｐ／ＢＳｘ１００。
【００６２】（III）骨形成および代謝回転に関する測
定値および計算値： （１）単カルセイン標識周長（ＳＬＳ，ｍｍ）：１個の
カルセイン標識で標識された小柱の全周長。（２）二重
カルセイン標識周長（ＤＬＳ，ｍｍ）：２個のカルセイ
ン標識で標識された小柱の全周長。（３）標識間幅（Ｉ
ＬＷ，μｍ）：２個のカルセイン標識間の平均距離。
（４）鉱化性周長％（ＰＭＳ，％）：（ＳＬＳ／２＋Ｄ
ＬＳ）／ＢＳｘ１００。（５）鉱質付加速度（ＭＡＲ，
μｍ／日）：ＩＬＷ／標識間隔。（６）骨形成速度／基
準表面（ＢＦＲ／ＢＳ，μｍ2／ｄ／μｍ）：（ＳＬＳ
／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＳ。（７）骨代謝回転率
（ＢＴＲ，％／ｙ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ
／ＢＶｘ１００。
【００６３】皮質骨組織形態計測：Bioquant ＯＳ／２
組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍ Biometrics,Inc., ナッ
シュビル，ＴＮ）を、脛骨幹皮質骨の静的および動的組
織形態計測に用いる。全組織面積、髄腔面積、骨膜周
長、皮質内周長、単標識周長、二重標識周長、および骨
膜および内皮両表面上の標識間幅を測定し、そして皮質
骨面積（全組織面積−髄腔面積）、皮質骨面積パーセン
ト（皮質面積／全組織面積ｘ１００）、髄面積パーセン
ト（髄腔面積／全組織面積ｘ１００）、骨膜および内皮
の標識周長パーセント［（単標識周長／２＋二重標識周
長）／全周長ｘ１００］、鉱質付加速度（標識間幅／間
隔）、および骨形成速度［鉱質付加速度ｘ［（単標識周
長／２＋二重標識周長）／全周長］を計算する。
【００６４】統計量：統計量は、StatView ４．０パッ
ケージ（Abacus Concepts,Inc., バークレー，ＣＡ）を
用いて計算することができる。分散（ＡＮＯＶＡ）試験
の分析後、Fisher's ＰＬＳＤ（StatView, Abacus Conc
epts,Inc., １９１８ Bonita Ave, バークレー，ＣＡ９
４７０４−１０１４）を用いて、群間の差を比較する。
【００６５】組換え体ヒトＥＰ4受容体を安定して過剰
発現する２９３−Ｓ細胞系におけるｃＡＭＰ上昇の測定 ヒトＥＰ4受容体の完全な読み取り枠を示すｃＤＮＡ
を、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応により、公表され
た配列（１）に基づいたオリゴヌクレオチドプライマー
および鋳型としての一次ヒト肺細胞（ＥＰ4）からのＲ
ＮＡを用いて生じさせる。ｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３
（Invitrogen Corporation, ３９８５Ｂ Sorrento Vall
ey Blvd., サン・ディエゴ，ＣＡ９２１２１）の多重ク
ローニング部位中にクローン化し且つ用いて、リン酸カ
ルシウム共沈降によって２９３−Ｓヒト胚腎細胞をトラ
ンスフェクションする。Ｇ４１８耐性コロニーを増殖さ
せ、特異的［3Ｈ］ＰＧＥ2結合について調べる。高レベ
ルの特異的［3Ｈ］ＰＧＥ2結合を示すトランスフェクシ
ョンされた細胞を、Scatchard 分析によって更に特性決
定して、ＰＧＥ2に関するＢｍａｘおよびＫｄｓを決定
する。化合物スクリーニングに選択される細胞系は、約
２５６，４００個／細胞の受容体を有し、ＰＧＥ 2に関
してＫｄ＝２．９ｎＭである（ＥＰ4）。親２９３−Ｓ
細胞中の受容体の構成的発現は無視できる。細胞は、ウ
シ胎児血清（１０％最終）およびＧ４１８（７００ｕｇ
／ｍｌ最終）を補足されたＲＰＭＩ中で維持される。
【００６６】２９３−Ｓ／ＥＰ4系におけるｃＡＭＰ応
答は、培養フラスコからの細胞を、激しく叩くことによ
って１ｍｌのＣＡ++およびＭｇ++欠損ＰＢＳ中に離し、
血清不含ＲＰＭＩを１Ｘ１０6個細胞／ｍｌの最終濃度
まで加え、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｉ
ＢＭＸ）を１ｍＭの最終濃度まで加えることによって測
定される。１ミリリットルの細胞懸濁液を、それぞれ２
ｍｌのネジ蓋付きミクロ遠心管中に速やかに分別し、３
７℃、５％ＣＯ2、９５％相対湿度で蓋することなく１
０分間インキュベートする。次に、試験される化合物
を、最終ＤＭＳＯまたはエタノール濃度が１％であるよ
うに１：１００希釈で細胞に加える。化合物を加えた直
後に、遠心管に蓋をし、２回転倒させることによって混
合し、３７℃で１２分間インキュベートする。次に、１
００℃で１０分間のインキュベーションによって試料を
溶解させ、直ちに氷上で５分間冷却する。細胞破片を１
０００Ｘｇで５分間の遠心分離によってペレットにし、
透明になった溶解産物を新しい管に移す。ｃＡＭＰ濃度
は、商業的に入手可能なｃＡＭＰ放射線免疫検定キット
ＲＩＡ（ＮＥＫ−０３３，DuPont/NEN Research Produc
ts, ５４９ Albany St., ボストン，ＭＡ０２１１８）
を用いて、透明な溶解産物をｃＡＭＰ ＲＩＡ検定用緩
衝液（キット中に含まれる）中で１：１０に希釈後に測
定する。典型的には、それら細胞を、１対数増加量で６
〜８濃度の試験化合物を用いて処理する。ＥＣ５０計算
は、用量反応曲線の直線部分について線形回帰分析を用
いる計算器で行われる。
【００６７】参考文献： １． Regan,J.W. Bailey,T.J. Pepperl,D.J. Pierce,
K.L. Bogardus,A.M. Donello,J.E. Fairbairn,C.E. Ked
zie,K.M. Woodward,D.F. および Gil,D.W. 1994Cloning
of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Char
acteristics ofthe Pharmacologically Defined EP2 Su
btype. Mol.Pharmacology 46:213-220。
【００６８】プロスタグランジンＥ2受容体への結合に
関する検定 膜標品 ：操作は全て、４℃で行われる。プロスタグラン
ジンＥ2１型受容体（ＥＰ1）、２型（ＥＰ2）、３型
（ＥＰ3）または４型（ＥＰ4）受容体を発現するトラン
スフェクションされた細胞を採取し、緩衝液Ａ［５０ｍ
Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），１０ｍＭ ＭｇＣｌ
2，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ Pefablocペプチド（Boeh
ringer Mannheim Corp., インディアナポリス，Ｉ
Ｎ），１０ｕＭ Phosporamidon ペプチド（Sigma, セン
ト・ルイス，ＭＯ），１ｕＭペプスタチンＡペプチド
（Sigma, セント・ルイス，ＭＯ），１０ｕＭエラスタ
チナールペプチド（Sigma, セント・ルイス，ＭＯ），
１００ｕＭアンチパインペプチド（Sigma, セント・ル
イス，ＭＯ）］中に細胞２００万個／ｍｌまで懸濁させ
る。それら細胞を、Branson Sonifier（＃２５０型，Br
anson Ultrasonics Corporation, ダンベリー，ＣＴ）
を用いた音波処理によって１５秒間２回の噴出で溶解さ
せる。溶解していない細胞および破片は、１００ｘｇで
１０分間の遠心分離によって除去する。次に、膜を４
５，０００ｘｇで３０分間の遠心分離によって採取す
る。ペレット状の膜を、緩衝液Ａ中３〜１０ｍｇ／ｍｌ
のタンパク質に再懸濁させるが、そのタンパク質濃度
は、Bradford の方法［Bradford,M., Anal.Biochem., 7
2,248(1976)］によって決定される。次に、再懸濁され
た膜を、使用するまで−８０℃で保存する。
【００６９】結合検定：上のように調製される凍結した
膜を融解し、上の緩衝液Ａ中で０．５ｍｇ／ｍｌ（ラッ
トＥＰ２用）または０．３ｍｇ／ｍｌ（ラットＥＰ４
用）まで希釈する。１容量の膜標品を、０．０５容量の
試験化合物または緩衝液および１容量の緩衝液Ａ中３ｎ
Ｍ3Ｈ−プロスタグランジンＥ2（＃ＴＲＫ４３１，Amer
sham, アーリントン・ハイツ，ＩＬ）と混合する。その
混合物（全量２０５μＬ）を２５℃で１時間インキュベ
ートする。次に、それら膜を、Tomtec ハーベスター（M
ach II／９６型，Tomtec，オレンジ，ＣＴ）を用いるＧ
Ｆ／Ｃガラス繊維フィルター（＃１２０５−４０１，Wa
llac, ゲイサーズバーグ，ＭＤ）を介する濾過によって
回収する。結合した3Ｈ−プロスタグランジンＥ2を含む
膜は、フィルターによって捕まえられるが、緩衝液およ
び結合していない3Ｈ−プロスタグランジンＥ2は、フィ
ルターを通過して廃棄される。次に、それぞれの試料
を、３ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），
１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＥＤＴＡを用いて３回
洗浄する。次に、それらフィルターを電子オーブン中で
加熱することによって乾燥させる。膜に結合した3Ｈ−
プロスタグランジンの量を測定するために、それら乾燥
したフィルターを、シンチレーション液が入ったプラス
チックバッグ中に入れ、ＬＫＢ１２０５ Betaplate リ
ーダー（Wallac, ゲイサーズバーグ，ＭＤ）中で計数す
る。ＩＣ５０は、特異的に結合した3Ｈ−プロスタグラ
ンジンＥ2の５０％を置き換えるのに必要な試験化合物
の濃度から決定される。
【００７０】ラットＥＰ２かまたはＥＰ４プロスタグラ
ンジンＥ2受容体を発現する２９３Ｓ細胞を、当業者に
知られている方法によって生じさせる。典型的には、公
表された完全長さ受容体の５’および３’末端に該当す
るＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）プライマーを、上に
開示される周知の方法によって製造し、ＥＰ２およびＥ
Ｐ４両方の受容体に関するラット腎からの全ＲＮＡを用
いるＲＴ−ＰＣＲ反応で用いる。
【００７１】ラットＥＰ２受容体の完全長さコーディン
グ配列を、Nemoto ら，Prostaglandins, 1997,54,713-7
25 に開示されたように製造する。ラットＥＰ４受容体
の完全長さコーディング配列を、Sando ら，Biochem.Bi
ophys.Res.Comm., 1994,200,1329-1333 に開示されたよ
うに製造する。これら完全長さ受容体を用いて、ＥＰ２
およびＥＰ４受容体を発現する２９３Ｓ細胞を調製す
る。
【００７２】ＥＰ1受容体の完全長さコーディング配列
を、Funk ら，Journal of Biological Chemistry, 199
3,268,26767-26772 に開示されたように製造する。ＥＰ
2受容体の完全長さコーディング配列を、Regan ら，Mol
ecular Pharmacology, 1994,46,213-220 に開示された
ように製造する。ＥＰ3受容体の完全長さコーディング
配列を、Regan ら，British Journal of Pharmacology,
1994,112,377-385 に開示されたように製造する。ＥＰ
4受容体の完全長さコーディング配列を、Bastien，Jour
nal of Biological Chemistry, 1994,269,11873-11877
に開示されたように製造する。これら完全長さ受容体を
用いて、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3およびＥＰ4受容体を発現
する２９３Ｓ細胞を調製する。
【００７３】ヒトＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3かまたはＥＰ4プ
ロスタグランジンＥ2受容体を発現する２９３Ｓ細胞
を、当業者に知られている方法によって生じさせる。典
型的には、公表された完全長さ受容体の５’および３’
末端に該当するＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）プライ
マーを、上に開示される周知の方法によって製造し、原
料としてヒト腎（ＥＰ1に関して）、ヒト肺（ＥＰ2に関
して）、ヒト肺（ＥＰ3に関して）またはヒトリンパ球
（ＥＰ4に関して）からの全ＲＮＡを用いるＲＴ−ＰＣ
Ｒ反応で用いる。ＰＣＲ産物を、ＴＡオーバーハング法
によってｐＣＲ２．１（Invitrogen, カールズバッド，
ＣＡ）中にクローン化し、クローン化された受容体の識
別は、ＤＮＡ配列決定によって確かめられる。
【００７４】２９３Ｓ細胞（Mayo,Dept.of Biochemistr
y, Northwestern Univ.）を、エレクトロポレーション
によってｐｃＤＮＡ３中のクローン化受容体を用いてト
ランスフェクションする。受容体を発現する安定な細胞
系を、Ｇ４１８を用いたトランスフェクションされた細
胞の選択にしたがって樹立する。
【００７５】最大数の受容体を発現するクローン細胞系
は、競合物質として未標識ＰＧＥ2を用いる全細胞3Ｈ−
ＰＧＥ2結合検定にしたがって選択される。骨折治癒検定 全身投与後の骨折治癒への作用に関する検定 骨折法 ：３ヶ月齢の Sprage-Dawley ラットを、ケタミ
ンを用いて麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の
前内側面上を１ｃｍ切開する。次に、脛骨手術法を記載
する。骨を切開し、前稜の内側２ｍｍの脛骨粗面の遠位
面から４ｍｍ近位のところに１ｍｍの穴をあける。髄質
内釘固定を、０．８ｍｍステンレス鋼管を用いて行う
（最大荷重３６．３Ｎ，最大剛性６１．８Ｎ／ｍｍ，骨
と同様の条件下で試験される）。髄管のリーミングは行
わない。標準化され閉じられた骨折は、ブラントジョー
（ｂｌｕｎｔ ｊａｗｓ）を有する特別に設計された調
節可能な鉗子を用いて三点曲げを行うことによって脛腓
骨接合部より２ｍｍ上に生じる。柔組織損傷を最小限に
するために、骨折を転置させないように注意する。皮膚
は、モノフィラメントナイロン縫合によって閉じる。手
術は無菌条件下で行う。全ての骨折のラジオグラフを釘
固定直後に撮り、規定骨幹部分の外側に骨折があるまた
ははずれた釘を有するラットを除外する。残りの被験動
物を、骨折治癒を調べる時点毎のサブグループそれぞれ
に１０〜１２匹の被験動物を含む次の群に無作為に分け
る。第一群には、ビヒクル（水：１００％エタノール＝
９５：５）の強制飼養を１ｍｌ／ラットで毎日与える
が、他の群には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の試
験される化合物（１ｍｌ／ラット）の強制飼養を１０日
間、２０日間、４０日間および８０日間毎日与える。
【００７６】１０日目、２０日目、４０日目および８０
日目に、各群からの１０〜１２匹のラットを、ケタミン
を用いて麻酔し、放血によって屠殺する。脛腓両骨を解
剖によって摘出し、柔組織を全て取り去る。組織学的分
析のために、それぞれ群に５〜６匹のラットの骨を７０
％エタノール中で保存し、ラジオグラフおよび実施され
る生体力学的試験のために、それぞれの群に別の５〜６
匹のラットの骨を緩衝化リンガー液（＋４℃，ｐＨ７．
４）中で保存する。
【００７７】組織学的分析：骨折した骨の組織学的分析
方法は、Mosekilde および Bak によって以前に公表さ
れている（The Effects of Growth Hormone on Fractur
e Healing in Rats: A Histological Description. Bon
e, 14:19-27,1993）。簡単にいうと、骨折部位を骨折線
の両側８ｍｍところを鋸で切り、メタクリル酸メチル中
に脱灰されない状態で包埋し、Reichert-Jung Polycut
ミクロトーム上において前部切片を８μｍ厚さで切断す
る。Masson-Trichrome で染色された中央前部切片（脛
骨および腓骨両方を含めた）を、処置を伴うおよび伴わ
ない骨治癒への細胞および組織の応答の可視化に用い
る。シリアスレッドで染色された切片は、仮骨構造の特
性を示すのにおよび骨折部位の織布状骨と層状骨とを区
別するのに用いられる。次の測定を行う。（１）骨折裂
−骨折部分の皮質骨末端間の最短距離として測定され
る、（２）仮骨長さおよび仮骨径、（３）仮骨の全骨容
量面積、（４）仮骨面積内の組織面積当たりの骨組織、
（５）仮骨中の線維組織、および（６）仮骨中の軟骨面
積。
【００７８】生体力学的分析：生体力学的分析方法は、
Bak および Andreassen によって以前に公表されている
（The Effects of Aging on Fracture Healing in Rat
s. Calcif Tissue Int 45:292-297,1989）。簡単にいう
と、生体力学的試験の前に、全ての骨折のラジオグラフ
を撮る。治癒する骨折の機械的性状を、破壊的三点また
は四点曲げ試験法によって分析する。最大荷重、剛性、
最大荷重でのエネルギー、最大荷重での撓み、および最
大応力を測定する。
【００７９】局所投与後の骨折治癒への作用に関する検
定 骨折法 ：約２歳の雌または雄ビーグル犬を、実験におい
て麻酔下で用いる。横橈骨骨折を、Lenehan ら（Leneha
n,T.M.; Balligand,M.; Nunamaker,D.M.; Wood,F.E.: E
ffects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orth
op Res 3:499-507;1985）によって記載のように、三点
曲げで徐々に連続的に荷重することによって生じさせ
る。骨折部位を介してワイヤを引いて、骨の完全な解剖
学的崩壊を確実にする。次に、その骨折部位へのプロス
タグランジンアゴニストの局所供給を、徐放ペレットに
よって供給される化合物の徐放によって、またはペース
トゲル溶液若しくは懸濁液のような適当な製剤中での化
合物の投与によって、１０、１５または２０週間行う。
【００８０】組織学的分析：骨折した骨の組織学的分析
方法は、Peter ら（Peter,C.P.; Cook,W.O.; Nunamake
r,D.M.; Provost,M.T.; Seedor,J.G.; Rodan,G.A. Effe
cts of alendronate on fracture healing and bone re
modeling in dogs. J.Orthop.Res. 14:74-70,1996）、
および Mosekilde および Bak（The Effects of Growth
Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histologica
l Description. Bone,14:19-27,1993）によって以前に
公表されている。簡単にいうと、屠殺後、骨折部位を骨
折線の両側３ｃｍところを鋸で切り、メタクリル酸メチ
ル中に脱灰されない状態で包埋し、Reichert-Jung Poly
cut ミクロトーム上において前部切片を８μｍ厚さで切
断する。Masson-Trichrome で染色された中央前部切片
（脛骨および腓骨両方を含めた）を、処置を伴うおよび
伴わない骨治癒への細胞および組織の応答の可視化に用
いる。シリアスレッドで染色された切片は、仮骨構造の
特性を示すのにおよび骨折部位の織布状骨と層状骨とを
区別するのに用いられる。次の測定を行う。（１）骨折
裂−骨折部分の皮質骨末端間の最短距離として測定され
る、（２）仮骨長さおよび仮骨径、（３）仮骨の全骨容
量面積、（４）仮骨面積内の組織面積当たりの骨組織、
（５）仮骨中の線維組織、および（６）仮骨中の軟骨面
積。
【００８１】生体力学的分析：生体力学的分析方法は、
Bak および Andreassen（The Effects of Aging on Fra
cture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-29
7,1989）、および Peter ら（Peter,C.P.; Cook,W.O.;
Nunamaker,D.M.; Provost,M.T.; Seedor,J.G.; Rodan,
G.A. Effects of Alendronate on Fracture Healing An
d Bone Remodeling In Dogs. J.Orthop.Res. 14:74-70,
1996）によって以前に公表されている。簡単にいうと、
生体力学的試験の前に、全ての骨折のラジオグラフを撮
る。治癒する骨折の機械的性状を、破壊的三点または四
点曲げ試験法によって分析する。最大荷重、剛性、最大
荷重でのエネルギー、最大荷重での撓み、および最大応
力を測定する。
【００８２】本発明の方法によるＥＰ４受容体選択的ア
ゴニストの投与は、ＥＰ４受容体選択的アゴニストを全
身におよび／または局所に（例えば、骨折、骨切術また
は整形手術部位に）供給するいずれの様式にもよること
ができる。これら方法には、経口経路、非経口、十二指
腸経路等が含まれる。概して、本発明の化合物は経口投
与されるが、例えば、経口投与が標的に不適切である場
合または患者が薬物を経口摂取できない場合、非経口投
与（例えば、静脈内、筋肉内、経皮、皮下、直腸または
髄内）を用いてよい。
【００８３】本発明の方法は、ＥＰ４受容体選択的アゴ
ニストの局所適用（例えば、骨折または骨切術の部位
に）による骨折および骨切術の治癒の処置および促進に
用いられる。本発明のＥＰ４受容体選択的アゴニスト
は、骨折または骨切術の部位に、例えば、適当な溶媒
（例えば、ラッカセイ油のような油状溶媒）中の化合物
の軟骨成長板への注射によってかまたは、開放手術の場
合、骨ロウ、鉱質除去された骨粉、ポリマー性骨セメン
ト、骨シーラント等のような適当なビヒクル、担体また
は希釈剤中の化合物のそれへの局所適用によって使用さ
れる。或いは、局所適用は、適当な担体または希釈剤中
の化合物の溶液または分散液を、ダクロンメッシュ、ジ
ェルフォームおよび異種骨（ｋｉｅｌ ｂｏｎｅ）のよ
うな整形手術において慣用的に用いられる固体若しくは
半固体のインプラントまたはプロテーゼの表面上に適用
することによって、またはその中に包含させることによ
って行うことができる。
【００８４】いずれにせよ、投与される化合物の量およ
びタイミングは、当然ながら、治療される対象、苦痛の
重症度、投与方式および処方する医師の判断に依るであ
ろう。したがって、患者毎の変動ゆえに、本明細書中に
与えられる投薬量は指針であり、医師が、患者に適切で
あると考える処置（例えば、骨量増加）を達成するため
の薬品化合物の用量を滴定してよい。望まれる処置の度
合いを考える場合、医師は、骨量出発レベル、患者の年
齢、既往症の存在、更には、他の疾患（例えば、心臓血
管病）の存在のような様々な因子を比較検討しなければ
ならない。
【００８５】概して、（本明細書中の前に引用される世
界保健機構研究に詳述されるように）骨折閾値より高い
レベルまで骨量を増加させるのに充分である一定量のＥ
Ｐ４受容体選択的アゴニストが用いられる。
【００８６】本発明の方法で用いられるＥＰ４受容体選
択的アゴニスト化合物は、概して、少なくとも１種類の
本発明の化合物を、薬学的に許容しうるビヒクルまたは
希釈剤と一緒に含む医薬組成物の形で投与される。した
がって、ＥＰ４受容体選択的アゴニストは、いずれか慣
用的な経口、鼻腔内、非経口、直腸または経皮用の剤形
で個々に投与することができる。
【００８７】経口投与に関して、医薬組成物は、液剤、
懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤等の形をとるこ
とができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよ
びリン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含有する錠
剤は、デンプン、好ましくは、バレイショまたはタピオ
カデンプンおよびある種の錯ケイ酸塩のような種々の崩
壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン
およびアラビアゴムのような結合剤と一緒に用いられ
る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠
剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固形組成物
は、充填ゼラチン軟および硬カプセル剤中の充填剤とし
ても用いられ、これに関して好ましい材料には、ラクト
ースすなわち乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリ
コールも含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシ
ル剤が経口投与用に望まれる場合、本発明の組成物は、
種々の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または
懸濁化剤、更には、水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリンおよびそれらのいろいろな類似の組合
せのような希釈剤と混合することができる。
【００８８】非経口投与用には、ゴマ油若しくはラッカ
セイ油中または水性プロピレングリコール中の液剤、更
には、該当する水溶性塩の滅菌水性液剤を用いることが
できる。このような水性液剤は、必要ならば適当に緩衝
化してよいし、充分な食塩水またはグルコースを用いて
液体希釈剤を最初に等張にさせてよい。これら水性液剤
は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用に特に適
している。これに関して、用いられる滅菌水性基剤はい
ずれも、当業者に周知の標準的な技法によって容易に入
手可能である。
【００８９】経皮（例えば、局所）投与用には、（通常
は、約０．１％〜５％濃度の）他の場合には上の非経口
用液剤と同様の希滅菌水性または部分水性液剤を製造す
る。ある一定量の活性成分を含む各種医薬組成物を製造
する方法は、当業者に知られているし、または本開示に
照らして明らかであろう。医薬組成物を製造する方法の
例については、Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, イーストン，Ｐａ，第19版
（1995）を参照されたい。
【００９０】実験プロトコル この実験の目的は、ＥＰ４受容体選択的アゴニスト、具
体的には、７−（２−（３−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタ
ン酸が、ＯＶＸラットモデルにおいて骨量を回復するこ
とができるかどうか確認することである。
【００９１】Sprague-Dawley 雄ラットに、３ヶ月齢で
卵巣摘出術（ＯＶＸ）を施した。ＯＶＸから１０ヶ月
後、それらラットを、ビヒクルまたは７−（２−（３−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５−オキソピロリ
ジン−１−イル）−ヘプタン酸を３０ｍｇ／ｋｇ／日で
用いた皮下注射によって２８日間処置した。それらラッ
トを剖検した。各ラットから剖検時に右大腿骨を取り出
し、“Regional High Resolution Scan”ソフトウェア
（Hologic Inc., ウォルサム，ＭＡ）を装備した二重エ
ネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ，ＱＤＲ １０００／
Ｗ，Hologic Inc.,ウォルサム，ＭＡ）を用いて走査し
た。走査視野寸法は５．０８ｘ１．９０２ｃｍであった
が、分解能は０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、
走査速度は７．２５ｍｍ／秒であった。大腿骨走査画像
を分析した。全大腿骨（ＷＦ）、遠位大腿骨幹端（ＤＦ
Ｍ）および大腿骨幹（ＦＳ）の骨鉱質含量（ＢＭＣ）お
よび骨鉱質密度（ＢＭＤ）を、H.Z.Ke ら，Droloxifen
e,a New Estrogen Antagonist/Agonist,Prevents Bone
Loss in Ovariectomized Rats. ENDOCRINOLOGY 136;243
5-2441,1995 に記載の方法によって測定した。
【００９２】実験結果および考察 ビヒクルで処置されたＯＶＸラットと比較すると、７−
（２−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５−
オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸で処置され
たＯＶＸラットは、１７％まで増加した全大腿骨ＢＭ
Ｃ、１３％まで増加した全大腿骨ＢＭＤ、８％まで増加
した遠位大腿骨ＢＭＣ、８％まで増加した遠位大腿骨Ｂ
ＭＤ、２０％まで増加した大腿骨幹ＢＭＣおよび１８％
まで増加した大腿骨幹ＢＭＤを示した。７−（２−（３
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５−オキソピロ
リジン−１−イル）−ヘプタン酸で処置されたラットに
おいて、ＰＧＥ２様副作用は認められなかった。
【００９３】このデータは、ＥＰ４受容体選択的ＰＧＥ
２アゴニストである７−（２−（３−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）
−ヘプタン酸が、慢性の骨減少症のＯＶＸラットにおい
て骨形成を刺激し且つ骨を回復することを示している。
【００９４】一般的な実験手順 ＮＭＲスペクトルは、陽子核について、Varian Unity
４００スペクトロメーター（Varian Co., パロ・アル
ト，カリフォルニア州）上において約２３℃、４００Ｍ
Ｈｚで記録した。化学シフトはｐｐｍで表す。ピーク形
状は、次のように示される。ｓ，一重線；ｄ，二重線；
ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｓ＝幅広一重
線。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）質量スペクトル
は、Fisons Platform II スペクトロメーターで得られ
た。塩素または臭素含有イオンの強度が記載されている
場合、予想強度比が得られたが（35Ｃｌ／37Ｃｌ含有イ
オンに関して約３：１および79Ｂｒ／81Ｂｒ含有イオン
に関して１：１）、低い方の質量イオンだけの強度を与
える。
【００９５】中圧クロマトグラフィーは、Biotage 精製
システム（Biotage, Dyax Corporation, シャーロッツ
ビル，バージニア州）を用いて窒素圧下で行われた。フ
ラッシュクロマトグラフィーは、Baker Silica Gel（４
０ｍ）（J.T.Baker, フィリプスバーグ，Ｎ．Ｊ．）か
または Silica Gel ６０（ＥＭ Sciences, ギブズタウ
ン，Ｎ．Ｊ．）を用いて、ガラスカラム中において低窒
素圧下で行われた。放射状クロマトグラフィーは、Chro
matotron（７９２４Ｔ型，Harrison Research）を用い
て行われた。分離用クロマトグラフィーは、Analtech U
niplates Silica Gel ＧＦ（２０ｘ２０ｃｍ）（Analte
ch,Inc. ニューアーク，ＤＥ）を用いて行われた。反応
溶媒として用いられるジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジクロロメ
タン（ＣＨ2Ｃｌ2）は、Aldrich Chemical Company（ミ
ルウォーキー，ウィスコンシン州）によって供給される
無水等級であった。“濃縮される”という用語は、ロー
タリーエバポレーターにおける水吸引圧での溶媒の除去
を意味する。‘ｈ’という略語は時間を表す。“ＴＢＡ
Ｆ”という用語は、フッ化テトラブチルアンモニウムを
意味する。“ＤＭＡＰ”という用語は、ジメチルアミノ
ピリジンを意味する。“ジクロロメタン”および“塩化
メチレン”という用語は同義語であり、本明細書中にお
いて、および実施例および製造例において同じ意味に用
いられる。
【００９６】
【実施例】実施例１ ７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３Ｒ−ヒ
ドロキシブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝
−ヘプタン酸
【００９７】
【化９】
【００９８】工程Ａ：７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ
フェニル）−３−オキソブト−１−エニル］−５−オキ
ソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル ［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロピル］
−ホスホン酸ジメチルエステル（２．６６ｇ，９．６３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｎ
ａＨ（油中６０重量％，４２６ｍｇ，１０．７ｍｍｏ
ｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を室温で４０分
間撹拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして
７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イ
ル）−ヘプタン酸エチルエステル（推定１０．６ｍｍｏ
ｌ，製造例７に記載の方法によるが、いろいろな量の試
薬を用いて製造される）のＴＨＦ中溶液を加え、その反
応を１８時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え、その反応混合
物をＥｔＯＡｃを用いて希釈した。その有機溶液を、飽
和ＮａＨＣＯ3溶液（２ｘ）、水（１ｘ）およびブライ
ン（１ｘ）を用いて逐次的に洗浄した。有機溶液を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。その残留物
を、中圧クロマトグラフィーにより、トルエン中１５％
アセトンを用いて溶離して精製して、７−｛２Ｒ−［４
−（３−クロロフェニル）−３−オキソブト−１−エニ
ル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
エチルエステル（２．２６ｇ）を生じた。
【００９９】
【化１０】
【０１００】工程Ｂ：７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ
フェニル）−３Ｓ−ヒドロキシブト−１−エニル］−５
−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエ
ステル ７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロフェニル）−３−オキ
ソブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イ
ル｝−ヘプタン酸エチルエステル（２．１ｇ，５．０ｍ
ｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中溶液に、
（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（ト
ルエン中１Ｍ，５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液
を−４５℃まで冷却した。その反応混合物を２０分間撹
拌し、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ，１５ｍＬ，１
５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−４５℃で１
８時間撹拌した。水性ＨＣｌ（１Ｎ，１００ｍＬ）を加
え、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酸性の
水性層を分離し、有機溶液を、氷冷１Ｎ ＮａＯＨ（２
ｘ）の次にブライン（１ｘ）を用いて洗浄した。その有
機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。
中圧クロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
〜ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、
７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロフェニル）−３Ｓ−ヒ
ドロキシブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−
１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（８００ｍｇ）
を、1Ｈ ＮＭＲにより３Ｓ：３Ｒアルコールジアステ
レオマーの約６：１混合物として生じた。
【０１０１】
【化１１】
【０１０２】工程Ｃ：７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ
フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−５−オキソピ
ロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル ７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロフェニル）−３Ｓ−ヒ
ドロキシブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−
１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（８００ｍｇ，
１．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、
炭素上１０％パラジウム（８０ｍｇ）を加えた。その反
応混合物を、Parr シェーカー上において４５ｐｓｉで
４．５時間水素化した。その触媒を、ＥｔＯＨの助けに
より Celite（登録商標）を介する濾過によって除去し
た。中圧クロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ〜４：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によっ
て、７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３Ｒ
−ヒドロキシブチル］−５−オキソピロリジン−１−イ
ル｝−ヘプタン酸エチルエステル（６２５ｍｇ）を生じ
た。
【０１０３】
【化１２】
【０１０４】工程Ｄ：７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ
フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−５−オキソピ
ロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸 ７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３Ｒ−ヒ
ドロキシブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝
−ヘプタン酸エチルエステル（５９５ｍｇ，１．４０ｍ
ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ Ｎａ
ＯＨ（６ｍＬ）を加えた。その反応を室温で２４時間撹
拌し、そして最初の容量の約３／４まで真空中で濃縮し
た。水性１Ｎ ＨＣｌを加えて約２のｐＨにした。その
水溶液を塩化メチレン（３ｘ）を用いて洗浄した。合わ
せた有機層を、水の次にブラインを用いて洗浄した。そ
の有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し
て、実施例１の標題化合物（５００ｍｇ）を生じた。
【０１０５】
【化１３】
【０１０６】実施例２ ７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−ブチル］−５−オキソピロリジ
ン−１−イル｝−ヘプタン酸
【０１０７】
【化１４】
【０１０８】工程Ａ：７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−
オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブ
ト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン
酸エチルエステル 実施例１の工程Ａに記載の手順にしたがって、［２−オ
キソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロ
ピル］−ホスホン酸ジメチルエステル（４．１６ｇ，１
３．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％，５９０
ｍｇ，１４．７ｍｍｏｌ）から誘導される陰イオンを、
７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イ
ル）−ヘプタン酸エチルエステル（推定１４．７４ｍｍ
ｏｌ）と２４時間にわたって反応させた。中圧クロマト
グラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ
の溶媒勾配）による精製によって、７−｛２−オキソ−
５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イ
ル｝−ヘプタン酸エチルエステル（４．２９ｇ）を生じ
た。
【０１０９】
【化１５】
【０１１０】工程Ｂ：７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブト−１
−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプ
タン酸エチルエステル ７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−ブト−１−エニル］−ピ
ロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
（１．５ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メ
チル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ，
０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍ
Ｌ）中溶液に、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ，９．
９ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）を滴加した。その溶液を−４
５℃で２４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えた。その反
応混合物を室温で１時間撹拌し、層を分離した。その水
溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）を用いて洗浄し、合わせた有
機層を、氷冷０．５Ｎ ＮａＯＨおよびブライン（２
回）を用いて逐次的に洗浄した。有機溶液を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。中圧クロマトグラ
フィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中６０
％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡ
ｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）による精製によって、
７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキ
ソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
（１．２３ｇ）を、ＨＰＬＣにより３Ｓ：３Ｒアルコー
ルジアステレオマーの約５．５：１混合物として生じ
た。
【０１１１】
【化１６】
【０１１２】工程Ｃ：７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル］
−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチ
ルエステル 実施例１の工程Ｃに記載の手順にしたがって、７−｛２
Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソピロリ
ジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（１．１
８ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶
液を、Parr シェーカー上において炭素上１０％パラジ
ウム（１２０ｍｇ）の存在下の４０〜４５ｐｓｉで２４
時間水素化した。中圧クロマトグラフィー（ヘキサン中
５０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中１％Ｍｅ
ＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中５％Ｍ
ｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ）による精製によ
って、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−ブチル］−５−オキソピ
ロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
（１．０８ｇ）を生じた。
【０１１３】
【化１７】
【０１１４】工程Ｄ：７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル］
−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸 実施例１の工程Ｄに記載の手順にしたがって、７−｛２
Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−ブチル］−５−オキソピロリジン−１−
イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（１．９３ｇ，４．
２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５２ｍＬ）中の６Ｎ Ｎ
ａＯＨ（２６ｍＬ）を用いて２４時間にわたって加水分
解した。中圧クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2
Ｃｌ2中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ〜Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯ
Ｈ）による精製によって、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロ
キシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチ
ル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
（１．６６ｇ）を生じた。
【０１１５】
【化１８】
【０１１６】工程Ｅ：７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル］
−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸のナ
トリウム塩 ７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−ブチル］−５−オキソピロリジ
ン−１−イル｝−ヘプタン酸（１．６６ｇ，３．８７ｍ
ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中溶液に、水（３ｍ
Ｌ）中のＮａＨＣＯ3（３２５ｍｇ，３．８７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その反応混合物を５時間撹拌し、真空中
で濃縮した。その残留物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）と一緒に
共沸させて、実施例２の標題化合物のナトリウム塩
（１．６９８ｇ）を生じた。
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】実施例３ ５Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ
ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
【０１１９】
【化２０】
【０１２０】工程Ａ：７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ
フェニル）−３−オキソブト−１−エニル］−５−オキ
ソピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル 実施例１の工程Ａに記載の手順にしたがって、［３−
（３−クロロフェニル）−２−オキソプロピル］−ホス
ホン酸ジメチルエステル（３．３５ｇ，１２．１２ｍｍ
ｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％，５３３ｍｇ，１３．
３ｍｍｏｌ）から誘導される陰イオンを、７−（２Ｒ−
ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタ
ンニトリル（推定１３．３ｍｍｏｌ）と１８時間にわた
って反応させた。中圧クロマトグラフィー（ヘキサン中
２０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）によ
る精製によって、７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロフェ
ニル）−３−オキソブト−１−エニル］−５−オキソピ
ロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（１．５２
ｇ）を生じた。
【０１２１】
【化２１】
【０１２２】工程Ｂ：７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ
フェニル）−３−オキソブチル］−５−オキソピロリジ
ン−１−イル｝−ヘプタンニトリル 実施例１の工程Ｃに記載の手順にしたがって、ＭｅＯＨ
（４０ｍＬ）中の７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロフェ
ニル）−３−オキソブト−１−エニル］−５−オキソピ
ロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（８６０ｍ
ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を、炭素上１０％パラジウム
（８６ｍｇ）の存在下において１時間水素化した。放射
状クロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中２０％Ｅ
ｔＯＡｃ〜ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）による精製に
よって、７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−
３−オキソブチル］−５−オキソピロリジン−１−イ
ル｝−ヘプタンニトリル（７３０ｍｇ）を生じた。
【０１２３】工程Ｃ：７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ
フェニル）−３−ヒドロキシブチル］−５−オキソピロ
リジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル ７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３−オキ
ソブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプ
タンニトリル（７３０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＢＨ4（３５
ｍｇ，０．９２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物
を０℃で４５分間撹拌し、水を加えた。揮発物を真空中
で除去し、残留する水溶液を塩化メチレンを用いて希釈
した。その有機溶液を、水の次にブラインを用いて洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。中圧
クロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜Ｅ
ｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）による精製によ
って、７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３
−ヒドロキシブチル］−５−オキソピロリジン−１−イ
ル｝−ヘプタンニトリル（７３０ｍｇ）を生じた。
【０１２４】
【化２２】
【０１２５】工程Ｄ：５Ｓ−［４−（３−クロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシブチル］−１−［６−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２
−オン ７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３−ヒド
ロキシブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−
ヘプタンニトリル（７３０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、
トリメチルシリルアジド（０．６３ｍＬ，０．４７５ｍ
ｍｏｌ）および酸化ジブチルスズ（９６ｍｇ，３．８７
ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を、還流しな
がら１８時間加熱した。揮発物を真空中で除去し、残留
物をＣＨ 2Ｃｌ2を用いて希釈した。有機溶液を、１Ｎ
ＨＣｌの次にブラインを用いて洗浄した。その有機溶液
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。その残
留物を、中圧クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ〜
ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ
を用いて溶離して精製して、ＴＭＸ錯体を生じた。その
残留物をＭｅＯＨを用いて希釈し、２Ｎ ＨＣｌを加
え、その溶液を４０分間撹拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2を
用いて希釈し、有機層を、水の次にブラインを用いて洗
浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、
濃縮した。残留物を中圧クロマトグラフィーにより、Ｅ
ｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨを用いて溶離して
精製して、５Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３−
ヒドロキシブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン（５
２１ｍｇ）を生じた。
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】実施例４ ５Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オ
ン
【０１２８】
【化２４】
【０１２９】工程Ａ：７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−
オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブ
ト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン
ニトリル 実施例１の工程Ａに記載の手順にしたがって、［２−オ
キソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロ
ピル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２．６８ｇ，
８．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％，４００
ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）から誘導される陰イオンを、７−
（２Ｒ−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）
−ヘプタンニトリル（推定１０ｍｍｏｌ）と１８時間に
わたって反応させた。中圧クロマトグラフィー（ヘキサ
ン中３０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）
による精製によって、７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−
オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブ
ト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン
ニトリル（１．２ｇ）を生じた。
【０１３０】
【化２５】
【０１３１】工程Ｂ：７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブト−１
−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプ
タンニトリル ７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−ブト−１−エニル］−ピ
ロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（１．１４
ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−Ｃ
ＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ，０．４２
ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１１２ｍＬ）
中溶液に、−４５℃で、カテコールボラン（ＴＨＦ中１
Ｍ，８．４ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を滴加した。その反
応混合物を−４５℃で１８時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを
加えた。その反応混合物を室温で４０分間撹拌し、層を
分離した。有機溶液を冷１Ｎ ＮａＯＨ（３回）を用い
て洗浄した。その有機溶液を、１Ｎ ＨＣｌ、水および
ブラインを用いて逐次的に洗浄した。有機溶液を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。中圧クロマトグ
ラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中８
０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、７−｛２Ｒ−
［３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン
−１−イル｝−ヘプタンニトリル（８２０ｍｇ）を、1
Ｈ ＮＭＲにより約２．５：１比の３Ｓ：３Ｒアルコー
ルジアステレオマーとして生じた。
【０１３２】
【化２６】
【０１３３】工程Ｃ：７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル］
−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリ
ル 実施例１の工程Ｃに記載の手順にしたがって、ＭｅＯＨ
（４０ｍＬ）中の７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブト−１−エ
ニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン
ニトリル（８１０ｍｇ）を、Parr シェーカー上におい
て炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）の存在下の５
０ｐｓｉで１８時間水素化した。中圧クロマトグラフィ
ー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中３％Ｍ
ｅＯＨ）による精製によって、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒ
ドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタ
ンニトリル（７２０ｍｇ）を生じた。
【０１３４】
【化２７】
【０１３５】工程Ｄ：５Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル］−１−
［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］
−ピロリジン−２−オン 実施例３の工程Ｄに記載の手順にしたがって、７−｛２
Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−ブチル］−５−オキソピロリジン−１−
イル｝−ヘプタンニトリル（７１０ｍｇ，１．７３ｍｍ
ｏｌ）を、還流下で加熱されるトルエン（２５ｍＬ）中
のアジドトリメチルシラン（３９９ｍｇ，３．４６ｍｍ
ｏｌ）および酸化ジブチルスズ（４３ｍｇ，１．７ｍｍ
ｏｌ）と１８時間反応させた。揮発物を真空中で除去
し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈した。有機溶液
を、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、水（１回）およびブライン
（１回）を用いて逐次的に洗浄した。その有機溶液を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。その残留物
を、中圧クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ
2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中８％ＭｅＯＨを用
いて溶離して精製して、５Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル］−１
−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシ
ル］−ピロリジン−２−オン（４５０ｍｇ）を生じた。
【０１３６】
【化２８】
【０１３７】工程Ｅ：５Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル］−１−
［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］
−ピロリジン−２−オンのナトリウム塩 実施例２の工程Ｅに記載の手順にしたがって、５Ｓ−
［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン（４
２８ｍｇ，０．９４４ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ3（７９
ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を用いた処理によって、ナト
リウム塩（４３０ｍｇ）を生じた。
【０１３８】
【化２９】
【０１３９】実施例５ ５−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
【０１４０】
【化３０】
【０１４１】工程Ａ：７−｛２−［３−（tert−ブチル
ジメチルシラニルオキシ）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−
ヘプタンニトリル ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−［３−（tert−ブチルジメチ
ルシラニルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−
ブチル］−ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ，０．４
１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（油中
６０重量％，１６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）に加えた。
１．５時間後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−ブロモヘプタ
ンニトリル（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、そ
の反応混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。水（２０
ｍＬ）を加え、その水溶液をＥｔＯＡｃ（４ｘ１５ｍ
Ｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機溶液を、水（２ｘ
１５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、濃縮した。その残留物を、中圧クロマトグラフ
ィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し
て、７−｛２−［３−（tert−ブチルジメチルシラニル
オキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−ブチル］−
５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
（１６１ｍｇ）を生じた。
【０１４２】
【化３１】
【０１４３】工程Ｂ：７−｛２−［４−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシブチル］−５−オキソピロ
リジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル ７−｛２−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）−４−（４−フルオロフェニル）−ブチル］−５−
オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（１
５８ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）
中溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，０．５０
ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を
室温で３時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ3を加えた。
揮発物を真空中で除去した。残留する水溶液をＣＨＣｌ
3（４ｘ５ｍＬ）を用いて洗浄し、合わせた有機溶液を
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物
を、中圧クロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ〜ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７−｛２−［４
−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブチル］
−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリ
ル（８２ｍｇ）を生じた。
【０１４４】
【化３２】
【０１４５】工程Ｃ：５−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシブチル］−１−［６−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２
−オン 実施例３の工程Ｄに記載の手順にしたがって、７−｛２
−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブ
チル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン
ニトリル（７１ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を、還流下
で加熱されるトルエン（１０ｍＬ）中のアジドトリメチ
ルシラン（４５ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）および酸化
ジブチルスズ（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）と１６時間
反応させた。追加のアジドトリメチルシラン（２００ｍ
ｇ）および酸化ジブチルスズ（５０ｍｇ）を加え、その
反応混合物を還流下で５時間加熱した。その反応混合物
を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性にし（５ｍ
Ｌ）、その水溶液をＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）を用い
て洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、濃縮した。中圧クロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ〜３９：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ〜１９：
１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製によって、実施例
５Ａの標題化合物（３９ｍｇ）を生じた。
【０１４６】
【化３３】
【０１４７】実施例６ ５−（４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシブチ
ル）−１−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
【０１４８】
【化３４】
【０１４９】工程Ａ：７−｛２−［４−ビフェニル−３
−イル−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）
−ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプ
タンニトリル 実施例５の工程Ａに記載の手順にしたがって、５−［４
−ビフェニル−３−イル−３−（tert−ブチルジメチル
シラニルオキシ）−ブチル］−ピロリジン−２−オン
（２３９．１ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ
ＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，０．６７ｍＬ，０．６７ｍｍｏ
ｌ）から誘導される陰イオンを、７−ブロモヘプタンニ
トリル（１１８ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）を用いて７
０℃で２４時間アルキル化した。中圧クロマトグラフィ
ー（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃ
ｌ2中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨ）によ
る精製によって、７−｛２−［４−ビフェニル−３−イ
ル−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ブ
チル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン
ニトリル（１８７ｍｇ）を生じた。 ＭＳ５３３．３（Ｍ＋１）。
【０１５０】工程Ｂ：７−［２−（４−ビフェニル−３
−イル−３−ヒドロキシブチル）−５−オキソピロリジ
ン−１−イル］−ヘプタンニトリル 実施例５の工程Ｂに記載の手順にしたがって、７−｛２
−［４−ビフェニル−３−イル−３−（tert−ブチルジ
メチルシラニルオキシ）−ブチル］−５−オキソピロリ
ジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（１８７ｍｇ，
０．３５１ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，
０．５３ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を用いて脱保護し
た。その添加は０℃で行い、その反応混合物を室温で２
４時間撹拌した。中圧クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2
〜ＣＨ2Ｃｌ2中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯ
Ｈ〜ＣＨ2Ｃｌ2中６％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中１０％Ｍ
ｅＯＨ）による精製によって、７−［２−（４−ビフェ
ニル−３−イル−３−ヒドロキシブチル）−５−オキソ
ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリル（８５ｍ
ｇ）を生じた。
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】工程Ｃ：５−（４−ビフェニル−３−イル
−３−ヒドロキシブチル）−１−［６−（２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オ
ン 実施例３の工程Ｄに記載の手順にしたがって、７−［２
−（４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシブチ
ル）−５−オキソピロリジン−１−イル］−ヘプタンニ
トリル（１０９ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を、還流下
で加熱されるトルエン（５．３ｍＬ）中のアジドトリメ
チルシラン（０．６９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）および
酸化ジブチルスズ（１１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）と
７２時間反応させた。その反応混合物を冷却し、水を加
えた。その混合物を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２ま
で酸性にし、その水溶液をＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ
（３回）を用いて洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。中圧クロマトグ
ラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜
ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨ
〜ＣＨ2Ｃｌ2中８％ＭｅＯＨ）による精製によって、実
施例６の標題化合物（１０７ｍｇ）を生じた。
【０１５３】
【化３６】
【０１５４】実施例７ ５−［４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
【０１５５】
【化３７】
【０１５６】工程Ａ：７−｛２−［３−（tert−ブチル
ジメチルシラニルオキシ）−４−（３−フルオロフェニ
ル）−ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−
ヘプタンニトリル 実施例５の工程Ａに記載の手順にしたがって、５−［３
−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−（３
−フルオロフェニル）−ブチル］−ピロリジン−２−オ
ン（２５０ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＭ
ＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，０．８０ｍＬ，０．８０ｍｍｏ
ｌ）から誘導される陰イオンを、７−ブロモヘプタンニ
トリル（１４２ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）を用いて７
０℃で７２時間アルキル化した。中圧クロマトグラフィ
ー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2
Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）による精製によって、７−｛２
−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４
−（３−フルオロフェニル）−ブチル］−５−オキソピ
ロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（２６１．７
ｍｇ）を生じた。
【０１５７】
【化３８】
【０１５８】工程Ｂ：７−｛２−［４−（３−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシブチル］−５−オキソピロ
リジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル 実施例５の工程Ｂに記載の手順にしたがって、７−｛２
−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４
−（３−フルオロフェニル）−ブチル］−５−オキソピ
ロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（２６１．７
ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１
Ｍ，０．８３ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を用いて脱保護
した。その添加は０℃で行い、その反応混合物を室温で
２４時間撹拌した。中圧クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃ
ｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中２％Ｍ
ｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨ）による精製によっ
て、７−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシブチル］−５−オキソピロリジン−１−イ
ル｝−ヘプタンニトリル（１４１ｍｇ）を生じた。
【０１５９】
【化３９】
【０１６０】工程Ｃ：５−［４−（３−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシブチル］−１−［６−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２
−オン 実施例６の工程Ｃに記載の手順にしたがって、７−｛２
−［４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブ
チル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン
ニトリル（１４１．３ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を、
還流下で加熱されるトルエン（８ｍＬ）中のアジドトリ
メチルシラン（０．２１０ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）お
よび酸化ジブチルスズ（２９ｍｇ，０．１１６ｍｍｏ
ｌ）と７２時間反応させた。中圧クロマトグラフィー
（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2
中４％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中６％ＭｅＯＨ）による精
製によって、実施例５Ｃの標題化合物（１０１．５ｍ
ｇ）を生じた。
【０１６１】
【化４０】
【０１６２】実施例８ ５Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキ
シブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
【０１６３】
【化４１】
【０１６４】工程Ａ：７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ
−４−（３−クロロフェニル）−ブト−１−エニル］−
５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル ７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−ク
ロロフェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１
−イル｝−ヘプタンニトリル（１．６２ｇ，４．３４ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中溶液に、−４５
℃で、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジ
ン（トルエン中１Ｍ，１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を
加えた。２０分間撹拌後、カテコールボラン（ＴＨＦ中
１Ｍ，１３ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応
を−４５℃で１６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えた。
その混合物を室温まで加温し、層を分離した。有機溶液
を冷１Ｎ ＮａＯＨ（３回）を用いて洗浄した。その有
機溶液を、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインを用いて逐
次的に洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、濃縮した。中圧クロマトグラフィー（１：１ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中２０％ＭｅＯＨ）に
よる精製によって、７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−
４−（３−クロロフェニル）−ブト−１−エニル］−５
−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
（５３６ｍｇ）を、ＨＰＬＣにより３Ｓ：２Ｒアルコー
ルの８．２：１混合物として生じた。
【０１６５】
【化４２】
【０１６６】工程Ｂ：７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ
フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−５−オキソピ
ロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル 実施例４の工程Ｃに記載の手順にしたがって、ＥｔＯＨ
（３０ｍＬ）中の７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４
−（３−クロロフェニル）−ブト−１−エニル］−５−
オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（５
３６ｍｇ）を、炭素上１０％パラジウム（６０ｍｇ）の
存在下で３．５時間水素化した。中圧クロマトグラフィ
ー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中２０％
ＭｅＯＨ）による精製によって、７−｛２Ｓ−［４−
（３−クロロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−
５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
（４４０ｍｇ）を生じた。
【０１６７】
【化４３】
【０１６８】工程Ｃ：５Ｓ−［４−（３−クロロフェニ
ル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−１−［６−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−
２−オン 実施例３の工程Ｄに記載の手順にしたがって、７−｛２
Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキシ
ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタ
ンニトリル（４２０ｍｇ，１．１１４ｍｍｏｌ）、トリ
メチルシリルアジド（２５７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）
および酸化ジブチルスズ（５６ｍｇ）のトルエン（３０
ｍＬ）中混合物を、還流しながら１６時間加熱した。揮
発物を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨ中に溶解さ
せ、３Ｎ ＨＣｌと一緒に３時間撹拌した。その反応
を、水およびＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、層を分離し
た。有機層を、水の次にブラインを用いて洗浄した。そ
の有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ 4）、濾過し、濃縮し
た。中圧クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2
中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）による精
製によって、５Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３
Ｒ−ヒドロキシブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
（３１１ｍｇ）を生じた。
【０１６９】
【化４４】
【０１７０】実施例９ ７−｛２Ｒ−［３−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシ
フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソピロリジ
ン−１−イル｝−ヘプタン酸
【０１７１】
【化４５】
【０１７２】工程Ａ：７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−
オキソ−４−（３−フェノキシフェニル）−ブト−１−
エニル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチル
エステル 実施例１の工程Ａに記載の手順にしたがって、［２−オ
キソ−３−（３−フェノキシフェニル）−プロピル］−
ホスホン酸ジメチルエステル（６３３ｍｇ，１．９８ｍ
ｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％，７０ｍｇ，１．７
４ｍｍｏｌ）から誘導される陰イオンを、７−（２Ｒ−
ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタ
ン酸エチルエステル（推定１．５８ｍｍｏｌ）と２４時
間にわたって反応させた。中圧クロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ）によって、７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−
オキソ−４−（３−フェノキシフェニル）−ブト−１−
エニル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチル
エステル（２１５ｍｇ）を生じた。
【０１７３】
【化４６】
【０１７４】工程Ｂ：７−｛２Ｒ−［３−ヒドロキシ−
４−（３−フェノキシフェニル）−ブト−１−エニル］
−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチ
ルエステル 実施例３の工程Ｃに記載の手順にしたがって、７−｛２
−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−フェノキシ
フェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イ
ル｝−ヘプタン酸エチルエステル（２１５ｍｇ，０．４
５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＮａＢＨ4
（１７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と０℃で４時間にわた
って反応させた。中圧クロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ）による精製によって、７−｛２Ｒ−［３−ヒドロキ
シ−４−（３−フェノキシフェニル）−ブト−１−エニ
ル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
エチルエステル（１６７ｍｇ）を生じた。
【０１７５】
【化４７】
【０１７６】工程Ｃ：７−｛２Ｒ−［３−ヒドロキシ−
４−（３−フェノキシフェニル）−ブト−１−エニル］
−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸 実施例１の工程Ｄに記載の手順にしたがって、７−｛２
Ｒ−［３−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシフェニ
ル）−ブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１
−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（２９ｍｇ，０．
０６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中の２Ｍ ＮａＯＨ
（４．０ｍＬ）を用いて室温で２４時間にわたって加水
分解して、標題化合物（２０ｍｇ）を生じた。
【０１７７】
【化４８】
【０１７８】実施例１０ ７−｛２Ｓ−［３−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシ
フェニル）−ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イ
ル｝−ヘプタン酸
【０１７９】
【化４９】
【０１８０】工程Ａ：７−｛２Ｓ−［３−ヒドロキシ−
４−（３−フェノキシフェニル）−ブチル］−５−オキ
ソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル 実施例１の工程Ｃに記載の手順にしたがって、７−｛２
Ｒ−［３−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシフェニ
ル）−ブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１
−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（１３９ｍｇ，
０．２９０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および炭
素上１０％パラジウム（１４ｍｇ）の混合物を、Parr
シェーカー上において５０ｐｓｉで１８時間水素化し
た。中圧クロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ）による精製によって、７−｛２Ｓ−［３−ヒドロ
キシ−４−（３−フェノキシフェニル）−ブチル］−５
−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエ
ステル（８６ｍｇ）を生じた。
【０１８１】
【化５０】
【０１８２】工程Ｂ：７−｛２Ｓ−［３−ヒドロキシ−
４−（３−フェノキシフェニル）−ブチル］−５−オキ
ソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸 実施例１の工程Ｄに記載の手順にしたがって、７−｛２
Ｓ−［３−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシフェニ
ル）−ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−
ヘプタン酸エチルエステル（８６ｍｇ，１．７９ｍｍｏ
ｌ）を、ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）を用い
て１８時間にわたって加水分解して、標題化合物（６２
ｍｇ）を生じた。
【０１８３】
【化５１】
【０１８４】製造例１ ７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン
−１−イル）−ヘプタンニトリル工程Ａ：７−［２Ｒ−（tert−ブチルジメチルシラニル
オキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］−
ヘプタンニトリル ＮａＨ（油中６０％，３．８３６ｇ，０．０９５９ｍｍ
ｏｌ，２５ｍＬのＤＭＦを用いて洗浄される）のＤＭＦ
（２５０ｍＬ）中混合物に、５Ｒ−（tert−ブチルジメ
チルシラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン
（Tetrahedron: Asymmetry, 1996,7,2113）（２０．０
０ｇ，８７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶
液を加えた。その反応を室温で１．５時間撹拌し、７−
ブロモヘプタンニトリル（１６．５７４ｇ，８７．１９
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。その
反応を９０℃で３時間撹拌した。その反応を室温まで冷
却し、水（７５０ｍＬ）を加えた。その水溶液をＥｔＯ
Ａｃ（４ｘ２５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有
機溶液を、水（２ｘ２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。中圧クロマト
グラフィーにより溶媒勾配（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ〜７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ）を用いた精製によって、７−［２Ｒ−（tert
−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−５−オキソ
ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリル（２２．４
６ｇ）を生じた。
【０１８５】
【化５２】
【０１８６】工程Ｂ：７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−
５−オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリル フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１
Ｍ，１００．０ｍＬ，１００．０ｍｍｏｌ）を、７−
［２Ｒ−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチ
ル）−５−オキソピロリジン−１−イル］−ヘプタンニ
トリル（２２．３９ｇ，６６．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（４００ｍＬ）中溶液に０℃で徐々に加えた。その反応
を室温まで加温し、４時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ3（２５０ｍＬ）を加え、揮発物を真空中で除去し
た。残留する水溶液をＣＨＣｌ3（４ｘ２００ｍＬ）を
用いて洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、濃縮した。中圧クロマトグラフィーに
より溶媒勾配（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜４：１ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ〜７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜
６：４ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ〜ＥｔＯＡｃ〜９：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）を用
いた精製によって、７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５
−オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリル
（１４．９２２ｇ）を生じた。
【０１８７】
【化５３】
【０１８８】製造例２ ７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン
−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル工程Ａ：７−［２Ｒ−（tert−ブチルジメチルシラニル
オキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］−
ヘプタン酸エチルエステル 製造例１の工程Ａに記載の手順にしたがって、ＤＭＦ
（６００ｍＬ）中の５Ｒ−（tert−ブチルジメチルシラ
ニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（３０．０
００ｇ，１３０．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０
％，５．７５６ｇ，１４３．９ｍｍｏｌ）から誘導され
る陰イオンを、７−ブロモヘプタン酸エチル（３２．５
５９ｇ，１３７．３ｍｍｏｌ）と９０℃で３時間反応さ
せた。中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（９：１
ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜
７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜６：４ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ）を用いた精製によって、７−［２Ｒ−（tert−ブ
チルジメチルシラニルオキシメチル）−５−オキソピロ
リジン−１−イル］−ヘプタン酸エチルエステル（３
９．４６ｇ）を生じた。
【０１８９】
【化５４】
【０１９０】工程Ｂ：７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−
５−オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチル
エステル 製造例１の工程Ｂに記載の手順にしたがって、７−［２
Ｒ−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−
５−オキソピロリジン−１−イル］−ヘプタン酸エチル
エステル（３９．４６ｇ，１０２．３ｍｍｏｌ）を、Ｔ
ＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，１５４．０ｍＬ，１５４．０ｍ
ｍｏｌ）を用い、２．５時間の反応時間を用いて脱保護
した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（９：１
ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜６：４ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜
１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜１９：１Ｅ
ｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）を用いた精製によって、７−（２
Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イ
ル）−ヘプタン酸エチルエステル（２５．４１ｇ）を生
じた。
【０１９１】
【化５５】
【０１９２】製造例３ ［２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−アセトアミド Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５７
７ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）および
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、トリエチ
ルアミン（２．２５ｍＬ）を加えた。５分間撹拌後、３
−トリフルオロメチルフェニル酢酸（３．０ｇ，１４．
７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．１７７ｇ，２３．５ｍｍ
ｏｌ）およびＤＥＣ（塩化２−ジエチルアミノエチル塩
酸塩，３．１０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その
反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮し
た。残留物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、その有機溶液
を、１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、水およびブラインを用い
て逐次的に洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、濃縮した。中圧クロマトグラフィー
（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中５０％Ｅｔ
ＯＡｃ）によって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミドを
生じた。
【０１９３】工程Ｂ：［２−オキソ−３−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジメ
チルエステル メチルホスホン酸ジメチル（９．４ｇ，７５．８ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ｎ
−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２８ｍＬ，７０ｍｍ
ｏｌ）を徐々に加えた。その反応混合物を１時間撹拌
し、そしてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−アセトアミド（１４．３９
ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を徐々に加えた。そ
の反応混合物を２．５時間撹拌し、ＡｃＯＨ（４０ｍ
Ｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで加温し、水を
加えた。有機層を、水の次にブラインを用いて洗浄し
た。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真
空中で濃縮した。中圧クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2
〜ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ）によって、製造例３の標
題化合物（９．３７ｇ）を生じた。
【０１９４】
【化５６】
【０１９５】製造例４ ［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロピル］
−ホスホン酸ジメチルエステル 適当な出発物質に置き換えて、製造例４の標題化合物
を、製造例３に記載されたのと同様の手順にしたがって
製造した。
【０１９６】製造例５ ［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソプロピル］
−ホスホン酸ジメチルエステル メチルホスホン酸ジメチル（１７．９３ｇ，１４４ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，６４．２ｍＬ，１６０．６ｍ
ｍｏｌ）を徐々に加えた。その反応混合物を１時間撹拌
し、そして（３−クロロフェニル）−酢酸メチルエステ
ル（２６．９３ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。
その反応混合物を室温まで暖め、２４時間撹拌した。Ａ
ｃＯＨ（１５ｍＬ）を加え、揮発物を真空中で除去し
た。残留物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、その有機溶液
を飽和水性ＮａＨＣＯ3（３回）を用いて注意深く洗浄
した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空
中で濃縮した。中圧クロマトグラフィー（ヘキサン中２
０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標
題化合物（９．２８ｇ）を生じた。
【０１９７】製造例６ テトラヒドロピロリジン−３，５−ジオン 製造例６の標題化合物を、米国特許第４，６６３，４６
４号に記載の手順にしたがって製造した。
【０１９８】製造例７ ７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イ
ル）−ヘプタン酸エチルエステル ７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン
−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（１．６３
ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）中溶液
に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（３．４６ｇ，１８．０３ｍｍｏ
ｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ，２４．０４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その溶液を０℃まで冷却し、トリフルオ
ロ酢酸ピリジニウム（１．２８ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）
を加えた。その反応混合物を０℃で１５分間、次に室温
で２時間撹拌した。その溶液を油状残留物から傾瀉除去
した。残留物をベンゼン（３回）を用いて洗浄し、合わ
せたベンゼン洗液を真空中で濃縮して７−（２Ｒ−ホル
ミル−５−オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸
エチルエステルを生じ、これを更に精製することなく用
いた。
【０１９９】製造例８ ４−（３−｛２−［４−ビフェニル−３−イル−３−
（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ブチル］−
５−オキソピロリジン−１−イル｝−プロピル）−安息
香酸メチルエステル工程Ａ：５−（３−ブロモ−３−オキソブチル）−ピロ
リジン−２−オン テトラヒドロピロリジン−３，５−ジオン（５ｇ，３６
ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３２０ｍＬ）中溶液に、０℃
で、臭化３−ブロモベンジルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中
０．２５Ｍ，１５５ｍＬ，３８．８ｍｍｏｌ）を滴加し
た。その溶液を０℃で２時間撹拌し、飽和水性塩化アン
モニウムを用いて急冷した。水性１ＮＨＣｌを加えて、
ｐＨ＝３にした。室温まで加温後、その水溶液をＣＨ2
Ｃｌ2（３ｘ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出液
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。中圧ク
ロマトグラフィーにより溶媒勾配（１：１ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）を
用いた精製によって、５−（３−ブロモ−３−オキソブ
チル）−ピロリジン−２−オン（７．８４ｇ）を生じ
た。
【０２００】
【化５７】
【０２０１】工程Ｂ：５−（３−ブロモ−３−ヒドロキ
シブチル）−ピロリジン−２−オン ５−（３−ブロモ−３−オキソブチル）−ピロリジン−
２−オン（７．８４ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（１３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＢＨ4（４８０
ｍｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を０℃で
２．５時間撹拌した。その反応を飽和水性塩化アンモニ
ウムを用いて急冷した。水およびＣＨ2Ｃｌ2を加えた。
その水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）を用いて洗浄し、合わ
せた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃
縮した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（１：
１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中１
％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中
５％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中８％ＭｅＯＨ）を用いた精
製によって、５−（３−ブロモ−３−ヒドロキシブチ
ル）−ピロリジン−２−オン（６．７６ｇ）を生じた。
【０２０２】
【化５８】
【０２０３】工程Ｃ：５−［３−ブロモ−３−（tert−
ブチルジメチルシラニルオキシ）−ブチル］−ピロリジ
ン−２−オン ５−（３−ブロモ−３−ヒドロキシブチル）−ピロリジ
ン−２−オン（６．７６ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（８６ｍＬ）中溶液に、塩化 tert−ブチルジメチル
シリル（３．５９ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）の次にイミダ
ゾール（２．９５ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ
Ｐ（２６４ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反
応を２４時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムを用い
て急冷した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて
洗浄し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、濃縮した。中圧クロマトグラフィーに
より溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中１％ＭｅＯＨ
〜ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯ
Ｈ〜ＣＨ2Ｃｌ2中８％ＭｅＯＨ）を用いた精製によっ
て、５−［３−ブロモ−３−（tert−ブチルジメチルシ
ラニルオキシ）−ブチル］−ピロリジン−２−オン
（７．４５ｇ）を生じた。
【０２０４】
【化５９】
【０２０５】工程Ｄ：５−［４−ビフェニル−３−イル
−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ブチ
ル］−ピロリジン−２−オン ５−［３−ブロモ−３−（tert−ブチルジメチルシラニ
ルオキシ）−ブチル］−ピロリジン−２−オン（７５０
ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中溶液
に、フェニルホウ酸（２３６ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）
を加えた。酢酸パラジウム（２６．８ｍｇ，０．０８８
ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３９．
５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎａ2ＣＯ3
（３７．３ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の水（１．８ｍ
Ｌ）中溶液を加えた。その反応を還流しながら２４時間
加熱した。その反応を冷却し、揮発物を真空中で除去し
た。残留物をブラインおよびＥｔＯＡｃを用いて希釈し
た。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて洗浄し、
合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、濃縮した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配
（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃ
ｌ2中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2
Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）を用いた精製によって、５−
［４−ビフェニル−３−イル−３−（tert−ブチルジメ
チルシラニルオキシ）−ブチル］−ピロリジン−２−オ
ン（７１７．３ｍｇ）を生じた。
【０２０６】
【化６０】
【０２０７】製造例９ ５−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−
４−（３−フルオロフェニル）−ブチル］−ピロリジン
−２−オン工程Ａ：５−［４−（３−フルオロフェニル）−３−オ
キソブチル］−ピロリジン−２−オン 製造例８の工程Ａに記載の手順にしたがって、テトラヒ
ドロピロリジン−３，５−ジオン（２ｇ，１４ｍｍｏ
ｌ）を、塩化３−フルオロベンジルマグネシウム（Ｅｔ
2Ｏ中０．２５Ｍ，６２ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）と
２．５時間にわたって反応させた。中圧クロマトグラフ
ィーにより溶媒勾配（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜
２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2
中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ）を用い
た精製によって、５−［４−（３−フルオロフェニル）
−３−オキソブチル］−ピロリジン−２−オン（２．１
７３０ｇ）を生じた。
【０２０８】
【化６１】
【０２０９】工程Ｂ：５−［４−（３−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシブチル］−ピロリジン−２−オン 製造例８の工程Ｂに記載の手順にしたがって、５−［４
−（３−フルオロフェニル）−３−オキソブチル］−ピ
ロリジン−２−オン（２．１７ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）
を、ＮａＢＨ4（１６５ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を用
いて還元した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配
（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃ
ｌ2中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2
Ｃｌ2中６％ＭｅＯＨ）を用いた精製によって、５−
［４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブチ
ル］−ピロリジン−２−オン（２．２３ｇ）を生じた。
【０２１０】
【化６２】
【０２１１】工程Ｃ：５−［３−（tert−ブチルジメチ
ルシラニルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−
ブチル］−ピロリジン−２−オン 製造例８の工程Ｃに記載の手順にしたがって、５−［４
−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブチル］
−ピロリジン−２−オン（２．２３ｇ，８．８７ｍｍｏ
ｌ）を、塩化 tert−ブチルジメチルシリル（１．４７
ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）と反応させた。中圧クロマトグ
ラフィーにより溶媒勾配（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2
中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨ）を用いた
精製によって、５−［３−（tert−ブチルジメチルシラ
ニルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−ブチ
ル］−ピロリジン−２−オン（２．８４ｇ）を生じた。
【０２１２】
【化６３】
【０２１３】製造例１０ ５−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−
４−（４−フルオロフェニル）−ブチル］−ピロリジン
−２−オン工程Ａ：５−［４−（４−フルオロフェニル）−３−オ
キソブチル］−ピロリジン−２−オン 製造例８の工程Ａに記載の手順にしたがって、テトラヒ
ドロピロリジン−３，５−ジオン（１．４１ｇ，１０．
１ｍｍｏｌ）を、塩化４−フルオロベンジルマグネシウ
ム（Ｅｔ2Ｏ中０．２５Ｍ，５０ｍＬ，１２．５ｍｍｏ
ｌ）と５時間にわたって反応させた。中圧クロマトグラ
フィー（ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ）による精製によっ
て、５−［４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ
ブチル］−ピロリジン−２−オン（２．６４ｇ）を生じ
た。
【０２１４】
【化６４】
【０２１５】工程Ｂ：５−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシブチル］−ピロリジン−２−オン 製造例８の工程Ｂに記載の手順にしたがって、５−［４
−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブチル］−ピ
ロリジン−２−オン（２．６４ｇ，ｍｍｏｌ）を、Ｎａ
ＢＨ4（４００ｍｇ，ｍｍｏｌ）を用いて室温で１時間
還元した。追加のＮａＢＨ4（１５０ｍｇ）を加え、そ
の反応を２０時間撹拌した。中圧クロマトグラフィーに
より溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ
〜ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨ）を用いた精製によって、
５−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
ブチル］−ピロリジン−２−オン（２．０１ｇ）を生じ
た。
【０２１６】
【化６５】
【０２１７】工程Ｃ：５−［３−（tert−ブチルジメチ
ルシラニルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−
ブチル］−ピロリジン−２−オン 製造例８の工程Ｃに記載の手順にしたがって、５−［４
−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブチル］
−ピロリジン−２−オン（１．９５ｇ，７．７９ｍｍｏ
ｌ）を、塩化 tert−ブチルジメチルシリル（１．４７
ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）と反応させた。中圧クロマトグ
ラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１％ＭｅＯＨ）による精製によ
って、５−［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）−４−（４−フルオロフェニル）−ブチル］−ピロ
リジン−２−オンを生じた。
【０２１８】
【化６６】
【０２１９】製造例１１ ［２−オキソ−３−（３−フェノキシフェニル）−プロ
ピル］−ホスホン酸ジメチルエステル 適当な出発物質に置き換えて、製造例１１の標題化合物
を、製造例５の化合物について記載されたのと同様に製
造した。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月２２日（２０００．１２．
２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｑは、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＨＲ4またはテトラゾ
ール−５−イルであり；Ａは、単結合またはシス二重結
合であり；Ｂは、単結合またはトランス二重結合であ
り；Ｕは、
【化２】 であり；Ｒ2は、α−チエニル、フェニル、フェノキ
シ、一置換フェニルまたは一置換フェノキシであり、該
置換基は、クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、ト
リフルオロメチルまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、フェニルまたは
ｐ−ビフェニルであり；Ｒ4は、ＣＯＲ5またはＳＯ2Ｒ5
であり；そしてＲ5は、フェニルまたは（Ｃ1−Ｃ5）ア
ルキルである）を有する化合物、そのプロドラッグ、ま
たは該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容しう
る塩を含む請求項１の医薬組成物。
【化３】 である式Ｉの化合物である請求項８の医薬組成物。
【化４】 である式Ｉの化合物である請求項８の医薬組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１２ Ａ６１Ｐ 43/00 １１２ Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ａ 403/06 403/06 (72)発明者 ファチュー・ケ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ブルース・アレン・レフカー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 デーヴィッド・デュアン・トンプソン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物の低骨量を示す状態を治療する
    方法であって、該哺乳動物に、ＥＰ４受容体選択的アゴ
    ニスト、そのプロドラッグ、または該ＥＰ４受容体選択
    的アゴニストまたは該プロドラッグの薬学的に許容しう
    る塩を投与することを含む上記方法。
  2. 【請求項２】 前記状態が、骨粗鬆症、虚弱、骨粗鬆症
    骨折、骨欠損、小児特発性骨減少、歯槽骨減少、下顎骨
    減少、骨折、骨切術、歯周炎に関係した骨減少、または
    プロテーゼ内方成長である請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記組成物を全身投与する請求項２に記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 前記組成物を局所投与する請求項２に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 前記状態が虚弱である請求項２に記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 前記状態が骨粗鬆症である請求項２に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】 前記状態が骨折または骨粗鬆症骨折であ
    る請求項２に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記ＥＰ４受容体選択的アゴニストが、
    式Ｉ 【化１】 （式中、Ｑは、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＨＲ4またはテトラゾ
    ール−５−イルであり；Ａは、単結合またはシス二重結
    合であり；Ｂは、単結合またはトランス二重結合であ
    り；Ｕは、 【化２】 であり；Ｒ2は、α−チエニル、フェニル、フェノキ
    シ、一置換フェニルまたは一置換フェノキシであり、該
    置換基は、クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、ト
    リフルオロメチルまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
    Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、フェニルまたは
    ｐ−ビフェニルであり；Ｒ4は、ＣＯＲ5またはＳＯ2Ｒ5
    であり；そしてＲ5は、フェニルまたは（Ｃ1−Ｃ5）ア
    ルキルである）を有する化合物、そのプロドラッグ、ま
    たは該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容しう
    る塩である請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記ＥＰ４受容体選択的アゴニストが、
    Ｑが５−テトラゾリルであり且つＵが 【化３】 である式Ｉの化合物である請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記化合物が、５Ｒ−（３Ｓ−ヒドロ
    キシ−４−フェニルブト−１−エニル）−１−［６−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−ピロ
    リジン−２−オンである請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が、５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロ
    キシ−４−フェニルブチル）−１−［６−（１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−
    オンである請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が、５Ｓ−（４−（３−ク
    ロロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル）−１−（６
    −（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルピロリ
    ジン−２−オンである請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記化合物が、５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロ
    キシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチ
    ル）−１−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
    ヘキシル）−ピロリジン−２−オンである請求項９に記
    載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記ＥＰ４受容体選択的アゴニスト
    が、ＱがＣＯＯＨであり且つＵが 【化４】 である式Ｉの化合物である請求項８に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が、７−（２Ｓ−（３Ｒ−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５−オキソピロリ
    ジン−１−イル）−ヘプタン酸である請求項１４に記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 前記化合物が、７−［２Ｒ−（３Ｓ−
    ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−エニル）−５−オ
    キソピロリジン−１−イル］−ヘプタン酸である請求項
    １４に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−
    ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニ
    ル）−ブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−
    ヘプタン酸である請求項１４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記化合物が、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−
    ヒドロキシ−４−（３−フェノキシフェニル）−ブチ
    ル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
    である請求項１４に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記化合物が、７−（２Ｓ−（３Ｒ−
    ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
    −ブチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−ヘプ
    タン酸である請求項１４に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記化合物が、７−｛２Ｓ−［４−
    （３−クロロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−
    ５−オキソピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸である
    請求項１４に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記化合物が、 ７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−フェノキ
    シフェニル）−ブチル］−５−オキソピロリジン−１−
    イル｝−ヘプタン酸；７−（２Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ
    −４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル）
    −５−オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；７
    −｛２Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３Ｒ−ヒド
    ロキシブチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝−
    ヘプタン酸；５Ｓ−［４−（３−クロロフェニル）−３
    Ｒ−ヒドロキシブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オ
    ン；および５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリ
    フルオロメチルフェニル）−ブチル）−１−（６−（２
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−ピロリジ
    ン−２−オンより選択される請求項８に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４
    −（３−フェノキシフェニル）−ブチル］−５−オキソ
    ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；７−（２Ｓ−
    （３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフ
    ェニル）−ブチル）−５−オキソピロリジン−１−イ
    ル）−ヘプタン酸；７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロフ
    ェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−５−オキソピロ
    リジン−１−イル｝−ヘプタン酸；５Ｓ−［４−（３−
    クロロフェニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−１−
    ［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］
    −ピロリジン−２−オン；および５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロ
    キシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチ
    ル）−１−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
    ヘキシル）−ピロリジン−２−オンより選択される化合
    物。
  23. 【請求項２３】 ７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４
    −（３−フェノキシフェニル）−ブチル］−５−オキソ
    ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸である請求項２２
    に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ５Ｓ−（４−（３−クロロフェニル）
    −３Ｒ−ヒドロキシブチル）−１−（６−（２Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル）−ヘキシルピロリジン−２−オン
    である請求項２２に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ７−（２Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ−４
    −（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル）−５
    −オキソピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸である請
    求項２２に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロフェ
    ニル）−３Ｒ−ヒドロキシブチル］−５−オキソピロリ
    ジン−１−イル｝−ヘプタン酸である請求項２２に記載
    の化合物。
  27. 【請求項２７】 ５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３
    −トリフルオロメチルフェニル）−ブチル）−１−（６
    −（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−ピ
    ロリジン−２−オンである請求項２２に記載の化合物。
JP2000390594A 1999-12-22 2000-12-22 骨粗鬆症の治療におけるｅｐ４受容体選択的アゴニスト Ceased JP2001181210A (ja)

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