NO177300B

NO177300B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av et kinolinderivat og mellomprodukter

Info

Publication number: NO177300B
Application number: NO892851A
Authority: NO
Inventors: Kanji Meguro; Hitoshi Ikeda
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1988-07-12
Filing date: 1989-07-10
Publication date: 1995-05-15
Also published as: DE68920796T2; FI893361A; NZ229911A; AU3802589A; ATE117681T1; EP0354994A3; NO892851L; DE68920796D1; GR3015554T3; IE892088L; HU210861B; EP0354994B1; AU616542B2; DK345989A; FI93353B; FI93353C; ES2066808T3; EP0354994A2; NO177300C; PT91121B

Abstract

Kinolinderivater med formelen:. hvori R er hydrogen, alkyl eller aralkyl; m og n er 0. eller 1, og hver av ringene A, B og C kan ha substituenter. Disse er nyttige som hemmere for acyl-KoA:. kolesterol-acyltransferase.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av kinolinderivater som har hemmende virkning overfor acyl-KoA: kolesterolacyltransferase (ACAT) og mellomprodukter. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer absorpsjonen av kolesterol gjennom tarmkanalen i et pattedyr og hemmer også akkumuleringen av kolesterolester ved arterieveggen, og er dermed nyttig som et medikament for forhindring og behandling av hyperkolesterolemi, arteriosklerose og forskjellige sykdommer forårsaket derav (f.eks.iskemiske hjertesykdommer så som myokardialinfarkt, cerebro-vaskulær forstyrrelse så som cerebral infarkt, cerebral apopleksi, osv.)

I beskrivelsen til US-patent nr. 3 862 152, blir 6-klor-4-fenyl-3-(3-fenylureido)kinolin (forbindelse A), 6-klor-3-[3-(4-klorfenyl)ureido]-4-fenylkinolin (forbindelse B) og 3-(3-benzylureido)-6, 7-dimetoksy-4-fenylkinolin (forbindelse C) spesifikt nevnt, og disse har antiulcerøs virkning.

6-klor-3-fenyl(eller p-klorfenyl)acetamido-4-fenylkinolin er også kjent for å være effektiv som et antitrikomonasmiddel eller antiulcerøst middel (se US-patent nr. 3 798 226).

Det er ikke blitt rapportert eller beskrevet at de ovenfornevnte forbindelsene har farmakologisk aktivitet som er nyttig i et medikament for arteriosklerose så som ACAT-hemmende virkning og blodkolesterolsenkende aktivitet, og dette er tidligere ikke blitt studert.

Det er derimot ikke blitt vist at forbindelsene A, B og C og deres analoge forbindelser er nyttige som medikamenter for arteriosklerose.

De fysiologiske aktivitetene til de ovenfornevnte forbindelsene A, B og C og deres analoge forbindelser er blitt studert heri. Resultatet ble at kjente forbindelser så som forbindelsen B osv. og nye forbindelser som ikke er konkret blitt beskrevet i de ovenfornevnte publikasjonene, har sterk ACAT-hemmende aktivitet og er nyttige som et medikament for arteriosklerose.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av et kinolinderivat med formel

(I):

der R er et hydrogenatom, en C^- C^ q alkylgruppe eller benzylgruppe eventuelt substituert med C1-C4 alkyl og/eller hydroksy; m og n er 0 eller 1; og i det tilfellet hvor m er 1 kan hver av ringene A, B og C være substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl eventuelt substituert med fluor, lavere alkoksy eventuelt substituert med fluor, lavere alkyltio eventuelt substituert med fluor, hydroksy, nitro eller acetoksy; og i det tilfellet hvor m=0, (i) har hver av ringene B og C ovennevnte substituenter og ringen A kan ha ovennevnte substituenter eller (ii) ringen C er substituert med f luoratom(er) når ringen B ikke har noen substituent; eller salter derav, kjennetegnet ved (1) omsetning av en forbindelse med formel II<a>: eller saltet derav, med en forbindelse med formel III<*1>:

eller saltet derav,

hvor Q2 er -NCO når Q<1> er

eller Q<2> er -NH2 når Q<1> er -NCO eller hvor R<*> er en C^-C^q alkylgruppe eller en benzylgruppe eventuelt substituert med C^- C^ alkyl og/eller hydroksy og X er et halogenatom og de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor, eller eventuelt oksidering av en forbindelse med formel:

hvor hvert symbol har samme betydning som definert ovenfor.

Forbindelser, kjennetegnet ved at de omfattes av den generelle formel (II<13>) der R<3> er et halogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer og ringen Å' har to substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom og en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller et salt derav, er også beskrevet.

Alkylgruppene for R i formel (I) er fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl og lignende.

Substituenten(e) på ringen A-, B- og C-ringen kan være

ved en hvilken som helst posisjon på hver ring, og disse substituentene kan være like eller forskjellige,

og antall substituenter kan være 1 til 3. Den egnede posisjonen(e) til substituenten(e) er 6- og/eller 8-posisjonene av kinolinkjernen for ring A, 2-posisjon for ring B, og 2- og/eller 4-posisjonene for ring C. Egnet substituent(er) på C-ringen kan være fluoratomer,

og 2,4-difluor-substituert ring C er spesielt foretrukket .

Saltene til kinolinderivat (I) kan være saltene med en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre eller tartarsyre, eller saltet med et alkalisk metall eller alkalisk jordmetall, så som natrium, kalium eller kalsium.

Kinolinderivater med generell formel (I) og saltet derav, kan bli fremstilt f.eks. ved omsetting av en forbindelse med generell formel (II<a>):

eller saltet derav med en forbindelse med generell formel (III<b>): eller saltet derav, hvori Q<2> er -NCO når 0<1> er eller

R<1> er en alkyl eller aralkylgruppe,

X er et halogenatom, og

de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor.

Nedenfor vises mere spesifikke fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene (I):

[Fremgangsmåte A]

[Symbolene i formlene har samme betydning som ovenfor]

[Fremgangsmåte B] (når R = H)

[Symbolene i formlene har samme betydning som ovenfor]

[Fremgangsmåte C] (når R ^ H)

[Symbolene i formlene har samme betydning som ovenfor]

[Fremgangsmåte D]

[Symbolene i formlene har samme betydning som ovenfor]

De ovenf ornevnte forbindelsene (II<a>), (III<13>) og (II)-(VIII) kan bli anvendt i form av et salt derav som nevnt før for forbindelsen (I).

[Fremgangsmåte A]

Forbindelsen (I) og saltet derav kan bli fremstilt ved omsetting av et 3-aminokinolinderivat (II) eller saltet derav med en isocyanatester (III).

Denne reaksjonen blir vanligvis utført i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet som blir anvendt kan være et hvilket som helst inert oppløsningsmiddel, f.eks. eterforbindelser så som etyleter, diisopropyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og eksylen; estere så som metylacetat og etylacetat; ketoner så som aceton og metyletylketon; pyridin; N,N-dimetylformamid og lignende. Reaksjonen "blir vanligvis utført ved omtrent 0°C - 150°C, fortrinnsvis ved omtrent 15°C - 120"C. Mengden av forbindelse (III) som blir anvendt er vanligvis omtrent 1-5 ekvivalent, og fortrinnsvis omtrent 1-3 ekvivalent i forhold til forbindelsen (II). Reaksjonstiden er vanligvis 5-70 timer og fortrinnsvis 10-30 timer, til tross for at det varierer med hvilken type utgangsmaterialer og oppløsningsmidler som blir anvendt, reaksjonstemperatur, osv.

[Fremgangsmåte B]

Forbindelsen (I) hvor R er et hydrogenatom kan bli fremstilt ved azidering av en kinolin-3-karboksylsyre (IV) for å tilveiebringe en forbindelse (V), oppvarming av denne for å tilveiebringe et 3-isocyanatokinolin (VI) og til slutt omsetting av den slik tilveiebrakte forbindelse (VI) med et amin (VII).

En hvilken som helst kjent fremgangsmåte for omdanning av en karboksylsyre til et syreacid kan bli anvendt i det første trinnet ifølge denne fremgangsmåten. F.eks. kan forbindelsen (IV) bli omdannet til en forbindelse (V) ved anvendelse av difenylfosforylazid (DPPA) som et azideringsmiddel. Denne reaksjonen kan vanligvis utføres i et inert oppløsningsmiddel som anvendt i fremgangsmåte A ovenfor. Reaksjonen kan bli utført i nærvær av en base så som trietylamin, tributylamin eller N-metylmorfolin. Reaksjonen blir vanligvis utført ved omtrent 0°C - 50°C, fortrinnsvis ved omtrent 10°C - 40°C. Mengden av DPPA som blir anvendt er vanligvis omtrent 1-2 ekvivalent, fortrinnsvis omtrent 1-1,5 ekvivalent i forhold til forbindelsen (IV). Den slik tilveiebrakte forbindelse (V) blir vanligvis omdannet til isocyanatokinolin (VI) ved oppvarming uten isolasjon, til tross for at forbindelsen (V) kan bli isolert og renset ved en konvensjonell fremgangsmåte. Denne omdanningsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i et oppløsningsmiddel anvendt for azidering. Omdanningsreaksjonen blir utført under oppvarming vanligvis ved omtrent 60° C-150°C, fortrinnsvis ved omtrent 80°C - 120°C.

Den slik fremstilte forbindelse (VI) blir isolert ved anvendelse av en kjent fremgangsmåte eller omsatt i form av en reaksjonsblanding, uten isolasjon, med en forbindelse (VII) for å tilveiebringe sluttforbindelse (I) hvor R er et hydrogenatom. Reaksjonen med en forbindelse (VII) kan bli utført i et lignende oppløsningsmiddel som de som blir anvendt i fremgangsmåte A. Reaksjonen blir vanligvis utført ved omtrent 20°C - 130°C, fortrinnsvis ved omtrent 60° C-120°C. Mengden av forbindelse (VII) som blir anvendt er vanligvis omtrent 1-3 ekvivalent, fortrinnsvis omtrent 1-2 ekvivalent i forhold til forbindelsen (VI). Reaksjonstiden er ikke begrenset så lenge hensikten med reaksjonen blir oppnådd.

[Fremgangsmåte C]

Sluttforbindelsen (I) hvor R ikke er et hydrogenatom kan også bli fremstilt ved fremgangsmåte C.

Denne fremgangsmåten blir utført ved først omsetting av en utgangsforbindelse (II) hvor R ikke er et hydrogenatom med en forbindelse med formel: COX2 eller CX3OCOX (hvori symbolene har de samme betydningene som ovenfor), f.eks. fosgen eller triklormetylklorkarbonat (fosgendimer) for å tilveiebringe en forbindelse (VIII). Denne reaksjonen kan bli utført i et inert oppløsningsmiddel som det som ble anvendt i fremgangsmåte A. Reaksjonen kan bli utført i nærvær av en base, så som trietylamin, tributylamin, N-metylmorfol in, pyridin eller kinolin, om nødvendig. Omsettingen kan vanligvis utføres ved omtrent 0°C - 60°C, fortrinnsvis ved omtrent 10°C til 40°C. Når fosgen, triklormetylklorkarbonat eller lignende blir anvendt, er mengden av disse reagensene vanligvis omtrent 1 - 6 ekvivalenter, fortrinnsvis omtrent 2-5 ekvivalent som fosgen i forhold til forbindelsen (II) hvor R ikke er et hydrogenatom.

Den slik tilveiebrakte forbindelse (VIII) blir isolert ved en kjent fremgangsmåte, eller omsatt i form av en reaksjonsblanding, uten isolasjon, med en forbindelse (VII) for å tilveiebringe en forbindelse (I) hvor R ikke er et hydrogenatom. Denne reaksjonen kan også bli utført i et inert oppløsningsmiddel, så som de som blir anvendt i fremgangsmåte A ovenfor. Reaksjonen kan akselereres i nærvær av en base som nevnt i fremgangsmåten ovenfor for fremstilling av forbindelse (VIII), om nødvendig. Reaksjonen kan vanligvis bli utført ved omtrent 20°C - 150°C, fortrinnsvis ved omtrent 60° C - 120°C. 4-dimetylaminopyridin kan videre bli satt til reaksjonsblandingen for å akselerere reaksjonen.

[Fremgangsmåte D]

Sluttforbindelsen (I) hvor m = 1, dvs. forbindelsen (I<d>), kan bli fremstilt ved oksydering av en sluttforbindelse (I) hvor m = 0, dvs. forbindelsen I<c>. Denne reaksjonen kan bli utført ved anvendelse av hydrogenperoksyd eller et organisk peracid så som permaursyre, pereddiksyre, pertrifluoreddiksyre, per-benzosyre eller m-klorperbenzosyre. Til tross for at re-aksjonsbetingelsen avhenger av hvilken type oksyderingsmiddel som blir anvendt, kan reaksjonen bli utført i et oppløsnings-middel så som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre og det vandige oppløsningsmidlet derav, kloroform, diklormetan, osv., vanligvis ved omtrent 10°C - 100°C, fortrinnsvis ved omtrent 20° C - 80°C. Mengden av oksyderingsmiddel som blir anvendt er omtrent 1-10 mol, fortrinnsvis omtrent 1-5 mol for 1 mol av forbindelsen IC.

Blant forbindelsene (I) tilveiebrakt i de ovenfornevnte fremgangsmåtene A - D, kan en forbindelse med en laverealkoksygruppe(r) i A-, B- eller C-ringen bli omdannet til en forbindelse med hydroksygruppe(r), om nødvendig, ved omsetting med bortribromid eller lignende. Reaksjonen blir vanligvis utført i et oppløsningsmiddel (f.eks. diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, benzen, toluen, osv.), ved omtrent -20°C - 80°C, fortrinnsvis ved omtrent 0°C - 30°C. Mengden av bortribromid som blir anvendt er omtrent 1 -10 ekvivalent, fortrinnsvis omtrent 1-5 ekvivalenter i forhold til en laverealkoksygruppe.

Når forbindelsene (I) fremstilt ved ovenfornevnte fremgangsmåter inneholder en forestret karboksy- eller acyloksygruppe i hvilken som helst av ringene A, B og C, kan disse gruppene om nødvendig bli omdannet til en karboksy- eller hydroksy-gruppe, respektivt, ved hydrolyse. Hydrolysereaksjonen kan vanligvis bli utført med et alkalimetall eller alkali-jordmetallhydroksyd, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd i nærvær av et oppløsningsmiddel (f.eks. en alkohol så som metanol, etanol eller propanol eller lignende). Reaksjonstemperaturen er ved omtrent 0"C-100°C, fortrinnsvis omtrent 20°C - 80'C.

Sluttforbindelsene (I) tilveiebrakt i fremgangsmåten ovenfor kan bli isolert og renset ved en kjent fremgangsmåte for isolering og rensing (f.eks. kondensasjon, ekstraksjon med et oppløsningsmiddel, kolonnekromatografi, omkrystallisasjon, osv. )

Når en forbindelse (I) med basisk nitrogenatom(er) blir tilveiebrakt i fri form, eller (og) når en sur gruppe(r) så som en karboksygruppe eksisterer i molekylet i fri form, kan saltene derav bli dannet ved en konvensjonell fremgangsmåte. Når en forbindelse (I) videre blir tilveiebrakt som et salt, kan den bli omdannet til den frie formen derav ved en konvensjonell fremgangsmåte.

Forbindelsene (I) har meget god hemmende virkning for acyl-KoA: kolesterol-acyltransferase (ACAT), og dens akutte toksisitet, og toksisitet ved gjentatt administrasjon, er lav.

Det er kjent av ACAT er et enzym vedrørende forestring av kolesterol med høye fettsyrer i celler, og spiller en viktig rolle ved absorpsjon av kolesterol gjennom tynntarmen og akkumulasjon av kolesterolester i cellene. ACAT-hemmere kan dermed hemme absorpsjon av kolesterol fra diett gjennom tarmkanalen, hemme økning av blodkolesterolnivået, hemme akkumulering av kolesterolester i cellene ved arterio-sklerotisk lesjon og også forhindre fremdrift av arteriosklerose .

Forbindelsene (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som et sikkert medikament for forhindring av behandling av hyperkolesterolemi, arteriosklerose og sykdommer forårsaket derav (f.eks. iskemiske hjertesykdommer så som myokardialinfarkt, cerebrovaskulære forstyrrelser så som cerebral infarkt, cerebral apopleksi, osv.) i pattedyr (f.eks. mus, rotte, hamster, kanin, katt, hund, hest, kyr, sau, ape, mennesker, osv).

Når en forbindelse representert ved den generelle formel (I) ble anvendt som en medisin for sykdommene ovenfor, kan den bli administrert oral eller parenteralt i form av pulver, granul, tablett, kapsel, injeksjon, osv. som kan bli fremstilt ved blanding med en eventuelt farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpestoff eller fortynningsmiddel. Forbindelsen (I) blir fortrinnsvis administrert oralt når den blir anvendt for å hemme absorpsjonen av kolesterol. Doseringen av forbindelsen (I) avhenger av type forbindelse, administrasjons-vei, tilstand og alderen til pasienten, osv. Når f.eks. en forbindelse (I) blir administrert oralt til en voksen pasient med hyperkolesterolemi, blir omtrent 0,005 - 50 mg, fortrinnsvis omtrent 0,05 - 10 mg, mere foretrukket er omtrent 0,2 - 4 mg av forbindelsen administrert pr. 1 kg vekt av pasienten i en dag, fortrinnsvis fordelt 1-3 ganger daglig.

Utgangsforbindelsene for fremstilling av forbindelsene (I) fremstilt ifølge denne oppfinnelse kan bli fremstilt som følger.

[Fremgangsmåte E]

hvori x<l> er en avspaltbar gruppe, og de andre symbolene har samme betydninger som definert ovenfor.

[Fremgangsmåte F]

hvor R<la> er en laverealkylgruppe, og de andre symbolene har samme betydninger som definert ovenfor.

[Fremgangsmåte G]

hvori hvert symbol har samme betydning som definert ovenfor.

[Fremgangsmåte E]

Fremgangsmåter for fremstilling av 3-aminokinolin (II') fra 2-aminobenzofenon (IX) som utgangsmateriale gjennom forbindelsene (X) og (XI) er beskrevet i Journal of Chemical Society, side 3914 (1953) og japansk patentpublikasjon nr. 6474/1973. Fremgangsmåten (II') kan bli fremstilt ved hjelp av disse fremgangsmåtene eller en fremgangsmåte som ligner.

Acetylering av en forbindelse (II') kan bli utført ved en fremgangsmåte som beskrevet i US-patent nr. 3 798 226 eller Yakugaku Zasshi, vol. 93, side 1263 (1973) eller ved hjelp av en fremgangsmåte som ligner denne for å tilveiebringe en forbindelse (XII).

Forbindelsen (XII) ble deretter omsatt med en forbindelse (XIII) for å tilveiebringe en forbindelse (XIV), og den slik tilveiebrakte forbindelsen (XIV) blir hydrolysert for å tilveiebringe en forbindelse (II'').

Omsettingen av en forbindelse (XII) med en forbindelse (XIII) kan bli utført i et oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, dimetoksyetan, N,N,-dimetylformamid, osv.). Reaksjonen kan akselereres i nærvær av en base (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, natriummetylat, natriumetylat, natriumamid, kalium t-butoksyd, osv.). Reaksjonen ble vanligvis utført ved omtrent -10°C - 120°C, fortrinnsvis ved omtrent 0°C - 100° C. Den avspaltbare gruppen for X<*> i denne reaksjonen kan være et halogen (f.eks. klor, brom, jod, osv.), en Ci_4-alkansulfonyloksygruppe (f.eks. metansulfonyl-oksygruppe, etansulfonyloksygruppe, osv.), en C^_4-alkoksy-sulfonyloksygruppe (f.eks. metoksysulfonyloksygruppe, etoksysulfonyloksygruppe, osv.), en C^.^O-arylsulfonyloksy-gruppe (f.eks. benzensulfonyloksygruppe, p-toluen-sulfonyloksygruppe, osv.) og lignende. Mengdene av basen og forbindelsen (XIII) er vanligvis 1-3 ekvivalenter i forhold til forbindelsen (XII), respektivt. Den slik tilveiebrakte forbindelse (XIV) blir hydrolysert for å tilveiebringe en forbindelse (II'). Hydrolysereaksjonen kan vanligvis utføres i en oppløsningsmiddel (f.eks. alkohol så som metanol, etanol, propanol, eddiksyre, osv.). Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved anvendelse av en mineralsyre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, osv.) vanligvis i en mengde på omtrent 2-20 mol, fortrinnsvis omtrent 3-15 mol for 1 mol av forbindelsen (XIV). Reaksjonen kan utføres ved omtrent 60°C - 120°C, fortrinnsvis ved omtrent 70"C - 100°C.

Forbindelsene (II'') kan videre bli fremstilt ved omsetting av en forbindelse I' med en forbindelse (XIII). Denne reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel (f.eks. karbontetraklorid, kloroform, metylenklorid, aceton, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid, osv. ) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin, osv., om nødvendig. Reaksjonstemperaturen er vanligvis omtrent -20°C - 100°C, fortrinnsvis omtrent 0°C - 60°C. Mengden av forbindelsen (XIII) som blir anvendt er omtrent 1 - 5 mol, fortrinnsvis omtrent 1-2 mol for 1 mol av forbindelsen (II' ).

[Fremgangsmåte F]

Denne fremgangsmåten kan utføres ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i US-patent nr. 3 798 226 eller Yakugaku Zasshi, vol. 93, side 1263 (1973) eller ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte.

[Fremgangsmåte G]

Omsetting av en 2-aminobenzofenonforbindelse (IX) med en alkoksymetylenmalonsyrediester (XVI) kan bli utført ved fremgangsmåten beskrevet i Canadian Journal of Chemistry, vol. 47, side 489 (1969) eller ved anvendelse av en lignende framgangsmåte. Den tilveiebrakte forbindelsen (XVII) blir deretter omsatt med natriumklorid eller litiumklorid under oppvarming for å tilveiebringe en kinolin-3-karboksylsyre-ester (XIX). Denne reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et oppløsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd, sulfolan, N,N-dimetylformamid, osv. Reaksjonen blir utført ved oppvarming av reaksjonsblandingen ved omtrent 120°C - 220°C, fortrinnsvis ved omtrent 150°C - 200°C. Mengden av natriumklorid eller litiumklorid som blir anvendt er vanligvis omtrent 1-20 ekvivalent, fortrinnsvis omtrent 2-10 ekvivalenter i forhold til forbindelsen (XVII). Det antas at en forbindelse (XVIII) blir dannet som et mellomprodukt i denne reaksjonen, og (XVIII) blir ringsluttet ved dehydrering for å tilveiebringe en forbindelse (XIX). Den slik tilveiebrakte forbindelsen (XIX) blir hydrolysert av en alkali for å tilveiebringe en forbindelse (IV). Denne hydrolysereaksjonen blir vanligvis utført i et oppløsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, propanol, osv.). Reaksjonen kan akselereres i nærvær av et alkalisk metall eller alkalisk jordmetallhydroksyd så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd. Reaksjonen kan utføres ved omtrent 20°C - 100°C, fortrinnsvis ved omtrent 30°C - 90°C.

Forbindelsene (II'), (II'') og (IV) tilveiebrakt i fremgangsmåtene E, F og G ovenfor, kan bli anvendt som utgangsmaterialet ifølge foreliggende oppfinnelse etter isolasjon på konvensjonell måte eller i form av en reaksjonsblanding uten isolasj on.

3-nitro-forbindelsene (XI) med en substituert tiogruppe i ringen Å eller B, kan f.eks. bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskj erna.

[Fremgangsmåte H]

betyr tilstedeværelse av en substituent, CH3O-, HO-, (CH3)-2NCS0-, HS- eller R<2a->S- i ringen A eller (og) B, respektivt, j}2a er en eventuelt halogenert laverealkylgruppe, og X' har samme betydning som definert ovenfor.

[Fremgangsmåte H]

Først blir en forbindelse (XXI) fremstilt ved demetylering av en forbindelse (XX) med metoksygruppe(r) i ringen A eller (og) B ved anvendelse av hydrobromsyre. Denne reaksjonen blir vanligvis utført under oppvarming med tilbakeløp og ved anvendelse av en vandig oppløsning av hydrobromsyre som et oppløsningsmiddel. Eddiksyre kan tilsettes til reaksjonsblandingen for oppløsning av forbindelsen, om nødvendig.

Den tilveiebrakte fenolforbindelsen (XXI) blir deretter omsatt med N,N-dimetyltiokarbamoylklorid for å tilveiebringe en forbindelse (XXII). Denne reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan, etylacetat, N,N-dimetylformamid). Reaksjonen kan vanligvis utføres ved omtrent -10°C - 80°C, fortrinnsvis ved omtrent 0°C - 60°C. Mengden av N,N-dimetyltiokarbamoylklorid som blir anvendt, er vanligvis omtrent 1-2 ekvivalenter, fortrinnsvis omtrent 1 1,5 ekvivalenter i forhold til forbindelsen (XXI).

Forbindelsen (XXII) kan bli omdannet til en forbindelse (XXIII) ved oppvarming ved omtrent 150°C - 250°C, fortrinnsvis ved omtrent 170°C - 230°C. Denne omdanningsreaksjonen blir vanligvis utført ved oppvarming av en forbindelse (XXII) ved en temperatur som er høyere enn smeltepunktet derav uten anvendelse av oppløsningsmiddel.

Hydrolysereaksjonen av en forbindelse (XXIII) kan vanligvis bli utført under alkaliske betingelser. Reaksjonen forløper fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, propanol, 2-metoksyetanol, dioksan, dimetoksyetan, osv.) i nærvær av natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, bariumhydroksyd, osv. Reaksjonstemperaturen er vanligvis omtrent 10°C-100°C, fortrinnsvis omtrent 20°C - 90°C.

Alkyleringsreaksjonen av en forbindelse (XXIV) blir utført ved omsetting med en forbindelse med formel R<2a->X<1> i et opp-løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, propanol, dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran, aceton, N,N-dimetylformamid, osv.) i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, osv.). Re-aksj onstemperaturen er vanligvis -10°C - 100°C, fortrinnsvis omtrent 0°C - 80°C. Mengden av forbindelsen R<2a->X<1> som blir anvendt er omtrent 1-2 ekvivalenter, fortrinnsvis omtrent 1

- 1,5 ekvivalenter i forhold til forbindelsen (XXIV).

Når forbindelsen R<2a->X<*> er gassformig, kan reaksjonen bli utført ved innføring av en mengde av forbindelsen i overskudd i reaksjonsblandingen. Den slik tilveiebrakte forbindelsen (XI') kan bli isolert ved anvendelse av en kjent metode, eller kan bli anvendt som et utgangsmateriale for det neste trinnet i form av en reaksjonsblanding uten isolering.

3-nitro-forbindelser (XI) med en substituert oksygruppe i ringen A eller B, kan f.eks. bli fremstilt ved følgende reaksjonsskjerna.

[Fremgangsmåte I]

hvor

tilstedeværelse av substituent(er)

R<2a->0- i ringen A eller (og) B, og de andre symbolene har samme betydninger som definert ovenfor.

[Fremgangsmåte I]

Mellomproduktet (XXI) tilveiebrakt i fremgangsmåte H blir omsatt med en forbindelse med formelen R<2a->X<1> for å tilveiebringe en forbindelse (XI). Reaksjonen av mellomproduktet (XXI) med en forbindelse med formelen R<2a->X<1> kan bli utført på en lignende måte som reaksjonen av en forbindelse (XXIV) med en forbindelse med formelen R<2a->X<1> i fremgangsmåte H nevnt ovenfor. Den slik tilveiebrakte forbindelsen (XI) kan bli anvendt som et utgangsmateriale i det neste trinnet, i form av en reaksjonsblanding uten isolasjon, men den kan bli isolert ved bruk av en kjent fremgangsmåte.,

Forbindelsene (XI) kan bli fremstilt direkte ved følgende fremgangsmåte hvori nitroenamin (XXV) ble anvendt istedenfor metazonsyre i fremgangsmåte E.

[Fremgangsmåte J]

hvori r<6> og R<7> er like eller forskjellige, laverealkylgruppe, fenylgruppe eller benzylgruppe, eller R^ og R<7> er kombinert for å danne en ring med nitrogenatomet ved siden av.

[Fremgangsmåte J]

Egnet laverealkylgruppe for R<6> og R<7> er den med 1-4 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl. Når R^ og R<7> blir kombinert for å danne en ring med nitrogenatomer ved siden av, kan ringen inneholde et oksygen-atom. Ringen kan f. eks. være med 5-7 ledd så som pyr roi i-dinring, piperidinring, homopiperidinring eller morfolinring.

Omsetting av en forbindelse (IX) med en forbindelse (XXV) blir vanligvis utført i et oppløsningsmiddel i nærvær av en syre. Etylacetat, aceton, benzen, toluen, osv., kan bli anvendt som oppløsningsmiddel, og saltsyre, hydrobromsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre , osv., kan bli anvendt som syre. Syren kan bli anvendt vannfri eller som en vandig oppløsning. Reaksjonen kan utføres i et homogent system eller i et tolags-system av oppløsningsmiddel og vann. Mengden av forbindelsen (XXV) som blir anvendt er omtrent 1-10 mol, fortrinnsvis omtrent 2-6 mol for et mol av forbindelsen (IX). Mengden av syre som blir anvendt er omtrent 1-20 mol, fortrinnsvis omtrent 2-10 mol for et mol av forbindelsen (IX). Reaksjonstemperaturen er vanligvis omtrent 20°C - 100°C, fortrinnsvis omtrent 50°C - 80° C.

Forbindelsene (XIX) kan bli fremstilt direkte ved følgende fremgangsmåte, hvori en forbindelse (XXVI) blir anvendt istedenfor forbindelsen (XVI) i fremgangsmåte G.

[Fremgangsmåte K]

hvori symbolet har samme betydning som definert ovenfor.

[Fremgangsmåte K]

Denne reaksjonen blir vanligvis utført i et oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller xylen i nærvær av en sur kata-lysator, så som benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Mengden av forbindelsen (XXVI) som blir anvendt er vanligvis 1-5 mol, fortrinnsvis omtrent 1-3 mol for et mol av forbindelsen (IX), og mengden av syre som blir anvendt er omtrent 0,01 - 1 mol, fortrinnsvis omtrent 0,05 - 0,5 mol for hvert mol av forbindelsen (IX). Reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på rundt kokepunktet til opp-løsningsmidlet som blir anvendt, og fortrinnsvis utført ved fjerning av det vannet som blir produsert i løpet av reaksjonen.

Forbindelser (XXVIII) kan bli fremstilt ved anvendelse av en forbindelse (XXVII) istedenfor forbindelsen (XXVI) i fremgangsmåte K, og forbindelsen (XXVIII) kan bli omdannet til en forbindelse (II) gjennom en forbindelse (XXIX) (fremgangsmåte

L).

[Fremgangsmåte L]

hvori symbolene har samme betydning som ovenfor.

[Fremgangsmåte L]

Omsetting av en forbindelse (IX) med en forbindelse (XXVII) kan bli utført på lignende måte som omsetting av en forbindelse (IX) med en forbindelse (XXVI) i fremgangsmåte J. Forbindelse (XXVIII) blir delvis hydrolysert for å tilveiebringe en forbindelse (XXIX). Hydrolysereaksjonen kan bli utført ved anvendelse av en syre eller et alkali. Saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, osv. blir anvendt som en syre, og natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, osv. blir anvendt som et alkali. Reaksjonen blir utført i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, propanol, dioksan, dimetoksyetan, osv.) eller i fravær av oppløsningsmidlet. Reaksjonstemperaturen er omtrent 0°C - 100°C, fortrinnsvis omtrent 20"C - 80°C.

Alternativt kan forbindelsen (XXVIII) bli omdannet til en forbindelse (XXIX) ved oksydasjon med hydrogenperoksyd i nærvær av et alkali. Denne reaksjonen blir vanligvis utført i et oppløsningsmiddel som ligner på det som blir anvendt i hydrolysereaksjonen, i nærvær av et alkali så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, osv. Mengdene av alkali og hydrogenperoksyd som blir anvendt er omtrent 1-10 mol, fortrinnsvis omtrent 1,5 - 5 mol for hvert mol av forbindelsen (XXVIII), respektivt, og reaksjonstemperaturen er omtrent 10°C - 100°C, fortrinnsvis omtrent 20°C - 80°C.

Deretter blir forbindelsen (XXIX) omsatt med brom eller klor i nærvær av et alkali, dvs. ved den såkalte Hofmann-reaksjonen for å tilveiebringe en forbindelse (II). Denne reaksjonen blir utført ved omsetting av en forbindelse (XXIX) med brom eller klor i et oppløsningsmiddel i nærvær av et alkali. Dioksan, dimetoksyetan, metanol, etanol, osv., kan bli anvendt som oppløsningsmiddel, og natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd osv. kan bli anvendt som et alkali. Reaksjonen kan utføres ved tilsetting av brom eller klor til en blanding av forbindelse (XXIX) og alkaliet, eller alternativt ved omsetting av alkaliet med brom eller klor og deretter omsetting av den produserte hypobromsyren eller hypoklorsyren vanligvis ved omtrent -10°C - 100°C, fortrinnsvis omtrent 0°C - 80° C. Når reaksjonstemperaturen er lav, blir isocyanatforbindelse (VI) først dannet og deretter hydrolysert til en forbindelse (II). Det er dermed generelt ønskelig å utføre reaksjonen trinn for trinn, dvs. å utføre reaksjonen først ved omtrent 0°C - 20°C og deretter øke reaksjonstemperaturen. Mengden av alkali som blir anvendt i denne reaksjonen er omtrent 2-8 mol, fortrinnsvis omtrent 4-6 mol for hvert mol av forbindelsen (XXIX), og mengden av brom eller klor som blir anvendt er omtrent 1-3 mol, fortrinnsvis omtrent 1 - 1,5 mol for hvert mol av forbindelsen (XXIX).

Foretrukne eksempler på forbindelsen (II) omfatter en forbindelse med formelen:

hvori R<3> er som definert ovenfor og ringen A' har to substituenter valgt fra en gruppe bestående av et halogenatom og en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller et salt derav.

I definisjonen av R<3> og substituentene på ringen A', kan halogenet og alkylgruppen og posisjonene derav på ringen A' være som nevnt ovenfor i relasjon til symbolene R<2>, R<3>, r<4>0g R<5> av forbindelsene Ia og Ib.

Mellomproduktet (XXVIII) i fremgangsmåte L kan bli hydrolysert for å tilveiebringe en forbindelse (IV) ved følgende fremgangsmåte.

[Fremgangsmåte M]

Denne hydrolysereaksjonen kan bli utført ved anvendelse av en syre eller et alkali i et oppløsningsmiddel, og fortrinnsvis blir den utført ved anvendelse av et alkali. Metanol, etanol, propanol, 2-propanol, 2-metoksyetanol, osv., kan bli anvendt som oppløsningsmidlet, og natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, osv. kan bli anvendt som alkali. Mengden av alkali som blir anvendt er vanligvis omtrent 2-20 mol, fortrinnsvis omtrent 3-10 mol for hvert mol av forbindelsen (XXVIII). Reaksjonen blir vanligvis utført ved omtrent 60° C - 150°C, fortrinnsvis ved omtrent 80°C - 130"C.

Utgangsmaterialet (IX) i fremgangsmåte E ovenfor kan bli fremstilt ved en fremgangsmåte beskrevet i Journal of Organic Chemistry, Vol. 26, side 4488 (1961), Vol. 27, side 3781

(1962), osv. eller ved en lignende fremgangsmåte. Utgangsmaterialet (XV) i fremgangsmåten F kan blant annet bli fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i US-patent nr. 3 798 226, Yakugaku Zasshi, Vol. 93, side 1263 (1973), osv. eller ved en lignende fremgangsmåte. Utgangsmaterialene (XXV) i fremgangsmåte J kan videre bli fremstilt blant annet ved fremgangsmåten beskrevet i Synthe-sis, side 260 (1982) eller ved en lignende fremgangsmåte.

Aktivitet

Farmakologiske testdata som viser meget god anvendelse av kinolinderivatene (I) og saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse er vist nedenfor. 1. Acyl-KoA: kolesterolacyltransferase (ACAT) -hemmende aktivitet.

[Fremgangsmåte]

ACAT-enzymet ble fremstilt ved fremgangsmåten til Heider et al. beskrevet i Journal of Lipid Research, Vol. 24, side 1127

(1982), fra mukosalmikrosomfraksjonen til tynntarmen i 6 uker gamle Spraque-Dawley hannrotter som hadde fastet i 20 timer.

ACAT-aktiviteten ble beregnet ved fremgangsmåten til Helgerud et al. beskrevet i Journal of Lipid Research, Vol. 22, side 271 (1981), dvs. ved måling av mengden av merket kolesterolester produsert fra [1-<14>C] oleoyl-CoA og endogent kolesterol .

[Resultater]

Hemmingsgrader {%) av produksjonen av merket kolesterolester, hvori 10"<6>M - 10_<8>M av testforbindelsene ble tilsatt, er vist som en indeks av ACAT-hemmende aktivitet i tabell 1 Tabell 1 ovenfor viser klart at kinolinderivatene I, inn-befattet forbindelsen B og saltene derav, har meget gode ACAT-hemmende aktiviteter. 2. Plasmakolesterolsenkende aktivitet i rotter matet med kolesterol. 1 % kolesteroldiett (inneholdende 0,5$ kolsyre og 5 ^ olivenolje) ble matet til 7 uker gamle Saraque Dawley hannrotter i 3 dager. Rottene ble gruppert ifølge plasmakolesterolnivået og matet med samme diett inneholdende 0,0005 % av en testforbindelse i 4 dager. Blod ble oppsamlet fra rotter i løpet av 8:30 - 10:00 under mating, og plasmakolesterolnivået ble målt enzymatisk. Mengden av testforbindelse konsumert av rottene ble beregnet på basis av mengden av mat konsumert av rottene.

Resultater

Plasmakolesterolnivået i kolesterolmatede rotter ble be-traktelig redusert ved anvendelse av testforbindelsene som vist i tabell 2.

Det er i tabell 2 ovenfor vist at kinolinderivatene (I) og saltene derav har veldig god aktivitet når det gjelder senking av plasmakolesterol.

Eksempler

Foreliggende oppfinnelse vil bli forklart i mere detalj ved følgende referanseeksempler og eksempler.

I referanseeksemplene og eksemplene ble eluering gjennom kolonnekromatografi utført ved observering av tynnsjikts-kromatografi (TLC). Observasjonen av TLC ble utført ved anvendelse av silisiumoksydgel 6OF254 fra Merck Co. Inc. som en TLC-plate, og det samme oppløsningsmidlet som det som ble anvendt som elueringsoppløsningsmiddel i kolonnekromatografi ble anvendt som fremkallingsoppløsningsmiddel, og en UV-detektor som en måte for påvisning. Silisiumoksydgel 60 (70-230 maskevidde) fra Merck Co. Inc. ble anvendt som silisiumoksydgel for kolonnekromatografi.

Forkortelser anvendt i eksemplene og referanseeksemplene har følgende betydninger:

mg: milligram, g: gram, ml: milliliter,

smp.: smeltepunkt.

Romtemperatur betyr 15 - 25°C.

Eksempel 1

2,4-difluorfenylisocyanat (0,24 ml) ble satt til en opp-løsning av 3-amino-6-klor-4-fenylkinolin (509 mg) i vannfri tetrahydrofuran (8 ml), og blandingen ble latt stå ved romtemperatur i 20 t. De utfelte krystallene ble samlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og de utfelte krystallene ble samlet ved filtrering. De slik tilveiebrakte krystallene ble slått sammen og omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 6-klor-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller (638 mg, 77,8 #). smp. 206 - 207°C.

Elementanalyse for C22<H>14CIF2N3O

Beregnet: C, 64,48; H, 3,44; N, 10,25

Funnet: C, 64,23; H, 3,55; N, 10,04

Sluttforbindelser ifølge følgende eksempler 2 til 39 ble tilveiebrakt ved omsetting av et korresponderende 3-aminokinolinderivat og isocyanat på lignende måte som eksempel 1 ovenfor.

Eksempel 2

6-klor-3-[3-(4-fluorfenyl)ureido]-4-fenylkinolin: smp. 205-207°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 66,5 %.

Elementanalyse for C22<H>l5cIFN3°

Beregnet: C, 67,44; H, 3,86; N, 10,72

Funnet: C, 67,63; H, 3,87; N, 10,76

Eksempel 3

6-klor-3-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-fenylkinolin: smp. 213-214°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 84,1 56.

Elementanalyse for C22<H>15CIFN3O

Beregnet: C, 67,44; H, 3,86; N, 10,72

Funnet: C, 67,51; H, 3,86; N, 10,64

Eksempel 4

6-klor-3-[3-(2-fluorfenyl)ureido]-4-fenylkinolin: smp. 197-198°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og heksan). Utbytte 77,3 56.

Elementanalyse for C22<H>15CIFN3°

Beregnet: C, 67,44; H, 3,86; N, 10,72

Funnet: C, 67,32; H, 3,86; N, 10,70

Eksempel 5

6-klor-3-[3-(3-metylfenyl)ureido]-4-fenylkinolin: smp. 204-206°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og etanol). Utbytte 78,2 %.

Elementanalyse for C23<H>18CIN3O

Beregnet: C, 71,22; H, 4,68; N, 10,83

Funnet: C, 71,16; H, 4,67; N, 10,89

Eksempel 6

6-kl or-4-f enyl-3 - [3 - ( 3-trif luormetyl f enyl )ureido]-kinol in: smp. 203 - 204°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og diisopropyleter ). Utbytte 80,5

Elementanalyse for C23H15CIF3N3O

Beregnet: C, 62,52; H, 3,42; N, 9,51

Funnet: C, 62,73; H, 3,71; N, 9,23

Eksempel 7

6-klor-3-[3-(2,4-dimetoksyfenyl)ureido]-4-fenylkinolin: smp. 210 - 211°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og etanol). Utbytte 41,5 %.

Elementanalyse for C24H2ocIN303

Beregnet: C, 66,44; H, 4,65; N, 9,68

Funnet: C, 66,38; H, 4,55; N, 9,63

Eksempel 8

6-klor-3-[3-(3,4-diklorfenyl)ureido]-4-fenylkinolin: smp. 226 - 227°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 79,3 %.

Elementanalyse for C22<H>14CI3N3O

Beregnet: C, 59,68; H, 3,19; N, 9,49

Funnet: C, 59,63; H, 3,07; N, 9,55

Eksempel 9

6-klor-3-[3-(2,5-diklorfenyl)ureido]-4-fenylkinolin (acetonsolvat): smp. 191 - 192°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og diisopropyleter). Utbytte 82,8 %.

Elementanalyse for C22H14CI3N3O•C3E6O

Beregnet: C, 59,96; E, 4,03; N, 8,39

Funnet: C, 60,04; H, 4,04; N, 8,42

Eksempel 10

6-klor-3-[3-(2,4-diklorfenyl)ureido]-4-fenylkinolin: smp. 214 — 215°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 74,2 %.

Elementanalyse for C22<H>14CI3N3O

Beregnet: C, 59,68; E, 3,19; N, 9,49

Funnet: C, 59,53; E, 3,10; N, 9,45

Eksempel 11

6-brom-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-4-fenylkinolin: smp. 195 - 197°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og diisopropyleter). Utbytte 82,1 %.

Elementanalyse for C22Hi4BrF2N30

Beregnet: C, 58,17; E, 3,11; N, 9,25

Funnet: C, 57,96; E, 3,06; N, 9,11

Eksempel 12

3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-4-fenylkinolin (1/2 etanolsolvat): smp. 193 - 195°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 74,3 <f> .

Elementanalyse for C22<H>15<F>2N3O 1/2C2E£,0

Beregnet: C, 69,34; E, 4,55; N, 10,55

Funnet: C, 69,48; E, 4,55; N, 10,57

Eksempel 13

3-[3-(2,5-difluorfenyl)ureido]-6-metyl-4-fenylkinolin: smp. 189 - 191° C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og diisopropyleter). Utbytte 72,0 %.

Elementanalyse for C23<H>17F2N3O

Beregnet: C, 70,94; H, 4,40; N, 10,79

Funnet: C, 70,88; H, 4,39; N, 10,80

Eksempel 14

3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-6-etyl-4-fenylkinolin: smp. 189 - 190"C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 70,5 %.

Elementanalyse for C24H19F2N3O

Beregnet: C, 71,45; H, 4,75; N, 10,42

Funnet: C, 71,28; H, 4,78; N, 10,29

Eksempel 15 3 - [3- (2 , 4 -di f luorfenyl )ureido] - 6-i sopropyl-4-fenylkinolin: smp. 211 - 212°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 74,5$.

Elementanalyse for C25H21<F>2N3O

Beregnet: C, 71,93; H, 5,07; N, 10,07

Funnet: C, 71,92; H, 5,04; N, 9,99

Eksempel 16

3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-7-metyl-4-fenylkinolin: smp. 195 - 197°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 76,2 %.

Elementanalyse for C23H17F2N3O

Beregnet: C, 70,94; H, 4,40; N, 10,79

Funnet: C, 70,99; H, 4,38; N, 10,67

Eksempel 17

3-[3-(2 , 4 - dif luorfenyl)ureido]-4-fenyl-6-trifluormetyl-kinolin: smp. 203 - 204°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 65,3 <$ >.

Elementanalyse for C23<H>14<F>5N3O

Beregnet: C, 62,31; H, 3,19; N, 9,48

Funnet: C, 62,39; H, 3,12; N, 9,52

Eksempel 18

3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-6-metoksy-4-fenylkinolin: smp. 126 - 130°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og diisopropyleter). Utbytte 87,7 %.

v

Elementanalyse for C23<H>17<F>2N3O

Beregnet: C, 68,14; H, 4,23; N, 10,37

Funnet: C, 68,20; H, 4,18; N, 10,19

Eksempel 19 3 - [3 - ( 2 , 4 - difluorfenyl)ureido]-6,7-dimetoksy-4-fenylkinolin: smp. 202 - 203"C (omkrystallisert fra metanol). Utbytte 77,2 %.

Elementanalyse for C24<H>19F2N3O3

Beregnet: C, 66,20; H, 4,40; N, 9,65

Funnet: C, 65,92; H, 4,35; N, 9,49

Eksempel 20

3- [3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-6-nitro-4-fenylkinolin (2/3 acetonsolvat): smp. 193 - 194°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 76,3 %.

Elementanalyse for C22<H>i4<F>2N403-2/3C3H60

Beregnet: C, 62,79; H, 3,95; N, 12,20

Funnet: C, 62,84; H, 4,05; N, 12,09

Eksempel 21

4- (2-klorfenyl)-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-kinolin (1/2 etanolsolvat): smp. 198 - 200°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 85,5 #.

Elementanalyse for C22<H>14CIF2N3O•1/2C2H60

Beregnet: C, 63,82; H, 3,96; N, 9,71

Funnet: C, 63,57; H, 4,02; N, 9,64

Eksempel 22

6-klor-3-[3-(2 , 4 -di fluorfenyl)ureido]-4-(2-fluorfenyl)-kinolin: smp. 218 - 220°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 78,3 %.

Elementanalyse for C22<S>13CIF3N3O

Beregnet: C, 61,77; H, 3,06; N, 9,82

Funnet: C, 61,51; H, 3,03; N, 9,64

Eksempel 23

6-klor-4-(2-klorfenyl)-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]kinolin: smp. 210 - 212° C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og vann). Utbytte 86,7 %.

Elementanalyse for C22<H>13CI2F2N3O

Beregnet: C, 59,48; H, 2,95; N, 9,46

Funnet: C, 59,28; H, 2,88; N, 9,37

Eksempel 24

6-klor-4-(3-klorfenyl)-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]kinolin: smp. 207 - 208° C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og vann). Utbytte 68,1 %.

Elementanalyse for C22<H>13CI2F2N3O

Beregnet: C, 59,48; H, 2,95; N, 9,46

Funnet: C, 59,31; H, 2,96; N, 9,59

Eksempel 25

6-klor-4-(4-klorfenyl)-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]kinolin: smp. 215 - 217°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 74,1 %.

Elementanalyse for C22Hi3Cl2F2N3°

Beregnet: C, 59,48; H, 2,95; N, 9,46

Funnet: C, 59,31; H, 2,96; N, 9,59

Eksempel 26

6-klor-3-[3-(2, 4-difluorfenyl)ureido]-4-(4-metyl fenyl)-kinolin: smp. 188 - 189°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 79,7 <$ >.

Elementanalyse for C23<H>15CIF2N3O

Beregnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Funnet: C, 65,19; H, 3,78; N, 9,79

Eksempel 27

6-klor-3-[3-(2, 4-difluorfenyl)ureido]-4-(2-metyl fenyl)-kinolin: smp. 219 - 220°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og heksan). Utbytte 72,6

Elementanalyse for C23<H->L6CIF2N3O

Beregnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Funnet: C, 65,34; H, 3,79; N, 10, 04

Eksempel 28

6-klor-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-4-(4-metoksyfenyl )-kinolin: smp. 208 - 209"C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 82,7 %.

Elementanalyse for C23H16CIF2N3O2

Beregnet: C, 62,81; H, 3,67; N, 9,55

Funnet: C, 62,86; H, 3,70; N, 9,50

Eksempel 29

6-klor-3-[3-(2,4-difluorfenyl )ureido]-4-(2-metoksyfenyl )-kinolin: smp. 221 - 222°C (omkrystallisert fra etanol).

Utbytte 65,9

Elementanalyse for C23<H->L6CIF2N3O2

Beregnet: C, 62,81; H, 3,67; N, 9,55

Funnet: C, 62,81; H, 3,71; N, 9,81

Eksempel 30 4 -(2-kl or f enyl )-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-6-metyl-kinolin: smp. 225 - 226°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 64,756.

Elementanalyse for C23<H>16CIF2N3O

Beregnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Funnet: C, 65,12; H, 3,77; N, 9,87

Eksempel 31

3- [3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-6-metyl-4-(2-metyl fenyl)-kinolin: smp. 218 - 220°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og benzen). Utbytte 65 ,756.

Elementanalyse for C24<H>19F2N3O

Beregnet: C, 71,45; H, 4,75; N, 10,42

Funnet: C, 71,26; H, 4,65; N, 10,30

Eksempel 32

4- ( 2-klorfenyl )-3-[3-(2 , 4-dif luorfenyl )ureido]-6 ,8-dimetylkinolin: smp. 198 - 200°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og benzen). Utbytte 61,4 56.

Elementanalyse for C24H^gCIF2N30

Beregnet: C, 65,83; H, 4,14; N, 9,60

Funnet: C, 65,67; H, 4,13; N, 9,71

Eksempel 33

4-( 2-klorfenyl )-3-[3-(2 , 4-di f luorfenyl )ureido] -6-etyl - kinolin: smp. 228 - 229°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 75,4 56.

Elementanalyse for C24<H>13CIF2N30

Beregnet: C, 65,83; H, 4,14; N, 9,60

Funnet: C, 65,80; H, 4,14; N, 9,61

Eksempel 34

4-( 2-klorfenyl )-3- [3-( 2 , 4-dif luorfenyl )ureido] -6-isopropyl-kinolin: smp. 232 - 233°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 79,3 %.

Elementanalyse for C25<H>20CIF2N3O

Beregnet: C, 66,45; H, 4,46; N, 9,30

Funnet: C, 66,34; H, 4,45; N, 9,30

Eksempel 35

6-"butyl - 4- ( 2-klorfenyl )-3- [3-( 2 , 4-dif luorfenyl )ureido] - kinolin: smp. 202 - 203°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og heksan). Utbytte 72,7

Elementanalyse for C26<H>22CIF2^3°

Beregnet: C, 67,02; H, 4,76; N, 9,02

Funnet: C, 66,98; H, 4,72; N, 8,78

Eksempel 36 4 - ( 2-klorfenyl )-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-6-fluor-kinolin: smp. 212 - 213°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og heksan). Utbytte 68,3 %.

Elementanalyse for C22H13CIF3N3O

Beregnet: C, 61,77; H, 3,06; N, 9,82

Funnet: C, 61,74; H, 3,06; N, 9,68

Eksempel 37

3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-6-metyltio-4-fenylkinolin: smp. 117 - 120°C (omkrystallisert fra metanol). Utbytte 89,4 %.

Elementanalyse for C23<H>17F2N3OS

Beregnet: C, 65,55; H, 4,07; N, 9,97

Funnet: C, 65,43; H, 4,02; N, 9,91

Eksempel 38

6-klor-4-(2-klorfenyl )-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-8-metylkinolin: smp. 199 - 201°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og benzen). Utbytte 67,8 %.

Elementanalyse for C23H15CI2F2N3O

Beregnet: C, 60,28; H, 3,30; N, 9,17

Funnet: C, 60,25; H, 3,30; N, 9,04

Eksempel 39

3-[3-(2 , 4-difluorfenyl)ureido]-6,8-dimetyl-4-(2-metylfenyl)-kinolin (1/2 etanolsolvat): smp. 200 - 201°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 66,0 <j>.

Elementanalyse for C25H21<F>2N3O•1/2C2H60

Beregnet: C, 70,89; H, 5,49; N, 9,54

Funnet: C, 70,63; E, 5,41; N, 9,46

Eksempel 40

En blanding av 6-klor-3-metylamino-4-fenylkinolin (0,54 g), 2,4-difluorfenylisocyanat (0,48 ml) og vannfri toluen (10 ml) ble tilbakestrømmet i 22 timer og deretter konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksydgel og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol for å tilveiebringe 6-klor-3-[3-(2,4-difluorfenyl)-l-metyl-ureido]-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller. Utbytte 0,56 g (66 #)• Smp. 200 - 201°C.

Elementanalyse for C23<H>16CIF2N3O

Beregnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Funnet: C, 65,24; H, 3,70; N, 9,81

Forbindelsene i følgende eksempler 41 - 44 ble tilveiebrakt på en måte som ligner den som ble beskrevet i eksempel 40.

Eksempel 41

6-klor-3-[3-(2,4-difluorfenyl)-l-etylureido]-4-fenylkinolin: smp. 141 - 142°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 53,7 %.

Elementanalyse for C24H^gCIF2N30

Beregnet: C, 65,83; H, 4,14; N, 9,60

Funnet: C, 65,73; H, 4,22; N, 9,68

Eksempel 42

3-[l-butyl-3-(2 , 4-di f luorfenyl ) ur ei do] -6-kl or-4 -f enyl-kinolin: smp. 66 - 69°C (omkrystallisert fra en blanding av etyleter og heksan). Utbytte 59,5 %.

Elementanalyse for C2b^ 22c^ 2^ 2,^

Beregnet: C, 67,02; E, 4,76; N, 9,02

Funnet: C, 67,06; E, 4,85; N, 8,99

Eksempel 43

3-[l-benzyl-3-(2 , 4-dif luo r f enyl )ureido] - 6-kl or-4-f enyl-kinolin: smp. 150 - 152°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 47 <K>.

Elementanalyse for C29E20CIF2N3O

Beregnet: C, 69,67; E, 4,03; N, 8,40

Funnet: C, 69,66; E, 4,10; N, 8,25

Eksempel 44

6-klor-3-[3-(2,4 -difluorfenyl)-l-heptylureido]-4-fenyl-kinolin: smp. 109 - 110°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 29,7 1° .

Elementanalyse for C29<E>28CIF2N3O

Beregnet: C, 68,57; E, 5,56; N, 8,27

Funnet: C, 68,67; E, 5,55; N, 8,05

Eksempel 4 5

En 10 % oppløsning (1,5 ml) triklormetylklorformat i toluen "ble dråpevis tilsatt under omrøring til en blanding av 353 mg 6-klor-3-heptylamino-4-fenylkinolin, 8 mg aktivert trekull, 0,14 ml trietylamin og 6 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter at blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt ble nitrogengass tilført blandingen for å fjerne overskudds-fosgen. Deretter ble en oppløsning av p-kloranilin (126 mg) i 6 ml vannfri tetrahydrofuran, 0,28 ml trietylamin og 24 mg 4-dimetylaminopyridin, satt til blandingen, og blandingen ble tilbakestrømmet i 12 t. Det resulterende bunnfallet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 6-klor-3-[3-(4-klorfenyl )-l-heptylureido]-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller. Utbytte 207 mg (40,9 56). Smp. 180 - 182°C.

Elementanalyse for C29<H>29CI2N3O

Beregnet: C, 68,77; H, 5,77; N, 8,30

Funnet: C, 69,00; H, 5,80; N, 8,01

Eksempel 46

Trietylamin (0,34 ml) ble satt til en blanding av 6-klor-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyre (566 mg), difenylfosforylsyre (660 ml) og dioksan (10 ml). Blandingen ble omrørt i 15 min. ved romtemperatur og deretter i 20 min. med tilbakeløp. Etter avkjøling ble 2,6-difluoranilin (310 mg) satt til blandingen. Den ble omrørt i 15 min. ved romtemperatur og deretter i 30 min. med tilbakeløp. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, lN-saltsyre, vann, en vandig mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, suksessivt. Etter tørking over vannfri magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet destillert av.

Resten ble omkrystallisert for å tilveiebringe 6-klor-3-[3-(2,6-difluorfenyl )ureido]-4-fenylkinolin som fargeløse nåler. Utbytte 562 mg (68,7 %), smp. 228 - 229°C.

Elementanalyse for C22<H>14CIF2N3O

Beregnet: C, 64,48; H, 3,44; N, 10,25

Funnet: C, 64 ,64; H, 3 ,40; N, 10 ,01

Eksempel 47

6-klor-3-[3-(2,4-dimetylfenyl)ureido]-4-fenylkinolin ble tilveiebrakt såsom beskrevet i eksempel 46. Smp. 230 - 231°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 42,9 1o.

Elementanalyse for C24<H>20CIN3°

Beregnet: C, 71,73; H, 5,02; N, 10,46

Funnet: C, 71,75; H, 4,96; N, 10,46

Eksempel 48

6-klor-3-[3-(2,4-difluorbenzyl)ureido]-4-fenylkinolin ble tilveiebrakt på en måte så som beskrevet i eksempel 46. Smp. 243 - 244°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 22,0 %.

Elementanalyse for C23<H>16CIF2N30

Beregnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Funnet: C, 64,91; H, 3,72; N, 9,71

Eksempel 49

Total mengde (1), (2) og (3) og 30 g (4) ble knadd sammen med vann. Blandingen ble tørket under vakuum og deretter granu-lert. Til granulpulveret ble 14 g (4) og 1 g (5), blandet og de ble komprimert i en tablettmaskin til 1 000 tabletter. En

tablett inneholder 10 mg (1).

Forbindelsene i følgende eksempler 50 - 55 ble tilveiebrakt så som den beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 50

6-klor-4-(2-klorfenyl )-3-[3-(4-klorfenyl)ureido]kinolin: smp. 217 - 219° C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og benzen). Utbyttet 56,8 %.

Elementanalyse for C22<H>14CI3N3O

Beregnet: C, 59,68; H, 3,19; N, 9,49

Funnet: C, 59,47; H, 3,12; N, 9,43

Eksempel 51

4-(2-klorfenyl)-3-[3-(4-klorfenyl)ureido]-6 ,8-dimetylkinolin: smp. 219 - 221°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og benzen). Utbyttet 61,3 %.

Elementanalyse for C24H-L9CI2N3O

Beregnet: C, 66,06; H, 4,39; N, 9,63

Funnet: C, 65,96; H, 4,42; N, 9,50

Eksempel 52

6-klor-3-[3-(2 , 4-di f luorfenyl )ureido]-4-(2-metyltiofenyl )-kinolin: smp. 219 - 221°C (omkrystallisert fra aceton). Utbyttet 69,1 %.

Elementanalyse for C23H16C1F2N30S

Beregnet: C, 60,59; H, 3,54; N, 9,22

Funnet: C, 60,75; H, 3,46; N, 9,29

Eksempel 53

6-difluormetyltio-3-[3-(2 , 4-difluorfenyl )ureido]-4-fenyl-kinolin: smp. 110 - 112°C (omkrystallisert fra metanol). Utbyttet 20,6 %.

Elementanalyse for C23H15F4N3OS

Beregnet: C, 60,39; H, 3,31; N, 9,19

Funnet: C, 60,44; H, 3,28; N, 9,08

Eksempel 54

6-d i fluormetoksy-3-[3-(2,4-difluorf enyl)ureido]-4-fenyl-kinolin: smp. 102 - 104°C (omkrystallisert fra metanol). Utbyttet 58,5 56.

Elementanalyse for C23H15F4N3O2

Beregnet: C, 62,59; H, 3,43; N, 9,52

Funnet: C, 62,50; H, 3,31; N, 9,44

Eksempel 55

8-klor-4-(2-klorfenyl )-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-6-metylkinolin: smp. 220 - 222°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og benzen). Utbyttet 63,0 %.

Elementanalyse for C23<H>15CI2F2N3O

Beregnet: C, 60,28; H, 3,30; N, 9,17

Funnet: C, 59,98; H, 3,20; N, 9,13

Eksempel 56

3- [l-butyl-3-(2 ,4-difluorfenyl )ureido]-6-klor-4-(2-klorfenyl )kinolin ble tilveiebrakt som beskrevet i eksempel 40. Smp. 63 - 66°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan). Utbyttet 72,0 %.

Elementanalyse for C26<H>21CI2F2N3O

Beregnet: C, 62,41; H, 4,23; N, 8,40

Funnet: C, 62,37; E, 4,16; N, 8,33

Eksempel 57

4- (2-klorfenyl )-3-[3-(2 , 4-dif luorfenyl )ureido]-6 ,8-dimetylkinolin (0,2 g), tilveiebrakt i eksempel 32, ble løst opp under oppvarming ved 80°C i en blanding av aceton (10 ml) og 2N-saltsyre (0,5 ml), og deretter ble oppløsningen konsentrert. Det resulterende bunnfallet ble samlet ved filtrering for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-3-[3-(2,4-difluorfenyl )ureido] -6 ,8-dimetylkinolin som svakt gule nåler. Utbyttet 0,19 5É. Smp. 227 - 228°C.

Elementanalyse for C24<H>18C1F2N30'HC1

Beregnet: C, 60,77; H, 4,04; N, 8,86

Funnet: C, 60,92; H, 4,01; N, 8,78

Forbindelsene i de følgende eksempler 58 - 60 ble tilveiebrakt så som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 58

6-klor-3 - [3-( 4-f luor-3-nitrofenyl )ureido]-4-(2-metylfenyl )-kinolin: smp. 229 - 232°C (omkrystallisert fra aceton). Utbyttet 58,0 %.

Elementanalyse for C23<H>16CIFN4O3

Beregnet: C, 61,27; H, 3,58; N, 12,43

Funnet: C, 60,99; H, 3,56; N, 12,34

Eksempel 59 3 - [3 - ( 2 , 4-dif luorfenyl )ureido]-6-metyl-4-(2-metyltiofenyl )-kinolin(metanolsolvat): smp. 213 - 215°C (omkrystallisert fra metanol). Utbyttet 87,0 56.

Elementanalyse for C24H1gF2N30S-CH40

Beregnet: C, 64,22; H, 4,96; N, 8,99

Funnet: C, 64,27; H, 4,94; N, 9,03

Eksempel 60

6-klor-3-[3-(2,4 -di fluorf enyl)ureido]-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)kinolin: smp. 252 - 254°C (omkrystallisert fra aceton). Utbyttet 85,4 %.

Elementanalyse for C24<H>1<g>ClF2N303

Beregnet: C, 61,35; H, 3,86; N, 8,94

Funnet: C, 61,33; H, 3,85; N, 8,87

Eksempel 61

4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-kinolinkarboksylsyre ble omsatt med difenylfosforylazid og deretter med 2,4-difluor-

anilin for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-3-[3-(2,4-dif luorfenyl)ureido]-6,8-dimetylkinolin på en måte som beskrevet i eksempel 46. Utbytte 35,9 Sé. Smp. 198 - 200°C.

Denne forbindelsen var identisk med den som ble tilveiebrakt i eksempel 32.

Eksempel 62

Som i eksempel 46 ble 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-kinolin-karboksylsyre omsatt med difenylfosforylazid og deretter med 2,4,6-trifluoranilin for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)ureido]kinolin. Smp. 219-220°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 73,0 %.

Elementanalyse for C24<H->L7CIF3N3O

Beregnet: C, 63,23; H, 3,76; N, 9,22

Funnet: C, 63,14; H, 3,67; N, 9,08

Eksempel 63

En blanding av 4-(2-klorfenyl)-3-[3-(2,4-difluorfenyl)-ureido]-6,8-dimetylkinolin (1,1 g), m-klorperbenzosyre (1,08 g) og diklormetan (15 ml) ble tilbakestrømmet i 20 t. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumsulfitt-oppløsning, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, suksessivt. Etter å ha blitt tørket over vannfri magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og kloroform for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-3-[3-(2,4-difluorfenyl)-ureido]-6,8-dimetylkinolin-l-oksyd som svakt gule prismer. Utbytte 0,72 g (63,2 %). Smp. 230 - 232°C.

Elementanalyse for C24H-LgClF2N302

Beregnet: C, 63,51; H, 4,00; N, 9,26

Funnet: C, 63,89; H, 3,91; N, 9,09

Eksempel 64

Trietylamin (0,37 ml) ble dråpevis satt til en blanding av 3,4,5-trimetoksybenzosyre (563 mg), difenylfosforylazid (730 mg) og dioksan (10 ml) under omrøring. Blandingen ble ytterligere omrørt i 30 min. ved romtemperatur og deretter i 40 min. under tilbakeløp for å fremstilles en oppløsning av 3,4,5-trimetoksyfenylisocyanat. Etter avkjøling ble 3-amino-4-(2-klorfenyl )-6,8-dimetylkinolin (500 mg) tilsatt til den resulterende oppløsningen og det hele ble omrørt ved romtemperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksydgel og omkrystallisert fra diklormetan for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl )-6 ,8-dimetyl-3-[3-( 3,4 ,5-trimetoksyf enyl )ureido]-kinolin som fargeløse nåler. Utbytte 490 mg (56,3 #). Smp. 204 - 206"C.

Elementanalyse for C27H26CIN3O4

Beregnet: C, 65,92; H, 5,33; N, 8,54

Funnet: C, 65,81; H, 5,29; N, 8,47

Forbindelsene i eksemplene 65 og 66 nedenfor ble tilveiebrakt som beskrevet i eksempel 64.

Eksempel 65 3 - [3 - ( 3 , 5-di-tert-butyl-4-hydroksyf enyl )ureido] -4-(2-klorfenyl )ureido]-4-( 2-klorfenyl )-6 ,8-dimetylkinolin: smp. 262-264°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 20,6 %.

Elementanalyse for C32H36CIN3O2

Beregnet: C, 72,50; H, 6,84; N, 7,93

Funnet: C, 72,22; H, 6,83; N, 7,77

Eksempel 66 3 - [3 - ( 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyfenyl )ureido]-6-klor-4-fenylkinolin: smp. 277 - 280°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 13,2 %.

Elementanalyse for C3Q<H>32CIN3O2

Beregnet: C, 71,77; H, 6,42; N, 8,37

Funnet: C, 71,88; H, 6,39; N, 8,36

Eksempel 67

3-[l-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyl )-3-(2 , 4-dif luorfenyl )ureido]-4-( 2-klorfenyl )-6 ,8-dimetylkinol in ble tilveiebrakt som beskrevet i eksempel 40. Smp. 124 - 126° C (omkrystallisert fra metanol). Utbytte 66,2 Sfj.

Elementanalyse for C3gH4øClF2N302

Beregnet: C, 71,38; H, 6,14; N, 6,40

Funnet: C, 71,27; H, 6,43; N, 6,30

Eksempel 68

6-kl or-3- [3- ( 2 , 4-dif luorfenyl )ureido]-4-(2 ,3 ,4-trimetoksyfenyl)kinolin ble tilveiebrakt som beskrevet i eksempel 1. Smp. 120 - 122°C (omkrystallisert fra metanol). Utbytte 94 ,9 #.

Elementanalyse for C25H2oclF2^304

Beregnet: C, 60,07; H, 4,03; N, 8,41

Funnet: C, 59,68; E, 4,05; N, 8,30

Eksempel 69

6-klor-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-4 -(2-hydroksy-3,4-dimetoksyfenyl)kinolin ble tilveiebrakt som beskrevet i eksempel 1. Smp. 218 - 220°C (omkrystallisert fra metanol). Utbytte 82,0 %.

Elementanalyse for C24H^gClF2N304

Beregnet: C, 59,33; H, 3,73; N, 8,65

Funnet: C, 59,53; H, 3,67; N, 8,50

Forbindelsene i de følgende eksemplene 70 og 71 ble tilveiebrakt som beskrevet i eksempel 46.

Eksempel 70

4-( 2-klorfenyl )-6 , 8-dimetyl-3-[3-(2 ,6-dimetylfenyl )ureido]-kinolin: smp. 237 - 238°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 56,5 %.

Elementanalyse for C26<H>24CIN3O

Beregnet: C, 72,63; H, 5,63; N, 9,77

Funnet: C, 72,85; H, 5,64; N, 9,78

Eksempel 71

4-(2-klorfenyl )-3-[3-(2,6-diisopropylfenyl)ureido]-6,8-dimetylkinolin: smp. 257 - 258°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 63,3 <$>.

Elementanalyse for C3Q<H>32CIN3O

Beregnet: C, 74,13; H, 6,64; N, 8,65

Funnet: C, 74,32; H, 6,64; N, 8,62

Forbindelsene i eksemplene 72 og 75 nedenfor ble tilveiebrakt som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 72

4-(2-klorfenyl )-3-[3-(4-nitrofenyl)ureido]-6,8-dimetylkinolin: smp. 228°C (dekomp.) (omkrystallisert fra en blanding av aceton og heksan). Utbytte 51,5 %.

Elementanalyse for C^H-LgCl^Os

Beregnet: C, 64,50; H, 4,29; N, 12,54

Funnet: C, 64,29; H, 4,18; N, 12,27

Eksempel 73

4-( 2-klorfenyl )-3-[3-(2 , 4-dif luorfenyl )ureido]-6 ,7-dimetylkinolin: smp. 220 - 222°C (omkrystallisert fra aceton). Utbytte 73,8 %.

Elementanalyse for C24EigClF2N30

Beregnet: C, 65,83; H, 4,14; N, 9,60

Funnet: C, 65,65; E, 4,08; N, 9,52

Eksempel 74

4-(2-klorfenyl)-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-6,7,8-tri-metylkinolin: smp. 197 - 199°C (omkrystallisert fra en blanding av etyleter og heksan). Utbytte 65,6

Elementanalyse for C25<E>2oclF2N3°

Beregnet: C, 66,45; H, 4,46; N, 9,30

Funnet: C, 66,41; E, 4,41; N, 9,27

Eksempel 75

1,0 ml av en 1:2 (v/v) blanding av bortribromid og diklormetan ble tilsatt ved 0°C til en oppløsning av 6-klor-3-[3-(2 ,4-difluorfenyl )ureido]-4-(3, 4-d ime tok sy f enyl )kinol in (250 mg) i diklormetan (20 ml). Blandingen ble videre omrørt ved 0°C i 30 min., fortynnet med vann, og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri sulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra metanol for å tilveiebringe 6-klor-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-kinolin-1/2 hydrat som krystaller (167 mg, 70,8 %). Smp.

> 300°C.

Elementanalyse for C22E14C1F2N303•1/2E20

Beregnet: C, 58,61; H, 3,35; N, 9,32

Funnet: C, 58,48; E, 3,18; N, 9,21

Eksempel 76

Trietylamin (0,15 ml) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 4-acetoksy-3,5-didiisopropylbenzosyre (238 mg), difenylfosforylazid (300 mg) og benzen (10 ml) under omrøring. Blandingen ble videre omrørt i 30 min. ved romtemperatur og i 40 min. med tilbakeløp for å fremstilles en oppløsning av 4-acetoksy-3,5-diisopropylfenylisocyanat. Etter avkjøling ble det tilsatt en oppløsningen av 3-amino-4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetylkinolin (255 mg) i benzen (255 mg) til oppløsningen og deretter trietylamin (0,15 ml). Det hele ble omrørt i 2 t ved romtemperatur og deretter i 3 t med tilbakeløp, og etylacetat ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 2N-saltsyre og vann, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter for å tilveiebringe 3-[3-(4-acetoksy-3,5-diisopropylfenyl)-ureido]-4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetylkinolin som fargeløse nåler. Utbytte 367 mg (74,9 Smp. 248-249°C.

Elementanalyse for C32H34CIN3O3

Beregnet: C, 70,64; H, 6,30; N, 7,72

Funnet: C, 70,73; H, 6,57; N, 7,48

Forbindelsene i eksemplene 77 og 78 nedenfor ble tilveiebrakt som i eksempel 76.

Eksempel 77

3-[3-(4-acetoksy-3 , 5-dimetylf enyl )ureido]-4-(2-klorfenyl )-6,8-dimetylkinolin: smp. 179 - 181°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter). Utbytte 69,9 56.

Elementanalyse for C28<H>26CIN3O3

Beregnet: C, 68,92; H, 5,37; N, 8,61

Funnet: C, 68,90; H, 5,49; N, 8,48

Eksempel 78

3-[3-(4-acetoksy-2,3,5-trimetylfenyl )ureido]-4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetylkinolin: smp. 222 - 224°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter). Utbytte 61,1 56.

Elementanalyse for C29H28CIN3O3

Beregnet: C, 69,38; H, 5,62; N, 8,37

Funnet: C, 69,24; H, 5,62; N, 8,34

Eksempel 79

En blanding av 3-[3-(4-acetoksy-3,5-diisopropylfenyl)ureido]-4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetylkinolin (300 mg), metanol (20 ml) og lN-natriumhydroksyd (2 ml) ble omrørt i 1,5 t ved romtemperatur. Etter konsentrering ble blandingen fortynnet med vann, surgjort med 2N-saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-3-[3-(4-hydroksy-3,5-di isopropylfenyl )ureido]-6,8-dimetylkinolin som fargeløse prismer. Utbytte 116 mg

(41,9 %). Smp. 194 - 196°C.

Elementanalyse for C30H32CIN302

Beregnet: C, 71,77; H, 6,42; N, 8,37

Funnet: C, 71,39; H, 6,22; N, 8,28

Forbindelsene i eksemplene 80 og 81 nedenfor ble tilveiebrakt som i eksempel 79.

Eksempel 80

4 - ( 2-klorfenyl )-3- [3 - ( 4-hydroksy-3 , 5-dimetylf enyl )ureido] - 6,8-dimetylkinolin: smp. 229 - 231°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter). Utbytte 54,8

Elementanalyse for C26<H>24CIN3<O>2

Beregnet: C, 70,03; H, 5,42; N, 9,42

Funnet: C, 69,96; H, 5,60; N, 9,29

Eksempel 81

4-(2-klorfenyl)-3-[3-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylfenyl)ureido]-6,8-dimetylkinolin: smp. 244 - 245°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter). Utbytte 43,0 %.

Elementanalyse for C27<H>26CIN3O2

Beregnet: C, 70,50; H, 5,70; N, 9,14

Funnet: C, 70,51; H, 5,66; N, 9,14

Eksempel 82

6-klor-3-[3-(2 , 4-dif luorfenyl )ureido] -4-(2 , 3 ,4-trihydroksy-fenyl)kinolin-1/2 hydrat ble tilveiebrakt som beskrevet i eksempel 75. Smp. > 300°C (omkrystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter). Utbytte 83,0 56.

Elementanalyse for C22H14CIF2N3O4•1/2E20

Beregnet: C, 56,60; H, 3,24; N, 9,00

Funnet: C, 56,90; H, 3,02; N, 8,71

Eksempel 83

4-(2-klorfenyl)-3-[3-(2,4-difluorfenyl)ureido]-5-metylkinolin ble tilveiebrakt som beskrevet i eksempel 1. Smp. 218 - 220°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 64,3 56.

Elementanalyse for C23<H>16CIF2N3O

Beregnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Funnet: C, 65,39; H, 3,72; N, 9,85

Referanseeksempel 1

(1) Til en oppløsning av 2-amino-5-trifluormetylbenzofenon (5,3 g) i aceton (100 ml) ble 20 % saltsyre (40 ml) og metazonsyre (5,0 g, våt) tilsatt.

Blandingen ble latt stå ved romtemperatur over natt og fortynnet med vann. De utfelte gule krystallene ble samlet ved filtrering for å tilveiebringe 6,4 g 2-(2-nitrovinyl-amino )-5-trif luormetylbenzof enon (utbytte 95,2 96). En del av krystallene ble omkrystallisert fra aceton for å tilveiebringe gule nåler, smp. 196 - 198°C.

Elementanalyse for C-L6H11F3N2O3

Beregnet: C, 57,15; H, 3,30; N, 8,33

Funnet: C, 57,16; H, 3,27; N, 8,21 (2) 2N-natriumhydroksydoppløsning (9,0 ml) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 2-(2-nitrovinylamino)-5-trifluor-metylbenzof enon (6,0 g) og metanol (60 ml) under omrøring. Etter omrøring i ytterligere 30 min. ved romtemperatur, ble blandingen fortynnet med vann for å tilveiebringe 3-nitro-4-fenyl-6-trifluormetylkinolin som krystaller (4,88 g, 84,5 56). Den ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og metanol for å tilveiebringe svakt gule nåler (4,50 g, 79,2 56). Smp. 192 - 193°C.

Elementanalyse for C16H9F3N2O2

Beregnet: C, 60,38; H, 2,85; N, 8,80

Funnet: C, 60,16; H, 2,82; N, 8,68 (3) En blanding av 3-nitro-4-fenyl-6-trifluormetylkinolin (2,0 g), stannokloriddihydrat (5,0 g) og konsentrert saltsyre (20 ml) ble omrørt ilt ved 100° C. Blandingen ble nøy-tralisert med 6N-natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av isopropyleter og heksan for å tilveiebringe 3-amino-4-fenyl-6-trifluormetylkinolin (1,46 g, 80 56). Smp. 107-108°C.

Elementanalyse for C-j^Hii^N*?

Beregnet: C, 66,66; H, 3,85; N, 9,72

Funnet: C, 66,67; H, 3,79; N, 9,49

På en måte som ovenfor ble forbindelsene i referanseeksemplene 2-17 tilveiebrakt.

Referanseeksempel 2

(1) 5-etyl-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: (ikke isolert).

(2) 6-etyl-3-nitro-4-fenylkinolin: smp. 139 - 140°C.

(3) 3-amino-6-etyl-4-fenylkinolin: smp. 206 - 209°C.

Referanseeksempel 3

(1) 5-isopropyl-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp 166-167° C.

(2) 6-isopropyl-3-nitro-4-fenylkinolin: smp. 115 - 116°C.

(3) 3-amino-6-isopropyl-4-fenylkinolin: smp. 128 - 129°C.

Referanseeksempel 4

(1) 4-metyl-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 163-164-C.

(2) 7-metyl-3-nitro-4-fenylkinolin: smp. 176 - 177°C.

(3) 3-amino-7-metyl-4-fenylkinolin: smp. 167 - 168°C.

Referanseeksempel 5

(1) 2'-klor-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 140-144°C.

(2) 4-(2-klorfenyl)-3-nitrokinolin: smp. 124 - 125°C.

(3) 3-amino-4-(2-klorfenyl )kinolin: smp. 155 - 156°C.

Referanseeksempel 6

(1) 5-klor-2'-fluor-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 219 - 221-C. (2) 6-klor-4-(2-fluorfenyl )-3-nitrokinolin: smp. 150-151°C. (3) 3-amino-6-klor-4-(2-fluorfenyl)kinolin: smp. 150-151°C.

Referanseeksempel 7

(1) 5 ,3'-diklor-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 195-197°C. (2) 6-klor-4-(3-klorfenyl)-3-nitrokinolin: smp. 135 - 136°C. (3) 3-amino-6-klor-4-(3-klorfenyl)kinolin: smp. 154 - 155°C.

Referanseeksempel 8

(1) 5,4'-diklor-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 218-220°C. (2) 6-klor-4-(4-klorfenyl)-3-nitrokinolin: smp. 148 - 149°C. (3) 3-amino-6-klor-4-(4-klorfenyl)kinolin: smp. 190 - 191°C.

Referanseeksempel 9

(1) 5-klor-4'-metyl-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 227 - 228°C. (2) 6-klor-4-(4-metylfenyl )-3-nitrokinolin: smp. 127-128°C. (3) 3-amino-6-klor-4-(4-metylfenyl)kinolin: smp. 144-145°C.

Referanseeksempel 10

(1) 5-klor-2'-metyl-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 184 - 186°C. (2) 6-klor-4-(2-metylfenyl)-3-nitrokinolin: smp. 176-177°C. (3) 3-amino-6-klor-4-(2-metylfenyl)kinolin: smp. 132-133°C.

Referanseeksempel 11

(1) 5-klor-2'-metoksy-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 217 - 218°C. (2) 6-klor-4-(2-metoksyfenyl )-3-nitrokinolin: smp. 213-214°C. (3) 3-amino-6-klor-4-(2-metoksyfenyl)kinolin: smp. 137-138°C.

Referanseeksempel 12

(1) 2'-klor-5-metyl-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 136 - 137°C. (2) 4-(2-klorfenyl)-6-metyl-3-nitrokinolin: smp. 168-169°C. (3) 3-amino-4-(2-klorfenyl)-6-metylkinolin: smp. 121-123°C.

Referanseeksempel 13

(1) 5,2'-dimetyl-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 148-149°C. (2) 6-metyl-4-(2-metylfenyl)-3-nitrokinolin: smp. 112-113°C. (3) 3-amino-6-metyl-4-(2-metylfenyl)kinolin: en olje

Referanseeksempel 14

(1) 2'-klor-5-etyl-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 180 - 181°C. (2) 4-(2-klorfenyl)-6-etyl-3-nitrokinolin: smp. 151 - 152°C. (3) 3-amino-4-(2-klorfenyl)-6-etylkinolin: smp. 91 - 92°C.

Referanseeksempel 15

(1) 2'-klor-5-isopropyl-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 166 - 167°C. (2) 4-(2-klorfenyl)-6-isopropyl-3-nitrokinolin: smp. 116-117°C. (3) 3-amino-4-(2-klorfenyl)-6-isopropylkinolin: smp. 101-102°C.

Referanseeksempel 16

(1) 5-butyl-2'-klor-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 143 - 144°C. (2) 6-butyl-4-(2-klorfenyl)-3-nitrokinolin: smp. 96 - 97°C. (3) 3-amino-6-butyl-4-(2-klorfenyl)kinolin: en olje.

Referanseeksempel 17

(1) 2'-klor-5-fluor-2-(2-nitrovinylamino)benzofenon: smp. 118 - 119°C. (2) 4-(2-klorfenyl)-6-fluor-3-nitrokinolin: smp. 185-186'C. (3) 3-amino-4-(2-klorfenyl)-6-fluorkinolin: smp. 131-133"C.

Referanseeksempel 18

(1) En blanding av 2-amino-2'-klor-3,5-dimetylbenzofenon (1 g), aceton (50 ml) 20 % saltsyre (20 ml) og metazonsyre (4,5 g, våt) ble omrørt i 2 t. ved romtemperatur og tilbake-strømmet i 4 t. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble renset ved kolonne-kromatograf i på silisiumoksydgel for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-nitrokinolin som krystaller, som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og kloroform. Smp. 130 - 131°C. Utbytte 1,95 g (54,2 %) (2) På samme måte som i ref eranseeksempel 1 - (3), ble 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-nitrokinolin redusert for å tilveiebringe 3-amino-4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetylkinolin. Smp. 152 - 154°C. Utbytte 80,1 56.

Referanseeksempel 19

De følgende forbindelsene ble tilveiebrakt som i referanseeksempel 18. (1) 6-klor-4-(2-klorfenyl)-8-metyl-3-nitrokinolin: smp. 138-139°C. (2) 3-amino-6-klor-4-(2-klorfenyl)-8-metylkinolin: smp. 138-139°C.

Referanseeksempel 20

De følgende forbindelsene ble tilveiebrakt som i referanseeksempel 18. (1) 6,8-dimetyl-4-(2-metylfenyl)-3-nitrokinolin: smp. 101-102°C. (2) 3-amino-6 ,8-dimetyl-4-(2-metylfenyl)kinolin'hydroklorid: smp. 204 - 206°C.

Referanseeksempel 21

(1) En blanding av 6-metoksy-2-nitro-4-fenylkinolin (3,50 g) og 47 % hydrobromsyre (50 ml) ble tilbakestrømmet i 7 t. Etter avkjøling ble de utfelte krystallene samlet ved filtrering og omkrystallisert fra aceton for å tilveiebringe 6-hydroksy-3-nitro-4-fenylkinolin som gule nåler. Utbytte 3,01 g (90,7 *). Smp. 282 - 284°C.

Elementanalyse for C- jl^ EiqN2°3

Beregnet: C, 67,67; H, 3,79; N, 10,52

Funnet: C, 67,68; H, 3,79; N, 10,42 (2) N,N-dimetyltiokarbamoylklorid (1,28 g) og 1,4-diazobi-cyklo [2,2,2] oktan (1,05 g) ble satt til en oppløsning av 6-hydroksy-3-nitro-4-fenylkinolin (2,5 g) i N,N-dimetylformamid (30 ml).

Det hele ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter helt i is-vann. Det resulterende bunnfallet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra aceton for å tilveiebringe 6-(N,N-dimetyltiokarbamoyloksy)-3-nitro-4-fenylkinolin som gule prismer. Utbytte 1,70 g (51,2 %). Smp. 205 - 208°C.

Elementanalyse for C13H-L5N3O3S

Beregnet: C, 61,18; E, 4,28; N, 11,89

Funnet: C, 61,40; H, 4,28; N, 11,74 (3) 6 - (N ,N-dimetyltiokarbamoyloksy)-3-nitro-4-fenylkinolin (1,50 g) ble oppvarmet i 3 t ved 215 - 220°C. Etter avkjøling ble den omkrystallisert fra aceton for å tilveiebringe 6-(N,N-dimetylkarbamoyltio)-3-nitro-4-fenylkinolin som svakt gule nåler. Utbytte 1,30 g (86,7 %). Smp. 171 - 173°C.

Elementanalyse for C^<gH>^5<N>303S

Beregnet: C, 61,18; H, 4,28; N, 11,89

Funnet: C, 61,40; H, 4,28; N, 11,74 (4) Til en oppløsning av 6-(N,N-dimetylkarbamoyltio)-3-nitro-4-fenylkinolin (2,50 g) i dioksan (100 ml) ble 2N-Na0H (50 ml) og metanol (20 ml) tilsatt, og det hele ble omrørt i 7 t ved romtemperatur. Etter fortynning med vann ble blandingen surgjort med saltsyre. De utfelte krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra aceton for å tilveiebringe 6-merkapto-3-nitro-4-fenylkinolin som gule nåler. Utbytte 1,68 g (84,0 #). Smp. 160 - 163°C.

Elementanalyse for C^HigNgC^S

Beregnet: C, 63,82; H, 3,57; N, 9,92

Funnet: C, 63,80; H, 3,49; N, 9,68 (5) Til en oppløsning av 6-merkapto-3-nitro-4-fenylkinolin (1,55 g) i dioksan (30 ml) ble en oppløsning av kaliumkarbonat (1,14 g) i vann (10 ml) og metyljodid (1,17 g) tilsatt og det hele ble omrørt i 2,5 t ved romtemperatur. Etter fortynning med vann ble blandingen surgjort med saltsyre, og de utfelte krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra aceton for å tilveiebringe 6-metyltio-3-nitro-4-fenylkinolin som gule nåler. Utbytte 1,39 g (85,3 %). Smp. 131 - 133°C.

Elementanalyse for Ci^H-LgNgC^S

Beregnet: C, 64,85; H, 4,08; N, 9,45

Funnet: C, 64,77; H, 4,07; N, 9,42 (6) Som i referanseeksempel 1 - (3), ble 6-metyltio-3-nitro-4-fenylkinolin (1,20 g) redusert for å tilveiebringe 3-amino-6-metyltio-4-fenylkinolin som fargeløse staver. Utbytte 0,77 g (71,3 %). Smp. 135 - 137°C.

Elementanalyse for C^H^NgS

Beregnet: C, 72,15; H, 5,30; N, 10,52

Funnet: C, 72,00; H, 5,31; N, 10,52

Referanseeksempel 22

(1) Til en oppløsning av 3-acetamido-6-klor-4-fenylkinolin (1 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble 60 % natriumhydrid i olje (0,15 g) tilsatt. Etter omrøring i 30 min. ved romtemperatur, ble metyljodid (0,25 ml) dråpevis tilsatt til blandingen under omrøring og deretter omrørt ilt ved romtemperatur. Etter at blandingen ble fortynnet med vann ble det resulterende bunnfallet samlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av metanol og kloroform for å tilveiebringe 6-klor-3(N-metylacetamido)-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller. Utbytte 0,96 g (91,4 <5>6). Smp. 268-270°C.

Elementanalyse for CigH^Cl^O

Beregnet: C, 69,57; H, 4,86; N, 9,01

Funnet: C, 69,52; H, 4,85; N, 8,89 (2) En blanding av 6-klor-3-(N-metylacetamido)-4-fenyl-kinolin (0,9 g), metanol (5 ml) og kons. saltsyre (5 ml) ble tilbakestrømmet i 5 t. Den ble fortynnet med vann og nøy-tralisert med vandig natriumhydroksydoppløsning. Det resulterende bunnfallet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol for å tilveiebringe 6-klor-3-metylamino-4-fenylkinolin som svakt gule krystaller. Utbytte 0,65 g (83,5 56). Smp. 139 - 140°C.

Elementanalyse for C-j^H-^Cl^

Beregnet: C, 71,51; H, 4,88; N, 10,42

Funnet: C, 71,71; H, 4,87; N, 10,45

Forbindelsene i de følgende referanseeksempler 23 - 26 ble tilveiebrakt som beskrevet i referanseeksempel 22.

Referanseeksempel 23

(1) 6-klor-3-(N-etylacetamido)-4-fenylkinolin: smp. 227-228° C. (2) 6-klor-3-etylamino-4-fenylkinolin: smp. 106 - 107oC.

Referanseeksempel 24

(1) 3-(N-butylacetamido)-6-klor-4-fenylkinolin: smp. 108-110° C. (2) 3-butylamino-6-klor-4-fenylkinolin: smp. 71 - 73°C.

Referanseeksempel 25

(1) 6-klor-3-(N-heptylacetamido)-4-fenylkinolin: en olje.

(2) 6-klor-3-heptylamino-4-fenylkinolin: smp. 62 - 63°C.

Referanseeksempel 26

(1) 3-(N-benzylacetamido)-6-klor-4-fenylkinolin: smp. 57-61°C. (2) 3-benzylamino-6-klor-4-fenylkinolin: smp. 140 - 141°C.

Referanseeksempel 27

De følgende forbindelsene ble tilveiebrakt som i referanseeksempel 1. (1) 5-klor-2-(2-nitrovinylamino)-2'-metyltiobenzofenon: smp. 188 - 190°C. (2) 6-klor-4-(2-metyltiofenyl )-3-nitrokinolin: smp. 180-182°C. (3) 3-amino-6-klor-4-(2-metyltiofenyl)kinolin: smp. 153-155°C.

Referanseeksempel 28

(1) 6-merkapto-3-nitro-4-fenylkinolin (1,00 g) ble løst opp i en blanding av 2N-natriumhydroksyd (20 ml) og dioksan (20 ml), og klordifluormetangass ble ført inn i oppløsningen i 2 t ved 75 - 80° C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vandig 2N-natriumhydroksydoppløsning og vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og destillert for å fjerne opp-løsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra isopropyleter for å tilveiebringe 6-difluormetyltio-3-nitro-4-fenylkinolin som gule prismer. Utbytte 948 mg (80,5 %). Smp. 101 - 103°C.

Elementanalyse for C1()E1oF2N202s

Beregnet: C, 57,83; H, 3,03; N, 8,43

Funnet: C, 57,92; H, 3,13; N, 8,37 (2) På en lignende måte som i referanseeksempel 1 - (3), ble 6-difluormetyltio-3-nitro-4-fenylkinolin tilveiebrakt som ovenfor, og redusert for å tilveiebringe 3-amino-6-difluor-metyltio-4-fenylkinolin som en olje. Dette produktet ble anvendt som utgangsmateriale uten rensing.

Referanseeksempel 29

(1) 6-hydroksy-3-nitrofenylkinolin (1,00 g) ble løst opp i en blanding av 2N-natriumhydroksyd (20 ml) og dioksan (20 ml), og klordifluormetangass ble ført inn i oppløsningen i 8 t ved 75 - 80"C. Blandingen ble behandlet på en lignende måte som i referanseeksempel 28 - (1) for å tilveiebringe 6-difluormetoksy-3-nitro-4-fenylkinolin som svakt brune prismer. Utbytte 794 mg (66,8 %). Smp. 112 - 114°C.

Elementanalyse for C-l6<H>i<q>F2N202

Beregnet: C, 60,76; H, 3,19; N, 8,86

Funnet: C, 61,04; H, 3,24; N, 8,80 (2) På en lignende måte som i referanseeksempel 1 - (3), ble 6-difluormetoksy-3-nitro-4-fenylkinolin tilveiebrakt som ovenfor, og redusert for å tilveiebringe 3-amino-6-difluor-metoksy-4-fenylkinolin som en olje. Dette produktet ble anvendt som utgangsmateriale uten rensing.

Referanseeksempel 30

Følgende forbindelser ble tilveiebrakt på en måte som beskrevet i referanseeksempel 18. (1) 8-klor-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-3-nitrokinolin: smp. 152-154°C. (2) 3-amino-8-klor-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-kinolin: smp. 148 - 149°C.

Referanseeksempel 31

Følgende forbindelser ble tilveiebrakt som beskrevet i referanseeksempel 22. (1) 3-(N-butylacetamido)-6-klor-4-(2-klorfenyl)kinolin: smp. 108 - 109°C. (2) 3-butylamino-6-klor-4-(2-klorfenyl)kinolin: smp. 90-91°C.

Referanseeksempel 32

(1) En blanding av dietyl (2-benzoyl-4-klorfenyl)-amino-metylenmalonat (7,0 g), litiumklorid (3,7 g) og dimetylsulfoksyd (70 ml) ble oppvarmet i 1,5 t ved 180"C. Blandingen ble fortynnet med vann for å tilveiebringe etyl-6-klor-4-fenyl-3-kinolinkarboksylat som krystaller (3,8 g, 70,0 #), som ble omkrystallisert fra etanol som nåler. Smp. 123-124°C.

Elementanalyse for C^gH^dl^

Beregnet: C, 69,35; H, 4,53; N, 4,49

Funnet: C, 69,32; E, 4,48; N, 4,31 (2) En blanding av etyl-6-klor-4-fenyl-3-kinolinkarboksylat (2,5 g), kaliumhydroksyd (2,24 g) og etanol (25 ml) ble oppvarmet i 10 min. ved 80°C. Blandingen ble fortynnet med vann og surgjort med saltsyre for å tilveiebringe 6-klor-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyre som krystaller (2,20 g, 96,9 %), som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og kloroform som svakt gule prismer. Smp. 269 - 270°C.

Elementanalyse for C^g<H>10clN02

Beregnet: C, 67,74; H, 3,55; N, 4,94

Funnet: C, 67,77; H, 3,52; N, 4,94

Referanseeksempel 33

(1) En blanding av 2-amino-2'-klor-3,5-dimetylbenzofenon (2,59 g), metyl 3,3-dimetoksypropionat (3,7 g), p-toluen-sulfonsyrehydrat (0,19 g) og benzen (30 ml) ble tilbake-strømmet i 16 t med fjerning av vann ved hjelp av en Dien-Stark-apparatur. Blandingen ble destillert for å fjerne oppløsningsmidlet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksydgel for å tilveiebringe metyl 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-kinolinkarboksylat som krystaller (1,90 g, 58,5 #), og dette ble omkrystallisert fra isopropyleter som fargeløse prismer. Smp. 117 - 118°C.

Elementanalyse for CigE^ClNOg

Beregnet: C, 70,50; H, 4,95; N, 4,30

Funnet: C, 70,14; H, 4,97; N, 4,27 (2) En blanding av metyl 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-kinolinkarboksylat (0,98 g), kaliumhydroksyd (0,5 g) og 80 # etanol (10 ml) ble tilbakestrømmet i 15 min. Blandingen ble fortynnet med vann og surgjort med saltsyre for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-kinolinkarboksylsyre som krystaller (0,90 g, 96,8 %), og dette ble omkrystallisert fra etanol som fargeløse prismer. Smp. 234 - 235"C.

Elementanalyse for CigH-^Cll^

Beregnet: C, 69,35; E, 4,53; N, 4,49

Funnet: C, 69,10; E, 4,53; N, 4,41

Referanseeksempel 34

1- morfolin-2-nitroeter (9,48 g) ble satt til en blanding av 2- amino-2'-klor-3,5-dimetylbenzofenon (15,54 g), 6N-saltsyre (60 ml) og etylacetat (180 ml), og det hele ble omrørt ved 60

- 70"C. Til blandingen ble 1-morfolino-2-nitroeter (9,48 g) tilsatt etter 2 og 4 t. Det hele ble omrørt i ytterligere 4 t., fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og vann suksessivt, tørket over vannfri sulfat og

destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-nitrokinolin som gule krystaller (15,75 g, 84,1 %). Smp. 131 - 132°C. Denne forbindelsen var identisk med den som ble tilveiebrakt i referanseeksempel 18 - (1).

Referanseeksempel 35

(1) 6-klor-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-nitrokinolin ble tilveiebrakt som beskrevet i referanseeksempel 34. Smp. 188 - 190° C. "Utbytte 83,5 %. (2) Som i referanseeksempel 1 - (2), ble 6-klor-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-nitrokinolin redusert for å tilveiebringe 3-amino-6-klor-4-(3,4-dimetoksyfenyl)kinolin. Smp. 187-190°C. Utbytte 92,9

Forbindelsene ifølge referanseeksempler 36 - 37 nedenfor ble tilveiebrakt som beskrevet i referanseeksempel 35.

Referanseeksempel 36

(1) 4-(2-klorfenyl)-6,7-dimetyl-3-nitrokinolin: smp. 156-157°C. Utbytte 50,9 %. (2) 3-amino-4-(2-klorfenyl)-6,7-dimetylkinolin: smp. 194-195°C. Utbytte 68,9

Referanseeksempel 37

(1) 4-(2-klorfenyl)-6,7,8-trimetyl-3-nitrokinolin: smp. 190-191'C. Utbytte 53,3 %. (2) 3-amino-4-(2-klorfenyl)-6,7,8-trimetylkinolin: smp. 116-118°C. Utbytte 79,8 %.

Referanseeksempel 38

En blanding av 2,6-di-tert-butyl-4-metylfenol (2,34 g), N-bromsuccinimid (1,88 g) og karbontetraklorid (25 ml) ble tilbakestrømmet i 2 t. Blandingen ble filtrert for å fjerne det uoppløselige bunnfallet for å tilveiebringe en oppløsning av 4-brom-metyl-2,6-di-tert-butylfenol. Til oppløsningen ble 3-amino-4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetylkinolin (2,0 g) tilsatt, og det hele ble omrørt i 5 t ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med kloroform, vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne opp-løsningsmidlet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksydgel og omkrystallisert fra en blanding av aceton og isopropyleter for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-3-(2,6-di-tert-butyl-4-hydroksyfenyl)amino-6,8-dimetylkinolin som fargeløse prismer (1,59 g, 44,9 %). Smp. 183 - 185°C.

Elementanalyse for C32<H>37CINO2

Beregnet: C, 76,70; H, 7,44; N, 5,59

Funnet: C, 76,70; H, 7,53; N, 5,52

Referanseeksempel 39

(1) En blanding av 2-amino-2'-klor-3,5-dimetylbenzofenon (20,0 g), 2,2-dimetoksypropionitril (11,5 g), p-toluen-sulfonsyrehydrat (1,46 g) og toluen (200 ml) ble tilbake-strømmet i 3 t med fjerning av vann på en Dean-Stark-appara-tur. Blandingen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Det resulterende bunnfallet ble samlet ved filtrering og vasket med heksan for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-kinolin-karbonitril (20,7 g, 92,0 %), og dette ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe svakt gule plater. Smp. 153-154°C.

Elementanalyse for C-LgH^Cl^

Beregnet: C, 73,85; H, 4,48; N, 9,57

Funnet: C, 73,66; H, 4,42; N, 9,54 (2) En blanding av 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-kinolin-karbonitril (0,5 g), 6N-natriumhydroksyd (1,5 ml) og 2-metoksyetanol (3 ml) ble tilbakestrømmet under omrøring i 8 t. Blandingen ble fortynnet med vann og surgjort med saltsyre. Det resulterende bunnfallet ble samlet ved filtrering for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-2-kinol inkarboksylsyre (0,46 g, 86,8 56), og dette ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe fargeløse prismer. Smp. 234 - 235°C. Denne forbindelsen var identisk med den som ble tilveiebrakt i referanseeksempel 33.

Referanseeksempel 40

(1) En blanding av 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-kinolin-karbonitril (17,6 g), tilveiebrakt i referanseeksempel 30-(1) , og 97 56 svovelsyre (120 ml) ble omrørt i 24 t ved romtemperatur. Blandingen ble helt inn i is-vann, gjort basis med vandig ammoniakk og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Til resten ble metanol tilsatt for å tilveiebringe 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-kinolinkarboksamid*metanol solvat som krystaller (18,5 g, 90,2 56), som ble omkrystallisert fra metanol for å tilveiebringe fargeløse prismer (18,5 g, 90 ,2 56). Smp. 163 - 164°C.

Elementanalyse for C18<H>15C1N20•CH40

Beregnet: C, 66,57; H, 5,59; N, 8,17

Funnet: C, 66,75; H, 5,52; N, 8,19

(2) Brom (3,2 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av natriumhydroksyd (10,4 g) i vann (100 ml) under isavkjøling og omrøring. Deretter ble en oppløsning av 4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetyl-3-kinolinkarboksamidmetanol solvat (18,5 g) i dioksan (100 ml) dråpevis tilsatt, og det hele ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur og i 40 min ved 90° C. Blandingen ble justert til pH 1 med 6N-saltsyre, omrørt i 30 min. ved romtemperatur og deretter filtrert for å fjerne en liten mengde av det resulterende røde bunnfallet. Filtratet ble gjort basisk med 6N-natriumhydroksydoppløsning, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra heksan for å tilveiebringe 3-amino-4-(2-klorfenyl)-6,8-dimetylkinolin (14,0 g, 91,7 %). Smp. 151-152°C. Dette produktet var identisk med det som ble tilveiebrakt i referanseeksempel 18.

Referanseeksempel 41

(1) En blanding av 5-klor-2-tosylaminobenzosyre (14,0 g), tionylklorid (30 ml) og N ,N-dimetylf ormamid (0,5 ml) ble tilbakestrømmet i 40 min. og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble løst opp i 1,2-dikloretan (100 ml), og til denne oppløsningen ble vannfri aluminiumklorid (6,88 g) tilsatt. Etter omrøring i 10 min. ved romtemperatur ble 1,2,3-trimetoksybenzen (8,67) tilsatt, og det hele ble omrørt i 10 min. ved romtemperatur og deretter tilbake-strømmet i 45 min. Etter avkjøling ble 2N-saltsyre tilsatt til blandingen og det hele ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Det organiske laget ble separert og ekstrahert med fortynnet natriumhydroksydoppløsning. Det alkaliske laget ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra aceton for å tilveiebringe 2-tosylamino-5-klor-2'-hydroksy-3',4'-dimetoksybenzofenon som prismer (5,89 g, 29,6 %). Smp. 185 -187°C.

Elementanalyse for C22<H>20C1N06S

Beregnet: C, 57,21; H, 4,36; N, 3,03

Funnet: C, 57 ,16; H, 4 ,24; N, 3 ,17

(2) En blanding av 2-tosylamino-5-klor-2'-hydroksy-3',4'-dimetoksybenzofenon (5,89 g) og 70 % svovelsyre (50 ml) ble oppvarmet ilt ved 90°C. Det hele ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksydgel og omkrystallisert fra en blanding av eter og heksan for å tilveiebringe 2-amino-5-klor-2'-hydroksy-3', 4'-dimetoksy-benzofenon som fargeløse prismer (3,01 g, 76,8 %). Smp. 112 - 115°C.

Elementanalyse for C15H14CINO4

Beregnet: C, 58,55; H, 4,59; N, 4,55

Funnet: C, 58,65; E, 4,61; N, 4,51

Referanseeksempel 42

2-amino-5-klor-2'-hydroksy-3',4'-dimetoksybenzofenon, tilveiebrakt i referanseeksempel 41, ble omsatt på lignende måte som i referanseeksempel 41 for å tilveiebringe følgende forbindelser: (1) 6-klor-4-(2-hydroksy-3,4-dimetoksyfenyl)-3-nitrokinolin:

Smp. 156 - 158°C. Utbytte 91,8 %.

(2 ) 3-amino-6-klor-4-(2-hydroksy-3,4-dimetoksyfenyl)kinolin:

Smp. 198 - 201° C. Utbytte 60,5 Sé.

Referanseeksempel 43

(1) En blanding av 6-klor-4-(2-hydroksy-3,4-dimetoksy-fenyl)-3-nitrokinolin (1,20 g), N,N-dimetylformamid (20 ml), kaliumkarbonatpulver (0,92 g) og metyljodid (0,41 ML) ble omrørt i 10 min. ved 0°C og i 2 t. ved romtemperatur og deretter fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble omkrystallisert fra metanol for å tilveiebringe 6-klor-4-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-3-nitrokinolin som gule krystaller (1,12 g, 89,6 #). Smp. 114 - 116°C. (2) 6-klor-4-(2,3 ,4-trimetoksyfenyl )-3-nitrokinolin, tilveiebrakt som ovenfor, ble redusert på lignende måte som referanseeksempel 1 - (2) for å tilveiebringe 3-amino-6-klor-4-(2,3,4-trimetoksyfenyl)kinolin. Smp. 180 - 181°C. Utbytte 95,9 %.

Referanseeksempel 44

Følgende forbindelser ble tilveiebrakt som beskrevet i referanseeksempel 35. (1) 4-(2-klorfenyl )-5-metyl-3-nitrokinolin: Smp. 147-148°C. Utbytte 69,8 %. (2) 3-amino-4-(2-klorfenyl)-5-metylkinolin: Smp. 152-153°C. Utbytte 97,8 %.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et kinolinderivat med formel (I): der R er et hydrogenatom, en C^-C^q alkylgruppe eller benzylgruppe eventuelt substituert med C1-C4 alkyl og/eller hydroksy; m og n er 0 eller 1; og i det tilfellet hvor m er 1 kan hver av ringene A, B og C være substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl eventuelt substituert med fluor, lavere alkoksy eventuelt substituert med fluor, lavere alkyltio eventuelt substituert med fluor, hydroksy, nitro eller acetoksy; og i det tilfellet hvor m=0, (i) har hver av ringene B og C ovennevnte substituenter og ringen A kan ha ovennevnte substituenter eller (ii) ringen C er substituert med f luoratom(er) når ringen B ikke har noen substituent; eller salter derav, karakterisert ved (1) omsetning av en forbindelse med formel II<a>: eller saltet derav, med en forbindelse med formel III<13>: eller saltet derav, hvor Q<2> er -NCO når er eller Q<2> er -NH2 når Q<1> er -NCO eller hvor R<1> er en C^-C^q alkylgruppe eller en benzylgruppe eventuelt substituert med C^- C^ alkyl og/eller hydroksy og X er et halogenatom og de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor, eller eventuelt oksidering av en forbindelse med formel: hvor hvert symbol har samme betydning som definert ovenfor.

2. Forbindelser, karakterisert ved at de omfattes av den generelle formel (II<13>) der R<3> er et halogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer og ringen Å' har to substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom og en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller et salt derav.