CN101268058B - 4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，通式I，其中R表示1-3个任选的独立选自(C1-4)烷基(任选被一个或多个卤素取代)，(C1-4)烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)和卤素的取代基；X是NR1、O或S；R1是H或(C1-4)烷基；Y是(C1-4)烷基、苄基或(C2-6)烷基，它们被选自OH、(C1-4)烷氧基、NR2R3、包含1或2个选自O、S和NR4的杂原子的4-8元饱和杂环，和包含1-4个N原子的5或6元芳族杂环基团取代；或R1和Y和与其键接的氮一起形成5-8元饱和杂环，其任选地包含另一个选自O、S、NR4和NO的杂原子；该环任选地被NR2R3或1到4个(C1-3)烷基取代；R2和R3独立地是H或(C1-4)烷基；或R2和R3和与其键接的氮一起形成4-8元饱和杂环，其任选地包含另一个选自O、S和NR4的杂原子；R4是H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、苄基、酰胺基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基或羧基(C1-4)烷基；或其可药用盐，涉及包含该化合物的药物组合物，以及这些4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物在制备治疗组织蛋白酶K和组织蛋白酶S相关病变例如骨质疏松、动脉粥样硬化、炎症和免疫障碍如类风湿性关节炎和慢性痛的药物的用途。

Description

4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物
本发明涉及4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，包含上述衍生物的药物组合物，以及这些衍生物制备用于治疗组织蛋白酶K相关疾病例如骨质疏松和动脉粥样硬化的药物的用途。
半胱氨酸蛋白酶代表一类其特征在于在酶催化部位上存在半胱氨酸残基的肽酶，这类蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工有关。很多病理病变或疾病都是半胱氨酸蛋白酶活动异常例如过度表达或活动增强的结果。半胱氨酸组织蛋白酶例如组织蛋白酶B、K、L、S、V、F是一类涉及各种不同病变的溶酶体酶，这些病变包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松、肿瘤、冠心病、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病和传染性疾病。
组织蛋白酶K具有强烈的溶胶原、弹性酶和明胶酶活性(Bromme等人，J.Biol，Chem，271，2126-2132，1996)，主要表达在破骨细胞中(Bromme和Okamoto，Biol.Chem.Hopp-Seyler，376，379-384，1995)。它可以裂解关键骨基质蛋白，包括胶原类型I和II(Kaffienah等人，Biochem.J.331，727-732，1998)、明胶、骨桥蛋白和骨连接素，上述行为与正常的骨生长和重塑所必需的细胞外基质代谢有关(Bossard等人，J.Biol.Chem.271，12517-12524，1996)。抑制组织蛋白酶K将导致破骨细胞介导的骨再吸收的减少。因此，组织蛋白酶K抑制剂代表了用于治疗人疾病状态例如骨质疏松的新治疗剂。
Sukhova等人(J.Clin.Invest.102，576-583，1998)后来证实了在形成人动脉粥样硬化斑块中迁移进入并聚集的细胞(巨噬细胞)也合成强效的弹性酶组织蛋白酶K和S。基质降解，特别是在这类斑块纤维帽中的降解，是粥样硬化损伤脱稳定化的关键步骤。因此，在损伤纤维帽基础上赋予结构完整性的细胞外基质组分胶原和弹性蛋白的代谢可以关键性地影响动脉粥样硬化的临床表现，例如由动脉粥样硬化斑块破裂引起的冠状动脉血栓形成。因此，在容易破裂的斑块部位上抑制组织蛋白酶K和/或S代表了预防上述事件的有效途径。
与组织蛋白酶K一样，组织蛋白酶S也具有强烈的促弹性组织离解(Arch.Biochem.Biophys.，299，334-339，1992；J.Biol.Chem.，267，7258-7262，1992)和溶胶原活性(Biochem.J.，256，433-440，1998)。患病人群的动脉同时过度表达组织蛋白酶K和S，且具有作为半胱氨酸蛋白酶最丰富的内源性抑制剂的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的往复缺陷(J.Clin.Invest.102，576-583，1998；J.Clin.Invest.104，1191-1197，1999)。Sukhova等人(J.Clin.Invest.111，897-906，2003)已经证实，缺乏组织蛋白酶S减轻了缺乏LDL受体小鼠的动脉粥样硬化。Bromme等人(Biochem.Biophys.Research Comm.，312，1019-1024，2003)也证实，组织蛋白酶K和S能够在体外降解HDL3和不含的脂质apoA-I。这进一步说明组织蛋白酶K和S可作为动脉粥样硬化的治疗靶。
据显示，组织蛋白酶S是与人和小鼠抗原递呈细胞中不变链处理相关的关键酶(J.Clin.Invest.110，361-369，2002)。上述不变链处理可以调节MHC类别II功能，且与自身免疫病变有关。Saegusa等人(J.Clin.Invest.110，361-369，2002)后来证实组织蛋白酶S在体内的抑制作用改变了自身抗原递呈和器官特异性自身免疫性的形成。
在WO 03/020287(Novartis Pharma GMBH)中还公开了组织蛋白酶S的mRNA在慢性疼痛的动物模型中显示正向调节，并且组织蛋白酶S抑制剂的施用在这些动物中引起机械性痛觉过敏的逆转。
4-氨基-嘧啶-2-腈衍生物已被作为组织蛋白酶K和/或S抑制剂公开在国际专利申请WO 03/020278(Novartis Pharma GMBH)中，同时在结构上相关的4-氨基-嘧啶-2-腈衍生物最近也被作为组织蛋白酶S抑制剂公开在WO 04/000819(ASTRAZENECA AB)中。吡咯并-嘧啶同样作为组织蛋白酶K和/或S抑制剂被公开在WO 03/020721(NovartisPharma GMBH)和WO 04/000843(ASTRAZENECA AB)中。
现已发现，具有通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物
Figure S2006800348456D00031
通式I
其中
R表示1-3个任选的独立选自(C1-4)烷基(任选被一个或多个卤素取代)，(C1-4)烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)和卤素的取代基；
X是NR1、O或S；
R1是H或(C1-4)烷基；
Y是(C1-4)烷基、苄基或(C2-6)烷基，它们被选自OH、(C1-4)烷氧基、NR2R3、包含1或2个选自O，S和NR4的杂原子的4-8元饱和杂环，和包含1-4个N原子的5或6元芳族杂环基团取代；或
R1和Y和与其键接的氮一起形成5-8元饱和杂环，其任选包含另一个选自O、S、NR4和NO的杂原子；该环任选地被NR2R3或1到4个(C1-3)烷基取代；
R2和R3独立地是H或(C1-4)烷基；或
R2和R3和与其键接的氮一起形成4-8元饱和杂环，其任选包含另一个选自O、S和NR4的杂原子；
R4是H、(C1-6)烷基、(C3-6环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、苄基、酰胺基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基或羧基(C1-4)烷基；
或其可药用盐是组织蛋白酶K和组织蛋白酶S的抑制剂，因而可用于制备治疗组织蛋白酶K和组织蛋白酶S相关病变例如动脉粥样硬化、骨病如骨质疏松、炎症和免疫障碍如类风湿性关节炎和多发性硬化，以及慢性痛如神经性疼痛的药物。
通式I的定义中使用的术语(C1-6)烷基是指具有1-6个碳原子的支化或未支化烷基，如己基、戊基、3-甲基-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语(C1-4)烷基是指具有1-4个碳原子的支化或未支化烷基，如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
通式I的Y的定义中使用的术语(C2-6)烷基同样是指具有2-6个碳原子的支化或未支化烷基，如己基、戊基、3-甲基-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基和乙基。
术语(C3-6)环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，例如环己基、环戊基、环丁基和环丙基。
在通式I的定义中，R2和R3可以和与其键接的氮一起形成4-8元饱和杂环，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶或1H-氮杂
Figure 2006800348456_0
环。这类环可以含有一个或多个选自O、S或NR5的其它杂原子以形成例如吗啉、硫代吗啉、六氢-1，4-氧氮杂
Figure 2006800348456_1
、哌嗪、高哌嗪、咪唑啉或四氢噻唑环的环。
Y的定义中使用的术语包含1或2个选自O、S和NR4的杂原子的4-8元饱和杂环的例子是环例如吗啉-4-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基。
通式I的Y的定义中使用的术语包含1-4个N原子的5或6元芳族杂环基团的例子是环例如吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基和四唑-5-基。
在通式I的定义中，R1和Y可以和与其键接的氮一起形成5-8元杂环，其任选地包含另一个选自O、S、NR4和NO的杂原子。这种环的实例是哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-氧代-哌嗪-1-基和二氮杂环庚烷-1-基。
术语卤素是指F、Cl、Br或I。当卤素是烷基上的取代基时，优选F。优选的被卤素取代的烷基是三氟甲基。
在本发明中优选的是根据通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，其中R表示在该4-苯基的间位上的三氟甲基取代基。
进一步优选的是其中X是NR1的化合物。
本发明的尤其优选的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物是：
-4-(哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[(1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-腈；
-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[4-(2-羧乙基)-哌嗪-1-基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(羧甲基-氨基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈。
本发明另-方面提供了药物组合物，其含有与可药用辅剂相混合的具有通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，或其可药用盐。
通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物可以通过使用通常在有机化学领域中已知的方法进行制备。例如，其中X表示NR1，并且R1、R和Y具有此前限定的意义的通式I的化合物可以如方案1所示制备。2-甲基硫烷基-4，6-二氯嘧啶(II)与具有通式R1-NH-Y(其中存在于Y中的任何其它官能团都可以携带合适的保护基)的胺的反应提供具有通式(III)的化合物。在适合的溶剂如二氯甲烷、甲醇、乙腈或水或这些溶剂的混合物中，用氧化反应试剂如OXONE
Figure 2006800348456_2
、间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、NaIO4将具有通式(III)的硫醚氧化产生具有通式(IV)的砜。通式(IV)的砜与芳基硼酸或其它芳基金属反应试剂的钯或其它过渡金属催化的交叉偶联提供通式(V)的联芳基衍生物，该联芳基衍生物在(V)的磺酰基结构部分用氰化物，例如氰化钠取代，并随后除去任何保护基后提供通式(VI-)的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物。
方案1
Figure S2006800348456D00061
通式(VI)的化合物还可以表示可以由其制备本发明的进一步的化合物的中间化合物。它们的一个实例在方案2中进行了描述，其中受叔丁氧羰基(Boc)保护的通式(VI)的化合物(其中R1和Y和与其键接的氮一起形成哌嗪环)被脱保护成通式(VII)的化合物，在碱(例如DIPEA、K2CO3)在适合溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中的的存在下，用式R4-X(其中R4具有此前限定的含义，X是卤素)的烷基卤对该通式(VII)的化合物进行N-烷基化提供具有通式(VIII)的化合物。
方案2
Figure S2006800348456D00062
或者，通式(VIII)的化合物可以由通式(VII)的化合物通过使用醛和还原剂例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或树脂粘合剂还原剂(方案3)进行还原氨基化来制备。
方案3
Figure S2006800348456D00071
在另一个方法中，如在方案4中所示，用羟乙胺代替2-甲基硫烷基-4，6-二氯嘧啶提供通式(IX)的化合物，该化合物可以通过使用硼酸进行Suzuki偶联反应而转化为通式(X)的联芳基衍生物。(X)中的硫醚基团的氧化产生作为产物的通式(XI)的砜。如方案1中所述的对该砜随后的氰化产生通式(XII)的腈。通过使用Dess-Martin或其它试剂对通式(XII)的化合物中的伯醇进行氧化提供通式(XIII)的醛。用通式HNR2R3的伯或仲胺对(XIII)进行还原氨基化和使用三乙酰氧基硼氢化钠或另一种还原剂提供作为本发明的进一步的化合物的通式(XIV)的化合物。
方案4
Figure S2006800348456D00072
在如方案5中所述的又一种方法中，由4-氨基-2-甲基硫烷基-6-氯嘧啶(XV)开始，Suzuki或另一种类型的过渡金属催化的交叉偶联反应产生通式(XVI)的联芳基衍生物，该衍生物的6-氨基可以通过重氮化而转变成羟基以产生通式(XVII)的化合物，用POCl3处理该化合物产生通式(XVIII)的4-氯-嘧啶衍生物。随后使用氢化钠作为碱使(XVIII)与醇发生偶联反应产生作为产物的通式(XIX)的化合物。将该硫醚氧化为砜(XX)和随后对该砜进行氰化产生根据本发明的进一步的2-氰基嘧啶衍生物(XXI)。
方案5
Figure S2006800348456D00081
在另一种方法中，通式(I)的化合物可以根据方案6进行人工合成。在回流温度下在甲醇中用盐酸处理通式(XXI)的化合物将该腈结构部分转化为甲基酯，同时伴随着苄基的除去以产生通式(XXII)的化合物。氨解和随后用POCl3进行处理产生作为关键中间体的通式(XXIV)的6-氯化物衍生物，由该衍生物通过与通式H-X-Y(其中X和Y具有此前限定的含义)的亲核试剂反应获得通式I的本发明的化合物。
方案6
Figure S2006800348456D00091
在制备其中Y含有碱性胺氮原子(以NR2R3或NR4形式)的通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物时，这种氮将被例如酸不稳定的叔丁氧羰基(Boc)保护基团临时保护。其它适合在合成过程中用于临时被保护的官能基团的保护基团是本领域已知的，例如Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.：Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，New York，1999。
可以为游离碱形式的本发明化合物可以从反应混合物中以可药用盐的形式分离。所述可药用盐还可以通过使用有机或无机酸处理通式I的游离碱而得到，该有机或无机酸例如是，但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。
本发明化合物可以以溶剂化和非溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般来说，溶剂化形式等价于非溶剂化形式，它们均旨在包括在本发明范围之内。本发明化合物可以以无定形形式存在，但是多晶型也是可能的。一般来说，所有的物理形式对于本发明预期用途而言是等价的，并且均旨在包括在本发明范围之内。
本发明的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物及其盐可以在其侧链R、R1和Y的一或多个上含有手性中心，因而可以以纯对映体形式、或对映体混合物形式、或者含有非对映体的混合物形式获得。获得纯立体异构体的不对称合成方法是本领域熟知的，例如使用手性诱导或由手性中间体开始、对映选择性酶转化、在手性介质上采用色谱法分离立体异构体或对映体进行合成。这类方法在例如Chirality inIndustry(A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby著，1992；JohnWiley)中进行了描述。
发现本发明化合物是人组织蛋白酶K和组织蛋白酶S的抑制剂，因而在本发明另一方面可用于治疗中，特别是用于制备治疗骨质疏松、动脉粥样硬化以及相关的组织蛋白酶K和组织蛋白酶S依赖性病变例如炎性和免疫病变如类风湿性关节炎、慢性痛如神经性疼痛、以及涉及骨再吸收异常的其它病变如佩吉特氏病、骨关节炎、溶骨性骨癌和转移性骨病的药物。
本发明化合物可以通过肠道或非肠道给药，对于人而言，优选日剂量为0.001-100mg/kg体重，优选0.01-10mg/kg体重。通过与药学上适宜的助剂例如描述在标准参考文献Gennaro等人，Remington′sPharmaceutical Sciences，(第20版，Lippincott Williams &Wilkins，2000，特别参见第5部分：Pharmaceutical Manufacturing)中的辅剂混合，可以将化合物压制成固体剂量单位例如丸剂、片剂，或者加工成胶囊剂或栓剂。借助于药学上适宜的液体，化合物还可以以溶液、悬浮液、乳剂形式使用，例如用作注射制剂或者喷雾剂如用作鼻腔喷雾剂。为了制备剂量单位例如片剂，可以考虑使用常规的添加剂例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。一般来说，可以使用任何不干扰活性化合物功能的药学上可接受的添加剂。
可供施用组合物的适宜载体包括以适当用量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等、或者它们的混合物。
通过下述实施例进一步对本发明进行示例性说明。
方法
一般化学步骤。所有试剂既可以由常规商业来源购得，或者可以按照文献步骤使用商购源物质合成得到。质子NMR(1H NMR)在BrukerDPX 400分光计上获得，以内标四甲基硅烷(TMS)作为参照。质谱记录在Shimadzu LC-8A(HPLC)PE Sciex APl 150EX LCMS上。分析性反相LCMS分析在LUNA C18柱(5μ；30×4.6mm)上、在流速为4ml/min的梯度条件(90％水/0.1％甲酸至90％乙腈/0.1％甲酸)下进行。
简称
间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二氯甲烷(DCM)，二甲亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，1，2-二甲氧乙烷(DME)，高效液相色谱法(HPLC)，二异丙基乙胺(DIPEA)，三乙胺(TEA)，宽(br)，单重峰(s)，双重峰(d)，三重峰(t)，三氟乙酸(TFA)，叔丁氧碳基(Boc)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)。
实施例1：
4-(哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00111
A：4-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将4，6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶(10g)溶于二氯甲烷(200ml)中并添加三乙胺(20.6g)。在室温下搅拌该混合物并且分几份添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.54g)。在室温下搅拌该混合物一整夜。用水(200ml)然后用盐水(100ml)洗涤混合物。干燥(MgSO4)有机层然后在减压下蒸发以提供作为白色固体的4-(6-氯-2-甲基-硫烷基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(17.9g)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.11(s，1H)，3.58(m，4H)，3.44(m，4H)，2.42(s，3H)，1.41(s，9H).
B：4-(6-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向搅拌过的4-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g)在甲醇和水的10∶1混合物(25ml)中的溶液中添加oxone
Figure 2006800348456_3
(过一硫酸钾；4.1g)。在室温下搅拌所得悬浮液16小时。在用水(100ml)稀释之后，将产物提取进入乙酸乙酯(100ml×3)并用盐水(100ml)洗涤合并的有机物质，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩以获得作为白色固体的4-(6-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.01g)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.60(s，1H)，3.63-3.85(br s，4H)，3.54-3.59(m，4H)，3.28(s，3H)，1.49(s，9H)；MS m/z 377.4(M+1)，100％。
C：4-[2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1- 羧酸叔丁酯
向搅拌下的4-(6-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg)在乙醇和甲苯的1∶1混合物(10ml)中的溶液中加入3-(三氟甲基)苯基硼酸(277mg)、碳酸钠(422mg)、水(500μl)和CombiPhos-Pd6(30.5mg)催化剂混合物。在回流下加热所得悬浮液3小时，然后滤过硅藻土并在真空中浓缩以获得作为黄色油状物的4-[2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(720mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.24(d，1H)，8.21(s，1H)，7.77(d，1H)，7.63(t，1H)，6.97(s，1H)，3.83(br s，4H)，3.59-3.62(m，4H)，3.37(s，3H)，1.50(s，9H).MS m/z 487.4(M+1)，100％.
D：4-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-腈
向搅拌下的4-[2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(720mg)在二甲基亚砜(17ml)中的溶液中加入氰化钠(72.5mg))。在室温下搅拌所得溶液24小时。在用乙酸乙酯(100ml)稀释之后，然后用水(4×50ml)、盐水(50ml)洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。使用庚烷和乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂将残留固体上硅胶柱以获得白色固体(230mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，8.20(d，1H)，7.76(d，1H)，7.62(t，1H)，6.97(s，1H)，3.78(br s，4H)，3.59(m，4H)，1.50(s，9H).MSm/z：434.3(M+1)，100％.
E：4-(哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸 盐
向搅拌下的4-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(50mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入三氟乙酸(250μl)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于乙腈并使用制备性HPLC纯化以获得作为白色固体的主题化合物三氟乙酸盐(6mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.44(s，1H)，8.39(d，1H)，7.83(d，1H)，7.73(t，1H)，7.59(s，1H)，4.10-4.13(m，4H)，3.36-3.39(m，4H).MS m/z：334.0(M+1)，100％.
实施例2a：4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-(3-三氟甲 基苯基)-嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00131
向搅拌下的4-(哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(实施例1；100mg)和二异丙基乙胺(78μl)在乙腈(3ml)中的溶液中加入2-溴代乙基甲基醚(31μl)。在室温下搅拌所得溶液16小时，接着在45℃加热24小时。然后添加聚合物键接的异氰酸酯(1mmol/g，300mg)并在室温下摇晃该混合物72小时，然后在真空中过滤和浓缩。将残余物溶于二甲基亚砜并使用制备性HPLC纯化以获得作为白色固体的4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(8mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.44(s，1H)，8.39(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73(t，1H)，7.61(s，1H)，3.77(m，2H)，3.45(s，3H)，3.43(m，2H)，3.10-3.75(m，8H).MS m/z：392.3(M+1)，100％.
使用相同的步骤合成以下化合物。
2b：4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基) -嘧啶-2-腈
1H NMR(MeOD)：δ8.44(s，1H)，8.39(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73(t，1H)，7.60(s，1H)，3.98(s，2H)，3.20-3.65(m，8H).MS m/z391.5(M+1)，100％.
实施例3：4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基-苯基)-嘧 啶-2-腈
向4-(哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(实施例1；50mg)在乙腈(1ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(39μl)和2-溴丙烷(15.5μl)。将所得溶液在150℃下微波加热5分钟。添加碘化钠(2mg)并使反应混合物在180℃下进-步加热30分钟。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于甲醇并使用制备性HPLC纯化以获得4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.44(s，1H)，8.39(d，1H)，7.84(d，1H)，7.72(t，1H)，7.61(s，1H)，3.62(m，1H)，3.18-3.60(br s，8H)，1.42(d，6H).MS m/z 376.5(M+1)，100％.
实施例4：4-[4-(2-叔-丁氧基羰基乙基)-哌嗪-1-基]-6-(3- 三氟甲基-苯基)嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00141
将4-(哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(112mg)、丙烯酸叔丁酯(49μl)、二异丙基乙胺(59μl)和二甲基甲酰胺(0.2ml)混合并在45℃下搅拌16小时。添加甲醇后，使用制备性HPLC纯化产物以产生作为白色固体的4-[4-(2-叔-丁氧基羰基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(30mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.44(s，1H)，8.39(d，1H)，7.84(d，1H)，7.72(t，1H)，7.61(s，1H)，3.8-4.3(m，4H)，3.41-3.58(m，6H)，2.85(t，2H)，1.50(s，9H).MS m/z：462.3(M+1)，100％.
实施例5：4-[4-(2-羧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-(3-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
向搅拌下的实施例4的化合物(22mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌所得溶液1小时然后在真空中浓缩。然后使用制备性HPLC纯化残余物以获得作为白色固体的4-[4-(2-羧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(8.5mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.44(s，1H)，8.39(d，1H)，7.84(d，1H)，7.72(t，1H)，7.61(s，1H)，4.0-4.21(br s，4H)，3.42-3.55(br m，6H)，2.87-2.93(t，2H).MS m/z：406.5(M+1)，100％.
实施例6：4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基-苯基) -嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
Figure S2006800348456D00151
向搅拌下的4-(哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(67mg)在甲醇(2ml)中的溶液中加入环丙烷羧醛(13μl)、乙酸(0.5ml)和树脂-键接的氰基氢硼化物(1mmol/g，89mg)。在室温下搅拌反应混合物16小时。滤出树脂并在真空中浓缩该滤液。将残余物溶于甲醇并使用制备性HPLC纯化以获得作为白色固体的4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.44(s，1H)，8.40(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73(t，1H)，7.62(s，1H)，3.1-4.0(br s，8H)，3.14(t，2H)，1.18(m，1H)，0.83(m.2H)，0.48(m，2H).MS m/z：388.3(M+1)，100％.
同样使用相同的步骤合成以下化合物。
实施例8：4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基-苯基)-嘧 啶-2-腈盐酸盐
向搅拌下的4-(哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(100mg)在甲醇(2ml)中的溶液中加入(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基硅烷(360μl)、乙酸(173μl)和氰基硼氢化钠(85mg)。在回流下加热所得悬浮液2小时。用二氯甲烷(20ml)稀释该混合物并用水(3×20ml)和盐水(20ml)洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩以获得黄色固体，将该黄色固体上使用庚烷和乙酸乙酯的硅胶柱以获得85mg 4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈。通过用醚中的HCl(1M)处理制备作为白色固体的盐酸(1∶1)盐。
1H NMR(MeOD)：δ8.44(s，1H)，8.39(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73(t，1H)，7.62(s，1H)，3.50-3.68(m，8H)1.31(t，1H)，1.08-1.12(brs，2H)，0.98-1.03(m，2H).MS m/z374.3(M+1)，100％.
实施例9：4-(2-羟乙基氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2- 腈
Figure S2006800348456D00162
A：2-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基-氨基)-乙醇
向4，6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶(9.75g)在甲醇(150ml)中的溶液中加入氨基乙醇(3.1g)和三乙胺(7.5ml)。在室温下搅拌该混合物20小时。在真空下除去溶剂之后，将残余物溶于异丙醇(15ml)中，然后添加醚(30ml)。通过过滤收集产物。
1H NMR(MeOD)：δ6.15(s，1H)，3.69(t，2H)，3.50(br，2H).
B：2-[2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]- 乙醇
向含几滴DME和乙醇的2-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基-氨基)-乙醇(404mg)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(384mg)和碳酸钠(585mg)在甲苯(12ml)的混合物中添加Pd(PPh3)4(106mg)。将所得悬浮液在150℃下微波加热20分钟。将反应混合物滤过硅藻土垫片，用乙酸乙酯洗涤并在真空中浓缩。将残留的褐色胶状物上使用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂的硅胶柱。将所获得的产物溶于四氢呋喃并在室温下与3-氨基-1，2-丙二醇一起搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(40ml)稀释并用1M盐酸(2×100ml)、盐水(40ml)洗涤，在MgSO4上干燥以在真空中浓缩以获得200mg作为褐色胶状物的2-[2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]-乙醇。缓慢地中和所剩酸性水层，过滤所得白色沉淀并干燥。这样产生了作为白色固体的2-[2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]-乙醇(450mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.28(s，1H)，8.19(d，1H)，7.72(d，1H)，7.63(t，1H)，6.69(s，1H)，3.75(t，2H)，3.59(t，2H)，2.49(s，3H).
C：2-[2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]- 乙醇
向搅拌下的2-[2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]-乙醇(450mg)在10∶1乙腈/水混合物(11ml)中的悬浮液中添加oxone(1.93g)。在室温下搅拌所得悬浮液4.5小时。在用乙酸乙酯(100ml)稀释之后，用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩而获得为黄色胶状物(493mg)的主题化合物。
1H NMR(MeOD)：δ8.31(s，1H)，8.29(s，1H)，7.79(d，1H)，7.69(t，1H)，7.14(s，1H)，3.76(t，2H)，3.64(m，2H)，3.37(s，3H).
D：4-(2-羟基-乙氨基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
向搅拌下的2-[2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基-氨基]-乙醇(493mg)在二甲基亚砜(15ml)中的溶液中加入氰化钠(100mg)。在室温下搅拌所得溶液72小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释之后，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩以获得作为浅黄色固体的主题化合物(380mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.30(s，1H)，8.22(s，1H)，7.80(d，1H)，7.71(t，1H)，7.16(s，1H)，3.74(t，2H)，3.64(t，2H)，3.37(t，2H).
实施例10：4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-腈
A：向搅拌下的4-(2-羟基-乙氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(308mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(periodinane)(424mg)并在室温下搅拌所得悬浮液45分钟。用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物并用水(3×50ml)、盐水(50ml)洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。
将残余物滤过使用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂的硅胶垫片，在真空中除去溶剂以获得作为白色固体的4-(2-氧代-乙氨基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈。MS m/z：307.5(M+1)。
B：向甲醇(2ml)中的100mg上述产物中添加吗啉(57μl)、乙酸(0.5ml)和树脂-键接的氰基氢硼化物(190mg)。在室温下搅拌反应混合物一小时，然后将树脂滤出并在真空中浓缩产物。将残余物溶于甲醇并使用制备性HPLC纯化以获得作为白色固体的4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(26mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.33(s，1H)，8.29(d，1H)，7.83(d，1H)，7.74(t，1H)，7.25(s，1H)，3.78-4.15(br s，4H)，3.91(t，2H)，3.25-3.72(br s，4H)，3.45(t，2H).MS m/z 378.5(M+1)，100％.
实施例11：4-(3，3，4-三甲基-4-氧代-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟 甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00191
A：2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-基胺
在氮气气氛下向搅拌下的4-氨基-6-氯-2-甲基硫嘧啶(3.5g)在甲苯(45mL)中的溶液中依次加入3-(三氟-甲基)苯基硼酸(4.15g)、碳酸钾(25mL，2M)和四(三苯基膦)钯(0)(1.16g)。将混合物加热到回流十小时。加入乙酸乙酯(150mL)并用水(2×100mL)洗涤该混合物。分离有机层，用饱和氯化钠(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂以产生粗产物。通过急骤层析的纯化产生产物2-甲基-硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺(3.45g)
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(s，1H)，8.19(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(t，1H)，6.56(s，1H)，4.92(s，2H)，2.61(s，3H).MS m/z：286.3(M+1).
B：2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-醇
在乙酸(6ml)中将2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-基胺(2.42g)加热到40℃直到溶解。逐滴添加亚硝酸钠(1.17g，在5ml水中)的溶液并在40℃下继续搅拌30分钟并在90℃下继续搅拌90分钟。允许该反应混合物冷却到室温并过滤。用水洗涤该滤饼，然后溶于乙酸乙酯(200mL)并用饱和碳酸氢钠(2×300ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生为浅黄色固体的产物2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-醇(2.11g)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.18(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(t，1H)，6.70(s，1H)，2.72(s，3H).
C：4-氯-2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶
将2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-醇(500mg)和氯氧化磷(2.5ml)加热到回流保持四小时。在减压下浓缩该反应混合物并将残存的残余物溶于乙酸乙酯(50ml)并用水(2×30ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下除去溶剂而产生为褐色固体的4-氯-2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(478mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.28(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(t，1H)，7.41(s，1H)，2.66(s，3H).
D：2-甲基硫烷基-4-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶
在室温下将二氯甲烷(2ml)中的4-氯-2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶(200mg)、3，3，4-三甲基-哌嗪二盐酸盐(158mg)和三乙胺(457μl)搅拌一整夜。用二氯甲烷(30ml)稀释该混合物并用水(2×25ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生粗产物。在二氧化硅上的急骤层析产生为浅黄色固体的产物2-甲基硫烷基-4-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(199mg)。
1H NMR(MeOD)：·8.38(s，1H)，8.28(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(t，1H)，6.94(s，1H)，3.85(t，2H)，3.58(s，2H)，2.67(t，2H)，2.54(s，3H)，2.282(s，3H)，1.09(s，6H).
E：2-甲基磺酰基-4-(3，3，4-三甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶
在室温下在乙腈(3.5ml)、甲醇(1ml)和水(0.5ml)的混合物中，搅拌2-甲基硫烷基-4-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(188mg)和oxone(670mg)搅拌两小时。在减压下蒸发溶剂并将残存的残余物溶于乙酸乙酯(40mL)并用饱和碳酸钠(40ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠干燥上，并在减压下蒸发溶剂而产生产物2-甲基磺酰基-4-(3，3，4-三甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
MS m/z 445.5(M+1).
F：4-(3，3，4-三甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
在二甲基亚砜(1ml)中将2-甲基磺酰基-4-(3，3，4-三甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(117mg)和氰化钠(27mg)加热到45℃保持四小时。用二氯甲烷(40ml)稀释该反应混合物并用水(3×50ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生粗产物。通过在二氧化硅上的急骤层析接着通过制备LCMS将20mg粗产物纯化产生为白色固体的4-(3，3，4-三甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(7mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.45(s，1H)，8.41(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73(t，1H)，7.66(s，1H)，4.76(t，1H)，4.47(d，1H)，4.13(m，1H)，3.85(m，3H)，3.53(s，3H)，1.63(s，3H)，1.59(s，3H).
实施例12：4-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00211
在室温下在四氢呋喃(500μl)中将4-(3，3，4-三甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(实施例11；16mg)、聚(甲基羟基硅氧烷)(8mg)和四(三苯基膦)钯(0)(5mg)搅拌三小时。在减压下蒸发四氢呋喃并将残存的残余物溶于二氯甲烷(5ml)并用水(5ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生粗产物。通过制备LCMS纯化产生作为三氟乙酸盐的产物4-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(2.5mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.45(s，1H)，8.40(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73(t，1H)，7.64(s，1H)，3.47(m，3H)，3.30(m，3H)，2.89(s，3H)，1.43(m，6H).MS m/z 376.7(M+1).
实施例13：4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00221
A：4-[2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
在室温下在二氯甲烷(1ml)将4-氯-2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶(140mg)、1-高哌嗪羧酸叔丁酯(181μl)和三乙胺(320μl)搅拌一整夜。用二氯甲烷(30ml)稀释该反应混合物并用水(2×20ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生粗产物。通过在二氧化硅上的急骤层析纯化产生为黄色油的产物4-[2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(185mg)。
1H NMR(MeOD)：·8.19(s，1H)，8.12(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(t，1H)，6.50(s，1H)，3.80(m，4H)，3.59(m，2H)，3.38(t，1H)，3.27(t，1H)，2.57(s，3H)，1.99(t，2H)，1.42(d，9H).
B：4-[2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
在室温下在乙腈(3ml)和水(300μl)中将4-[2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(185mg)和过一硫酸钾(558mg)搅拌八小时。然后用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用水(2×40ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生为黄色胶状物的产物4-[2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(139mg)。MS m/z 501.3(M+1).
C：4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
在二甲基亚砜中将4-[2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(139mg)和氰化钠(22mg)加热到45℃保持四小时。用二氯甲烷(50ml)稀释该反应混合物并用水(3×30ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生产物4-[2-氰基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(104mg)。然后将上面产物溶于二氯甲烷(1ml)并冷却到0℃。添加三氟乙酸(200μL)并搅拌该混合物十分钟。在减压下蒸发溶剂以产生粗产物。通过制备性HPLC纯化产生作为白色固体的产物4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(52mg)。
1H NMR(MeOD)：·8.42(s，1H)，8.37(d，1H)，7.82(d，1H)，7.71(t，1H)，7.45(s，1H)，4.16(m，2H)，3.92(m，2H)，3.47(t，2H)，3.37(t，2H)，2.24(m，2H).
实施例14：4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-三氟 甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
在室温下在甲醇(500μl)中将4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(实施例13；30mg)和甲醛(6mg，37wt％水溶液)搅拌十分钟。添将三乙酰氧基硼氢化钠(17mg)添加到反应中并继续搅拌二小时。在减压下蒸发溶剂以产生粗产物。通过在二氧化硅上的急骤层析纯化产生产物4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(10mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.39(s，1H)，8.36(d，1H)，7.82(d，1H)，7.71(t，1H)，7.30(s，1H)，4.10-3.75(m，4H)，2.81(m，2H)，2.69(m，2H)，2.40(s，3H)，2.18-1.96(m，2H).
MS m/z 362.5(M+1).
实施例15：4-苄氧基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00231
A：2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-基胺
在氮气气氛下向搅拌下的4-氨基-6-氯-2-甲基硫嘧啶(3.5g)在甲苯(45mL)中的溶液中依次加入3-(三氟-甲基苯基)硼酸(4.15g)、碳酸钾(25mL，2M)和四(三苯基膦)钯(0)(1.16g)。将该混合物加热到回流保持十小时并在室温下搅拌一周。加入乙酸乙酯(150mL)并用水(2×100mL)洗涤该混合物。分离有机层，用饱和氯化钠(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生粗产物。通过急骤层析的纯化产生产物2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-基胺(3.45g)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(s，1H)，8.19(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(t，1H)，6.56(s，1H)，4.92(s，2H)，2.61(s，3H).MS m/z 286.3(M+1).
B：2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-醇
在乙酸(6ml)中将2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺(2.42g)加热到40℃直到溶解。逐滴添加亚硝酸钠(1.17g，在最小体积的水中)的溶液并在40℃下继续搅拌30分钟并在90℃下继续搅拌90分钟。允许该反应混合物冷却到室温并过滤。用水洗涤该滤饼，然后溶于乙酸乙酯(200mL)并用饱和碳酸氢钠(2×300mL)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生为浅黄色固体的产物2-甲基硫烷基-6-(3-三氟-甲基苯基)-嘧啶-4-醇(2.11g)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.18(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(t，1H)，6.70(s，1H)，2.72(s，3H).
C：4-氯-2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶
在氯氧化磷(15mL)中将2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-醇(2.11g)加热到回流保持四小时。在减压下蒸发氯氧化磷并将残存的残余物溶于乙酸乙酯(100mL)并用饱和氯化钠(50mL)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生为棕色油的产物4-氯-2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(2.11g)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.32(s，1H)，8.25(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65(t，1H)，7.41(s，1H)，2.66(s，3H).
D：4-苄氧基-2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶
向在0℃下的搅拌下的氢化钠(630mg，60％在矿物油中的分散体)在四氢呋喃(20ml)中的悬浮液中添加苯甲醇(1.09ml)。搅拌该混合物15分钟，然后逐滴添加4-氯-2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(1.6g)在四氢呋喃(14ml)中的溶液。允许该反应回暖到室温并搅拌二小时。在减压下蒸发溶剂并将残存的残余物溶于二氯甲烷(200ml)并用水(2×150ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下除去溶剂而产生粗产物(2.5g)。在二氧化硅上的急骤层析产生为黄色固体的4-苄氧基-2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(1.75g)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.19(d，1H)，7.71(d，1H)，7.58(t，1H)，7.47(d，2H)，7.39(m，3H)，6.86(s，1H)，5.48(s，2H)，2.64(s，3H).
E：4-苄氧基-2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶
在室温下在乙腈(2ml)和水(200μl)中将4-苄氧基-2-甲基硫烷基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(100mg)和过一硫酸钾(490mg)搅拌20小时。用乙酸乙酯(40ml)稀释该反应混合物并用水(40ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生产物4-苄氧基-2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(93mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.28(s，1H)，8.25(d，1H)，7.80(d，1H)，7.68(t，1H)，7.48(d，2H)，7.41(m，3H)，7.32(s，1H)，5.59(s，2H)，3.40(s，3H).
F：4-苄氧基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
在室温下在二甲基亚砜(500μl)中将4-苄氧基-2-甲基磺酰基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(92mg)和氰化钠(22mg)搅拌20分钟。用二氯甲烷(40ml)稀释该反应混合物并用水(3×50ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发溶剂而产生为黄色油的粗产物(86mg)。通过在二氧化硅上的急骤层析纯化产生产物4-苄氧基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(54mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，8.12(d，1H)，7.69(d，1H)，7.55(t，1H)，7.39(d，2H)，7.30(m，3H)，7.23(s，1H)，5.42(s，2H).
实施例16a：
4-二乙基氨基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00261
A：4-羟基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-羧酸甲基酯
向0℃的甲醇(10ml)中添加亚硫酰氯(500μl)。搅拌该混合物30分钟，然后添加4-苄氧基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(300mg)并将该反应加热到回流保持五小时。在减压下蒸发溶剂以产生粗产物。通过在二氧化硅上的急骤层析纯化所得的残余物提供产物4-羟基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-羧酸甲基酯(104mg)。
1H NMR(DMSO)：δ8.41(s，1H)，8.40(d，1H)，7.89(d，1H)，7.78(t，1H)，7.36(s，1H)，3.93(s，3H).
B：4-羟基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-羧酸酰胺
在室温下在氨水(500μl)中将4-羟基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-羧酸甲基酯(17mg)搅拌一小时。在减压下蒸发溶剂而产生为白色固体的产物4-羟基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-羧酸酰胺(17mg)。
1H NMR(DMSO)：δ8.66(s，1H)，8.61(s，1H)，8.54(d，1H)，8.13(s，1H)，7.87(d，1H)，7.73(t，1H)，7.22(s，1H).
C：4-氯-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
在乙酸乙酯(2ml)和氯氧化磷(8ml)中将4-羟基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-羧酸酰胺(340mg)加热到回流保持四小时。在减压下蒸发溶剂并将残存的残余物溶于乙酸乙酯(30ml)并用饱和氯化钠(20ml)洗涤。分离有机物，在硫酸钠上干燥并除去溶剂而产生为褐色固体的产物4-氯-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(362mg)。
在没有进一步纯化下将这一产物用于下一个步骤。
D：4-二乙基氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
在室温下在乙腈(500μl)中将4-氯-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(10mg)、二甲胺(18μl)和三乙胺(50μl)搅拌一小时。在减压下除去溶剂之后，通过制备LCMS纯化该残余物而产生为白色固体的4-二乙基氨基-6-(3-三氟-甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(2.5mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.38(s，1H)，8.32(d，1H)，7.81(d，1H)，7.72(t，1H)，7.20(s，1H)，3.70(m，4H)，1.25(t，6H).MS m/z 320.32(M+1).
使用合适的胺衍生物进一步应用上述步骤以制备以下化合物：
16b：4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧 啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.32(s，1H)，8.27(d，1H)，7.83(d，1H)，7.72(t，1H)，7.24(s，1H)，3.88(t，2H)，3.80(m，2H)，3.49(t，2H)，3.19(m，2H)，2.19(m，2H)，2.08(m，2H).MS m/z 362.5(M+1).
16c：4-(2-二甲基氨基-乙氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.19(s，1H)，8.08(d，1H)，7.66(d，1H)，7.53(t，1H)，6.96(s，1H)，3.89(m，2H)，3.28(t，2H)，2.85(s，6H).MS m/z336.3(M+1).
16d：4-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2- 腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.32(s，1H)，8.27(d，1H)，7.82(d，1H)，7.71(t，1H)，7.23(s，1H)，3.88(t，2H)，3.70(d，2H)，3.37(t，2H)，3.02(t，2H)，1.97(d，2H)，1.83(m，3H)，1.54(m，1H).MS m/z 376.5(M+1).
16i：4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-6-(3-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.30(s，1H)，8.25(d，1H)，7.82(d，1H)，7.70(t，1H)，7.23(s，1H)，3.52(s，2H)，3.18(s，2H)，3.00(s，6H)，1.18(s，6H).MS m/z 378.7(M+1).
16j：4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.40(s，1H)，8.35(d，1H)，7.83(d，1H)，7.70(t，1H)，7.52(s，1H)，4.81(m，2H)，3.67(m，2H)，3.51(m，1H)，3.20(m，2H)，3.10(t，2H)，2.30(m，2H)，2.17(m，2H)，2.02(m，2H)，1.69(m，2H).MS m/z 402.5(M+1).
16k：4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-6-(3-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.40(s，1H)，8.36(d，1H)，7.82(d，1H)，7.71(t，1H)，7.35(s，1H)，3.64(m，2H)，3.30(m，3H)，3.10(s，3H)，2.92(s，3H)，2.18(m，2H)，2.02(m，2H).MS m/z 376.7(M+1).
16l：4-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2- 腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.70(d，1H)，8.38(t，1H)，8.26(s，1H)，8.21(d，1H)，7.90(d，1H)，7.84(m，1H)，7.90(d，1H)，7.69(t，1H)，7.10(s，1H)，3.95(t，2H)，3.34(t，2H).MS m/z 370.1(M+1).
16n：4-[(1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-6-(3-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00281
1H NMR(DMSO)：δ8.57(t，1H)，8.28(m，2H)，7.89(d，1H)，7.79(t，1H)，7.43(s，1H)，4.94(d，2H).MS m/z 344.9(M-1).
16o：4-(羧甲基氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(DMSO)：δ8.28(m，2H)，8.15(m，1H)，7.88(d，1H)，7.78(t，1H)，7.43(s，1H)，4.10(d，2H).MS m/z 323.5(M+1).
16p：4-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)-6-(3-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.63(s，1H)，8.58(d，1H)，8.28(s，1H)，7.89(d，1H)，7.78(t，1H)，3.61(s，4H)，3.03(s，6H).MS m/z 353.5(M+1).
16r：4-(氨基甲酰基甲基-氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-腈
1H NMR(DMSO)：δ8.28(m，2H)，8.03(t，1H)，7.88(d，1H)，7.78(t，1H)，7.44(s，1H)，4.00(d，2H).MS m/z 322.5(M+1).
实施例16s：4-(2-二甲基氨基甲基-苄氨基)-6-(3-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.60(s，1H)，8.55(d，1H)，8.10(d，1H)，8.00(t，1H)，7.89-7.71(m，4H)，7.51(s，1H)，5.08(s，2H)，4.89(s，2H)，3.30(s，6H).MS m/z 412.5(M+1).
实施例17：
4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00291
A：3-三氟甲基-4-甲氧基苯基硼酸
将3-溴-6-甲氧基-苯并三氟化物(5g)溶于干THF(100ml)并在氮气下将该混合物冷却到-78℃。在10分钟内逐滴添加n-BuLi(12.25ml在己烷中的1.6M溶液)。在-78℃下搅拌混合物10分钟。按一份添加硼酸三异丙酯(3.87g)并在-78℃下搅拌该混合物30分钟，然后允许回暖到RT。通过添加水(50ml)和乙酸(1ml)使混合物淬灭。蒸发混合物以除去THF，然后在DCM(100ml)和水(50ml)之间分配。干燥有机物并在减压下蒸发而提供2.1g白色固体。将水层酸化(5M HCl；5ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取而提供1.9g白色固体。将白色固体合并而产生为白色固体的4.0g 3-三氟甲基-4-甲氧基苯基硼酸。
1H NMR(MeOH)：δ8.0-7.8(m，1H)，7.25-7.1(m，2H)，3.95(s，3H).
B：4-[2-氰基-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在甲苯(25ml)、乙醇(25ml)和水(2ml)的混合物中搅拌3-三氟甲基-4-甲氧基苯基硼酸(1.5g)、4-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.38g)、Combiphos Pd6(142mg)和碳酸钠(1.97g)并将该混合物加热到回流保持1小时。蒸发混合物，然后在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配，然后过滤。分离有机物，然后干燥(MgSO4)并蒸发而提供3.4g棕色油。将该油溶于DMSO(50ml)，添加氰化钠(653mg)并在室温下搅拌该混合物72小时。在醚(200ml)中调和混合物，然后用水(2×200ml)洗涤。干燥有机物并在减压下蒸发而提供2.9g褐色固体。通过在二氧化硅上的急骤层析(10％乙酸乙酯/庚烷至40％乙酸乙酯/庚烷)纯化产生为白色固体的1.83g 4-[2-氰基-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)：δ8.23(d，1H)，8.15(s，1H)，7.11(d，1H)，6.87(s，1H)，3.98(s，3H)，3.76(m，4H)，3.58(m，4H)，1.49(s，9H).MS m/z464.3(M+1).
C：4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-腈三 氟乙酸盐
将4-[2-甲基磺酰基-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.73g)溶于二氯甲烷(50ml)中并在5分钟内逐滴添加TFA(3ml)。在室温下搅拌该反应混合物30分钟。蒸发混合物，然后在减压下与氯仿共蒸发而提供为白色固体的1.82g(96％)4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐。1H NMR(MeOH)：δ8.38(m，2H)，7.48(s，1H)，7.33(d，1H)，4.12(m，4H)，4.01(s，3H)，3.38(m，4H).MS m/z 364.3(M+1).
实施例18a：
2-{4-[2-氰基-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-乙酰胺三氟乙酸盐
Figure S2006800348456D00311
将4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(50mg)，二异丙基乙胺(40mg)和2-溴乙酰胺(22mg)溶于乙腈(2ml)并在65℃下搅拌该混合物一整夜。在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配混合物，干燥有机物并在减压下蒸发而提供白色固体。通过制备性HPLC的纯化提供18mg为白色固体的2-{4-[2-氰基-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺三氟乙酸盐。
1H NMR(MeOH)：δ8.36(m，2H)，7.45(s，1H)，7.31(d，1H)，4.08(m，4H)，3.98(s，3H)，3.80(s，2H)，3.34(m，4H).MS m/z 421.1(M+1).
通过使用上述的相同步骤还制备了以下化合物。
18b：4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基) -嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOH)：δ8.35(m，2H)，7.53(m，5H)，7.48(s，1H)，7.33(d，1H)，4.5-3.6(broad m，4H)，4.40(s，2H)，3.99(s，3H)，3.42(m，4H).MS m/z 454.3(M+1).
实施例19：4-(2-羟基-乙氨基)-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00312
A：2-[2-甲基磺酰基-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4- 基氨基]-乙醇
将2-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-乙醇(0.82g)、3-三氟甲基-4-甲氧基苯基硼酸(1.24g)、四三苯膦钯(434mg)和碳酸钾(1.6g)溶于DMF(10ml)和水(1ml)中并在CEM Discoverer微波中将该混合物加热到150℃保持10分钟。在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配混合物。干燥有机物，在减压下蒸发，然后在二氧化硅上急骤层析(在庚烷中的20％乙酸乙酯至在庚烷中的50％乙酸乙酯)而提供0.82g静置时固结的透明油。将这-固体溶于乙腈(15ml)和水(5ml)中并搅拌，同时在5分钟内分成几份添加Oxone。在RT下搅拌该混合物72小时。在减压下蒸发混合物，然后在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。干燥有机(MgSO4)，然后在减压下蒸发而提供0.68g为白色固体的2-[2-甲基磺酰基-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙醇。
1H NMR(CDCl3)：δ8.10(m，2H)，7.00(d，1H)，6.86(s，1H)，6.20(bs，1H)，3.96(s，3H)，3.87(m，2H)，3.62(m，2H)，3.34(s，3H).MS m/z392.5(M+1).
B：4-(2-羟基-乙氨基)-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-腈
将2-[2-甲基磺酰基-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙醇(0.68g)溶于DMSO(10ml)中并添加氰化钠(0.17g)。在RT下搅拌该混合物48小时。在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配混合物。干燥有机物并蒸发，然后在二氧化硅上急骤层析(DCM-在DCM中的2％甲醇)而提供420mg为白色固体的4-(2-羟基-乙氨基)-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈。
1H NMR(MeOH)：δ8.23(m，2H)，7.30(d，1H)，7.07(s，1H)，3.98(s，3H)，3.73(m，2H)，3.56(m，2H).MS m/z 339.1(M+1).
实施例20：4-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-6-(2-吗啉-4-基- 乙氨基)-嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00331
将4-(2-羟基-乙氨基)-6-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(150mg)溶于THF(10ml)并按一份添加Dess-Martin高碘烷(periodinane)。在室温下搅拌该混合物1.5小时。在减压下蒸发混合物，然后在二氧化硅上急骤层析(在庚烷中的50％乙酸乙酯)而提供84mg油状固体。将20mg这一固体溶于甲醇(1ml)和乙酸(0.1ml)。添加吗啉(13mg)并在室温下搅拌该混合物30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(24mg)并在室温下搅拌该混合物一整夜。蒸发混合物，溶于乙腈，然后制备-LCMS纯化而提供为透明油的4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-2-腈。
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.14(d，1H)，7.91(bs，1H)，7.09(d，1H)，6.92(s，1H)，4.04(m，4H)，3.96(m，5H)，3.53(bs，2H)，3.32(m，2H)，2.96(m，2H).MS m/z 408.5(M+1).
实施例21：4-羟基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
将mCPBA(550mg，70％w/w)添加到2-甲硫基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-醇(200mg，0.75mmol)在乙腈(7ml)中的溶液中。在48h之后，添加Na2SO3(5ml，1N)的溶液并在减压下浓缩该反应混合物而获得1g中间体。在80℃下加热238mg该中间体和氰化钠(73mg，1.49mmol)在干DMSO(7.5ml)中的混合物32h。在减压下除去该溶剂。添加水(2ml)以溶解残存的NaCN。通过制备性HPLC纯化该固体而获得上面主题化合物(20mg，产率：10％)。HPLC：100％.
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.44(2H，s)，7.94(1H，d)，7.80(1H，t)，7.71(1H，m).MS m/z：266(M+1).
实施例22a：4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
Figure S2006800348456D00341
A：2-甲硫基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基) -嘧啶
将氢化钠(30mg，1.23mmol)添加到4-氯-2-甲硫基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(187mg，0.62mmol)和1-(2-羟乙基)哌啶(120μl，0.92mmol)在干THF(6ml)中的混合物中。在40℃下加热该混合物2h。在冷却后，添加水和叔丁基甲基醚。用tBuOMe萃取该水层两次。在MgSO4上干燥合并的有机层并在减压下浓缩。在硅胶上层析该残余物(洗脱液：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 95/5)而产生上面主题化合物：190mg(产率：78％)。
1H NMR(CDC l3)：δ8.29(1H，s)，8.20(1H，d)，7.71(1H，d)，7.59(1H，m)，6.83(1H，s)，4.55(2H，m)，2.78(2H，m)，2.62(3H，s)，2.51(4H，m)，1.61(4H，m)，1.45(2H，m).
B：2-甲基磺酰基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基- 苯基)-嘧啶
将HCl的溶液(720μl，在Et2O中，2N，1.43mmol)添加到2-甲硫基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(190mg，0.48mmol)在Et2O(1ml)中的溶液中。蒸发溶剂并将沉淀物溶于水(1ml)和乙腈(6ml)的混合物。添加Oxone(586mg，.96mmol)并在室温下搅拌该反应混合物60h。添加Na2CO3饱和水溶液(6ml)(pH值＝9)接着添加AcOEt。用Na2SO3、盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥并在减压下浓缩而获得上面主题化合物：184mg(产率：90％)，在没有更进一步纯化下将它用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(2H，m)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，s)，4.67(2H，t，J＝5.6Hz)，3.42(3H，s)，2.79(2H，t，J＝5.6Hz)，2.50(4H，m)，1.59(4H，m)，1.45(2H，m).MS m/z：430(M+1).
C：4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2- 腈
在室温下将含几滴DMSO的2-甲基磺酰基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-6-(3-三氟-甲基-苯基)-嘧啶(50mg，0.12mmol)和氰化钠(12mg，0.23mmol)在乙腈(1.5ml)中的混合物搅拌18h。在减压下除去该溶剂。在硅胶上层析该残余物(洗脱液：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH95/5)而产生31mg上面主题化合物：产率：70％。HPLC：99.5％.
1H NMR(CDCl3)δ：8.31(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.66(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，br s)，4.61(2H，m)，2.81(2H，m)，2.54(4H，m)，1.63(4H，m)，1.46(2H，m).MS m/z：377(M+1).
使用合适的胺衍生物进一步应用上述步骤以制备以下化合物：
22b：4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.31(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝8Hz)，7.34(1H，s)，4.62(2H，t，J＝5.6Hz)，3.73(4H，m)，2.82(2H，t，J＝5.6Hz)，2.59(4H，m).MS m/z：379(M+1).
22c：4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.31(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，s)，4.55(2H，t，J＝6Hz)，2.89(2H，t，J＝6Hz)，2.65(4H，q，J＝7.2Hz)，1.08(6H，t，J＝7.2Hz).MS m/z：365(M+1).
22d：4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-6-(3-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.31(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.66(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，s)，4.47(2H，m)，3.14(1H，t，J＝9Hz)，2.66(1H，m)，2.48(3H，s)，2.31(1H，m)，2.02(1H，m)，1.70-1.90(3H，m).MS m/z：363(M+1).
22e：4-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(1H，s)，4.60(2H，t，J＝5.2Hz)，3.08(2H，t，J＝5.4Hz)，1.20(9H，s).MS m/z：365(M+1).
实施例23：
试验步骤
组织蛋白酶K活性：
通过如下所示测量对重组人组织蛋白酶K的抑制作用证实本发明化合物在体外的抑制活性：
向384孔微滴定板中加入5μl的测试化合物在试验缓冲液(100mM乙酸钠pH5.5，5mM EDTA，5mM二硫苏糖醇)中的100μM的溶液，其中含有10％二甲亚砜(DMSO)，加上10μl底物Z-Phe-Arg-AMC(Bachem；二肽N-苄氧羰基-Phe-Arg-OH的7-酰氨基-香豆素衍生物)在试验缓冲液中的100μM的溶液以及25μL试验缓冲液。然后向孔中加入10μl的活化的重组人组织蛋白酶K在试验缓冲液中的1mg/l的溶液，得到浓度为10μM的最终抑制剂。
在10分钟时，通过使用390nM激发测量释放的氨甲基香豆素在440nM处的荧光确定酶活性。将此活性与不含抑制剂的溶液的活性进行对照，计算得到酶活性百分比。接下来将化合物进行剂量响应曲线分析，以测定活性化合物的IC50值(其中IC50是指引起酶活性50％抑制作用的测试化合物的浓度)。
本发明化合物一般具有的抑制人组织蛋白酶K的pIC50(IC50浓度的负对数)大于6，更优选大于7，例如实施例1、2a、2b、3、5、6、8、 12、14、13、16k、16n、16o、17、22a、22b、22c的化合物，最优选pIC50大于8。
组织蛋白酶S活性。
通过如下所示测量对重组人组织蛋白酶S的抑制作用证实本发明化合物在体外的抑制活性：
向384孔微滴定板中加入10μl的测试化合物在试验缓冲液(100mM乙酸钠pH5.5，5mM EDTA，5mM二硫苏糖醇)中的100μM的溶液，其中含有10％二甲亚砜(DMSO)，加上20μl底物Z-Val-Val-Arg-AMC(Bachem；三肽N-苄氧羰基-Val-Val-Arg-OH的7-酰氨基-香豆素衍生物)在试验缓冲液中的250μM的溶液以及45μl试验缓冲液。然后向孔中加入25μl活化的重组人组织蛋白酶S在试验缓冲液中的2mg/l的溶液，得到浓度为10μM的最终抑制剂。
在20分钟时，通过使用390nM激发测量释放的氨甲基香豆素在440nM处的荧光确定酶活性。将此活性与不含抑制剂的溶液的活性进行对照，计算得到酶活性百分比。接下来将化合物进行剂量响应曲线分析，以测得活性化合物的IC50值(其中IC50是指引起酶活性50％抑制作用的测试化合物的浓度)。
本发明化合物一般具有的抑制人组织蛋白酶S的pIC50(IC50浓度的负对数)大于6。本发明的大多数化合物具有大于7的pIC50。

Claims (7)

1.具有通式I的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，或它们的可药用盐 
Figure FSB00000959747500011
通式I 
其中 
R表示1-3个取代基，其独立地选自任选被一个或多个卤素取代的(C1-4)烷基； 
X是NR1或O； 
R1是H或(C1-4)烷基； 
Y是(C1-4)烷基或(C2-6)烷基，它们被选自下述的基团取代：NR2R3、包含1或2个选自O，S和NR4的杂原子的4-8元饱和杂环，其选自哌嗪-4-基、吗啉基-4-基和哌啶-1-基，和选自四唑-5-基的包含1-4个N原子的5元或6元芳族杂环基团；或 
R1和Y和与其键接的氮一起形成5-8元饱和杂环，其任选地包含另一个选自O和NR4的杂原子，该杂环选自二氮杂环庚烷-1-基和哌嗪-1-基；该环任选地被1到4个(C1-3)烷基取代； 
R2和R3是(C1-4)烷基；或 
R2和R3和与其键接的氮一起形成4-8元饱和杂环，其任选地包含另一个选自O和NR4的杂原子，该杂环选自哌啶、哌嗪和吗啉； 
R4是H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、酰氨基(C1-4)烷基、或羧基(C1-4)烷基。 
2.根据权利要求1的所述4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，其中R表示该4-苯基的间位上的三氟甲基取代基。 
3.根据权利要求1或2的所述4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物，其中X是NR1。 
4.选自以下的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物：
-4-(哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-[(1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-腈； 
-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-[4-(2-羧基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-(羧甲基-氨基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈； 
-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈。 
5.药物组合物，包含与可药用辅剂相混合的权利要求1-4中任一项的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物或其可药用盐。 
6.权利要求1-4中任一项的4-苯基-6-取代的-嘧啶-2-腈衍生物在制备治疗组织蛋白酶K和组织蛋白酶S相关病变的药物中的用途。 
7.权利要求6的用途，其中所述病变是骨质疏松、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎或慢性痛。 
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