JP2009523717A - カテプシンＫおよびＳの阻害剤としての６−フェニル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体、これを含む医薬組成物に関し、加えて骨粗鬆症，アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）および慢性疼痛（神経因性疼痛など）等のカテプシンＳおよび／またはカテプシンＫ関連疾患の治療のための薬物の調製のためのこれらの誘導体の使用に関する。

Description

本発明は、６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体、これを含む医薬組成物に関し、加えて骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）等のカテプシンＳおよび／またはカテプシンＫ関連疾患の治療のための薬物の調製のためのこれらの誘導体の使用に関する。

システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在により特徴付けられるペプチダーゼの種類を表わし、これらのプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解おびプロセシングに関係している。多くの病理学的障害または疾患は、システインプロテアーゼの異常な活性（例えば、過剰発現および増強された活性化）の結果である。システインカテプシン、例えばカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｆは、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍、冠疾患、アテローム性動脈硬化、自己免疫疾患および
感染性疾患を含む多様な障害に関係するリソソーム酵素の種類である。

カテプシンＳは、主に抗原提示細胞において発現され、主要組織適合性クラスＩＩ複合体に会合しているインバリアント鎖の分解による抗原の提示に主要な役割を果たしている。カテプシンＳ欠乏マウスは、コラーゲン誘発関節炎および自己免疫性重症筋無力症の発症に顕著な抵抗性を示した（Ｎａｋａｇａｗａｅｒａｌ．,Ｉｍｍｕｎｉｔｙ, Ｗ, ２０７, １９９９；Ｙａｎｇｅｔａｌ．, １７４, １７２９, ２００５）。カテプシンＳは、細胞外マトリックスの主要成分すべてを分解することが示されており、アテローム性動脈硬化、肺気腫および慢性閉塞性肺疾患に導く病理学的反応に関係している（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．,Ｉｍｍｕｎｉｔｙ,１０,１９７,１９９９；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．,ＪＣｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．,１０６,１０８１,２０００）．カテプシンＳはまた、疼痛についても指摘されている（ＷＯ２００３０２０２７８）。

カテプシンＫは、強いコラーゲン分解性、エラスターゼおよびゼラチナーゼ活性を有し（Ｂｒｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ．,Ｊ．Ｂｉｏｌ, Ｃｈｅｍ, ２７１, ２１２６−２１３２、１９９６）、破骨細胞において圧倒的に発現される（Ｂｒｏｍｍｅａｎｄ Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐ−Ｓｅｙｌｅｒ, ３７６、３７９−３８４, １９９５）。カテプシンＫは、コラーゲンＩ型およびＩｌ型（Ｋａｆｆｉｅｎａｈｅｔａｌ．, Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３１, ７２７−７３２, １９９８）、ゼラチン、オステオポンチンおよびオステオネクチンを含む主な骨基質タンパク質を切断し、かくの如く骨の正常な成長および再構築に必要な細胞外マトリックス代謝に関係している（Ｂｏｓｓａｒｄｅｔａｌ．, Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｚ７Ｊ．, １２５１７−１２５２４、１９９６）。カテプシンＫの阻害は、破骨細胞介在骨吸収の減少をもたらすはずである。カテプシンＫ阻害剤は、従ってヒトでの骨粗鬆症などの疾患状態の治療のための新しい治療剤を代表し得る。Ｓｕｋｈｏｖａｅｔａｌ（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２、５７６−５８３、１９９８）は、ヒトの発症中のアテローム性動脈硬化プラークの中に遊走し、蓄積する細胞（マクロファージ）はまた、強力なエラスターゼであるカテプシンＫおよびＳを合成することを示した。このようなプラークの、特に線維性被膜におけるマトリックスの分解は、アテローム性動脈硬化病変不安定化における決定的過程である。従って、細胞外マトリックス成分であるコラーゲンおよびエラスチン（これらは、病変の線維性被膜上に構造の完全性を与える。）の代謝は、アテローム性動脈硬化プラークの破裂の結果としての冠動脈血栓などのアテローム性動脈硬化の臨床的兆候に決定的に影響し得る。破裂傾向にあるプラークの位置でのカテプシンＫおよび／またはＳの阻害は、従って、このような事象を予防する有効な方法であり得る。４−アミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体が、カテプシンＳＫおよび／またはＳの阻害剤として国際特許出願ＷＯ０３／０２０２７８に開示されており（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＧＭＢＨ）、一方、構造的に関連した４−アミノ−ピリミジン−２カルボニトリル誘導体が、最近カテプシンＳ阻害剤としてＷＯ０４／０００８１９（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＢ）に開示された。ピロロピリミジンが同様にカテプシンＫおよび／またはＳ阻害剤としてＷＯ０３／０２０７２１（ＮｏｖａｒｔｉｓＰｈａｒｍａＧＭＢＨ）およびＷＯ０４／０００８４３（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡＡＢ）に開示されている。最近、カルボニトリル置換二環式窒素含有芳香族系化合物が、骨粗鬆症の治療に有用なシステインプロテアーゼ阻害剤として国際特許出願ＷＯ０５／０８５２１０（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．）に開示された。

カテプシン阻害剤、特に、カテプシンＫと比べてカテプシンＳに対して選択的な阻害活性を有する化合物についての更なる必要性が残されている。

この目的に対して、本発明は、一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

（式中、Ｒは、ハロゲンおよび（Ｃ_１−４）−アルキルオキシから選ばれる場合によるオルトまたはメタ置換基であり；
Ｒ_１は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であり；
Ｒ_２は、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシまたはハロゲンであり；
Ｒ_３は、Ｈまたは（ＣＨ_２）ｎ−ＮＲ_５Ｒ_６であり；
Ｒ_４は、ＨまたはＣＯＯＲ_７もしくはＮＲ_８Ｒ_９で場合により置換されている（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立してＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、キヌクリジン−３−イル、（Ｃ_２−６）アルケニルまたはＣ_１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ_３、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルキルオキシ、（Ｃ_１−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ_１０、ＣＯＮＲ_１１，Ｒ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４またはＮＲ_１３ＳＯ_２（Ｃ_１−４）アルキルで場合により置換されている。）であり；または
Ｒ_５およびＲ_６は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２およびＮＲ_１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ＮＲ_１６，Ｒ_１７またはＣＯＮＲ_１８，Ｒ_１９で場合により置換されており；
Ｒ_７はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_８およびＲ_９は、独立してＨ、（Ｃ_１−４）アルキル（ジ（Ｃ_１−４）−アルキルアミノで場合により置換されている）または（Ｃ_３−８）シクロアルキルであり；または
Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ_１０は、Ｈまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキル；または
Ｒ_１１およびＲ_１２は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
Ｒ_１３およびＲ_１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ_１５は、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキル（この（Ｃ_１−４）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４）−アルキルアミノまたはＣＯＮＲ_２１，Ｒ_２２で場合により置換されている。）、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ_２ＯまたはＣＯＮＲ_２１，Ｒ_２２であり；
Ｒ_１６およびＲ_１７は、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
Ｒ_１６およびＲ_１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ_１８およびＲ_１９は、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_２０はＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシまたはフリルであり；
Ｒ_２１およびＲ_２２は、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
Ｒ_２１およびＲ_２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
ｎは０または１である。）

該化合物は、カテプシンＳおよびカテプシンＫの阻害剤であり、従って骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）の治療のための薬物の調製に使用され得る。

式Ｉの定義において用いられる用語（Ｃ_１−６）アルキルは、ヘキシル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１から６の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。

用語（Ｃ_１−４）アルキルは、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１から４の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。

用語（Ｃ_１−６）アルキルオキシにおいて、（Ｃ_１−６）アルキルは、先述の意味を有する。

式Ｉの定義において用いられている、用語（Ｃ_２−６）アルケニルは、２−ヘキセニル、２−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルエテニル（β−アリル）またはエテニルなどの１から６の炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基を意味する。用語（Ｃ_３−８）シクロアルキルは、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルなどの３から８の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。用語キヌクリジン−３−イルは、１−アザ−ビシクロ［２、２、２］オクト−３−イルを意味する。用語（Ｃ_６−１０）アリールは、例えばフェニルおよびナフチルなどの６から１０の炭素原子を有する芳香族基から誘導されるラジカルを意味する。

Ｒ_５およびＲ_６の定義で用いられる用語５−または６−員ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１−３のヘテロ原子を有する芳香族５−または６−員環を意味する。このようなヘテロアリール基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、オキサジアゾリルなどである。好適なヘテロアリール基は、２−ピリジ、３−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２オキサゾール−３−イルおよび５−メチル−イソキサゾール−３−イルである。

式Ｉの定義において、Ｒ_５およびＲ_６は、これらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４−８員の飽和複素環を形成し得る。このような環は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２またはＮＲ_１５から選ばれる１つ以上の更なるヘテロ原子を含み得、モルホリン、チオモルホリン、４−ジオキソ−４−チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾリジンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ_１１およびＲ_１２は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ_１３およびＲ_１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４−８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ_１６およびＲ_１７は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４−８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ_２１およびＲ_２２は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロゲンが、アルキル基における置換基の場合は、Ｆが好適である。好適なハロゲン置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。

１つの実施形態において、本発明は、
Ｒが、存在せず；
Ｒ_１が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシまたはＣＦ_３であり；
Ｒ_２が、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ_３が、Ｈまたは（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_５Ｒ_６であり；
Ｒ_４が、ＨまたはＣＯＯＲ_７もしくはＮＲ_８Ｒ_９で場合により置換されている（Ｃ_１−６）アルキルであり；
Ｒ_５およびＲ_６が、独立してＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_２−６）アルケニルまたはＣ_１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ_３、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_６−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルキルオキシ、（Ｃ_６−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ_１０、ＣＯＮＲ_１１，Ｒ_１２またはＮＲ_１３Ｒ_１４で場合により置換されている。）であり；または
Ｒ_５およびＲ_６が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２およびＮＲ_１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ_１−４）アルキル、ＮＲ_１６，Ｒ_１７またはＣＯＮＲ_１８，Ｒ_１９で場合により置換されており；
Ｒ_７がＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_８およびＲ_９が、独立してＨ、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_３−８）シクロアルキルであり；または
Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ_１０が、Ｈまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_１１およびＲ_１２が、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
Ｒ_１１およびＲ_１２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ_１３およびＲ_１４が、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
Ｒ_１３およびＲ_１４が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ_１５が、Ｈ、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ_２０またはＣＯＮＲ_２１，Ｒ_２２であり；
Ｒ_１６およびＲ_１７が、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
Ｒ_１６およびＲ_１７が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ_１８およびＲ_１９が、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_２０が、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキルまたはフリルであり；
Ｒ_２１およびＲ_２２が、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
Ｒ_２１およびＲ_２２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
ｎが０または１；但しＲ_３およびＲ_４の１つは、Ｈである；
式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

本発明において、Ｒ_１がＣＦ_３である式Ｉに記載の化合物が好適ある。Ｒ_２が（Ｃ_１−４）アルキルオキシである式Ｉの化合物が更に好適である。Ｒ_１がＣＦ_３であり、Ｒ２がエトキシである本発明の化合物が特に好適である。

本発明の特に好適な６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は：
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酢酸；
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酪酸；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５、ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（１、１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；および
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−エチル−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である。

本発明は更なる態様において、薬学的に許容できる助剤と混合された、一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。

一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は、スキーム１に表したように、シアン化銅を用いる４−アミノ−２、６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（ＩＩ）の選択的シアノ化によって４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（ＩＩＩ）を作って調製され得る。中間体（ＩＩＩ）のアリールボロン酸またはアリール錫化合物とのパラジウムで触媒されるクロスカップリング（ここで、該アリール基は、それぞれが前に定義した意味を有するＲ、Ｒ_１およびＲ_２で置換される。）によって、産物として式（ＩＶ）の４−アミノ−２−シアノ−３−ニトロ−６−フェニルピリジン誘導体が得られる。酸性条件における中間体（ＩＶ）のニトロ基のＦｅ粉またはＳｎＣｌ_２による還元またはパラジウム触媒による水素化により、産物として式（Ｖ）の２−シアノ−３，４−ジアミノ−６−フェニルピリジン誘導体が得られる。ルイス酸触媒（例えば、イッテルビウムトリフラート。）の存在下での化合物（Ｖ）のトリエチルオルトギ酸による処理により、式（Ｖｌ）の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体が得られる。式（Ｖｌ）の化合物のＮ^１位置からの更なる誘導体化は、式Ｒ_４Ｘ（ここで、Ｒ_４は、前に定義した意味を有し、ＸはＢｒ、Ｃｌ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの脱離基である。）の化合物を用いる塩基性条件下での直接アルキル化による、または式Ｒ_４Ｘ（ここで、ＸはＯＨに等しい。）の化合物によるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのアルキルによって達成され得る。

一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（Ｒ_４は、ＮＲ_８Ｒ_９で置換される（Ｃ_１−６）アルキル基を示す。）は、式ＶＩＩＩ（スキーム２）の対応する臭化物誘導体から出発して有利に調製され得る（ここで、Ｒ、Ｒ_１およびＲ_２は、前に定義した意味を有し、ｍは１から５である。）。適切な温度におけるジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中における第一級または第二級アミンのいずれかを用いた化合物（ＶＩＩＩ）の臭化物の直接置換により、産物として一般式（ＩＸ）の化合物が得られる。

一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（ここで、Ｒ_４は、カルボン酸機能で置換される（Ｃ_１−６）アルキル基を表す。）はスキーム３に表したように、対応する誘導体から出発して水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで促進される加水分解によって有利に調製され得る。

１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン部分の２位にアミノ基を導入する別法において、式（ＸＩＩ）を有する化合物は、スキーム４に表した経路によって合成され得る。酸性条件下でのＦｅまたはＳｎＣＩ_２のいずれかによる４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（ＩＩＩ）のニトロ基の還元またはパラジウム触媒による水素化によって、産物として６−クロロ−２−シアノ−３，４−ジアミノピリジン（Ｘ）が得られる。還流温度におけるクロロホルム／アセトニトリル中でのジクロロメチレン−Ｎ、Ｎ‘−Ｒ_５Ｒ_６−置換アンモニウムクロリドを用いた化合物（Ｘ）の処理により、（ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、前に定義した意味を有する。）、式（Ｘｌ）の２−アミノ−６−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン誘導体が得られる。式（Ｘｌ）の化合物のパラジウムまたは他の遷移金属触媒によるアリールボロン酸またはアリール錫（ここで、アリール基は、前に定義した意味を有するＲ、Ｒ_１およびＲ_２で置換されている。）のいずれかとのクロスカップリングにより、所望の品として式（ＸＩＩ）の２−アミノ−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体が得られる。

更にもう一つの方法において、１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン部分の２位にＲ_３基を導入するために、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物が、スキーム５に表した各種条件下で、式（Ｖ）の２−シアノ−３，４−ジアミノ−６−フェニルピリジン誘導体（ここで、Ｒ、Ｒ_１およびＲ_２は、前に定義した意味を有す。）と適切な酸、アシルクロリド、オルトギ酸またはアルデヒドとの縮合により合成され得る。

一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（ここで、Ｒ_３は、ＮＲ_５Ｒ_６で置換された（Ｃ_１−６）アルキル基を表す。）は、スキーム６に表したように、式ＸＩＩＩの対応するクロロ置換アルキル誘導体から出発して有利に調製され得る。各種第一級および第二級アミンを用いる化合物（ＸＩＩＩ）の塩化物の置換により所望の産物（ＸＩＶ）が得られる。

更にもう一つの方法において、一般式ＸＩＶの化合物（ここで、ｎ＝３である。）は、スキーム７に表した方法によって、化合物ＸＩＩＩ（ここで、ｎ＝１である。）から有利に調製され得る。適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中での、ＸＩＩＩのトリフェニルホスフィンとの反応によりウィッティヒ試薬ＸＶが得られる。塩基としての１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下でのＸＶとクロロアセタルデヒドとのウィッティヒ反応により、産物として置換アリルクロリドＸＶＩが得られる。塩化物の置換により、化合物ＸＶＩＩが得られ、パラジウム炭素触媒を用いたＸＶＩＩの水素化により、化合物ＸＩＶが得られる（ここで、ｎ＝３である。）。

一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は両方とも水素でない。）は、スキーム８に従って調製され得る。適切な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中における、塩基としてヨウ化アルキルまたは臭化アルキルおよび炭酸カリウムアルキルを用いる化合物ＩＩＩのアルキル化により、産物として化合物ＸＩＸが得られる。触媒としてパラジウム誘導体を用いるＸＩＸとアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、産物として化合物ＸＸが得られる。スキーム１に記述した方法を用いる化合物ＸＸのニトロのＮＨ_２への還元により、化合物ＸＸＩが得られる。スキーム５に記述した方法を用いる環化により、産物ＸＸＩＩが得られ、スキーム６に示した方法による塩化物のアミンによる置換により、所望の化合物ＸＸＩＩＩが得られる。

更にもう一つの方法において、異なったＲ、Ｒ_１およびＲ_２を有する一般式Ｉの化合物が、スキーム９に表した合成経路によって調製され得る。スキーム１に記述した方法を用いる化合物ＸＩＸの還元により、化合物ＸＸＩＶが得られる。スキーム５の方法によるイミダゾール環の形成により、化合物ＸＸＶが得られる。ＸＸＶと各種のアリ−ルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、一般式Ｉにより記述される所望の産物が得られる。

Ｒ_３またはＲ_４基が、ＮＲ_５Ｒ_６またはＮＲ_７Ｒ_８の形のいずれかの塩基性アミノ窒素原子を含む一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の調製において、このような窒素は、例えば、酸に不安定なｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基によって一時的に保護されるべきである。合成中に一時的に保護されるべき官能基に対する他の適した保護基は、当分野において例えばＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ, Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ, Ｗｉｌｅｙ, ＮｅｗＹｏｒｋ, １９９９から知られている。

本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（これは、遊離の塩基の形であり得る。）は、該反応混合物から薬学的に許容できる塩の形で単離され得る。該薬学的に許容できる塩（例えば酸付加塩。）は、式Ｉの遊離の塩基を塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸など（ただし、これらに限定されない。）の有機酸又は無機酸で処理することにより更に得られ得る。

カルボキシレート基が存在する式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の適した塩は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属塩であり得、またはトリメチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基との混合から得られる塩であり得る。

本発明の化合物は、水和物の形を含め、溶媒和の形でならびに非溶媒和の形で存在し得る。一般に、溶媒和の形は、非溶媒和の形と同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明の化合物は、非晶質の形で存在し得るが、多数の結晶形もまた可能である。一般に、すべての物理学的形態は本発明により意図される使用に対して等価であり、本発明の範囲内であることが意図されている。

本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体およびこれらの塩は、側鎖Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４−Ｒ_１４、Ｒ_２０−Ｒ_２２の１つ以上にキラリティー中心を含み得、従って、純粋な鏡像体または鏡像体の混合物またはジアステレオマーを含む混合物として得られ得る。純粋な立体異性体が得られる不斉合成の方法は、例えば、キラル誘起を用いる合成またはキラル中間体から出発する合成、鏡像体選択性酵素的転換、キラル媒体上のクロマトグラフィーを使用する立体異性体または鏡像体の分離など、当分野で周知である。このような方法は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ, Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ ａｎｄＪ．Ｃｒｏｓｂｙ, １９９２；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）に記述されている。

本発明の化合物は、ヒトカテプシンＳおよびカテプシンＫの阻害剤であることが見いだされ、従って本発明の更なる態様において，本発明の化合物は、治療において用いられ得、特に自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化および喘息および関連カテプシンＳおよびＫ依存性障害（ＩＢＤなど）の治療のための薬物の調製のために用いられ得る。

本発明の化合物は、経腸的にまたは非経口的に投与され得、ヒトに対して好適には 体重ｋｇ当たり０．００１−１００ｍｇの１日用量で、好適には体重ｋｇ当たり０．０１−１０ｍｇの１日用量で投与され得る。例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．, Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（２０版, Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，（特にＰａｒｔ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照のこと）に記述されている薬学的に適した助剤と混合して、該化合物は、ピル、錠剤などの固体の投与単位に圧縮され得、またはカプセルまたは坐薬に加工され得る。薬学的に適した液体を用いて、該化合物は、例えば、注射製剤としての使用のためのまたは例えば鼻噴霧用の噴霧としての使用のための溶液、懸濁液、乳濁液の形で適用され得る。例えば、錠剤などの投与単位を作るために、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの通常の添加剤の使用が意図される。一般に、該活性化合物の機能を妨害しない薬学的に許容できる添加剤が使用され得る。

該組成物が共に投与され得る適した担体は、適した量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体などまたはその混合物を含む。

本発明を以下の実施例により更に説明する。

方法
一般的化学的手順
試薬はすべて一般の商業的供給源から購入したか、または商業的供給物を用いて文献の手順に従って合成した。プロトンＮＭＲ（^１ＨＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００スペクトロメーター上で得られ、内部基準ＴＭＳと照合される。質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ１５０ＥＸＬＣＭＳ上で記録された。分析的逆相ＬＣＭＳ分析は、ＬＵＮＡＣ１８カラム上（５μｍ；３０ｘ４．６ｍｍ）流速４ｍｌ／分で勾配条件（９０％水／０．１％ギ酸から９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸まで）下で行った。

略号
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、広域線（ｂｒ）、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メタンスルホン酸塩（ＭｓＯ）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴｆＯ）。

（実施例１）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル

Ａ：４−ブロモ−１−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
アセトニトリル（６００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノール（１１７．６ｇ，０．４９ｍｏｌ）ヨウ化エチル（７７．６ｇ，０．４９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１．２ｇ，０．７３ｍｏｌ）の攪拌懸濁液を２．５時間加熱還流した。該混合物を、減圧下で濃縮後ジクロロメタン（１リットル）および水（１リットル）の間に分配した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−１−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（１２６．９７ｇ）を得た．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）４．０９（ｑ，２Ｈ）１．４４（ｔ，３Ｈ）。

Ｂ：４−エトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸
乾燥テトラヒドロフランフラン（１２０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（２１．２５ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）溶液に窒素をパージし、−７８℃まで冷却し、温度を−７０℃未満に維持してＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、３９．９６ｍｌ、９９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を５分間攪拌後トリイソプロピルホウ酸（１７．９ｇ、９５．３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。−７８℃で攪拌を３０分間続けた後、室温にした。水１５０ｍｌに溶解した酢酸１０ｍｌを添加して反応を停止後、減圧下で濃縮しテトラヒドロフランフランを除去した。濾過して沈澱を集め、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶により精製して４−エトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１０ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，１Ｈ）７．２（ｄ，１Ｈ）４．１８（ｑ，２Ｈ）１．３４（ｔ，３Ｈ）。

Ｃ：４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
メチル−２−ピロリジノン１７０ｍｌ中の４−アミノ−１，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（１７．５ｇ，８４．１ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（ｉ）（１５．１ｇ，１６８．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を１８０℃にあらかじめ加熱した油浴に流し、３０分間攪拌を続けた。該混合物を冷却し、酢酸エチル（７００ｍｌ）および水（７００ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。有機層を分離し、更に水（５００ｍｌ）および０．１ＮＨＣＩ（５００ｍｌ）で洗浄した。該有機層をついで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得、これをジエチエーテルおよびジクロロメタンで洗浄し、４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（８ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．８−７．７（ｂｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）。

Ｄ：４−アミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ，５．０４ｍｍｏｌ），４−エトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．３３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ），テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（〜５００ｍｇ，１０ｍｏｌ％），炭酸カリウム（２．０９ｇ，１５．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の攪拌混合物を窒素流下で脱ガス後、“Ｓｍｉｔｈ”マイクロ波装置中で１５０℃で１０分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去後、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得た。ジエチルエーテル一緒に粉砕し、明褐色固体を得、これを濾過し、空気流下で乾燥し、４−アミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（９００ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２５−８．１（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）

Ｅ：３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（湿性）（５ｇ）を含むフラスコに窒素下、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。該容器を水素でパージし、室温で１．５時間攪拌後、セライトパッドで濾過し、ついで減圧下で濃縮し、３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２．５ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．１（ｂｓ，２Ｈ），５．６９（ｂｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３２３．３（Ｍ＋１）。

Ｆ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（４．４ｇ，１３．７ｍｍｏｌ），イッテリビウムトリフレート（１７３ｍｇ，２ｍｏｌ％），トリエチル−オルトギ酸（６．０８ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）の攪拌懸濁液を３０分間加熱還流した。濾過により固体沈澱を集め、アセトニトリルで慎重に洗浄し、６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２．６ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，２Ｈ），７，４９（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３３．３（Ｍ＋１）。

（実施例２）
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酢酸メチルエステル

ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（実施例１；２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（２７６．２ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）溶液に炭酸セシウム（３２５．５ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮してジメチルホルムアミドを除去後、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の間に分配した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ジエチルエーテルで溶出する１０ｇシリカカラム上で精製した。ついで、産物をジエチルエーテルで慎重に洗浄し、空気流下で乾燥し、［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミジゾ［４，５−ｃ］ピリジンー１−イル］−酢酸メチルエステル（１１０ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０５．７（Ｍ＋１）。

（実施例３）
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル１−酢酸
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の１：１混合物中の［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル］−酢酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に水２００μＬに溶解した水酸化リチウム（１９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶解性を補助するために、更にジメチルホルムアミド２ｍｌを加えた。該混合物室温で３０分間攪拌後、２ＮＨＣＩ溶液でｐＨを１に酸性化し、濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄後、アセトンに溶解し、減圧下で濃縮して残存有機溶媒を除去し、［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルＪ−酢酸（１００ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｄ，１Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３９１．７（Ｍ＋１）。

（実施例４）
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル１−酪酸
この化合物は、６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（実施例１）から、ブロモ酢酸メチルの代わりに、４−酪酸メチルを用い、実施例２および３に記載の方法を用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６９（ｍ，２Ｈ）８．４３−８．３８（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）４．４４（ｔ，２Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ）２．２９（ｔ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１９．５（Ｍ＋１）．

（実施例５ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（イソブチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル

Ａ：［２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．８６ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（３．４１ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、イッテリビウムトリフレート（１８０ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、該混合物を一晩加熱還流した。該混合物を減圧下で濃縮後、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮後、ジエチルエーテルを加えた。沈澱を濾過し、空気流下で乾燥し、６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１．２ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．４２（Ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋１）。

Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（イソブチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（２１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中１２０℃で５分間加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（イソブチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１１．６ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．２８−８．２６（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．４５（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．１３（ｄ，２Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）１．１１（ｄ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１８．６（Ｍ＋１）。

適切なアミン誘導体を用いて、実施例５Ｂに記載の手順をさらに適用して、次の化合物を調製した。

（実施例５ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−フェノキシ−エチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．０３−６．９６（ｍ，３Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）４．３９（ｔ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．７６（ｔ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｓ４８２．４（Ｍ＋１）。

（実施例５ｃ）
２−（３−アセタミド−ピロリジン−１−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２４（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，２Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）４．５１（ｍ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ）３．７５−３．６１（ｍ，２Ｈ）２．５４（ｍ，１Ｈ）２．１９（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋１）。

（実施例５ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３６−８．３１（ｍ，３Ｈ）７．８１（ｓ，ＮＨ）７．３９（ｄ，１Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）３．２１−３．１５（ｍ，４Ｈ）２．７３（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）。

（実施例５ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１イル）エチルアミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２４（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）３．６４−３．４７（ｍ，８Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７４．３（Ｍ＋１）。

（実施例５ｆ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルアミノ）−メチル１−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋１）。

（実施例５ｇ）
２−（１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２２（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．２２（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｍ，１Ｈ）３．２４（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８０．０（Ｍ＋１）。

（実施例５ｈ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４，２３（ｑ，２Ｈ）３．５６−３．４８（ｍ，８Ｈ）２．９０（ｓ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０２．３。

（実施例５ｉ）
２−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３８−８．３４（ｍ，３Ｈ）７．３３１（ｄ，１Ｈ）５．１６（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｓ，１Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ）４．４９（ｍ，１Ｈ）４．２５（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｑ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）。

（実施例５ｊ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［（５−メチル−イソキサゾ−ル−３−イルメチル）−アミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５７．８（Ｍ＋１）。

（実施例５ｋ）
２−アミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３６２．６（Ｍ＋１）。

（実施例５ｌ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ（，４．６４（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３７６．６（Ｍ＋１）。

（実施例５ｍ）
２−ジメチルアミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ〕−ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．１４（ｓ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９０．６（Ｍ＋１）。

（実施例５ｎ）
（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２４（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）３．８４−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．０７（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋１）。

（実施例５ｏ）
２−［（Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−アミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，２Ｈ）６．０８（ｍ，１Ｈ）５．６９（ｍ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０５（ｄ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｑ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１６．８（Ｍ＋１）。

（実施例５ｐ）
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２８−８．２３（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．８８（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．３０（ｍ，４Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋１）。

（実施例５ｑ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル）−フェニル）−２−［（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−メチル１−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２６−８．２０（ｍ３Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ）４．２４−４．１３（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｍ，４Ｈ）３．２３（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）１．２６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０３．０（Ｍ＋１）。

（実施例５ｒ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［３−（２−オキソ−ピロロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル}１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）４．６７（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．５３（ｔ，２Ｈ）３．４６（ｔ，２Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｔ，２Ｈ）２．１３−２．０３（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８７．５（Ｍ＋１）。

（実施例５ｓ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２３（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）３．６８−３．４５（ｍ，６Ｈ）３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ）２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．３９−１．９０（ｍ，７Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９９．４（Ｍ＋１）。

（実施例５ｔ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（フラン−２−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル１−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．０９（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｍ，１Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）４．２１（ｑ，２Ｈ）４．０４（ｍ，４Ｈ）３．１８（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２５．７（Ｍ＋１）。

（実施例５ｕ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３２−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）３．７７（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４２０．３（Ｍ＋１）。

（実施例５ｖ）
２−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．９−４．６（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．８９−３．７１（ｍ，２Ｈ）２．０７−１．６３（ｍ，６Ｈ）１．６１−１．３２（ｍ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９．０（Ｍ＋１．５）。

（実施例５ｗ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）６，７（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｓ，２Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４２．５（Ｍ＋１）。

（実施例５ｘ）
２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）３．１７（ｄ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）１．２１（ｍ，１Ｈ）０．７７（ｍ，２Ｈ）０．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１６．５（Ｍ＋１）。

（実施例６ａ）
２−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル

ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ），３−アミノキヌクリジンジヒドロクロリド（２２．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃で５分間加熱した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、２−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１４．８ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３４−８．２７（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）４．２９−４．２１（ｍ，３Ｈ）４．００（ｍ，１Ｈ）３．８６−３．６９（ｍ５Ｈ）２．４６（ｍ，１Ｈ）２．２７−２．１０（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７１．８（Ｍ＋１）。

適切なアミン誘導体を用いて、実施例６に記載の手順を更に適用して、次の化合物を調製した。

（実施例６ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛〔（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ〕−メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２７（ｍ，３Ｈ）７．９２（ｄ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．８９（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９．６（Ｍ＋１）。

（実施例６ｃ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（カルバモイルメチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．１８（ｂｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０７（ｂｓ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１９．４（Ｍ＋１）。

（実施例６ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２８−８．２２（ｍ，５Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）６．９３（ｍ，２Ｈ）５．７５（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３９．５（Ｍ＋１）。

（実施例７）

Ａ：６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（９０ｍｌ）および濃塩酸（３０ｍｌ）中の４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン溶液に２０分の間に鉄粉（８．５ｇ）を少量ずつ加えた。該混合物を更に３０分間還流した。冷却後、該反応混合物を濃アンモニア水でｐＨ１０にアルカリ化した。該混合物を酢酸エチル（２００ｍｌｘ５）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去し、粗産物（４ｇ）を得、これを更に精製せずに次の段階で使用する。上記の粗産物（０．３３ｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、ついでジクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド（０．３３ｇ）を加えた。該混合物を４時間還流した。冷却後、固体産物、６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを濾過により集めた。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。

Ｂ：２−ジメチルアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１９８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，〜１０ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（１９３．０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を“Ｓｍｉｔｈ”マイクロ波装置中で１３０℃に６分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦを除去後、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで、該物質をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで一定分量精製した。所望の画分を集め、濃縮し、白色固体を得、エーテルで洗浄して２−ジメチルアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５．０ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）３．１９（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３７６．７（Ｍ＋１）。

（実施例８）

Ａ：４−アミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１５２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ），４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３３２ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ，１０ｍｏｌ％），炭酸カリウム（４１８ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の攪拌混合物を窒素流下で脱ガス後、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１５０℃で１０分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去後、酢酸エチルエチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得た。該混合物をシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ（１０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ カートリッジ，７：３ヘプタン／酢酸エチルから１：１ヘプタン／酢酸エチル。）、オレンジ色固体として４−アミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル６８ｍｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋１）。

Ｂ：３，４−ジアミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（６５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に懸濁し、濃ＨＣＩ（０．５ｍｌ）を滴下した（発熱）。鉄粉（３７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えながら（発熱）、該懸濁液を攪拌し、混合物を１時間加熱還流した。該混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。（２０ｍｌ）．有機物を蒸発乾燥し、ついでシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ（４ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ カートリッジ，７：３ヘプタン／酢酸エチル）、明褐色固体として３，４−ジアミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル２９ｍｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．０８−８．０１（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３０９．７（Ｍ＋１）。

Ｃ：６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３，４−ジアミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）中に懸濁し，トリエチルオルトギ酸（１２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を一晩加熱還流した。該混合物を分取ＬＣＭＳで精製し、白色固体として６−（４−メトキシ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル７ｍｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３１９．１（Ｍ＋１）。

（実施例９ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル

Ａ：１−（２−ブロモ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し，２−ブロモエタノール（２２５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、ついでベタイン（７３８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。更に、ベタインの０．５当量（０．４５ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ）を加え、該混合物を室温で更に１時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機物を蒸発乾燥し、ついでシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィー（１０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカートリッジ，ＤＣＭからＤＣＭ中の１％メタノールまで）にかけ、Ｎ−１およびＮ−３アルキル化産物の混合物である白色固体を得た。混合物をシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィー（１０ｇＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ カートリッジ，トルエンからトルエン中の２０％酢酸エチルまで）にかけ、白色固体として、１−（２−ブロモ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル１３０ｍｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。

Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１−（２−ブロモ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（９２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、モルホリン（９１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＳｍｉｔｈマイクロ波装置中で１２Ｏ℃に５分間加熱した。該混合物をメタノール（５ｍｌ）で希釈し、５ｇＳＣＸカートリッジを通し、ついで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出し、透明な油として６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル６２ｍｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２６−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋１）。

適切なアミン誘導体を用いて、実施例９に記載の手順を更に適用して、次の化合物を調製した。

（実施例９ｂ）
１−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｄ，２Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３０．５（Ｍ＋１）。

（実施例９ｃ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ８．２９−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４．７（Ｍ＋１）。

（実施例９ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２８−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４３（ｍ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．５（Ｍ＋１）。

（実施例９ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル，トリフルオロ−酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．７９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３０．５（Ｍ＋１）。

（実施例９ｆ）
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ８．２６−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４．７（Ｍ＋１）。

（実施例９ｇ）
１−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．９７（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４７．４（Ｍ＋１）。

（実施例１０ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボニトリル

Ａ：１−（３−ブロモ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、３−ブロモプロパノール（３９６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ついでベタイン（１．２３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。更に、ベタイン０．５当量（０．４５ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ）を加え、該混合物を室温で更に１６時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機物を蒸発乾燥し、ついでシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィー（４０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカートリッジ，トルエンからトルエン中４０％酢酸エチルまで。）にかけ、白色固体５２０ｍｇを得た。該混合物をエーテルと一緒に粉砕し、ついで、得られた固体をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、白色固体として１−（３−ブロモ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル３１０ｍｇを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ）。

Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１−（３−ブロモ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、モルホリン（１９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＳｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃に加熱した。該混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジを通し、ついで、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。該混合物をついで分取ＨＰＬＣで精製し、減圧下でアセトニトリルを除去した。得られた水溶液を重炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に抽出し、ついで有機物を蒸発乾燥し、白色固体として６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（８ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６０．６（Ｍ＋１）。

適切なアミン誘導体を用いて、実施例１０に記載した手順を更に適用して次の化合物を調製した。

（実施例１０ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−エチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４．７（Ｍ＋１）。

（実施例１０ｃ）
１−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｄ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．８（Ｍ＋１）。

（実施例１０ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ８．２６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４０（ｍ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９．０（Ｍ＋１）。

（実施例１０ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．８（Ｍ＋１）。

（実施例１０ｆ）
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ８．２９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１８．６（Ｍ＋１）。

（実施例１０ｇ）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；（トリフルオロ−酢酸塩としての化合物）
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋１）。

（実施例１１ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル

Ａ：２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、イッテルビウムトリフレート（３８ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（１．８３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。該混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配し、有機物を乾燥し、ついで減圧下で蒸発させ、暗褐色油を得た。ＤＣＭ（５０ｍｌ）と一緒に粉砕し、明褐色固体として２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル４９５ｍｇを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．４７−８．３３（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋１）。

Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＳｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃に５分間加熱した。混合物をメタノール（４ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをメタノール（５ｍｌ）で３回洗浄し、ついで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニアを減圧下で蒸発させて除去し、次いで該混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル８ｍｇを得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）。

適切なアミン誘導体を用いて、上記実施例１１に記載した手順を更に適用して以下の化合物を調製した。

（実施例１１ｂ）
２−シクロヘキシルアミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．２６（ｍ，８Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．５（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｃ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．４（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８０．３（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル ^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｆ）
２−（ベンジルアミノ−メチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５２．１（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｇ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（フェネチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３３−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，６Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６６．３（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｈ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０６．５（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｉ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋１）。

（実施例１０ｊ）
２−シクロプロピルアミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３０−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０２．４（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｋ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１８．４（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｌ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ８．２０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３２．４（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｍ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０７．３（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｎ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５３．３（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｏ）
２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３３−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３３．５（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｐ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ．１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０８．４（Ｍ＋１）。

（実施例１１ｑ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．８４（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６７．４（Ｍ＋１）。

（実施例１２）

Ａ：４−アミノ−３−ニトロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（１６ｍｌ）中の４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，５．０４ｍｍｏｌ），３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１１４８ｍｇ，６．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を窒素で脱ガス後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を’Ｃｒｅａｔｏｒ’マイクロ波装置を用いて１５０℃に５分間加熱した。該反応混合物をセリサイトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣の褐色油をジクロロメタンを溶出液として用いてシリカゲルカラムにかけ黄色固体として表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）。

Ｂ：３，４−ジアミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
酢酸エチル（８０ｍｌ）中の４−アミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１０％パラジウム炭素（湿式）（３００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。該容器を水素（バルーン）でパージし、室温で１．５時間攪拌した。該反応混合物をセリサイトを通して濾過し、真空中で濃縮し、暗オレンジ色固体として表題化合物（２４０ｍｇ，８９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２７９．３（Ｍ＋１）。

Ｃ：６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル：
３，４−ジアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．４３ｍｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に懸濁し、容器を窒素でパージした。イッテルビウムトリフレート（５ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトギ酸（２１４μ１，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られたオレンジ色の懸濁液を１時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色固体として表題化合物（１１６ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．４１（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２８８．９（Ｍ＋１）。

Ｄ：１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル：
アセトニトリル（１ｍｌ）中の６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸セシウム（６２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１５μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈し、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣のオレンジ色の油をエーテル（５ｍｌ）と一緒に粉砕し、得られた沈澱を濾過乾燥し、淡黄色固体として表題化合物（４ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５１（ｑ，２Ｈ），１．５７−１．６１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３１７．０（Ｍ＋１）。

（実施例１３ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（ピリジン−３−イルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル

ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ），ジイソプロピルエチルアミン（２８．４ｕＬ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（９．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃で５分間加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３−８．２（ｍ，５Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４３９．１（ｍ＋１）。

適切なアミン誘導体を用いて、上記の手順を更に適用して以下の化合物を調製した。

（実施例１３ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ピリジン−２−イルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３３−８．２３（ｍ，３Ｈ）８．０８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ）７．０１（ｔ，１Ｈ）５．８３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４３９．１（ｍ＋１）。

（実施例１３ｃ）
Ｎ−（２−｛［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−アミノ）−エチル）−メタンスルホンアミド
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２８（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｄ，２Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．２５（ｑ，２Ｈ）３．５６−２．９６（ｍ，４Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｑ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８３．５（ｍ＋１）。

（実施例１３ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３７−８．２６（ｍ，３Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４３１．９（ｍ＋１）。

（実施例１３ｅ）
２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）３．７８（ｔ，２Ｈ）３．５２（ｔ，２Ｈ）３．４２−３．３５（ｍ，４Ｈ）２．９８（ｍ，８Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ５１６．３（ｍ＋１）。

（実施例１３ｆ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２４（ｍ，２Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｔ，２Ｈ）３．６１（ｔ，２Ｈ）３．５４（ｔ，２Ｈ）３．４７（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｔ，２Ｈ）１．４６（ｔｍ３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８９．４（ｍ＋１）。

（実施例１３ｇ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）３．４１−３．３５（ｂｍ，２Ｈ）３．１９−３．１０（ｂｍ，１Ｈ）２．９８−２．０（ｂｍ，１Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）２．６９−２．５９（ｂｍ，１Ｈ）２．５７−２．４８（ｂｍ，１ｈ）１．５０−１．４０（ｍ，９Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４７３．５（ｍ＋１）。

（実施例１３ｈ）
２−｛［（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル}−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３６−８．２８（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）６．７３（ｄ，１Ｈ）５．００（ｓ，２Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）４．２７−４．２２（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．３０（ｍ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４９９．６（ｍ＋１）。

（実施例１３ｉ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７，２７（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｔ，２Ｈ）３．６５−３．２（ｂｍ，８Ｈ）３．１５−２．６（ｂｍ，４Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８９．５（ｍ＋１）。

（実施例１３ｊ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７，２７（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）３．７（ｔ，２Ｈ）３．７−３．４（ｂｍ，２Ｈ）３．４−２．５５（ｂｍ，６Ｈ）１．９６（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８９．５（ｍ＋１）。

（実施例１３ｋ）
２−｛４−［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル}−Ｎ−イソプロピル−アセタミド
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｂｓ，４Ｈ）３．２９（ｂｓ，４Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）１．１８（ｄ，６Ｈ）ＭＳｍ／ｚ５３０．３（ｍ＋１）。

（実施例１３ｌ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｔ，２Ｈ）３．６５−２．６５（ｂｍ，１０Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４７５．５（ｍ＋１）。

（実施例１３ｍ）
２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル}−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．２２（１，１Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．３８（ｔ，２Ｈ）３．０３（ｍ，８Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４４７．５（ｍ＋１）。

（実施例１３ｎ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）３．５９−３．３９（ｍ，３Ｈ）３．３１−３．１２（ｂｍ，４Ｈ）２．８１−２．６４（ｂｍ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）１．３９（ｄ，６Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４７３．５（ｍ＋１）。

（実施例１３ｏ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．２６−４．２１（ｍ，４Ｈ）３．５３−３．４６（ｂｍ，４Ｈ）３．１９（ｔ，２Ｈ）３．００（ｔ，２Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４５９．６（ｍ＋１）。

（実施例１３ｐ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（１−オキソ−１λ^４−チオモルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，２Ｈ）４．２３（ｑ，３Ｈ）３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．００（ｍ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４６４．３（ｍ＋１）。

（実施例１３ｑ）
２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３９−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．１８（ｍ，
４Ｈ）３．０８（ｍ，４Ｈ）１．３６（ｑ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８０．３（ｍ＋１）。

（実施例１４）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル

Ａ：［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−メチル−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
アセトニトリル中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンを６０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルと一緒に粉砕し、黄色固体を得た。ＭＳｍ／ｚ６０７．５（ｍ）。

Ｂ：２−（３−クロロ−プロペニル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１６７．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），クロロアセタルデヒド（水中５０％）（３２．６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（６２．４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ：エタノールの１：１混合物（４ｍｌ）に室温で一晩溶解した。該混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ上で精製し、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４０７．５（ｍ＋１）。

Ｃ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（５００ｕＬ）中の２−（３−クロロ−プロペニル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ），モルホリン（１６．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１２Ｏ℃に５分間加熱した。イオン交換クロマトグラフィーを用いて該混合物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４５８．９（ｍ＋１）。

Ｄ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
エタノール中の６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１６ｍｇ）の溶液を含むフラスコに５％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、該容器を水素でパージした。該混合物を１時間攪拌後、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．２０−３．８４（ｂｍ，４Ｈ）３．６５−３．６０（ｂｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，２Ｈ）３．２２（ｍ，４Ｈ）２．４０（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４６０．７（ｍ＋１）。

（実施例１５ａ）
２−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸
Ａ：［２−（クロロメチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の３，４−ジアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．６ｇ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（３．４１ｇ，）の溶液にイッテルビウムトリフレート（１８０ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、該混合物を一晩加熱還流した。該混合物を減圧下で濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。沈澱を濾過し、空気流下で乾燥し、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ）８．１３−８．１５（ｄ，２Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３７．５，３３９．１（Ｍ＋１）。

Ｂ：２−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸
ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−（クロロメチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）および１−（４−ピリジル）−ピペラジン（３６ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃で５分間加熱した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．３２−８．３４（ｍ，２Ｈ）８．１３−８．１５（ｄ，２Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２（ｄ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，４Ｈ）２．８５−２．９１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６４．１（Ｍ＋１）。

適切なアミン誘導体を用いて、上記の手順を更に適用して次の化合物を調製した。

（実施例１５ｂ）
２−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸。
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４１（ｓ，２Ｈ）８．３５−８．３７（ｄ，１Ｈ）７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）３．９２−３．９４（ｔ，２Ｈ）３．４２−３．４５（ｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｓ３６２．８（Ｍ＋１）。

（実施例１５ｃ）
２−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸。
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．３４−８．３６（ｄ，１Ｈ）８．２２−８．２４（ｍ，２Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ）５．７７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋１）。

（実施例１６ａ）
１−エチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルビス−トリフルオロ酢酸。

Ａ：６−クロロ−４−エチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
室温で，ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（４．０ｇ）の溶液に炭酸カリウム（３．０６ｇ）を少量ずつ加えた。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化エチル（３．４６ｇ）の溶液を該混合物に滴下し、ついで室温で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ（溶出液：ジクロロメタン）、黄色結晶として表題化合物（２．９４ｇ）を得た。（ｍｐ＝１２０℃）．^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；３．５１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：２２７／２２９（Ｍ＋１）。

Ｂ：４−エチルアミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．７８ｇ）を窒素雰囲気下６−クロロ−４−エチルアミノ−Ｓ−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１０．９ｇ），脱ガスジオキサン（５００ｍｌ）中の４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１０．０ｇ）および炭酸カリウム（６０ｍｌ）の２Ｍ水溶液の混合物に加えた。該混合物を４時間還流し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した．残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶出液：ＤＣＭ、ついでＤＣＭ／アセトン９５／５）、表題化合物（１０．４ｇ，６４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．５０−８．４０（ｍ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；３．６５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）。

Ｃ：３−アミノ−４−エチルアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
０℃で、濃ＨＣＩ（１５０ｍｌ）水溶液中の塩化錫二水和物（３０．２ｇ）の溶液を２時間かけてＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−エチルアミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（５．０ｇ）溶液に滴下した。該混合物を５℃で更に１時間攪拌し，ついで、氷（９０Ｏｇ）および水酸化カリウム（４４０ｇ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１．４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、固体として表題化合物（４．５６ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０−８．２０（ｍ，２Ｈ）；７．７５−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．１１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；５．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．４−３．３（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。

Ｄ：２−クロロメチル−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
イッテルビウムトリフレート（１．１６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（７．５６ｍＬ，５６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−エチルアミノ−６−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（５．７３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物４８時間還流し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過して、固体として表題化合物（５．９２ｇ，８７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．５０−８．００（ｍ，２Ｈ）；７．９０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１）。

Ｅ：１−エチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルビス−トリフルオロ酢酸
１−メチルピペラジン（３０ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中のトリエチルアミン（７６μＬ）および２−クロロメチル−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１００ｇ）の溶液に加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー（溶出液：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）にかけ、表題化合物（１５６ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；４．５８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．１（ｍ，４Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．８−２．６（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）。

同じ実験手順を用いて、以下の化合物を調製した。

（実施例１６ｂ）
１−エチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルビス−トリフルオロ酢酸。
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８０−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；４．６４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ）；２．８０−２．６５（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例１６ｃ）
２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸。
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ）；４．８４（ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．３５−１．２０（ｍ，１Ｈ）；０．８５−０．７５（ｍ，２Ｈ）；０．５５−０．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）。

（実施例１６ｄ）
１−エチル−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
４−アミノピリジン（２６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−１−エチル−６−（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１００ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物８０℃で２時間加熱し、ついで濾過した。沈澱を水で、ついでイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、固体として表題化合物（５５ｍｇ，４７％）（ｍｐ＝３４０℃）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．６−８．５（ｍ，２Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９−７．７（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；４．５１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）。

（実施例１６ｅ）
２−（２（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシル−ピロリジン−１−イルメチル）−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ：８．３−８．２（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７−４．４（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７−２．６（ｍ，１Ｈ）；２．５−２．３（ｍ，２Ｈ）；１．９−１．４（ｍ，１３Ｈ）；１．２−０．９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。

（実施例１６ｆ）
２−（４−シクロプロパンカルボニル［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ：８．３−８．２（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．１−４．０（ｍ，２Ｈ）；３．８−３．６（ｍ，４Ｈ）；２．９５−２．７５（ｍ，４Ｈ）；１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ）；０．８−０．７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ／４９７（Ｍ＋１）。

（実施例１７ａ）
１−エチルー６−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Ａ：３−アミノ−６−クロロ−４−エチルアミノ−ピリジン−４−カルボニトリル
０℃で、濃ＨＣＩ水溶液（７６ｍＬ）中の塩化錫二水和物（２５．９ｇ）の溶液を４０分かけてＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６−クロロ−４−エチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２．９ｇ）溶液に滴下した。該混合物を２．５時間攪拌し、ついで、氷（４００ｇ）および５０％水酸化カリウム（４００ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム（７００ｍＬ）、ついで食塩水（３ｘ１０ＯｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル：９／１）、白色結晶として表題化合物（２．Ｏｇ）（ｍｐ＝１５０℃）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．２０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：１９７／１９９（Ｍ＋１）。

Ｂ：６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
イッテルビウムトリフレート（７５ｍｇ）をトリエチルオルトギ酸（５０ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロ−４−エチル−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．４１ｇ）の溶液に加えた。該混合物を攪拌下１２０℃で２．５時間加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル；９／１）、固体を得、それをジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過し、白色結晶として表題化合物（０．９７３ｇ，６６％）（ｍｐ＝１３８℃）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；４．３１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ：１４７．５，１４３．８，１４２．９，１４１．７，１２４．０，１１４．１，１０９．２，４０．９，１５．２。

Ｃ：１−エチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）を窒素雰囲気下、ＤＭＥ（２ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（４２ｍｇ），３，４−ジクロロ−フェニルボロン酸（１５２ｍｇ）およびフッ化セシウム（１００ｍｇ）の混合物に加えた。該混合物を８０℃で２４時間加熱し、ついで濾過した。該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（溶出液：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ_３１０ｍＭ／Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を用いて精製し、白色固体として表題化合物（３０ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ：８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３１７／３１９（Ｍ＋１）。

適切なボロン酸誘導体を用いて、次の誘導体の合成のために上記の手順を適用した。

（実施例１７ｂ）
１−エチル−６−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３５１／３５３（Ｍ＋１）。

（実施例１７ｃ）
１−エチル−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ_４）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，２Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；４．４７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ／３１７／３１９（Ｍ＋１）。

（実施例１８）
６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル

Ａ：６−クロロ−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
この化合物は段階Ｂの化合物１７ａと同じ方法で６−クロロ−３，４−ジアミノ−ピリジン−２−カルボニトリルから出発して合成した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。

Ｂ：６−クロロ−２−テトラヒドロピラニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解した。上記の溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１ｍｌ）およびトシル酸水和物（５０ｍｇ）を加えた。該混合物を６０℃で１０時間加熱し、ついで、重炭酸ナトリウム（５％，１ＯｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）。

Ｃ：６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（６０ｍｇ），（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（５９．２ｍｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（１０．５ｍｇ），トリシクロヘキシルホスフィン（７．７ｍｇ）を含むフラスコを密閉し、窒素でパージ後、ジオキサン（６１５ｕＬ）を加えた。混合物中に窒素を吹き込んで該混合物を脱ガス後、水（３０５ｕＬ）中のリン酸カリウム溶液（８３．０ｍｇ）を加えた。該混合物を１００℃に加熱し、一晩激しく攪拌した。粗混合物をシリカパッドで濾過後、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル層を濃縮後１０ｇシリカカラム上で、４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４１７．５（ｍ＋１）。

Ｄ：６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６７ｍｇ）およびパラトルエンスルホン酸水和物（１０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）に加えた。該混合物を室温で一晩攪拌後、分取ＨＰＬＣ上で濃縮・精製し、６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，１Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ３３３．１（ｍ＋１）。

（実施例１９）
カテプシンＳアッセイ手順
組み換えヒトカテプシンＳの阻害を以下のように測定して、本発明の化合物の阻害活性をインビトロで証明した。３８４ウェルのマイクロタイタープレートに１０％ヂメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５，５ｍＭＥＤＴＡ，５ｍＭジチオトレイトール）中の試験化合物の１００μＭ溶液の１０μｌ、アッセイ緩衝液中の基質Ｚ−ＶａＩ−ＶａＩ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（トリペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体）の２５０μＭ溶液の２０μｌおよびアッセイ緩衝液４５μｌを加えた。ついで、アッセイ緩衝液中の活性化された組み換えヒトカテプシンＳの２ｍｇ／ｌ溶液の２５μｌをウェルに加え、１０μＭの最終阻害剤濃度を得た。酵素活性は２０分における３９０ｎＭ励起を用いた４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定した。酵素活性百分率は、この活性を阻害剤を含まない溶液のそれと比較して算出した。ついで、活性化合物のＩＣ_５Ｏ値を決定するために、化合物を用量反応曲線分析に付した（ここで、ＩＣ_５Ｏは、酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度である。）。本発明の化合物は、通常ヒトカテプシンＳの阻害に対して６を超すｐＩＣ_５０（ＩＣ_５Ｏ濃度の逆対数）を有する。本発明の殆どの化合物は、実施例１，３，４，５ｄ，５ｇ，９ａ，９ｄ，９ｆ，１０ａ，１０ｆ，１１ａ，１１ｈ，１３ｄ，１３１の化合物に例示されるように７を超すＩＣ_５０を有する。

（実施例２０）
カテプシンＫアッセイ手順
組み換えヒトカテプシンＫの阻害を以下のように測定して、本発明の化合物の阻害活性をインビトロで証明した：３８４ウェルのマイクロタイタープレートに１０％ヂメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭジチオトレイトール）中の試験化合物の１００μＭ溶液の５μｌ、アッセイ緩衝液中の基質Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ジペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニルＰｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体）の１００μＭ溶液の１０μｌおよびアッセイ緩衝液２５μｌを加えた。ついで、アッセイ緩衝液中の活性化された組み換えヒトカテプシンＫの１ｍｇ／ｌ溶液の１０μｌをウェルに加え、１０μＭの最終阻害剤濃度を得た。酵素活性は１０分における３９０ｎＭ励起を用いた４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定した。酵素活性百分率は、この活性を阻害剤を含まない溶液のそれと比較して算出した。ついで、活性化合物のＩＣ_５Ｏ値を決定するために、化合物を用量反応曲線分析に付した（ここで、ＩＣ_５Ｏは、酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度である。）。本発明の化合物は、通常ヒトカテプシンＫの阻害に対して５および７の間のｐＩＣ_５０（ＩＣ_５Ｏ濃度の逆対数）を有する。

Claims (9)

1. 一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
   

   

   （式中、Ｒは、ハロゲンおよび（Ｃ_１−４）−アルキルオキシから選ばれる場合によるオルトまたはメタ置換基であり；
   Ｒ_１は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３であり；
   Ｒ_２は、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシまたはハロゲンであり；
   Ｒ_３は、Ｈまたは（ＣＨ_２）ｎ−ＮＲ_５Ｒ_６であり；
   Ｒ_４は、ＨまたはＣＯＯＲ_７もしくはＮＲ_８Ｒ_９で場合により置換されている（Ｃ_１−６）アルキルであり；
   Ｒ_５およびＲ_６は、独立してＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、キヌクリジン−３−イル、（Ｃ_２−６）アルケニルまたはＣ_１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ_３、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルキルオキシ、（Ｃ_６−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ_１０、ＣＯＮＲ_１１，Ｒ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４またはＮＲ_１３ＳＯ_２（Ｃ_１−４）アルキルで場合により置換されている。）であり；または
   Ｒ_５およびＲ_６は、これらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＳＯ_２およびＮＲ_１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ＮＲ_１６，Ｒ_１７またはＣＯＮＲ_１８，Ｒ_１９で場合により置換されており；
   Ｒ_７はＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_８およびＲ_９は、独立してＨ、（Ｃ_１−４）アルキル（ジ（Ｃ_１−４）−アルキルアミノで場合により置換されている。）または（Ｃ_３−８）シクロアルキルであり；または
   Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、；
   Ｒ_１０は、Ｈまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
   Ｒ_１１およびＲ_１２は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
   Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
   Ｒ_１３およびＲ_１４は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む、４−８員の飽和複素環を形成し、；
   Ｒ_１５は、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキル（この（Ｃ_１−４）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ジ（Ｃ_１−４）−アルキルアミノまたはＣＯＮＲ_２１１Ｒ_２２で場合により置換されている。）、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ_２ＯまたはＣＯＮＲ_２１，Ｒ_２２であり；
   Ｒ_１６およびＲ_１７は、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
   Ｒ_１６およびＲ_１７は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、；
   Ｒ_１８およびＲ_１９は、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_２０はＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシまたはフリルであり；
   Ｒ_２１およびＲ_２２は、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
   Ｒ_２１およびＲ_２２は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；およびｎは０または１である。）
2. Ｒが、存在せず；
   Ｒ_１が、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシまたはＣＦ_３であり；
   Ｒ_２がＨ、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキルオキシであり；
   Ｒ_３が、Ｈまたは（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_５Ｒ_６であり；
   Ｒ_４が、ＨまたはＣＯＯＲ_７もしくはＮＲ_８Ｒ_９で場合により置換されている（Ｃ_１−６）アルキルであり；
   Ｒ_５およびＲ_６が、独立してＨ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_２−６）アルケニルまたはＣ_１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_６−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルキルオキシ、（Ｃ_６−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ_１０、ＣＯＮＲ_１１，Ｒ_１２またはＮＲ_１３Ｒ_１４で場合により置換されている。）であり；または
   Ｒ_５およびＲ_６が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２およびＮＲ_１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ_１−４）アルキル、ＮＲ_１６，Ｒ_１７またはＣＯＮＲ_１８，Ｒ_１９で場合により置換されており；
   Ｒ_７が、Ｈまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_８およびＲ_９が、独立してＨ、（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_３−８）シクロアルキルであり；または
   Ｒ_８およびＲ_９が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
   Ｒ_１０が、Ｈまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_１１およびＲ_１２が、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
   Ｒ_１１およびＲ_１２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
   Ｒ_１３およびＲ_１４が、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
   Ｒ_１３およびＲ_１４が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
   Ｒ_１５が、Ｈ、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ_２０またはＣＯＮＲ_２１，Ｒ_２２であり；
   Ｒ_１６およびＲ_１７が、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
   Ｒ_１６およびＲ_１７が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
   Ｒ_１８およびＲ_１９が、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_２０が、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキルまたはフリルであり；
   Ｒ_２１およびＲ_２２が、独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり；または
   Ｒ_２１およびＲ_２２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
   ｎが０または１；但しＲ_３およびＲ_４の１つは、Ｈである；
   請求項１の式Ｉに記載の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
3. Ｒ_１がＣＦ_３である、請求項１または２の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
4. Ｒ_２が（Ｃ_１−４）アルキルオキシである、請求項１から３の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
5. Ｒ_２がエトキシである、請求項４の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
6. ６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   ［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酢酸；
   ［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酪酸；
   ６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５、ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   ２−（１、１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   ６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   ６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   １−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   ６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   ６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；および
   ６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   １−エチル−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   ６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   ６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
   から選ばれる請求項１の式１の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
7. 治療に使用するための請求項１から６のいずれか１項に記載の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
8. 請求項１から７のいずれか１項に記載の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）の治療のための薬物の調製のための使用。
9. 請求項１から６のいずれか１項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる助剤との混合として含む、医薬組成物。