JPWO2004113300A1 - 新規三環性複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式(I)A−X−Y−Z−B(I)(式中、Aは置換基を有していてもよい環状基;、Xは結合手、スペーサー;Yは結合手、スペーサー;Zは結合手、スペーサー;Bは置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基を表わす。)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグに関する。一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグはストレスに起因する疾患の予防および/または治療剤として有用である。

Description

本発明は、ストレスに起因する疾患の予防および/または治療に有用な新規三環性複素環化合物、その製造方法および用途に関する。
ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体(Mitochondrial benzodiazepine receptor;以下、MBRと略する。)は、1977年にベンゾジアゼピン類が結合するGABA受容体に存在するベンゾジアゼピン結合部位とは異なる受容体として同定され(サイエンス(Science),198,849−851頁,1977年;プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc.Natl.Acad.Sci.),89,3805−3809頁,1977年)、生理的機能は必ずしも明らかになっていないが、ステロイド合成、細胞の分化および増殖、免疫機能調節等に関与していることが報告されている。MBRは末梢組織においては副腎皮質、心臓、平滑筋、腎臓、肺、精巣のほか、赤血球、血小板、単球、マクロファージ等の免疫系細胞に存在し、中枢神経系においては脈絡叢、松果体、嗅球、大脳皮質、海馬等に存在している。中枢神経系における発現細胞は主にグリア細胞であることが知られており、アルツハイマー病、脳虚血、多発性硬化症、ハンチントン病等の神経変性疾患に伴いその発現量が増大するため、グリオーシスのマーカーとして用いられている。
MBRはミトコンドリア外膜に存在し、コレステロールを細胞内からP−450sccの活性部位であるミトコンドリア内膜に輸送している。脳内で合成されるステロイドはニューロステロイドと呼ばれ、ステロイド前駆体であるコレステロールが、側鎖切断酵素P−450sccによって代謝され、プレグネノロンに変換される段階がステロイド生成系の第一段階である。しかし、P−450sccによる代謝よりもむしろこの輸送過程がステロイド生成系の律速段階であることが示されており、MBRの機能を調節することができれば脳内ニューロステロイド含量を調節することが可能であると考えられる。実際にGABA受容体ベンゾジアゼピン結合部位およびMBRの内因性リガンドとして同定されているジアゼパム結合阻害たんぱく質(Diazepam binding inhibitor;以下、DBIと略すことがある。)は、ラット脳や、グリオーマ細胞由来のミトコンドリア画分においてプレグネノロン合成を促進することが報告されている。
ラットに音ストレッサーを負荷すると、海馬においてDBI含量が増加すること、抑うつ患者の脳脊髄液中DBI濃度が上昇していることが示されており、ストレス状態時にニューロステロイド産生量は増大していると予想される。これを裏付ける実験結果として、強制水泳、フットショック(Foot Shock)、二酸化炭素暴露、拘束等のストレッサーをラットに負荷すると、脳内で各種ニューロステロイド含量が増大することが報告されている。
ニューロステロイドはその種類により、様々な受容体、イオンチャネルの機能を正あるいは負に調節する。例えばプレグネノロン硫酸およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸はGABA受容体機能を抑制するが、プロゲステロン、アロプレグナノロンおよびテトラヒドロキシコルチコステロンは活性化する。また、プレグネノロン硫酸はAMPA/カイニン酸型グルタミン酸受容体、グリシン受容体、電位依存性カルシウムチャネル機能も抑制するが、NMDA型グルタミン酸受容体機能を活性化する。また、プロゲステロンはグリシン受容体とともに、アセチルコリン受容体機能を抑制する。さらにデヒドロエピアンドロステロン硫酸はシグマ(σ)受容体機能を活性化するが、プロゲステロンは逆に抑制する。このように、ストレス状態時には脳内ニューロステロイド量が変化することにより、興奮性および抑制性情報伝達系のバランスが崩れることで、これらの神経系に様々に調節されている神経系、免疫系、内分泌系の活動も変化し、各種ストレス関連疾患が引き起こされると考えられる。さらにプレグネノロン硫酸は培養海馬神経細胞のNMDA誘発細胞死を増強することや、網膜神経細胞においてDNA断片化を伴う遅発性細胞死を引き起こすことが報告されていることを考慮すると、ストレス状態時の海馬CA3野の変性にも、少なくとも一部、プレグネノロン硫酸が関与している可能性が示唆される。
以上のように、ストレッサー負荷により乱れた興奮性・抑制性情報伝達のバランスを、ニューロステロイド産生を増大または抑制することにより望ましいバランス状態に改善することがストレス関連疾患の予防や治療には有効である。従って、MBRに親和性を有する化合物が提供されればこれらの疾患の予防および/または治療に極めて有用であることが期待される。
本発明の課題は、ストレスに起因する疾患の予防および/または治療剤としてMBRに親和性を有する化合物を提供することにある。
ストレス関連疾患の治療剤として、一般式(A)
Figure 2004113300
(式中、環AはC5〜8単環式炭素環あるいは5〜8員の1〜2個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を有する単環式複素環;Xは−CH−、−O−、−S−等;L1AおよびL2Aはそれぞれ独立して、単結合、C1〜4アルキレン基またはC2〜4アルケニレン基;R1AおよびR2Aはそれぞれ独立して、C1〜8アルキル基等;mAおよびnAは0または1〜4の整数;R3Aは、水素原子、環B等;R4Aは水素原子、C1〜8アルキル基等;Wは酸素原子または硫黄原子を表わす。)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が知られている(WO03/068753号参照)。
また、三環性化合物(β−カルボリン誘導体)として、一般式(B)
Figure 2004113300
(式中、R0Bはハロゲン原子、C1〜6アルキル基等;R1Bは置換されていてもよいアリール基等;R2Bは水素原子、C1〜6アルキル基等;R3Bは水素原子、C1〜6アルキル基、アリール基等;XはC(=O)、SO、C(=O)NRaB等;Yは(CHnBアリール基等;nBは0〜4を表わす。)で示される、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物がホスホジエステラーゼ阻害剤として知られている(WO02/064591号参照)
本発明者らは、MBRに親和性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式(I)で示される本発明化合物が目的を達することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、
1.一般式(I)
Figure 2004113300
(式中、Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、X、YおよびZはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数1〜3のスペーサーを表わし、Bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
2.一般式(I−1)
Figure 2004113300
(式中、環Aは置換基を有していてもよい二環、三環または四環式含窒素複素環を表わし、その他の記号は前記1記載と同じ意味を表わす。ただし、環Aは2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン環、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベンズアゼピン環、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン環、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン環または5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−d]アゼピン環を表わさないものとする。)で示される前記1記載の化合物、
3.環Aが置換基を有していてもよい三環式または四環式含窒素複素環である前記2記載の化合物、
4.一般式(I−2)
Figure 2004113300
(式中、環Aは単環式含窒素複素環を表わし、環Aは単環式炭素環または単環式複素環を表わし、複数のRはそれぞれ独立して置換基を表わし、Rが複数である場合、2つのRが一緒になって置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく、Rは水素原子または置換基を表わし、tおよびsはそれぞれ独立して0または1〜5の整数を表わすが、tおよびsの和は5以下であり、Jは結合手、置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、J、J、JおよびJはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子
Figure 2004113300
1記載と同じ意味を表わす。)で示される前記3記載の化合物、
5.一般式(I−3)
Figure 2004113300
(式中、R、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わすか、RとR、および/またはRとRは結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わしてもよく、環Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、XおよびZはそれぞれ独立して、結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基または置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基を表わし、Yは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)NR103−、−SO−、−C(=O)O−または−SONR 03−基を表わし、R103は水素原子または置換基を表わし、R、R、R、R、RおよびRで示される置換基数の和は4以下であり、その他の記号は前記1および4記載と同じ意味を表わす。)で示される前記4記載の化合物、
6.RおよびRが同時に置換基を表わすか、またはRとRが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わす前記5記載の化合物、
7.Rが置換基を表わす前記5記載の化合物、
8.RおよびRが同時に置換基を表わすか、またはRとRが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わす前記5記載の化合物、
9.環Aが単環式複素環である前記5記載の化合物、
10.Bが置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環または置換基を有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環である前記5記載の化合物、
11.環Aが置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環または置換基を有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環である前記5記載の化合物、
12.Yが−C(=O)−または−C(=O)NR103−である前記5記載の化合物、
13.(1)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(2)N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(3)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(4)6−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(5)6−メトキシ−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(6)N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(7)1−(3−フルオロフェニル)−N−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(8)1−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(9)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(10)2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(11)2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(12)2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(13)6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(14)2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(15)6−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(16)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(17)rac−(1R,3S)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(18)rac−(1R,3R)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(19)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−6−(トリメチルシリル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(20)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−4,4−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(21)2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(22)2−(ベンジルスルホニル)−1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(23)rac−(1R,3R)−2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(24)メチル 1−(3−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート、および
(25)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド
から選択される前記4記載の化合物、
14.前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
15.ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療剤である前記14記載の医薬組成物、
16.ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患がストレスに起因する疾患である前記15記載の医薬組成物、
17.ストレスに起因する疾患が、ストレスに起因する中枢性疾患、ストレスに起因する呼吸器系疾患および/またはストレスに起因する消化器系疾患である前記16記載の医薬組成物、
18.ストレスに起因する中枢性疾患が不安関連疾患、睡眠障害、うつ病および/またはてんかんであり、ストレスに起因する呼吸器系疾患が喘息であり、ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群である前記17記載の医薬組成物、
19.前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる中枢性疾患、呼吸器系疾患および/または消化器系疾患の予防および/または治療剤、
20.前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗パーキンソン薬、統合失調治療薬、抗てんかん薬、喘息治療薬、消化性潰瘍治療薬、消化管機能調整薬、止瀉薬、瀉下薬、血圧降下薬、抗不整脈薬、強心薬および排尿障害治療薬から選択される1種以上とを組み合わせてなる医薬、
21.前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療方法、および
22.ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
本明細書中、Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における環状基とは、例えば炭素環および複素環等が挙げられる。炭素環としては、例えばC3〜20の単環、二環、三環または四環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環、三環または四環式炭素環、および架橋した二環、三環または四環式炭素環等が挙げられる。C3〜20の単環、二環、三環または四環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環としては、例えばベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、トリフェニレン、クリセン、ナフタセン、プレイアデン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、as−インダセン、s−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フルオランセン、アセフェナンスリレン、アセアンスリレン、ピレン環等が挙げられる。スピロ結合した二環、三環または四環式炭素環、および架橋した二環、三環または四環式炭素環としては、例えばスピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[5.5]ウンデカン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい3〜20員の単環、二環、三環または四環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい3〜20員の単環、二環、三環または四環式芳香族性複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ピロロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、ピリドナフチリジン、ピラゾロイソキノリン、ピラゾロナフチリジン、ピリミドインドール、インドリジノインドール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、テトラピリドナフチリジン、テトラヒドロ−β−カルボリン(例えば、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン等)、テトラヒドロピリドピロロピリジン(例えば、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン等)、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、ジヒドロアゼピノインドール、ヘキサヒドロアゼピノインドール(例えば、1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール等)、テトラヒドロピラゾロイソキノリン、テトラヒドロピラゾロナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾール、ヘキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロピラゾロピリドアゼピン、ヘキサヒドロピラゾロピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロチアジノインドール、テトラヒドロチアジノインドール、ジヒドロオキサジノインドール、テトラヒドロオキサジノインドール、ヘキサヒドロインドリジノインドール、ジヒドロインドロベンゾジアゼピン、オクタヒドロインドロキノリジン、ヘキサヒドロイミダゾピリドインドール、ヘキサヒドロピロロチアゼピノインドール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ[4.4]ノナン、オキサザスピロ[4.4]ノナン、オキサアザスピロ[2.5]オクタン、ジオキサスピロ[4.4]ノナン、アザスピロ[4.5]デカン、チアスピロ[4.5]デカン、ジチアスピロ[4.5]デカン、ジオキサスピロ[4.5]デカン、オキサザスピロ[4.5]デカン、アザスピロ[5.5]ウンデカン、オキサスピロ[5.5]ウンデカン、ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン、2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−1,1’−シクロペンタン]、1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−3,1’−シクロプロパン]、1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロブタン]、1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−3,1’−シクロブタン]、1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロペンタン]、1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−3,1’−シクロペンタン]、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン、オキサビシクロ[3.2.1]オクタン、アザビシクロ[2.2.2]オクタン、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン環等が挙げられる。
本明細書中、Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基とは、例えば(1)置換基を有していてもよい炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい炭素環基、(3)置換基を有していてもよい複素環基、(4)置換基を有していてもよい水酸基、(5)置換基を有していてもよいメルカプト基、(6)置換基を有していてもよいアミノ基、(7)置換基を有していてもよいカルバモイル基、(8)置換基を有していてもよいスルファモイル基、(9)カルボキシル基、(10)アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等のC1〜6アルコキシカルボニル基等)、(11)スルホ基(−SOH)、(12)スルフィノ基、(13)ホスホノ基、(14)ニトロ基、(15)シアノ基、(16)アミジノ基、(17)イミノ基、(20)ジヒドロボロノ基(−B(OH))、(19)ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(20)アルキルスルフィニル基(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のC1〜4アルキルスルフィニル基等)、(21)芳香環スルフィニル基(例えば、フェニルスルフィニル等のC6〜10芳香環スルフィニル基等)、(22)アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のC1〜4アルキルスルホニル基等)、(23)芳香環スルホニル基(例えば、フェニルスルホニル等のC6〜10芳香環スルホニル基等)、(24)オキソ基、(25)チオキソ基、(26)(C1〜6アルコキシイミノ)メチル基(例えば(メトキシイミノ)メチル基等)、(27)アシル基、(28)ホルミル基、(29)置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基、(30)置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基、(31)置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基、(32)(置換基を有していてもよいアルキル)オキシカルボニル基、(33)トリ(C1〜6アルキル)シリル基(例えば、トリメチルシリル基等)等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に1乃至5個置換していてもよい。
「(1)置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキリデン基、アルケニリデン基等が挙げられる。
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基等の直鎖状または分枝状のC1〜20アルキル基等が挙げられ、好ましくは直鎖状または分枝状のC1〜8アルキル基であり、さらに好ましくは直鎖状または分枝状のC1〜6アルキル基である。
アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等の直鎖状または分枝状のC2〜8アルケニル基等が挙げられ、好ましくは直鎖状または分枝状のC2〜6アルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等の直鎖状または分枝状のC2〜8アルキニル基等が挙げられ、好ましくは直鎖状または分枝状のC2〜6アルキニル基が挙げられる。
アルキリデン基としては、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン基等の直鎖状または分枝状のC1〜8アルキリデン基等が挙げられる。
アルケニリデン基としては、例えば、エテニリデン、プロペニリデン、ブテニリデン、ペンテニリデン、ヘキセニリデン、ヘプテニリデン、オクテニリデン基等の直鎖状または分枝状のC2〜8アルケニリデン基等が挙げられる。
ここで炭化水素基の置換基としては、例えば、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、モノ−またはジ−C1〜6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、N−芳香環アミノ基(例えば、N−フェニルアミノ基等)、N−芳香環−N−アルキルアミノ基(例えば、N−フェニル−N−メチルアミノ基、N−フェニル−N−エチルアミノ基、N−フェニル−N−プロピルアミノ基、N−フェニル−N−ブチルアミノ基、N−フェニル−N−ペンチルアミノ基、N−フェニル−N−ヘキシルアミノ基等)、アシルアミノ基、N−アシル−N−アルキルアミノ基、C1〜6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ等)、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルコキシ基(例えば、シクロヘキシルメチルオキシ基、シクロペンチルエチルオキシ基等)、C3〜7シクロアルキルオキシ基(例えば、シクロヘキシルオキシ基等)、C7〜15アラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ等)、フェノキシ基、C1〜6アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、C1〜6アルキルカルボニルオキシ基(例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等)、C1〜6アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のC1〜4アルキルスルホニル基等)、芳香環スルホニル基(例えば、フェニルスルホニル等のC6〜10芳香環スルホニル基等)、置換基を有していてもよいカルバモイル基(例えば、無置換のカルバモイル基、N−モノ−C1〜6アルキルカルバモイル(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル等)、N,N−ジC1〜6アルキルカルバモイル(例えば、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N,N−ジプロピルカルバモイル、N,N−ジブチルカルバモイル等)、ピペリジン−1−イルカルボニル基等)、アシル基、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に1乃至4個置換していてもよい。ここで、N−アシル−N−アルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状または分岐鎖状のC1〜6アルキル基等が挙げられる。また、アシル基、アシルアミノ基およびN−アシル−N−アルキルアミノ基におけるアシル基は、後述する「(27)アシル基」と同じ意味を表わす。また、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基は、後述する「(2)置換基を有していてもよい炭素環基」、および「(3)置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。
「(2)置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環基は、前記Aで示される炭素環と同じ意味を表わす。ここで炭素環基の置換基としては、例えば、水酸基で置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC1〜8アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等)、直鎖状または分岐鎖状のC2〜6アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等)、直鎖状または分岐鎖状のC2〜6アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等)、水酸基、直鎖状または分岐鎖状のC1〜6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、メルカプト基、直鎖状または分岐鎖状のC1〜6アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、アミノ基、モノ−またはジ−C1〜6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ等)、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、直鎖状または分岐鎖状のC1〜6アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、直鎖状または分岐鎖状のC1〜6アルキルカルボニルオキシ基(例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ基等)、トリハロメチル基(例えば、トリフルオロメチル等)、トリハロメトキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ等)、トリハロメチルチオ基(例えば、トリフルオロメチルチオ等)、ジハロメチルチオ基(例えば、ジフルオロメチルチオ等)、オキソ基、炭素環(前記Aで示される炭素環と同じ意味を表わす。)、複素環(前記Aで示される複素環と同じ意味を表わす。)等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に1乃至4個置換していてもよい。
「(3)置換基を有していてもよい複素環基」における複素環基は、前記Aで示される複素環と同じ意味を表わす。ここで、複素環基の置換基は、前記「(2)置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わす。
「(4)置換基を有していてもよい水酸基」、「(5)置換基を有していてもよいメルカプト基」および「(6)置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基(前記「(1)置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。)、置換基を有していてもよい炭素環基(前記「(2)置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。)、置換基を有していてもよい複素環基(前記「(3)置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。)、アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のC1〜4アルキルスルホニル基等)、芳香環スルホニル基(例えば、フェニルスルホニル等のC6〜10芳香環スルホニル基等)、アシル基(後述する「(27)アシル基」と同じ意味を表わす。)、(置換基を有していてもよいアルキル)オキシカルボニル基(後述する「(32)(置換基を有していてもよいアルキル)オキシカルボニル基」と同じ意味を表わす。)等が挙げられる。
「(7)置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、無置換のカルバモイル基、N−モノ−C1〜6アルキルカルバモイル(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル等)、N,N−ジC1〜6アルキルカルバモイル(例えば、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N,N−ジプロピルカルバモイル、N,N−ジブチルカルバモイル等)、ピペリジン−1−イルカルボニル基等が挙げられる。
「(8)置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例えば、無置換のスルファモイル基、N−モノ−C1〜6アルキルスルファモイル(例えば、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−イソプロピルスルファモイル、N−ブチルスルファモイル等)、N,N−ジC1〜6アルキルスルファモイル(例えば、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N,N−ジプロピルスルファモイル、N,N−ジブチルスルファモイル等)等が挙げられる。
「(27)アシル基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基(基中、置換基を有していてもよいアルキルは前記「(1)置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。)、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基(基中、置換基を有していてもよいアルケニルは前記「(1)置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。)、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基(基中、置換基を有していてもよいアルキニルは前記「(1)置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。)、置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基(基中、置換基を有していてもよい炭素環は前記「(2)置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。)、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基(基中、置換基を有していてもよい複素環は前記「(3)置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。)等が挙げられる。
「(29)置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」における置換基を有していてもよい水酸基は、前記「(4)置換基を有していてもよい水酸基」と同じ意味を表わし、「(29)置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基」における置換基を有していてもよいメルカプト基は、前記「(5)置換基を有していてもよいメルカプト基」と同じ意味を表わし、「(31)置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基」における置換基を有していてもよいアミノ基は、前記「(6)置換基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表わす。また、「(29)置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」、「(30)置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基」および「(31)置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状または分岐鎖状のC1〜6アルキル基等が挙げられる。
「(32)(置換基を有していてもよいアルキル)オキシカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキルは、前記「(1)置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、Bで示される置換基を有していてもよい環状基における「環状基」は、前記Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における環状基と同じ意味を表わす。
本明細書中、Bで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」は、前記Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わす。
本明細書中、Bで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」の置換基である「(1)置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、Xで示される「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」とは、主鎖の原子が1〜3個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」としては、例えば置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基、置換基を有していてもよい窒素原子(−NH−)、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−から選ばれる1〜3個からなる2価基等が挙げられる。ここで、C1〜3アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン基等が挙げられ、C2〜3アルケニレン基としては、例えばエテニレン、プロペニレン基等が挙げられ、C2〜3アルキニレン基としては、例えばエチニレン、プロピニレン基等が挙げられる。また、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキレン基の置換基および窒素原子の置換基としては、前記Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」と同じ意味を表わす。具体的には、例えば−CR101102−、−NR103−、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−NR103C(=O)−、−C(=O)NR103−、−SO−、−C(=O)O−、−SONR103−(式中、R101、R102、R103は水素原子を表わすか、前記Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」と同じ意味を表わす。)等が挙げられる。
本明細書中、Yで示される「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」は、前記Xで示される「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」と同じ意味を表わす。
本明細書中、Zで示される「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」は、前記Xで示される「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Aで示される置換基を有していてもよい二環式含窒素複素環における「二環式含窒素複素環」としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい4〜15員の二環式芳香族性複素環等が挙げられる。少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい3〜15員の二環式芳香族性複素環としては、例えばインドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、アザスピロ[4.4]ノナン、オキサザスピロ[4.4]ノナン、オキサアザスピロ[2.5]オクタン、アザスピロ[4.5]デカン、オキサザスピロ[4.5]デカン、アザスピロ[5.5]ウンデカン、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン等が挙げられる。
本明細書中、環Aで示される置換基を有していてもよい二環式含窒素複素環における「置換基」は、前記Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Aで示される置換基を有していてもよい三環式含窒素複素環における「三環式含窒素複素環」としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい5〜15員の三環式芳香族性複素環等が挙げられる。少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい5〜15員の三環式芳香族性複素環としては、例えばカルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ペリミジン、ピラゾロイソキノリン、ピラゾロナフチリジン、ピリミドインドール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、テトラピリドナフチリジン、テトラヒドロ−β−カルボリン(例えば、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン等)、テトラヒドロピリドピロロピリジン(例えば、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン等)、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、ジヒドロアゼピノインドール、ヘキサヒドロアゼピノインドール(例えば、1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール等)、テトラヒドロピラゾロイソキノリン、テトラヒドロピラゾロナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾール、ヘキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロピラゾロピリドアゼピン、ヘキサヒドロピラゾロピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロチアジノインドール、テトラヒドロチアジノインドール、ジヒドロオキサジノインドール、テトラヒドロオキサジノインドール等が挙げられる。
本明細書中、環Aで示される置換基を有していてもよい三環式含窒素複素環における「置換基」は、前記Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Aで示される置換基を有していてもよい四環式含窒素複素環における「四環式含窒素複素環」としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい6〜20員の四環式芳香族性複素環等が挙げられる。少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい6〜20員の四環式芳香族性複素環としては、例えばインドリジノインドール、ヘキサヒドロインドリジノインドール、ジヒドロインドロベンゾジアゼピン、オクタヒドロインドロキノリジン、ヘキサヒドロイミダゾピリドインドール、ヘキサヒドロピロロチアゼピノインドール、2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−1,1’−シクロペンタン]、1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−3,1’−シクロプロパン]、1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロブタン]、1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−3,1’−シクロブタン]、1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロペンタン]、1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−3,1’−シクロペンタン]環等が挙げられる。
本明細書中、環Aで示される置換基を有していてもよい四環式含窒素複素環における「置換基」は、前記Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Aまたは環Aで示される単環式含窒素複素環としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい3〜10員の単環式芳香族性複素環等が挙げられる。3〜10員の単環式芳香族性複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピロリン、イミダゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
環Aで示される環として好ましくは、5〜7員の単環式含窒素複素環であり、具体的には、例えば少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい5〜7員の単環式芳香族性複素環等が挙げられる。5〜7員の単環式芳香族性複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
環Aで示される単環式炭素環としては、例えばC3〜10の単環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環等が挙げられる。C3〜10の単環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環としては、例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
環Aで示される環として好ましくは、C5〜7の単環式炭素環であり、具体的には、例えばC5〜7の単環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環等が挙げられる。C5〜7の単環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環としては、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
本明細書中、R、R、R、R、R、RまたはRで示される置換基は、前記Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わす。
本明細書中、Jで示される「置換基を有していてもよい炭素原子」における置換基は、前記Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わし、1乃至2個置換していてもよい。
本明細書中、Jで示される「置換基を有していてもよい窒素原子」における置換基は、前記Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わす。
本明細書中、Jで示される酸化されていてもよい硫黄原子としては、例えば−S−、−SO−および−SO−基等が挙げられる。
環Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」は、前記Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、2つのRが一緒になって形成する「置換基を有していてもよい環状基」、RとRおよび/またはRとRが結合する炭素原子と一緒になって形成する、「置換基を有していてもよい環状基」としては、例えばC3〜10の単環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい3〜10員の単環式芳香族性複素環等が挙げられる。C3〜10の単環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい3〜10員の単環式芳香族性複素環としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。
Aとして好ましくは、置換基を有していてもよい複素環であり、より好ましくは置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい4〜20員の二環、三環または四環式芳香族性複素環であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい11〜18員の三環または四環式芳香族性複素環である。
環Aとして好ましくは、置換基を有していてもよい、少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい11〜18員の三環式または四環式芳香族性複素環が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよい、少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに好ましくは、酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい13〜16員の三環式または四環式芳香族性複素環であり、特段好ましくは置換基を有していてもよい、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−3,1’−シクロプロパン]、1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロブタン]、1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−3,1’−シクロブタン]、1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロペンタン]、1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−3,1’−シクロペンタン]環である。
環Aとして好ましくは、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン、3,4−ジヒドロ−2H−1,3−オキサジン、3,4−ジヒドロ−2H−1,3−チアジン環等である。
環Aとして好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン環等である。
Xとして好ましくは、結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基であり、より好ましくは結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基である。
Yとして好ましくは、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)NR103−、−C(=S)NR103−、−SO−、−C(=O)O−または−SONR103−であり、より好ましくは−C(=O)−、−C(=O)NR103−、−SO−、−C(=O)O−、−SONR103−であり、特段好ましくは−C(=O)−、−C(=O)NR103−である。
Zとして好ましくは、結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基であり、より好ましくは結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基である。
Bで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として好ましくは、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、モノ−またはジ−C1〜6アルキルアミノ基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルカルボニルオキシ基C1〜6アルキルチオ基、ハロゲン原子、アシル基、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基から任意に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基またはC2〜8アルキニル基である。
Bおよび環Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」として好ましくは、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、炭素環基、複素環基、水酸基、C1〜8アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基等)、メルカプト基、C1〜8アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基等)、アミノ基、NR104105基(基中、R104およびR105はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキル基を表わす。)、カルボキシル基、C1〜6アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、オキソ基、アシル基、ホルミル基、およびトリ(C1〜6アルキル)シリル基から任意に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、C3〜10の単環または二環式炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環(例えば、ベンゼン、ナフタレン環等)、または酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式芳香族性複素環(例えば、ピリジン環等)等が挙げられる。
Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」、および環Aで示される「二環、三環または四環式含窒素複素環」における置換基、およびRで示される置換基として好ましくは、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、水酸基、C1〜8アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基等)、メルカプト基、C1〜8アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基等)、アミノ基、NR104105基(基中、R104およびR105はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキル基を表わす。)、カルボキシル基、C1〜6アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、オキソ基、アシル基、ホルミル基、およびトリ(C1〜6アルキル)シリル基から任意に選択される1〜4個の置換基等が挙げられる。
として好ましくは、結合手、置換基を有していてもよい炭素原子であり、より好ましくは結合手である。
、R、R、RおよびRで示される「置換基」として好ましくは、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、炭素環基、複素環基、水酸基、C1〜8アルコキシ基、メルカプト基、C1〜8アルキルチオ基、アミノ基、NR104105基(基中、R104およびR105はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキル基を表わす。)、カルボキシル基、C1〜6アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、オキソ基、アシル基、ホルミル基、トリ(C1〜6アルキル)シリル基等である。
とRおよび/またはRとRが結合する炭素原子と一緒になって表わす「置換基を有していてもよい環状基」として好ましくは、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、炭素環基、複素環基、水酸基、C1〜8アルコキシ基、メルカプト基、C1〜8アルキルチオ基、アミノ基、NR104105基(基中、R104およびR105はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキル基を表わす。)、カルボキシル基、C1〜6アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、オキソ基、アシル基、ホルミル基、トリ(C1〜6アルキル)シリル基等から任意に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等)等である。
一般式(I−2)で示される化合物において、
Figure 2004113300
(基中、下向きの矢印はRと結合することを意味し、右向きの矢印はXと結合することを意味し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)として好ましくは、
Figure 2004113300
Figure 2004113300
Figure 2004113300
等である。
一般式(I−3)で示される化合物として好ましくは、一般式(I−3−1)
Figure 2004113300
(基中、R3−1は置換基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(I−3−2)
Figure 2004113300
(基中、R6−1およびR7−1はそれぞれ独立して置換基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(I−3−3)
Figure 2004113300
(基中、R4−1およびR5−1はそれぞれ独立して置換基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(I−3−4)
Figure 2004113300
(基中、RとRは結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(I−3−5)
Figure 2004113300
(基中、環A3−1は5〜7員の単環式複素環であり、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物等が挙げられる。
さらに一般式(I)で示される化合物の具体的な態様として、以下に示す化合物または実施例に記載した化合物等が挙げられる。
(1)7−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン、
(2)7−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン、
(3)2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン、
(4)7−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]ピリミジン、
(5)7−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピラジン、
(6)7−アセチル−8−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
(7)7’−アセチル−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン]、
(8)7’−アセチル−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]、
(9)2’−アセチル−1’−(3−フルオロフェニル)−1’,2’,3’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,4’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]、
(10)7’−アセチル−8’−(3−フルオロフェニル)−6’,7’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]、
(11)7’−アセチル−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]ピリミジン]、
(12)7’−アセチル−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピラジン]、
(13)7’−アセチル−8’−(3−フルオロフェニル)−6’,7’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン]、
(14)7’−アセチル−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン]、
(15)7’−アセチル−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]、
(16)2’−アセチル−1’−(3−フルオロフェニル)−1’,2’,4’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]、
(17)7’−アセチル−8’−(3−フルオロフェニル)−5’,7’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]、
(18)7’−アセチル−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]ピリミジン]、
(19)7’−アセチル−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピラジン]、
(20)7’−アセチル−8’−(3−フルオロフェニル)−5’,7’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン]、
(21)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(22)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
(23)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(24)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、
(25)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド、
(26)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、
(27)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン]−7’(8’H)−カルボキサミド、
(28)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]−7’(8’H)−カルボキサミド、
(29)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1’−(3−フルオロフェニル)−1’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,4’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(3’H)−カルボキサミド、
(30)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8’−(3−フルオロフェニル)−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7’(6’H)−カルボキサミド、
(31)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]ピリミジン]−7’(8’H)−カルボキサミド、
(32)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピラジン]−7’(8’H)−カルボキサミド、
(33)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8’−(3−フルオロフェニル)−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−7’(6’H)−カルボキサミド、
(34)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−(3−フルオロフェニル)−6’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン]−7’(5’H)−カルボキサミド、
(35)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−(3−フルオロフェニル)−6’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]−7’(5’H)−カルボキサミド、
(36)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1’−(3−フルオロフェニル)−4’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−カルボキサミド、
(37)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8’−(3−フルオロフェニル)−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7’(5’H)−カルボキサミド、
(38)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−(3−フルオロフェニル)−6’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]ピリミジン]−7’(5’H)−カルボキサミド、
(39)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−(3−フルオロフェニル)−6’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピラジン]−7’(5’H)−カルボキサミド、
(40)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8’−(3−フルオロフェニル)−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−7’(5’H)−カルボキサミド、
(41)メチル 6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(42)メチル 6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシレート、
(43)メチル 1−(3−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
(44)メチル 8−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(45)メチル 6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキシレート、
(46)メチル 6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキシレート、
(47)メチル 8−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキシレート、
(48)メチル 6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン]−7’(8’H)−カルボキシレート、
(49)メチル 6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]−7’(8’H)−カルボキシレート、
(50)メチル 1’−(3−フルオロフェニル)−1’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,4’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(3’H)−カルボキシレート、
(51)メチル 8’−(3−フルオロフェニル)−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7’(6’H)−カルボキシレート、
(52)メチル 6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]ピリミジン]−7’(8’H)−カルボキシレート、
(53)メチル 6’−(3−フルオロフェニル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピラジン]−7’(8’H)−カルボキシレート、
(54)メチル 8’−(3−フルオロフェニル)−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−7’(6’H)−カルボキシレート、
(55)メチル 6’−(3−フルオロフェニル)−6’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン]−7’(5’H)−カルボキシレート、
(56)メチル 6’−(3−フルオロフェニル)−6’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]−7’(5’H)−カルボキシレート、
(57)メチル 1’−(3−フルオロフェニル)−4’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−カルボキシレート、
(58)メチル 8’−(3−フルオロフェニル)−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7’(5’H)−カルボキシレート、
(59)メチル 6’−(3−フルオロフェニル)−6’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]ピリミジン]−7’(5’H)−カルボキシレート、
(60)メチル 6’−(3−フルオロフェニル)−6’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,8’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピラジン]−7’(5’H)−カルボキシレート、
(61)メチル 8’−(3−フルオロフェニル)−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,6’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−7’(5’H)−カルボキシレート、
(62)7−アセチル−8−(2−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(63)7−アセチル−8−(4−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(64)7−アセチル−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(65)7−アセチル−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(66)7−アセチル−8−(2,5−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(67)7−アセチル−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(68)7−アセチル−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(69)7−アセチル−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(70)7−アセチル−8−(2−メトキシフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(71)7−アセチル−8−(3−メトキシフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(72)7−アセチル−8−(4−メトキシフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(73)7−アセチル−8−(2,3−ジメトキシフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(74)7−アセチル−8−(2,4−ジメトキシフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(75)7−アセチル−8−(2,5−ジメトキシフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(76)7−アセチル−8−(2,6−ジメトキシフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(77)7−アセチル−8−(3,4−ジメトキシフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(78)7−アセチル−8−(3,5−ジメトキシフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(79)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(2−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(80)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(4−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(81)8−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(82)8−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(83)8−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(84)8−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(85)8−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(86)8−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(87)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(2−メトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(88)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−メトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(89)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(90)8−(2,3−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(91)8−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(92)8−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(93)8−(2,6−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(94)8−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(95)8−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、
(96)メチル 8−(2−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(97)メチル 8−(4−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(98)メチル 8−(2,3−ジフルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(99)メチル 8−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(100)メチル 8−(2,5−ジフルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(101)メチル 8−(2,6−ジフルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(102)メチル 8−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(103)メチル 8−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(104)メチル 8−(2−メトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(105)メチル 8−(3−メトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(106)メチル 8−(4−メトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(107)メチル 8−(2,3−ジメトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(108)メチル 8−(2,4−ジメトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(109)メチル 8−(2,5−ジメトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(110)メチル 8−(2,6−ジメトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(111)メチル 8−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(112)メチル 8−(3,5−ジメトキシフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシレート、
(113)2−アセチル−1−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(114)2−アセチル−1−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(115)2−アセチル−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(116)2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(117)2−アセチル−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(118)2−アセチル−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(119)2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(120)2−アセチル−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(121)2−アセチル−1−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(122)2−アセチル−1−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(123)2−アセチル−1−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(124)2−アセチル−1−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(125)2−アセチル−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(126)2−アセチル−1−(2,5−ジメトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(127)2−アセチル−1−(2,6−ジメトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(128)2−アセチル−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(129)2−アセチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(130)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(131)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(132)1−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(133)1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(134)1−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(135)1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(136)1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(137)1−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(138)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(2−メトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(139)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−メトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(140)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(141)1−(2,3−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(142)1−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(143)1−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(144)1−(2,6−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(145)1−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(146)1−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(147)メチル 1−(2−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(148)メチル 1−(3−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(149)メチル 1−(4−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(150)メチル 1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(151)メチル 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(152)メチル 1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(153)メチル 1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(154)メチル 1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(155)メチル 1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(156)メチル 1−(2−メトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(157)メチル 1−(3−メトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(158)メチル 1−(4−メトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(159)メチル 1−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(160)メチル 1−(2,4−ジメトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(161)メチル 1−(2,5−ジメトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(162)メチル 1−(2,6−ジメトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(163)メチル 1−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(164)メチル 1−(3,5−ジメトキシフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキシレート、
(165)2−アセチル−1−[2−(トリメチルシリル)フェニル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(166)2−アセチル−1−[4−(トリメチルシリル)フェニル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(167)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−[2−(トリメチルシリル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(168)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−[4−(トリメチルシリル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(169)メチル 1−[2−(トリメチルシリル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート、および
(170)メチル 1−[4−(トリメチルシリル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキリデン、アルケニリデンには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
一般式(I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えばアルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等)が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物のN−オキシド体とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物のN−オキシド体は、さらに上記のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
一般式(I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒(エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、N−オキシド体等の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のN−オキシド体、上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式(I)で示される化合物は同位元素(例えば、H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
[薬理活性]
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。
ラット副腎皮質由来ミトコンドリアにおけるプレグネノロン測定:
ラット副腎皮質由来ミトコンドリアを用いて本発明化合物のステロイド産生能を評価できる。
SD系雄性ラットにシクロヘキシミド20mg/ml溶液(1ml)を腹腔内投与し、その5分後に10IU/mlのアドレノコルチコトロピックホルモン(ACTH)溶液(0.3ml)を腹腔内投与する。ACTH投与20分後に頚椎脱臼を行ない、直ちに両側副腎皮質を摘出する。採取した副腎皮質をバッファーA(組成:トリス塩酸50mmol/l;ショ糖250mmol/l)中でホモジナイズした後、2,000g、4℃で3分間遠心する。得られた上清を12,500g、4℃で10分間遠心し、沈渣をバッファーAで2回洗いこんだ後、バッファーB(組成:ショ糖250mmol/l;リン酸カリウムバッファー10mmol/l;トリエタノールアミン15mmol/l;塩化カリウム20mmol/l;塩化マグネシウム5mmol/l;トリロスタン:10μmol/l;SU 10603:10μmol/l)に懸濁し、実験に用いる。リンゴ酸(150mmol/l)、β−NADP(5mmol/l)および本発明化合物を含むアッセイバッファーを37℃で5分間インキュベーションする。その後、ラット副腎皮質由来粗ミトコンドリア画分を添加し、さらに37℃で10分間インキュベーションしてプレグネノロンを産生させる(化合物の最終濃度:1μmol/l)。インキュベーション後、エタノールを加えて反応を停止し、n−ヘキサンを加えて抽出後、蒸発乾固する。残渣をバッファーC(組成:0.1%ゼラチン;リン酸緩衝塩類溶液)に溶解し、遠心後回収した上清を測定用サンプルとして定量する。[H]プレグネノロン(10000cpm;100μl)、抗プレグネノロン抗体(ICN Biomedicals Inc.;100μl)、サンプル(100μl)を混和し、4℃で一晩反応させる。反応後、デキストラン/チャコール(200μl)を加えてよく混和し、氷上で10分間放置した後遠心し、上清の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定する。サンプル中のプレグネノロンは検量線から算出する。
ストレッサー負荷による脳内プレグネノロン含量増大に対する本発明化合物の影響:
以下に示す方法によって、MBR拮抗薬の脳内ステロイド産生抑制能を確認することができる。
ウイスター(Wistar)系雄性ラットを用い、心理的ストレッサーを負荷する(Brain Res.,641,21−28,1994)。中央にプラットホームを設けた容器に約10cmの深さまで水を貯める。無処置群のラットは、投与およびストレッサーを負荷されずに、一方、ストレッサー負荷群のラットは、媒体あるいは化合物を経口投与した30分後にラットをプラットホームにのせてストレッサー負荷し、開始1時間後に、マイクロウェイブ・アプリケーター(室町機械株式会社)でマイクロウェーブを照射(出力:約6.5kW,照射時間:0.96s)した後、両側海馬を摘出し重量を測定する。海馬をつぶし、これに内部標準物質(D−プレグネノロン20ng)、水(1ml)、ジエチルエーテル/n−ヘキサン(9:1)(3ml)を加えて撹拌する。超音波破砕後、再度撹拌、3,000rpmで5分間遠心し、有機層をパスツールピペットで新しいチューブへ移す。水相を再度ジエチルエーテル/n−ヘキサン(9:1、3ml)で抽出操作を行ない、有機層を先の抽出溶液とあわせる。減圧乾固後、残渣を150μlの水/アセトニトリル(1:9)で再溶解し、液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC−MS)により測定する。測定条件を以下に示す。
LC(液体クロマトグラフィー):ヒューレットパッカードシリーズ1100、
カラム:Inertsil ODS−3, 3μm,2.1φ×100mm、
温度:室温、
移動相:5mmol/l CHCONH/MeCN(10:90)、
流速:0.2ml/min、
注入量:40μl。
MS(質量分析):Quattoro II(Micromass)、
イオン化法:常圧化学イオン化(APCI)、
positive;Corona:3.4kV、
Sheath gas:N(50l/hr)、
Source temperature:180℃、
Probe temperature:550℃、
Detection:プレグネノロン(Pregnenolone):m/z317.2(cone:10V)、
−プレグネノロン(D−pregnenolone):m/z321.2(cone:10V)。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transfomations:A Guide to Functional Group Preparations、第2版)(Richard C.Larock著、John Wiley &Sons Inc、1999)に記載された方法等を適宜改良した、例えば、以下に示す方法または実施例に示す方法を組み合わせることによって製造することができる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いることができる。
a)一般式(I)で示される化合物のうち、Aが少なくとも1個の窒素原子を含有する複素環基を表わし、Xが結合手を表わし、Yが−C(=O)−、−C(=O)NR103−、−SO−、−C(=O)O−、−SONR103−を表わす化合物、すなわち一般式(IA)
Figure 2004113300
(式中、Yは−C(=O)−、−C(=O)NR103−、−SO−、−C(=O)O−または−SONR103−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
一般式(IA)で示される化合物は、一般式(II)
Figure 2004113300
(式中、環A1−1は環Aと同じ意味を表わすが、環A1−1によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする。)で示される化合物と、一般式(III)
Figure 2004113300
(式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子、イミダゾリル基等)を表わし、BはBと同じ意味を表わすが、Bによって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
一般式(II)で示される化合物と、一般式(III)で示される化合物の反応は、例えば一般式(II)で示される化合物を塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、一般式(III)で示される化合物と有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、−20℃−還流温度の温度で反応させることにより行なわれる。
または、一般式(II)で示される化合物を有機溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、アルカリ水溶液(例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、一般式(III)で示される化合物と0℃−還流温度の温度で反応させることにより行なうこともできる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば(1)アルカリ加水分解、(2)酸性条件下における脱保護反応、(3)加水素分解による脱保護反応、(4)シリル基の脱保護反応、(5)金属を用いた脱保護反応、(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トシル酸等)、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(例えば、臭化水素/酢酸等)中、2,2,2−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒(例えば、エーテル系(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(例えば、メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(例えば、ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(例えば、アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(例えば、アセトニトリル等)、アミド系(例えば、ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば酸性溶媒(例えば、酢酸、pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0〜40℃の温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(例えば、酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(例えば、2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(例えば、トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(例えば、トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えばT.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、t−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル(Bn)基、フェナシル基、p−メトキシベンジル基、トリチル基、2−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えばメチル基、トリチル基、メトキシメチル(MOM)基、1−エトキシエチル(EE)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、アセチル(Ac)基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、1−メチル−1−(4−ビフェニル)エトキシカルボニル(Bpoc)基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル(BOM)基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル(MOM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、ジフェニルメチル基、アセチル(Ac)基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
b)一般式(I)で示される化合物のうち、Aが少なくとも1個の窒素原子を含有する複素環基を表わし、Xが結合手を表わし、Yが−C(=O)NR103−、−C(=S)NR103−を表わす化合物、すなわち一般式(IB)
Figure 2004113300
(式中、Yは−C(=O)NR103−または−C(=S)NR103−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
一般式(IB)で示される化合物は、一般式(IV)
Figure 2004113300
(式中、Wは酸素原子または硫黄原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と、一般式(V)
Figure 2004113300
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
一般式(IV)で示される化合物と、一般式(V)で示される化合物の反応は、例えば一般式(IV)で示される化合物を塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、一般式(V)で示される化合物と有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0℃−還流温度の温度で反応させることにより行なわれる。
または、一般式(IV)で示される化合物を有機溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、アルカリ水溶液(例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、一般式(V)で示される化合物と0℃−還流温度の温度で反応させることにより行なうこともできる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(IB)で示される化合物は、一般式(II)で示される化合物、一般式(V)で示される化合物および一般式(VI)
Figure 2004113300
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
一般式(II)で示される化合物、一般式(V)で示される化合物および一般式(VI)で示される化合物の反応は、例えば有機溶媒(例えば、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等)中または無溶媒で、一般式(II)で示される化合物、一般式(V)で示される化合物、一般式(VI)で示される化合物(例えば、ホスゲン化合物(例えば、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン(ビス(トリクロロメチル)カーボネート)等)、イミダゾール化合物(例えば、CDI(カルボニルジイミダゾール)、TCDI(チオカルボニルジイミダゾール)等)および塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、−20℃−還流温度で反応させることによって行なうことができる。
この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
c)一般式(I)で示される化合物のうち、Aが少なくとも1個の窒素原子を含有する複素環基を表わし、Xが結合手を表わし、Yが−C(=O)NH−、−C(=S)NH−を表わす化合物を表わす化合物、すなわち一般式(IC)
Figure 2004113300
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
一般式(IC)で示される化合物は、一般式(II)で示される化合物と、一般式(VII)
Figure 2004113300
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
一般式(II)で示される化合物と一般式(VII)で示される化合物との反応は、例えば有機溶媒(例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、1,2−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド等)中、0℃−還流温度で行なうことができる。
この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
d)一般式(I)で示される化合物のうち、Aが少なくとも1個の窒素原子を含有する複素環基を表わし、Xが置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基を表わし、Yが−C(=O)−、−C(=O)NR103−、−SO−、−C(=O)O−、−SONR103−を表わす化合物、すなわち一般式(ID)
Figure 2004113300
(式中、Xは置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基または置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
一般式(ID)で示される化合物は、一般式(II)で示される化合物と、一般式(VIII)
Figure 2004113300
(式中、Lはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
一般式(II)で示される化合物と一般式(VIII)で示される化合物との反応は、例えば有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等)中、塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等)存在下、および触媒(例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム等)の存在下または非存在下、0℃−還流温度で行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
e)一般式(I)で示される化合物のうち、Aが少なくとも1個の窒素原子を含有する複素環基を表わし、Xが結合手を表わし、Yが−C(=O)−CR101102−S−、−C(=S)−CR101102−S−を表わす化合物、すなわち一般式(IE)
Figure 2004113300
(式中、Yは−C(=O)−CR101102−S−または−C(=S)−CR101102−S−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
一般式(IE)で示される化合物は、一般式(IX)
Figure 2004113300
(式中、Yは−C(=O)−CR101102−または−C(=S)−CR10 102−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と、一般式(X)
Figure 2004113300
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
一般式(IX)で示される化合物と一般式(X)で示される化合物との反応は、例えば有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等)中、塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等)存在下、および触媒(例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム等)の存在下または非存在下、0℃−還流温度で行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
f)一般式(I)で示される化合物のうち、Aが少なくとも1個の窒素原子を含有する複素環基を表わし、Xが結合手を表わし、Yが−C(=O)−または−C(=S)−を表わし、Zが結合手または置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基または置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基を表わす化合物、すなわち一般式(IF)
Figure 2004113300
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
一般式(IF)で示される化合物は、一般式(II)で示される化合物と、一般式(XI)
Figure 2004113300
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
一般式(II)で示される化合物と、一般式(XI)で示される化合物の反応は、例えば(1)酸ハライドを用いる方法、(2)混合酸無水物を用いる方法、(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式(XI)で示される化合物を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(例えば、オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃−還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、一般式(II)で示される化合物と有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等)中、0〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等)中、相間移動触媒(例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリn−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等)の存在下または非存在下、アルカリ水溶液(例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、一般式(II)で示される化合物と0〜40℃で反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式(XI)で示される化合物を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、酸ハライド(例えば、ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導体(例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、一般式(II)で示される化合物と0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば一般式(XI)で示される化合物と一般式(II)で示される化合物を、有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1−propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないで、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
出発原料または試薬として用いる一般式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)および(XI)で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは後記実施例記載の方法または公知の方法、例えば「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー(例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等)に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂または洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[毒性]
一般式(I)で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
一般式(I)で示される本発明化合物は、MBRに親和性を有するため、例えばストレッサーによって誘発あるいは増悪および/または再燃される疾患やストレスに起因する疾患等の予防および/または治療に有用である。
ストレッサーによって誘発あるいは増悪および/または再燃される疾患やストレスに起因する疾患としては、例えば、ストレスに起因する中枢性疾患(例えば、不安関連疾患(神経症、心身症、全般性不安障害(GAD)、社会不安障害(SAD)、パニック障害、多動性障害、注意欠陥、人格障害、双極性障害、自閉症等)、睡眠障害、うつ病、反応性うつ病、てんかん、パーキンソン病、パーキンソン症候群、統合失調症、自律神経失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病、情動障害、認知障害、偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、外傷後ストレス障害、解離性障害、不眠症、神経性嘔吐、神経性咳嗽、心因性痙攣発作、心因性失神発作、職場不適応、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、書痙、痙性斜頸等)、ストレスに起因する呼吸器系疾患(例えば、喘息、気管支喘息、過換気症候群、喉頭痙攣、慢性閉塞性肺疾患等)、ストレスに起因する消化器系疾患(例えば、過敏性腸症候群、消化性潰瘍、機能性消化不良症、胃・十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、胆道ジスキネジー、食道痙攣、胃アトニー、空気嚥下症、慢性肝炎、慢性膵炎等)、ストレスに起因する循環器系疾患(例えば、本態性高血圧、不整脈、(神経性)狭心症、本態性低血圧、起立性調節障害、心筋梗塞、動脈硬化、めまい等)、ストレスに起因する泌尿器系・生殖器系疾患(例えば、排尿障害、神経性頻尿(過敏性膀胱)、夜尿症、遺尿症、心因性尿閉、インポテンツ、前立腺症、尿道症候群等)、ストレスに起因する婦人科系疾患(例えば、更年期障害、月経痛、月経異常、月経前症候群、不妊症、不感症、悪阻、流早産等)、ストレスに起因する内分泌・代謝系疾患(例えば、神経性食思不振症、摂食障害、拒食症、過食症、バーター症候群、甲状腺機能亢進症、糖尿病、心因性多飲症、肥満症、反射性低血糖等)、ストレスに起因する眼科系疾患(例えば、眼精疲労、中心性網膜炎、飛蚊症、眼瞼痙攣、原発性緑内障、めまい等)、ストレスに起因する耳鼻咽喉科系疾患(例えば、耳鳴り、めまい、心因性難聴、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、嗅覚障害、吃音、失声症等)、ストレスに起因する口腔外科・歯科系疾患(例えば、顎関節症、舌咽神経痛、突発性舌痛症、口内炎、歯痛、口臭症、唾液分泌異常、歯ぎしり等)、ストレスに起因する外科・整形外科系疾患(例えば、術後腹部神経症、ダンピング症候群、頻回施術症、形成後神経症、関節リウマチ、腰痛症、頸肩腕症候群、肩こり、結合織炎、多発関節痛、全身性筋痛症、痛風等)、ストレスに起因する皮膚系疾患(例えば、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、多汗症、湿疹、皮膚掻痒症、円形脱毛症等)およびストレスに起因するその他の疾患(例えば、癌、全身性エリスマトーデス等)が挙げられる。
本発明化合物は、1)本発明化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、2)本発明化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または3)本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
その他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド(DNA、RNA、遺伝子)、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本発明化合物1重量部に対し、他の薬剤を0.01乃至100重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に1種または2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物と併用してもよい他の薬剤としては、例えば、抗不安薬(例えば、ベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系、セロトニン作動薬、CRF拮抗薬、タキキニンNK拮抗薬等)、抗うつ薬(例えば、三環式抗うつ薬、四環式抗うつ薬、モノアミン遊離薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬(SSRI、SNRI)、CRF拮抗薬、タキキニンNK拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬等)、抗パーキンソン薬(例えば、抗コリン薬、ドパミン作動薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬等)、統合失調治療薬(例えば、ドパミン拮抗薬等)、抗てんかん薬(例えば、バルビツール酸系、ヒダントイン系等)、抗めまい薬、喘息治療薬(例えば、気管支拡張薬、α受容体作動薬、β受容体作動薬、キサンチン系、吸入ステロイド、抗コリン薬、5−リポキシゲナーゼ阻害薬等)、消化性潰瘍治療薬(例えば、攻撃因子抑制薬、抗ペプシン薬、制酸薬、ヒスタミンH受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体等)、消化管機能調整薬・消化管運動促進薬(例えば、整腸薬、CCK−A拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、オピオイド作動薬、ムスカリン作動薬、5−HT作動薬、5−HT拮抗薬等)、止瀉薬(例えば、止痢薬、オピオイドμ受容体刺激薬等)、瀉下薬(例えば、膨張性下剤、塩類下剤、刺激性下剤、親和性ポリアクリル樹脂等)、血圧降下薬(例えば、カルシウム拮抗薬、β受容体遮断薬、α受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬等)、抗不整脈薬(例えば、ナトリウム拮抗薬、β受容体遮断薬、カリウム拮抗薬、カルシウム拮抗薬等)、強心薬(例えば、ホスホジエステラーゼ阻害薬、強心配糖体、β受容体作動薬等)、排尿障害治療薬(例えば、頻尿治療薬、抗コリン薬、ムスカリン作動(拮抗)薬、タキキニンNK拮抗薬、NK拮抗薬等)等が挙げられる。
上記併用剤により予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
本発明化合物の過敏性腸症候群に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば抗不安薬(例えば、ベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系、セロトニン作動薬、CRF拮抗薬等)、抗うつ薬(例えば、モノアミン遊離薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬(SNRI、SSRI)、CRF拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、三環式抗うつ薬、四環式抗うつ薬等)、抗コリン薬、消化管機能調整薬・消化管運動促進薬(例えば、整腸薬、CCK−A拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、オピオイド作動薬、ムスカリン作動薬、5−HT作動薬等)、止瀉薬(例えば、止痢薬、オピオイドμ受容体刺激薬等)、瀉下薬(例えば、膨張性下剤、塩類下剤、刺激性下剤、親和性ポリアクリル樹脂等)、粘膜麻痺薬、自律神経調節薬、カルシウム拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、セロトニン拮抗薬(例えば、5−HT拮抗薬、5−HT拮抗薬)、ダリフェナジン、ポリカルボフィルカルシウム等が挙げられる。
本発明化合物の胃・十二指腸潰瘍に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば消化性潰瘍治療薬(例えば、攻撃因子抑制薬、抗ペプシン薬、制酸薬、ヒスタミンH受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体、メサラジン、サラゾスルファピリジン等)、抗コリン薬、胃粘膜麻酔薬、抗不安薬(例えば、ベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系、セロトニン作動薬、CRF拮抗薬等)、ドパミン拮抗薬等が挙げられる。
本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えばメサラジン、サラゾスルファピリジン、消化性潰瘍治療薬(例えば、攻撃因子抑制薬、抗ペプシン薬、制酸薬、ヒスタミンH受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体等)、抗コリン薬、ステロイド薬、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗酸化薬、LTB拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、メタロプロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。
本発明化合物の胆道ジスキネジーに対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えばセルレイン、鎮痙薬、COMT(カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ)阻害薬、コリン作動薬、抗コリン薬、抗不安薬、利胆薬、抗うつ薬、CCK−A拮抗薬等が挙げられる。
本発明化合物の空気嚥下症に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば整腸薬、抗不安薬、自律神経調整薬、線維製剤、消化酵素剤、ガス吸着剤、腸管運動促進薬等が挙げられる。
本発明化合物の慢性肝炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば肝水解物製剤、ポリエンホスファチジルコリン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデオキシコール酸、ステロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害剤等が挙げられる。
本発明化合物の慢性膵炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば蛋白分解酵素阻害剤、胃酸分泌抑制薬、鎮痙薬(例えば、COMT阻害剤、抗セロトニン薬等)、非ステロイド性消炎鎮痛薬、中枢性鎮痛薬、鎮静薬、消化酵素剤、制酸薬、ヒスタミンH受容体拮抗薬、抗うつ薬、胃粘膜局所麻酔薬、消化管機能調整薬(CCK−A拮抗薬)等が挙げられる。
本発明化合物の食道痙攣に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば食道運動機能調整薬、抗不安薬、自律神経調整薬等が挙げられる。
本発明化合物の胃アトニーに対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば消化管運動促進薬、消化酵素剤、精神安定薬等が挙げられる。
本発明化合物の機能性消化不良症に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば制酸薬、ヒスタミンH受容体拮抗薬、消化管機能調節薬、消化管運動促進薬、抗不安薬、精神安定薬、消化酵素薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、ドパミン拮抗薬等が挙げられる。
抗不安薬としては、例えば、ジアゼパム、オキサゾラム、フルニトラゼパム、アルプラゾラム、エチゾラム、フルタゾラム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、トフィソパム、クロチアゼパム、γオリザノール等が挙げられる。
三環式抗うつ薬としては、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、アモキサピン等が挙げられる。
四環式抗うつ薬としては、例えば、ミアンセリン、マプロチリン等が挙げられる。
モノアミン再取り込み阻害薬としては、例えば、トラゾドン、フルボキサミン等が挙げられる。
抗パーキンソン薬としては、例えば、レボドパ、アマンタジン、セレギリン、ブロモクリプチン、プラミペキソール、抗コリン薬、アルンド酸(arundic acid)等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えばトリヘキシフェニジル、ビペリデン、臭化イプラトロピウム、臭化メペンゾラート等が挙げられる。
抗てんかん薬としては、例えば、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム等が挙げられる。
抗めまい薬としては、例えば、ジフェニドール、ベタヒスチン等が挙げられる。
喘息治療薬としては、例えば、エフェドリン、オルシプレナリン、サルブタモール、プロカテロール、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、抗コリン薬、吸入ステロイド薬等が挙げられる。
吸入ステロイド薬としては、例えば、ベクロメタゾン、プレドニゾロン等が挙げられる。
抗ペプシン薬としては、例えば、スクラルファート等が挙げられる。
制酸薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。
ヒスタミンH受容体拮抗薬としては、例えば、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ロキサチジン等が挙げられる。
抗ガストリン薬としては、例えば、プログルミド等が挙げられる。
プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール等が挙げられる。
ムスカリン受容体拮抗薬としては、例えば、ピレンゼピン等が挙げられる。
防御因子増強薬としては、例えば、ゲファルナート、テプレノン、スクラルファート、アルジオキサ、塩酸セトラキサート、オルノプロスチル等が挙げられる。
プロスタグランジン誘導体としては、例えば、オルノプロスチル、ミソプロストール等が挙げられる。
消化管機能調節薬としては、例えば、シサプリド、ドンペリドン、スルピリド、メトクロプラミド、アロセトロン、マレイン酸トリメブチン等が挙げられる。
消化管運動促進薬としては、例えば、シサプリド、テガセロド、塩酸ベタネコール等が挙げられる。
止瀉薬としては、例えば、ロペラミド等が挙げられる。
膨張性下剤としては、例えば、メチルセルロース、カルメロース、ラクツロース等が挙げられる。
塩類下剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられる。
刺激性下剤としては、例えば、ピコスルファート、ラクツロース、ヒマシ油、センナ、大黄等が挙げられる。
血圧降下薬としては、例えば、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、アテノロール、アロチノール、カルテオロール、プロプラノロール、メトプロロール、プラゾシン、カプトプリル、エラナプリル、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム等が挙げられる。
抗不整脈薬としては、例えば、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、メキシレチン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル等が挙げられる。
強心薬としては、例えば、ジギトキシン、ジゴキシン、ドパミン、ドブタミン、アミノフィリン、ミルノリン等が挙げられる。
排尿障害治療薬としては、例えば、オキシブチニン、タムスロシン、プロピベリン等が挙げられる。
局所麻酔薬としては、例えば、リドカイン、オキセサゼイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸コカイン、塩酸テトラカイン等が挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン等が挙げられる。
自律神経調整薬としては、例えば、γオリザノール等が挙げられる。
利胆薬としては、例えば、ウルソデオキシコール酸等が挙げられる。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、100μgから1000mgの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、50μgから500mgの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばハードカプセルおよびソフトカプセル等が挙げられる。
このような内服用固形剤においては、例えばひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤には、例えば薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含まれる。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル(例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等)、ロウ類(例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等)、界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等)、高級アルコール(例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等)、シリコン油(例えば、ジメチルポリシロキサン等)、炭化水素類(例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等)、グリコール類(例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等)、植物油(ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等)、動物油(例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等)、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール(例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等)、ゲル化剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等)、中和剤(例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等)、界面活性剤(例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等)、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール(例えば、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等)、高級アルコール(例えば、2−ヘキシルデカノール、セタノール等)、乳化剤(例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等)、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤(例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等)、湿潤剤(例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等)、充填剤(例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等)、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール(例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等)、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤(例えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、緩衝化剤(例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、界面活性化剤(例えば、ポリソルベート80(商品名)、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、安定化剤(例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等)、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等)等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、着色剤、緩衝化剤(例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、増粘剤(例えば、カリボキシビニルポリマー等)、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤(例えば、ステアリン酸およびその塩等)、結合剤(例えば、デンプン、デキストリン等)、賦形剤(例えば、乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器(例えば、アトマイザー、ネブライザー等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィによる分離の箇所、TLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name(登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製)またはACD/Nameバッチ(登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製)を用いるか、またはIUPAC命名法に準じて命名したものである。
なお、HPLC条件は、以下の通りである。
使用機器:Waters LC/MS、
カラム:Xterra(商品名)MSC185um,4.6×50mm I.D.、
流速:3mL/min、
溶離液:A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、
B液:0.1%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液。
溶離液の混合比のタイムコースは以下の表1の通りである。
Figure 2004113300
実施例1:N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
Figure 2004113300
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(172mg)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(173mg)のジクロロメタン(5mL)溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(205mg)を得た。
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDOD):δ 2.86(t,J=5.68Hz,2H),3.88(t,J=5.68Hz,2H),4.74(s,2H),7.00(m,2H),7.27(m,2H),7.42(m,2H),7.64(m,1H),7.81(s,1H)。
実施例1(1)〜実施例1(86):
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリンまたはその代わりに相当する誘導体、および1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例1と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例1(1):N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR(CDCl):δ 2.29(s,6H),2.90(t,J=5.68Hz,2H),3.80(t,J=5.68Hz,2H),4.74(s,2H),6.44(s,1H),6.72(s,1H),7.04(s,2H),7.13(m,2H),7.27(m,1H),7.48(d,J=7.32Hz,1H),8.10(s,1H)。
実施例1(2):N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.43(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR(CDCl):δ 2.33(s,3H),2.89(m,2H),3.80(t,J=5.77Hz,2H),4.74(t,J=1.46Hz,2H),6.51(s,1H),6.89(m,1H),7.16(m,6H),7.47(m,1H),8.13(s,1H)。
実施例1(3):N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR(CDCl):δ 2.29(s,6H),2.87(m,2H),3.80(t,J=5.68Hz,2H),3.86(s,3H),4.72(s,2H),6.41(s,1H),6.72(s,1H),6.81(dd,J=8.70,2.47Hz,1H),6.93(d,J=2.56Hz,1H),7.02(s,2H),7.18(d,J=8.79Hz,1H),7.90(s,1H)。
実施例1(4):6−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR(CDCl):δ 2.32(s,3H),2.83(t,J=5.68Hz,2H),3.77(t,J=5.68Hz,2H),3.84(s,3H),4.68(s,2H),6.58(s,1H),6.79(dd,J=8.79,2.38Hz,1H),6.89(m,2H),7.10(d,J=8.79Hz,1H),7.20(m,3H),8.10(s,1H)。
実施例1(5):6−メトキシ−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR(CDCl):δ 2.90(m,2H),3.83(m,2H),3.86(s,3H),4.77(s,2H),6.83(dd,J=8.79,2.56Hz,1H),6.95(d,J=2.38Hz,2H),7.16(m,1H),7.21(d,J=8.60Hz,1H),7.53(t,J=7.87Hz,1H),7.59(d,J=7.87Hz,1H),7.86(s,1H),8.11(d,J=8.24Hz,1H)。
実施例1(6):N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:ジクロロメタン=1:9);
NMR(DMSO−d):δ 2.73(m,2H),3.74(s,3H),3.80(t,J=5.49Hz,2H),4.65(s,2H),6.67(dd,J=8.79,2.38Hz,1H),6.90(d,J=2.38Hz,1H),7.12(t,J=1.74Hz,1H),7.19(d,J=8.60Hz,1H),7.61(d,J=1.65Hz,2H),9.04(s,1H),10.71(s,1H)。
実施例1(7):1−オキソ−N−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.36(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 3.08(t,J=6.59Hz,2H),4.29(t,J=6.68Hz,2H),7.11(m,2H),7.34(m,3H),7.46(d,J=8.42Hz,1H),7.57(m,2H),7.68(d,J=8.06Hz,1H),11.36(s,1H),11.91(s,1H)。
実施例1(8):N−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.30(s,3H),3.08(t,J=6.59Hz,2H),4.28(t,J=6.68Hz,2H),6.92(d,J=7.51Hz,1H),7.11(m,1H),7.23(m,1H),7.34(m,3H),7.46(d,J=8.42Hz,1H),7.68(d,J=8.06Hz,1H),11.32(s,1H),11.90(s,1H)。
実施例1(9):N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−オキソ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.26(s,6H),3.07(t,J=6.59Hz,2H),4.28(t,J=6.59Hz,2H),6.74(s,1H),7.12(m,1H),7.18(s,2H),7.32(m,1H),7.46(d,J=8.42Hz,1H),7.68(d,J=8.06Hz,1H),11.28(s,1H),11.88(s,1H)。
実施例1(10):1−(3−フルオロフェニル)−N−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.22(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.86(m,2H),3.16(m,1H),4.31(m,1H),6,68(s,1H),7.21(m,13H),8.75(s,1H),11.02(s,1H)。
実施例1(11):1−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.25(s,3H),2.84(m,2H),3.15(m,1H),4.30(m,1H),6.67(s,1H),6.78(d,J=7.69Hz,1H),7.08(m,6H),7.39(m,5H),8.68(s,1H),11.02(s,1H)。
実施例1(12):N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.20(s,6H),2.84(m,2H),3.14(m,1H),4.29(m,1H),6.60(s,1H),6.66(s,1H),7.08(m,7H),7.40(m,3H),8.60(s,1H),11.01(s,1H)。
実施例1(13):N−(3−メチルフェニル)−4,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−1,1’−シクロペンタン]−2(3H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.00(m,6H),2.34(m,5H),2.75(t,J=5.40Hz,2H),3.77(t,J=5.49Hz,2H),6.73(d,J=7.32Hz,1H),6.94(m,1H),7.02(m,1H),7.09(t,J=7.78Hz,1H),7.19(m,1H),7.33(m,3H),8.83(s,1H),10.48(s,1H)。
実施例1(14):N−(3−メトキシフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.77分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 322(M+H)
実施例1(15):N−[3−(メチルチオ)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.88分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 338(M+H)
実施例1(16):N−(3−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.82分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 310(M+H)
実施例1(17):N−(4−フェノキシフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.06分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 767(2M+H),384(M+H)
実施例1(18):N−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.93分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 328(M+H)
実施例1(19):N−(3−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.13分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 345(M+H)
実施例1(20):N−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.06分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 345(M+H)
実施例1(21):N−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.10分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 323,321(M+H)
実施例1(22):メチル 3−[(8,9−ジヒドロピリド[2,3−b]−1,6−ナフチリジン−7(6H)−イルカルボニル)アミノ]ベンゾエート
HPLC保持時間:3.07分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 363(M+H)
実施例1(23):N−[3−(メチルチオ)フェニル]−8,9−ジヒドロピリド[2,3−b]−1,6−ナフチリジン−7(6H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.16分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 351(M+H)
実施例1(24):N−(3−フルオロフェニル)−8,9−ジヒドロピリド[2,3−b]−1,6−ナフチリジン−7(6H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.09分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 323(M+H)
実施例1(25):N−(3,5−ジフルオロフェニル)−8,9−ジヒドロピリド[2,3−b]−1,6−ナフチリジン−7(6H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.18分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 341(M+H)
実施例1(26):6−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.17分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 335(M+H)
実施例1(27):メチル 3−{[(6−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾエート
HPLC保持時間:3.91分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 325(M+H)
実施例1(28):6−メチル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.17分;Mass(ESI,Pos,20V):m/z 335(M+H)
実施例1(29):6−メチル−N−[3−(メチルチオ)フェニル]−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.04分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 313(M+H)
実施例1(30):N−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−6−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.11分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 338,336(M+H)
実施例1(31):N−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.69分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 292(M+H)
実施例1(32):N−ブチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.62分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 272(M+H)
実施例1(33):N−シクロヘキシル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.73分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 298(M+H)
実施例1(34):N−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.00分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 362,360(M+H)
実施例1(35):N−(2−メトキシフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.78分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 322(M+H)
実施例1(36):N−(4−メトキシフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.62分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 322(M+H)
実施例1(37):N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.82分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 360(M+H)
実施例1(38):N−(2−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.67分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 310(M+H)
実施例1(39):N−ベンジル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.67分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 306(M+H)
実施例1(40):N−(4−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.73分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 310(M+H)
実施例1(41):N−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.08分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 362,360(M+H)
実施例1(42):N−ペンチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.75分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 571(2M+H),286(M+H)
実施例1(43):N−(2−フェニルエチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.73分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 320(M+H)
実施例1(44):N−(2,3−ジクロロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.00分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 362,360(M+H)
実施例1(45):エチル 3−[(1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−イルカルボニル)アミノ]ベンゾエート
HPLC保持時間:3.80分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 727(2M+H),364(M+H)
実施例1(46):N−(3−フェノキシフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.04分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 384(M+H)
実施例1(47):N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.19分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 428(M+H)
実施例1(48):N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.04分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 378(M+H)
実施例1(49):N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.99分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 344(M+H)
実施例1(50):N−[3−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.04分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 376(M+H)
実施例1(51):N−[3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.11分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 390(M+H)
実施例1(52):N−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.88分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 363,361(M+H)
実施例1(53):6−メトキシ−N−フェニル−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.86分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 390(M+H)
実施例1(54):N−(4−クロロフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.00分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 426,424(M+H)
実施例1(55):N−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.00分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 426,424(M+H)
実施例1(56):N−シクロヘキシル−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.93分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 791(2M+H),396(M+H)
実施例1(57):N−(3,4−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.15分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 460,458(M+H)
実施例1(58):6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.06分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 458(M+H)
実施例1(59):N−ヘキシル−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.04分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 795(2M+H),398(M+H)
実施例1(60):6−メトキシ−N−(3−メトキシフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.86分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 420(M+H)
実施例1(61):6−メトキシ−N−(4−メトキシフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.80分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 420(M+H)
実施例1(62):N−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.93分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 408(M+H)
実施例1(63):N−ベンジル−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.82分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 404(M+H)
実施例1(64):N−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.88分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 408(M+H)
実施例1(65):6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.06分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 458(M+H)
実施例1(66):N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.22分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 458(M+H)
実施例1(67):N−(2,5−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.13分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 460,458(M+H)
実施例1(68):6−メトキシ−N−ペンチル−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.91分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 767(2M+H),384(M+H)
実施例1(69):6−メトキシ−N−(2−フェニルエチル)−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.86分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 418(M+H)
実施例1(70):N−(2,3−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.06分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 460,458(M+H)
実施例1(71):N−(3−シアノフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.84分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 829(2M+H),415(M+H)
実施例1(72):エチル 4−({[6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−イル]カルボニル}アミノ)ベンゾエート
HPLC保持時間:3.97分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 462(M+H)
実施例1(73):6−メトキシ−N−(4−フェノキシフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.13分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 482(M+H)
実施例1(74):エチル 3−({[6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−イル]カルボニル}アミノ)ベンゾエート
HPLC保持時間:3.97分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 462(M+H)
実施例1(75):6−メトキシ−N−(3−フェノキシフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.13分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 482(M+H)
実施例1(76):N−(4−シアノフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.84分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 415(M+H)
実施例1(77):N−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.00分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 426(M+H)
実施例1(78):N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.26分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 526(M+H)
実施例1(79):N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.13分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 476(M+H)
実施例1(80):N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.10分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 444,442(M+H)
実施例1(81):N−[3−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.17分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 947(2M+H),474(M+H)
実施例1(82):N−[3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.26分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 488(M+H)
実施例1(83):N−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.02分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 461,459(M+H)
実施例1(84):メチル 3−[(1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−イルカルボニル)アミノ]ベンゾエート
HPLC保持時間:3.77分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 699(2M+H),350(M+H)
実施例1(85):メチル 3−{[(6−メトキシ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾエート
HPLC保持時間:3.71分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 759(2M+H),380(M+H)
実施例1(86):N−(3−クロロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDOD):δ 2.85(m,2H),3.87(t,J=9.00Hz,2H),4.73(t,J=1.46Hz,2H),7.01(m,3H),7.22(t,J=8.06Hz,1H),7.29(m,2H),7.40(m,1H),7.53(t,J=2.01Hz,1H)。
実施例2:2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
Figure 2004113300
1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(161mg)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(0.09mL)およびアセチルクロリド(0.045mL)を順次加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えた。析出した結晶を水洗して、メタノール中に分散後、減圧下濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(158mg)を得た。
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.18(m,3H),2.83(m,2H),3.23(m,1H),4.14(m,1H),6.60(m,1H),7.06(m,5H),7.39(m,3H),10.94(m,1H)。
実施例2(1)〜実施例2(5):
1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリンの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例2と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例2(1):2−アセチル−1−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.64(m,1H),2.16(m,4H),2.74(m,1H),3.10(m,1H),3.58(m,1H),4.44(m,1H),6.38(m,1H),7.07(m,2H),7.36(m,1H),7.51(d,J=7.87Hz,1H),11.13(m,1H)。
実施例2(2):2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.17(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.80(m,2H),2.20(m,3H),2.64(m,1H),3.03(m,2H),4.02(m,1H),7.07(m,8H),7.50(m,1H),11.09(m,1H)。
実施例2(3):2−アセチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.51(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:0.1);
NMR(DMSO−d):δ 1.86(m,2H),2.00(m,3H),2.82(m,2H),3.75(m,2H),4.70(m,2H),6.97(m,2H),7.25(m,1H),7.39(m,1H),10.99(s,1H)。
実施例2(4):2−アセチル−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.22(m,3H),2.88(m,2H),3.53(m,1H),3.75(s,3H),4.52(m,1H),6.09(m,1H),6.78(dd,J=8.79,2.56Hz,1H),6.96(d,J=2.38Hz,1H),7.30(m,1H),10.88(m,1H)。
実施例2(5):2−アセチル−7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.36(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.65(m,1H),2.08(m,1H),2.18(m,3H),2.71(m,1H),3.06(m,1H),3.56(m,1H),3.75(s,3H),4.36(m,1H),6.46(m,2H),6.99(d,J=2.38Hz,1H),7.25(m,1H),11.04(m,1H)。
実施例3:1−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
Figure 2004113300
[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]アミン(866mg)の酢酸(50mL)溶液に、1−エトキシ−2,2,2−トリフルオロエタノール(1.21g)を加え、5時間還流した。混合物を放冷後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、1N塩酸で抽出した。水層を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、食塩を加えて飽和させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(654mg)を得た。
TLC:Rf 0.49(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:0.1);
NMR(CDCl):δ 1.93(m,2H),2.95(m,2H),3.17(m,1H),3.40(m,1H),4.56(q,J=8.24Hz,1H),7.16(m,2H),7.33(m,1H),7.55(d,J=7.87Hz,1H),8.00(s,1H)。
実施例4:2−(クロロアセチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
Figure 2004113300
1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール(282mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(0.17mL)およびクロロアセチルクロリド(0.08mL)を順次加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(202mg)を得た。
TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(CDCl):δ 1.95(m,2H),2.78(m,1H),3.23(m,2H),4.13(m,3H),7.12(m,8H),7.57(m,1H),8.36(m,1H)。
実施例5:1−(3−フルオロフェニル)−2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
Figure 2004113300
実施例4で製造した化合物(88mg)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−チオール(48mg)および炭酸カリウム(56mg)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(12mg)を順次加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(39mg)を得た。
TLC:Rf 0.19(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.82(m,2H),2.67(m,1H),3.08(m,2H),4.36(m,3H),7.18(m,10H),7.95(m,1H),8.47(m,1H),11.09(m,1H)。
実施例5(1)〜実施例5(11):
実施例4で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、および5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−チオールまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例5と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例5(1):2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl):δ 2.89(m,2H),3.98(m,2H),4.33(m,2H),4.87(m,2H),7.15(m,2H),7.34(m,2H),7.50(m,1H),7.68(dd,J=8.42,2.38Hz,1H),7.93(m,1H),8.60(m,1H)。
実施例5(2):2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl):δ 2.85(m,2H),3.82(m,10H),4.77(m,2H),6.76(m,2H),7.10(m,3H),7.34(m,1H),7.48(m,1H),7.87(m,1H)。
実施例5(3):6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.93(m,2H),3.60(m,1H),3.76(s,3H),4.57(m,3H),6.29(m,1H),6.79(m,1H),6.99(m,1H),7.31(m,1H),7.58(m,1H),7.99(m,1H),8.57(m,1H),10.95(s,1H)。
実施例5(4):2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.79(m,2H),2.66(m,1H),3.05(m,2H),3.66(m,6H),4.10(m,3H),6.92(m,9H),7.36(m,2H),7.51(m,1H),11.09(m,1H)。
実施例5(5):1−(トリフルオロメチル)−2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.36(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.06(m,2H),2.77(m,1H),3.13(m,1H),3.68(m,1H),4.28(m,3H),6.56(m,1H),7.08(m,2H),7.37(m,1H),7.56(m,2H),7.96(m,1H),8.41(m,1H),11.16(m,1H)。
実施例5(6):2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−1−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.21(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.02(m,2H),2.76(m,1H),3.11(m,1H),3.67(m,7H),4.05(m,2H),4.48(m,1H),6.61(m,4H),7.01(m,1H),7.12(m,1H),7.37(m,1H),7.52(d,J=7.87Hz,1H),11.22(m,1H)。
実施例5(7):2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
NMR(DMSO−d):δ 1.91(m,2H),2.86(m,2H),3.84(m,2H),4.27(m,2H),4.80(m,2H),6.98(m,2H),7.26(m,1H),7.45(m,2H),7.87(m,1H),8.46(m,1H),11.00(m,1H)。
実施例5(8):2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
NMR(DMSO−d):δ 1.90(m,2H),2.84(m,2H),3.57(m,3H),3.81(m,7H),4.76(m,2H),6.67(m,1H),6.83(m,2H),6.98(m,2H),7.26(m,1H),7.41(m,1H),11.01(m,1H)。
実施例5(9):2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.88(m,2H),3.59(m,10H),4.10(m,2H),4.50(m,1H),6.20(m,1H),6.75(m,2H),6.92(m,3H),7.30(m,1H),10.90(m,1H)。
実施例5(10):7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.93(m,1H),2.13(m,1H),2.77(m,1H),3.11(m,1H),3.66(m,1H),3.75(m,3H),4.44(m,3H),6.61(m,2H),7.02(d,J=2.38Hz,1H),7.26(m,1H),7.56(m,1H),7.95(m,1H),8.46(m,1H),11.05(m,1H)。
実施例5(11):2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.85(m,1H),2.11(m,1H),2.72(m,1H),3.08(m,1H),3.66(m,10H),4.02(d,J=15.01Hz,1H),4.21(m,1H),4.46(m,1H),6.64(m,5H),7.00(d,J=2.38Hz,1H),7.26(m,1H),11.08(m,1H)。
実施例6:N−(3−メチルフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
Figure 2004113300
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリンの代わりに実施例3で製造した化合物、および1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを用いて実施例1と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.75(m,1H),2.06(m,1H),2.24(s,3H),2.76(m,1H),3.08(m,1H),3.55(m,1H),4.42(m,1H),6.59(m,1H),6.81(d,J=7.69Hz,1H),7.00(m,1H),7.11(m,2H),7.26(m,2H),7.33(d,J=8.06Hz,1H),7.51(d,J=7.69Hz,1H),8.77(s,1H),11.27(s,1H)。
実施例6(1)〜実施例6(69):
実施例3で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、および1−イソシアナト−3−メチルベンゼンまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例6と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例6(1):N−(3−メチルフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.89(m,2H),2.20(s,3H),2.85(m,2H),3.83(m,2H),4.69(s,2H),6.72(d,J=7.32Hz,1H),6.99(m,3H),7.24(m,3H),7.39(d,J=7.32Hz,1H),8.29(s,1H),10.90(s,1H)。
実施例6(2):N−フェニル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.73分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 306(M+H)
実施例6(3):N−ブチル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.69分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 286(M+H)
実施例6(4):N−(4−クロロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.89分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 340(M+H)
実施例6(5):N−(3−クロロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.91分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 342,340(M+H)
実施例6(6):N−シクロヘキシル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.82分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 312(M+H)
実施例6(7):N−(2−クロロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.89分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 342,340(M+H)
実施例6(8):N−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.04分;Mass(ESI,Pos,20V):m/z 376,374(M+H)
実施例6(9):N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.99分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 374(M+H)
実施例6(10):N−(2−メトキシフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.82分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 336(M+H)
実施例6(11):N−ヘキシル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.95分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 314(M+H)
実施例6(12):N−(3−メトキシフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.75分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 336(M+H)
実施例6(13):N−(4−メトキシフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.71分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 336(M+H)
実施例6(14):N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.88分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 374(M+H)
実施例6(15):N−(2,4−ジクロロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.08分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 376,374(M+H)
実施例6(16):エチル [(3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イルカルボニル)アミノ]アセテート
HPLC保持時間:3.49分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 316(M+H)
実施例6(17):N−(2−フルオロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.77分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 324(M+H)
実施例6(18):N−(3−フルオロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.82分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 324(M+H)
実施例6(19):N−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.77分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 324(M+H)
実施例6(20):N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.99分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 374(M+H)
実施例6(21):N−(3,5−ジクロロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.13分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 376,374(M+H)
実施例6(22):N−(2,5−ジクロロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.10分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 376,374(M+H)
実施例6(23):N−ペンチル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.82分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 300(M+H)
実施例6(24):N−(2−フェニルエチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.80分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 334(M+H)
実施例6(25):N−(2,3−ジクロロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.06分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 376,374(M+H)
実施例6(26):N−(3−シアノフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.75分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 331(M+H)
実施例6(27):エチル 4−[(3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イルカルボニル)アミノ]ベンゾエート
HPLC保持時間:3.89分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 378(M+H)
実施例6(28):N−(4−フェノキシフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.04分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 398(M+H)
実施例6(29):エチル 3−[(3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イルカルボニル)アミノ]ベンゾエート
HPLC保持時間:3.86分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 755(2M+H),378(M+H)
実施例6(30):N−イソプロピル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.58分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 272(M+H)
実施例6(31):N−(4−シアノフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.73分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 331(M+H)
実施例6(32):N−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.91分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 342(M+H)
実施例6(33):N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.08分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 392(M+H)
実施例6(34):N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.99分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 360,358(M+H)
実施例6(35):N−[3−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.08分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 390(M+H)
実施例6(36):N−[3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.17分;Mass(ESI,Pos,20V):m/z 404(M+H)
実施例6(37):N−フェニル−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.99分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 374(M+H),354。
実施例6(38):N−ブチル−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.95分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 354(M+H),334。
実施例6(39):N−(4−クロロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.13分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 408(M+H),388。
実施例6(40):N−(3−クロロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.13分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 408(M+H),388。
実施例6(41):N−シクロヘキシル−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.10分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 380(M+H),360。
実施例6(42):N−(2−クロロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.10分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 408(M+H),388。
実施例6(43):N−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.24分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 442(M+H),422。
実施例6(44):N−(2−メトキシフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.10分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 404(M+H),384。
実施例6(45):N−ヘキシル−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.19分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 382(M+H),362。
実施例6(46):N−(3−メトキシフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.97分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 404(M+H)
実施例6(47):N−(4−メトキシフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.93分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 404(M+H),384。
実施例6(48):1−(トリフルオロメチル)−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.06分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 442(M+H),422。
実施例6(49):N−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.26分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 442(M+H),424,422。
実施例6(50):エチル ({[1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イル]カルボニル}アミノ)アセテート
HPLC保持時間:3.75分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 384(M+H),364。
実施例6(51):N−(3−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.04分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 392(M+H),372。
実施例6(52):N−ベンジル−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.97分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 388(M+H),368。
実施例6(53):N−(4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.00分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 392(M+H),372。
実施例6(54):1−(トリフルオロメチル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.19分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 442(M+H),422。
実施例6(55):N−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.32分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 442(M+H),422。
実施例6(56):N−(2,5−ジクロロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.28分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 442(M+H),422。
実施例6(57):N−ペンチル−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.04分;Mass(ESI;Pos.20V):m/z 368(M+H),348。
実施例6(58):N−(2,3−ジクロロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.26分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 442(M+H),422。
実施例6(59):N−(3−シアノフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.97分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 399(M+H),379。
実施例6(60):エチル 4−({[1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イル]カルボニル}アミノ)ベンゾエート
HPLC保持時間:4.10分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 446(M+H),426。
実施例6(61):N−(4−フェノキシフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.22分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 466(M+H)
実施例6(62):エチル 3−({[1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イル]カルボニル}アミノ)ベンゾエート
HPLC保持時間:4.10分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 446(M+H),426。
実施例6(63):N−(4−シアノフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:3.95分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 399(M+H),379。
実施例6(64):N−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.10分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 410(M+H),390。
実施例6(65):N−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.19分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 426(M+H),406。
実施例6(66):N−[3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
HPLC保持時間:4.37分;Mass(ESI,Pos.20V):m/z 943(2M+H),472(M+H)
実施例6(67):6−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.25(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.25(s,3H),2.77(m,2H),3.44(m,1H),3.75(s,3H),4.53(m,1H),6.21(q,J=7.87Hz,1H),6.79(m,2H),6.98(d,J=2.20Hz,1H),7.14(t,J=7.69Hz,1H),7.28(m,3H),8.93(s,1H),10.96(s,1H)。
実施例6(68):1−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチルフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.56(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.85(m,2H),2.24(s,3H),2.68(m,1H),3.01(m,2H),4.10(m,1H),6.78(m,3H),7.08(m,5H),7.30(m,3H),7.40(m,1H),7.49(d,J=7.51Hz,1H),8.51(s,1H),11.10(s,1H)。
実施例6(69):7−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.32(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.72(m,1H),2.05(m,1H),2.24(s,3H),2.73(m,1H),3.04(m,1H),3.53(m,1H),3.75(s,3H),4.40(m,1H),6.55(q,J=9.40Hz,1H),6.75(dd,J=8.70,2.47Hz,1H),6.81(d,J=7.69Hz,1H),6.99(d,J=2.38Hz,1H),7.12(t,J=7.96Hz,1H),7.24(m,3H),8.76(s,1H),11.10(s,1H)。
実施例7:2−[1−(3−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−イル]−N−フェニルアセタミド 塩酸塩
Figure 2004113300
1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(264mg)のアセトニトリル(3mL)溶液に、2−クロロ−N−フェニルアセタミド(168mg)、炭酸カリウム(274mg)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(38mg)を順次加え、3時間還流した。反応混合物を放冷後、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物のフリー体(317mg)を得た。先で得られたフリー体(240mg)のジオキサン(1mL)溶液に、4N塩化水素−ジオキサン溶液(0.15mL)を加え、室温で10分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルおよびベンゼンで固化させ、下記物性値を有する塩酸塩(267mg)を得た。
[フリー体]
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.94(m,4H),3.31(m,2H),5.02(s,1H),7.05(m,4H),7.33(m,7H),7.61(m,2H),9.71(s,1H),10.47(s,1H)。
[塩酸塩]
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDOD):δ 3.30(m,2H),3.68(m,2H),4.30(s,2H),6.03(s,1H),7.24(m,8H),7.55(m,5H)。
実施例8:ベンジル 1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート
Figure 2004113300
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(999mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(0.90mL)およびベンジルクロリドカーボネート(0.83mL)を順次加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(1.59g)を得た。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 2.82(m,2H),3.85(m,2H),4.71(s,2H),5.20(s,2H),7.14(m,2H),7.38(m,7H),7.83(m,1H)。
実施例9:2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−β−カルボリン−9−イル)−N−フェニルアセタミド
Figure 2004113300
水素化ナトリウム(25mg,62.7%in Oil)をジメチルホルムアミド(1mL)に分散し、氷冷下、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−1−オン(167mg)を加え、0℃で10分間撹拌した。反応混合物に2−クロロ−N−フェニルアセタミド(119mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。ろ取物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物を発汗洗浄(酢酸エチル、6mL)し、下記物性値を有する標題化合物(149mg)を得た。
TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.95(t,J=6.87Hz,2H),3.49(m,2H),5.45(s,2H),7.02(t,J=7.41Hz,1H),7.13(m,1H),7.29(m,3H),7.54(m,3H),7.64(m,2H),10.30(s,1H)。
実施例10:tert−ブチル 3−(シアノメチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート
1H−インドール−3−イルアセトニトリル(8.0g)のアセトニトリル(150mL)溶液にジ−tert−ブチル ジカーボネート(13.5g)およびジメチルアミノピリジン(938mg)を順次加え、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(10.5g)を得た。
TLC:Rf 0.36(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
NMR(CDCl):δ 1.68(s,9H),3.78(d,J=1.28Hz,2H),7.26−7.33(m,1H),7.34−7.44(m,1H),7.49−7.57(m,1H),7.64(s,1H),8.17(d,J=8.06Hz,1H)。
実施例11:1−(1H−インドール−3−イル)シクロプロパンカルボニトリル
水酸化カリウム(3.37g)のジメチルスルホキシド(80mL)懸濁液に室温で実施例10で製造した化合物(5.12g)および1,2−ジブロモエタン(1.74mL)のtert−ブチルメチルエーテル(20mL)溶液を室温で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水に注いだ。水層を2N塩酸で中性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、標題化合物および1H−インドール−3−イルアセトニトリルの混合物(1.5g)を得た。これをアセトニトリル(30mL)に溶解し、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(2.62g)およびジメチルアミノピリジン(122mg)を室温で加え、一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1)で精製し、tert−ブチル 3−(1−シアノシクロプロピル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(524mg)を得た。得られた化合物をジクロロメタン(3mL)溶液に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.26mL)を室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(320mg)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 1.34−1.41(m,2H),1.63−1.70(m,2H),7.12(d,J=2.75Hz,1H),7.17−7.29(m,2H),7.35−7.41(m,1H),7.80−7.87(m,1H),8.08(s,1H)。
実施例12:tert−ブチル 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート
実施例10で製造した化合物(512mg)およびヨウ化メチル(260μL)の無水ジメチルホルムアミド(5mL)および無水テトラヒドロフラン(0.5mL)混合溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(168mg)を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(380mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
NMR(CDCl):δ 1.68(s,9H),1.85(s,6H),7.27−7.34(m,1H),7.34−7.41(m,1H),7.52(s,1H),7.78−7.85(m,1H),8.17(d,J=8.42Hz,1H)。
実施例13:2−(1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロパンニトリル
実施例12で製造した化合物(3.8g)のジクロロメタン(30mL)溶液にトリフルオロ酢酸(26.2mL)を室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(2.7g)を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.17(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
NMR(CDCl):δ 1.86(s,6H),7.10−7.29(m,3H),7.35−7.43(m,1H),7.80−7.87(m,J=8.42Hz,1H),8.10(s,1H)。
実施例14:{[1−(1H−インドール−3−イル)シクロプロピル]メチル}アミン
水素化リチウムアルミニウム(217mg)の無水テトラヒドロフラン(2mL)懸濁液を50℃に加熱後、実施例11で製造した化合物(260mg)の無水テトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、80℃で撹拌した。氷冷下、反応混合物に氷および1N塩酸を加えて、酸性にした後、セライト(商品名)でろ過した。ろ液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、セライトでろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(280mg)を得た。
得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.33(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1);
NMR(CDCl):δ 0.70−0.79(m,2H),0.79−0.88(m,2H),2.81(s,2H),7.08(d,J=2.38Hz,1H),7.10−7.17(m,1H),7.17−7.24(m,1H),7.37(d,J=8.06Hz,1H),7.76(d,J=7.69Hz,1H),8.07(s,1H)。
実施例14(1):[2−(1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロピル]アミン
実施例11で製造した化合物の代わりに実施例13で製造した化合物を用いて、実施例14と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.46(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1);
NMR(CDCl):δ 1.41(s,6H),3.00(s,2H),6.97(d,J=2.56Hz,1H),7.03−7.12(m,1H),7.13−7.22(m,1H),7.33−7.40(m,1H),7.77(d,J=7.87Hz,1H),8.10(s,1H)。
実施例15:1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]
実施例14で製造した化合物(280mg)の酢酸(5mL)溶液に3−フルオロベンズアルデヒド(167μL)を加え、100℃で撹拌した。反応終了後、酢酸を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解後、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を混合溶媒(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(238mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル);
NMR(CDCl):δ 0.71−0.81(m,1H),0.81−0.92(m,1H),1.38−1.52(m,1H),1.52−1.65(m,1H),2.82(d,J=13.36Hz,1H),3.12(d,J=13.36Hz,1H),5.23(s,1H),6.96−7.18(m,5H),7.20−7.28(m,1H),7.28−7.40(m,2H),7.52(s,1H)。
実施例15(1)〜実施例15(6):
実施例14で製造した化合物の代わりに相当するアミン誘導体、および3−フルオロベンズアルデヒドまたはその代わりに相当するカルボニル誘導体を用いて、実施例15と同様の操作に付すことにより、以下の標題化合物を得た。
実施例15(1):1−(3−フルオロフェニル)−4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.69(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1);
NMR(CDCl):δ 1.47(s,3H),1.52(s,3H),2.89(d,J=12.81Hz,1H),2.94(d,J=12.81Hz,1H),5.11(s,1H),6.96−7.16(m,5H),7.18−7.41(m,3H),7.64−7.76(m,1H)。
実施例15(2):1−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.58(酢酸エチル);
NMR(CDCl):δ 1.79(s,3H),2.61−2.95(m,3H),3.09−3.20(m,1H),3.87(s,3H),6.85(dd,J=8.70,2.47Hz,1H),6.88−6.97(m,1H),6.97−7.10(m,3H),7.16−7.30(m,2H),7.69(s,1H)。
実施例15(3):1−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.59(酢酸エチル);
NMR(DMSO−d):δ 1.67(s,3H),2.33−2.82(m,3H),2.94−3.07(m,1H),6.91−7.16(m,5H),7.23−7.35(m,2H),7.39(d,J=7.32Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例15(4):1−[3−(トリメチルシリル)フェニル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.27(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:0.1);
NMR(CDCl):δ 0.27(s,9H)2.76−2.88(m,1H)2.88−3.03(m,1H)3.10−3.24(m,1H)3.36−3.48(m,1H)5.18(t,J=1.83Hz,1H)7.07−7.18(m,2H)7.19−7.25(m,2H)7.32(t,J=7.51Hz,1H)7.44−7.59(m,4H)。
実施例15(5):rac−(1R,3S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(シス体)
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=19:1);
NMR(CDCl):δ 1.36(d,J=6.41Hz,3H),2.50−2.63(m,1H),2.82−2.93(m,1H),3.22−3.37(m,1H),5.20−5.26(m,1H),6.99−7.25(m,6H),7.29−7.42(m,2H),7.49−7.55(m,1H)。
実施例15(6):rac−(1R,3R)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(トランス体)
TLC:Rf 0.27(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl):δ 1.23(d,J=6.41Hz,3H)2.44−2.57(m,1H)2.94(dd,J=15.56,4.21Hz,1H)3.14−3.35(m,1H)5.22(s,1H)6.87−7.06(m,3H)7.08−7.22(m,2H)7.23−7.35(m,2H)7.55(dd,J=7.78,1.19Hz,1H)7.64(s,1H)。
なお、実施例15(5)および実施例15(6)の化合物は、[2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチルエチル]アミンと3−フルオロベンズアルデヒドを反応させることによって得られるジアステレオマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することにより製造した。
実施例16〜実施例16(23):
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリンの代わりに相当するアミン誘導体、および1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに相当するイソシアネート誘導体を用いて、実施例1と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例16:N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.41(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(DMSO−d):δ 0.69−0.81(m,1H),1.00−1.28(m,2H),1.53−1.66(m,1H),2.21(s,6H),3.41(d,J=14.82Hz,1H),3.64(d,J=14.82Hz,1H),6.60(s,1H),6.76(s,1H),6.88−6.96(m,1H),6.97−7.20(m,6H),7.24(d,J=7.87Hz,1H),7.31(d,J=8.05Hz,1H),7.37−7.47(m,1H),8.48(s,1H),11.10(s,1H)。
実施例16(1):N−(2−クロロフェニル)−7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.87(m,1H),2.07(m,1H),2.75(m,1H),3.08(m,1H),3.56(m,1H),3.75(s,3H),4.38(m,1H),6.52(q,J=9.34Hz,1H),6.75(dd,J=8.70,2.11Hz,1H),7.00(d,J=2.38Hz,1H),7.20(m,2H),7.30(m,1H),7.40(m,1H),7.47(dd,J=7.87,1.46Hz,1H),8.68(s,1H),11.07(s,1H)。
実施例16(2):7−メトキシ−N−(2−メトキシフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.82(m,1H),2.07(m,1H),2.74(m,1H),3.06(m,1H),3.56(m,1H),3.75(s,3H),3.77(s,3H),4.31(m,1H),6.53(m,1H),6.75(dd,J=8.79,2.38Hz,1H),6.87(m,1H),7.01(m,2H),7.09(m,1H),7.21(d,J=8.79Hz,1H),7.44(dd,J=7.87,1.46Hz,1H),8.06(s,1H),11.06(s,1H)。
実施例16(3):N−(2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.81(m,1H),2.07(m,1H),2.73(m,1H),3.07(m,1H),3.56(m,1H),3.76(s,3H),4.36(m,1H),6.51(q,J=9.09Hz,1H),6.75(dd,J=8.79,2.38Hz,1H),7.00(d,J=2.38Hz,1H),7.15(m,4H),7.32(m,1H),8.72(s,1H),11.08(s,1H)。
実施例16(4):N−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.88(m,2H),2.94(m,2H),3.79(m,2H),4.73(s,2H),6.86(m,1H),6.95(m,2H),7.18(m,3H),7.39(m,2H),7.59(m,1H),8.33(s,1H),10.86(s,1H)。
実施例16(5):N−(2−クロロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.95(m,2H),2.95(m,2H),3.82(m,2H),4.71(s,2H),6.98(m,3H),7.22(m,2H),7.35(dd,J=8.06,1.46Hz,1H),7.53(d,J=7.14Hz,1H),7.64(dd,J=8.06,1.46Hz,1H),7.74(s,1H),10.89(s,1H)。
実施例16(6):N−(2−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.46(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.90(m,2H),2.95(m,2H),3.79(m,2H),4.71(s,2H),7.03(m,5H),7.23(m,1H),7.49(m,2H),7.98(s,1H),10.87(s,1H)。
実施例16(7):N−(3−メチルフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.36(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.87(m,2H),2.18(s,3H),2.94(m,2H),3.78(m,2H),4.72(s,2H),6.68(d,J=7.51Hz,1H),6.97(m,3H),7.21(m,3H),7.58(m,1H),8.25(s,1H),10.86(s,1H)。
実施例16(8):7−メトキシ−N−フェニル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.15(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 2.07(m,2H),2.93(m,2H),3.78(m,2H),3.84(s,3H),4.71(s,2H),6.53(s,1H),6.74(dd,J=8.70,2.38Hz,1H),6.90(d,J=2.38Hz,1H),7.01(m,2H),7.23(m,2H),7.30(m,2H),8.53(s,1H)。
実施例16(9):N−(2−クロロフェニル)−7−メトキシ−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 2.15(m,2H),2.98(m,2H),3.87(m,5H),4.78(s,2H),6.80(dd,J=8.79,2.38Hz,1H),6.93(m,2H),7.10(s,1H),7.19(m,2H),7.30(dd,J=8.06,1.28Hz,1H),8.00(s,1H),8.14(dd,J=8.33,1.56Hz,1H)。
実施例16(10):7−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 2.09(m,2H),2.26(s,3H),2.95(m,2H),3.80(m,2H),3.84(s,3H),4.72(s,2H),6.41(s,1H),6.76(dd,J=8.79,2.38Hz,1H),6.83(d,J=6.96Hz,1H),6.91(d,J=2.38Hz,1H),7.11(m,4H),8.32(s,1H)。
実施例16(11):N−(2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 2.11(m,2H),2.97(m,2H),3.84(m,5H),4.76(s,2H),6.67(d,J=3.66Hz,1H),6.79(dd,J=8.79,2.38Hz,1H),7.00(m,4H),7.16(d,J=8.79Hz,1H),8.04(m,2H)。
実施例16(12):N−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 2.07(m,2H),2.94(m,2H),3.78(m,2H),3.84(s,3H),4.69(s,2H),6.53(s,1H),6.79(dd,J=8.78,2.56Hz,1H),6.91(d,J=2.56Hz,1H),6.97(t,J=1.83Hz,1H),7.13(d,J=8.78Hz,1H),7.25(d,J=1.83Hz,2H),8.19(s,1H)。
実施例16(13):N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.12(s,3H),2.16(s,6H),2.82(m,1H),3.08(m,1H),3.49(m,1H),3.74(s,3H),4.22(m,1H),6.52(s,1H),6.63(dd,J=8.79,2.38Hz,1H),6.91(m,4H),7.05(d,J=8.79Hz,1H),7.18(m,3H),8.58(s,1H),10.24(s,1H)。
実施例16(14):N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.64(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.14(s,3H),2.16(s,6H),2.84(m,1H),3.13(m,1H),3.50(m,1H),4.23(m,1H),6.52(s,1H),6.98(m,5H),7.19(m,4H),7.45(d,J=7.32Hz,1H),8.59(s,1H),10.42(s,1H)。
実施例16(15):1−(3−フルオロフェニル)−N−[3−(トリメチルシリル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(DMSO−d):δ 0.22(s,9H),2.85(m,1H),3.16(m,1H),4.32(dd,J=14.46,4.21Hz,1H),6.68(s,1H),7.08(m,6H),7.24(m,1H),7.32(m,1H),7.40(m,1H),7.48(d,J=7.87Hz,1H),7.54(m,2H),8.71(s,1H),11.01(s,1H)。
実施例16(16):N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−[3−(トリメチルシリル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル:ヘキサン=1:5);
NMR(CDCl):δ 0.26(s,9H),2.27(s,6H),2.92(m,1H),3.04(m,1H),3.50(m,1H),4.12(m,1H),6.40(s,1H),6.57(s,1H),6.68(s,1H),6.95(s,2H),7.16(m,2H),7.30(m,3H),7.50(m,1H),7.55(dd,J=7.69,1.28Hz,1H),7.64(s,1H),7.71(s,1H)。
実施例16(17):rac−(1R,3S)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.38(酢酸エチル:ヘキサン=1:4);
NMR(CDCl):δ 1.28(d,J=6.96Hz,3H),2.27(s,6H),2.84(m,1H),3.16(m,1H),4.82(m,1H),6.30(s,1H),6.54(d,J=1.46Hz,1H),6.69(s,1H),6.93(s,2H),7.03(m,1H),7.18(m,3H),7.33(m,3H),7.53(m,1H),7.73(s,1H)。
実施例16(18):rac−(1R,3R)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル:ヘキサン=1:4);
NMR(CDCl):δ 1.25(d,J=6.59Hz,3H),2.16(s,6H),2.83(m,1H),3.24(m,1H),4.77(m,1H),5.78(s,1H),6.41(s,1H),6.58(s,1H),6.76(s,2H),6.88(m,1H),7.06(m,3H),7.21(m,3H),7.45(m,1H),7.58(s,1H)。
実施例16(19):N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−6−(トリメチルシリル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
NMR(CDCl):δ 0.32(s,9H),2.28(s,6H),2.86−2.98(m,1H),2.98−3.13(m,1H),3.37−3.52(m,1H),3.93(dd,J=14.19,4.12Hz,1H),6.39(s,1H),6.71(s,1H),6.73(s,1H),6.94−7.04(m,3H),7.04−7.11(m,1H),7.17(d,J=7.69Hz,1H),7.22−7.40(m,3H),7.71(d,J=0.73Hz,1H),7.87(s,1H)。
実施例16(20):N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−4,4−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.30(s,3H),1.46(s,3H),2.21(s,6H),2.89(d,J=14.46Hz,1H),4.06(d,J=14.46Hz,1H),6.60(s,1H),6.73(s,1H),6.94−7.22(m,7H),7.26−7.49(m,2H),7.65(d,J=7.87Hz,1H),8.50(s,1H),10.98(s,1H)。
実施例16(21):N−ベンジル−1−(3−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 1.40(s,3H),1.57(s,3H),2.72(dd,J=15.20,1.28Hz,1H),2.97(dd,J=15.20,1.28Hz,1H),4.08(dd,J=14.92,4.76Hz,1H),4.37(dd,J=14.92,7.05Hz,1H),5.27−5.38(m,1H),5.58(s,1H),6.79−6.89(m,2H),6.96−7.09(m,2H),7.09−7.15(m,2H),7.15−7.33(m,6H),7.41(s,1H),7.46−7.53(m,1H)。
実施例16(22):N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロブタン]−2(3H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:ヘキサン=1:4);
NMR(CDCl):δ 1.92−2.12(m,1H),2.13−2.41(m,9H),2.43−2.77(m,1H),3.07−3.27(m,1H),3.33(dd,J=14.09,1.28Hz,1H),4.04(d,J=14.45Hz,1H),6.47(s,1H),6.65−6.81(m,2H),6.91−7.11(m,4H),7.13−7.36(m,5H),7.85(s,1H),7.92−8.01(m,1H)。
実施例16(23):N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロペンタン]−2(3H)−カルボキサミド
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(CDCl):δ 1.48−1.64(m,1H),1.67−1.85(m,1H),1.88−2.18(m,5H),2.29(s,6H),2.53−2.78(m,1H),3.13(d,J=14.27Hz,1H),3.61(d,J=14.27Hz,1H),6.34(s,1H),6.65−6.82(m,2H),6.92−7.04(m,3H),7.05−7.38(m,6H),7.63(d,J=7.87Hz,1H),7.97(s,1H)。
実施例17:2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]
Figure 2004113300
実施例15で製造した化合物(100mg)のピリジン(2mL)溶液に無水酢酸(36μL)を加え、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、0.2N塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(108mg;ベージュ粉末)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(DMSO−d):δ 0.74−0.87(m,1H),1.07−1.18(m,2H),1.52−1.68(m,1H),2.12(s,3H),3.29(d,J=14.65Hz,1H),3.55(d,J=14.65Hz,1H),6.89(s,1H),6.90−6.96(m,1H),6.96−7.02(m,1H),7.02−7.10(m,2H),7.10−7.20(m,1H),7.25(d,J=8.06Hz,1H),7.31(d,J=8.06Hz,1H),7.35−7.47(m,1H),11.09(s,1H)。
実施例17(1)〜実施例17(9):
実施例15で製造した化合物の代わりに相当するアミン誘導体、および無水酢酸またはその代わりに相当するスルホニルハライド誘導体を用いて、実施例17と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例17(1):6−メトキシ−2−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−1−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(CDCl):δ 2.33(s,3H),2.56(m,2H),3.51(m,1H),3.83(s,3H),4.06(m,1H),5.76(q,J=6.96Hz,1H),6.84(d,J=2.38Hz,1H),6.90(m,1H),7.32(m,3H),7.62(m,2H),7.95(s,1H)。
実施例17(2):2−(ベンジルスルホニル)−1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(CDCl):δ 2.84(m,2H),3.13(m,1H),3.83(m,1H),4.02(d,J=13.91Hz,1H),4.22(d,J=13.91Hz,1H),5.92(s,1H),7.14(m,12H),7.54(m,2H)。
実施例17(3):rac−(1R,3S)−2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.23(酢酸エチル:ヘキサン=2:3);
NMR(CDCl):δ 1.12(d,J=6.96Hz,3H),2.28(s,3H),2.81(d,J=15.38Hz,1H),3.11(ddd,J=15.56,6.32,1.56Hz,1H),4.46−4.72(m,1H),6.86−7.04(m,2H),7.10−7.29(m,5H),7.32−7.41(m,1H),7.54(d,J=7.87Hz,1H),7.95(s,1H)。
実施例17(4):2−アセチル−1−[3−(トリメチルシリル)フェニル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 0.23(s,9H),2.20(s,3H),2.81−3.05(m,2H),3.37−3.59(m,1H),3.83−3.98(m,1H),7.02(s,1H),7.09−7.35(m,5H),7.46(d,J=7.32Hz,1H),7.55(d,J=7.32Hz,1H),7.63(s,1H),7.74(s,1H)。
実施例17(5):rac−(1R,3R)−2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl):δ 1.27(d,J=6.77Hz,3H),2.26(s,3H),2.85−3.01(m,1H),3.26−3.45(m,1H),4.57−4.79(m,1H),5.89(s,1H),6.78−6.90(m,1H),6.98(d,J=9.52Hz,1H),7.06−7.32(m,5H),7.48−7.56(m,1H),7.67(s,1H)。
実施例17(6):2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 1.42(s,3H),1.57(s,3H),2.21(s,3H),3.25(d,J=13.91Hz,1H),3.47(d,J=13.91Hz,1H),6.91−7.06(m,2H),7.07−7.36(m,6H),7.70(d,J=8.05Hz,1H),7.83(s,1H)。
実施例17(7):2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
TLC:Rf 0.35(ジクロロメタン:酢酸エチル=19:1);
NMR(CDCl):δ 1.39(s,3H),1.93(s,3H),2.17(s,3H),2.77(d,J=15.20Hz,1H),2.83(d,J=15.20Hz,1H),6.07(s,1H),6.86−6.97(m,1H),6.98−7.05(m,1H),7.07−7.33(m,4H),7.37−7.43(m,1H),7.50(d,J=7.32Hz,1H),8.13(s,1H)。
実施例17(8):2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロブタン]
TLC:Rf 0.43(酢酸エチル:ヘキサン=1:2);
NMR(CDCl):δ 1.87−2.09(m,1H),2.08−2.41(m,6H),2.45−2.71(m,1H),3.08−3.27(m,1H),3.33(d,J=14.09Hz,1H),4.05(d,J=13.72Hz,1H),6.88−7.40(m,8H),7.83(s,1H),7.91−8.02(m,1H)。
実施例17(9):2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロペンタン]
TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl): δ 1.44−1.62(m,1H),1.63−2.14(m,6H),2.19(s,3H),2.55−2.81(m,1H),3.14(d,J=13.91Hz,1H),3.62(d,J=13.91Hz,1H),6.89−7.03(m,2H),7.03−7.39(m,6H),7.63(d,J=7.50Hz,1H),7.85(s,1H)。
実施例18〜実施例18(7):
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリンの代わりに相当するアミン誘導体、およびベンジルクロリドカーボネートの代わりに相当するカーボネート誘導体を用いて、実施例8と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例18:メチル rac−(1R,3S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:ヘキサン=1:5);
NMR(CDCl):δ 1.11(d,J=7.14Hz,3H),2.75(d,J=15.56Hz,1H),3.09(ddd,J=15.56,6.59,2.01Hz,1H),3.78(s,3H),4.96−5.09(m,1H),6.40(s,1H),6.94−7.03(m,1H),7.11−7.36(m,6H),7.51−7.58(m,1H),7.74(s,1H)。
実施例18(1):イソプロピル rac−(1R,3S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート
TLC:Rf 0.44(酢酸エチル:ヘキサン=1:5);
NMR(CDCl):δ 1.12(d,J=7.14Hz,2H),1.21(d,J=6.22Hz,2H),1.28(d,J=6.22Hz,3H),2.75(d,J=15.56Hz,1H),3.09(ddd,J=15.42,6.45,2.11Hz,1H),4.92−5.13(m,2H),6.36(s,1H),6.94−7.03(m,1H),7.11−7.35(m,6H),7.54(d,J=7.51Hz,1H),7.70(s,1H)。
実施例18(2):メチル rac−(1R,3R)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート
TLC:Rf 0.19(酢酸エチル:ヘキサン=1:5);
NMR(CDCl):δ 1.27(d,J=6.77Hz,3H),2.88(ddd,J=15.47,3.48,1.01Hz,1H),3.20(ddd,J=15.42,5.26,1.10Hz,1H),3.65(s,3H),4.62−4.76(m,1H),5.85(s,1H),6.85−6.95(m,1H),6.96−7.04(m,1H),7.07−7.20(m,3H),7.20−7.30(m,2H),7.52(dd,J=7.96,1.19Hz,1H),7.62(s,1H)。
実施例18(3):メチル 1−[3−(トリメチルシリル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル:ヘキサン=1:5);
NMR(CDCl):δ 0.25(s,9H),2.75−3.03(m,2H),3.22(ddd,J=13.55,11.44,4.67Hz,1H),3.78(s,3H),4.14−4.62(m,1H),6.17−6.66(m,1H),7.10−7.22(m,3H),7.24−7.31(m,2H),7.45−7.49(m,1H),7.53−7.59(m,1H),7.61(s,1H),7.63−7.72(m,1H)。
実施例18(4):イソプロピル rac−(1R,3R)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 0.96(s,3H),1.19(d,J=6.22Hz,3H),1.25(d,J=6.59Hz,3H),2.82−2.91(m,1H),3.15−3.29(m,1H),4.70−4.95(m,2H),5.79(s,1H),6.83−6.94(m,1H),6.96−7.06(m,1H),7.06−7.18(m,3H),7.18−7.30(m,2H),7.47−7.56(m,1H),7.63(s,1H)。
実施例18(5):イソプロピル 1−[3−(トリメチルシリル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル:ヘキサン=1:5);
NMR(CDCl):δ 0.25(s,9H),1.29(d,J=6.04Hz,6H),2.77−3.03(m,2H),3.12−3.28(m,1H),4.12−4.60(m,1H),4.94−5.07(m,1H),6.19−6.69(m,1H),7.09−7.22(m,3H),7.23−7.31(m,2H),7.44−7.49(m,1H),7.53−7.59(m,1H),7.63(s,2H)。
実施例18(6):メチル 1−(3−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 1.36(s,3H),1.78(s,3H),2.87(s,2H),3.71(s,3H),6.28(s,1H),6.83−6.94(m,1H),6.94−7.01(m,1H),7.01−7.08(m,1H),7.09−7.29(m,3H),7.33−7.40(m,1H),7.52(d,J=7.51Hz,1H),7.99(s,1H)。
実施例18(7):イソプロピル 1−(3−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 1.13(d,J=6.22Hz,3H),1.28(d,J=6.41Hz,3H),1.38(s,3H),1.79(s,3H),2.87(s,2H),4.92−5.02(m,1H),6.26(s,1H),6.83−6.94(m,1H),6.95−7.02(m,1H),7.02−7.08(m,1H),7.09−7.29(m,3H),7.36(dd,J=7.60,1.56Hz,1H),7.52(d,J=7.32Hz,1H),7.96(s,1H)。
実施例19:3−フルオロ−N−[2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]ベンズアミド
[2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]アミン(86mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(87mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド1塩酸塩(123mg)および3−フルオロ安息香酸(90mg)の無水ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(106mg)を得た。
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
NMR(CDCl):δ 3.04−3.13(m,2H),3.79(q,J=6.65Hz,2H),6.17(s,1H),7.09(dd,J=7.87,4.76Hz,1H),7.13−7.23(m,2H),7.29−7.52(m,3H),7.97(dd,J=7.87,1.46Hz,1H),8.33(dd,J=4.76,1.46Hz,1H),8.99(s,1H)。
実施例20:8−(3−フルオロフェニル)−6,9−ジヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例19で製造した化合物(70mg)およびオキシ塩化リン(3.0g)の混合物を120℃で8時間撹拌した。反応混合物を冷却後、濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(28mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
NMR(CDCl):δ 2.91−3.00(m,2H),4.04−4.12(m,2H),7.05(dd,J=7.96,4.85Hz,1H),7.18−7.25(m,1H),7.42−7.51(m,1H),7.52−7.58(m,1H),7.58−7.64(m,1H),7.80(dd,J=4.85,1.56Hz,1H),7.96(dd,J=7.96,1.56Hz,1H),10.33(s,1H)。
実施例21:8−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例20で製造した化合物(26mg)のメタノール(2mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(18.6mg)を少しずつ加え、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンに溶解した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(25mg)を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.62(ジクロメタン:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1);
NMR(CDCl):δ 2.70−2.94(m,2H),3.07−3.20(m,1H),3.27−3.39(m,1H),5.24(s,1H),6.92(dd,J=7.69,4.94Hz,1H),6.98−7.11(m,2H),7.13−7.20(m,1H),7.28−7.38(m,1H),7.53(dd,J=4.94,1.56Hz,1H),7.79(dd,J=7.69,1.56Hz,1H),11.04(s,1H)。
実施例22:N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド
Figure 2004113300
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリンの代わりに実施例21で製造した化合物、および1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナト−3,5−ジメチルベンゼンを用いて、実施例1と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.15(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.21(s,6H),2.69−2.96(m,2H),3.06−3.20(m,1H),4.28(dd,J=14.01,4.30Hz,1H),6.61(s,1H),6.67(s,1H),6.99−7.20(m,6H),7.36−7.46(m,1H),7.90(dd,J=7.51,1.46Hz,1H),8.18(dd,J=4.67,1.56Hz,1H),8.61(s,1H),11.55(s,1H)。
実施例23:7−アセチル−8−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン
Figure 2004113300
実施例15で製造した化合物の代わりに実施例21で製造した化合物を用いて、実施例17と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl):δ 2.22(s,3H),2.78−3.03(m,2H),3.34−3.55(m,1H),3.93(dd,J=14.45,4.21Hz,1H),6.92−7.06(m,2H),7.07−7.15(m,2H),7.19(d,J=7.50Hz,1H),7.22−7.35(m,1H),7.65−7.97(m,2H),11.19(s,1H)。
実施例24:1−(3−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(150mg)のアセトニトリル(3mL)溶液に1−(1H−イミダゾール−1−イルスルホニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム トリフルオロメタンスルホネート(270mg)およびトリエチルアミン(307μL)を加え、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(54mg)を得た。
Rf:0.60(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl):δ 2.49−2.67(m,1H),2.75−2.85(m,1H),3.35−3.48(m,1H),4.04−4.17(m,1H),6.30(s,1H),6.88(dd,J=1.65,0.92Hz,1H),6.92−7.00(m,2H),7.00−7.40(m,6H),7.47(d,J=7.69Hz,1H),7.78(dd,J=1.28,0.92Hz,1H),7.85(s,1H)。
実施例25:1−{[1−(3−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−イル]スルホニル}−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム トリフルオロメタンスルホネート
実施例24で製造した化合物(50mg)をジクロロメタン(2mL)およびクロロホルム(2mL)に溶解し、氷冷下、メチル トリフルオロメタンスルホネート(14.3μL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.57(ブタノール:酢酸エチル:水=4:2:1);
NMR(CDCl):δ 2.58−2.93(m,2H),3.34(s,3H),3.43−3.67(m,1H),4.11−4.27(m,1H),6.69(s,1H),6.75−6.83(m,1H),6.92−7.00(m,1H),7.01−7.15(m,3H),7.17−7.29(m,1H),7.28−7.41(m,2H),7.42−7.56(m,2H),9.52(s,1H),10.04(s,1H)。
実施例26:N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−スルホンアミド
Figure 2004113300
実施例25で製造した化合物のアセトニトリル(3mL)溶液に3,5−ジメチルアニリン(16μL)を加え、65℃で一晩、85℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(22mg)を得た。
TLC:Rf 0.72(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 2.00(s,6H),2.73(m,2H),3.21(m,1H),3.98(m,1H),6.07(s,1H),6.10(s,1H),6.44(s,2H),6.61(s,1H),7.10(m,7H),7.47(d,J=7.69Hz,1H),7.57(s,1H)。
生物学的実施例1:受容体結合実験
ラット脳膜標品を用いて、MBRに対する本発明化合物の親和性を測定した。なお、本発明の測定法は以下の如く本発明化合物を評価するために測定精度の向上および測定感度の改良を加えたものである。ウィスター(Wistar)系雄性ラットを断頭して全脳を摘出した後、小脳を取り除いた。氷冷した50mmol/Lトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)を加えてホモジナイズした後、遠心し得られた沈渣を洗いこんだ後、再懸濁して約1mg/mlとなるように調製したものを、結合実験に用いるラット脳膜標品とした。結合実験はMBR選択的リガンドとして[H]PK11195を用いて行なった。なお、PK11195はMBR選択的リガンド(1−(2−クロロフェニル)−N−メチル−N−(1−メチルプロピル)−3−イソキノリンカルボキサミド)としてヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur.J.Pharmacol.),119,153〜167頁,1985年に記載されている。
飽和実験において全結合量を求める場合は、膜標品、種々の濃度の[H]PK11195、最終濃度0.5vol%のジメチルスルホキシド(DMSO)および50mmol/Lトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)を混和し(全量200μl)、室温で1時間インキュベーションした。非特異的結合量を求める場合は、DMSOの代わりに最終濃度20μmol/LのPK11195を加えて1時間インキュベーションした。ハーベスターを用いて0.3%ポリエチレンイミンで前処置したGF/Bフィルター上に急速ろ過し、50mmol/Lトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)で2回洗浄した。フィルターを乾燥後、放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。結合実験により得られたデータについて、解析ソフトKELL(Ver.6,BIOSOFT)を用いてスキャッチャード(Scatchard)解析を行ない、解離定数(K値)を求めた。
競合実験において全結合量を求める場合は、膜標品、最終濃度0.5あるいは1nmol/Lの[H]PK11195、最終濃度0.5vol%のDMSOおよび50mmol/Lトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)を混和し(全量200μl)、室温で1時間インキュベーションした。非特異的結合量を求める場合は、DMSOのかわりに最終濃度20μmol/LのPK11195を加え、また本発明化合物の親和性を求める場合はDMSOの代わりに最終濃度10pmol/L〜1μmol/Lの本発明化合物のDMSO溶液を加えてインキュベーションした。1時間後に、上記の方法で吸引ろ過し、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。得られたデータから、[H]PK11195の特異的結合量を50%にまで抑制するために必要な本発明化合物の濃度(IC50値)を求めた。阻害定数(K値)は、K値とIC50値を用いてチェン(Cheng)とプルソフ(Prusoff)の式(バイオケミカル・ファルマコロジー(Biochem.Pharmacol.),22,3099〜3108頁,1973年)に従い算出した。
その結果、本発明化合物はMBRに対して高い親和性を有することが明らかとなった。
例えば、実施例17の化合物のKi値は21nMであった。
生物学的実施例2:抗ストレス作用の検討
ウイスター(Wistar)系雄性ラットを用い、心理的ストレッサーを負荷した(ブレイン・リサーチ(Brain Res.),641,21〜28頁,1994年)。中央にプラットホームを設けた容器に約10cmの深さまで水を貯めた。媒体あるいは本発明化合物(実施例17の化合物を10mg/kgの用量で経口投与した30分後にストレッサー負荷を開始し、1時間後に脱糞数を数えた(各群10匹)。投与および、ストレッサーを負荷しなかったラットは1時間にほとんど脱糞をすることはなかった。一方、ストレッサー負荷した媒体処置群には顕著な脱糞が認められた(平均8.0個)。しかし、本発明化合物は媒体処置群より有意に脱糞数を抑制することが判明した(平均5.4個)。この結果から、本発明化合物が抗ストレス作用を有することが明らかとなった。
製剤例1:
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラ
ヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド ・・・100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) ・・・20.0g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ・・・10.0g
・微結晶セルロース ・・・870g
製剤例2:
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラ
ヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド ・・・200g
・マンニトール ・・・2kg
・蒸留水 ・・・50L

Claims (22)

  1. 一般式(I)
    Figure 2004113300
    (式中、Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、X、YおよびZはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数1〜3のスペーサーを表わし、Bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  2. 一般式(I−1)
    Figure 2004113300
    (式中、環Aは置換基を有していてもよい二環、三環または四環式含窒素複素環を表わし、その他の記号は請求の範囲1記載と同じ意味を表わす。ただし、環Aは2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン環、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベンズアゼピン環、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン環、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン環または5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−d]アゼピン環を表わさないものとする。)で示される請求の範囲1記載の化合物。
  3. 環Aが置換基を有していてもよい三環式または四環式含窒素複素環である請求の範囲2記載の化合物。
  4. 一般式(I−2)
    Figure 2004113300
    (式中、環Aは単環式含窒素複素環を表わし、環Aは単環式炭素環または単環式複素環を表わし、複数のRはそれぞれ独立して置換基を表わし、Rが複数である場合、2つのRが一緒になって置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく、Rは水素原子または置換基を表わし、tおよびsはそれぞれ独立して0または1〜5の整数を表わすが、tおよびsの和は5以下であり、Jは結合手、置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、J、J、JおよびJはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子
    Figure 2004113300
    の範囲1記載と同じ意味を表わす。)で示される請求の範囲3記載の化合物。
  5. 一般式(I−3)
    Figure 2004113300
    (式中、R、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わすか、RとR、および/またはRとRは結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わしてもよく、環Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、XおよびZはそれぞれ独立して、結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基または置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基を表わし、Yは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)NR103−、−SO−、−C(=O)O−または−SONR 03−基を表わし、R103は水素原子または置換基を表わし、R、R、R、R、RおよびRで示される置換基数の和は4以下であり、その他の記号は請求の範囲1および4記載と同じ意味を表わす。)で示される請求の範囲4記載の化合物。
  6. およびRが同時に置換基を表わすか、またはRとRが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わす請求の範囲5記載の化合物。
  7. が置換基を表わす請求の範囲5記載の化合物。
  8. およびRが同時に置換基を表わすか、またはRとRが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わす請求の範囲5記載の化合物。
  9. 環Aが単環式複素環である請求の範囲5記載の化合物。
  10. Bが置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環または置換基を有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環である請求の範囲5記載の化合物。
  11. 環Aが置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環または置換基を有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環である請求の範囲5記載の化合物。
  12. が−C(=O)−または−C(=O)NR103−である請求の範囲5記載の化合物。
  13. (1)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (2)N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (3)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (4)6−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (5)6−メトキシ−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (6)N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (7)1−(3−フルオロフェニル)−N−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (8)1−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (9)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (10)2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
    (11)2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
    (12)2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
    (13)6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
    (14)2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
    (15)6−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (16)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
    (17)rac−(1R,3S)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (18)rac−(1R,3R)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (19)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−6−(トリメチルシリル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (20)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−4,4−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
    (21)2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
    (22)2−(ベンジルスルホニル)−1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
    (23)rac−(1R,3R)−2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
    (24)メチル 1−(3−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート、および
    (25)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド
    から選択される請求の範囲4記載の化合物。
  14. 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  15. ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲14記載の医薬組成物。
  16. ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患がストレスに起因する疾患である請求の範囲15記載の医薬組成物。
  17. ストレスに起因する疾患が、ストレスに起因する中枢性疾患、ストレスに起因する呼吸器系疾患および/またはストレスに起因する消化器系疾患である請求の範囲16記載の医薬組成物。
  18. ストレスに起因する中枢性疾患が不安関連疾患、睡眠障害、うつ病および/またはてんかんであり、ストレスに起因する呼吸器系疾患が喘息であり、ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群である請求の範囲17記載の医薬組成物。
  19. 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる中枢性疾患、呼吸器系疾患および/または消化器系疾患の予防および/または治療剤。
  20. 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗パーキンソン薬、統合失調治療薬、抗てんかん薬、喘息治療薬、消化性潰瘍治療薬、消化管機能調整薬、止瀉薬、瀉下薬、血圧降下薬、抗不整脈薬、強心薬および排尿障害治療薬から選択される1種以上とを組み合わせてなる医薬。
  21. 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療方法。
  22. ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
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