KR20230050472A - 지질 이상증 치료제 - Google Patents

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KR20230050472A
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도시아키 다키자와
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교와 가부시키가이샤
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Abstract

인간을 포함하는 포유동물에서의 고LDL 혈증과 같은 지질 이상증 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 조합 의약 조성물 및 약제의 병용을 제공한다. (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및, ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 함유해서 이루어지는 지질 이상증 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

지질 이상증 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR DYSLIPIDEMIA}
본 발명은 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤 혈증과 같은 지방 혈증상태를 예방 및/또는 치료하는 것을 목적으로 한, (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산 및 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 함유하는 조성물, 및 이들의 병용에 관한 것이다.
최근, 음식의 구미화에 따라 소위 생활 습관병의 범주라고 하는 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 저HDL 콜레스테롤 혈증 등이 증가 경향에 있다. 또 최근에는 고콜레스테롤 혈증과 고트리글리세라이드 혈증의 양쪽을 가지는 혼합형 또는 복합형 지질 이상증이 증가하고 있다. 특히 혼합형 지질 이상증 환자는 LDL 콜레스테롤(LDL-C)과 트리글리세라이드(TG)가 상승하고, HDL 콜레스테롤(HDL-C)이 저하하고 있으며, 이러한 고TG, 저HDL-C 상태는 메타볼릭 신드롬이나 당뇨병을 가지는 환자에서도 볼 수 있다. 고LDL-C 혈증, 저HDL-C 혈증, 고TG 혈증은 관상동맥 질병(coronary artery disease: CAD)이나 뇌혈관 장애 등의 위험인자인 것이 입증되고 있고, 일본 동맥경화학회의 「동맥 경화성 질병예방 가이드라인 2012년판」에서도 이들의 지질 이상증의 관리의 중요성이 나타나 있다.
지질 이상증, 특히 고콜레스테롤 혈증은 스타틴의 등장에 의해 이미 상당히 의료 만족도가 높은 질병 영역이 되었다. 그러나 많은 대규모 임상시험의 결과로부터 혈중 LDL 콜레스테롤을 더욱 낮추는 것이 관상동맥 질병의 예방에 연결된다는 것(낮을수록 더 좋다는(the lower the better))이 밝혀지고, 더욱 엄격한 지질 컨트롤이 요구되고 있다. 스타틴 만으로는 목표의 혈중 LDL-C값에 도달할 수 없는 환자도 많아서 다제 병용도 요구되게 되었다(비특허문헌 1).
PPAR은 핵 내 수용체 패밀리에 속하는 수용체의 하나이다. 이 수용체에는 3개의 서브 타입(α, γ, δ)의 존재가 알려지고 있다(비특허문헌 2). 이들 중, PPARα는 주로 간장에 발현하고 있고, PPARα가 활성화되면 아포 C-III의 생산이 억제되고, 이어서 리보프로테인 리파아제(LPL)가 활성화되고, 그 결과, 지방이 분해된다. PPARα 아고니스트로서는 불포화 지방산이나, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질 등의 피브레이트계 약제 등이 알려지고 있다(비특허문헌 3). 또, 최근, 종래의 피브레이트계 약제보다도 강력하고 또한 선택적으로 PPARα 활성화 작용을 가지는 화합물이 보고되고 있다(특허문헌 1∼10).
에이코사펜타엔산(EPA)이나 도코사헥사엔산(DHA)으로 대표되는 ω-3 지방산은 주로 물고기의 지방에 포함되는 장쇄의 필수지방산이다. 이 지방산이 트리글리세라이드의 장관으로부터의 흡수억제, 간에서의 생합성 억제, 혈장 리보프로테인 리파아제 활성의 증강에 의해 혈중 트리글리세라이드를 저하시키는 것(비특허문헌 4 및 5)이나, 간 콜레스테롤 합성억제, 콜레스테롤 담즙배설의 촉진에 의해 혈중 총 콜레스테롤을 저하시키는 것(비특허문헌 6)이 보고되고 있다.
이러한 가운데, PPAR 아고니스트와 ω-3 지방산을 병용함으로써 지질 이상증을 개선하려고 하는 보고가 있다. 예를 들면, KK 마우스에서 EPA가 풍부한, DHA가 풍부한 어유 투여에 의한 체중증가 억제작용이나 혈장 인슐린 값의 저하작용은 페노피브레이트를 병용함으로써 증강된다는 보고가 있다(비특허문헌 7). 또, C57Bl/6J 마우스를 사용하고, EPA가 풍부한, DHA가 풍부한 어유 각각과 페노피브레이트와의 병용효과의 유무로 비교한 시험에서는 지질합성에 대한 억제나 지방산 산화의 촉진은 양자에서 차이가 인정되지 않지만, 콜레스테롤의 이화촉진(CYP7A1 mRNA의 발현 항진)에 대해서는, EPA가 풍부한 어유와 페노피브레이트와의 병용쪽이 DHA가 풍부한 어유와 페노피브레이트 병용시보다도 강한 병용효과가 있다고 보고하고 있다(비특허문헌 8). 그러나, 이 2개에 보고된 총 콜레스테롤 값은 병용그룹 쪽이 증가하고 있는 데이터가 되고 있고, LDL 콜레스테롤의 저하작용은 확인할 수 없다. 한편, 가족성 고TG 혈증 환자에게 투약한 임상예에서는 페노피브레이트와 오마코 병용 1개월 투여로 총 콜레스테롤 값을 46% 저감시켰다고 보고하고 있다(특허문헌 11). 그렇지만, 개시된 데이터는 급성 췌장염을 배경으로 가지는 환자 1명에 대한 투약 데이터이고, 페노피브레이트나 ω-3 지방산 단독에서의 효과와의 비교도 없다. 더구나 LDL 콜레스테롤의 저하작용도 확인되지 않고 있다.
WO2005/023777호 팸플릿 WO2009/080248호 팸플릿 WO2009/047240호 팸플릿 WO2008/006043호 팸플릿 WO2006/049232호 팸플릿 WO2006/033891호 팸플릿 WO2005/009942호 팸플릿 WO2004/103997호 팸플릿 WO2005/097784호 팸플릿 WO2003/043997호 팸플릿 일본 공표특허공보 2008-524120호
일본약리학잡지, 129, 267-270 (2007) J. Lipid Research, 37, 907-925 (1996) Trends in Endocrinology and Metabolism, 15(7), 324-330 (2004) Eur. J. Phamacol., 235, 221-227 (1993) 동맥경화, 18(5), 536 (1990) Eur. J. Phamacol., 231, 121-127 (1993) J. Atheroscler. Thormb., 16(5), 674-683 (2009) J. Atheroscler. Thormb., 16(3), 283-291 (2009)
본 발명의 과제는 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤 혈증, 고LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증과 같은 지질 이상증 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 조합 의약 조성물 및 약제의 병용을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 이러한 실정을 감안해서 예의 연구한 결과, 상기 특허문헌 1에서 선택적인 PPARα 활성화 작용을 가지고, 인간을 포함하는 포유류에 있어서의 체중증가나 비만을 동반하지 않는, 지질 이상증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신증 등), 염증, 심질환 등의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 것이 개시되어 있는 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(특허문헌 1의 실시예 85) 또는 그 염과, ω-3 지방산인 EPA와의 병용에 의해, 강력한 혈중 LDL 콜레스테롤 저하작용을 발휘하는 사실을 발견하고 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은,
a) (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(이하, '화합물 A'라고 언급하는 경우가 있다.), 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및,
b) ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체,
를 함유해서 이루어지는 지질 이상증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
더 상세하게는,
a) (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및,
b) ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체,
를 함유해서 이루어지는 고LDL 콜레스테롤 혈증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명을 더 상세하게 설명하면 다음과 같다.
(1) (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 함유해서 이루어지는 지질 이상증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
(2) 상기 (1)에서, ω-3 지방산이 에이코사펜타엔산(EPA)인 의약 조성물.
(3) 상기 (1)에서, ω-3 지방산의 에스테르 유도체가 에이코사펜타엔산 에틸인 의약 조성물.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 지질 이상증이 고LDL 콜레스테롤(LDL-C) 혈증 및/또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 의약 조성물.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 질량비가 1:2000∼1:30000인 의약 조성물.
(6) 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 함유해서 이루어지는 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 및/또는 트리글리세라이드(TG)를 저하시키기 위한 의약 조성물.
(7) 상기 (6)에서, ω-3 지방산이 에이코사펜타엔산(EPA)인 의약 조성물.
(8) 상기 (7)에서, ω-3 지방산의 에스테르 유도체가 에이코사펜타엔산 에틸인 의약 조성물.
(9) 상기 (6) 내지 (8) 중 어느 하나에서, LDL 콜레스테롤(LDL-C)의 저하를 필요로 하는 질병이 고LDL 콜레스테롤(LDL-C) 혈증인 의약 조성물.
(10) 상기 (6) 내지 (8) 중 어느 하나에서, 트리글리세라이드(TG)의 저하를 필요로 하는 질병이 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 의약 조성물.
(11) 상기 (6) 내지 (10) 중 어느 하나에서, 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 질량비가 1:2000∼1:30000인 의약 조성물.
(12) 지질 이상증의 환자 또는 지질 이상증이 될 우려가 있는 환자에게, 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 환자의 지질 이상증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(13) 상기 (12)에서, ω-3 지방산이 에이코사펜타엔산(EPA)인 방법.
(14) 상기 (12)에서, ω-3 지방산의 에스테르 유도체가 에이코사펜타엔산 에틸인 방법.
(15) 상기 (12) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 지질 이상증이, 고LDL 콜레스테롤(LDL-C) 혈증 및/또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 방법.
(16) 상기 (12) 내지 (15) 중 어느 하나에서, 의약 조성물에 있어서의 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 질량비가 1:2000∼1:30000인 환자의 지질 이상증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(17) LDL 콜레스테롤(LDL-C) 및/또는 트리글리세라이드(TG)의 저하를 필요로 하는 환자에게, 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 환자의 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 및/또는 트리글리세라이드(TG)를 저하시키는 방법.
(18) 상기 (17)에서, ω-3 지방산이 에이코사펜타엔산(EPA)인 방법.
(19) 상기 (17)에서, ω-3 지방산의 에스테르 유도체가 에이코사펜타엔산 에틸인 방법.
(20) 상기 (17) 내지 (19) 중 어느 하나에서, LDL 콜레스테롤(LDL-C)의 저하를 필요로 하는 질병이 고LDL 콜레스테롤(LDL-C) 혈증인 방법.
(21) 상기 (17) 내지 (19) 중 어느 하나에서, 트리글리세라이드(TG)의 저하를 필요로 하는 질병이 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 방법.
(22) 상기 (17) 내지 (21) 중 어느 하나에서, 의약 조성물에 있어서의 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 질량비가 1:2000∼1:30000인 방법.
(23) ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체와 조합시켜서 지질 이상증을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약 조성물로서 사용하기 위한 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(24) 상기 (23)에서, ω-3 지방산이 에이코사펜타엔산(EPA)인 화합물 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(25) 상기 (23)에서, ω-3 지방산의 에스테르 유도체가 에이코사펜타엔산 에틸인 화합물 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(26) 상기 (23) 내지 (25) 중 어느 하나에서, 지질 이상증이 고LDL 콜레스테롤(LDL-C) 혈증 및/또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 화합물 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(27) 상기 (23) 내지 (26) 중 어느 하나에서, 의약 조성물에 있어서의 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 질량비가 1:2000∼1:30000인 화합물 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(28) ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체와 조합시켜서 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 및/또는 트리글리세라이드(TG)를 저하시키기 위한 의약 조성물로서 사용하기 위한 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(29) 상기 (28)에서, ω-3 지방산이 에이코사펜타엔산(EPA)인 화합물 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(30) 상기 (28)에서, ω-3 지방산의 에스테르 유도체가 에이코사펜타엔산 에틸인 화합물 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(31) 상기 (28) 내지 (30) 중 어느 하나에서, LDL 콜레스테롤(LDL-C)의 저하를 필요로 하는 질병이 고LDL 콜레스테롤(LDL-C) 혈증인 화합물 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(32) 상기 (28) 내지 (30) 중 어느 하나에서, 트리글리세라이드(TG)의 저하를 필요로 하는 질병이 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 화합물 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(33) 상기 (28) 내지 (32) 중 어느 하나에서, 의약 조성물에 있어서의 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 질량비가 1:2000∼1:30000인 화합물 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
(34) ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체와 조합시켜서 지질 이상증을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물의 사용.
(35) 상기 (34)에서, ω-3 지방산이 에이코사펜타엔산(EPA)인 사용.
(36) 상기 (34)에서, ω-3 지방산의 에스테르 유도체가 에이코사펜타엔산 에틸인 사용.
(37) 상기 (34) 내지 (36) 중 어느 하나에서, 지질 이상증이, 고LDL 콜레스테롤(LDL-C) 혈증 및/또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 사용.
(38) 상기 (34) 내지 (37) 중 어느 하나에서, 의약 조성물에 있어서의 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 질량비가 1:2000∼1:30000인 사용.
(39) ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체와 조합시켜서 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 및/또는 트리글리세라이드(TG)를 저하시키기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물의 사용.
(40) 상기 (39)에서, ω-3 지방산이 에이코사펜타엔산(EPA)인 사용.
(41) 상기 (39)에서, ω-3 지방산의 에스테르 유도체가 에이코사펜타엔산 에틸인 사용.
(42) 상기 (39) 내지 (41) 중 어느 하나에서, LDL 콜레스테롤(LDL-C)의 저하를 필요로 하는 질병이 고LDL 콜레스테롤(LDL-C) 혈증인 사용.
(43) 상기 (39) 내지 (41) 중 어느 하나에서, 트리글리세라이드(TG)의 저하를 필요로 하는 질병이 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 사용.
(44) 상기 (39) 내지 (43) 중 어느 하나에서, 의약 조성물에 있어서의 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 질량비가 1:2000∼1:30000인 사용.
본 발명의 약제 및 의약 조성물은 뛰어난 혈중LDL 콜레스테롤 저하작용을 가지고, 지질 이상증, 특히 고LDL-C 혈증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
도 1은 화합물 A(0.1mg/kg) 또는 EPA(3000mg/kg)의 단독 및 병용 투여시의 혈장 중 VLDL-C를 나타내는 도면이다.
도 2는 화합물 A 또는 EPA의 단독 및 병용 투여시의 트리글리세라이드(TG)를 나타내는 도면이다.
도 3은 화합물 A 또는 EPA의 단독 및 병용 투여시의 혈장 중 LDL-C를 나타내는 도면이다.
본 발명에 사용하는 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(화합물 A)은 예를 들면, WO2005/023777호 팸플릿 등에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또, 문헌에 기재된 방법에 준해서 제제화할 수도 있다.
또, 본 발명에서는 화합물 A의 염 혹은 용매화물을 사용할 수도 있다. 염 및 용매물은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 A의 염으로서는 약학적으로 허용할 수 있는 것이라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 암모늄염, 트리알킬 아민염 등의 유기 염기염; 염산염, 황산염 등의 무기산염; 아세트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
화합물 A, 혹은 그 염의 용매화물로서는 수화물, 알코올 화합물(예를 들면, 에탄올화물) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 ω-3 지방산으로서는 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 들 수 있다.
에이코사펜타엔산은 All-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산을 가리키고, 물고기의 지방으로부터 수득되는 천연형 글리세린에스테르류를 가수분해해서 글리세린 부분을 제거하는 것에 의해, 용이하게 입수할 수 있고, 또 시판품을 사용할 수도 있다. EPA를 함유하는 시판품으로서는 예를 들면, EPA 제제의 EPADEL이나 omacor(EPAㆍDHAㆍ비타민E 제제) 등을 들 수 있다. 또, 당해 에이코사펜타엔산은 예를 들면 나트륨, 칼륨과의 염을 형성할 수도 있다.
ω-3 지방산의 에스테르 유도체로서는 글리세린에스테르 및 C1-4알킬에스테르를 들 수 있다. C1-4알킬에스테르로서는 예를 들면 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르이고, 특히 바람직하게는 에틸에스테르이다.
글리세린에스테르는 상기한 바와 같이 천연형 글리세린에스테르로서 천연자원으로부터 용이하게 추출 가능하다. 한편, 저급 알킬에스테르는 ω-3 지방산에 지방족 저급 알코올을 탈수 축합시켜서 용이하게 제조할 수 있다. 또, 상기ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 순도는 특별하게 한정되지 않지만, 투여량이 적어도 된다는 점에서 고순도의 것이 바람직하다.
후술하는 실시예에 나타나 있는 바와 같이, 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 병용함으로써, Wister 랫트를 사용한 평가계에 있어서, 혈장 중의 지질 파라미터를 개선하고, 특히 강력한 LDL-C의 저하작용을 나타냈다. 따라서 본 발명의 약제는 고콜레스테롤 혈증, 고LDL-C 혈증과 같은 지질 이상증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명에 있어서의 지질 이상증이란 혈액 중의 총 트리글리세라이드(TG)량, 총 콜레스테롤(TC)량, VLDL 콜레스테롤(VLDL-C)량, LDL 콜레스테롤(LDL-C)량, 또는 HDL콜레스테롤(HDL-C)량의 어느 하나, 또는 이들의 2종 이상이 정상값의 범위를 일탈하고 있을 경우를 말한다. 본 발명에 있어서의 바람직한 지질 이상증으로서는 VLDL 콜레스테롤(VLDL-C)량, LDL 콜레스테롤(LDL-C)량, 또는 트리글리세라이드(TG)량이 정상값의 범위를 일탈하고 있을 경우를 들 수 있다. 또, 본 발명에 있어서의 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 및/또는 트리글리세라이드(TG)의 저하를 필요로 하는 질병이란 혈액 중의 LDL-C량 및/또는 TG량이 정상값보다도 상승하고 있는 경우를 말한다.
본 발명의 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물은 단독 또는 다른 약학적으로 허용되는 담체를 사용하고, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 로션제, 연고제, 주사제, 좌제 등의 제형으로 할 수 있다. 이들의 제제는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여용 제제로 하는 경우에는 트랜건드검, 아라비아검, 자당 지방산 에스테르, 레시틴, 올리브유, 대두유, PEG400 등의 용해제; 전분, 만니톨, 락토오스 등의 부형제; 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제; 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕해제; 탈크, 스테아린산 마그네슘 등의 활택제, 경질무수 규산 등의 유동성 향상제 등을 적당하게 조합해서 처방하는 것에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 사용 형태는 a) 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및, b) ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 조합시켜서 사용하고, 약제 개개의 작용에 부가해서, 양쪽 약제투여에 의한 상승적인 혈중 HDL-C 상승작용을 사용해서 고콜레스테롤 혈증, 고LDL-C 혈증 등의 지질 이상증의 예방 및/또는 치료 효과가 수득되는 것과 같은 형태로 사용할 수 있지만, 이들의 사용형태에 한정되는 것은 아니다. 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체는 동시에 투여할 수도 있고, 간격을 두고 각각 투여할 수도 있다.
화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 단일 제제화 하거나 또는 양쪽 약제를 각각 제제화해서 키트로서 사용할 수 있다. 즉, 본 발명의 의약 조성물은 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물로부터 선택되는 적어도 1종을 유효성분으로 함유해서 이루어지는 약제, 및, ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 적어도 1종을 함유해서 이루어지는 약제를 조합하여 이루어지는 키트일 수도 있다.
본 발명에 있어서, 양쪽 약제를 단일제제로 투여하는 경우, 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 배합비는 각각의 유효성분의 유효 투여량의 범위로 적당하게 선정할 수 있지만, 일반적으로는 질량비로 1:10∼1:100000의 범위가 바람직하고, 1:2000 ∼1:30000의 범위가 더 바람직하다. 특히, ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체가 EPA의 경우에는 질량비로 1:2000∼1:30000인 것이 특히 뛰어난 상승효과가 수득된다는 점에서 바람직하다.
화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 각각 제제화하는 경우에는 양쪽 약제의 제형은 동일할 수도 있고, 서로 다를 수도 있다. 또, 각 성분의 투여 횟수는 서로 다를 수 있다.
본 발명의 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물은 경구투여 또는 비경구 투여에 의해 투여된다. 본 발명의 의약의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라 다르지만, 통상 성인의 경우, (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산으로서 1일 0.001∼100mg, 바람직하게는 0.1∼0.4mg을 1∼3회에 나누어서 투여하는 것이 바람직하다. 또, ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체는 EPA로서 100∼10000mg, 바람직하게는 1800∼2700mg을 1일 1∼3회에 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 랫트의 VLDL-C 및 TG에 대한 화합물 A와 EPA의 병용효과
1. 방법
Wister 랫트(7주령, 수컷, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)를 실험에 사용했다. 포식 하에 경정맥에서 채혈하고, 혈장 중 TG, TC 및 체중을 바탕으로 4그룹(N=8)으로 그룹 분류했다. 다음날부터, 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 수용액: MC), (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(화합물 A) 및/또는 EPA를 1일 1회 경구 투여했다. 최종 투여일의 오후에, 4시간 절식 조건하에서 펜토바르비탈 마취하에 채혈하고, 혈장 중 의 VLDL-C를 Usui들의 방법(Usui S et al. Clin Chem. 46, 63-72, 2000.)에 의해 고속 액체 크로마토그래피를 사용해서 측정했다. 또, TG는 자동분석장치에 의해, 측정시약 QUOLIGENT TG(SEKISUI MEDICAL CO., LTD.)를 사용해서 측정했다. 상승효과는 벌지의 식(Bulge Equation)(단제A의 상대값과 단제B의 상대값과의 곱보다도 병용한 그룹에서의 상대값이 소(小)이면 상승효과 있음)에 의해 판정했다.
2. 그룹구성
제1 그룹: Control
제2 그룹: 화합물 A 0.1mg/kg
제3 그룹: EPA 200mg/kg
제4 그룹: 화합물 A 0.1mg/kg과 EPA 200mg/kg
3. 통계해석 및 데이터 처리법
결과는 평균값±표준편차로 나타냈다. 대조그룹과 약물투여그룹과의 비교는 Dunnett의 다중비교 검정으로 실시하고, 위험율 5% 미만을 유의차 있음으로 판정했다.
4. 결과
VLDL-C를 측정한 결과를 도 1에 나타낸다. 또, VLDL-C의 각 그룹의 상대값을 표 1에 나타낸다. 화합물 A의 단독투여에서는 VLDL-C에 대한 저하경향이 인정되고, EPA의 단독투여에서는 VLDL-C에 대해서 분명한 영향은 인정되지 않았지만, 화합물 A 0.1mg/kg과 EPA 200mg/kg과의 병용 투여그룹에서는 유의(**：p <0.01, 대 컨트롤)이고, 또 상승적(Control그룹에 대한, 단제A 투여그룹의 상대값과 단제B 투여그룹의 상대값과의 곱(0.68×0.92=0.63)보다 병용한 그룹에 있어서의 상대값(0.49)이 소이다.)인 VLDL-C의 저하가 인정되었다(도 1, 표 1).
TG를 측정한 결과를 도 2에 나타낸다. 또, TG의 각 그룹의 상대값을 표 2에 나타낸다. 화합물 A의 단독투여에서는 TG에 대한 저하경향이 인정되고, EPA의 단독투여에서는 TG에 대해서 분명한 영향은 인정되지 않았지만, 화합물 A 0.1mg/kg과 EPA 200mg/kg과의 병용 투여그룹에서는 유의(*：p <0.05, 대 컨트롤)이고, 또 상승적(Control그룹에 대한, 단제A 투여그룹의 상대값과 단제B 투여그룹의 상대값과의 곱(0.82×1.10=0.90)보다 병용한 그룹에 있어서의 상대값(0.676)이 소이다)인 TG의 저하가 인정되었다(도 2, 표 2). 이들의 성적은 단제에서는 약물치료에 저항성을 나타내는 환자에 있어서도, 본 발명의 약제 및 의약 조성물이 지질이상 개선작용을 발휘하는 것을 시사한다.
랫트에 있어서의 화합물 A와 EPA병용에 의한 상승적인 VLDL-C 저하작용
Figure pat00001
랫트에 있어서의 화합물 A와 EPA병용에 의한 상승적인 TG 저하작용
Figure pat00002
실시예 2: Wister 랫트에 있어서의 LDL-C에 대한 화합물 A와 EPA의 병용효과
1. 방법
Wister 랫트(7주령, 수컷, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)를 실험에 사용했다. 포식 하에, 경정맥에서 채혈하고, 혈장 중 TG, TC 및 체중을 바탕으로 6그룹(N=8)으로 그룹 분류했다. 다음날부터, 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 수용액: MC), (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(화합물 A) 및/또는 EPA를 1일 1회 경구 투여했다. 최종투여일의 오후에, 4시간 절식 조건하에서 펜토바르비탈 마취 하에 채혈하고, 혈장 중 의 LDL-C를 Usui들의 방법(Usui S et al. Clin Chem. 46, 63-72, 2000.)에 의해 고속 액체 크로마토그래피를 사용해서 측정했다. 상승효과는 벌지의 식(단제A의 상대값과 단제B의 상대값과의 곱보다도 병용한 그룹에 있어서의 상대값이 소이라면 상승효과 있음)에 의해 판정했다.
2. 그룹구성
제1 그룹: Control
제2 그룹: 화합물 A 0.1mg/kg
제3 그룹: EPA 200mg/kg
제4 그룹: 화합물 A0.1mg/kg과 EPA 200mg/kg
제5 그룹: EPA 3000mg/kg
제6 그룹: 화합물 A 0.1mg/kg과 EPA 3000mg/kg
3. 통계해석 및 데이터 처리법
결과는 평균값±표준편차로 나타냈다. 대조그룹과 약물투여그룹과의 비교는 Dunnett의 다중비교 검정으로 실시하고, 위험율 5% 미만을 유의차 있음으로 판정했다.
4. 결과
각 약제를 투여한 후의 LDL-C를 측정한 결과를 도 3에 나타낸다. 또, LDL-C의 각 그룹의 상대값을 표 3에 나타낸다. 화합물 A의 단독투여에서는 LDL-C에 대한 분명한 영향은 인정되지 않고, EPA의 단독투여에서는 LDL-C에 대해서 유의(*：p <0.05, 대 컨트롤)이고, 또 경도한 저하작용을 인정되었다. 그런데 놀랍게도, 화합물 A 0.1mg/kg과 EPA 200mg/kg과의 병용 투여그룹 및 화합물 A 0.1mg/kg과 EPA 3000mg/kg과의 병용 투여그룹에서는 유의(***：p <0.001, 대 컨트롤)이고, 또 상승적(Control그룹에 대한, 단제A 0.1mg/kg 투여그룹의 상대값과 단제 EPA 200mg/kg투여그룹의 상대값과의 곱(1.02×0.84=0.86)보다 병용한 그룹에 있어서의 상대값(0.73)이 소이고, 및 단제A 0.1mg/kg 투여그룹의 상대값과 단제 EPA 3000mg/kg 투여그룹의 상대값과의 곱(1.02×0.85=0.87)보다 병용한 그룹에 있어서의 상대값(0.56)이 소임)인 LDL-C의 저하가 인정되었다. 이 성적은 단제에서는 약물치료에 대한 효과가 약한 환자에 있어서도, 본 발명의 약제 및 의약 조성물이 지질이상 개선작용을 발휘하는 것을 시사한다.
고콜레스테롤식 부하 랫트에 있어서의 화합물 A와 EPA병용에 의한 상승적인 LDL-C 저하작용
Figure pat00003
본 발명의 약제 및 의약 조성물은 뛰어난 혈중VLDL-C 저하 작용 및 혈중LDL-C 저하 작용을 가지고, 지질 이상증, 특히 고LDL 콜레스테롤 혈증, 저HDL-C 혈증, 고TG 혈증의 예방 및/또는 치료에 유용하기 때문에 산업상 이용 가능성을 가지고 있다.

Claims (11)

  1. (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 함유해서 이루어지는 지질 이상증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, ω-3 지방산이 에이코사펜타엔산인 의약 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, ω-3 지방산의 에스테르 유도체가 에이코사펜타엔산 에틸인 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 이상증이 고LDL 콜레스테롤 혈증 및/또는 고트리글리세라이드 혈증인 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 질량비가 1:2000∼1:30000인 의약 조성물.
  6. (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체를 함유해서 이루어지는 LDL 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드를 저하시키기 위한 의약 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, ω-3 지방산이 에이코사펜타엔산인 의약 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, ω-3 지방산의 에스테르 유도체가 에이코사펜타엔산 에틸인 의약 조성물.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, LDL-C의 저하를 필요로 하는 질병이 고LDL 콜레스테롤 혈증인 의약 조성물.
  10. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리글리세라이드의 저하를 필요로 하는 질병이 고트리글리세라이드 혈증인 의약 조성물.
  11. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물과 ω-3 지방산 또는 그 에스테르 유도체의 질량비가 1:2000∼1:30000인 의약 조성물.
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