CN116217562A - 靶向p53突变体的化合物 - Google Patents

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CN116217562A CN202211503396.2A CN202211503396A CN116217562A CN 116217562 A CN116217562 A CN 116217562A CN 202211503396 A CN202211503396 A CN 202211503396A CN 116217562 A CN116217562 A CN 116217562A
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Abstract

本发明涉及靶向p53突变体的化合物。本发明公开了式(I)的化合物，其可以结合至突变体p53并且恢复p53突变体结合DNA并且激活参与肿瘤抑制的下游效应子的能力。还提供了包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法以及使用所述化合物预防或治疗与p53突变体相关的疾病或状况的方法。

Description

靶向p53突变体的化合物
技术领域
本发明涉及靶向p53突变体的化合物、包含所述化合物的药物组合物和其用途。
背景技术
p53蛋白被称为“人类基因组的守护者”，是一种四聚体转录因子，通过调节靶基因亚群的表达来防止基因组突变。虽然作为同型四聚体具有生物活性，但每个p53单体由393个氨基酸组成，并分为五个关键调节域：反式激活域(TAD)、富含脯氨酸区(PR)、DNA结合域(DBD)、寡聚域(OD)和C末端。
在正常情况下，p53蛋白具有“抑癌”作用，但p53不稳定，半衰期在5到30分钟之间。p53的激活启动了凋亡、DNA修复、细胞周期停滞、抗血管生成和衰老的通路，以避免受损细胞的繁殖。p53激活通过一个复杂的调控网络发生，该网络由三个关键步骤组成：(1)通过磷酸化稳定p53，(2)DNA结合，以及(3)靶基因激活。
一旦发生突变，p53就会发生改变，并促进癌症的发展。位于蛋白质DNA结合域或DNA结合表面周边的p53突变导致DNA识别和结合所需的异常蛋白质折叠。例如，p53突变可能发生在氨基酸Val143、His168、Arg175、Tyr220、Gly245、Arg248、Arg249、Phe270、Arg273和Arg282。可以消除p53活性的p53突变包括，例如V157F、R175H、Y220C、G245S、R248Q、R248W、R249S、R273C、R273H和R282W。这些p53突变要么会扭曲DNA结合位点的结构，要么会在体温下使折叠的蛋白质热力学不稳定。p53突变体的野生型功能可以通过将p53突变体与一种化合物结合来恢复，该化合物可以将折叠-去折叠平衡转移到折叠状态，从而降低去折叠和失稳的速率。
p53突变与许多癌症有关，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和卵巢癌。
发明内容
在一个方面中，本发明的目的是提供一种式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物、前药或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003968364490000011
Y选自NR’、O、S、S＝O、或O＝S＝O；
X1、X2、X3和X4中的一个选自CR2，并且其他的X1、X2、X3和X4各自独立地选自N或CR4；
X5选自N或CR1；
E是被取代的或未被取代的环；
R1独立地选自氢、氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)取代基取代：氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
R2是-NR51R52、-OR53或-SR54；
R3选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)R3a取代基取代；
每个R3a独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被一个或更多个R3b取代基取代；
每个R3b独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2；
R4每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)取代基取代：氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
R51、R52、R53和R54各自独立地选自：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)取代基取代：氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-C1-6烷基-CH(R’)2、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；
R11和R12独立地选自：氢、-OH、氘、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或3-6元环烷基；其中所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和3-6元环烷基各自独立地任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)取代基取代：-OH、氘、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-4烷基)2、或3-6元环烷基；
R13选自氢、-C1-6烷基或3-6元环烷基；其中所述-C1-6烷基和3-6元环烷基各自独立地任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)取代基取代：-OH、氘、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、或-N(C1-4烷基)2；
每个R’每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、-OH、-CN、氧代、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷基OC1-6烷基、-C1-6烷基-NHC1-6烷基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-C3-14环烷基、-C3-14杂环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、6-12元芳基、或5-12元杂芳基，并且每个R’每次出现时独立地任选地被选自以下的1、2、3、4、5或6个取代基取代：氘、卤素、-CN、任选地被取代的-C1-6烷基、任选地被取代的-C1-6卤代烷基、氧代、-OH、任选地被取代的-OC1-6烷基、-NH2、任选地被取代的-NHC1-6烷基、任选地被取代的-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、任选地被取代的-C(＝O)NHC1-6烷基、任选地被取代的-C(＝O)N(C1-6烷基)2、任选地被取代的-C(＝O)OC1-6烷基、-S(＝O)2NH2、任选地被取代的-S(＝O)2NHC1-6烷基、任选地被取代的-S(＝O)2C1-6烷基、任选地被取代的-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、任选地被取代的3-6元环烷基、任选地被取代的-C1-6烷基-(3-6元环烷基)、任选地被取代的3-6元杂环烷基、任选地被取代的-C1-6烷基-(3-6元杂环烷基)、或任选地被取代的-PO(C1-6烷基)2，其中所述任选地被取代的包括任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6)取代基取代：-OH、氘、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、或-N(C1-6烷基)2、-COOH、-COOC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2C1-6烷基、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PO(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、-C1-6烷基-(3-6元环烷基)、3-6元杂环烷基、或-C1-6烷基-(3-6元杂环烷基)；
所述杂环烷基、杂环烯基、以及杂芳基各自独立地含有1、2或3个选自N、O、P或S的杂原子；并且
m选自0、1、2、3、4、5或6。
在一个方面中，本发明的目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面中，本发明的目的是提供所述式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物、前药或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制造用于预防或治疗受试者中的疾病或状况的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述疾病或状况是癌症，优选地实体瘤，例如晚期实体瘤。
在一些实施方案中，所述癌症细胞表达p53突变体。
在一些实施方案中，所述p53突变体在氨基酸Val143、His168、Arg175、Tyr220、Gly245、Arg248、Arg249、Phe270、Arg273、Arg282和/或其组合处具有突变。
在一些实施方案中，所述p53突变体是V157F、R175H、Y220C、G245S、R248Q、R248W、R249S、R273H、R273C、R282W、和/或其组合，优选地Y220C。
在一些实施方案中，所述疾病或状况选自由卵巢癌、乳腺癌、肺癌和/或其组合组成的组。
具体实施方式
本发明提供了用于恢复突变体p53的野生型功能的化合物、组合物和方法。本发明的化合物可以与突变体p53结合，并且恢复p53突变体结合DNA的能力。P53突变体活性的恢复可以允许激活p53的下游效应子，从而抑制癌症的进展。本发明进一步提供了一种用于治疗与p53突变体蛋白相关的疾病或状况的方法。还提供了一种制备本发明化合物的方法。
本发明的化合物可以选择性地与p53突变体结合，并且可以恢复p53突变体的野生型活性，包括例如DNA结合功能和激活参与肿瘤抑制的下游靶点。在一些实施方案中，本发明的化合物选择性地与p53 Y220C突变体结合。Y220C突变体是一种温度敏感突变体，其在较低温度下与DNA结合，并且在体温下变性。本发明的化合物可以选择性地与p53 Y220C结合并稳定Y220C突变体，以降低该蛋白在体温下变性的可能性。
为了确定本发明的化合物结合和稳定突变体p53的能力，可以使用测定法来检测，例如，p53突变体的构象变化或野生型p53靶点的激活。p53的构象变化可以通过比如差示扫描荧光法(DSF)、等温滴定量热法(ITC)、核磁共振波谱法(NMR)或X射线晶体学来测量。此外，针对p53突变体构象的野生型特异性的抗体可用于经由例如免疫沉淀(IP)、免疫荧光(IF)或免疫印迹来检测构象变化。用于检测p53突变体结合DNA能力的方法可以包括例如DNA亲和性免疫印迹法、改良酶联免疫吸附测定(ELISA)、电泳迁移率转移法(EMSA)、荧光共振能量转移法(FRET)、均匀时间分辨荧光法(HTRF)和染色质免疫沉淀法(ChIP)。为了确定本文所述的化合物是否能够再激活p53的转录活性，可以测量p53信号级联中下游靶点的激活。p53效应子蛋白的激活可以通过例如免疫组织化学(IHC-P)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白质印迹来检测。p53的激活也可以通过经由半胱天冬蛋白酶级联诱导细胞凋亡和使用包括例如膜联蛋白V染色、TUNEL测定、半胱天冬蛋白酶前体和半胱天冬蛋白酶水平以及细胞色素c水平等的方法来测量。p53激活的另一个后果是衰老，其可以使用诸如β-半乳糖苷酶染色等方法进行测量。
本发明在本文中使用若干定义进行描述，如下文和整个申请中所述。
除非上下文另有说明或指明，否则术语“一”和“所述”意指“一个或更多个”。例如，“一种化合物”应解释为“一种或更多种化合物”。
如本文所用，“约”将被本领域普通技术人员所理解，并且将在一定程度上根据使用它们的上下文而变化。如果这些术语的使用对于本领域普通技术人员来说在使用它们的上下文中是不清楚的，“约”将意指该特定术语±<10％，并且“大大地”和“明显地”将意指该特定术语±>10％。
如本文所用，术语“包括”是“开放的”过渡性术语，其并不将权利要求仅限于在这些过渡性术语之后所列举的要素。术语“由……组成”虽然被术语“包括”涵盖，但应解释为“封闭的”过渡性术语，其将权利要求仅限于在该过渡性术语之后所列举的要素。术语“基本上由……组成”虽然被术语“包括”涵盖，但应解释为“部分封闭的”过渡性术语，其允许在该过渡性术语之后有另外的要素，但前提是这些另外的要素不会实质上影响权利要求的基本的和新颖的特征。
如本文所定义的化学基团中存在的碳原子总数由基团前的简写符号表示。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子数的如下文所定义的烷基；C3-8环烷基是指具有总共3至8个碳原子的如下文定义的环烷基；C6-10芳基是指具有总共6至10个碳原子的如下文定义的芳基。化学基团的取代基中可能存在的碳原子不包括在简写符号的碳原子总数中。
除非在本说明书中另有说明，否则根据本发明的所有组合基团(即包含两个或更多个基团的基团)都以最后描述的基团作为附接点的方式附接到分子的其余部分。例如，“芳基烷基”是指芳基通过烷基附接到分子的其余部分；“烷氧基”是指脂肪族基团通过氧基团附接到分子的其余部分等等。
在本申请中，“任选的”或“任选地”是指后述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和未发生的实例。此外，术语“任选地被取代”是指指定原子或基团上的任何一个或更多个氢原子可以或不可以被除氢以外的部分替代。例如，“任选地被一个或更多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素取代的烷基”是指烷基是未被取代的或被一个或更多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素取代，并且该描述包括被取代的烷基和未被取代的烷基两种情况。
术语“被取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或更多个氢原子被一个或更多个除氢以外的取代基替代，条件是不超过指定原子的正常化合价。除非另有说明，否则术语“被取代的”是指任何取代水平，例如单-、二-、三-、四-或五-取代，前提是这种取代被允许。取代基是独立选择的，并且取代可以在任何化学上可接近的位置。应理解的是，在给定原子上的取代受化合价的限制。应理解的是，在给定原子上的取代应产生化学上稳定的分子。如本文所用，术语“被取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。从广义上讲，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或更多个并且相同或不同。措辞“任选地被取代的”是指未被取代的或被取代的。术语“被取代的”是指氢原子被除去并被取代基替代。单个二价取代基，例如氧代，可以替代两个氢原子。
术语“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不同三维结构的化合物。本发明的所有立体异构体都可以通过常规的X射线单晶衍射分析来识别和确定。本发明预期各种立体异构体及其混合物。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循本领域技术人员通常所熟知的知识。本文所述的化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L，或R和S，用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示该化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们是彼此的镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，在化学反应或工艺中不存在立体选择或立体专一性的情况下可能会出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，没有光学活性。
术语“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子所产生的异构体。本发明的式(I)的化合物的所有互变异构形式均包括在本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意图包括该结构的所有异构形式，例如外消旋混合物、顺反异构体、几何(或构象)异构体，例如(Z)和(E)异构体。除非另有说明，否则本申请中的具有双键或环的化合物包括E-和Z-几何异构体两者。
除非另有说明，否则本申请中的键
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指定的任何特定原子或元素的所有同位素都被预期在本发明化合物及其用途的范围内。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。可并入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H,3H,11C,13C,14C,13N,15N,15O,17O,18O,32P,33P,35S,18F,36Cl,123I或125I。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可以表示为1H(氢)、2H(氘)和3H(氚)。它们通常也表示为D代表氘，以及T代表氚。在本申请中，CD3表示甲基，其中所有的氢原子都是氘。碳的同位素包括13C和14C。本公开内容的同位素标记的化合物与未标记的化合物等同，例如，本公开内容的氘代化合物与非氘代的化合物等同。使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文描述的方法通常可以制备本发明的同位素标记的化合物。
如本文所用，“氘代衍生物”是指具有与参考化合物相同的化学结构但一个或更多个氢原子被氘原子(“D”或“2H”)替代的化合物。将认识到，合成化合物中会出现天然同位素丰度的一些变化，这取决于合成中使用的化学材料的来源。尽管有这种变化，与本文所述的氘代衍生物的稳定同位素取代程度相比，天然丰度的稳定氢同位素的浓度很小且无关紧要。因此，除非另有说明，否则当提及本公开内容的化合物的“氘代衍生物”时，至少一个氢被远高于其天然同位素丰度(通常为约0.015％)的水平的氘替代。在一些实施方案中，本文公开的氘代衍生物对于每个氘原子具有至少3500(在每个指定氘处并入52.5％氘)、至少4500(在每个指定氘处并入67.5％氘)、至少5000(在每个指定氘处并入75％氘)、至少5500(在每个指定氘处并入82.5％氘)、至少6000(在每个指定氘处并入90％氘)、至少6333.3(在每个指定氘处并入95％氘)、至少6466.7(在每个指定氘处并入97％氘)、或至少6600(在每个指定氘处并入99％氘)的同位素富集因子。如本文所用，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与指定同位素的天然丰度之间的比率。
除上述内容外，如说明书和权利要求书中所用，除非另有说明，否则下列术语具有如下所述的含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团
“硝基”是指-NO2基团。
“羧基”是指-COOH基团。
“亚硝基”是指-N＝O基团。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括-F、-Cl和-Br。
除非另有说明，否则本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链的饱和一价烃基，例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。类似地，如在C1-6烷基中的C1-6被定义为将该基团识别为具有1、2、3、4、5或6个直链或支链排列的碳原子。
术语“烯基”是指含有一个或更多个(例如1、2、3、4、5或6个)双键并且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2-6烯基”包含2至6个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”包括直链或支链烃基，其包含一个或更多个(例如1、2、3、4、5或6个)三键并且通常长度为2至20个碳原子。例如，“C2-6炔基”包含2至6个碳原子。代表性的炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”是由前述烷基形成的氧醚。
术语“氧代”是指基团＝O或(O)，或通过双键附接至其他原子(例如C、N、S或P)的氧原子。
“环烷基”是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。典型地，除非另有定义，否则单环环烷基具有约3至约12个碳原子，更典型地具有3至8个碳原子，示例性“环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基包括其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间共享的双环分子。术语“螺环环烷基”是指双环环烷基，其中每个环与另一个环共享一个相邻原子。术语“稠合环烷基”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻原子的双环环烷基。术语“桥接环烷基”是指包含至少两个桥头碳原子和至少一个桥接碳原子的环烷基。“桥接环烷基”包括包含两个桥头碳原子的“双环桥接环烷基”和包含多于两个桥头碳原子的“多环桥接环烷基”。典型的桥接环烷基包括但不限于金刚烷基、降金刚烷基、双环[1.1.0]丁基、降冰片烷基(双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基(双环[2.2.1]庚烯基)、降冰片二烯基(双环[2.2.l]庚二烯基)、三环[2.2.1.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.1]辛二烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[2.2.2]辛二烯基、双环[5,2,0]壬基、双环[4.3.2]十一烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基等。
术语“环烯基”是指部分不饱和的环状烃基，每个环体系含有1至4个环和3至8个碳。示例性的此类基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。“环烯基”包括其中一个、两个、三个或更多个原子在两个环之间共享的单环、双环、三环或四环环体系。术语“螺环环烯基”是指其中每个环与另一个环共享一个相邻原子的双环环烯基。术语“稠合环烯基”是指其中两个环共享两个相邻原子的多环环烯基。术语“桥接环烯基”是指包括至少两个桥头原子和至少一个桥接原子的环烯基。“桥接环烯基”包括包含两个桥头原子的“双环桥接环烯基”和包含多于两个桥头原子的“多环桥接环烯基”。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的稳定的3至18元非芳香族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自例如氮、氧、磷和硫的杂原子。除非在说明书中另有特别说明，否则杂环烷基是单环、双环、三环或四环环体系。术语“螺环杂环烷基”或“螺杂环基”是指其中两个环共享一个原子的多环杂环烷基。术语“稠合杂环烷基”是指其中两个环共享两个相邻原子的多环杂环烷基。术语“桥接杂环烷基”或“桥接杂环基”是指包含至少两个桥头原子和至少一个桥接原子的杂环烷基。“桥接杂环烷基”或“桥接杂环基”包括包含两个桥头原子的“双环桥接杂环烷基”和包含至少两个桥头原子的“多环桥接杂环烷基”。杂环烷基中的杂原子任选被氧化。在一些实施方案中，杂环烷基通过环中的任何原子附接到分子的其余部分。杂环烷基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩并[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代硫代吗啉基。
术语“杂环烯基”是指具有至少一个双键的上述杂环烷基。杂环烯基可以是单环或多环，其中多环包括“螺环杂环烯基”、“稠合杂环烯基”和“桥接杂环烯基”。“螺环杂环烯基”是指两个环共用一个原子的多环杂环烯基，“稠合杂环烯基”是指两个环共用两个相邻原子的多环杂环烯基，并且“桥接杂环烯基”是指包含至少两个桥头原子和至少一个桥接原子的杂环烯基。“桥接杂环烯基”包括包含两个桥头原子的“双环桥接杂环烯基”和包含多于两个桥头原子的“多环桥接杂环烯基”。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“芳基”是指含有碳环原子的未被取代或被取代的单环或多环芳香族环体系。优选的芳基是单环或双环芳香族环体系。苯基和萘基是优选的芳基。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“杂芳基”表示包含碳和至少一个杂原子的芳香族环体系。杂芳基可以是单环或多环、被取代或未被取代的。单环杂芳基可以在环中具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可以含有1至10个杂原子。多环杂芳基环可以包含稠合、螺或桥接环连接，例如，双环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可包含8至12个环原子。单环杂芳基环可以包含5至8个环原子(碳原子和杂原子)。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个杂原子(例如，选自氧、氮、磷和硫的至少一个环杂原子)的单个饱和或部分不饱和的非芳香族环或非芳香族多环体系。除非另有说明，否则杂环基具有约3至20个环原子，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子，例如5至10个环原子或例如5至6个环原子。因此，该术语包括在环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自由氧、氮和硫组成的组的环杂原子的单个饱和或部分不饱和的环(例如，3、4、5、6或7元环)。当化合价要求允许时，多稠环(例如双环杂环基)体系的环可以通过稠合、螺接和桥接键相互连接。术语“杂环基”或“杂环(heterocyclic ring)”或“杂环(heterocycle)”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)。杂环基可以是单个环或多个环，其中多个环可以是稠合的、桥接的或螺接的。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即C2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即C2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即C2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即C2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即C3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即C3-8杂环基)或3至6个环碳原子(即C3-6杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，该环杂原子独立地选自氮、硫或氧。杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“桥接杂环基”是指具有至少一个杂原子的在杂环基的两个不相邻原子处与一个或更多个(例如，1或2个)四元至十元环状部分连接的四元至十元环状部分，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，“桥接杂环基”包括双环和三环环体系。还如本文所用，术语“螺杂环基”是指其中三元至十元杂环基具有一个或更多个另外的环的环体系，其中该一个或更多个另外的环是三元至十元环烷基或三至十元杂环基，其中一个或更多个另外的环的单个原子也是三至十元杂环基的原子。螺杂环基的实例包括双环和三环环体系，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。杂环基还包括含有一个或更多个双键的部分不饱和环体系，包括具有一个芳环和一个非芳环的稠环体系，但不包括完全芳香族的环体系。实例包括二氢喹啉(例如3,4-二氢喹啉)、二氢异喹啉(例如1,2-二氢异喹啉)、二氢咪唑、四氢咪唑、吲哚啉、异吲哚啉、异吲哚酮(例如异吲哚啉-1-one)、靛红、二氢酞嗪、喹啉酮、螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮、四氢异喹啉、四氢萘等。例如，杂环的另外的实例包括3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基和六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪基。如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”和“杂环(hete rocyclic ring)”可互换地使用。
与3至12元环烷基、3至12元环烯基、3至12元杂环烷基、3至12元杂环烯基、3至12元杂环基、6至10元芳基或5至12元杂芳基中的C、N、O或S键合的任何氢原子可以用取代基替代。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，该化合物的一些结晶形式可以作为多晶型物存在，并且本身被意图包括在本发明中。此外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也被意图涵盖在本发明的范围内。
当化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型形式。形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限制，只要该溶剂是药理学上可接受的。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
在许多情况下，本公开内容的化合物能够借助于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸加成盐和/或碱加成盐。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学有效性和特性并且在生物学或其他方面并非不合意的盐。药学上可接受的碱加成盐可以由无机和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括，仅举例来说，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、被取代的烷基胺、二(被取代的烷基)胺、三(被取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、被取代的烯基胺、二(被取代的烯基)胺、三(被取代的烯基)胺、单、二或三环烷基胺、单、二或三芳基胺或混合胺等。仅举例来说，合适的胺的具体实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶和类似的。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。由于化合物用于医药用途，它们优选地以基本上纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适地至少75％的纯度，特别地至少98％的纯度(％是按重量比计)。
术语“前药”是指在生物学上无活性的药物衍生物，其在施用于人体后根据某种化学或酶促途径转化为生物学上有活性的母体药物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。将此类介质和试剂用于药物活性物质在本领域中是熟知的。除非在任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况下，否则预期其在治疗组合物中的用途。补充活性成分也可以并入组合物中。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选地其他治疗成分或佐剂。所述组合物包括适用于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，尽管在任何特定情况下最合适的途径将取决于特定宿主以及正在施用活性成分所针对的状况的性质和严重程度。所述药物组合物可以方便地以单位剂型存在并通过药学领域熟知的任何方法制备。
在实践中，本发明的化合物或前药或代谢物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体根据常规药物复配技术组合成紧密掺合物。载体可以采用多种形式，这取决于施用所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。因此，本发明的药物组合物可以作为适合于口服施用的离散单元呈现，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个都含有预定量的活性成分。此外，组合物可以以粉末、颗粒、溶液、在水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液的形式呈现。除了上述常见剂型之外，化合物或其药学上可接受的盐也可以通过控释手段和/或递送装置施用。该组合物可以通过任何药学方法制备。一般来说，此类方法包括使活性成分与构成一种或更多种(例如1、2、3、4、5或6种)必要成分的载体结合的步骤。通常，该组合物通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地掺合来制备。然后可以方便地将产品成形为期望的外观。
因此，本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和上述化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物或其药学上可接受的盐也可以以与一种或更多种(例如1、2、3、4、5或6种)其他治疗活性化合物的组合包含在药物组合物中。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模制制备，任选地与一种或更多种(例如1、2、3、4、5或6种)辅助成分或佐剂一起制备。压制片剂可以通过在适当的机器中压制呈诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分(任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合)来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制成。每个片剂优选地含有约0.05mg至约5g的活性成分，并且每个扁囊剂或胶囊优选地含有约0.05mg至约5g的活性成分。例如，意图用于口服施用至人类的制剂可含有约0.5mg至约5g的活性剂，所述活性剂与适当且便利的量的载体材料复配，所述载体材料的量可为总组合物的约0.05％至约95％。单位剂型将通常含有约0.01mg至约2g的活性成分，典型地为0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
适用于肠胃外施用的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，比如例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于可注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，所述组合物可以呈用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效地流动的以便易于注射。药物组合物必须在生产和储存条件下是稳定的；因此，优选地应被保存以免微生物比如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
本发明的药物组合物可以呈适用于局部使用的形式，比如例如气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、撒布粉(dusting powder)等。此外，组合物可以呈适用于在透皮装置中使用的形式。这些制剂可以利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法制备。例如，通过将亲水性材料和水与约0.05wt％至约10wt％的化合物掺合在一起来制备乳膏或软膏，以产生具有期望稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以呈适用于直肠施用的形式，其中载体是固体。优选的是，混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合然后在模具中冷却和成形来方便地形成。
除上述载体成分外，上述药物制剂可在适当时包括一种或更多种(例如1、2、3、4、5或6种)另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
通常，每天约0.001mg/kg体重至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述状况，或者可选择地，每名患者每天约0.05mg至约7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统(CNS)的疾病和状况可以通过施用约0.001至50mg化合物/kg体重/天或者每名患者每天约0.05mg至约3.5g的化合物来有效治疗。
然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合以及正在接受治疗的特定疾病的严重程度。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。例如，本发明的化合物可以减缓癌细胞系的增殖，或杀死癌细胞。可由本发明的化合物治疗的癌症的非限制性实例包括：急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、膀胱癌、骨癌、脑瘤(比如小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、视觉通路和下丘脑胶质瘤)、乳腺癌、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、心脏癌症、肝细胞(肝)癌、肾癌、肝癌、肺癌(比如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、胰腺癌、胰腺胰岛细胞癌(pancreatic cancerislet cell)、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、皮肤癌、皮肤梅克尔细胞癌(skin carcinomamerkel cell)、小肠癌和喉癌。
实施例
实施例1
1-(叔丁基)-N-((3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(消旋体)(1)
反应方案:
Figure BDA0003968364490000081
实验细节:
步骤1.叔丁基(Z)-4-((2-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-4-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(消旋体).
向40mL小瓶中放置叔丁基(Z)-3-氟-4-((2-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(消旋体)(1.94g,3.58mmol)、Zn(CN)2(2.44g,20.74mmol)、三(二亚苄基丙酮)双钯(0.57g,0.62mmol)、DPPF(0.81g,1.43mmol)、锌(0.17g,2.65mmol)、DMF(20mL)。将反应在80℃下在氮气下搅拌1h。将混合物通过C18快速柱纯化，用ACN/水(v/v＝9/1)洗脱以提供期望的产物。这产生1.166g(73.87％收率)的黄色固体叔丁基(Z)-4-((2-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-4-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(消旋体)。LCMS:m/z＝441[M+1]+
步骤2.4-(((Z)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-腈(消旋体).
向50mL圆底烧瓶中放置叔丁基(Z)-4-((2-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-4-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(消旋体)(0.60g,1.36mmol)和氯化氢/二氧六环(4M,10mL)。将反应在25℃下搅拌1h。将反应通过NaHCO3溶液(50mL)淬灭、用EA(2x30mL)萃取。在真空下浓缩有机层。这产生0.492g(粗品)的棕色固体4-(((Z)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-腈(消旋体)。LCMS:m/z＝341[M+1]+
步骤3.4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-腈(消旋体).
向40mL小瓶中放置4-(((Z)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-腈(消旋体)(0.48g,1.40mmol)、甲醛(0.12g,4.03mmol)、氰基硼氢化钠(0.10g,2.38mmol)、乙醇(5mL)。将反应在35℃下搅拌1h。将反应通过水(3mL)淬灭、用EA(50mL)稀释、用盐水(2x50mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。将混合物通过C18快速柱纯化，用ACN/水(v/v＝3/2)洗脱以提供期望的产物。这产生0.396g(79.90％收率)的棕色固体4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-腈(消旋体)。LCMS:m/z＝355[M+1]+
步骤4.4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-N-羟基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲脒(消旋体).
向40mL小瓶中放置4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-腈(消旋体)(0.37g,1.03mmol)、盐酸羟胺(0.63g,9.08mmol)、三乙胺(1.62g,16.04mmol)、乙醇(10mL)。将反应在80℃下搅拌1h。将反应通过水(50mL)淬灭、用EA(2x50mL)萃取。将有机层用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下浓缩。这产生0.396g(98.97％收率)的灰色固体4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-N-羟基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲脒(消旋体)。LCMS:m/z＝388[M+1]+
步骤5.叔丁基(2-((4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲脒)氧基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(消旋体).
向40mL小瓶中放置BOC-甘氨酸(0.17g,0.94mmol)、HATU(0.34g,0.90mmol)、TEA(0.31g,3.03mmol)和DMF(6mL)。将反应在20℃下在氮气下搅拌0.5h。然后向反应中添加4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-N-羟基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲脒(消旋体)(0.18g,0.47mmol)并且在20℃下在氮气下搅拌1h。将反应通过水(50mL)淬灭、用EA(2x50mL)萃取。将有机层用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下浓缩。这产生0.299g(粗品)的棕色油状物叔丁基(2-((4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲脒)氧基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(消旋体)。LCMS:m/z＝545[M+1]+
步骤6.叔丁基((3-(4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(消旋体).
向40mL小瓶中放置叔丁基(2-((4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲脒)氧基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(消旋体)(0.28g,0.51mmol)、吡啶(10mL)。将反应在110℃下在氮气下搅拌过夜。将反应在真空下浓缩。将残余物通过C18快速柱纯化，用ACN/水(v/v＝3/7)洗脱以提供期望的产物。这产生0.072g(26.79％收率)的棕色固体叔丁基((3-(4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(消旋体)。LCMS:m/z＝527[M+1]+
步骤7.2-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-4-胺(消旋体).
向40mL小瓶内放置叔丁基((3-(4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(消旋体)(0.07g,0.14mmol)、HCl/二氧六环(4M,10mL)。将反应在室温下搅拌1h。将反应在真空下浓缩。这产生0.094g(粗品)的灰色固体2-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-4-胺(消旋体)。LCMS:m/z＝427[M+1]+
步骤8.1-(叔丁基)-N-((3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(消旋体)(1).
向40mL小瓶中放置2-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-4-胺(消旋体)(0.05g,0.11mmol)、1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.03g,0.17mmol)、HATU(0.10g,0.24mmol)、TEA(0.20g,1.94mmol)和DMF(3mL)。将反应在25℃下在氮气下搅拌2h。将反应通过水(50mL)淬灭、用EA(2x50mL)萃取。将有机层用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过C18快速柱纯化，用ACN/水(v/v＝3/7)洗脱以提供期望的产物。将混合物通过制备型HPLC(流动相A:水(10mmol/L氢氧化铵),流动相B:ACN；流速:70mL/min；梯度:15-40-60％B(2-30-50min)；266nm；RT:42.17-43.91min)纯化以提供期望的产物。这产生0.02g(30.19％收率)的黄色固体1-(叔丁基)-N-((3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(消旋体)(1)。LCMS:m/z＝477[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝5.7Hz,1H),8.34(d,J＝0.7Hz,1H),7.95–7.87(m,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.03(d,J＝8.3Hz,1H),5.57–5.44(m,2H),4.78(d,J＝5.6Hz,2H),3.59(d,J＝29.2Hz,1H),3.04(t,J＝11.2Hz,1H),2.82(d,J＝10.8Hz,1H),2.29(d,J＝12.8Hz,1H),2.19(s,3H),2.15–1.94(m,3H),1.68(d,J＝12.6Hz,1H),1.54(s,9H).
实施例2
1-(叔丁基)-N-((3-(4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(消旋体)(2)
反应方案:
Figure BDA0003968364490000091
实验细节:
步骤1.1-(叔丁基)-N-((3-(4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(消旋体)(2).
A：向25mL圆底烧瓶中放置1-(叔丁基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.03g,0.17mmol)和氯化亚砜(3mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后在真空下浓缩。B：向50mL圆底烧瓶中放置2-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-4-胺(消旋体)(0.04g,86.77μmol)、TEA(0.08g,0.75mmol)和THF(5mL)。将反应在室温下搅拌0.5h。将A加入到B中并且将混合物在室温搅拌1h。将反应通过水(1mL)淬灭。将残余物通过C18快速柱纯化，用ACN/水(v/v＝3/7)洗脱以提供期望的产物。将混合物通过制备型HPLC(流动相A:水(10mmol/L氢氧化铵),流动相B:ACN；流速:70mL/min；梯度:15-40-60％B(2-30-50min)；266nm；RT:41.65–42.27min)纯化以提供期望的产物。这产生0.004g(8.01％收率)的黄色固体1-(叔丁基)-N-((3-(4-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(消旋体)(2)。LCMS:m/z＝576[M+1]+
实施例3
(4-(((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基)-3-甲氧基苯基)二甲基氧化膦(消旋体)(3)
反应方案
Figure BDA0003968364490000101
实验细节
步骤1.叔丁基(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的500mL密封管中放置(4-氨基-3-甲氧基苯基)二甲基氧化膦(17.92g,89.96mmol)、二叔丁基二碳酸酯(22.30g,102.18mmol)、1,4-二氧六环(200mL)。将反应混合物在110℃下搅拌44h。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过C18色谱柱纯化，用ACN/H2O(0.05％TFA)(v/v＝3/5)洗脱。这产生3.21g(11.92％收率)的黄色油状物叔丁基(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯。LCMS:m/z＝300[M+1]+
步骤2.乙基N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)甘氨酸酯
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的100mL密封管中放置叔丁基(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(3.18g,10.62mmol)、溴代乙酸乙酯(3.21g,19.22mmol)、碳酸铯(5.61g,17.22mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过C18色谱柱纯化，用ACN/H2O(0.05％TFA)(v/v＝3/5)洗脱。这产生4.23g(103.31％收率)的黄色油状物乙基N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)甘氨酸酯。LCMS:m/z＝386[M+1]+
步骤3.N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)甘氨酸
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的100mL密封管中放置氢氧化钠(1.22g,30.50mmol)、甲醇(20mL)、水(5mL)、乙基N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)甘氨酸酯(4.20g,10.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过C18色谱柱纯化，用ACN/H2O(0.05％HCOOH)(v/v＝1/1)洗脱。这产生3.382g(86.85％收率)的黄色固体N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)甘氨酸。LCMS:m/z＝358[M+1]+
步骤4.叔丁基(Z)-(2-(((氨基(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)亚甲基)氨基)氧基)-2-氧代乙基)(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(消旋体)
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的8mL烧瓶中放置(Z)-7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-N'-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-甲脒(0.020g,49.45μmol)、N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)甘氨酸(0.027g,75.56μmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.043g,113.09μmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.042g,324.97μmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应通过添加水(5mL)淬灭并且用EA(2x5mL)萃取。将有机层合并、用盐水(5mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这产生0.051g(138.66％收率)的黄色油状物叔丁基(Z)-(2-(((氨基(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)亚甲基)氨基)氧基)-2-氧代乙基)(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(消旋体)(粗品)。LCMS:m/z＝744[M+1]+
步骤5.叔丁基(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(消旋体)
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的8mL烧瓶中放置叔丁基(Z)-(2-(((氨基(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)亚甲基)氨基)氧基)-2-氧代乙基)(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(消旋体)(0.051g,68.57μmol)、吡啶(1mL)。将反应混合物在110℃下搅拌21h。将反应通过添加水(5mL)淬灭并且用EA(2x5mL)萃取。将有机层合并、用盐水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这产生0.106g(213.00％收率)的黄色油状物叔丁基(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(消旋体)。LCMS:m/z＝726[M+1]+
步骤6.(4-(((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基)-3-甲氧基苯基)二甲基氧化膦(消旋体)(3)
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的8mL圆底烧瓶中放置叔丁基(4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(消旋体)(0.104g,143.30μmol)、氯化氢(4M，在乙酸乙酯中,1mL)、乙酸乙酯(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该混合物中直到pH＝7-8。将所得溶液用EA(2x5mL)萃取。将有机层合并、用盐水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将混合物通过制备型HPLC(流动相A:水(10mmoL/L氢氧化铵),流动相B:ACN；流速:40mL/min；梯度:25-60-60％B(2-30-60min；262nm；RT:25.722-26.987min)纯化。这产生0.008g(8.92％收率)的灰白色固体(4-(((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基)-3-甲氧基苯基)二甲基氧化膦(消旋体)(3)。LCMS:m/z＝626[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.35(d,J＝9.6Hz,2H),7.16(d,J＝11.6Hz,2H),6.84(d,J＝6.9Hz,1H),6.76–6.73(m,1H),6.36(s,1H),5.46(d,J＝7.8Hz,1H),4.85(d,J＝6.8Hz,2H),4.38(s,2H),3.88(s,3H),3.04(s,3H),2.67(s,1H),2.33(s,1H),2.19(s,3H),1.58(s,3H),1.55(s,3H),1.24(s,3H).
实施例4
4-(二甲基磷酰基)-N-((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺(消旋体)(4)
反应方案
Figure BDA0003968364490000111
实验细节
步骤1.甲基4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯甲酸酯
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的500mL三颈瓶中放置甲基4-溴-2-甲氧基苯甲酸酯(1.052g,4.29mmol)、乙酸钯(II)(0.156g,694.85μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.352g,608.35μmol),N,N-二异丙基乙胺(1.179g,9.12mmol),N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。将反应混合物在130℃下搅拌10分钟。然后加入二甲基氧化膦(1.281g,16.41mmol)。LCMS示出反应完全。将残余物通过C18色谱柱纯化，用ACN/H2O(0.05％NH4HCO3)(v/v＝1/3)洗脱。这产生1.07g(102.91％收率)的黄色油状物甲基4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯甲酸酯。LCMS:m/z＝242[M+1]+
步骤2.4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯甲酸
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的25mL三颈瓶中放置甲基4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯甲酸酯(1.063g,4.39mmol)、甲醇(10mL)、氢氧化钠(0.443g,11.08mmol)、水(2.5mL)。将反应混合物在40℃下搅拌2h。LCMS示出反应完全。将残余物在真空下浓缩并且通过C18色谱柱纯化，用ACN/H2O(0.05％NH4HCO3)(v/v＝10/1)洗脱。这产生0.901g(89.97％收率)的黄色油状物4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯甲酸。LCMS:m/z＝229[M+1]+
步骤3.4-(二甲基磷酰基)-N-((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺(消旋体)(4)
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的8mL三颈瓶中放置(Z)-N-(2-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-7-基)-3-氟-1-甲基哌啶-4-胺(0.092g,207.46μmol)、4-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯甲酸(0.039g,170.92μmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.084g,649.94μmol)、1-羟基苯并三唑(0.052g,384.83μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.034g,177.36μmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。将反应混合物在30℃下搅拌20h。TLC示出反应完全。将所得溶液在真空下浓缩并且将残余物用碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭。将反应通过添加水(5mL)淬灭并且用EA(2x5mL)萃取。将有机层合并、用盐水(5mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将混合物通过制备型HPLC(流动相A:水(10mmoL/L氢氧化铵),流动相B:MeOH；流速:40mL/min；梯度:30-70-90％B(2-30-60min；262nm；RT:33.964-35.068min)纯化。这产生0.006g(4.42％收率)的灰白色固体4-(二甲基磷酰基)-N-((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺(消旋体)(4)。LCMS:m/z＝654[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),7.90(d,J＝4.4Hz,1H),7.53–7.44(m,2H),7.40–7.32(m,2H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),5.47(d,J＝8.9Hz,1H),4.89(d,J＝5.5Hz,2H),4.47–4.39(m,2H),4.00(s,3H),3.81(s,1H),2.67(s,1H),2.33(s,2H),2.19(s,2H),1.72(s,3H),1.68(s,3H),1.60(s,1H),1.57(s,1H),1.23(s,3H).
实施例5
1-(叔丁基)-N-((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(消旋体)(5)
反应方案:
Figure BDA0003968364490000121
实验细节:
步骤1.7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-腈
向用氮气惰性气氛吹扫并且维持的40mL密封管中放置(Z)-3-氟-N-(2-碘-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-7-基)-1-甲基哌啶-4-胺(消旋体)(1.561g,3.31mmol)、Zn(CN)2(1.830g,15.58mmol)、Pd2(dba)3(0.714g,0.78mmol)、DPPF(0.513g,0.91mmol)、Zn(0.447g,6.84mmol)、DMA(20mL)。将反应混合物在120℃下搅拌2h。将混合物用C18柱纯化，用ACN/水(v/v＝2/3)洗脱以提供1.101g(89.69％)的浅黄色固体7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-腈。LCMS:m/z＝372[M+1]+
步骤2.(Z)-7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-N'-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-甲脒(消旋体)
向20mL密封管中放置7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-腈(消旋体)(0.989g,2.66mmol)、盐酸羟胺(1.818g,26.16mmol)、DBU(4.106g,26.97mmol)、EtOH(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌30min。将所得溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，合并有机层并且经无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下浓缩。这产生0.867g(80.50％)的浅黄色固体(Z)-7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-N'-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-甲脒(消旋体)。LCMS:m/z＝405[M+1]+
步骤3.叔丁基(2-((((Z)-氨基(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)亚甲基)氨基)氧基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(消旋体)
向20mL密封管中放置(Z)-7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-N'-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-甲脒(消旋体)(0.811g,2.01mmol)、(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.585g,3.34mmol)、PyBOP(1.453g,2.79mmol)、DIEA(0.901g,6.97mmol)、DMF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用C18柱纯化，用ACN/水(v/v＝1/1)洗脱以提供0.572g(50.79％)的黄色油状物叔丁基(2-((((Z)-氨基(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)亚甲基)氨基)氧基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(消旋体)。LCMS:m/z＝562[M+1]+
步骤4.叔丁基((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(消旋体)
向20mL密封管中放置叔丁基(2-((((Z)-氨基(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)亚甲基)氨基)氧基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(消旋体)(0.49g,0.87mmol)、吡啶(10mL)。将反应混合物在110℃下搅拌18h。将混合物用C18柱纯化，用ACN/水(v/v＝2/3)洗脱以提供0.288g(60.72％)的黄色油状物叔丁基((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(消旋体)。LCMS:m/z＝544[M+1]+
步骤5.(Z)-N-(2-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-7-基)-3-氟-1-甲基哌啶-4-胺(消旋体)
向20mL密封管中放置叔丁基((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(消旋体)(0.279g,0.51mmol)、HCl/二氧六环(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h并且在真空下浓缩。这产生0.405g(粗品)的油状物(Z)-N-(2-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-7-基)-3-氟-1-甲基哌啶-4-胺(消旋体)。LCMS:m/z＝444[M+1]+
步骤6.1-(叔丁基)-N-((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(消旋体)(5)
向20mL密封管中放置(Z)-N-(2-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-7-基)-3-氟-1-甲基哌啶-4-胺(消旋体)(0.193g,0.44mmol)、1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.177g,1.05mmol)、HATU(0.253g,0.67mmol)、DIEA(0.636g,4.92mmol)、DMF(3mL)。将混合物通过制备型HPLC(流动相A:水(10mmoL/L氢氧化铵),流动相B:MeCN；流速:40mL/min；梯度:25-55-55％,B(2-30-60min)；250nm；RT:28.975–30.590min)纯化以提供0.011g(4.26％)的白色固体1-(叔丁基)-N-((3-(7-(((Z)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(消旋体)(5)。LCMS:m/z＝594[M+1]+
药理实验
1.体外DNA结合测定
将His-p53 Y220C(94-294)蛋白与化合物在单克隆抗体抗His-Tb穴状物(Cisbio，目录号61HI2TLA)的存在下放置于384孔微孔板(Greiner)中，于25℃下孵育15分钟后，将测定板转移到27℃培养箱中并且孵育60分钟。将生物素化的p53一致性DNA(ID:p53序列2
-F：5’(生物素)-ATTAGGCATGTCTAGCCATGTCTAGG 3’
-R：5’CCTAGACATGCCTAGACATGCCTAAT 3’)在链球菌肽-d2(Cisbio，目录号610SADLF)穴状物(最终浓度：20mM HEPES pH＝7.4，75mM KCl，1mM MgCl2，0.1％(w/v)BSA，1mM DTT，2.5nM His-P53Y220C(94-294)蛋白，0.33nM单克隆抗体抗His-Tb穴状物，2.5nM链球菌肽-d2穴状物，10nM生物素化的DNA)的存在下添加到测定板中，并且再孵育60分钟。含有2μM参考化合物Ref-1a的孔作为高对照，并且含有相同百分比的DMSO的孔作为低对照。在Tecan Spark多模微孔板读取器上读取均匀时间分辨荧光(HTRF)信号。每个单独孔的HTRF比率通过以下等式计算：HTRF比率＝(信号F665/信号F620)*1000。化合物处理孔的活化百分比在高对照和低对照之间归一化(％活化＝(HTRF比率化合物处理-HTRF比率低对照)/(HTRF比率高对照-HTRF比率低对照)*100％)。然后通过拟合四参数逻辑斯蒂模型或Excel对数据进行分析以计算EC50值。并且EC50是曲线上50％活化时的浓度。
参考化合物的结构：
Figure BDA0003968364490000131
本发明的一些实施例化合物的p53(Y220C)EC50(μM)值在以下表1中示出。
表1
化合物实施例编号 p53(Y220C)EC50(μM)
Ref-1a 0.048
1 0.109
2 0.101
3 0.129
4 0.104
5 0.068
2.细胞生存力测定
收集细胞并计数。将期望数量的细胞接种到96孔微孔板中，并且在37℃的细胞培养箱中孵育过夜。将溶解于细胞培养基中的化合物添加到细胞板中，并且孵育6天。将CellTiter-Glo试剂和细胞在室温下平衡30分钟后，将等体积的CellTiter-Glo试剂添加到测定板，并且摇动2分钟进行细胞裂解。将细胞在室温平衡10分钟并且使用Envision读取发光信号。将化合物处理的孔的细胞生存力百分比在高对照和低对照之间归一化。含细胞培养基和相同百分比的DMSO的孔用作低对照。含有细胞和相同百分比的DMSO的孔用作高对照。细胞生存力(％)＝(发光读数化合物处理-发光读数低对照)/(发光读数高对照-发光读数低对照)*100％。然后通过拟合四参数逻辑斯蒂模型或通过Excel对数据进行分析以计算IC50值。并且IC50是曲线上50％细胞生存力时的浓度。
本发明的一些实施例化合物的IC50(μM)值在以下表2中示出。
表2
化合物实施例编号 NUGC3(P53 Y220C)IC50(μM) NUGC4(P53 WT)IC50(μM)
Ref-1a 0.54 11.04
1 1.78 10.99
2 1.44 7.77
3 1.41 8.83
4 - -
5 1.83 8.51
3.报告基因测定
使用pGL4.38[luc2P/p53 RE/Hygro]Vector(E365A,Promega)建立了NUGC-3_P53_Luc单克隆细胞系。使用前将NUGC-3_P53_Luc单克隆细胞在37℃细胞培养箱中孵育。收集NUGC-3_P53_Luc细胞并用PBS洗涤两次以除去酚红，并且然后在培养基中重悬至适当浓度。将测试化合物稀释物转移到384孔测定板(PerkinElmer)中。将期望数量的细胞接种到测定板中并且在37℃细胞培养箱中培养6小时。将Britelite plus Luciferase测定试剂添加到每孔中，并且在Envision上记录发光值。将化合物处理孔的活性值百分比在高对照和低对照之间归一化。含有细胞和化合物Ref-1a(10μM)的孔用作高对照，并且含有细胞和相同百分比的DMSO的孔用作低对照。活性值(％)＝(发光读数化合物处理-发光读数低对照)/(发光读数高对照-发光读数低对照)*100％。然后通过拟合四参数逻辑斯蒂模型或通过Excel对数据进行分析以计算EC50值，并且EC50是曲线上50％活性时的浓度。
本发明的一些实施例化合物的EC50(μM)值在以下表3中示出。
表3
化合物实施例编号 p53(Y220C)_NUGC-3EC50(μM)
Ref-1a 0.05
1 0.11
2 0.14
3 0.28
4 -
5 0.07
虽然结合列举的实施方案描述本发明，但应理解，它们并不意图将本发明限制于这些实施方案。本发明意图覆盖可能被包括在本发明的范围内的所有替代方案、修改和等同方案。本领域技术人员将认识到许多与本文所述方法和材料类似或等同的方法和材料，这些方法和材料可用于本发明的实践中。本发明绝不限于所述方法和材料。如果并入的文献、专利和类似材料中的一个或更多个与本申请不同或与本申请相矛盾(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)，则以本申请为准。
本申请中引用的所有参考文献(包括专利、专利申请和出版物)通过引用以其整体并入本文，就如同它们中的每个被单独地并入一样。此外，应当理解，本领域技术人员可以对本发明进行各种变化或修改，而不脱离由所附权利要求书所定义的本发明的范围。因此，本发明不意图受限于所公开的实施方案。更确切地说，考虑到本申请中所定义的发明，本发明意图在允许的最大范围内覆盖所公开的实施方案以及落入本发明的范围和精神内的其他实施方案。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物、前药或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003968364480000011
Y选自NR’、O、S、S＝O、或O＝S＝O；
X1、X2、X3和X4中的一个选自CR2，并且其他的X1、X2、X3和X4各自独立地选自N或CR4；
X5选自N或CR1；
E是被取代的或未被取代的环；
R1独立地选自氢、氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)取代基取代：氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
R2是-NR51R52、-OR53或-SR54；
R3选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)R3a取代基取代；
每个R3a独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被一个或更多个R3b取代基取代；
每个R3b独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2；
R4每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)取代基取代：氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
R51、R52、R53和R54各自独立地选自：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、以及5-12元杂芳基各自独立地任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)取代基取代：氘、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6卤代烷基、-CN、氧代、-C1-6烷基-CH(R’)2、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-C(O)N(R’)2、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)N(R’)2、-N(R’)2、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)N(R’)2、-S(O)R’、-S(O)N(R’)2、-NR’S(O)R’、-NR’S(O)N(R’)2、-S(O)2R’、-S(O)2N(R’)2、-NR’S(O)2R’、-NR’S(O)2N(R’)2、-PO(R’)2、-PO2、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、6-12元芳基、5-12元杂芳基；
R11和R12独立地选自：氢、-OH、氘、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或3-6元环烷基；其中所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和3-6元环烷基各自独立地任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)取代基取代：-OH、氘、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-4烷基)2、或3-6元环烷基；
R13选自氢、-C1-6烷基或3-6元环烷基；其中所述-C1-6烷基和3-6元环烷基各自独立地任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6个)取代基取代：-OH、氘、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、或-N(C1-4烷基)2；
每个R’每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、-OH、-CN、氧代、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷基OC1-6烷基、-C1-6烷基-NHC1-6烷基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-C3-14环烷基、-C3-14杂环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、6-12元芳基、或5-12元杂芳基，并且每个R’每次出现时独立地任选地被选自以下的1、2、3、4、5或6个取代基取代：氘、卤素、-CN、任选地被取代的-C1-6烷基、任选地被取代的-C1-6卤代烷基、氧代、-OH、任选地被取代的-OC1-6烷基、-NH2、任选地被取代的-NHC1-6烷基、任选地被取代的-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、任选地被取代的-C(＝O)NHC1-6烷基、任选地被取代的-C(＝O)N(C1-6烷基)2、任选地被取代的-C(＝O)OC1-6烷基、-S(＝O)2NH2、任选地被取代的-S(＝O)2NHC1-6烷基、任选地被取代的-S(＝O)2C1-6烷基、任选地被取代的-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、任选地被取代的3-6元环烷基、任选地被取代的-C1-6烷基-(3-6元环烷基)、任选地被取代的3-6元杂环烷基、任选地被取代的-C1-6烷基-(3-6元杂环烷基)、或任选地被取代的-PO(C1-6烷基)2，其中所述任选地被取代的包括任选地被选自以下的一个或更多个(比如1、2、3、4、5或6)取代基取代：-OH、氘、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、或-N(C1-6烷基)2、-COOH、-COOC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2C1-6烷基、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PO(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、-C1-6烷基-(3-6元环烷基)、3-6元杂环烷基、或-C1-6烷基-(3-6元杂环烷基)；
所述杂环烷基、杂环烯基、以及杂芳基各自独立地含有1、2或3个选自N、O、P或S的杂原子；并且
m选自0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
所述式(I)是：
Figure FDA0003968364480000021
所述式(I-1)中的X2、X3、以及X4各自独立地选自：N或CR4；
Y选自O、S、S＝O、或O＝S＝O；
优选地，所述式(I)是：
Figure FDA0003968364480000022
更优选地，所述式(I)选自：
Figure FDA0003968364480000023
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中E选自任选地被取代的6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环烷基、或3-12元亚环烷基，比如5-12元亚桥环烷基或5-12元亚螺环烷基；
优选地，E选自任选地被取代的5-12元杂芳基，其包含1、2或3个各自独立地选自O、N或S的杂原子；
更优选地，E选自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、或噁二唑基；
例如，E选自：
Figure FDA0003968364480000031
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中E任选地被以下取代：-OH、氘、卤素、-CN、氧代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、或-N(C1-6烷基)2、-COOH、-COOC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6烷基)、-S(＝O)2C1-6烷基、-S(＝O)2N(C1-6烷基)2、-PO(C1-6烷基)2、3-6元环烷基、-C1-6烷基-(3-6元环烷基)、-C1-6烷基-(3-6元杂环烷基)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1独立地选自-F、-Cl、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-CN、或5-6元杂芳基；
优选地，R1独立地选自
Figure FDA0003968364480000032
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是-NHR51；或
其中R51选自
Figure FDA0003968364480000033
Figure FDA0003968364480000034
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3独立地选自：
Figure FDA0003968364480000035
/>
Figure FDA0003968364480000041
/>
Figure FDA0003968364480000051
/>
Figure FDA0003968364480000061
/>
Figure FDA0003968364480000071
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R11和R12两者都是氢；或其中R13是H、甲基、乙基或丙基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003968364480000072
独立地选自：
Figure FDA0003968364480000073
/>
Figure FDA0003968364480000081
/>
Figure FDA0003968364480000091
/>
Figure FDA0003968364480000101
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：
Figure FDA0003968364480000102
/>
Figure FDA0003968364480000111
/>
Figure FDA0003968364480000121
/>
Figure FDA0003968364480000131
/>
Figure FDA0003968364480000141
/>
Figure FDA0003968364480000151
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Figure FDA0003968364480000161
/>
Figure FDA0003968364480000171
/>
Figure FDA0003968364480000181
/>
Figure FDA0003968364480000191
/>
Figure FDA0003968364480000201
/>
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