KR20080098484A - 카텝신 ｋ 및 ｓ 억제제로서의6-페닐-1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]피리딘-4-카르보니트릴 유도체 - Google Patents

카텝신 ｋ 및 ｓ 억제제로서의6-페닐-1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]피리딘-4-카르보니트릴 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20080098484A
KR20080098484A KR1020087016682A KR20087016682A KR20080098484A KR 20080098484 A KR20080098484 A KR 20080098484A KR 1020087016682 A KR1020087016682 A KR 1020087016682A KR 20087016682 A KR20087016682 A KR 20087016682A KR 20080098484 A KR20080098484 A KR 20080098484A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
pyridine
imidazo
carbonitrile
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020087016682A
Other languages
English (en)
Inventor
지아키앙 카이
조란 란코빅
필립 스테판 존스
데이비드 조나단 베넷
이아인 쿠밍
조나단 길레스피
Original Assignee
엔.브이.오가논
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엔.브이.오가논 filed Critical 엔.브이.오가논
Publication of KR20080098484A publication Critical patent/KR20080098484A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 골다공증, 아테롬성동맥경화증, 염증 및 면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 및 만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증 등의 카텝신 S 및/또는 카텝신 K 관련 질병 치료용 약제의 제조를 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

카텝신 Ｋ 및 Ｓ 억제제로서의 6-페닐-1Ｈ-이미다조[4,5-Ｃ]피리딘-4-카르보니트릴 유도체{6-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-C]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES AS CATHEPSIN K AND S INHIBITORS}
본 발명은 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 골다공증, 아테롬성동맥경화증, 염증 및 면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 및 만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증 등의 카텝신 S 및/또는 카텝신 K의 관련 질병 치료용 약제의 제조를 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
시스테인 프로테아제는 효소의 촉매 작용 위치에 시스테인 잔기의 존재를 특징으로 하는 펩티다아제의 부류를 말하며, 이러한 프로테아제는 단백질의 정상적 분해 및 처리와 관련된다. 다수의 병리학적 장애 또는 질환은 시스테인 프로테아제의 비정상적 활성, 예컨대 과발현 또는 활성화 증대의 결과이다. 시스테인 카텝신, 예컨대 카텝신 B, K, L, S, V, F는 염증, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 종양, 관상동맥 장애, 아테롬성동맥경화증, 자가면역 질환 및 전염성 질환을 포함하는 다수의 장애에 관련된 리소좀 효소의 부류이다.
카텝신 S는 항원 제시 세포에서 주로 발현되며 이는 주요 조직적합성 부류 II 복합체와 관련된 불변 쇄의 분해에 의한 항원 제시에 주요한 역할을 한다. 카텝신 S 결핍성 마우스는 콜라겐 유도 관절염 및 자가면역 중증 근무력증의 발달에 대해 현저한 내성을 보였다(Nakagawa er al., Immunity, 10, 207, 1999; Yang et al., 174, 1729, 2005). 카텝신 S는 세포외 기질의 모든 주요 성분을 분해시키는 것으로 확인되었으며 아테롬성동맥경화증, 폐기종 및 만성 폐쇄성 폐질환을 초래하는 병원성 반응과 관련이 있었다(Shi et al., Immunity, 10, 197, 1999; Zheng et al., J Clin. Invest., 106, 1081 , 2000). 카텝신 S는 또한 통증도 제시하였다(WO 2003020278).
카텝신 K는 강한 콜라겐용해 활성, 엘라스타제 활성 및 젤라티나제 활성을 가지며(Bromme et al., J. Biol, Chem, 271., 2126-2132, 1996), 파골세포에서 주로 발현된다(Bromme and Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). 이것은, 콜라겐 I형 및 II형 (Kaffienah et al., Biochem. J. 331, 727-732, 1998), 젤라틴, 오스테오폰틴 및 오스테오넥틴을 비롯한 핵심 골기질성 단백질을 분해시키며, 따라서 정상적인 골 성장 및 개형에 필요한 세포외 기질 대사작용에 관여한다(Bossard et al., J. Biol. Chem. 271., 12517-12524, 1996). 카텝신 K를 억제하면, 파골세포 매개된 골 흡수가 감소한다. 따라서 카텝신 K 억제제는 골다공증과 같은 인간에서의 병태의 치료를 위한 신규한 치료제를 의미할 수 있다.
Sukhova 등(J. Clin. Invest. 102, 576-583, 1998)은 또한 발달 중인 인간 아테롬성동맥경화성 플라크로 이동하여 그 내부에 축적되는 세포들(대식세포)이 유효한 엘라스타제 카텝신 K 및 S를 합성한다는 것을 입증하였다. 기질 분해, 특히 상기 플라크의 섬유질 캡(fibrous cap)에서의 기질 분해는, 아테롬성동맥경화성 병변 불안정화의 결정적인 과정이다. 따라서, 병변의 섬유질 캡에 구조적 완전성을 부여하는 세포외 기질 성분인 콜라겐 및 엘라스틴의 대사작용은 아테롬성동맥경화성 플라크 파열로 인한 관상 동맥 혈전증과 같은 아테롬성동맥경화증의 임상 징후에 결정적인 영향을 줄 수 있다. 따라서 파열되기 쉬운 플라크의 위치에서 카텝신 K 및/또는 S의 억제하는 것은 이러한 현상을 예방하는 효과적인 방법을 제시할 수 있다. 4-아미노-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체는 국제 특허 출원 WO 03/020278(Novartis Pharma GMBH)에서 카텝신 K 및/또는 S의 억제제로 개시되어 있으며, 한편 구조적으로 관련된 4-아미노-피리미딘-2 카르보니트릴 유도체는 최근 카텝신 S 억제제로 WO04/000819(ASTRAZENECA AB)에 개시되었다. 피롤로-피리미딘도 마찬가지로 WO 03/020721(Novartis Pharma GMBH) 및 WO 04/000843(ASTRAZENECA AB)에 카텝신 K 및/또는 S 억제제로 개시되었다. 최근, 카르보니트릴 치환된 이환식 질소 함유 방향족계가 골다공증의 치료에 유용한 시스테인 프로테아제 억제제로 국제 특허 출원 WO 05/085210(Ono Pharmaceutical Co.)에 개시되었다.
추가의 카텝신 억제제, 특히 카텝신 K와 비교하였을때 카텝신 S에 대해 우선적인 억제 활성을 갖는 화합물이 필요한 실정이다.
그러한 목적을 위해, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
Figure 112008049423644-PCT00001
상기 식에서,
R은 할로겐 및 (C1-4)알킬옥시로부터 선택된 임의의 오르소 또는 메타 치환기이고;
R1은 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 할로겐 또는 CF3이고;
R2는 H, (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시 또는 할로겐이고;
R3은 H 또는 (CH2)n-NR5R6이고;
R4는 H 또는 COOR7 또는 NR8R9로 임의 치환된 (C1-6)알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H이거나, 또는 할로겐, CF3, (C3-8)시클로알킬, (C6-10)아릴, a 5원 또는 6원 헤테로아릴 기, OH, (C1-6)알킬옥시, (C6-10)아릴옥시, COOR10, CONR11,R12, NR13R14 또는 NR13SO2(C1-4)알킬로 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬, 퀴뉴클리딘-3-일, (C2-6)알케닐 또는 (C1-6)알킬이거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O, S, SO2 및 NR15에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 고리는 옥소, (C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, NR16,R17 또는 CONR18,R19로 임의 치환되고;
R7은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-4)알킬(디(C1-4)-알킬아미노로 임의 치환됨) 또는 (C3-8)시클로알킬이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
R10은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
R15는 H, (C1-4)알킬(OH, (C1-4)알킬옥시, 디(C1-4)알킬아미노, 또는 CONR21,R22 로 임의 치환됨), 페닐, 피리딜, COR20 또는 CONR21,R22이고;
R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
R18 및 R19는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이고;
R20은 H, (C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C1-4)알킬옥시 또는 퓨릴이고;
R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
R21 및 R22는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이다.
화합물들은 카텝신 S 및 카텝신 K의 억제제이기 때문에 따라서 골다공증, 아테롬성동맥경화증, 염증 및 면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 및 만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 I의 정의에 사용된 용어 (C1-6)알킬은 탄소 원자가 1∼6개인 분지형 또는 비분지형 알킬 기, 예컨대 헥실, 펜틸, 3-메틸-부틸, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다. 용어 (C1-4)알킬은 탄소 원자가 1-4개인 분지형 또는 비분지형 알킬 기, 예컨대 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 프로 필, 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다.
용어 (C1-6)알킬옥시에서, (C1-6)알킬은 상기 제시된 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 I의 정의에 사용된 용어 (C2-6)알케닐은 탄소 원자가 1∼6개인 분지형 또는 비분지형 알케닐 기, 예컨대 2-헥세닐, 2-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-프로페닐(알릴), 1-메틸에테닐 (β-알릴) 또는 에테닐을 의미한다.
용어 (C3-8)시클로알킬은 탄소 원자가 3∼8개인 시클로알킬 기, 예컨대 시클로옥틸, 시클로펩틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 및 시클로프로필을 의미한다.
용어 퀴뉴클리딘-3-일은 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일을 의미한다. 용어 (C6-10)아릴은 탄소 원자가 6∼10개인 방향족 기에서 유래된 라디칼, 예컨대 페닐 및 나프틸 등을 의미한다.
R5 및 R6의 정의에 사용된 용어 5원 또는 6원 헤테로아릴 기는 질소, 산소 및 황에서 선택된 헤테로원자가 1∼3개인 방향족 5원 또는 6원 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴 등이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 2-피리딜, 3-피리딜, 1,3-티아졸-2-일, 1,2 옥사졸-3-일 및 5-메틸-이속사졸-3-일이다.
화학식 I의 정의에서, R5 및 R6은 이들이 결합한 질소와 함께, 4원 내지 8원 포화 복소환 고리, 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 1H-아제핀 고리를 형성할 수 있다. 상기 고리는 O, S, SO2 또는 NR15에서 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하여 고리, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 4-디옥소-4-티오모르폴린, 헥사히드로-1,4-옥사제핀, 피페라진, 호모피페라진, 이미다졸리딘 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있다. 화학식 I의 정의에서 R8 및 R9는 이들이 결합한 질소와 함께, 4원 내지 8원 포화 복소환 고리, 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 1H-아제핀 고리를 형성할 수 있다. 상기 고리는 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하여 고리, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 헥사히드로-1,4-옥사제핀 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있다. 화학식 I의 정의에서, R11 및 R12는 이들이 결합한 질소와 함께, 4원 내지 8원 포화 복소환 고리, 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 1H-아제핀 고리를 형성할 수 있다. 상기 고리는 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하여 고리, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 헥사히드로-1,4-옥사제핀 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있다. 화학식 I의 정의에서, R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께, 4원 내지 8원 포화 복소환 고리, 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 1H-아제핀 고리를 형성할 수 있다. 상기 고리는 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하여 고리, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 헥사히드로-1,4-옥사제핀 또는 테트라히드로 티아졸 고리를 형성할 수 있다. 화학식 I의 정의에서, R16 및 R17은 이들이 결합한 질소와 함께, 4원 내지 8원 포화 복소환 고리, 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 1H-아제핀 고리를 형성할 수 있다. 상기 고리는 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하여 고리, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 헥사히드로-1,4-옥사제핀 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있다. 화학식 I의 정의에서, R21 및 R22는 이들이 결합한 질소와 함께, 4원 내지 8원 포화 복소환 고리, 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 1H-아제핀 고리를 형성할 수 있다. 상기 고리는 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하여 고리, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 헥사히드로-1,4-옥사제핀 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있다. 용어 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다. 할로겐이 알킬 기에서 치환기인 경우, F가 바람직하다. 바람직한 할로겐 치환 알킬 기는 트리플루오로메틸이다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
상기 식에서,
R은 부재하고;
R1은 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시 또는 CF3이고;
R2는 H, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
R3은 H 또는 (CH2)n-NR5R6이고;
R4는 H 또는 COOR7 또는 NR8R9로 임의 치환된 (C1-6)알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H이거나, 또는 할로겐, CF3, (C3-8)시클로알킬, (C6-10)아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 기, OH, (C1-6)알킬옥시, (C6-10)아릴옥시, COOR10, CONR11,R12 또는 NR13R14로 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C1-6)알킬이거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O, S, SO2 및 NR15에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 고리는 옥소, (C1-4)알킬, NR16,R17 또는 CONR18,R19로 임의 치환되고;
R7은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-4)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
R10은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤 테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
R15는 H, 페닐, 피리딜, COR20 또는 CONR21,R22이고;
R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
R18 및 R19는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이고;
R20은 H, (C1-4)알킬 또는 퓨릴이고;
R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
R21 및 R22는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
n은 O 또는 1이며;
단, R3 및 R4 중 하나는 H이다.
본 발명에서 바람직한 것은 R1이 CF3인 화학식 I에 따른 화합물이다. 추가의 바람직한 것은 R2가 (C1-4)알킬옥시인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R1이 CF3이고 R2가 에톡시인 본 발명의 화합물이다.
특히 바람직한 본 발명의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염은
- 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴;
- [4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-아세트산;
- [4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-부티르산;
- 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다조-[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴;
- 2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일메틸)-메틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴;
- 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴;
- 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴;
- 1-(2-디메틸아미노-에틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미 다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴;
- 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴;
- 1-(3-디메틸아미노-프로필)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴;
- 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴; 및
- 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴;
- 1-에틸-2-(피리딘-4-일아미노메틸)-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴;
- 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴;
- 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴이다.
본 발명은, 추가 측면에 있어서, 약학적 허용 보조제와 혼합된 화학식 I로 표시되는 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체는, 반응식 1에 표시된 바와 같이, 시안화구리로 4-아미노-2,6-디클로로-3-니트로피리 딘(II)를 선택적으로 시안화하여 4-아미노-6-클로로-2-시아노-3-니트로피리딘(III)을 생성함으로써 제조할 수 있다. 중간체(III)와 아릴 보론산 또는 아릴틴 화합물(여기서, 아릴기는 R, R1 및 R2로 치환되고, 각각은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)을 팔라듐 촉매 가교 커플링(cross coupling)시키면 생성물로서 화학식 IV의 4-아미노-2-시아노-3-니트로-6-페닐피리딘 유도체가 형성된다. 산성 조건 또는 팔라듐 촉매 수소화 조건에서 Fe 분말 또는 SnCl2에 의해 중간체(IV)의 니트로 기를 환원시켜 생성물로서 화학식 V의 2-시아노-3,4-디아미노-6-페닐피리딘 유도체를 제공한다. 이테르븀 트리플레이트 등의 루이산 촉매의 존재 하에 트리에틸 오르소포르메이트로 화합물(V)을 처리하여 화학식 VI의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체를 제공한다. 염기성 조건 하에서 화학식 R4X(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고 X는 이탈기, 예컨대 Br, Cl, OMs 또는 OTf임)의 화합물로 직접 알킬화에 의해, 또는 미츠노부 조건 하에서 화학식 R4X(X는 OH임)의 화합물로 알킬화에 의해 화학식 VI의 화합물의 N1 위치로부터의 추가 유도체화를 실현할 수 있다.
Figure 112008049423644-PCT00002
화학식 I의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체(여기서, R4는 NR8R9로 치환된 (C1-6)알킬 기를 나타냄)는 화학식 VIII의 상응한 브롬화물 유도체로부터 시작하여 제조되는 것이 바람직할 수 있고(반응식 2), 여기서 R, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고 m은 1∼5이다. 적절한 온도로 적당한 용매, 예컨대 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 메탄올 또는 테트라히드로퓨란에서 화합물(VIII)의 브롬화물을 1차 또는 2차 아민으로 직접 치환하는 것은 생성물로 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
Figure 112008049423644-PCT00003
화학식 I의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체(여기서, R4는 카르복실산 작용기로 치환된 (C1-6)알킬 기를 나타냄)는 반응식 3에 제시된 바와 같이 수산화리튬 또는 수산화나트륨 촉진 가수분해에 의해 해당 에스테르 유도체로부터 출발하여 제조하는 것이 바람직할 수 있다.
Figure 112008049423644-PCT00004
1H-이미다조[4,5-c]피리딘 부분의 2 위치에서 아미노기를 도입하는 대안적인 방법에 있어서, 화학식 XII의 화합물은 반응식 4에 제시된 루트에 의해 합성될 수 있다. 산성 조건 또는 팔라듐 촉매 수소화 하에 Fe 또는 SnCl2에 의한 4-아미노-6-클로로-2-시아노-3-니트로피리딘(III)의 니트로기 환원은 생성물로서 6-클로로-2-시아노-3,4-디아미노피리딘(X)을 제공한다. 환류 온도로 클로로포름/아세토니트릴에서 디클로로메틸렌-N,N'-R5R6-치환된 암모늄 클로라이드(여기서, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)로 화합물(X)을 처리하여 화학식 XI의 2-아미노-6-클로로-4-시아노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 유도체를 생성한다. 팔라듐 또는 화학식 XI의 화합물과 아릴 보론산 또는 아릴틴(여기서, 아릴기는 R, R1 및 R2로 치환되고, 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 기타 전이 금속 촉매 가교 커플링은 목적하는 생성물로서 화학식 XII의 2-아미노-6-페닐-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체를 얻는다.
Figure 112008049423644-PCT00005
또다른 방법에 있어서, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘 부분의 2-위치에서 R3 기를 도입하기 위해서는, 반응식 5에 제시된 바와 같이 다양한 조건 하에서 화학식 V의 2-시아노-3,4-디아미노-6-페닐피리딘 유도체(여기서, R, R1 및 R2는 상기 정의된 의미를 가짐)와 적당한 산, 염화아실, 오르소포르메이트 또는 알데히드를 축합시켜 화학식 XIII의 화합물을 합성할 수 있다.
Figure 112008049423644-PCT00006
화학식 I의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체(여기서, R3은 NR5R6으로 치환된 (C1-6)알킬기를 나타냄)는 반응기 6에 제시된 바와 같이 화학식 XIII의 상응한 클로로치환된 알킬 유도체로부터 출발하여 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 화학식 XIII의 염화물을 다수의 1차 또는 2차 아민으로 치환하여 목적하는 생성물(XIV)을 제공한다.
Figure 112008049423644-PCT00007
또다른 방법에 있어서, 화학식 XIV의 화합물(여기서, n=3임)은 반응식 7에 제시된 방법에 의해 화학식 XIII(여기서, n=1임)로부터 제조되는 것이 바람직할 수 있다. 아세토니트릴 등의 적당한 용매에서 화학식 XIII과 트리페닐포스핀을 반응시켜 비티히(Wittig) 시약 XV를 제공한다. 염기로서 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)의 존재 하에 XV와 클로로아세트-알데히드를 비티히 반응시켜 생성물로서 치환된 염화알릴 XVI를 얻었다. 염화물을 치환하여 화합물 XVII를 제공하고 촉매로서의 목탄 상에서 팔라듐을 사용한 XVII의 수소화는 화합물 XIV(여기서, n=3임)를 제공한다.
Figure 112008049423644-PCT00008
화학식 I의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체(여기 서, R3과 R4는 둘다 수소가 아님)는 반응식 8에 따라 제조할 수 있다. 아세토니트릴 또는 DMF 등의 적당한 용매에서 염기로서 요오드화알킬 또는 브롬화물 및 탄산칼륨을 사용하여 화합물 III을 알킬화시켜 생성물로서 화합물 XIX를 형성한다. 촉매로서 팔라듐 유도체를 사용한 XIX와 아릴 보론산의 스즈키 커플링은 생성물로서 화합물 XX를 생성한다. 반응식 1에 기술된 방법을 사용하여 화합물 XX의 NH2로 니트로를 환원시켜 화합물 XXI를 얻는다. 반응식 5에 기술된 방법을 사용하여 고리화시킴으로써 생성물 XXII를 얻고 반응식 6에 제시된 방법으로 아민으로 염화물을 치환하여 목적하는 화합물 XXIII을 제공한다.
Figure 112008049423644-PCT00009
또다른 방법에 있어서, 화학식 I의 상이한 R, R1 및 R2를 갖는 화합물은 반응식 9에 제시된 합성 경로에 의해 제조할 수 있다. 반응식 1에 기술된 방법을 사용하여 화합물 XIX를 환원시킴으로써 화합물 XXIV를 형성한다. 반응식 5의 방법에 의한 이미다졸 고리의 형성은 화합물 XXV를 제공한다. 다수의 아릴 보론산과 XXV의 스즈키 커플링은 화학식 I에 기술된 바와 같은 목적하는 생성물을 얻는다.
Figure 112008049423644-PCT00010
화학식 I의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체(여기서 R3 또는 R4 기는 염기성 아미노 질소 원자(NR5R6 또는 NR7R8의 형태임)를 포함함)의 제조시, 상기 질소는, 예를 들어 산 반응성 t-부틸옥시카르보닐(Boc) 보호기 등에 의해 일시적으로 보호된다. 합성 동안 일시적으로 보호되는 작용기를 위해 기타 적당한 보호기는, 예를 들어 문헌[Wuts, P. G. M. and Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999]로부터 당분야에 공지되어 있다.
유리 염기의 형태로 존재할 수 있는 본 발명의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체는 약학적 허용 염의 형태로 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 약학적 허용 염, 예컨대 산 부가염은, 화학식 I의 유리 염기를유기산 또는 무기산, 예컨대 비제한적인 예로서, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 구연산, 벤조산 및 아스코르브산으로 처리함으로써 추가로 얻을 수 있다.
카르복실산염 기가 존재하는 화학식 I의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체의 적당한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 염일 수 있거나, 또는 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민 등과 함께 얻어진 염일 수 있다. 본 발명의 화합물은 수화된 형태를 비롯하여 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 비정질 형태로서 존재할 수 있지만, 또한 다중 결정 형태로도 가능할 수 있다. 통상, 모든 물리적 형태는 본 발명에 고려된 용도에 대응하며 본 발명의 범위 내로 간주된다.
본 발명의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체 및 이의 염은 측쇄 R1, R2, R4-R14, R20-R22 중 하나 이상에서 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 순수한 거울상 이성질체, 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체이성질체를 함유하는 혼합물로서 얻어질 수 있다. 순수한 입체이성질체를 얻는 비대칭 합성 방법은, 키랄 유도 또는 키랄 중간체로부터 출발하는 합성, 광학선택적 효소 전환, 키랄 매질 상에서 크로마토그래피를 사용한 입체이성질체 또는 거울상 이성질체의 분리 등이 당분야에 잘 공지되어 있다. 상기 방법은, 예를 들어 문헌[Chirality in Industry (edited by A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley)]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 인간 카텝신 S 및 카텝신 K의 억제제로 밝혀졌기 때문에 따라서, 본 발명의 추가 측면에 있어서, 치료 특히 자가면역 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 통증, 골다공증, 아테롬성동맥경화증 및 관련 카텝신 S 및 K 의존 장애, 예 컨대 천식 및 IBD의 치료용 약제의 제조를 위한 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간을 위해 바람직한 1일 용량인 체중 1 kg 당 0.001∼100 mg, 바람직하게는 0.01∼10 mg을 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 예를 들어 표준 문헌[Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 특히 Part 5 참조: Pharmaceutical Manufacturin g)]에 기술된 약학적으로 적당한 보조제와 혼합된 화합물은 고체 투약 단위, 예컨대 알약, 정제로 압착되거나, 또는 캡슐 또는 좌약으로 공정될 수 있다. 또한, 예를 들어 주사 조제물, 또는 분무제, 예컨대 비내용 분무제로 사용하기 위해 약학적으로 적당한 액체를 이용하여 용액, 현탁액, 유화액의 형태로 적용될 수 있다. 투약 단위, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 통상적인 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 중합체 바인더 등의 사용을 고려한다. 일반적으로 활성 화합물의 작용을 방해하지 않는 임의의 약학적 허용 첨가제를 사용할 수 있다. 조성물을 투여할 수 있도록 적당한 담체는 적당량이 사용된 유당, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 예시된다.
방법
일반 화학 절차
모든 시약들은 통상적인 상업적 공급처에서 구입하거나 상업적 공급처에서 이용한 문헌에 개시된 절차에 따라 합성되었다. Bruker DPX 400 분광계로 Proton NMR (1H NMR)을 얻었으며 내부 TMS를 참고한다. Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS로 질량 스펙트럼을 기록하였다. 4 ㎖/분의 유속에서 구배 조건(90% 물 / 0.1 % 포름산에서 90% 아세토니트릴 / 0.1 % 포름산) 하에 LUNA C18 컬럼 (5 μm; 30 x 4.6 mm)으로 분석적 역상 LCMS 분석을 수행하였다.
약자
디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리딘온 (NMP), 디클로로메탄 (DCM), 디메틸설폭시드 (DMSO), 테트라히드로퓨란 (THF), 1,2-디메톡시에탄 (DME), 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 트리에틸아민 (TEA), 넓은 (br), 단일 (s), 이중 (d), 삼중 (t), 트리플루오로아세트산 (TFA), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 메탄설포네이트 (MsO), 트리플루오로메탄-설포네이트 (TfO).
실시예 1
6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure 112008049423644-PCT00011
A : 4-브로모-1-에톡시-3-트리플루오로메틸-벤젠
아세토니트릴 (600 ㎖) 중 4-브로모-3-트리플루오로메틸-페놀 (117.6 g, 0.49 mol) 요오도에탄 (77.6 g, 0.49 mol) 및 탄산칼륨 (101.2 g, 0.73 mol)의 교반된 현탁액을 2.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 디클로로메탄 (1 ℓ)과 물 (1 ℓ)의 사이를 분할하기 전에 감압 하에 혼합물을 농축시켰다. 유기상을 수집하고 황산마그네슘 하에서 건조시킨 후 감압 하에 농축시켜 4-브로모-1-에톡시-3-트리플루오로메틸-벤젠 (126.97 g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.66 (s, 1H) 7.56 (d, 1H) 6.86 (s, 1H) 4.09 (q, 2H) 1.44 (t, 3H).
B : 4-에톡시-3-트리플루오로메틸페닐보론산
무수 테트라히드로퓨란 (120 ㎖) 중 4-브로모-1-에톡시-3-트리플루오로메틸-벤젠 (21.25 g, 90.8 mmol)의 용액을 질소로 퍼지(purge)하고, -78℃로 냉각시키고 -70℃ 이하의 온도를 유지하면서 BuLi (헥산 중 2.5 M 용액, 39.96 ㎖, 99.9 mmol) 를 적하하였다. 5분 동안 혼합물을 교반한 후 한번에 트리이소프로필 보레이트(17.9 g, 95.36 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반을 계속한 후 실온으로 낮추었다. 물 150 ㎖에 용해된 아세트산 10 ㎖를 첨가하여 반응을 켄칭한 후 감압 하에 농축시켜 테트라히드로퓨란을 제거하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 황산나트륨 하에 건조시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정화함으로써 정제하여 4-에톡시-3-트리플루오로메틸페닐보론산(10 g)을 얻었다. 1H NMR (DMSOd6): δ 8.08 (s, 1H) 8.01 (d, 1H) 7.2 (d, 1H) 4.18 (q, 2H) 1.34 (t, 3H).
C : 4-아미노-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴
1-메틸-2-피롤리딘온 170 ㎖ 중 4-아미노-1,6-디클로로-3-니트로-피리딘 (17.5 g, 84.1 mmol) 및 시안화구리(i) (15.1 g, 168.3 mmol)의 교반된 현탁액을 180℃로 예열된 유조(oil bath)에 담고 30분 동안 계속해서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (700 ㎖) 및 물 (700 ㎖)로 희석하여 생성된 현탁액을 여과하였다. 유기층을 분리하고 물 (500 ㎖) 및 0.1 N HCl (500 ㎖)로 추가 세척하였다. 이후 유기층을 황산나트륨 하에 건조시키고, 여과하여 감압 하에 농축시킴으로써 갈색 고체를 얻고 이것을 디에틸에테르 및 디클로로메탄으로 세척하여 4-아미노-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (8 g)을 얻었다. 1H NMR (DMSO): δ 8.8 - 7.7 (bs, 2H), 7.18 (s, 1H).
D : 4-아미노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-니트로-피리딘-2-카르 보니트릴
질소 스트림 하에 4-아미노-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (1 g, 5.04 mmol), 4-에톡시-3-트리플루오로메틸페닐보론산 (1.33 g, 6.04 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (∼500 mg, 10 mol%), 탄산칼륨 (2.09 g, 15.12 mmol) 및 THF (10 ㎖)의 교반된 혼합물에서 기체를 제거한 후 10분 동안 150℃에서 "Smith" 마이크로파로 가열하였다. 미정제 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거한 후 에틸 아세테이트와 물을 분할하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 하에 건조시켜 감압 하에 농축하여 진갈색 오일을 얻었다. 디에틸에테르로 분쇄하여 연갈색 고체를 얻고 이를 여과하고 공기 스트림 하에 건조시켜 4-아미노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-니트로-피리딘-2-카르보-니트릴 (900 mg)을 얻었다. 1H NMR (DMSO): δ 8.25-8.1 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
E : 3,4-디아미노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴
질소 하에 4-아미노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (5 g, 14.2 mmol) 및 10%Pd-C (습윤) (5 g)를 함유하는 플라스크에 에틸 아세테이트 (500 ㎖)를 첨가하였다. 용기를 수소로 퍼지하고 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 나서 감압 하에 농축하여 3,4-디아미노-6-(4-에톡시-3-트리-플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (2.5 g)을 얻었다. 1H NMR (DMSO): δ 8.02 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.1 (bs, 2H), 5.69 (bs, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.35 (t, 3H). MS m/z 323.3 (M+1).
F : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다자[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
3,4-디아미노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (4.4 g, 13.7 mmol), 이테르븀 트리플레이트 (173 mg, 2 mol%), 트리에틸-오르소포르메이트 (6.08 g, 41.1 mmol) 및 아세토니트릴 (50 ㎖)의 교반된 현탁액을 30분 동안 환류 온도로 가열하였다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고 아세토니트릴로 어렵게(sparingly) 세척하여 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (2.6 g)을 얻었다. 1H NMR (DMSO): δ 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 4.26 (q, 2H), 1.38 (t, 3H). MS m/z 333.3 (M+1).
실시예 2
[4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008049423644-PCT00012
디메틸포름아미드 (4 ㎖) 중 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미 다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴 (실시예 1; 200 mg, 0.6 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (276.2 mg, 1.81 mmol)의 용액에 탄산세슘 (325.5 mg, 1.81 mmol)을 첨가하여 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디메틸포름아미드를 제거한 후 에틸 아세테이트 (200 ㎖)와 물 (200 ㎖)을 분할하였다. 유기층을 수집하고 황산나트륨 하에 건조시킨 후 디에틸에테르로 용리시켜서 10 g 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 이후 생성물을 디에틸에테르로 어렵게 세척하여 공기 스트림 하에 건조시켜 [4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리-플루오로메틸-페닐)-이미디조[4,5-c]피리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (110 mg)를 얻었다. 1H NMR (DMSO): δ 8.76 (s, 1H) 8.64 (s, 1H) 8.39 (d, 1H) 8.36 (s, 1H) 7.44 (s, 1H) 5.44 (s, 2H) 4.27 (q, 2H) 3.75 (s, 3H) 1.38 (t, 3H). MS m/z 405.7 (M+1).
실시예 3
[4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-아세트산
디메틸-포름아미드 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖)의 1:1 혼합물 중 [4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[4,5-c]-피리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (110 mg, 0.27 mmol)의 용액에 물 200 ㎕에 용해된 수산화리튬 (19 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 보조 용해도(aid solubility)를 위해 디메틸포름아미드 추가 2 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후 2 N HCl 용액으로 산성화시키고 여과하였다. 얻어진 고체를 에테르로 세척한 후 아세톤 중에 용해시키 고 감압 하에 농축시켜 잔류 유기 용매를 제거하여 [4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-아세트산 (100 mg)을 얻었다. 1H NMR (DMSO): δ 8.76 (s, 1H) 8.64 (s, 1H) 8.37 (m, 3H) 7.43 (d, 1H) 5.31 (s, 2H) 4.27 (q, 2H) 1.38 (t, 3H); MS m/z 391.7 (M+1).
실시예 4
[4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-부티르산
상기 화합물은 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (실시예 1)에서 메틸 브로모아세테이트 대신에 메틸 4-브로모부티레이트를 사용하고 실시예 2 및 3에 기술된 방법을 사용하였다. 1H NMR (DMSO): δ 8.69 (m, 2H) 8.43-8.38 (m, 2H) 7.42 (d, 1H) 4.44 (t, 2H) 4.27 (q, 2H) 2.29 (t, 2H) 2.11 (m, 2H) 1.38 (t, 3H). MS m/z 419.5 (M+1).
실시예 5a
6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(이소부틸아미노-메틸)-1 H -이미다조[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure 112008049423644-PCT00013
A : 2-클로로메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5,c] 피리딘-4-카르보니트릴
아세토니트릴 (40 ㎖) 중 3,4-디아미노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (1.86 g, 5.78 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트리에톡시에탄 (3.41 g, 17.3 mmol)의 용액에 이테르븀 트리플레이트 (180 mg, 5 mol%)를 첨가하고 이 혼합물을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 감압 하에 혼합물을 농축시킨 후 에틸 아세테이트과 물을 분할하였다. 유기층을 황산나트륨 하에 건조시키고 농축시킨 후 디에틸에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과하고 공기 스트림 하에 건조시켜 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(클로로메틸)-1H-이미다조[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴 (1.2 g)을 얻었다. 1H NMR (DMSO): δ 8.42 (S, 1H) 8.38 (d, 1H) 8.34 (s, 1H) 7.40 (d, 1H) 5.05 (s, 2H) 4.26 (q, 2H) 1.38 (t, 3H). MS m/z 381.1 (M+1)
B : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(이소부틸아미노-메틸)-1 H -이미다조[4,5,c]-피리딘-4-카르보니트릴
디메틸설폭시드 (500 ㎕) 중 2-클로로메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴 (20 mg, 0.06 mmol) 및 이소부틸아민 (21 mg, 0.3 mmol)의 용액을 5분 동안 120℃에서 Creator 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 여과하고 예비 HPLC로 정제하여 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(이소부틸아미노-메틸)-1H-이미다조-[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴 (11.6 mg)을 얻었다. 1H NMR (MeOD) δ 8.31 (s, 1H) 8.28-8.26 (m, 2H) 7.28 (d, 1H) 4.45 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.13 (d, 2H) 2.16 (m, 1H) 1.45 (t, 3H) 1.11 (d, 6H). MS m/z 418.6 (M+1).
실시예 5B 에 기술된 절차를 추가로 적용하여 적당한 아민 유도체를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
5b : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(2-페녹시-에틸아미노-메틸)-1 H -이미다조[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.3-8.25 (m, 3H) 7.32-7.26 (m, 3H) 7.03-6.96 (m, 3H) 4.78 (s, 2H) 4.39 (t, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.76 (t, 2H) 1.45 (t, 3H). MS m/s 482.4 (M+1).
5c : 2-(3-아세트아미도-피롤리딘-1-일메틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.29-8.24 (m, 3H) 7.27 (d, 2H) 4.92 (s, 2H) 4.51 (m, 1H) 4.23 (q, 2H) 3.96-3.85 (m, 2H) 3.75-3.61 (m, 2H) 2.54 (m, 1H) 2.19 (m, 1H) 1.99 (s, 3H), 1.46 (t, 3H). MS m/z 473.3 (M+1).
5d : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1 H -이미다조[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (DMSO) δ 8.36-8.31 (m, 3H) 7.81 (s, NH) 7.39 (d, 1H) 4.26 (q, 2H) 3.98 (s, 2H) 3.21-3.15 (m, 4H) 2.73 (m, 2H) 1.38 (t, 3H). MS m/z 445.5 (M+1).
5e : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1일)에틸아미노]-메틸}-1 H -이미다조[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.29-8.24 (m, 3H) 7.27 (d, 1H) 4.73 (s, 2H) 4.22 (q, 2H) 3.64-3.47 (m, 8H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 474.3 (M+1).
5f : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(N,N-디메틸카르바모일메틸아미노)-메틸]-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.31-8.26 (m, 3H) 7.28 (d, 1H) 4.72 (s, 2H) 4.35 (s, 2H) 4.26 (q, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 447.3 (M+1).
5g : 2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일메틸)-메틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.30-8.22 (m, 3H) 7.28 (d, 1H) 4.54 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 4.22 (m, 1H) 4.13 (m, 1H) 3.56 (m, 1H) 3.40 (m, 1H) 3.24 (m, 2H) 2.17 (m, 1H) 2.33 (m, 1H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 480.0 (M+1).
5h : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(4-N,N-디메틸카르바모일-피페라진-1-일)메틸]-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.29-8.26 (m, 3H) 7.26 (d, 1H) 4.72 (s, 2H) 4,23 (q, 2H) 3.56-3.48 (m, 8H) 2.90 (s, 6H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 502.3.
5i : 2-(3-디메틸아미노-아제티딘-1-일메틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸 -페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.38-8.34 (m, 3H) 7.331 (d, 1H) 5.16 (m, 1H) 5.08 (s, 1H) 4.81 (s, 2H), 4.77 (m, 1H) 4.49 (m, 1H) 4.25 (q, 2H), 3.47 (s, 3H) 3.42 (s, 1H) 3.31 (s, 3H) 1.46 (q, 3H). MS m/z 445.5 (M+1).
5j : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-메틸}-1 H -이미다조[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.30-8.24 (m, 3H), 7.25 (d, 1H) 6.33 (s, 1H) 4.74 (s, 2H) 4.56 (s, 2H) 4.22 (q, 2H) 2.46 (s, 3H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 457.8 (M+1).
5k : 2-아미노메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.31-8.26 (m, 3H) 7.29 (d, 1H) 4.54 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 362.6 (M+1).
5l : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸아미노메틸-1 H -이미다조 [4,5,c]-피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.31-8.26 (m, 3H) 7.26 (d, 1H) 4.64 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 2.95 (s, 3H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 376.6 (M+1).
5m : 2-디메틸아미노메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조 [4,5,c]-피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.31-8.25 (m, 3H) 7.28 (d, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.14 (s, 6H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 390.6 (M+1).
5n : (4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(4-카르바모일피페리딘-1-일)메틸]-1 H -이미다조 [4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.29-8.24 (m, 3H) 7.25 (d, 1H) 4.76 (s, 2H) 4.22 (q, 2H) 3.84-3.81 (m, 2H) 3.35-3.30 (m, 2H) 2.64 (m, 1H) 2.16-2.07 (m, 4H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 473.3 (M+1).
5o : 2-[(N-알릴-N-메틸-아미노)-메틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조 [4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.30-8.25 (m, 3H) 7.27 (d, 2H) 6.08 (m, 1H) 5.69 (m, 2H) 4.79 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 4.05 (d, 2H) 3.09 (s, 3H) 1.46 (q, 3H). MS m/z 416.8 (M+1).
5p : 2-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.28-8.23 (m, 3H) 7.26 (s, 1H) 4.65 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.88 (m, 4H) 3.44-3.30 (m, 4H) 2.16 (s, 3H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 473.3 (M+1).
5q : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸)-페닐)-2-[(4-에톡시카르보닐피페리진- 1-일)메틸]-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.26-8.20 (m 3H) 7.25 (d, 1H) 4.52 (s, 2H) 4.24-4.13 (m, 4H) 3.75 (m, 4H) 3.23 (m, 4H) 1.45 (t, 3H) 1.26 (t, 3H). MS m/z 503.0 (M+1).
5r : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[3-(2-옥소-피로롤리딘-1-일)-프로필아미노]-메틸}1 H -이미다조 [4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.31-8.25 (m, 3H) 7.27 (d, 1H) 4.67 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.46 (t, 2H) 3.29 (m, 2H) 2.42 (t, 2H) 2.13-2.03 (m, 4H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 487.5 (M+1).
5s : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.31-8.23 (m, 3H) 7.29 (d, 1H) 4.35 (s, 2H) 4.24 (q, 2H) 3.68-3.45 (m, 6H) 3.21-3.10 (m, 2H) 2.86-2.81 (m, 2H) 2.39-1.90 (m, 7H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 499.4 (M+1).
5t : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(퓨란-2-일카르보닐)-피페라진-1-일메틸]-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.26 (s, 1H) 8.23 (d, 1H), 8.18 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.24 (d, 1H) 7.09 (m, 1H) 6.59 (m, 1H) 4.4 (s, 2H) 4.21 (q, 2H) 4.04 (m, 4H) 3.18 (m, 4H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 525.7 (M+1).
5u : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.32-8.26 (m, 3H) 7.29 (d, 1H) 4.69 (s, 2H) 4.24 (q, 2H) 3.77 (m, 2H) 3.53 (m, 2H) 3.46 (s, 3H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 420.3 (M+1).
5v : 2-(2,6-디메틸-피페리딘-1일메틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)]-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.31-8.26 (m, 3H) 7.28 (d, 1H) 4.9-4.6 (m, 2H) 4.23 (q, 2H) 3.89-3.71 (m, 2H) 2.07-1.63 (m, 6H) 1.61-1.32 (m, 9H). MS m/z 459.0 (M+1.5).
5w : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[(퓨란-2-일메틸)-아미노1-메틸}-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.30-8.25 (m, 3H) 7.66 (s, 1H) 7.27 (d, 1H) 6,7 (m, 1H) 6.52 (m, 1H) 4.62 (s, 2H) 4.56 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 442.5 (M+1).
5x : 2-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.31-8.26 (m, 3H) 7.28 (d, 1H) 4.68 (s, 2H) 3.17 (d, 2H) 1.45 (t, 3H) 1.21 (m, 1H) 0.77 (m, 2H) 0.48 (m, 2H). MS m/z 416.5 (M+1).
실시예 6a
2-[(1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-메틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure 112008049423644-PCT00014
디메틸설폭시드(500 ㎕) 중 2-클로로메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (20 mg, 0.06 mmol), 3-아미노퀴뉴클리딘 디히드로클로라이드 (22.9 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (18.2 mg, 0.18 mmol)의 용액을 5분 동안 120℃에서 Creator 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 여과하고 예비 HPLC로 정제하여 2-[(1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-메틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (14.8 mg)을 얻었다. 1H NMR (MeOD) δ 8.34-8.27 (m, 3H) 7.29 (d, 2H) 4.95 (s, 2H) 4.29-4.21 (m, 3H) 4.00 (m, 1H) 3.86-3.69 (m 5H) 2.46 (m, 1H) 2.27-2.10 (m, 4H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 471.8 (M+1).
실시예 6에 기술된 절차를 추가로 적용하여 적당한 아민 유도체를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
6b : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.31-8.27 (m, 3H) 7.92 (d, 1H) 7.75 (d, 1H) 7.28 (d, 1H) 4.89 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 1.46 (t, 3H). MS m/z 459.6 (M+1).
6c : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(카르바모일메틸아미노메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.31-8.25 (m, 3H) 7.28 (d, 1H) 4.18(bs, 2H) 4.23 (q, 2H) 4.07 (bs, 2H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 419.4 (M+1).
6d : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(피리딘-4-일아미노메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD) δ 8.28-8.22 (m, 5H) 7.27 (d, 1H) 6.93 (m, 2H) 5.75 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 1.45 (t, 3H). MS m/z 439.5 (M+1).
실시예 7
Figure 112008049423644-PCT00015
A : 6-클로로-2-디메틸아미노-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
MeOH (90 ㎖) 및 진한 염산 (30 ㎖) 중 4-아미노-6-클로로-2-시아노-S-니트로피리딘의 용액에 철 분말 (8.5 g)을 20분 동안 소량 분할 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축된 수성 암모니아를 이용하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖ x 5)로 추출하고, 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 하에 건조시키고, 진공 하에 용매를 제거하여 미정제 생성물 (4 g)을 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 상기 미정제 생성물 (0.33 g)을 클로로포름 (5 ㎖) 및 아세토니트릴 (20 ㎖)에 첨가한 후 디클로로메틸렌 디메틸암모늄 클로라이드 (0.33 g)에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 고체 생성물인 6-클로로-2-디메틸아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴을 여과에 의해 수집하였다. 1H NMR (MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 3.37(s, 3H), 3.30(s, 3H).
B : 2-디메틸아미노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
THF (3 ㎖) 중 6-클로로-2-디메틸아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (100 mg, 0.45 mmol), 4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐 보론산 (198 mg, 0.88 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (50 mg, ∼10 mol%) 및 탄산칼륨 (193.0 mg, 1.39 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 130℃에서 "Smith" 마이크로파로 가열하였다. 미정제 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거한 후 에틸 아세테이트와 물을 분할하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 하에 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 이후 재료를 DMSO 중에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 분취물로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고 농축시켜 백색 고체를 얻고 이를 에테르로 세척하 여 2-디메틸아미노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (5.0 mg)을 얻었다. 1H NMR (DMSO) δ 8.24 (m, 2H) 7.84 (s, 1H) 7.35 (d, 1H) 4.24 (q, 2H) 3.19 (s, 6H), 1.37 (t, 3H). MS m/z 376.7 (M+1).
실시예 8
Figure 112008049423644-PCT00016
A : 4-아미노-6-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴
교반된 혼합물 4-아미노-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (152 mg, 0.76 mmol), 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐보론산 (332 mg, 1.51 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (115 mg, 10 mol%), 탄산칼륨 (418 mg, 3.03 mmol) 및 THF (5 ㎖)를 질소 스트림 하에서 기체를 제거한 후 10분 동안 150℃에서 Smith Creator 마이크로파로 가열하였다. 미정제 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거한 후 에틸 아세테이트 (20 ㎖)와 물 (20 ㎖)을 분할하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 하에 건조시키고 감압 하에 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 혼합물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(1O g Combiflash cartridge, 7:3 헵탄/에틸 아세테이트에서 1:1헵탄/에틸 아세테이트)하여 오렌지색 고체로서 4-아미노-6-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 68 mg을 얻었다. 1H NMR (DMSO) δ 8.25 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 3.99 (s, 3H). MS m/z 339.3 (M+1).
B : 3,4-디아미노-6-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴
4-아미노-6-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (65 mg, 0.19 mmol)을 메탄올 (1.5 ㎖) 중에 현탁하고 진한 HCl (0.5 ㎖)을 적하(발열)하였다. 철 분말 (37 mg, 0.67 mmol)을 한번에 첨가(발열)하는 동안 현탁액을 교반하고, 이 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 물 (20 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 증발시킨 후 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (4 g Combiflash cartridge, 7:3 헵탄/에틸 아세테이트)하여 연갈색 고체로서 3,4-디아미노-6-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 29 mg을 얻었다. 1H NMR (DMSO) δ 8.08-8.01 (m, 2H) 7.05-7.00 (m, 2H), 3.94 (s, 3H). MS m/z 309.7 (M+1).
C : 6-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
3,4-디아미노-6-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (20 mg, 0.065 mmol)을 톨루엔 (1 ㎖) 중에 현탁시키고, 트리에틸오르소포르메이트 (12 mg, 0.078 mmol)를 한번에 첨가하고 이 혼합물을 밤새 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 예비-LCMS로 정제하여 백색 고체로서의 6-(4-메톡시-3-트리플루오로-메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 7 mg을 얻었다. 1H NMR (DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.98 (s, 3H). MS m/z 319.1 (M+1).
실시예 9a
6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure 112008049423644-PCT00017
A : 1-(2-브로모-에틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (300 mg, 0.90 mmol)을 THF (10 ㎖) 중에 용해시키고, 2-브로모에탄올 (225 mg, 1.80 mmol)을 첨가한 후 베타인 (738 mg, 1.80 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 베타인 (0.45 mmol, 162 mg) 추가 0.5 당량을 첨가하고 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)와 물 (20 ㎖)로 분할하였다. 유기물을 건조시키고 증발시킨 후 실리카 상 에서 플래시 크로마토그래피 (10 g Combiflash cartridge, DCM에서 DCM 중 1 % 메탄올)하여 백색 고체를 얻는데 이는 N-1과 N-3 알킬화된 생성물의 혼합물이다. 혼합물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (10 g Flashmaster cartridge, 톨루엔에서 톨루엔 중 20% 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 1-(2-브로모-에틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 130 mg을 얻었다. 1H NMR (DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48-8.39 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 4.88 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.40 (t, 3H).
B : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1-(2-브로모-에틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (92 mg, 0.21 mmol)을 DMF (2 ㎖) 중에 용해시키고 모르폴린 (91 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 120℃에서 Smith 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 메탄올 (5 ㎖)로 희석시키고 5 g SCX cartridge를 통해 통과시킨 후 2 M 메탄올계 암모니아로 용리시켜 투명 오일로서 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 62 mg을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26-8.15 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.48 (t, 3H). MS m/z 446.4 (M+1).
상기 실시예 9에 기술된 절차를 추가로 적용하여 적당한 아민 유도체를 사용 하여 다음의 화합물들을 제조한다:
9b : 1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.50 (d, 2H), 1.48 (t, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.08 (m, 2H). MS m/z 430.5 (M+1).
9c : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-에틸아미노-에틸)-1 H -이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ 8.29-8.18 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.49 (t, 3H), 1.08 (t, 3H). MS m/z 404.7 (M+1).
9d : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1 H -이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ 8.28-8.22 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.59-1.43 (m, 9H). MS m/z 444.5 (M+1).
9e : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1 H -이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴, 트리플루오로-아세트산 염
1H NMR (MeOH) δ 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.79-3.58 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.35-1.95 (m, 4H), 1.46 (t, 3H). MS m/z 430.5 (M+1).
9f : 1-(2-디메틸아미노-에틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ 8.26-8.23 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 404.7 (M+1).
9g : 1-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-에틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.97 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.43 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 447.4 (M+1).
실시예 10a
6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure 112008049423644-PCT00018
A : 1-(3-브로모-프로필)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴
6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (500 mg, 1.51 mmol)을 THF (20 ㎖) 중에 용해시키고, 3-브로모프로판올 (396 mg, 3.0 mmol)을 첨가한 후 베타인 (1.23 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 베타인 (0.45 mmol, 162 mg) 추가 0.5 당량을 첨가하고 혼합물을 추가 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 물 (100 ㎖)로 분할하였다. 유기물을 건조하고 증발시킨 후 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (4Og Combiflash cartridge, 톨루엔에서 톨루엔 중 40% 에틸 아세테이트)로 하여 백색 고체 520 mg을 얻었다. 혼합물을 에테르로 분쇄한 후 생성된 고체를 에테르 (20 ㎖)로 세척하여 백색 고체로서 1-(3-브로모-프로필)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 310 mg을 얻었다. 1H NMR (DMSO) δ 8.30-8.22 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.50 (t, 3H).
B : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1 H - 이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1-(3-브로모-프로필)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴을 DMF (0.5 ㎖) 중에 용해시키고 모르폴린 (19 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Smith Creator 마이크로파에서 120℃로 가열하였다. 혼합물을 메탄올로 희석시키고 SCX cartridge를 통해 통과시킨 후, 2 M 메탄올계 암모니아로 용리시켰다. 이후 혼합물을 예비 HPLC로 정제하고 아세토니트릴을 감압 하에 제거하였다. 생성된 수용액을 나트륨 바이카르보네이트를 이용하여 염기성화시키고, DCM (5 ㎖)으로 추출한 후, 유기물을 건조시키고 증발시켜 백색 고체로서 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (8 mg)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 460.6 (M+1).
실시예 10 에 기술된 절차를 추가 적용하여 적당한 아민 유도체를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
10b : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-에틸아미노-프로필)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.10 (t, 3H). MS m/z 404.7 (M+1).
10c : 1-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.42 (d, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.49 (t, 3H), 0.91 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.10 (m, 2H). MS m/z 444.8 (M+1).
10d : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.37-2.25 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.67-1.40 (m, 9H). MS m/z 459.0 (M+1).
10e : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ 8.36 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 444.8 (M+1).
10f : 1-(3-디메틸아미노-프로필)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.32 (q, 2H), 2.26-2.16 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 418.6 (M+1).
1Og : 1-(3- tert -부틸아미노-프로필)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴; 트리플루오로-아세트산 염으로서의 화합물
1H NMR (MeOH) δ 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (m 2H), 7.30 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.37 (s, 9H). MS m/z 446.4 (M+1).
실시예 11a
6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1 H -이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure 112008049423644-PCT00019
A : 2-클로로메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
3,4-디아미노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (1 g, 3.1 mmol)을 아세토니트릴 (20 ㎖) 중에 용해시키고 이테르븀 트리플레이트 (38 mg, 0.062 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트리에톡시에탄 (1.83 g, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 물 (100 ㎖)을 분할하고, 유기물을 건조한 후 감압 하에 증발시켜 암갈색 오일을 얻었다. DCM (50 ㎖)으로 분쇄하여 연갈색 고체로서 2-클로로메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 495 mg을 얻었다. 1H NMR (DMSO) δ 8.47-8.33 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.38 (t, 3H). MS m/z 381.1 (M+1).
B : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (20 mg, 0.053 mmol)을 DMF 중에 용해시키고 N-메틸 피페라진 (26 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Smith Creator 마이크로파에서 5분 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 메탄올 (4 ㎖)로 희석시키고 SCX cartridge 상에 첨가하였다. Cartridge를 메탄올 (5 ㎖)로 3회 세척한 후 2 M 메탄올계 암모니아로 용리시켰다. 메탄올계 암모니아를 감압 하에 증발시켜 제거한 후 혼합물을 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 8 mg을 얻었다. 1H NMR (MeOH) δ 8.28- 8.20 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.67 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 445.5 (M+1).
상기 실시예 11 에 기술된 절차를 추가로 적용하여 적당한 아민 유도체를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
11b : 2-시클로헥실아미노메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.31-8.26 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.53-1.26 (m, 8H). MS m/z 444.5 (M+1).
11c : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸l-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.27-8.22 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.47 (q, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 444.4 (M+1).
11d : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸1-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.31-8.26 (m, 3H), 7.32-7.14 (m, 6H), 4.64 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 480.3 (M+1).
11e : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[1,4]옥사제판-4-일메틸-1 H - 이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.31-8.24 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 446.4 (M+1).
11f : 2-(벤질아미노-메틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.31-8.25 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 452.1 (M+1).
11g : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(페네틸아미노-메틸)-1 H -이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.33-8.25 (m, 3H), 7.40-7.26 (m, 6H), 4.69 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 1.45 (t, 3H). m/z 466.3 (M+1).
11h : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.32-8.27 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 406.5 (M+1).
11i : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에틸아미노-메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.32-8.28 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 447.3 (M+1).
11j : 2-시클로프로필아미노메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.30-8.25 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 0.98 (m, 4H). MS m/z 402.4 (M+1).
11k : 2-( tert -부틸아미노-메틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.28-8.20 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.22 (m, 4H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (s, 9H). MS m/z 418.4 (M+1).
11l : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-모르폴린-4-일메틸-1 H -이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (m, 2H), 8.00 (bs, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 1.48 (t, 3H). MS m/z 432.4 (M+1).
11m : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.31-8.24 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 507.3 (M+1).
11n : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.68 (d, 1H), 8.31-8.24 (m, 3H), 7.92 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 453.3 (M+1).
11o : 2-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.33-8.25 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 433.5 (M+1).
11p : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.32-8.24 (m, 2H), 8.20 (s. 1H), 8.16 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.27-4.20 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 508.4 (M+1).
11q : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.84 (m, 2H), 8.31-8.25 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 467.4 (M+1).
실시예 12
Figure 112008049423644-PCT00020
A : 4-아미노-3-니트로-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-피리딘-2-카르보니트릴
THF (16 ㎖) 중 4-아미노-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (1.O g, 5.04 mmol), 3-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (1148 mg, 6.04 mmol) 및 탄산칼륨 (2.08 g, 15.1 mmol)의 교반 중인 현탁액에서 질소를 이용하여 기체를 제거한 후 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (582 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 'Creator' 마이크로파를 이용하여 5분 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류 갈색 오일을 실리카겔 하에 용리제로 디클로로메탄을 사용하여 컬럼하여 황색 고체로서 표제 화합물(300 mg)을 얻었다.
1H NMR (MeOD): δ 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.63 (s, 1H).
B : 3,4-디아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-피리딘-2-카르보니트릴
에틸 아세테이트 (80 ㎖) 중 4-아미노-3-니트로-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (300 mg, 0.97 mmol)의 교반 중인 현탁액에 탄소 (습윤) (300 mg, 2.82 mmol) 상에서 10% 팔라듐을 첨가하였다. 용기를 수소로 퍼지하고(열기구) 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 진공 하에 농축시켜 진한 오렌지색 고체로서 표제 화합물(240 mg, 89%)을 얻었다. 1H NMR (MeOD): δ 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.18 (s, 1H). MS m/z 279.3 (M+1).
C : 6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴:
3,4-디아미노-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (120 mg, 0.43 mmmol)을 아세토니트릴 (5 ㎖) 중에 현탁시키고 용기를 질소로 퍼지하였다. 이테르븀 트리플레이트 (5 mg, 0.009 mmol) 및 트리에틸 오르소포르메이트 (214 ㎕, 1.29 mmol)를 첨가하여 생성된 오렌지색 현탁액을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(116 mg)을 얻었다. 1H NMR (MeOD): δ 8.55 (s, 1H), 8.35-8.41 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 2H). MS m/z 288.9 (M+1).
D : 1-에틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴:
아세토니트릴 (1 ㎖) 중 6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피 리딘-4-카르보니트릴 (50 mg, 0.17 mmol)의 교반 중인 용액에 탄산세슘 (62 mg, 0.19 mmol) 및 요오도에탄 (15 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 생서된 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로-메탄 (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖)로 희석시키고 소수성 프릿(frit)을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오렌지색 오일을 에테르 (5 ㎖)로 분쇄시켜 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 연황색 고체로서 표제 화합물(4 mg)을 얻었다. 1H NMR (MeOD): δ 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 4.46-4.51 (q, 2H), 1.57-1.61 (t, 3H). MS m/z 317.0 (M+1).
실시예 13a
[6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(피리딘-3-일아미노메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure 112008049423644-PCT00021
2-클로로메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴 (20 mg, 0.052 mmol), 디이소프로필일에틸아민 (28.4 ㎕, 0.16 mmol) 및 3-아미노피리딘 (9.8 mg, 0.1 mmol) 디메틸설폭시드 (500 ㎕)의 용액을 5분 동안 120℃에서 Creator 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 여과시키고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (MeOH) δ 8.3-8.2 (m, 5H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.07 (s, 2H) 4.23 (q, 2H) 1.45 (t, 3H) MS m/z 439.1 (M+1).
상기 기술된 절차를 추가로 적용하여 적당한 아민 유도체를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
13b : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-1 H -이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.33- 8.23 (m, 3H) 8.08 (d, 1H), 8.00 (t, 1H) 7.30 (d, 1H), 7.22 (d, 1H) 7.01 (t, 1H) 5.83 (s, 2H), 4.24 (q, 2H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 439.1 (M+1)
13c : N -(2-{[4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-아미노}-에틸)-메탄설폰아미드
1H NMR (MeOH) δ 8.32-8.28 (m, 3H) 7.30 (d, 2H) 4.72 (s, 2H) 4.25 (q, 2H) 3.56-2.96 (m, 4H) 3.04 (s, 3H) 1.46 (q, 3H) MS m/z 483.5 (M+1)
13d : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (DMSO) δ 8.37-8.26 (m, 3H) 8.21 (s, 1H) 7.40 (d, 1H) 4.27 (q, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (s, 2H) 1.38 (t, 3H) MS m/z 431.9 (M+1)
13e : 2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로-메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.31-8.25 (m, 2H) 8.20 (s, 1H) 7.28 (d, 1H) 4.23 (q, 2H), 4.07 (s, 2H) 3.78 (t, 2H) 3.52 (t, 2H) 3.42-3.35 (m, 4H) 2.98 (m, 8H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 516.3 (M+1)
13f : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-피페라진-1-일-메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.31-8.24 (m, 2H) 8.18 (s, 1H) 7.28 (d, 1H) 4.23 (q, 2H) 4.16 (s, 2H) 3.74 (t, 21-1)3.61 (t, 2H) 3.54 (t, 2H) 3.47 (s, 2H) 3.06 (t, 2H) 1.46 (tm 3H) MS m/z 489.4 (M+1)
13g : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.24 (d, 1H) 4.23 (q, 2H) 3.99 (s, 2H) 3.41-3.35 (bm, 2H) 3.19-3.10 (bm, 1H) 2.98-2.0 (bm, 1H) 2.82 (s, 3H) 2.69-2.59 (bm, 1H) 2.57-2.48 (bm, 1H) 1.50-1.40 (m, 9H) MS m/z 473.5 (M+1)
13h : 2-{[(5-디메틸아미노메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-6-(4-에톡시-3-트리-플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.36-8.28 (m, 3H) 7.29 (d, 2H), 7.05 (d, 1H) 6.73 (d, 1H) 5.00 (s, 2H) 4.98 (s, 2H) 4.27-4.22 (m, 4H) 3.34-3.30 (m, 6H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 499.6 (M+1).
13i : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일-메틸]-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.28 (s, 1H) 8.25 (d, 1H) 8.16 (s, 1H) 7,27 (d, 1H) 4.24 (q, 2H) 4.04 (s, 2H) 3.74 (t, 2H) 3.65-3.2 (bm, 8H) 3.15-2.6 (bm, 4H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 489.5 (M+1)
13j : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일-메틸]-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.28 (s, 1H) 8.25 (d, 1H) 8.16 (s, 1H) 7,27 (d, 1H) 4.24 (q, 2H) 4.05 (s, 2H) 3.7 (t, 2H) 3.7-3.4 (bm, 2H) 3.4-2.55 (bm, 6H) 1.96 (m, 2H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 489.5 (M+1)
13k : 2-{4-[4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-피페라진-1-일}- N -이소프로필-아세트아미드
1H NMR (MeOH) δ 8.28 (s, 1H) 8.27 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.27 (d, 1H) 4.23 (q, 2H) 4.08 (s, 2H) 4.02 (m, 1H) 3.89 (s, 2H) 3.44 (bs, 4H) 3.29 (bs, 4H) 1.46 (t, 3H) 1.18 (d, 6H) MS m/z 530.3 (M+1)
13l : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일-메틸]-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.28 (s, 1H) 8.26 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 (d, 1H) 4.23 (q, 2H) 4.05 (s, 2H) 3.90 (t, 2H) 3.65-2.65 (bm, 10H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 475.5 (M+1)
13m : 2-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-6-(4-에톡시-3-트리플루오로-메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.30 (s, 1H) 8.25 (d, 1H) 8.22 (1, 1H) 7.29 (d, 1H) 4.24 (q, 2H) 4.11 (s, 2H) 3.38 (t, 2H) 3.03 (m, 8H) 2.50 (s, 3H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 447.5 (M+1)
13n : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.26 (s, 1H) 8.21 (d, 1H) 8.14 (s, 1H) 7.25 (d, 1H) 4.22 (q, 2H) 4.04 (s, 3H) 3.59-3.39 (m, 3H) 3.31-3.12 (bm, 4H) 2.81-2.64 (bm, 2H) 1.46 (t, 3H) 1.39 (d, 6H) MS m/z 473.5 (M+1)
13o : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.29 (s, 1H) 8.25 (d, 1H) 8.19 (s, 1H) 7.28 (d, 1H) 4.26-4.21 (m, 4H) 3.53-3.46 (bm, 4H) 3.19 (t, 2H) 3.00 (t, 2H) 2.97 (s, 3H) 2.13 (m, 2H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 459.6 (M+1)
13p : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(1-옥소-1λ 4 -티오모르폴린-4-일메틸)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOH) δ 8.28-8.24 (m, 2H), 8.17 (s, 1H) 7.28 (d, 2H) 4.23 (q, 3H) 3.48- 3.36 (m, 2H) 3.20-3.00 (m, 6H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 464.3 (M+1)
13q : 2-(1,1-디옥소-1λ 6 -티오모르폴린-4-일메틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (DMSO) δ 8.39-8.25 (m, 3H) 7.40 (d, 1H) 4.26 (q, 2H) 4.11 (s, 2H) 3.18 (m, 4H) 3.08 (m, 4H) 1.36 (q, 3H) MS m/z 480.3 (M+1)
실시예 14
6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure 112008049423644-PCT00022
A : [4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-2-일-메틸]-트리페닐-포스포늄 클로라이드
아세토니트릴 중 2-클로로메틸-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5,c]-피리딘-4-카르보니트릴 (100 mg, 0.26 mmol) 및 트리페닐포스핀을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 에테르로 분쇄하여 연황색 고체를 얻었다. MS m/z 607.5 (m).
B : 2-(3-클로로-프로페닐)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
[4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-트리페닐-포스포늄 클로라이드 (167.2 mg, 0.26 mmol), 클로로- 아세트알데히드 (수중 50%) (32.6 mg, 0.41 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (62.4 mg, 0.41 mmol)의 용액을 THF:에탄올의 1:1 혼합물(4 ㎖)에 밤새 실온에서 용해시켰다. 혼합물을 농축시켜 예비 HPLC 상에 정제시켜 표제 화합물을 얻었다. MS m/z 407.5 (m+1).
C : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(3-모르폴린-4-일-프로페닐)-1 H -이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
DMSO (50O ㎕) 중 2-(3-클로로-프로페닐)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (23 mg, 0.05 mmol), 모르폴린 (16.1 mg, 0.15 mmol)의 용액을 5분 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 얻었다. MS m/z 458.9 (M+1)
D : 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
에탄올 중 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(3-모르폴린-4-일-프로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (16 mg)의 용액을 함유하는 플라스크에 5% Pd/C (5 mg)를 첨가하고 용기를 수소로 퍼지하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 여과하고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (MeOH) δ 8.32-8.25 (m, 2H) 8.17 (s, 1H) 7.30 (d, 1H) 4.24 (q, 2H) 4.20-3.84 (bm, 4H) 3.65-3.60 (bm, 2H) 3.40 (t, 2H) 3.22 (m, 4H) 2.40 (m, 2H) 1.45 (t, 3H) MS m/z 460.7 (M+1)
실시예 15a
2-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
A : 2-(클로로메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
아세토니트릴 (40 ㎖) 중 3,4-디아미노-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (1.6 g) 및 2-클로로-1,1,1-트리에톡시에탄 (3.41 g)의 용액에 이테르븀 트리플레이트 (180 mg, 5 mol%)를 첨가하고 혼합물을 밤새 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후 에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 물 (100 ㎖)을 분할하였다. 유기층을 황산나트륨 하에 건조시키고 농축시킨 후 디에틸에테 르 (20 ㎖)를 첨가하였다. 침전물을 여과하고 공기 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (MeOD) δ 8.40 (s, 1H) 8.32-8.38 (m, 2H) 8.13-8.15 (d, 2H) 7.68-7.78 (m, 2H) 4.96 (s, 2H). MS m/z 337.5, 339.1 (M+1).
B : 2-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
디메틸설폭시드 (500 ㎕) 중 2-(클로로메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (15 mg, 0.045 mmol) 및 1-(4-피리딜)-피페라진 (36 mg, 0.223 mmol)의 용액을 5분 동안 120℃에서 Creator 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 여과하고 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (MeOD) δ 8.40 (s, 1H) 8.32-8.34 (m, 2H) 8.13-8.15 (d, 2H) 7.68-7.78 (m, 2H) 7.18-7.2 (d, 2H) 4.11 (s, 2H) 3.82-3.88 (m, 4H) 2.85-2.91 (m, 4H). MS m/z 464.1 (M+1)
상기 기술된 절차를 추가로 적용하여 적당한 아민 유도체를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
15b : 2-((2-히드록시에틸아미노)메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
1H NMR (MeOD) δ 8.41 (s, 2H) 8.35-8.37 (d, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 4.73 (s, 2H) 3.92-3.94 (t, 2H) 3.42-3.45 (t, 2H). MS m/s 362.8 (M+1)
15c : 2-((피리딘-4-일아미노)메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -이미다 조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
1H NMR (MeOD) δ 8.40 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.34-8.36 (d, 1H) 8.22-8.24 (m, 2H) 7.71-7.76 (m, 2H) 6.92-6.94 (m, 2H) 5.77 (s, 2H). MS m/z 395.1 (M+1)
실시예 16a
1-에틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 비스-트리플루오로아세테이트
Figure 112008049423644-PCT00023
A : 6-클로로-4-에틸아미노-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴
실온에서, 탄산칼륨 (3.06 g)을 DMF (60 ㎖) 중 4-아미노-6-클로로-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (4.0 g)의 용액에 분할 첨가하였다. DMF (20 ㎖) 중 에틸 요오다이드(3.46 g)의 용액을 상기 혼합물에 적하한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다.
잔류물을 물 (50 ㎖)과 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 분할하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2x50 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수 (3x50 ㎖)로 세척한 후, 감압 하에 농축시켰다.
잔류물을 실리카겔 하에 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄)하여 황색 결정체로서 표제 화합물(2.94 g)을 얻었다(mp = 120℃). 1H NMR (DMSO-d6) δ : 8.67 (br. s, 1H); 7.46 (s, 1H); 3.51 (q, J= 8 Hz, 2H); 1.21 (t, J=8 Hz, 3H). MS m/z : 227/229 (M+1).
B : 4-에틸아미노-3-니트로-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.78 g)을 질소 대기 하에 기체 제거된 디옥산 (500 ㎖) 및 탄산칼륨 (60 ㎖)의 2 M 수용액 중 6-클로로-4-에틸아미노-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (10.9 g), 4-트리플루오로메틸-페닐보론산 (10.0 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)과 물 (300 ㎖)로 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x300 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 하에 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액: DCM 후 DCM / 아세톤 95/5)하여 표제 화합물 (10.4 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (DMSOd6) δ : 8.59 (br. s, 1H); 8.50-8.40 (m, 2H); 7.91 (d, J=8 Hz, 1H); 7.79 (t, J=7 Hz, 1H); 7.74 (s, 1H); 3.65 (q, J= 7 Hz, 2H); 1.24 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 337 (M+1).
C : 3-아미노-4-에틸아미노-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴
0℃에서, 농축된 수성 HCl (150 ㎖) 중 염화주석2수화물 (30.2 g)의 용액을 DMF (100 ㎖) 중 4-에틸아미노-3-니트로-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카 르보니트릴 (5.0 g)의 용액에 2시간에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 추가 교반한 후 얼음 (90O g) 및 수산화칼륨 (440 g)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x 1.4 ℓ)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수 (700 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 하에 건조시키고, 여과하여 감압 하에 농축시켜 고체로서 표제 화합물 (4.56 g)을 얻었다. 1H NMR (DMSOd6) δ : 8.30-8.20 (m, 2H); 7.75-7.60 (m, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.11 (t, J=6 Hz, 1H); 5.95 (br. s, 2H); 3.4-3.3 (m, 2H); 1.27 (t, J=7 Hz, 3H).
D : 2-클로로메틸-1-에틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
이테르븀 트리플레이트 (1.16 g, 1.8 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄 (7.56 ㎖, 56.0 mmol)을 아세토니트릴 (150 ㎖) 중 3-아미노-4-에틸아미노-6-(3-트리플루오로-메틸페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (5.73 g, 18.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 황산나트륨 하에 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과 제거하여 고체로서 표제 화합물 (5.92 g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (DMSOd6) δ : 8.85 (s, 1H); 8.50-8.00 (m, 2H); 7.90-7.70 (m, 2H); 5.26 (s, 2H); 4.55-4.45 (m, 2H); 1.48 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 365 (M+1).
E : 1-에틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 비스-트리플루오로아세테이트
1-메틸피페라진 (30 mg)을 아세토니트릴 (4 ㎖) 중 트리에틸아민 (76 ㎕) 및 2-클로로메틸-1-에틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (0.10O g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 크로마토그래피 (용리액: H2O + 0.05% TFA / CH3CN + 0.05% TFA)하여 표제 화합물 (156 mg)을 얻었다. 1H NMR (MeOD4) δ : 8.53 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.42 (d, J=8 Hz, 1H); 7.80-7.70 (m, 2H); 4.58 (q, J= 7 Hz, 2H); 4.10 (s, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.3-3.1 (m, 4H); 2.94 (s, 3H); 2.8-2.6 (m, 2H); 1.57 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 429 (M+1).
동일한 실험 절차를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
16b : 1-에틸-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일메틸)-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 비스-트리플루오로아세테이트
1H NMR (MeOD4) δ : 8.58 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.45 (d, J=8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8 Hz, 2H); 7.80-7.65 (m, 2H); 7.23 (d, J=8 Hz, 2H); 4.64 (q, J= 7 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 3.75-3.65 (m, 4H); 2.80-2.65 (m, 4H); 1.61 (t, J=7 Hz, 3H).
16c : 2-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-1-에틸-6-(3-트리플루오로메틸-페 닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
1H NMR (MeOD4) δ : 8.63 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.48 (d, J=8 Hz, 1H); 7.70-7.60 (m, 2H); 4.84 (s, 2H); 4.52 (q, J= 7 Hz, 2H); 3.24 (d, J=8 Hz, 2H); 1.55 (t, J=7 Hz, 3H); 1.35-1.20 (m, 1H); 0.85-0.75 (m, 2H); 0.55-0.50 (m, 2H). MS m/z : 400 (M+1).
16d : 1-에틸-2-(피리딘-4-일아미노메틸)-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
4-아미노피리딘 (26 mg, 0.27 mmol)을 DMF (3 ㎖) 중 디이소프로필에틸아민 (0.24 ㎖, 1.37 mmol) 및 2-클로로메틸-1-에틸-6-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (0.100 g, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열한 후, 여과하였다. 침전물을 물로 세척한 후 이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 고체로서 표제 화합물 (55 mg, 47%)을 얻었다(mp = 340℃). 1H NMR (DMSO-d6) δ : 8.84 (s, 1H); 8.6-8.5 (m, 2H); 8.31 (d, J=8 Hz, 2H); 7.9-7.7 (m, 2H); 6.97 (d, J=8 Hz, 2H); 5.98 (s, 2H); 4.51 (q, J= 7 Hz, 2H); 1.45 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 423 (M+1).
16e : 2-(2(R,S)-시클로헥실-피롤리딘-1-일메틸)-1-에틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ : 8.3-8.2 (m, 2H); 7.88 (s, 1H); 7.69 (d, J=8 Hz, 1H); 7.64 (t, J=8 Hz, 1H); 4.7-4.4 (m, 2H); 4.22 (d, J=14 Hz, 1H); 3.82 (d, J=14 Hz, 1H); 2.7-2.6 (m, 1H); 2.5-2.3 (m, 2H); 1.9-1.4 (m, 13H); 1.2-0.9 (m, 5H). MS m/z : 482(M+1).
16f : 2-(4-시클로propane카르보닐-[1,4]디아제판-1-일메틸)-1-에틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ : 8.3-8.2 (m, 2H); 7.89 (s, 1H); 7.69 (d, J=8 Hz, 1H); 7.63 (t, J=8 Hz, 1H); 4.55-4.45 (m, 2H); 4.1-4.0 (m, 2H); 3.8-3.6 (m, 4H); 2.95-2.75 (m, 4H); 1.95- 1.85 (m, 2H); 1.75-1.65 (m, 1H); 1.54 (t, J=7Hz, 3H); 1.05-0.95 (m, 2H); 0.8-0.7 (m, 2H). MS m/z : 497 (M+1).
실시예 17a
1-에틸-6-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
A : 3-아미노-6-클로로-4-에틸아미노-피리딘-2-카르보니트릴
0℃에서, 진한 수성 HCl (76 ㎖) 중 염화주석2수화물 (25.9 g)의 용액을 DMF (70 ㎖) 중 6-클로로-4-에틸아미노-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (2.9 g)의 용액에 40분에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후, 얼음 (40O g) 및 50% 수산화칼륨 (400 ㎖)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x100 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기층을 2 N 수산화나트륨 (700 ㎖)으로 세척 후, 염수 (3 x 10O ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 하에 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 9/1)하여 백색 결정체로서 표제 화합물 (2.O g)을 얻었다(mp = 150℃). 1H NMR (DMSOd6) δ : 6.46 (s, 1H); 6.42 (br.s, 1H); 6.02 (br.s, 2H); 3.20 (q, J= 8 z, 2H); 1.26 (t, J=8 Hz, 3H). MS m/z : 197/199 (M+1).
B : 6-클로로-1-에틸-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
이테르븀 트리플레이트 (75 mg)를 트리에틸 오르소포르메이트 (50 ㎖) 중 3-아미노-6-클로로-4-에틸-아미노-피리딘-2-카르보니트릴 (1.41 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하면서 120℃에서 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 9/1)하여 고체를 얻고 이를 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과 제거하여 백색 결정체로서 표제 화합물 (0.973 g, 66%)을 얻었다(mp = 138℃). 1H NMR (CDCl3) δ : 8.17 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 4.31 (q, J= 8 Hz, 2H); 1.62 (t, J=8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ : 147.5, 143.8, 142.9, 141.7, 124.0, 114.1, 109.2, 40.9, 15.2.
C : 1-에틸-6-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
질소 대기 하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (15 mg)을 DME (2 ㎖) 및 메탄올 (1 ㎖) 중 6-클로로-1-에틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (42 mg), 3,4-디클로로-페닐보론산 (152 mg) 및 세슘 플루오라이드 (100 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열한 후 여과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 예비 LC/MS (용리액: A: NH4HCO3 10 mM / B: CH3CN)를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (30 mg)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ : 8.20-8.15 (m, 2H); 7.94 (d, J=8 Hz, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.58 (d, J=8Hz, 1H); 4.37 (q, J= 7 Hz, 2H); 1.65 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 317 / 319 (M+1).
적다한 보론산 유도체를 사용하여 다음의 유도체의 합성을 위해 상기 기술된 절차를 적용하였다.
17b : 1-에틸-6-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (CDCl3) δ : 8.36 (s, 1H); 8.23 (d, J=8 Hz, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.65 (d, J=8 Hz, 1H); 4.39 (q, J= 7 Hz, 2H); 1.66 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 351/353 (M+1).
17c : 1-에틸-6-(3,5-디클로로-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
1H NMR (MeOD4) δ : 8.59 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.17 (s, 2H); 7.52 (s, 1H); 4.47 (q, J= 7 Hz, 2H); 1.58 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 317 / 319 (M+1).
실시예 18
6-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure 112008049423644-PCT00024
A : 6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
6-클로로-3,4-디아미노-피리딘-2-카르보니트릴로부터 출발하는 화합물 17a 단계 B와 동일한 방식으로 이 화합물을 합성하였다. 1H NMR (DMSO) δ: 8.72 (s,1H), 8.06 (s, 1H).
B : 6-클로로-2-테트라히드로피라닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
6-클로로-1H-이미다조[4,6-c]피리딘-4-카르보니트릴 (1 g)을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (1 ㎖) 및 토실산 수화물 (50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 6O℃에서 가열한 후, 나트륨 바이카르보네이트 (5%, 1O ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 하에 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (DMSO) 8.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.67 (m, 4H).
C : 6-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-이 미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
6-클로로-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴 (60 mg), (2-에톡시-5-트리플루오로메틸페닐)보론산 (59.2 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) (10.5 mg), 트리시클로헥실포스핀 (7.7 mg)을 함유하는 플라스크를 밀봉하고 질소로 퍼지한 후 디옥산 (615 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 폭기된 질소로 혼합물의 기체를 제거한 후 수중 (305 ㎕) 인산칼륨 용액 (83.0 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 강하게 교반하였다. 미정제 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과시킨 후 에틸아세테이트 (30 ㎖) 및 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 에틸아세테이트 층을 농축시킨 후 40% 에틸아세테이트/헵탄으로 용리시키는 10g 실리카 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS m/z 417.5 (M+1)
D : 6-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-1 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
6-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 (67 mg) 및 파라-톨루엔설폰산 수화물 (10 mg)을 메탄올 (5 ㎖) 및 DCM (5 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 농축시키고 예비 HPLC 상에서 정제하여 6-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴을 얻었다. 1H NMR (MeOH) δ 8.55 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 7.70 (d, 1H) 7.29 (d, 1H) 4.26 (q, 2H) 1.46 (t, 3H) MS m/z 333.1 (M+1)
실시예 19
카텝신 S 분석 절차
다음과 같이 재조합 인간 카텝신 S의 억제율을 측정함으로써 본 발명의 화합물의 억제 활성을 시험관내에서 입증하였다: 384 웰 마이크로역가판에 10% 디메틸설폭시드 (DMSO)를 포함한 분석용 완충액 (10O mM 아세트산나트륨 pH 5.5, 5 mM EDTA, 5 mM 디티오트레이톨) 중 테스트 화합물의 100μM 용액 10 ㎕, 플러스 분석용 완충액 중 기질 Z-Val-Val-Arg-AMC (트리펩티드 N-벤질옥시카르보닐-Val-Val-Arg-OH의 7-아미도-쿠마린 유도체)의 250 μM 용액 20 ㎕ 및 분석용 완충액 45 ㎕를 첨가한다. 이후 분석용 완충액 중 활성화된 재조합 인간 카텝신 S의 2 mg/ℓ 용액 25 ㎕를 웰에 첨가하여 최종 억제 농도 10μM을 얻는다.
20분에서 39O nM 자극을 사용하여 44O nM에서 방출된 아미노메틸쿠마린의 형광을 측정함으로써 효소 활성을 측정한다. 억제제를 함유하지 않는 용액의 활성률과 함유하는 용액의 활성률을 비교하여 효소 활성률을 계산한다. 이후 화합물의 용량 반응 곡선 분석을 실시하여 활성 화합물의 IC5O 값을 측정한다(이때 IC5O은 효소 활성의 50% 억제를 유발하는 테스트 화합물의 농도임). 본 발명의 화합물은 통상 인간 카텝신 S의 억제값이 6 이상인 pIC50 (IC5O 농도의 음성 로그)을 갖는다. 본 발명의 대부분의 화합물들은 7 이상의 pIC50을 갖고, 예컨대 실시예 1, 3, 4, 5d, 5 g, 9a, 9d, 9f, 10a, 1Of, 11a, 11h, 13d, 13l 의 화합물에 의해 예시된다
실시예 20
카텝신 K 분석 절차
다음과 같이 재조합 인간 카텝신 K의 억제율을 측정함으로써 본 발명의 화합물의 억제 활성을 시험관내에서 입증하였다: 384 웰 마이크로역가판에 10% 디메틸설폭시드 (DMSO)를 포함한 분석용 완충액 (10O mM 아세트산나트륨 pH 5.5, 5 mM EDTA, 5 mM 디티오트레이톨) 중 테스트 화합물의 100μM 용액 5 ㎕, 플러스 분석용 완충액 중 기질 Z-Phe-Arg-AMC (디펩티드 N-벤질옥시카르보닐-Phe-Arg-OH의 7-아미도-쿠마린 유도체)의 100 μM 용액 10 ㎕ 및 분석용 완충액 25 ㎕를 첨가한다. 이후 분석용 완충액 중 활성화된 재조합 인간 카텝신 K의 1 mg/ℓ 용액 10 ㎕를 웰에 첨가하여 최종 억제 농도 10μM을 얻는다.
10분에서 39O nM 자극을 사용하여 44O nM에서 방출된 아미노메틸쿠마린의 형광을 측정함으로써 효소 활성을 측정한다. 억제제를 함유하지 않는 용액의 활성률과 함유하는 용액의 활성률을 비교하여 효소 활성률을 계산한다. 이후 화합물의 용량 반응 곡선 분석을 실시하여 활성 화합물의 IC5O 값을 측정한다(이때 IC5O은 효소 활성의 50% 억제를 유발하는 테스트 화합물의 농도임). 본 발명의 화합물은 통상 인간 카텝신 K의 억제값이 5 내지 7인 pIC50 (IC5O 농도의 음성 로그)을 갖는다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 I]
    Figure 112008049423644-PCT00025
    상기 식에서,
    R은 할로겐 및 (C1-4)알킬옥시로부터 선택된 임의의 오르소 또는 메타 치환기이고;
    R1은 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, 할로겐 또는 CF3이고;
    R2는 H, (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시 또는 할로겐이고;
    R3은 H 또는 (CH2)n-NR5R6이고;
    R4는 H 또는 COOR7 또는 NR8R9로 임의 치환된 (C1-6)알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H이거나, 또는 할로겐, CF3, (C3-8)시클로알킬, (C6-10)아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 기, OH, (C1-6)알킬옥시, (C6-10)아릴옥시, COOR10, CONR11,R12, NR13R14 또는 NR13SO2(C1-4)알킬로 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬, 퀴뉴클리딘-3-일, (C2-6)알케닐 또는 (C1-6)알킬이거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O, S, SO2 및 NR15에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 고리는 옥소, (C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, NR16,R17 또는 CONR18,R19로 임의 치환되고;
    R7은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-4)알킬(디(C1-4)-알킬아미노로 임의 치환됨) 또는 (C3-8)시클로알킬이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
    R10은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
    R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
    R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
    R15는 H, (C1-4)알킬(OH, (C1-4)알킬옥시, 디(C1-4)알킬아미노, 또는 CONR21,R22로 임의 치환됨), 페닐, 피리딜, COR20 또는 CONR21,R22이고;
    R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
    R16 및 R17은 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
    R18 및 R19는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이고;
    R20은 H, (C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C1-4)알킬옥시 또는 퓨릴이고;
    R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
    R21 및 R22는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 부재하고;
    R1은 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시 또는 CF3이고;
    R2는 H, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
    R3은 H 또는 (CH2)n-NR5R6이고;
    R4는 H 또는 COOR7 또는 NR8R9로 임의 치환된 (C1-6)알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H이거나, 또는 할로겐, CF3, (C3-8)시클로알킬, (C6-10)아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 기, OH, (C1-6)알킬옥시, (C6-10)아릴옥시, COOR10, CONR11,R12 또는 NR13R14로 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C1-6)알킬이거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O, S, SO2 및 NR15에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고, 상기 고리는 옥소, (C1-4)알킬, NR16,R17 또는 CONR18,R19로 임의 치환되고;
    R7은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-4)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
    R10은 H 또는 (C1-4)알킬이고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
    R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
    R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
    R15는 H, 페닐, 피리딜, COR20 또는 CONR21,R22이고;
    R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
    R16 및 R17은 이들이 결합한 질소와 함께, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고;
    R18 및 R19는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이고;
    R20은 H, (C1-4)알킬 또는 퓨릴이고;
    R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
    R21 및 R22는 이들이 결합한 질소와 함께, 4원 내지 8원 포화 복소환 고리를 형성하고, 경우에 따라 O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하며;
    n은 O 또는 1이며;
    단, R3 및 R4 중 하나는 H인 화학식 I의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 CF3인 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 (C1-4)알킬옥시인 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체.
  5. 제4항에 있어서, R2는 에톡시인 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체.
  6. 제1항에 있어서,
    - 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴;
    - [4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-아세트산;
    - [4-시아노-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-부티르산;
    - 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다조-[4,5,c]피리딘-4-카르보니트릴;
    - 2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일메틸)-메틸]-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴;
    - 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴;
    - 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴;
    - 1-(2-디메틸아미노-에틸)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴;
    - 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴;
    - 1-(3-디메틸아미노-프로필)-6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르보니트릴;
    - 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴; 및
    - 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴;
    - 1-에틸-2-(피리딘-4-일아미노메틸)-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴;
    - 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴;
    - 6-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(4-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴
    에서 선택된 화학식 I의 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 것인 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체.
  8. 골다공증, 아테롬성동맥경화증, 염증 및 면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 및 만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체의 용도.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 6-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르보니트릴 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염을 약학적 허용 보조제와 혼합하여 포함하는 약학 조성물.
KR1020087016682A 2006-01-16 2007-01-15 카텝신 ｋ 및 ｓ 억제제로서의6-페닐-1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]피리딘-4-카르보니트릴 유도체 Withdrawn KR20080098484A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06100357.0 2006-01-16
EP06100357 2006-01-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080098484A true KR20080098484A (ko) 2008-11-10

Family

ID=35987201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087016682A Withdrawn KR20080098484A (ko) 2006-01-16 2007-01-15 카텝신 ｋ 및 ｓ 억제제로서의6-페닐-1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]피리딘-4-카르보니트릴 유도체

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1979351B1 (ko)
JP (1) JP5203968B2 (ko)
KR (1) KR20080098484A (ko)
CN (1) CN101374838B (ko)
AR (1) AR059018A1 (ko)
AT (1) ATE463496T1 (ko)
AU (1) AU2007204311B2 (ko)
BR (1) BRPI0706570A2 (ko)
CA (1) CA2635982A1 (ko)
DE (1) DE602007005775D1 (ko)
EC (1) ECSP088654A (ko)
ES (1) ES2342021T3 (ko)
IL (1) IL192133A0 (ko)
NO (1) NO20082791L (ko)
NZ (1) NZ569296A (ko)
PE (1) PE20080003A1 (ko)
RU (1) RU2400482C2 (ko)
TW (1) TW200734338A (ko)
WO (1) WO2007080191A1 (ko)
ZA (1) ZA200805566B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200911803A (en) * 2007-07-16 2009-03-16 Organon Nv 6-phenyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridine-4-carbonitrile derivatives
US7932251B2 (en) 2007-07-16 2011-04-26 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
WO2010071819A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
TW201035094A (en) 2009-01-16 2010-10-01 Organon Nv 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
US8026236B2 (en) 2009-01-16 2011-09-27 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
US9328118B2 (en) * 2012-04-17 2016-05-03 Astellas Pharma Inc. Nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocyclic compound
WO2016100184A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Forum Pharmaceuticals, Inc. Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
JP2018516973A (ja) 2015-06-10 2018-06-28 フォーラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＦｏｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのアミノベンゾイソオキサゾール化合物
EP3334740A4 (en) 2015-08-12 2019-02-06 Axovant Sciences GmbH GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF ALPHA 7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
WO2020201572A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Université De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning
CN116514813A (zh) * 2021-12-31 2023-08-01 轩竹生物科技股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU566842A1 (ru) * 1976-01-06 1977-07-30 Донецкое Отделение Физико-Органической Химии Института Физической Химии Им.Л.В.Писаржевского Ан Украинской Сср Способ получени замещенных имидазопиридинов
UA62972C2 (en) * 1997-07-03 2004-01-15 Application of imidazopyrimidins and imidazopyridins for the treatment of neural disorders
DE19845153A1 (de) * 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
SE0201980D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070197510A1 (en) * 2004-03-10 2007-08-23 Kazuyuki Ohmoto Nitriles and medicinal compositions containing the same as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
DE602007005775D1 (en) 2010-05-20
AR059018A1 (es) 2008-03-05
ES2342021T3 (es) 2010-06-30
JP5203968B2 (ja) 2013-06-05
AU2007204311B2 (en) 2011-07-14
PE20080003A1 (es) 2008-01-30
NZ569296A (en) 2010-04-30
ZA200805566B (en) 2009-04-29
AU2007204311A1 (en) 2007-07-19
ATE463496T1 (de) 2010-04-15
AU2007204311A8 (en) 2008-07-31
JP2009523717A (ja) 2009-06-25
CN101374838B (zh) 2013-04-03
CA2635982A1 (en) 2007-07-19
RU2400482C2 (ru) 2010-09-27
IL192133A0 (en) 2008-12-29
RU2008133588A (ru) 2010-02-27
CN101374838A (zh) 2009-02-25
EP1979351B1 (en) 2010-04-07
ECSP088654A (es) 2008-08-29
EP1979351A1 (en) 2008-10-15
BRPI0706570A2 (pt) 2011-04-05
TW200734338A (en) 2007-09-16
NO20082791L (no) 2008-10-14
WO2007080191A1 (en) 2007-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7687515B2 (en) 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
RU2400482C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ФЕНИЛ-1Н-ИМИДАЗО[4,5,-с] ПИРИДИН-4-КАРБОНИТРИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАТЕПСИНА К И S
EP1254138B1 (en) Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
ES2356279T3 (es) Derivados de 6-fenil-1h-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo como inhibidores de catepsina.
US7932251B2 (en) 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
TW202208379A (zh) 新穎的巨環lrrk2激酶抑制劑
JP2023533849A (ja) Ａｌｋ５阻害剤としてのピリダジニルアミノ誘導体
EP2387573B1 (en) 6-phenyl-1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin s and/or cathepsin k inhibitors
EP2523954B1 (en) 1h-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine-4- carbonitrile derivatives as cathepsin s inhibitors
MX2008009014A (en) 6-phenyl-1h-imidazo[4, 5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin k and s inhibitors
US20100184761A1 (en) 6-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
HK1142323B (en) 6-phenyl-1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin inhibitors
HK1052500B (en) Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20080709

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid