NO843909L - Substituerte 2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrer og -estere samt fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents

Substituerte 2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrer og -estere samt fremgangsmaate for deres fremstilling

Info

Publication number
NO843909L
NO843909L NO843909A NO843909A NO843909L NO 843909 L NO843909 L NO 843909L NO 843909 A NO843909 A NO 843909A NO 843909 A NO843909 A NO 843909A NO 843909 L NO843909 L NO 843909L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
quinazolinone
formula
hydrogen
propionic acid
Prior art date
Application number
NO843909A
Other languages
English (en)
Inventor
Victor T Bandurco
Seymour D Levine
Alfonso J Tobia
Dennis M Mulvey
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/537,233 external-priority patent/US4555571A/en
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of NO843909L publication Critical patent/NO843909L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte kinazolinoner med en funksjonell rest ved . De substituerte kinazolinonene som er gjenstand for oppfinnelsen, har den følgende struktu-relle formel:
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl med 1-3 karbonatomer,
er hydrogen, lavere alkyl med 1-3 karbonatomer, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, morfolino, metylpiperazino, hydroksy, alkoksykarbonoyloksy hvor alkoksygruppen har 1-4 karbonatomer, alkylamino hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, halogen, ureido, alkyltio hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, alkylsulfinyl hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer og alkanoyloksy med 2-5 karbonatomer,
R2er hydrogen, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkoksykarbonyloksy hvor alkoksygruppen har 1-4 karbonatomer, hydroksy, alkylamino hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer og alkanoyloksy med 2-5 karbonatomer,
R 3 er hydrogen, hydroksy og lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer ,
R^er karboksy og karboalkoksy hvor alkoksygruppen har
1-3 karbonatomer,
samt de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene derav, slik som f.eks. hydrogenkloridene, hydrogenbromidene og hydrogeniodidene,
forutsatt at R-^, R2 og R^ ikke samtidig er hydrogen, er de gjenværende substituentene på benzenringen ikke hydroksy.
Substituerte 2(1H)kinazolinoner er blitt rapportert i littera-turen [Budesinsky et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 37,
2779 (1972). Belgisk patentskrift nr. 765.947 (11)]. Ingen av de rapporterte substituerte kinazolinonene er imidlertid substituert med en syrerest i N^-stillingen.
De nye substituerte 2(1H)-kinazolinonene ifølge foreliggende oppfinnelse er renale vasodilatorer. Som sådanne reduserer de vaskulær motstand mot renal blodstrømning og er derfor nyttige som kardiovaskulære midler.
De substituerte kinazolinonene kan syntetiseres i henhold
til det følgende reaksjonsskjema:
hvor R1#R2og R3er som definert ovenfor.
Som det vil ses av skjemaet, kan de substituerte kinazolinonene (V og VI) fremstilles ved først å omsette et passende substituert kinazolinon (III) med en olefinester slik som metylakrylat til den tilsvarende substituerte ester av 2(1H)kinazolinon-l-alkansyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur for det anvendte opp-løsningsmiddel, selv om temperaturer mellom -10°C og 100°C kan anvendes avhengig av det bestemte oppløsnings-middelet som brukes i reaksjonen. Egnede oppløsningsmidler omfatter kloroform og metanol. Omsetningen utføres generelt i nærvær av en katalysator slik som f.eks. natriumkarbonat, trietylamin, alkalimetallalkoksider og kvarternære ammonium-hydroksyder slik som tetrametylammoniumhydroksyd. Eventuelt kan de substituerte kinazolinonene fremstilles fra et passende substituert N-(2-acyl)-3-alanin (IV) ved omsetning med et alkalimetallcyanat slik som f.eks. kaliumcyanat i et egnet oppløsningsmiddel slik som eddiksyre. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur mellom
0°C og ca. 15°C. N- (2-acyl) -(3-alaninet fremstilles fra et passende substituert 2-acylalanin (II). Kinazolinonet fås i form av esteren. Den frie syre fås så ved syrehydrolyse ved hjelp av teknikker som er kjent for fagfolk. Eventuelt kan kinazolinonet (VI) med den frie syre fremstilles ved å omsette et passende substituert kinazolinon (III) eller et passende substituert keton (II) med en olefinsyre slik som akrylsyre.
De forbindelsene hvor R^er hydrogen og R^og R2begge er alkanoyloksy eller alkoksycarbonyloksy kan også fremstilles ved å omsette en dihydroksykinazolinon-l-alkansyre med et syreanhydrid slik som eddiksyreanhydrid i det tilfellet hvor R2og R^ er alkanoyloksy, eller med et alkylklorformiat slik som etylklorformiat i det tilfellet hvor R2og R^er alkoksylkarbonyloksy. Hydroksykinazolinonene fremstilles fra alkoksykinazolinonene ved dealkylering med en egnet syre slik som hydrobrom- eller saltsyre.
De N-^-substituerte kinazolinonene (V) og (VI) kan også brukes som utgangsmaterialene for fremstillingen av andre N^-substituerte kinazolinoner som faller innenfor den
felles strukturformel.
Utgangsmaterialene (kinazolinonene) som brukes for å frem-stille de substituerte 2(1H)kinazolinonalkalsyrene og
-esterne derav (V og VI) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i US patentsøknad nr. 430.552. Eventuelt kan kinazolinonene (III) fremstilles ved først
å redusere et passende substituert acylnitrobenzen til det tilsvarende amin og ringslutte aminet til kinazolinonet med et ringslutningsmiddel slik som kaliumcyanat.
Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmasøytisk bærer, kan fremstilles i henhold til vanlig kjente teknikker for fremstilling av farmasøytiske preparater. Bæreren kan innta en lang rekke forskjellige former avhengig av den preparatformen som ønskes for administrering, f.eks. intravenøs, oral eller parenteral. Ved fremstilling av preparatene i oral .doserings-form kan enhver av de vanlig farmasøytiske mediene anvendes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preserveringsmidler, fargestoffer og lignende i tilfellet med orale flytende preparater slik som f.eks. suspensjoner, eliksirer og oppløsninger, eller bærere slik som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, dis-integreringsmidler og lignende i tilfellet med orale,
faste preparater slik som f.eks. pulvere, kapsler og
tabletter. P.g.a. deres lettvinte administrering utgjør tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseenhets-former, og i dette tilfellet er det opplagt at faste farmasøytiske bærere anvendes. Om ønsket, kan tabletter ved hjelp av standard teknikker være sukkerbelagt eller belagt på en slik måte at den aktive forbindelse først fri- gjøres i tarmen. Når det gjelder parenterale midler, omfatter bæreren vanligvis sterilt vann, selv om også andre bestanddeler, f.eks. for å fremme oppløselighet eller av preserveringshensyn, kan være inkludert. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles og i dette tilfellet kan det anvendes passende flytende bærere, suspensjons-midler og lignende. De farmasøytiske preparatene inneholder vanligvis pr. doseenhet, f.eks. tablett, kapsel, pulver-enhet, injeksjonsenhet, teskjemål og lignende, fra ca. 15 til ca. 300 mg pr. kg og fortrinnsvis fra ca. 30 til ca. 200 mg pr. kg av den aktive bestanddelen.
De følgende eksempler beskriver oppfinnelsen nærmere og
er ment å være en måte å illustrere, men ikke begrense oppfinnelsen på.
E ksempel 1
4- metyl- 6-( 4- morfolino)- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre
En oppløsning av metyl 6-(4-morfolino)-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat (1,10 g, 3,32 mmol) i 50 ml 2N saltsyre omrøres ved værelsestemperatur over natten. Opp-løsningen vaskes så med metylenklorid (2 x 50 ml)
og bringes til pH 4 med en IN NaOH oppløsning. Denne opp-løsningen ekstraheres kontinuerlig med etylacetat i 48 timer idet det brukes nytt oppløsningsmiddel hver 24. time. Etylacetatsjiktene slås sammen og inndampes til tørrhet, og restene rekrystalliseres fra metanol hvorved man får det ønskede produktet som 1/4-hydrat (0,45 g, 43%) smeltepunkt 261°c.
4- etyl- 6-( 4- morfolino)- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men erstatte metyl-6-(4-morfolino)-4-etyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat med metyl 6-(4-morfolino)-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat fås tittelforbindelsen.
Eksempel 2
Metyl 4- metyl- 6-( 4- morfolino)- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionat
En oppløsning av 4-metyl-6-(4-morfolino)-2(1H)-kinazolinon (0,44 g, 1,8 mmol) i 10 ml 4:1 CHC13:CH30H behandles med metylakrylat (1,62 ml, 18 mmol) og Tritron B (0,5 ml). Blandingen varmes opp under tilbakeløp i . 18 timer, og oppløsningsmidlene fjernes ved redusert trykk. Resten tas opp i 50 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske sjiktene tørkes over MgSO^ og inndampes. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne og elueres med metylenklorid-etylacetat (1:1). Fraksjoner som inneholder produktet, slås sammen og rekrystalliseres fra aceton
(0,15 g, 25%), smeltepunkt 138-141°C, M<+>331.
4- metyl-6-(4-morfolino)-2(1H)-kinazolinon fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 18 idet 2-amino-5- (4-morfolino)acetofenon brukes. Utbyttet av 4-metyl-6-(4-morfolino)-2(1H)-kinazolinon er 48%, smeltepunkt 233°(dekomponering).
2-amino-5-(4-morfolino)acetofenon fremstilles ved å oppløse 5-(4-morfolino)-2-nitroacetofenon (18,5 g, 74 mmol) i kokende etanol (250 ml) og tilsette dette under omrøring til en kokende oppløsning av jern (II) sulfatheptahydrat
(144 g) i vann (750 ml). Konsentrert ammoniumhydroksyd-oppløsning (175 ml) tilsettes i 10 ml store porsjoner 1 løpet av en halv time, og blandingen filtreres gjennom "Celite". Filtratet inndampes for å fjerne etanol og den vandige oppløsningen ekstraheres med etylacetat. De organiske sjiktet tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten rekrystalliseres fra eter, deretter fra metanol-heksan, hvorved man får 2-amino-5-(4-morfolino)-acetofenon, smeltepunkt 103 til 106°C.
5-(4-morfolino)-2-nitroacetofenon fremstilles ved å varme opp 5-klor-2-nitroacetofenon (16,93 g, 85,1 mmol) til 110°C i 75 ml DMF som inneholder 227 g (261 mmol) morfolin. Etter 4 timer avkjøles oppløsningen til værelsestemperatur og heller over i 500 ml isvann. Den resulterende utfelling samles opp ved sugefiltrering og vaskes med vann, hvorved man får 5-(4-morfolino)-2-nitroacetofenon, smeltepunkt 139-141°C.
Metyl 4- etyl- 6-( 4- morfolino)- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionat
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 2, men erstatte 4-etyl-6-(4-morfolino)-2(1H)-kinazolinon med 4-metyl-6-(4-morfolino)-2(1H)-kinazolinon fås tittelforbindelsen. 4- etyl-6-(4-morfolino)-2(1H)-kinazolinon syntetiseres fra 5- klor-2-nitropriofenon slik som ovenfor.
E ksempel 3
A. Metyl 4- metyl- 6-( 4- metylpiperazino)- 2( 1H)- kinazolinon-l- propionat
fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2 idet morfolinoforbindelsen erstattes med 4-metyl-6-(4-metylpiperazin)-2(1H)-kinazolinon, M<+>344.
6-(4-metylpiperazin)-4-metyl-2(1H)-kinazolinon fremstilles fra 2-amino-5-(4-metylpiperazino)acetofenon ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 18, M<+>258, smeltepunkt 263-265°C (dekomponering).
2-amino-5-(4-metylpiperazino)acetofenon fremstilles fra 5-(4-metylpiperazino)-2-nitroacetofenon ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2. Smeltepunkt 90-92°C,
M<+>233.
5-(4-metylpiperazino)-2-nitroacetofenon fremstilles fra N-metylpiperazin og 5-klor-2-nitroacetofenon ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2, smeltepunkt 67-69°C,
M<+>263.
B. 4- metyl- 6-( 4- metylpiperazino)- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre
fremstilles fra metylesteren beskrevet i eksempel 3A ovenfor ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, M<+>330.
Eksempel 4
6, 7- diacetoksy- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre
Til en oppslemming av 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre (5,3 g, 20 mmol) i 115 ml pyridin tilsettes 61,8 g (600 mmol) eddiksyreanhydrid. Etter en time inn-
dampes reaksjonsblandingen, resten behandles med 100 ml vann og pH justeres til 3,0 med 2N HC1. Oppslemmingen omrøres i en time, ekstraheres med Ct^C^/tørkes og inndampes til et lite volum. Eter tilsettes, og produktet samles opp ved filtrering, smeltepunkt 140-150°C, 1,7 g (24%).
Eksempel 5
6, 7- diisobutyloksy- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre
Ved å bruke isosmørsyreanhydrid i stedet for eddiksyreanhydrid i eksempel 4 fås det ønskede diisobutyloksyproduktet, smeltepunkt 126-133°C, utbytte 24%.
Eksempel 6
6, 7- dietoksykarbonoyloksy- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propion-s yre
Som i eksempel 4, men ved å bruke etylklormiat i stedet for eddiksyreanhydrid, fås 6,7-dietoksykarbonoyloksyforbindelsen, smeltepunkt 220-205°C,M<+>408.
Eksempel 7
6, 7- dipivaloyloksy- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre
Til en oppslemming av 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre (1 mmol) i 5 ml trifluoreddiksyre tilsettes 10 ml pivaloylklorid. Til omrøring over. natten inndampes reaksjonsblandingen, resten behandles med 100 ml vann og pH justeres til 3,0 med 2N HC1. Oppslemmingen omrøres i en time, ekstraheres med CP^C^ og metylenkloridet avdampes inntil tørrhet. Resten ekstraheres i en "Soxhlet" med eter. Inndampingen av eteren gir produktet (28%), smeltepunkt 194-200°C.
Eksempel 8
Metyl 4- metyl- 5, 6, 7- trimetoksy- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionat
4-metyl-5,6,7-trimetoksy-2(1H)-kinazolinon behandles med metylakrylat som i eksempel 2, hvorved man får det ønskede produktet som en olje, M<+>336.
4-metyl-5,6,7-trimetoksy-2(1H)-kinazolinon fremstilles ved å tilsette 27,8 g (0,1 mmol) 3,4,5-trimetoksyfenyl-N-acetyl-urea til 280 g polyfosforsyre ved 120°C. Etter en time av-kjøles reaksjonsblandingen, helles over på knust is, og pH justeres til 6,5 ved NH^OH. Produktet samles opp og rekrystalliseres fra metanol hvorved man får et utbytte på 9 g. Smeltepunkt 229-230°C.
3,4,5-trimetoksyfenyl-N-acetyl-urea fremstilles ved å varme opp en blanding av 3,4,5-trimetoksyfenylisocyanat (75,7 g, 0,36 mmol) og acetamid (21,4 g, 0,36 mmol) ved 150°C i en time. Den avkjølte blandingen tritureres med aceton hvorved man får det ønskede produktet, smeltepunkt 177-179°C
(86 g) .
E ksempel 9
Metyl 5, 6- dihydroksy- 7- metoksy- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon-l- propionat
En metylenkloridoppløsning av metyl 4-metyl-5,6,7-trimetoksy-2(1H)-kinazolinon-l-propionat (2,6 g) behandles med bor-tribromid (25 g) ved -70°C i 15 minutter og deretter ved værelsestemperatur i 5 timer. Metanol (35 ml) tilsettes sakte, reaksjonsblandingen filtreres, inndampes og resten tritureres med eter (100 ml)/aceton (20 ml) i to dager. Produktet isoleres som et 1/4-hydrat av hydrogenbromidet (utbytte 1,27 g), smeltepunkt høyere enn 300°C.
E ksempel 10
Metyl 6- dimetylamino- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionat
Ved å erstatte morfolinokinazolinonet ifølge eksempel 2
med 6-dimetylamino-4-metyl-2(1H)kinazolinon fås metyl 6-dimetylamino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat (64% utbytte). Forbindelsen oppløses i tetrahydrofuran/ eter og hydrogenbromidgass bobles inn, hvorved man får
det ønskede produktet som et 3/4-hydrat av dihydrobromidet (smeltepunkt 105-107°C).
6-dimetylamino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon fremstilles ved behandlingen av 2-amino-5-dimetylaminoacetofenon med kaliumcyanat slik som i eksempel 18 (smeltepunkt 278-281°C).
2-amino-5-dimetylaminoacetofenon fås ved jernreduksjonen av 5-dimetyl-2-nitroaminoacetofenon slik som i eksempel 12 (smeltepunkt 68-71°C).
5- dimetylamino-2-nitroacetofenon fremstilles fra 5-klor-2-nitroacetofenon og dimetylamin i henhold til fremgangsmåten ifølge J. Beck, J. Org. Chem., 39, 1839 (1974), smeltepunkt 148-150°C.
Metyl 6- dimetylamino- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionat
Ved å erstatte morfolinokinazolinonet ifølge eksempel 2
med 6-dimetylamino-2(1H)-kinazolinon fås tittelforbindelsen. 6- dimetylamino-2(1H)-kinazolinon syntetiseres fra 2-nitro-5-klorbenzaldehyd.
Eksempel 11
6- dimetylamino- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- propionsyre
Metyl 6-dimetylamino-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat hydrolyseres som i eksempel 1 hvorved man får tittelforbindelsen som isoleres som et hemihydrat i 69% utbytte, smeltepunkt 231-233°C.
6- dimetylamino- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre
Metyl 6-dimetylamino-2(1H)-kinazolinon-l-propionat hydrolyseres slik som i eksempel 1 til tittelforbindelsen.
Eksempel 12
Metyl 7- dimetylamino- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionat
Erstatning av 6-(4-morfolino)-4-metyl-2(1H)-kinazolinon med 7- dimetylamino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon slik som i eksempel 2 gir tittelforbindelsen, smeltepunkt 112-115°C.
7-dimetylamino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon fremstilles fra 2-amino-4-dimetylaminoacetofenon og kaliumcyanat slik som i eksempel 18. Smeltepunkt høyere enn 300°C.
2-amino-4-dimetylaminoacetofenon fremstilles ved å tilsette jernpulver (22 g) i porsjoner til 2-nitro-6-dimetylamino-acetofenon (10,8 g) i eddiksyre (71 ml) og vann (71 ml). Suspensjonen varmes opp ved 95°C i tre timer, avkjøles
og filtreres. Det resulterende faste stoffet tritureres med kloroform, filtrering etterfulgt av inndampning gir de diaminoacetofenonet (4,2 g, smeltepunkt 104-107°C).
2-nitro-4-dimetylaminoacetofenon fremstilles fra 4-klor-2-nitroacetofenon og dimetylamin slik som i eksempel 10,
(smeltepunkt 155-158°C).
Eksempel 13
Metyl 6- dimetylamino- 7- klor- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon-l- propionat
Ved å bruke 6-dimetylamino-7-klor-4-metyl-2(1H)-kinazolinon
i stedet for 6-dimetylamino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon i eksempel 10 fås tittelforbindelsen som dihydrobromidet i 77% utbytte (smeltepunkt: mykner ved 82°C, dekomponerer ved 110°C).
7-klor-6-dimetylamino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon får fra reaksjonen mellom det tilsvarende 2-aminoacetofenon og kaliumcyanat slik som i eksempel 18.
4-klor-5-dimetylamino-2-aminoacetofenon fremstilles ved jernreduksjonen av 4-klor-5-dimetylamino-2-nitroacetofenon slik som i eksempel 12 (smeltepunkt 72-74°C).
4-klor-5-dimetylamino-2-nitroacetofenon fremstilles ved reaksjonen mellom 4,5-diklor-2-nitroacetofenon og dimetyl-
amin slik som i eksempel 10 (smeltepunkt 129-131°C).
Eksempel 14
7- klor- 5- dimetylamino- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre
Metyl 7-klor-6-dimetylamin-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat hydrolyseres ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 hvorved man får den frie syre. Produktet (24% utbytte) fås som et 3/3-hydrat (smeltepunkt 114-116°C).
Eksempel 15
Metyl 6, 7- dimetoksy- 4, 5- dimetyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionat
Bruken av 6,7-dimetoksy-4,5-dimetyl-2(1H)-kinazolinon i eksempel 2 i stedet for 6-(4-morfolino)-4-metyl-2(1H)-kinazolinon gir tittelforbindelsen i 50% utbytte (smeltepunkt 110-114°C).
6,7-dimetoksy-4,5-dimetyl-2(1H)-kinazolinon fremstilles ved kaliumcyanatfremgangsmåten ifølge eksempel 18 idet det startes med 2-amino-4,5-dimetoksy-6-metylacetofenon (smeltepunkt 242-245°C).
2-amino-4,5-dimetoksy-6-metylacetofenon fremstilles fra 4,5-dimetoksy-6-metyl-2-nitroacetofenon ved jernreduksjon slik som i eksempel 12 (smeltepunkt 78-81°C).
2-nitroderivatet (smeltepunkt 78-81°C) fås ved nitrering av 3,4-dimetoksy-2-metylacetofenon [R. Borchardt,
P. Bhatia, J. Med. Chem. 25, 263 (1981)] slik som i eksempel 22 .
Metyl 4- butyl- 6, 7- dimetoksy- 5- metyl- 2( 1H)- kinazolinon-l- propionat
Bruken av 4-butyl-6,7-dimetoksy-5-metyl-2(1H)-kinazolinon
i eksempel 2 i stedet for 6-(4-morfolino)-4-metyl-2(1H)-kinazolinon gir tittelforbindelsen. 4-butyl-6,7-dimetoksy-5-metyl-2(1H)-kinazolinon syntetiseres fra 3,4-dimetoksy-2-metylvalerofenon.
Eksempel 16
Hydrogenbromidet av 6, 7- dihydroksy- 4, 5- dimetyl- 2( 1H)-kinazolinon- l- propionsyre
Metyl 6,7-dimetoksy-4,5-dimetyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat (1,3 g, 4,06 mmol) varmes opp i 48% vandig hydrobromsyre (15 ml) og iseddik (31 ml) ved tilbakeløps-koking i 65 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, og produktet fjernes ved filtrering. Det rå, faste stoffet behandles først med eter og deretter med heksan og tørkes, hvorved man får produktet som et 1/4-hydrat av hydrobromidet (0,8 g, smeltepunkt 291-293°C).
4- butyl- 6, 7- dihydroksy- 5- metyl- 2( 1H)- kinazolinon-l- propionsyre
Bruken av 4-butyl-6,7-dimetoksy-5-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat i stedet for metyl 6,7-dimetoksy-4,5-dimetyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat i eksempel 16 ovenfor gir tittelforbindelsen.
Eksempel 17
Metyl 6, 7- dihydroksy- 4, 5- dimetyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionat
Forestring av 6,7-dihydroksy-4,5-dimetyl-2(1H)-kinazolinon 1-propionsyre med metanol under anvendelse av molekylsikter som en katalysator gir detønskede produktet. (Smeltepunkt høyere enn 300°C).
Eksempel 18
5- klor- 7, 8- dimetoksy- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre En oppløsning av N-(2-acetyl-3-klor-5,6-dimetoksyfenyl)-3-
alanin (4,56 g, 11,9 mm) i eddiksyre (115 ml) omgjøres ved værelsestemperatur i 15 min., avkjøles i et is-t^O-bad og kaliumcyanat (2,54 g, 31,3 mm) tilsettes. Blandingen om-
røres ved værelsestemperatur i 20 min. og oppvarmes der-
etter ved 60-65°C i fire timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur oppkonsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet hvorved man får et halvfast stoff som vaskes med kaldt vann og utkrystalliseres fra isopropanol til det ønskede produktet (0,3 g, 7,8%, smeltepunkt 80-85°C).
Hydrobromidet av 5-klor-7,8-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre (smeltepunkt 194-196°C) fremstilles ved å behandle 5-klor-7,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon med hydrobromsyre.
N- (2-acetyl-3-klor-5 , 6-dimetoksyf enyl)~3-alaninin fremstilles fra 2-amino-6-k'lor-3, 4-dimetoksyacetof enon og akrylsyre slik som i eksempel 2 (olje, M<+>301).
2-amino-6-klor-3,4-dimetoksyacetofenon fremstilles ved jernreduksjonen av 6-klor-3,4-dimetoksy-2-nitroacetofenon slik som i eksempel 10 (olje, M<+>229).
6-klor-3,4-dimetoksy-2-nitroacetofenon fremstilles fra 6-klor-3,4-dimetoksy-2-nitrobenzosyre [J. F. Blunt,
A. Erasmuson, R. Ferrier & M. Munro, Aust. J. Chem., 32,
1045 (1979)] over syrekloridet og dietyletoksymagnesium-malonat ved fremgangsmåten til A. Kovendi og M. Kircz, Berichte, 97, 1902 (1964), (smeltepunkt 68-70°C).
Eksempel 19
8- klor- 6, 7- dimetoksy- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre
Når N- (2-acetyl-6-klor-4 , 5-dimetoksyf enyl)-(3-alanin brukes
i eksempel 18 i stedet for N-(2-acetyl-3-klor-5,6-dimetoksy-
fenyl)-3-alanin, fås tittelforbindelsen (smeltepunkt 92-97°C).
3-alaninutgangsmaterialet fremstilles på en identisk måte som (3-alaninet i eksempel 18 ved å bruke 3-klor-4,5-dimetoksy-2-nitroacetofenon.
E ksempel 20
Metyl 6- fluor- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionat
6-fluor-4-metyl-2(1H)-kinazolinon behandles med metylakrylat slik som i eksempel 2, hvorved man får tittelforbindelsen som en olje, M<+>264.
6-fluor-4-metyl-2(1H)-kinazolinon fremstilles ved behandling av 2-amino-5-fluoracetofenon med kaliumcyanat slik som i eksempel 18 og isoleres som en 1/4-hydrat, (smeltepunkt 294-296°C).
2-amino-5-fluoracetofenon (smeltepunkt 63-64,5°C) fremstilles fra 2-aminoacetofenon ved fremgangsmåten til D. Mulvey, et al., Tet. Letters, 16, 2319 (1978).
Eksempel 21
Hydrokloridet av 6- fluor- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolin- l- propionsyre
Hydrolyse av metyl 6-fluor-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat slik som i eksempel 1 gir tittelforbindelsen som isoleres som hemihydratet av hydrokloridet (smeltepunkt: dekomponering over 235°), M<+>250.
Eksempel 22
Metyl- 7- klor- 4- metyl- 6- metyltio- 2( 1H)- kinazolinon- l-propionat
7-klor-4-metyl-6-metyltio-2(1H)-kinazolinon behandles med metylakrylat slik som i eksempel 2, hvorved man får tittelforbindelsen.
2-amino-4-klor-5-metyltioacetofenon omdannes til hemidratet av 7-klor-6-metyltio-4-metyl-2(1H)-kinazolinon med kaliumcyanat slik som i eksempel 18 (smeltepunkt 270-274°C [dekomponering]).
2-amino-4-klor-5-metyltioacetofenon fremstilles ved å tilsette 100 g FeS04.7H20 i 300 ml varmt vann til en opp-løsning av 4-klor-5-metyltio-2-nitroacetofenon (10 g) i 50% vandig etanol (200 ml) ved 90°C. Til den resulterende oppløsning tilsettes dråpevis 200 ml konsentrert NH^OH.
Etter to timer med tilbakeløpskoking, filtreres blandingen, filterkaken og det vandige filtratet ekstraheres begge med metylenklorid. Ekstraktene slås sammen og oppløsningsmiddelet fjernes hvorved man får det ønskede 2-amino-4-klor-5-metyltio-acetofenon (smeltepunkt 119-121°C).
4- klor-5-metyltio-2-nitroacetofenon fremstilles ved å omrøre en blanding av en ekvivalent natriumhydrid i metanol, 2 ekvivalenter metylmerkaptan i metanol og 1 ekvivalent 2-nitro-4,5-dikloracetofenon ved 20°C i tre timer. 4-klor-5- metyltio-2-nitroacetofenonet samles opp ved filtrering (smeltepunkt 106-108°C).
2-nitro-4,5-dikloracetofenon fremstilles ved å behandle 10,0 g 3,4-dikloracetofenon i 80 ml iseddik ved 10°C med 50 ml 70% salpetersyre. Omrøring fortsettes i en halv time etter tilsettingen, og produktet isoleres ved filtrering (smeltepunkt 98-100°C).
Eksempel 23
7- klor- 4- metyl- 6- metyltio- 2( 1H)- kinazolinon- l- propion-
s yre
Metyl 7-klor-4-metyl-6-metyltio-2(1H)-kinazolinon-l-propionat hydrolyseres ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 hvorved man får tittelforbindelsen.
Eksempel 24
Metyl 4- metyl- 6- metyltio- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2 idet morfolinoforbindelsen erstattes med 6-metyltio-4-metyl-2(1H)-kinazolinon. Produktet isoleres ved preparativ tynnsjiktkromatografering under anvendelse av eter-metylenklorid som oppløsningsmiddelsystem, M<+>190.
E ksempel 25
Metyl 7- klor- 4- metyl- 6- ureido- 2 ( 1H)- kinazolinon- l- propionat
Behandling av 7-klor-4-metyl-6-ureido-2(1H)-kinozolinon med metylakrylat slik som i eksempel 2 gir tittelesteren.
Den fri syre, 7-klor-4-metyl-6-ureiodo-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre , fås fra esteren ved hydrolyse.
En oppløsning som inneholder 4-klor-2,5-diaminoacetofenon
(1,5 g, 8 mmol) og natriumcyanat (1,6 g, 18 mmol) i 30 ml eddiksyre behandles slik som i eksempel 18 hvorved man får 7-klor-4-metyl-6-ureido-2(1H)-kinazolinon (smeltepunkt høyere enn 310°C).
4- klor-2,5-diaminoacetofenon fremstilles ved jernreduksjon av 5-azido-4-klor-2-nitroacetofenon slik som i eksempel 22 (smeltepunkt 165-167°C).
5- azido-4-klor-2-nitroacetofenon fås fra 4,5-diklor-2-nitroacetofenon og natriumazid i dimetylformamid ved værelsestemperatur i to timer.
Eksempel 26
Monohydrokloridet av metyl 6- klor- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon-l- propionat
Erstatning av 6,4-morfolino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon i eksempel 2 med 6-klor-4-mety1-2(1H)-kinazolinon gir den frie base av tittelforbindelsen som omdannes til hydrokloridsaltet i tetrahydrofuran med HCl (gass). Hydrokloridsaltet ble isolert ved filtrering og rekrystallisert fra isopropanol (smeltepunkt 188-190°C).
6- klor-4-metyl-2(1H)-kinazolinon ble syntetisert som et gulbrunt fast stoff, smeltepunkt 286-288°C, fra 2-(N-karbetoksyamino)-4-kloracetofenon ved omsetning med ammoni-akk og ammoniumacetat.
2-(N-karbetoksyamino)-4-kloracetofenon ble syntetisert fra 2-amino-5-kloracetofenon som et hvitt faststoff, smeltepunkt 63-64°C, ved omsetning med etylklorformiat og natriumhydroksyd.
E ksempel 27
6- klor- 4- metyl- 2( 1H)- kinazolinon- l- propionsyre
Erstatning av metyl 6-klor-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat med monohydroklidet av metyl 6-klor-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-N-propionat (6,0 g, 18,9 mm) i eksempel 1 gir denønskede syre som 1/4-hydratet, 2,55 g (50%),
smeltepunkt 236-238°C, M<+>266.
Ved å bruke det passende substituerte kinazolinonet fremstilles 4-metyl-6-metyltio-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 22.
Ved å bruke de passende substituerte kinazolinonene fremstilles metyl 7-klor-4-metyl-6-metylsulfinyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat og 7-klor-4-metyl-6-metylsulfinyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 22.
Ved å bruke det passende substituerte kinazolinon fremstilles metyl 7-klor-4-metyl-6-(4-metylpiperazino)-2(1H)-1-propionat og 7-klor-4-metyl-6-(4-metylpiperazino)-2(1H)-propionsyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3.
Den renale vasodilatorvirkningen til de substituerte kinazolinonene bestemmes i overensstemmelse med den følgende generelle fremgangsmåte: Voksne hunder av blandingsrase bedøves og klargjøres kirurgisk for elektromagnetisk måling av renal arterie-blodstrømning. Det innsettes kanyle i en halspulsåre for måling av arterielt blodtrykk, og legemidler administre-res intravenøst. Hjertevirksomheten (HR) overvåkes ved hjelp av et kardiotakometer. Renal vaskulær motstand (RVR) beregnes som forholdet mellom mellom gjennomsnittlig arterieblodtrykk (MABP) og renal arterieblodstrømning (RBF) . Cumulative doseresponsdata fås ved å tilføre legemiddelet som skal prøves, ved progressivt økende (vanligvis tre gangers) tilførselshastigheter, idet hver dose tilføres i løpet av 5 minutter. Den maksimale prosentvise endring fra kontroll før legemiddeltilførselen kvantifiseres for hver parameter.Minskning i renal vaskulær motstand betyr renal vasodilatasjon. Virkningen av noen representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er gjengitt nedenunder.

Claims (16)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, R, er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, morfolino, metylpiperazino, hydroksy, alkoksykarbonoyloksy, alkylamino, halogen, ureido, alkyltio, alkylsulfinyl eller alkanoyloksy, R2 er hydrogen, lavere alkoksy, alkoksykarbonyloksy, hydroksy, alkylamino eller alkanoyloksy, R^ er hydrogen, hydroksy, eller lavere alkoksy, og R^ er karboksy eller karboalkoksy, samt de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene derav, forutsatt at R^ , R2 og R^ ikke samtidig er hydrogen, og når R^ eller R2 eller R^ er hydrogen, er de gjenværende substituentene ikke hydroksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 4-metyl-6- (4-morf olino)-2 (1H) -kinazolinon-l-propionsyre, metyl 4-metyl-6-(4-morfolino-2(1H)-kinazolinon-l-propionat, metyl 4-metyl-6-(4-metylpiperazino)-2(1H)-kinazolinon-l-propionat, 4-metyl-6-(4-metylpiperazino)-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre, 6,7-diacetoksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre, 6,7-dietoksykarbonyloksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre, 6,7-dipivaloyloksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre, metyl 4-metyl-5,6,7-trimetoksy-2-(1H)-kinazolinon-l-propionat og 6,7-diisobutyloksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av metyl 6-dimetylamino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon- 1-propionat, 6-dimetylamino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre, metyl 4-metyl-7-dimetylamino-2(1H)-kinazolinon-l-propionat, metyl 7-klor-6-dimetylamino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat, 7-klor-6-dimetylamino-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre, metyl 6,7-dimetoksy-4,5-dimetyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat og 6,7-dihydroksy-4,5-dimetyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre .
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 5-klor-7,8-dimetoksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre, 8-klor-6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre, metyl 6-fluor-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat, 6-fluor-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre og 6-klor-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre .
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, med formelen:
karakterisert ved å omsette et 2-acyl-anilin med formelen:
med et cyanat til et kinazolinon med formelen:
og omsetter kinazolinonet med et olefin med formelen:
hvor R er lavere alkyl, R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, morfolino, metylpiperazino, alkoksykarbonyloksy, dialkylamino, halogen, ureido, alkyltio, eller alkanoyloksy, R2 er hydrogen, lavere alkoksy, alkoksykarbonyloksy, dialkylamino eller alkanoyloksy, R^ er hydrogen eller lavere alkoksy, R^ er karboalkoksy, og Rcj er lavere alkyl, forutsatt at R^ , R2 og R-, ikke samtidig er hydrogen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at cyanatet er kaliumcyanat.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 med formelen:
karakterisert ved å omsette et 2-acyl-anilin med formelen:
med et cyanat til et kinazolinon med formelen:
omsetter kinazolinonet med et olefin med formelen:
til en ester med formelen:
og hydrolysere esteren med hydrolyseringsmiddel, hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, R-^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, morfolino, metylpiperazino, alkoksykarbonyloksy, dialkylamino, halogen, ureido,■alkyltio eller alkanoyloksy, R2 er hydrogen, lavere alkoksy, alkoksykarbonyloksy, dialkylamino eller alkanoyloksy, R^ er hydrogen eller lavere alkoksy, R^ er karboksy og R,, er lavere alkyl, forutsatt at , R2 og R^ ikke samtidig er hydrogen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at cyanatet er kaliumcyanat.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det hydrolyserende middelet er natriumhydroksyd.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 med formelen:
karakterisert ved å omsette et kinazolinon med formelen:
med et olefin med formelen:CHo=CHC00R,-til en forbindelse med formelen:
behandle eteren med en syre og omsette det dannede di-hydroksykinazolinonet med et alkylklorformiat med formelen:
i nærvær av en organisk base, hvor er hydrogen, R2 og R^ er alkoksykarbonyloksy,R4 er karboksy, R^ er lavere alkyl, og Rg er alkoksy.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at den organiske basen er pyridin.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at syren er hydrobromsyre.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 med formelen:
karakterisert ved å omsette et kinazolinon med formelen:
med et olefin med formelen:
til en forbindelse med formelen:
behandle eteren med en syre og omsette det dannede dihydroksy-kinazolinonet med et syreanhydrid med formelen i nærvær av en organisk base, hvor er hydrogen, R^ og R^ er alkanoyloksy, R^ er karboksy, R,- er lavere alkyl ogR7 er alkanoyl.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at den organiske basen er pyridin.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at anhydridet er eddiksyreanhydrid.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at syren er hydrobromsyre.
NO843909A 1983-09-29 1984-09-28 Substituerte 2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrer og -estere samt fremgangsmaate for deres fremstilling NO843909L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/537,233 US4555571A (en) 1983-09-29 1983-09-29 Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
US06/627,138 US4656267A (en) 1983-09-29 1984-07-02 Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843909L true NO843909L (no) 1985-04-01

Family

ID=27065423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843909A NO843909L (no) 1983-09-29 1984-09-28 Substituerte 2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrer og -estere samt fremgangsmaate for deres fremstilling

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4656267A (no)
EP (1) EP0138491A3 (no)
DK (1) DK468084A (no)
GR (1) GR80506B (no)
NO (1) NO843909L (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4751304A (en) * 1984-09-26 1988-06-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for preparing 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(1H)-quinazolinones
DE19506739A1 (de) * 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag [3-Amino]-tetrahydrocarbazol-propansäureester
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
WO2006116718A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Proteus Biomedical, Inc. Pharma-informatics system
CA2656507C (en) * 2006-07-17 2012-03-20 Amgen Inc. Quinazoline and pyridopyrimidine derivatives as p38 kinase inhibitors
JP2010503710A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
EA024559B1 (ru) 2009-05-06 2016-09-30 Лаборэтори Скин Кэа, Инк. Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US10111873B1 (en) 2018-01-17 2018-10-30 King Saud University Dihydropyrimidinone derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2118315C3 (de) * 1970-04-20 1975-04-03 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4001238A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole amides
US4146712A (en) * 1976-03-11 1979-03-27 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of coumarin dyes
JPS5795966A (en) * 1980-12-04 1982-06-15 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 2(1h)-quinazolinone derivative
US4490374A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
US4555571A (en) * 1983-09-29 1985-11-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
US4555570A (en) * 1983-09-29 1985-11-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 4-alkyl-2-(1H) quinazolinone-1-alkanoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR80506B (en) 1985-01-30
EP0138491A3 (en) 1986-01-15
DK468084A (da) 1985-03-30
US4656267A (en) 1987-04-07
EP0138491A2 (en) 1985-04-24
DK468084D0 (da) 1984-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3594480A (en) Nitrogen heterocycles for therapeutic administration
US4098786A (en) Benzodiazepin derivatives
US3920636A (en) Quinazoline compounds
US4029792A (en) (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
IE41539B1 (en) Chroman derivatives
RU2001910C1 (ru) Способ получени хинолинового производного
NZ202471A (en) Heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions having cardiotonic and/or antihypertensive properties
NO843909L (no) Substituerte 2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrer og -estere samt fremgangsmaate for deres fremstilling
EP1484301B1 (en) PROCESS FOR PRODUCING trans-4-AMINO-1-CYCLOHEXANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE
EP0227450A2 (en) Substituted 5,6-Dialkoxyquinazoline Derivatives
JPH0692371B2 (ja) 新規複素環誘導体、その製法およびこれらを含有し、アルド−ス還元酵素抑制剤として特に有用な医薬の製法
JPS61286367A (ja) ベンズアゼピン誘導体
US4555571A (en) Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
NZ206823A (en) N-piperazinylalkanoylanilides and pharmaceutical compositions
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
US4639518A (en) Substituted quinazolinediones
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
NO843908L (no) Fremgangsmaare for fremstilling av 4-alkyl-2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrederivater
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
US3949081A (en) 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents
NL8002071A (nl) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
US3793322A (en) 1,4-disubstituted piperazines
EP0243982A1 (en) 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivative, process for the production thereof, pharmaceutical composition and intermediates
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
US3133933A (en) Certain