MX2014012634A - Compuesto heterociclico aromatico biciclico nitrogenado. - Google Patents

Compuesto heterociclico aromatico biciclico nitrogenado.

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Fumiyuki Shirai
Yutaka Nakajima
Takahiro Nigawara
Shohei Shirakami
Sunao Imada
Yuji Takasuna
Naohiro Aoyama
Junji Sato
Keita Nakanishi
Kaori Kubo
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

[Problema] Se proporciona un excelente agente terapéutico o profiláctico dirigido a enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, rechazo de injerto de un órgano, la médula o un tejido, lupus eritematoso sistémico o similares, el cual tiene como fundamento una actividad inhibidora de catepsina S. [Solución] Se confirma que un compuesto heterocíclico bicíclico nitrogenado representado por la fórmula (I) tiene una buena actividad inhibidora de catepsina S, y esta confirmación lleva a la realización de la presente invención. El compuesto de acuerdo con la presente invención tiene una actividad inhibidora de catepsina S y por lo tanto, puede usarse como un agente terapéutico o profiláctico dirigido a enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, rechazo de injerto de un órgano, la médula o un tejido, lupus eritematoso sistémico o similares.

Description

COMPUESTO HETEROCÍCLICO AROMÁTICO BICÍCLICO NITROGENADO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición por un compuesto heterocíclico aromático bicíclico que contiene nitrógeno útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o o lupus eritematoso sistémico por sus siglas en Antecedentes de la Invención La catepsina S es principalmente una cisteína proteasa lisosomal que se expresa en células que presenta antígeno como células y células y desempeña un papel en la degradación de una cadena invariante unida cuando se generan moléculas de clase II de complejo de gen de histocompatibilidad mayor II de Las moléculas de clase I I de M HC se unen a un péptido propio o un no péptido propio tomado del exterior de una y presentando el no péptido propio o péptido propio patógeno a células T positivas la secreción de varias citosinas es Se confirma que inhibiendo la catepsina S o haciendo a la catepsina S la carga del péptido antigénico a moléculas de clase I I de MHC es y la presentación de antígeno a células T positivas CD4 se y por una inmunorespuesta con respecto a un antígeno extranjero es disminuida et A este un inhibidor de catepsina S puede ser útil como un agente para prevenir tratar la inflamación y enfermedad inmune como artritis esclerosis psoriasis y enfermedad de y como un agente para prevenir tratar el rechazo de Se ha reportado que los compuestos representados por las siguientes fórmulas de Patente 1 y de Patente de Patente y de Patente exhibe inhibición de catepsina y son útiles como un agente para tratar inflamaciones como trastornos reumáticos inmunes y Se ha reportado que el compuesto representado por la siguiente fórmula exhibe la inhibición de catepsina y es útil como un agente para tratar inflamaciones como trastornos reumáticos inmunes y similares de Patente Química 1 esta publicación para los símbolos en las fórmulas a En la fórmula R es el arilo o heteroarilo que se puede sustituir con un halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de Y es N o R1 es Y Y en es O o y R7 es un heterociclo saturado de 5 a 6 relacionada Documentos de Patente de Patente 1 Folleto de Número de Publicación Internacional de Patente Folleto de Número de Publicación de Solicitud de Estados Unidos de Patente Folleto de Número de Publicación Internacional de Patente Folleto de Número de Publicación Internacional 201 1 de Patente Folleto de Número de Publicación Internacional de Patente Folleto de Número de Publicación Internacional Breve Descripción de la Invención Problemas que se Solucionarán por la Invención Se proporciona una composición por un compuesto heterocíclico aromático bicíclico que contiene nitrógeno útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o un o Medios para Solucionar los Problemas Como resultado de estudios intensivos con respecto a un compuesto que tiene el efecto inhibidor de catepsina los presentes inventores encontraron que un compuesto heterocíclico aromático bicíclico que contiene nitrógeno tiene el efecto inhibidor de catepsina de tal modo se concluye la Es la presente invención se relaciona con el compuesto de fórmula o una sal del y una composición farmacéutica que contiene el compuesto de fórmula o una sal del y un excipiente farmacéuticamente Un compuesto de fórmula o una sal del Química la X es CH o N Y es o N W es o L1 es un o R1 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un no aromático que puede estar no aromático que puede estar un heterociclo no aromático que puede estar y no aromático que puede estar heterociclo no aromático que puede estar o H R2 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con un o H R3 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con un o R4 son iguales como o diferente entre sí y R4 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con un o R5 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consiste en un y inferior que puede estar sustituido con un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que puede estar un heterociclo aromático que puede estar o un heterociclo no aromático que puede estar y n es el mismo o diferente entre y n es un número entero de 0 a El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con donde X es N R1 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un y un heterociclo no en el cual el heterociclo no aromático puede estar sustituido con un alquilo R3 es un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo en cual el grupo D2 es un cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo un heterociclo aromático que puede estar sustituido con alquilo un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con alquilo o O no y inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Z2 o heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un y un heterociclo no o inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Z2 o heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un y un heterociclo no y alquilo inferior o inferior que puede estar sustituido respectivamente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes de acuerdo con el descrito antes a son los mismos que o diferentes entre y es H o alquilo y Z2 es el grupo que consiste en y un El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con donde W es o L1 es o R1 es alquilo y el alquilo inferior puede estar sustituir con R2 es H R3 es un inferior o R4 es H y R5 es un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con donde W es El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con donde R5 es un grupo seleccionado del grupo que consisten en y en el cual cada uno de y octahidroindolizinilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con que está representado por la fórmula Química la R51 es H un alquilo un o aromático que puede estar sustituido con alquilo en el cual el heterocicloalquilo puede estar sustituido con alquilo o el amino cíclico puede estar sustituido con un halógeno o y R52 y R53 son los mismos que o diferentes entre y cada uno de R52 y R53 es H o un alquilo El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con donde R1 es un El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con donde L1 es El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con donde Y es N El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con donde R3 es un 1 El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con donde R51 es alquilo inferior O que puede estar sustituido con alquilo y cada uno de R52 y R53 es H El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con 1 donde R51 es alquilo El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con que se selecciona del siguiente grupo que consiste y Una composición que el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con y un excipiente farmacéuticamente Una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un o o nefritis que el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con El uso del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o o nefritis El uso del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con para prevenir o tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o o nefritis El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con para prevenir o tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o o nefritis Un método para prevenir o tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o o nefritis que administrar a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para prevenir tratar enfermedad autoinmune como un enfermedad alérgica como otro rechazo de injerto de un médula o tejido como otro SLE como aún otro o nefritis lúpica como además aún otro que contiene un compuesto de fórmula o una sal del Por otra la composición farmaceutica contiene un agente para prevenir tratar enfermedad como un enfermedad alérgica como otro rechazo de injerto de un médula o tejido como aún otro SLE como aún otro o nefritis lúpica como además aún otro que contiene un compuesto de fórmula o de una sal del la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula o una sal del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o o nefritis el compuesto de fórmula o una sal del mismo para el uso en prevenir tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o o nefritis y un método para prevenir tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o un o nefritis que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto de fórmula o de una sal del Por otra el es un humano o animales en necesidad de tal prevención o y en una modalidad el sujeto es un humano en necesidad de tal prevención o Por otra a menos que se describa de otra en un caso donde los símbolos en una fórmula química en la especificación tambien se usan en otras fórmulas el mismo símbolo indica el mismo Efectos de la Invención Por otra el compuesto de fórmula o una sal del mismo tiene un efecto inhibidor de catepsina y puede usarse como un agente para prevenir tratar enfermedad como un enfermedad alérgica como otro rechazo de injerto de un médula o tejido como aún otro SLE como aún otro o nefritis lúpica como además aún otro Descripción Detallada de la Invención A la presente invención se describirá En la presente es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono referido como y los ejemplos del mismo incluyen y El alquilo inferior es alquilo C1 como otro es isobutilo o como aún otro es metilo o etilo como aún otro es metilo como aún otro y es etilo como además otro es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o y los ejemplos del mismo incluyen 1 y 1 1 El alquileno inferior es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono como otro es etileno o trimetileno como aún otro es metileno o etileno como aún otro es metileno como aún otro y es etileno como además aún otro es Br o El halógeno es F como otro y es Cl como aún otro es un alquilo inferior sustituido con uno o más Como otro el alquilo inferior es un alquilo inferior sustituido con 1 a 5 y como aún otro el inferior es es un grupo cíclico saturado de hidrocarburo de 3 a 10 átomos de que puede tener un Los ejemplos de los mismos incluyen ciclooctilo y El cicloalquilo es el cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono como otro es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono como aún otro es ciclopropilo como aún otro es ciclobutilo como aún otro y es adamantilo como además aún otro Un grupo significa un grupo cíclico seleccionado de heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre y y un heterociclo bicíclico o tricíclico que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados de azufre y que es formado por el heterociclo aromático monocíclico que está fusionado con uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste en un heterociclo aromático monocíclico y un anillo de El óxido o el dióxido puede formarse mediante oxidación de azufre o de nitrógeno que es un átomo del Los ejemplos específicos de los mismos incluyen pirazolopirimidinilo y 1 El grupo heterociclo aromático es un grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros como otro es piridilo como aún otro y es imidazolilo como además otro Un grupo no significa un monocíclico de 3 a 15 miembros al grupo heterocíclico saturado tricíclico que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre y y como otro un grupo saturado heterocíclico monocíclicos a tricíclico de 4 a 10 El óxido o el dióxido puede formarse mediante la oxidación de azufre o de nitrógeno que es un átomo del Una parte del enlace de un anillo puede ser Los ejemplos específicos de los mismos incluyen joctilo y El grupo heterocíclico no aromático es un grupo heterocíclico saturado monocíclico o tricíclico de 4 a 10 miembros como otro es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 8 miembros como aún otro es piperidinilo o piperazinilo como aún otro y es piperidinilo como además aún otro Un grupo significa un grupo heterocíclico en el cual los enlaces entre los átomos del anillo en el grupo no descrito antes son solamente enlaces y los átomos de carbono que constituyen el anillo tienen sitios de Los ejemplos específicos de los mismos incluyen y Como otro el grupo heterocicloalquilo es o Un grupo que contiene significa un grupo que tiene un átomo de nitrógeno en el descrito en el cual los átomos de carbono que constituyen el anillo tienen sitios de Los ejemplos específicos de los mismos incluyen p i rro y El grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno es u como otro es o como aún otro es como aún otro y es como además otro Un grupo significa un grupo que tiene un átomo de nitrógeno en el no descrito en el cual los átomos de nitrógeno que constituyen el anillo tienen sitios de Los ejemplos específicos de los mismos incluyen 1 1 y 1 Como otro el grupo amino cíclico es p irrol i d i n 1 o y como aún otro es En la presente por en un caso donde L1 es O está unido a y alquileno inferior está unido a En la presente estar significa que no tiene ningún o tiene 1 a 5 Por otra en un caso de que tiene una pluralidad de estos sustituyentes pueden ser los mismos como o diferentes entre Como sustituyentes aceptables de no aromático que puede estar heterociclo no aromático que puede estar un heterociclo no aromático que puede estar y heterociclo no aromático que puede estar en R1 en la fórmula o heterociclo no en heterociclo no aromático que puede estar los grupos muestran como el siguiente grupo D1 pueden estar El grupo D1 es un o heterociclo no y alquilo inferior o inferior que puede estar sustituido respectivamente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes de acuerdo con el descrito antes a Otro aspecto del grupo D1 es un y alquilo Como sustituyentes aceptables del heterociclo no aromático que puede estar descrito en R5 en la fórmula los grupos mostrados como el siguiente grupo D2 puede estar El grupo D2 es un cicloalquilo que puede estar sustituido con un alquilo un heterociclo aromático que puede estar sustituido con alquilo un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con alquilo o O no y inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Z2 o heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un cicloalquilo y un heterociclo no o inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Z2 o heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un cicloalquilo y un heterociclo no y alquilo inferior o inferior que puede estar sustituido respectivamente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes de acuerdo con el descrito antes a los son los mismos que o diferentes entre y es H o un alquilo y Z2 es un grupo que consiste en y un Otro aspecto del grupo D2 es un cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo un heterociclo aromático que puede estar sustituido con alquilo un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con alquilo o o no y inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Z2 o heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un y o inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Z2 o heterociclo no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un y y alquilo inferior o inferior que puede estar sustituido respectivamente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes de acuerdo con el descrito antes a Otro aspecto del grupo D2 es un un heterociclo aromático que puede estar sustituido con alquilo heterociclo no y no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo y y 1 un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes de acuerdo con el descrito antes a Otro aspecto del grupo es un un heterociclo aromático que puede estar sustituido con alquilo heterociclo no y no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo un y y alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes de acuerdo con el descrito antes a Otro aspecto del grupo D2 es y no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo un y y alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes de acuerdo con el descrito antes a Otro aspecto del grupo D2 es y no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y y un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes según el a el descritos Otro aspecto del grupo D2 es alquilo y no aromático que puede estar sustituido con alquilo Como sustituyentes aceptables de de 3 a 8 átomos de carbono que puede estar o aromático que puede estar en R5 en la fórmula los grupos mostrados como el siguiente grupo D3 pueden estar El grupo D3 es un o y alquilo inferior o inferior que puede estar sustituido respectivamente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes de acuerdo con el descrito antes a Otro aspecto del grupo D3 es alquilo y un El aspecto de la presente invención se muestra a en esta sección significa compuesto o una del Un compuesto de fórmula en la cual X es Como otro un compuesto en el cual X es N Un compuesto de fórmula en la cual Y es Como otro un compuesto en el cual Y es N Un compuesto de fórmula en la cual W es o Como otro un compuesto en el cual W es Un compuesto de fórmula en la cual L1 es o Como otro un compuesto en el cual es u Como aún otro un compuesto en el cual L1 es Un compuesto de fórmula en la cual R1 es alquilo inferior que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en y un heterociclo no en el cual el heterociclo no aromático puede estar sustituido con alquilo Como otro un compuesto en el cual R1 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con o Como aún otro un compuesto en el cual R1 es alquilo inferior que puede estar sustituido con Como aún otro un compuesto en el cual es alquilo Como además aún otro un compuesto en el cual R1 es Un compuesto de fórmula en la cual R2 es alquileno inferior que puede estar sustituido con un halógeno o un Como otro un compuesto en el cual R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con un Como aún otro un compuesto en el cual R2 es Un compuesto de fórmula en la cual R3 es inferior o Como otro un compuesto en el cual R3 es Como aún otro un compuesto en el cual R3 es Un compuesto de fórmula en la cual los R4 son los mismos que o diferentes entre y R4 es H o un Como otro un compuesto en el cual todos los R4 son H Un compuesto de fórmula en la cual R5 es alquilo inferior que puede estar sustituido con un heterociclo aromático que puede estar o un heterociclo no aromático que puede estar Como otro un compuesto en el cual R5 es alquilo inferior que puede estar sustituido con o un heterociclo no aromático que puede estar Como aún otro un compuesto en el cual R5 es un heterociclo no aromático que puede estar Como aún otro un compuesto en el cual R5 es un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno que puede estar Como aún otro un compuesto en el cual R5 es azetidinilo que puede estar pirrolidinilo que puede estar piperidinilo que puede estar u octahidromdolizinilo que puede estar Como aún otro un compuesto en el cual R5 es piperidinilo que puede estar Un compuesto de fórmula en la cual R5 es Química R52 Un compuesto de acuerdo con en el cual R51 es alquilo o Como otro un compuesto de acuerdo con en el cual es o que puede estar sustituido con alquilo o Como aún otro un compuesto de acuerdo con en el cual R51 es alquilo O que puede estar sustituido con alquilo Como aún otro un compuesto de acuerdo con en el cual R51 es alquilo Como además aún otro un compuesto de acuerdo con en el cual R51 es Un compuesto de acuerdo con en el cual cada uno de R52 y R53 es H 1 Un compuesto de fórmula en la cual combinan dos o más entre los aspectos arbitrarios descritos en los puntos anteriormente Aún otro aspecto de la presente invención se muestra a Un compuesto de fórmula o una sal del mismo en la cual X es Y es N W es L1 es R1 es R2 es H R3 es todos los R4 son los R5 es Química R51 es un alquilo y cada uno de R52 y de R53 es H Aún otro aspecto de la presente invención se muestra a Un compuesto de fórmula o una del mismo en la cual X es R1 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un y un heterociclo no en el cual el heterociclo no aromático puede estar sustituido con alquilo y R5 es un heterociclo no aromático que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo Los ejemplos de un compuesto específico contenido en el compuesto de fórmula o de una del mismo incluyen los siguientes y y sales de los Los ejemplos de otro compuesto específico contenido en el compuesto de fórmula o una de mismo incluyen los siguientes y y sales de los En el compuesto de fórmula los tautómeros o isómeros geometricos pueden estar presentes dependiendo de los tipos de En la presente el compuesto de fórmula se describe como que solamente una forma de no obstante la presente invención también incluye otros y también incluye un isómero separado o una mezcla de los el compuesto de fórmula puede tener un átomo de carbono asimétrico o una asimetría y un isómero óptico basado en esto puede estar La presente invención también incluye un isómero óptico separado del compuesto de fórmula o una mezcla del la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede ser convertido en un grupo un grupo o un grupo carboxilo mediante solvólisis o bajo condiciones Como el grupo que forma el se ejemplifican los grupos descritos en y Research and Drug Publishing una sal del compuesto de fórmula es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de fórmula y una sal de adición de ácido o una sal con una base puede formarse dependiendo de los tipos de las sales de adición de ácido de ácidos inorgánicos como ácido ácido ácido ácido ácido y ácido y ácidos orgánicos como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y ácido sales de bases inorgánicas como y y bases orgánicas como y sales de varios aminoácidos como acetilleucina y similares y derivados de y se ejemplifican sal de la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos del compuesto de fórmula o una del y sustancias de polimorfismo la presente invención también incluye un compuesto etiquetado con varios isótopos radiactivos o no de El compuesto de fórmula y una sal del mismo puede prepararse aplicando varios métodos sintéticos conocidos usando las características basadas en la estructura básica de los mismos o los tipos de En aquel puede ser eficaz en una teenología preparada cuyo grupo funcional es sustituido con un grupo protector adecuado que pueda ser convertido fácilmente en el grupo en la etapa de formar una materia prima a un intermediario dependiendo de los tipos de grupos Como un grupo pueden ser ejemplificados los grupos protectores descritos en Protective Groups in Organic Synthesis escrita por G Wuts y y éstos pueden seleccionarse y usarse adecuadamente dependiendo de las condiciones de reacción En tal se introduce el grupo se realiza una y se retira el grupo si es Haciendo es posible obtener un compuesto el profármaco del compuesto de fórmula puede prepararse además realizando la reacción introduciendo un grupo específico en la etapa de una materia prima a un intermediario de la misma manera como el del grupo protector descrito o usando el compuesto obtenido de fórmula La reacción puede realizarse aplicando los métodos conocidos por los expertos en la técnica como esterificación amidación o deshidratación A los metodos de preparación representativos del compuesto de fórmula serán Cada método de preparación puede también realizarse con referencia a las referencias descritas en la Por otra el método de preparación de la presente invención no se limita a los ejemplos descritos a Método de Química I ia Hal representa un Lo mismo se aplicará en Un compuesto de la presente invención puede obtenerse sometiendo un compuesto a una reacción de En esta el compuesto y un reactivo de cianación predeterminado se usan en cantidades o cualquiera de los mismos en una cantidad y la mezcla de los mismos se agita generalmente durante horas a 5 días bajo calentamiento a reflujo desde temperatura en un solvente que es inerte a la reacción o en ausencia de un en presencia de un catalizador Los ejemplos del solvente usado en esta que no están particularmente incluyen hidrocarburos aromáticos como tolueno y los eteres como dioxano y hidrocarburos halogenados como 1 y N sulfóxido de acetato de acetonitrilo y una mezcla de los Los ejemplos del reactivo de cianación incluyen cianuro de Los ejemplos del catalizador predeterminado incluyen trifluoroacetato de y Es en algunos casos ventajosos para el progreso suave de la reacción para llevar a cabo la reacción en presencia de fosfinas como trifenilfosfina o Método de Química la A representa heterocicloalquilo que contiene nitrógeno que puede estar Lo mismo se aplicará en Un compuesto de la presente invención puede obtenerse sometiendo un compuesto a una reacción de eliminación de En esta el compuesto y una solución de acetato de etilo de cloruro de hidrógeno se usan en cantidades o cualquiera de los mismos en una cantidad y la mezcla de los mismos se agita generalmente durante horas a 5 días bajo calentamiento a reflujo desde temperatura en un solvente que es inerte a la reacción o en ausencia de un Los ejemplos del solvente usado en esta que no están particularmente incluyen hidrocarburos aromáticos como tolueno y eteres como dioxano y hidrocarburos halogenados como 1 y sulfóxido de acetato de acetonitrilo y una mezcla de los En esta una solución de dioxano de cloruro de ácido o similares con excepción de la solución de acetato de etilo de cloruro de hidrógeno pueden Método de Química la Lv representa un grupo y W1 representa o Lo mismo se aplicará en Un compuesto de la presente invención puede obtenerse sometiendo un compuesto y un compuesto a una reacción de los ejemplos del grupo saliente incluyen un un grupo metansulfoniloxi y un grupo En esta el compuesto y el compuesto se usan en cantidades o cualquiera de los mismos en una cantidad y la mezcla de los mismos se agita generalmente durante horas a 5 días bajo calentamiento a reflujo desde temperatura en un solvente que es inerte a la reacción o en ausencia de un en presencia de un reactivo básico Los ejemplos del solvente usado en esta que no están particularmente incluyen hidrocarburos aromáticos como tolueno y eteres como dioxano y hidrocarburos halogenados como 1 y N N sulfóxido de acetato de y una mezcla de los Los ejemplos del reactivo básico incluyen bases orgánicas como etilamina de y o bases inorgánicas como carbonato de carbonato hidróxido de potasio e hidruro de es en algunos casos ventajoso que el progreso suave de la reacción para realizar la reacción en presencia de yoduro de potasio o Functional Group escrito por Sandler y 2a 1 Academic Press 1991 in Experimental editado por The Chemical Society of 14 Metodo de Química Un compuesto de la presente invención puede obtenerse sometiendo un compuesto y un compuesto a una reacción de sustitución de En esta el compuestos y el compuesto se usan en cantidades o cualquiera de los mismos en una cantidad y la mezcla de los mismos se agita generalmente durante horas a 5 días bajo calentamiento a reflujo desde temperatura en un solvente que es inerte a la reacción o en ausencia de un en presencia de un reactivo básico Los ejemplos del solvente usado en esta que no están particularmente incluyen hidrocarburos aromáticos como tolueno y eteres como dioxano y hidrocarburos halogenados como 1 y N sulfóxido de acetato de y una mezcla de los Los ejemplos del reactivo básico incluyen bases orgánicas como etilamina de y o bases inorgánicas como carbonato de carbonato hidróxido de potasio e hidruro de es en algunos casos ventajoso para el progreso suave de la reacción calentar la mezcla de reacción mediante irradiación de Varios sustituyentes en los grupos R1 y R5 en el compuesto de fórmula pueden convertirse fácilmente a otros grupos funcionales usando el compuesto de fórmula como una materia prima usando una reacción descrita en los Ejemplos descritos a una reacción evidente a los expertos en la o métodos modificados de los Por los procesos que los expertos en la técnica pueden emplear generalmente como reducción aminación oxidación aminación alquilación y epoxidación puede realizarse en combinación arbitraria de los del Compuesto En los metodos de preparación un compuesto inicial puede prepararse por los métodos a los métodos descritos en los Ejemplos de Preparación como se describe más métodos o métodos modificados de los de la Materia Prima 1 Química la los Hal son los mismos que o diferentes entre y Hal representa un Los Q son los mismos que o diferentes entre y Q representa H alquilo o alquileno inferior en el cual dos Q se combinan para ser El método de preparación es un método para preparar un compuesto inicial en el primer método de Un compuesto inicial puede obtenerse sometiendo un compuesto y un compuesto a una reacción de En esta el compuestos y el compuesto se usan en cantidades o cualquiera de los mismos en una cantidad y la mezcla de los mismos se agita generalmente durante horas a 5 días bajo calentamiento a reflujo desde temperatura en un solvente que es inerte a la en presencia de un reactivo básico y de un catalizador de Esta reacción se realiza preferiblemente en una atmósfera de gas Los ejemplos del solvente usado en esta que no están particularmente incluyen hidrocarburos aromáticos como tolueno y como dioxano y hidrocarburos halogenados como 1 y alcoholes como y N sulfóxido de y un solvente mezclado de los Los ejemplos preferidos de la base incluyen bases inorgánicas como carbonato de carbonato carbonato de acetato de potasio e hidróxido de Los ejemplos preferidos del catalizador de paladio incluyen y cloruro de 1 es en algunos casos ventajosos para el progreso suave de la reacción para calentar la mezcla de reacción mediante irradiación de editado por Meijere y 1 a edición VCH Publishers 1997 in Experimental editado por The Chemical Society of 13 de Materia Prima Química 1 1 El de preparación es un método para preparar un compuesto inicial en el segundo método de El compuesto inicial puede obtenerse sometiendo un compuesto a una reacción de Esta reacción puede realizarse de la misma manera como en el primer método de El compuesto es el compuesto que es el heterocicloalquilo que contiene nitrógeno en el cual R5 está protegido por de Materia Prima Química la PG representa un grupo El de preparación es un método para preparar un compuesto en el cual W1 en el compuesto inicial en el tercer método de preparación es Un compuesto puede obtenerse sometiendo el compuesto y un compuesto a una reacción de Los ejemplos del grupo protector incluyen un grupo y Esta reacción puede realizarse de la misma manera como en la síntesis de materia prima 1 Un compuesto puede obtenerse sometiendo el compuesto a una reacción de Esta reacción puede realizarse de la misma manera como en el primer método de El compuesto puede obtenerse desprotegiendo el compuesto de Materia Prima Química la Lvg representa Lv o El metodo de preparación es un método para preparar un compuesto inicial en el cuarto método de preparación En un caso donde Lvg es el compuesto inicial puede obtenerse sometiendo un compuesto y un compuesto a alquilación Esta reacción puede realizarse de la misma manera como en el tercer método de En un caso donde Lvg es el compuesto inicial puede obtenerse sometiendo el compuesto y el compuesto a una reacción de Mitsunobu En esta el compuestos y el compuesto se usan en cantidades o cualquiera de los mismos en una cantidad y la mezcla de los mismos se agita generalmente durante horas a 5 días bajo calentamiento a reflujo desde temperatura en un solvente que es inerte a la reacción o en ausencia de un en presencia de una fosfina orgánica y éster o amida de ácido Los ejemplos del solvente usado en esta que no están particularmente incluyen hidrocarburos aromáticos como tolueno y eteres como dioxano y hidrocarburos halogenados como 1 y N sulfóxido de acetato de y una mezcla de los Los ejemplos de la fosfina orgánica incluyen trifenilfosfina y Los ejemplos del éster o de la amida de ácido azodicarboxílico incluyen azodicarboxilato de azodicarboxilato de y 1 El compuesto de fórmula se aísla y se purifica como un compuesto una del un un o una sustancia de polimorfismo La sal del compuesto de fórmula puede prepararse mediante una reacción de formación de sal El aislamiento y la purificación se realizan aplicando operaciones químicas comunes como cristalización y varios tipos de cromatografía Varios isómeros pueden prepararse seleccionando un compuesto inicial o pueden separarse usando una diferencia en propiedades fisicoquímicas entre los Por los isómeros ópticos son obtenidos mediante métodos de resolución óptica generales cristalización fraccional que lleva a una sal diastereomérica con una base ópticamente activa o un o cromatografía usando una columna de una mezcla y pueden también prepararse a partir de un compuesto inicial ópticamente activo La actividad farmacológica del compuesto de fórmula se confirmó por las pruebas mostradas a continuación Ejemplo de Prueba 1 Medición de una Actividad Inhibidora de Catepsina S humana In vitro Se agregaron 5 mI de una enzima de catepsina S humana a una placa de 96 pozos para ser 20 se realizó la dilución de diez veces del compuesto de prueba mM de solución de en serie con una solución amortiguadora por ensayo solución de 50 mM de metóxido de 250 mM de cloruro sódico y 5 mM de ditiotreitol por sus siglas en ajustada a pH con ácido clorhídrico 1 seis veces de tal manera que la concentración final se convierte en nM a 10 20 mI de cada uno de las soluciones se agregó a los pozos concentración de DMSO final fue y 25 mI de sustrato sintético 1 fabricado por PEPTI DE se agregaron a la misma de tal manera que la concentración final se convierte en 40 de tal modo comenzando una reacción Una intensidad de fluorescencia longitud de onda de 380 nm y una longitud de onda de 460 se midieron a durante 10 minutos inmediatamente después del inicio de la reacción usando un espectrofotómetro de fluorescencia MAX GEMINI fabricado por Molecular Devices y la velocidad de reacción en este tiempo minutos o 10 cuando la linearidad se observó se determinó en cada concentración del compuesto de Una velocidad de reacción en el momento de no agregar una enzima en la cual el compuesto de prueba no se agregó y una velocidad de reacción en el momento de agregar una enzima en la cual el compuesto de prueba no se agregó se ajustó a de inhibición y de una velocidad de inhibición en cada concentración se y los valores Cl 50 se calcularon mediante un método de regresión Los resultados se muestran en la Tabla En la Ex representa de compuesto de y los Datos 1 representan un valor I so de la actividad inhibidora de catepsina S 1 Ejemplo de Probar 2 Evaluación del Efecto inhibidor de Expresión de Clase I I de MHC in vitro Usando Celulas de Bazo de Ratón de Evaluación En células que presentan la inhibición de catepsina S inhibe la expresión de moléculas de clase II de Como un se inhibe la producción de y la disminución de una inmunorespuesta Para una expresión aumentada de la clase I I de MHC en células se examinó el efecto inhibidor del compuesto representado por la fórmula las células de bazo recolectadas a partir de ratones se sembraron en una placa de 96 pozos para ser un 1 x 105 la dilución de cinco veces de 10 mM de solución de DMSO del compuesto de prueba se realizó serialmente con medio de RPMI 1640 de suero bovino fetal por sus siglas en 5 x 10 5 M de 50 l de penicilina y 50 de nueve veces de tal manera que la concentración final se convierte en nM a 10 mM y los productos resultantes se agregaron a la misma concentración de DMSO final fue Al mismo se agregó LPS a los pozos de tal manera que la concentración final se convierte en 2 y el cultivo se realizó a durante 48 horas en de Después de las células se tiñeron a durante 20 minutos con estreptavidina etiquetada con PE BIOSCIENCE 554061 y el anticuerpo YAe etiquetado con biotina junto con el anticuerpo B220 anti ratón etiquetado con FITC BIOSCI ENCE y un nivel de expresión de fluorescencia de de clase II de MHC al cua I el peptido Ea en células B positivas B220 se unió se midió usando un sistema de citometría de flujo EasyCyte Plus fabricado por Millipore Un valor al momento de la desestimulación de LPS en el cual el compuesto de prueba no se agregó y un valor al momento del estímulo de LPS en el cual el compuesto de prueba no se agregó se ajustó a de inhibición y de una velocidad de inhibición en cada concentración se y los valores Cl50 se calcularon mediante un método de regresión Los resultados se muestran en la Tabla En la Ex representa el Número de compuesto de y Datos 2 representan un valor Cl50 A partir de los resultados de la Prueba 2 se confirmó que algunos compuestos de fórmula inhiben la expresión aumentada de clase II de MHC en celulas Ejemplo de Prueba 3 Evaluación del Efecto Inhibidor de ex Expresión de la vivo clase I I de MHC ex vivo Usando Sangre Periférica de Ratón El efecto inhibidor de expresión de las moléculas de clase II de MHC se evaluó en un sistema ex El compuesto de prueba se administró oralmente en ratones y se examinó el efecto inhibidor con respecto a la expresión aumentada de la clase II de M HC en células B en sangre periférica después de la administración Es 10 del compuesto de prueba disuelto en un vehículo de solvente de propilenglicol de ricino curado 80 1 C I equivalentes con respecto al compuesto de se administró oralmente 1 o 3 a ratones y se recolectó la sangre periferica después de 3 10 mI de medio RPMI 1640 5 x 10 5 M de 50 l de y 50 de o 10 mI de LPS ajustado con el medio de tal manera que la concentración final se convierte en 100 se agregó a 90 mI de la sangre y se realizó el cultivo a durante 15 horas en de Después de se tiñeron las células a durante 30 minutos con anticuerpo etiquetado con FITC BIOSCIENCE y anticuerpo B220 etiquetado con PE BIOSCIENCE y se realizaron la hemolisis y la fijación a durante 10 minutos usando un amortiguador BIOSCI ENCE Fosflow Buffer Después de usando un sistema de citometría de flujo I I fabricado por BD BIOSCI se midió un nivel de expresión de clase II de MHC en una superficie de célula B positiva B220 usando una intensidad de fluorescencia de FITC referida como como un La diferencia entre un MFI al momento del estímulo de LPS y se ajustaron un MFI al momento de la desestimulación de LPS se ajustó a un AM FI un AMFI de un ratón en el cual se administraron 10 solamente de vehículo a 1 y se calculó el índice de inhibición de mediante la administración del compuesto de A partir de los resultados de la Prueba 3 el compuesto del Ejemplo 28 exhibió 40 1 de inhibición el compuesto del Ejemplo 39 exhibió 61 de inhibición y el compuesto del Ejemplo 158 exhibió 59 1 de inhibición y la expresión aumentada de la clase I I de MHC se inhibió Es se confirmó que algunos compuestos de fórmula inhiben la expresión aumentada de la clase I I de MHC en celulas B de sangre Ejemplo de Prueba 4 Evaluación del Efecto inhibidor de Producción de Anticuerpo en el Modelo de Producción de Anticuerpo inducido por Ova de Ratón Se realizó la evaluación de un efecto inhibidor de producción de anticuerpo in Se sensibilizaron los ratones machos mediante la administración intraperitoneal de 200 de una emulsión que consisten de 100 de ovalbumina y 100 pl de un adyuvante de Freund completo por sus siglas en 231 131 y una semana después de se sensibilizaron los ratones mediante la administración intraperitoneal de 200 mI de una emulsión que consisten en 50 pg de OVA y 100 pl de adyuvante de Freund incompleto por sus siglas en FCO El compuesto de prueba disuelto en un vehículo de solvente de propilenglicol 80 1 equivalentes con respecto al compuesto de se administró oralmente 1 o 3 en 10 a partir del Día 0 al Día y se evaluó un título de anticuerpo IgG específico de OVA en plasma de sangre en el Día Se realizó la medición del título de anticuerpo usando una muestra de plasma de sangre que se diluyó veces mediante un de y se representó el título de anticuerpo como una relación con respecto a plasma de sangre de Un título de anticuerpo de un ratón al cual el vehículo se administró oralmente en 10 a partir del Día 0 al Día 14 se ajustó a de se ajustó un título de anticuerpo de un ratón normal al cual el vehículo se administró oralmente a 10 a partir del Día 0 al Día 14 y que no se sensibilizó con OVA a de y se calculó la velocidad de inhibición al momento de la administración del compuesto de A partir de los resultados de la Prueba 4 el compuesto del Ejemplo 2 exhibió 61 de inhibición p el compuesto del Ejemplo 28 exhibió 83 de inhibición y el compuesto del Ejemplo 39 exhibió 74 de inhibición y la producción de anticuerpo se inhibió Es se confirmó que algunos compuestos de fórmula inhiben la producción de Ejemplo de Prueba 5 Evaluación del Efecto inhibidor de Inicio de SLE en Modelo Espontáneo Usando el Ratón F1 Se usaron ratones F1 como un modelo de SLE que desarrolla espontáneamente una condición cerca de los humanos et Proceedings of the university otago medical school 1961 Advances in Perry et Journal of Biomedicine and 201 1 Article I D Review Los ratones hembra F1 se agruparon en base de un 5 nivel de proteína de orina al momento de 20 semanas de un título de anticuerpo un nivel de expresión de clase II de MHC en celulas B de sangre y un peso En este se excluyó un individuo que tenía mayor de 100 de proteína de Después de 20 ío semanas de el compuesto de prueba se administró oralmente una vez al se realizaron la recolección de orina y la recolección de sangre cada 4 semanas después de y se evaluaron las transiciones dependientes de tiempo de la proteína de un título de anticuerpo y un nivel de 15 expresión de clase I I de MHC en células B de sangre La evaluación terminó al momento cuando el individuo aumentó en proteína de orina en el grupo de administración de vehículo alcanzó la mayoría momento de 41 semanas de A partir de los resultados de la Prueba 5 al 0 momento de 41 semanas de la proteína de orina de los individuos de 6 casos entre 8 casos en el grupo de administración de vehículo fue 1 o En el grupo de administración del compuesto del Ejemplo la proteína de orina de todos los individuos de 10 casos fue 100 o 5 Por lo se confirmó que el compuesto del Ejemplo 39 incluido en la fórmula inhibe un aumento de la proteína de y mantiene funciones de riñón en la Prueba 5 un título de anticuerpo de dsADN al momento de 41 semanas de edad se midió mediante el metodo de El promedio de un título de anticuerpo de dsADN de los casos del grupo 6 de administración de vehículo fue En el grupo compuesto de administración del Ejemplo el promedio de un título de anticuerpo de dsADN de 10 casos fue 1 Por lo se confirmó que el compuesto del Ejemplo 39 incluido en la fórmula inhibe un aumento de un título de anticuerpo se realizó una evaluación de patología del tejido de riñón en la Prueba 5 Se preparó una sección incrustada en parafina fijada en formalina del tejido de se preparó un espécimen mediante tinción con plata periódica por sus siglas en y se observó el espécimen con un De acuerdo con la clasificación histológica de la nefritis lúpica mediante una imagen histopatológica se clasificó en la Clase I Clase I I de Clase I I I focal y Clase IV y Clase VI lúpica esclerótica A partir de los resultados de la Prueba 5 se confirmó que el compuesto del Ejemplo 39 incluido en la fórmula puede usarse para prevenir tratar A partir de los resultados el compuesto de fórmula o sales del mismo pueden usarse para prevenir tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o o nefritis Como un aspecto del rechazo de injerto de un médula o rechazo del tipo relacionado a anticuerpo en los cuales las células B están implicados y un rechazo del tipo relacionado a célula T en el cual las células T están implicadas puede Como otro el rechazo tipo relacionado a anticuerpo en el cual las células B están implicadas puede Como un aspecto de enfermedad artritis colitis enfermedad de lupus eritematoso síndrome de esclerosis y similares pueden Como un aspecto de enfermedad dermatitis y similares pueden Como un aspecto de nefritis lupus del sistema nervioso y similares pueden Como un aspecto de la nefritis síndrome falla y similares pueden Una composición farmacéutica que contiene una o dos o más clases del compuesto de fórmula o una de las mismas como un ingrediente activo puede prepararse mediante los métodos que son ejecutados que usan los excipientes comúnmente usados en la es excipientes farmacéuticos o portadores La administración puede ser cualquier forma de una administración oral por una una una un polvo o una medicina o una administración parenteral mediante inyecciones intramusculares intravenosas un una gota para los un ungüento una solución un un parche una solución un parche transmucósico o un Como una composición sólida para la administración una un un gránulo o similares pueden En tal composición una o dos o más clases de ingredientes activos se mezclan con por lo menos uno de los excipientes De acuerdo con métodos comúnmente usados en la técnica la composición puede contener un aditivo por un un un estabilizador o un La tableta o si es puede cubrirse con una película de o una sustancia soluble en el estómago o soluble Una composición líquida para la administración oral contiene una una preparación de una un jarabe o un elixir que es farmacéuticamente y contiene un diluyente inerte generalmente por agua purificada o Además del diluyente la composición líquida puede contener adyuvantes como un agente un agente humectante y una un un una fragancia o un La inyección para la administración parenteral contiene una preparación de solución acuosa o no acuosa una suspensión o una Como el solvente por agua destilada para inyección o solución salina fisiológica se Como el solvente no por alcoholes como etanol se Tal composición puede incluir además un agente un un agente un un un estabilizador o un Por éstos son esterilizados mediante una filtración a través de un filtro de retención de mezcla de un o éstos también pueden usarse preparando una composición sólida y antes de disolver o suspender la composición en agua estéril o un solvente estéril para Se contienen como una preparación un un una una un un una una gota para los ojos y un ungüento Se contienen una base de ungüento generalmente base de medicina líquida acuosa o no suspensión y El agente transmucósico como un agente inhalante y pernasal puede usarse en una forma líquida o y puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la Por un excipiente un ajustador de un un un un estabilizador y un espesante pueden agregarse En la es posible usar un dispositivo para una inhalación o una insuflación Por usando un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida o un la administración puede realizarse como un compuesto solo o un polvo de una mezcla o como una solución o una suspensión en combinación con un portador que es farmacéuticamente Un inhalador en polvo seco puede ser un inhalador para administraciones simples o y es posible usar el polvo seco o una cápsula que contiene un propulsor por una forma de un espray en aerosol presurizado utiliza un gas adecuado como hidrofluoroalcano o dióxido de carbono puede En un caso de una administración oral una dosis diaria adecuada es de aproximadamente a 100 de peso preferiblemente a 30 y más preferiblemente a 10 y esta dosis se administra una vez o 2 a 4 En un caso de una administración una dosis diaria es adecuadamente de aproximadamente a 10 de peso y esta dosis se administra una vez o varias veces por como el agente aproximadamente a 100 de peso corporal se administran una vez o varias veces por La dosis es adecuadamente determinada de acuerdo con casos individuales en consideración de edad y La dosis difiere dependiendo de los tipos de una ruta de una forma de un sitio de un excipiente y un y la composición farmacéutica de la presente invención contiene una o más clases del compuesto de fórmula o una del mismo en el cual ingrediente activo es en peso a en y en peso hasta en peso como un cierto El compuesto de fórmula o una del mismo puede usarse en combinación con varios agentes terapéuticos o agentes preventivos para los cuales se cree que el compuesto de fórmula o una del mismo descrita antes muestra En el uso o administración separada en sucesión puede o la administración puede realizarse en un intervalo de tiempo La formulación de administración puede formularse o puede ser una composición farmacéutica que incluye varios agentes terapéuticos o agentes preventivos para los cuales se cree que el compuesto de fórmula o una del mismo descrita antes muestra eficacia y el compuesto de fórmula o de una del Ejemplos Más los métodos de preparación para el compuesto de fórmula o sales del mismo serán descritos más detalladamente con referencia a los Por otra la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los siguientes la preparación de metodos para los compuestos iniciales será descrita en los Ejemplos de el método de preparación para el compuesto de fórmula no se limita a solamente los métodos de preparación en los Ejemplos específicos mostrados más y el compuesto de fórmula puede también prepararse usando una combinación de los métodos de preparación o un método evidente a los expertos en la Las siguientes abreviaturas pueden usarse en algunos casos en los Ejemplos de y Tablas más Número de Ejemplo de Número de Número de Ejemplo de Preparación preparado por el mismo Syn Número de Ejemplo preparado en el mismo fórmula estructural Datos valor de ESI en espectrometría de masa de ionización a menos que se especifique lo valor de de ionización ESI a menos que se especifique lo valor de en espectrometría de masa de ionización a menos que se especifique lo valor de Cl en espectrometría de masa de ionización C I a menos que se especifique lo valor de APCI en espectrometría de masa de ionización química de presión atmosférica APCI a menos que se especifique lo valor de simultánea de APCI y a menos que se especifique lo RMN 1 d en 1 H RMN en sulfóxido de d en H RM N en singlete doblete triplete cuarteto multiplete línea amplia acetato de N N MeOH carbonato de bicarbonato de sulfato de sodio sulfato de magnesio El HCI en una fórmula estructural representa clorhidrato y Fum representa El número de HCI anterior representa un relación Por HCI significa monoclorhidrato y 2HCI significa Un compuesto marcado con en una fórmula estructural representa un compuesto que es una sustancia ópticamente En las siguientes hay los casos donde PSyn se describe como y muestra que el compuesto de Ejemplo es preparado mediante el mismo metodo como en el compuesto de PEx Por en las siguientes hay una descripción de PSyn3 en Syn del y muestra que el Ejemplo 123 es preparado mediante el mismo método como en el Ejemplo de Preparación Una descripción de en Psyn y Syn muestra que la preparación es realizada por el mismo método como en el Ejemplo y usando el producto como una materia la preparación es realizada mediante el mismo método como en el Ejemplo Por en las siguientes hay una descripción de 1 1 en Syn del y muestra que el Ejemplo 102 es preparado mediante el mismo método como en el Ejemplo de preparación y la preparación es realizada mediante el mismo método como en el Ejemplo 1 1 En las siguientes un compuesto marcado con en el Número de Ejemplo representa un compuesto que no se incluye en la definición de las El análisis térmico se midió bajo las siguientes DSC Q 2000 fabricado por TA mperatura ambiente a un índice de aumento de temperatura de N2 una bandeja de muestra hecha de Para una descripción de una temperatura máxima de absorción de significa y como otro significa 1 Ejemplo de Preparación 1 dioxaborolano y se agregaron a una mezcla de dioxano y agua en una atmósfera de y se agitó la mezcla de reacción a durante 6 Despues la mezcla de reacción se enfrió a temperatura la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice 1 a por lo cual se obtuvo como un sólido de color amarillo Ejemplo de Preparación 2 Después se agregaron de hidruro de sodio a una solución de de butilo en DMF a en una atmósfera de se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 Despues se enfrió la mezcla de reacción a se agregó a la Se agitó la mezcla de reacción a durante 30 y se agitó a temperatura ambiente durante 3 Después se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo de como un líquido Ejemplo de Preparación 3 Se agregaron zinc cianuro de zinc y trifluoroacetato de paladio a una solución de d piri m i d i I I uo ro meti carboxilato de en D Ac a temperatura ambiente en una atmósfera de y se agitó la mezcla a 1 durante 5 Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregó EtOAc a la seguido por agitación y se separó el material insoluble mediante filtración usando Se lavó este filtrado con una solución acuosa saturada de y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc 1 a 1 1 por lo cual se obtuvo carboxilato de como un sólido de color amarillo Ejemplo de Preparación 4 Se agregaron carbonato de potasio y 1 a una mezcla de y a temperatura y se agitó la mezcla a durante 3 Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregó agua a la después la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice 1 a 1 por lo cual se obtuvo como un aceite Ejemplo de Preparación 5 Se agregaron zinc cianuro de zinc y trifluoroacetato de paladio a una solución de DMAc de a temperatura ambiente en una atmósfera de y se agitó la mezcla a durante 3 Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregó agua a la después la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice 1 1 a 1 por lo cual se obtuvo una mezcla de y Se agitó una mezcla de la mezcla anterior ácido trifluoroacético y anisol a temperatura ambiente durante 2 Después se concentró la mezcla de reacción bajo presión se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice 1 a 1 por lo cual se obtuvo como un sólido de color Ejemplo de Preparación 6 Se agregaron 1 de y carbonato de potasio a una mezcla de y DMF a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante la Se agitó adicionalmente la mezcla de reacción a durante 3 Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregaron agua y EtOAc a la después la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo de como un aceite Ejemplo de Preparación 7 Se agregaron de y trifenilfosfina a una solución de en THF a temperatura Bajo enfriamiento con se agregó a la mezcla a una temperatura interna de o Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 Después la mezcla de reacción se enfrió con se agregó agua gota a gota a la y se agitó la mezcla durante 1 Se realizó la extracción en la mezcla usando y se lavó el extracto con Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se y se concentró el filtrado bajo presión Después se agregó Hex al se agitó la y se separó el material insoluble mediante Se concentró el filtrado bajo presión y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico 1 a 1 por lo cual se obtuvo de como un aceite Ejemplo de Preparación 8 Se agregó acetato de paladio a una mezcla de 1 y THF en una atmósfera de Despues la mezcla se enfrió con se agregó una solución M de bromuro de ciclobutilzinc en THF gota a gota a la y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la Después se concentró la mezcla de reacción bajo presión se agregó EtOAc al Se agregó una solución acuosa saturada de a la seguido por y se separó el material insoluble mediante filtración usando Se realizó la extracción en el filtrado usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a 1 por lo cual se obtuvo 1 como un aceite Ejemplo de Preparación 9 Se agregó de paladio en carbono de a una mezcla de de butilo y EtOH y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno a 3 Se separó la mezcla de reacción mediante filtración usando y se concentró el filtrado bajo presión por lo cual se obtuvo carboxilato de como un aceite Ejemplo de Preparación 10 Se agregó de hidruro de sodio a una mezcla de fosfonoacetato de trietilo y THF a en una atmósfera de y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 Se agregaron y DMF a la y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la Despues se agregó agua a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo de etilo como un líquido Ejemplo de Preparación 1 1 Después se enfrió una solución de de en THF a en una atmósfera de se agregó una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno gota a gota a la se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 y se agitó adicionalmente a durante 30 Se agregaron una solución acuosa de sal de Rochelle y EtOAc a la mezcla de seguido por agitación durante 1 Después la temperatura de la mezcla de reacción se elevó a temperatura la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo de como un aceite Ejemplo de Preparación 12 Después se agregó ácido clorhídrico concentrado a una solución de 1 en MeOH a temperatura se agitó la mezcla a durante 2 Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregó una solución amortiguada estándar de pH a la y se agregó Se realizó la extracción en la mezcla usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre Na2S0 y se y se concentró el filtrado bajo presión por lo cual se obtuvo como un aceite Ejemplo de Preparación 13 Se agregó tribromuro de a una solución de en CH2CI2 a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante la Despues se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de sulfito de se realizó la extracción en la mezcla usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo como un aceite Ejemplo de Preparación 14 Se agregaron dicarbonato de y de hidróxido de paladio en carbono de a una mezcla de de etilo y EtOH en una atmósfera de y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno a 4 Se separó la mezcla de reacción mediante filtración usando y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo de como un líquido Ejemplo de Preparación 15 Se agregaron trietilamina y cloruro de toluensulfonilo a una mezcla de de y CH2CI2 a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante la Despues se agregaron CHCI3 y agua a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo de as un aceite de color marrón Ejemplo de Preparación 16 Se agregaron de y carbonato de potasio a una solución de carbonitrilo en DMAc a temperatura y se agitó la mezcla a durante 1 Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo de como un sólido de color Ejemplo de Preparación 17 Se agregó una solución 2 M de metilamina y trietiiamina en THF a una solución de nitropirimidina en THF bajo enfriamiento con y se agitó la mezcla durante 1 hora bajo enfriamiento con Despues se agregó agua a la mezcla de reacción la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo como un sólido de color amarillo Ejemplo de Preparación 18 Se agregó cloruro de estaño dihidratado a una solución de en EtOH a temperatura Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 y se agitó a durante 2 Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura y se concentró bajo presión Se agregaron EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3 al y se separó el material insoluble mediante filtración usando Se realizó la extracción en el filtrado usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo como un sólido de color amarillo Ejemplo de Preparación 19 Se agregaron carbonato de potasio y yoduro de metilo a una solución de en THF bajo enfriamiento con y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 Despues la mezcla de reacción se enfrió con se agregó agua a la la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo como un sólido de color Ejemplo de Preparación 20 Se agregaron y tri butilfosf i na a una suspensión de en CH2CI2 a temperatura Se agregó 1 1 a la misma bajo enfriamiento con y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la Despues se agregó Hex a la mezcla de se agitó la y se separó el material insoluble mediante Se concentró el filtrado bajo presión y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo como un aceite de color marrón Ejemplo de Preparación 21 Se agregó 1 a una mezcla de de hidruro de sodio y DMF 1 bajo enfriamiento con hielo en una atmósfera de y se agitó la mezcla durante 10 Se agregó una solución de en DMF a la mezcla bajo enfriamiento con Después se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos bajo enfriamiento con la temperatura de la mezcla de reacción se elevó a temperatura y la agitación se realizó durante 30 Después se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando un solvente mezclado de 1 y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice 1 a por lo cual se obtuvo de butilo como un aceite de color amarillo Ejemplo de Preparación 22 Se agitó una mezcla de diamina y ácido trifluoroacetico durante 8 horas mientras se calienta a se agitó la mezcla de reacción a durante 1 horas bajo irradiación de Después se concentró la mezcla de reacción bajo presión se agregó dicloruro fenilfosfónico al y se agitó la mezcla a durante 2 Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregó agua fría a la se agitó la y se recolectó el precipitado mediante Se purificó el sólido obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo como un sólido de color Ejemplo de Preparación 23 Despues se agregaron carboxilato de Na2CO3 y a una mezcla de 5 dioxano y agua se agitó la mezcla a durante 2 horas bajo irradiación de y se enfrió a temperatura Después se agregaron agua y EtOAc a la mezcla de se agitó la se y se lavó con por lo cual se ío obtuvo i pe rid i 1 de como un sólido de color Ejemplo de Preparación 24 Se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 15 EtOAc a una suspensión de i n 1 de en EtOAc y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 Se concentró la mezcla de reacción 0 bajo presión por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de como un sólido de color amarillo Ejemplo de Preparación 25 Se agregó difluorotrimetilsil i cato de a una mezcla de y DMAc y se agitó la mezcla a durante 1 hora bajo irradiación de Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo como un sólido de color amarillo Ejemplo de Preparación 26 Se agregó trietilamina a una suspensión de monohid roclo ruro de en dicloroetano a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 Después la mezcla de reacción se enfrió con se agregaron ácido acético triacetoxiborohidruro de sodio y acetaldehído a la y se agitó la mezcla durante 1 hora bajo enfriamiento con Después se agregó una solución acuosa saturada de a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico por lo cual se obtuvo como un aceite Ejemplo de Preparación 27 Se agregaron acetato de potasio y a una solución de de en dioxano a temperatura ambiente en una atmósfera de y se agitó la mezcla a durante 4 Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a 1 por lo cual se obtuvo i pe ri d i n 1 de como un aceite Ejemplo de Preparación 28 Se agregaron de y 1 1 1 a una mezcla de y tolueno a temperatura Se agregó tributilfosfina 1 a la misma bajo enfriamiento con y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la Despues se agregó diisopropiléter a la mezcla de se agitó la y se separó el material insoluble mediante Se concentró el filtrado bajo presión y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo de butilo como un aceite Ejemplo de Preparación 29 Se agregó cianoborohidruro de sodio a una mezcla de de etilo ácido acético un tamiz molecular 3A MeOH y TH F a temperatura y se agitó la mezcla a durante 6 Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura y se concentró bajo presión Después se agregó EtOAc al se agitó la y se separó el material insoluble mediante Después se agregó agua al se agregó carbonato de potasio para aicalinizar la Se realizó la extracción en la mezcla usando y se lavó el extracto con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice MeOH a por lo cual se obtuvo de etilo como un aceite Ejemplo de Preparación 30 Se agregó tetrahidroborato de litio a una solución de de etilo en THF bajo enfriamiento con Se agregó MeOH a la y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la Despues se agregó agua y EtOAc a la mezcla de se agitó la mezcla durante 30 y se realizó la extracción usando Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico a por lo cual se obtuvo como un aceite de color amarillo Ejemplo de Preparación 31 Se agregó cloruro de cloroacetilo a una mezcla de una solución de en CH2CI2 y una solución acuosa de 2 M bajo enfriamiento con y se agitó la mezcla durante 30 minutos bajo enfriamiento con Después se agitó adicionalmente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 se agregó y agua a la se realizó la extracción en la mezcla usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión por lo cual se obtuvo 1 como un aceite de color amarillo Ejemplo de Preparación 32 Se agregó cianometilentributilfosforano a una mezcla de de y tolueno a temperatura ambiente en una atmósfera de y se agitó la mezcla de reacción durante la noche mientras se calienta a Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura y se concentró bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo u o pe rid i 1 de como un material amorfo de color Ejemplo de Preparación 33 Se agregaron acetato de potasio y a una solución de en dioxano a temperatura ambiente en una atmósfera de y se agitó la mezcla a durante 2 Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregaron purina Na2CO3 y agua a la Se agitó la mezcla de reacción a durante 4 Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregó EtOAc a la seguido por y se separó el material insoluble mediante filtración usando Se realizó la extracción en el filtrado usando y se lavó el extracto con Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a 1 1 por lo cual se obtuvo como un sólido de color Ejemplo de Preparación 34 Se agregó ácido acético y una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF a una solución de carboxilato de en THF a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 7 Después se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo de como un aceite Ejemplo de Preparación 48 Se agregaron Na2CO3 1 agua y a una solución de carboxilato de en díoxano 12 a temperatura ambiente en una atmósfera de y se agitó la mezcla a una temperatura interna de durante 5 Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregó agua a la y se agitó la mezcla durante 3 El precipitado se recolectó mediante se lavó con agua y y se El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 1 1 1 por lo cual se obtuvo de como un Como un método se obtuvo el compuesto a partir de una reacción de de y mediante el mismo metodo como en el Ejemplo de Preparación Ejemplo de Preparación 1 10 Se agregaron 1 acetato de potasio y a una solución de de en dioxano a temperatura ambiente en una atmósfera de y se agitó la mezcla a 1 durante 2 Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregó EtOAc a la seguido por se separó el material insoluble mediante y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo carboxilato de como un Ejemplo de Preparación 133 Se agregaron zinc triisopropilbifenilo cianuro de zinc y trifluoroacetato de paladio a una solución de de en DMAc a temperatura ambiente en una atmósfera de y se agitó la mezcla a durante 3 Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregaron EtOAc y Celite a la y se agitó la mezcla a temperatura Se separó el material insoluble mediante y se agregaron una solución acuosa saturada de salmuera y agua al Se realizó la extracción en la mezcla usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice EtOAc a por lo cual se obtuvo carboxilato de como un Ejemplo de Preparación 137 Se agregó una solución de carboxilato de en THF a una suspensión de de hidróxido de sodio en TH F bajo enfriamiento con A la misma se agregó una solución de THF de bromoacetato de etilo a la y se agitó la mezcla durante la Después se agregó agua y EtOAc a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice 1 a por lo cual se obtuvo de como un Ejemplo de Preparación 138 Se agregó hexafluorofosfato de N a una solución de ácido 1 en DMF a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 Se agregaron monohidrocloruro de y N diisopropiletilamina a la mezcla de reacción a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante la Despues se agregaron EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo de como un Ejemplo de Preparación 139 Se agregó ácido trifluoroacetico a una solución de de en CH2CI2 a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 Después se concentró la mezcla de reacción bajo presión se agregaron CH2CI2 y una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc al residuo a temperatura Se concentró la mezcla de reacción bajo presión y se agregó diisopropiléter al Se recolectó el precipitado mediante por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de carbonitrilo como un De la misma manera como en los Ejemplos de Preparación descritos los compuestos de los Ejemplos de Preparación mostrados en las siguientes tablas se prepararon Las métodos de y datos fisicoquímicos de compuestos de los Ejemplo de Preparación respectivos se muestran en las Tablas 3 a Ejemplo 1 Se agregaron zinc 1 cianuro de zinc y trifluoroacetato de paladio a una solución de en DMAc a temperatura ambiente en una atmósfera de y se agitó la mezcla a 1 durante 5 Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregó EtOAc a la seguido por y se separó el material insoluble mediante filtración usando Se realizó la extracción en el filtrado usando y se lavó el extracto con una solución acuosa saturada de agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice 1 a 1 1 por lo cual se obtuvo como un sólido de color amarillo Ejemplo 2 Se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc a una solución de 1 de en EtOAc a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 Se recolectó el precipitado mediante por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de como un sólido de color Ejemplo 3 Se agregaron carbonato de potasio yoduro de potasio y a una suspensión de monohidrocloruro de carbonitrilo en acetonitrilo a temperatura y se agitó la mezcla a durante 2 Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregó agua a la la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con una solución acuosa saturada de cloruro de y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico EtOAc 1 El producto obtenido se lavó con y se recolectó mediante por lo cual se obtuvo N i met Maceta mida 18 como un sólido de color Ejemplo 4 Se agregó ácido trifluoroacético a una solución de de en CH2CI2 a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 5 Después se concentró la mezcla de reacción bajo presión se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo ácido como un sólido de color Ejemplo 5 Se agregaron 1 m I diisopropiletilamina y hexafluorofosfato de a una mezcla de ácido y DMF a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 Después se agregó agua a la mezcla de el precipitado se recolectó mediante y se lavó con Después se disolvió el sólido obtenido en se concentró la solución bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice MeOH a por lo cual se obtuvo carbonitrilo como un sólido de color Ejemplo 6 Se agregaron una solución acuosa saturada de y agua a una suspensión de monohidrocloruro de carbonitrilo en CHCI3 y se agitó la Se realizó la extracción en la solución mezclada usando y se lavó el extracto con Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Despues se agregó DMF al se agregaron y hexafluorofosfato de a la y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la Se realizó la extracción en la mezcla de reacción usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico a por lo cual se obtuvo como un material amorfo de color Ejemplo 7 Se agregaron una solución acuosa saturada de y agua a una suspensión de monohidrocloruro de carbonitrilo en CHCI3 y se agitó la Se realizó la extracción en la solución mezclada usando y se lavó la capa orgánica con Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se y se concentró el filtrado bajo presión Después se agregó CH2CI2 al residuo para suspender el se agregaron cloruro de dimetilcarbamoilo y trietil a m i n a a la y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura Se realizó la extracción en la mezcla de reacción usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo como un sólido de color amarillo Ejemplo 8 Se agregaron 1 m N diisopropiletilamina m I y hexafluorofosfato de azabenzotriazoM N a una solución de ácido en DMF a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 Después se agregó agua a la mezcla de se recolectó el precipitado mediante y se lavó con Después se disolvió el sólido obtenido en se concentró la solución bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice a Después se disolvió el material amorfo obtenido en CH2CI2 se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc a la misma a temperatura La mezcla se concentró bajo presión y se agregó diisopropileter al El precipitado se lavó con diisopropiléter y se recolectó mediante por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de 5 carbonitrilo como un sólido de color Ejemplo 9 Se agregaron y ío a una mezcla de y y se agitó la mezcla a durante 1 hora bajo irradiación de Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se purificó la ís mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice a por lo cual se obtuvo como un sólido de color 0 Ejemplo 10 Se agregó ácido trifluoroacético a una solución de de en CH2CI2 a temperatura 5 y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 Se concentró la mezcla de reacción bajo presión y se agregó CH2CI2 al Se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc a la mezcla a temperatura y se recolectó el precipitado mediante por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de carbonitrilo como un sólido de color Ejemplo 1 1 Se agregó trietilamina 14 a una suspensión de monohidrocloruro de en dicloroetano a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 Despues la mezcla de reacción se enfrió con se agregaron ácido acético m triacetoxiborohidruro de sodio 13 y acetaldehído a la y se agitó la mezcla durante 1 hora bajo enfriamiento con Después se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico Se lavó el producto obtenido con y se recolectó mediante por lo cual se obtuvo como un sólido de color amarillo Ejemplo 12 Se agregó trietilamina a una solución de monohidrocloruro de carbonitrilo en dicloroetano a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 20 Despues se enfrió mezcla con se agregaron ácido acético m I triacetoxiborohidruro de sodio y acetaldehído a la y se agitó la mezcla durante 1 hora bajo enfriamiento con Después se agregó una solución acuosa saturada de a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico EtOAc a Se disolvió el producto obtenido en EtOAc después se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc a la misma a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 Se recolectó el precipitado mediante por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de como un sólido de color amarillo Ejemplo 13 Se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc a una solución de en CH2CI2 a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante Se concentró la mezcla de reacción bajo presión y se agregó diisopropileter al Se lavó el precipitado con y se recolectó mediante por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de como un sólido de color amarillo Ejemplo 14 Se agregaron y carbonato de potasio a una solución de de en DMAc a temperatura y se agitó la mezcla a durante 1 Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se agregaron y una solución acuosa saturada de a la y se agitó la Se realizó la extracción en la mezcla usando y se lavó el extracto con agua y salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico a por lo cual se obtuvo carbonitrilo polvo de color amarillo Ejemplo 15 Se agregaron 1 hexafluorofosfato de y N a una solución de monohidrocloruro de en a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante la Despues se diluyó la mezcla de reacción con se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua a la después la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico a Se disolvió el producto obtenido en EtOAc después se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc a la misma a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 Se recolectó el precipitado mediante por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de como un sólido de color amarillo Ejemplo 16 Se agregaron carbonato de potasio yoduro de potasio y a una mezcla de monohidrocloruro de y acetonitrilo a temperatura y se agitó la mezcla a durante 2 Despues se enfrió la mezcla de reacción a temperatura se diluyó la mezcla de reacción con se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua a la después la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico a El producto obtenido se disolvió en EtOAc después se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc a la misma a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 Se recolectó el precipitado mediante por lo cual se obtuvo monohid roclo ruro de i I N N i met Maceta mida s como un sólido de color amarillo Ejemplo 17 Se agregaron y a una solución de ío carbonitrilo en DMAc después se agitó la mezcla a durante 6 horas bajo irradiación de y se agitó adicionalmente la mezcla a durante 3 Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en 15 columna de gel de sílice básico EtOAc a Se disolvió el producto obtenido en EtOH y se agregó ácido fumárico a la Se concentró la mezcla bajo presión y se agregó diisopropiléter al Se lavó el precipitado con y se recolectó mediante 20 por lo cual se obtuvo monofumarato de como un material Ejemplo 18 Se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano a una solución de de en dioxano a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 Despues se concentró la mezcla de reacción bajo presión se lavó el precipitado con y se recolectó mediante por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de 10 como un sólido de color amarillo Ejemplo 28 Se agregó ácido trifluoroacético a una solución de de en CH2CI2 a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 Se concentró la mezcla de reacción bajo presión y se agregó CH2CI2 al Se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc a la mezcla a temperatura y se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 10 Se agregaron EtOAc y disiopropiléter a la mezcla de reacción a temperatura y se agitó la mezcla resultante durante 30 Se recolectó el precipitado mediante por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de como un Ejemplo 39 5 Se agregó trietilamina a una suspensión de monohidrocloruro de en dicloroetano a temperatura y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 20 Despues la mezcla io de reacción con se enfrió con se agregaron ácido acético triacetoxiborohidruro de sodio a la y se agregó una solución de acetaldehído en dicloroetano a la Se agitó la mezcla durante 1 hora bajo enfriamiento con Después se agregó una solución acuosa ís saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se suspendió el residuo en EtOH y se disolvió la suspensión 0 mediante agitación durante 30 minutos mientras se calienta a Se enfrió la mezcla a temperatura y se recolectó el precipitado mediante por lo cual se obtuvo como un cristal máxima de absorción de calor obtenida mediante un análisis de cerca a 191 Ejemplo 103 Mediante el mismo metodo como en el Ejemplo 13 excepto que un ácido fumárico equivalente se usó en lugar de una solución de cloruro de hidrógeno en se obtuvo monofumarato de Ejemplo 1 14 Se hizo reaccionar 1 de en el mismo método como en el Ejemplo de Preparación mediante el mismo método como en el Ejemplo 12 excepto que un ácido fumárico equivalente se usó en lugar de una solución de cloruro de hidrógeno en se obtuvo monofumarato de Ejemplo 1 15 Se hizo reaccionar I 1 de en el mismo método como en el Ejemplo de Preparación mediante el mismo método como en el Ejemplo 15 excepto que un ácido fumárico equivalente se usó en lugar de una solución de cloruro de hidrógeno en se obtuvo monofumarato de Ejemplo 134 Se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc gota a gota a una suspensión de en EtOH a temperatura por lo cual se obtuvo una Despues se concentró la solución bajo presión se suspendió el residuo en EtOH 17 Se agitó la suspensión a para obtener una y se enfrió la solución a temperatura ambiente mientras se Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la Se filtró el sólido y se lavó el sólido con por lo cual se obtuvo monohidrocloruro de como un cristal máxima de absorción de calor obtenida mediante un análisis de cerca a Ejemplo 135 Se agregaron óxido de isobutileno y diisopropiletilamina a una solución de monohidrocloruro de carbonitrilo en EtOH a temperatura y se agitó la mezcla a durante la Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura y se agregó EtAOc y agua a la Se realizó la extracción en la mezcla usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico a por lo cual se obtuvo carbonitrilo como un Ejemplo 136 Se agregaron trietilamina 1 y triacetoxiborohidruro de sodio a una solución de monohidrocloruro de en THF y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 Despues se agregaron una solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc a la mezcla de la extracción de la misma se realizó usando y se lavó el extracto con salmuera Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se y se concentró el filtrado bajo presión Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice MeOH a por lo cual se obtuvo como un Ejemplo 143 Mediante el mismo metodo como en el Ejemplo 15 excepto que un ácido fumárico equivalente se usó en lugar de una solución de cloruro de hidrógeno en se obtuvo monofumarato de p ro I i I p i rrol id i Mediante el mismo método como en los Ejemplos descritos se prepararon los compuestos de los Ejemplos mostrados en las siguientes Las estructuras de los compuestos del Ejemplo respectivo se muestran en las Tablas 25 a 51 y los métodos de y los datos fisicoquímicos se muestran en las Tablas 52 a 1 i o 13 13 J J J J H J J ESI RMN1 J J J J J J ESI RMN1 J J J ESI RMN1 J J J 1 H J ESI RMN1 2 H J ESI ESI 460 1 H J 1 H J ESI 23 10 J J H J J ESI RMN1 H J J J ESI 33 6 J H J H ESI RMN1 J ESI RMN1 J J J H J J ESI H J J ESI RMN1 H J J J J ESI RMN1 H H J 1 H J J H J ESI RMN1 H J J 1 H J ESI RMN1 J J J J J ESI RMN1 1 H J J ESI 77 6 J ESI RMN1 J H J ESI RMN1 1 H H J J ESI RMN1 H J J H J J ESI H J J H J J ESI RMN1 J H J J J J J ESI 97 12 J 1 H J ESI RMN1 J J J H J ESI RMN1 H J J ESI RMN1 ESI RM N 1 1 H H J H J J H J ESI J J ESI RMN1 J H ESI RMN1 J H J J J J H J 1 H H J ESI Aplicabilidad Industrial El compuesto de fórmula o una sal del mismo tiene un efecto inhibidor de catepsina y puede usarse un agente para prevenir tratar enfermedad enfermedad rechazo de injerto de un médula o lupus sistémico nefritis lúpica o insufficientOCRQuality

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo [Estructura Química 14] (En la fórmula, X es CH o N; Y es CH, C-halógeno, o N; W es -O- o -S(O)n; L1 es un enlace, -alquileno inferior, -O-alquileno inferior, - NH-alquileno inferior, o -C(O)-alquileno inferior; R1 es i) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -N H- (alquilo inferior), -N(alquilo inferior)2, -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alquilo inferior, -C(O)-N(alquilo inferior)2, -C(0)-NH-heterociclo no aromático que puede estar sustituido, -C(0)-N(alquiio inferior))-heterociclo no aromático que puede estar sustituido, un heterociclo no aromático que puede estar sustituido, y -C(0)-heterociclo no aromático que puede estar sustituido; ii) heterociclo no aromático que puede ser sustituido; o Mi) H ; R2 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con un halógeno, o H ; R3 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con un halógeno, o -NC; los R4 son los mismos que o diferente entre sí y R4 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con un halógeno, -OH, -NC, o H ; R5 es alquilo inferior que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH , un halógeno, -NH2, -NH-(alquilo inferior), y -N(alquilo inferior)2, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con un halógeno), cicioalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido, un heterociclo aromático que puede estar sustituido, o un heterociclo no aromático que puede estar sustituido; y n es el mismo como o diferente entre sí, y n es un número entero de O a 2).
  2. 2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , donde X es N ; R1 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, y un heterociclo no aromático; en cual el heterociclo no aromático puede estar sustituido con alquilo inferior; R5 es un heterocicio no aromático que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo D2; en cual el grupo D2 es (1 ) un halógeno; 5 (2) cicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo inferior; (3) un heterocicio aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior; (4) un heterocicio no aromático que puede estar sustituido ío con alquilo inferior; (5) -OH, -NC, o -NO2; (6) -C(O)-N(R°)2 O -C(O)-N(alquilo inferior)-heterociclo no aromático; y (7) -C(0)-alquileno inferior-OH; ís -C(0)-(alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Z2 o heterocicio no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, -OH, -NC, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, y un heterocicio no aromático); o 0 -C(0)-alquileno inferior-(alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Z2 o heterocicio no aromático que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, -OH, -NC, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, y un 5 heterocicio no aromático); y (8) alquilo inferior o -O-alquilo inferior que puede estar sustituido respectivamente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes de acuerdo con el descritos antes (1 ) a (7); los R° son los mismos que o diferentes entre sí, y R° es H o alquilo inferior; y Z2 es el grupo que consiste en -OH-, -O-alquilo inferior, y un halógeno.
  3. 3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, donde W es -O- o -S-; L1 es -alquileno inferior, -O-alquileno inferior, -NH-alquileno inferior, o -C(O)-alquileno inferior-; R1 es alquilo inferior, y el alquilo inferior puede estar sustituido con tetrahidrofuranilo; R2 es H ; R3 es un halógeno-alquilo inferior o -NC; R4 es H; y R5 es heterocicloalquilo que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo D2.
  4. 4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, donde W es -O-.
  5. 5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, donde R5 es un grupo seleccionado del grupo que consisten en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y octahidromdolizinilo; en el cual cada uno de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y octahidroindolizinilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo D2.
  6. 6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, que está representado por la fórmula (I I): [Estructura Química 15] (En la fórmula, R51 es H, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, cicloalquilo, -alquileno inferior-OH , -alquileno inferior-CN, -alquileno inferior-C(O)-N(R0)2, -alquileno inferior-C(O)-amino cíclico, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(O)-N(R0)2, -C(0)-alquileno inferior-OH, o -alquileno inferior-(heterociclo aromático que puede estar sustituido con alquilo inferior); en el cual el heterocicloalquilo puede estar sustituido con alquilo inferior, -OH , o heterocicloalquilo; el amino cíclico puede estar sustituido con un halógeno o -NC; y R52 y R53 so n |QS m¡smos que 0 diferentes entre sí, y cada uno de R52 y de R53 es H o alquilo inferior).
  7. 7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, donde R1 es un metilo.
  8. 8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, donde L1 es -alquileno inferior-.
  9. 9. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, donde Y es N.
  10. 10. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, donde R3 es un trifluorometilo.
  11. 1 1 . El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 10, donde R51 es H , alquilo inferior, -alquileno inferior -C(O)-N(R°)2, O -C(O)-(heterocicloalquilo que puede estar sustituido con alquilo inferior), y cada uno de R52 y de R53 es H.
  12. 12. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 1 , donde R51 es alquilo inferior.
  13. 13. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, que se selecciona del siguiente grupo que consiste en: 9-metil-6-{6-[2-(piperidin-4-il)etoxi]-5-(trifluorometil)piridin- 3-il}-9H-purina-2-carbonitrilo; 6-{6-[2-(1 -etilpiperidin-4-il)etoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}-9-metil-9H-purina-2-carbonitrilo; 9-metil-6-[6-{2-[1 -(1 -metil-L-prolil)piperidin-4-il]etoxi}-5- (trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purina-2-carbonitrilo; 6-{4-[2-(1 -etilpiperidin-4-il)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil}-9-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-9H-purina-2-carbonitrilo; y 6-{6-[2-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)etoxi]-5- (trifluorometil)piridin-3-il}-9-metil-9H-purina-2-carbonitrilo.
  14. 14. Una composición farmaceutica, que comprende: el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedad autommune, enfermedad alérgica, nefritis de la, del rechazo de injerto de un órgano, médula o tejido, lupus eritematoso sistémico, o nefritis lúpica, que comprende: el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 .
  16. 16. El uso del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedad autoinmune, enfermedad alérgica, rechazo de injerto de un órgano, médula o tejido, lupus eritematoso sistemico, o nefritis lúpica.
  17. 17. El uso del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , para prevenir o tratar enfermedad autommune, enfermedad alérgica, rechazo de injerto de un 5 órgano, médula o tejido, lupus eritematoso sistémico, o nefritis lúpica.
  18. 18. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , para prevenir o tratar enfermedad autoinmune, enfermedad alérgica, rechazo de injerto de un órgano, médula o io tejido, lupus eritematoso sistémico, o nefritis lúpica.
  19. 19. Un método para prevenir o tratar enfermedad autoinmune, enfermedad alérgica, rechazo de injerto de un órgano, médula o tejido, lupus eritematoso sistémico, o nefritis lúpica, que comprende: ís administrar a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 .
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