BR112012002157B1 - Composto de espiro anel contendo nitrogênio, sua composição farmacêutica, seu inibidor de janus quinase, seu agente terapeutico ou preventivo, e seu uso - Google Patents

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Makoto Shiozaki
Tomoya Miura
Yoshinori Hara
Hiroshi Yamanaka
Katsuya Maeda
Akimi Hori
Masafumi Inoue
Yasunori Hase
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Abstract

COMPOSTO DE ESPIRO ANEL CONTENDO NITROGÊNIO, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, SEU INIBIDOR DE JANUS QUINASE, SEU AGENTE TERAPÊUTICO OU PREVENTIVO, E SEU USO. A presente invenção refere-se a um composto da seguinte fórmula geral [I]: [I] em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, e um uso farmacêutico do mesmo no tratamento de rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doença alérgica e doença mieloproliferativa crônica.

Description

CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um novo composto de anel espiro contendo nitrogênio e um uso farmacêutico do mesmo. Especificamente, a presente invenção refere-se a um inibidor de Janus quinase 3, referido como JAK3 a seguir, um composto para a prevenção ou tratamento de rejeição a transplante de órgão, reação de enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune e doença alérgica, e um uso farmacêutico do mesmo.
A presente invenção também se refere a um inibidor de Janus quinase 2, referido como JAK2 a seguir, um composto para a prevenção ou tratamento de doença mieloproliferativa crônica, e um uso farmacêutico do mesmo.
TÉCNICA ANTECEDENTE
JAK3 é um membro da família Janus que pertence às proteína quinases. Outros membros desta família são expressos em vários tecidos, enquanto que o JAK3 é expresso apenas em células hematopoiéticas.
Esta expressão limitante está envolvida em um importante papel de JAK3 por uma associação não covalente de JAK3 com cadeias y comuns aos receptores multiplamente ligados, incluindo IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 na transdução de sinal mediada por receptor.
Os níveis de proteína JAK3 significantemente reduzidos ou defeitos de gene em cadeias y comuns são encontrados em Imunodeficiência Combinada Severa, referida como SCID a seguir, população de paciente. Isso indica que uma imunossupressão é produzida por bloqueio da trilha de sinalização mediada por JAK3.
Foi reportado em experimentos animais que a JAK3 desempenha um importante papel em maturidade de células NK, linfócitos-B e linfócitos-T e é essencialmente requerido para a manutenção de funções de célula T.
Foi também reportado que um inibidorde JAK3 CP-690.550 ((3R,4R)-3-[4-metil-3-[N-metil-N-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ami- no]piperidin-1-il]-3-oxopropionitrila) melhora as condições de artrite reuma- toide e psoríase, e mostra efeitos de supressão de rejeição em modelo de 5 transplante renal simiano e efeitos de supressão de inflamação das vias aéreas em modelo de asma de camundongo.
Com vistas no conhecimento acima, acredita-se que uma regulação de uma atividade imune por inibidores de JAK3 é útil para a prevenção ou tratamento de rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus 10 hospedeiro após transplante, doença autoimune e doença alérgica.
Por outro lado, tem sido indicado que uma inibição de JAK2 é útil para pacientes sofrendo de uma doença mieloproliferativa crônica. A doença mieloproliferativa crônica inclui policitemia vera, mielofibrosé primária, trom- bocitemia essencial, leucemia mielocítica crônica, leucemia mielomonocítica 15 crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia neutrofílica crônica, mastoci- tose sistêmica.
Acredita-se que a doença mieloproliferativa crônica pode ser causada por mutações de célula adquiridas em células tronco hematopoiéti- cas, e tem sido reportado que uma grande maioria de pacientes de policite- 20 mia vera, bem como um número significante de pacientes de mielofibrose primária e trombocitemia essencial tem mutações de ganho-de-função de JAK2. Tem sido também reportado que uma inibição de uma JAK2V617F quinase por inibidores pouco-moleculares causa uma inibição de proliferação de células hematopoiéticas.
Em vista do conhecimento acima, acredita-se que uma regulação de proliferação de células hematopoiéticas por inibidores de JAK2 é útil para a prevenção ou tratamento de doenças mieloproliferativas crônicas.
Quatro tipos de membros de uma família Janus quinase, referida como JAK a seguir, são conhecidos, incluindo Janus quinase 1, referida co- 30 mo JAK1 a seguir, JAK2, JAK3, e tirosina quinase 2, referida como Tyk2 a seguir, e acredita-se que um inibidor de JAK1 e um inibidor de Tyk2 são também úteis para a prevenção ou tratamento de variedades de doenças similares a um inibidor de JAK3.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
De acordo com estudos extensivos para o propósito de desen- 5 volver um novo agente terapêutico ou preventivo para rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença auto- imune e doença alérgica, alternativo àquele convencional, os inventores descobriram novos compostos de anel espiro contendo nitrogênio com efeito inibitório de JAK3 e concluiram a presente invenção.
Os presentes inventores também descobriram novos compostosde anel espiro contendo nitrogênio, com efeito inibitório de JAK2 e concluíram a presente invenção.
MÉTODO DE SOLUCIONAR OS PROBLEMAS
Especificamente, a presente invenção é como segue.
[1] Um composto da seguinte fórmula geral [I]:[Fórmula Química 1]
Figure img0001
em que Ra é igual ou diferente e cada:(1) Cμ6 alquila, ou(2) átomo de halogênio,n1 é um número inteiro selecionado de 0 a 4,Rb é igual ou diferente e cada(1) Ci-6 alquila, ou(2) átomo de halogênio,n2 é um número inteiro selecionado de 0 a 4,m1 é um número inteiro selecionado de 0 a 3,m2 é um número inteiro selecionado de 1 a 4, Xa=Xb é :(1) CH=CH,(2) N=CH, ou(3) CH=N,5 Xé:(1) átomo de nitrogênio, ou(2) C-Rd em que Rd é átomo de hidrogênio ou átomo de halogê- nio,Rc é um grupo selecionado dos seguintes (1) a (6):(1) átomo de hidrogênio,(2) Ci-6 alquila opcionalmente substituída pelo mesmo ou diferentes 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A,(3) -C(=O)-Rc1,(4) -C(=O)-O-Rc2,(5)-C(=O)-NRC3RC4em que Rc1, Rc2, Rc3 e R04 são iguais ou diferentes e cada:(i) átomo de hidrogênio, ou(ii) C-j-6 alquila opcionalmente substituída pelo mesmo ou diferentes 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte Grupo A, ou(6) um grupo de fórmula:[Fórmula Química 2]
Figure img0002
em que Ya é um grupo selecionado dos seguintes (i) a (iii):(i) CÍ-6 alquileno,(ii) -C(=O)-, ou(iii) -C(=O)-O-,Anel T é :(i) C6-io arila,(ii) C3-10 cicloalquila, ou(iii) monoeterociclila saturada em que a monoeterociclila satura da compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre bem como átomos de carbono e o número dos átomos de anel constituintes é 3 a 7,Rc5 é igual ou diferente e cada:(i) ciano, ou(ii) nitro,p é um número inteiro selecionado de 0 a 4,Grupo A é o grupo que consiste em:(a) hidroxila,(b) Ci-6 alcóxi,(c) ciano,(d) Ci-6 alcoxicarbonila,(e) Ci-6 alquilcarbonilóxi, e(f) C2-6 alquenilóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[2] O composto de [1], em que, na fórmula geral [I], n1 é um número inteiro selecionado de 0 a 2,n2 é um número inteiro selecionado de 0 a 2,m1 é um número inteiro selecionado de 0 a 3,m2 é um número inteiro selecionado de 1 a 3, Xé :(1) átomo de nitrogênio, ou(2) C-Rd em que Rd é átomo de halogênio,Rc é um grupo selecionado dos seguintes (1) a (6):(1) átomo de hidrogênio,(2) C-i-6 alquila substituída por um substituinte selecionado do seguinte grupo A,(3) -C(=O)-Rc1,(4) -C(=O)-O-Rc2,(5) -C(=O)-NRC3RC4(6) que Rc1 é Ci.6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do seguinte grupo A, Rc2 é Ci-6 alquila,Rc3 é CVΘ alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do seguinte Grupo A,Rc4é(i) átomo de hidrogênio, ou(ii) Ci-6 alquila, ou(6) um grupo de fórmula:[Fórmula Química 3]
Figure img0003
em que Ya é um grupo selecionado dos seguintes (i) a (iii):(i) C-i-6 alquileno,(ii) -C(=O)-, ou(iii) -C(=O)-O-,Anel T é :(i) fenila,15 (ii) C3.6 cicloalquila, ou(iii) pirrolidinila,R05 é(i) ciano, ou(ii) nitro,p é um número inteiro selecionado de 0 ou 1,Grupo A é o grupo que consiste em :(a) hidroxila,(b) Ci-6 alcóxi,(c) ciano,(d) Ci-6 alcoxicarbonila,(e) Ci-6 alquilcarbonilóxi, e(f) C2.6 alquenilóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[3] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que m1 é um número inteiro de 0 ou 1 e m2 é um número inteiro de 1 ou 2, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[4] O composto de [3], em que uma combinação de (m1,m2) é(1,2), que é um composto da fórmula geral [II]:[Fórmula Química 4]
Figure img0004
em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido em [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[5] O composto de [3], em que uma combinação de (m1,m2) é(0,2), que é um composto da fórmula geral [III]:[Fórmula Química 5]
Figure img0005
em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido em [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[6] O composto de [3], em que uma combinação de (m1,m2) é(0,1), que é um composto da fórmula geral [IV]:[Fórmula Química 6]
Figure img0006
em que cada símbolo tem o mesmo significado como definidoem [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[7] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma com-binação de (m1,m2) é selecionada de (0,3), (2,1), (2,2) ou (3,2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[8] O composto de qualquer um de [1] a [7], em que Xa=Xb é CH=CH e X é átomo de nitrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[9] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma combinação de (n1,n2) é (0,0), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[10] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma combinação de (n1,n2) é (1,0), ou um sal farmaceuticamente aceitável do 15 mesmo, ou um solvato do mesmo.
[11] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma combinação de (n1,n2) é (0,1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[12] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que umacombinação de (n1,n2) é (2,0), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[13] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma combinação de (n1,n2) é (0,2), ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, ou um solvato do mesmo.
[14] O composto de qualquer um de [10] ou [12], em que Ra é átomo de metila ou flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[15] O composto de qualquer um de [1] a [14], em que Rc é - C(=O)-Rc1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solva- 5 to do mesmo.
[16] O composto de [15], em que Rc1 é Ci_6 alquila substituída por um grupo hidroxila ou ciano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[17] O composto de qualquer um de [1] a [14], em que Rc é - 10 C(=O)-NRC3RC4, OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[18] O composto de [17], em que Rc3 é Ci_6 alquila substituída por um grupo ciano, e Rc4 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[19] O composto de [1], selecionado das seguintes fórmulas estruturais químicas:[Fórmula Química 7]
Figure img0007
[Fórmula Química 8]
Figure img0008
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[20] O composto de [1], selecionado das seguintes fórmulas estruturais químicas:[Fórmula Química 9]
Figure img0009
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solva- * to do mesmo.
[21]Uma composição farmacêutica, compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitá- 5 vel.
[22] Um inibidor de Janus quinase, compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[23]O inibidor de Janus quinase de [22], em que o Janus quinase . 10 é Janus quinase 3.
[24] O inibidor de Janus quinase de [22], em que o Janus quina- ‘ se é Janus quinase 2.
[25] Um agente terapêutico ou preventivo para uma doença se-lecionada do grupo que consiste ern rejeição a transplante de órgão, reação • 15 enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doença alérgica e doença mieloproliferativa crônica, compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[26] Um agente terapêutico ou preventivo para artrite reumatoi- 20 de, compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[27] Um agente terapêutico ou preventivo para psoríase, com-preendendo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[28] Um método para inibir Janus quinase, compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[29] O método de [28], em que a Janus quinase é Janus quinase 30 3.
[30] O método de [28], em que a Janus quinase é Janus quinase 2.
[31] Um método para tratar ou prevenir uma doença selecionada do grupo que consiste em rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doenças alérgicas e doença mieloproliferativa crônica, compreendendo administrar a um mamífe- 5 ro uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[32] Um método para tratar ou prevenir artrite reumatoide, com-preendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente 10 eficaz do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[33] Um método para tratar ou prevenir psoríase, compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitá- 15 vel do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[34] Uso do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo na fabricação de um inibidor de Janus quinase.
[35] O uso de [34], em que a Janus quinase é Janus quinase 3.
[36] O uso de [34], em que a Janus quinase é Janus quinase 2.
[37] Uso do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença selecionada do grupo que consiste em rejeição a transplante de órgão, reação enxerto 25 versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doença alérgicas e doença mieloproliferativa crônica.
[38] Uso do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir artrite reumatoide.
[39] Uso do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir psoríase.
[40] Um kit comercial, compreendendo (a) uma composição far-macêutica compreendendo como o ingrediente ativo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo; e (b) um suplemento de embalagem de fármaco da com- 5 posição farmacêutica que indica que a composição farmacêutica pode ser usada ou deve ser usada para o tratamento ou prevenção de artrite reuma- toide ou psoríase.
[41] Uma embalagem comercial, compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo como o ingrediente ativo o composto 10 de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo; e (b) um suplemento de embalagem de fármaco da composição farmacêutica que indica que a composição farmacêutica pode ser usada ou deve ser usada para o tratamento ou prevenção de artrite reumatoide ou psoríase.
EFEITO DE INVENÇÃO
O composto de anel espiro contendo nitrogênio inventivo do presente pedido é eficaz como um agente terapêutico ou preventivo para rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune e doença alérgica, etc. devido a seu efeito de ini- 20 bição de atividade JAK3.
Além disso, o composto de anel espiro contendo nitrogênio inventivo do presente pedido é eficaz como um agente terapêutico ou preventivo para doença mieloproliferativa crônica devido a seu efeito de inibição de atividade JAK2.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Termos e frases usados aqui são definidos como abaixo.
A frase "opcionalmente substituído" inclui ambos os casos que posições substituíveis são substituídas e são não substituídas (não substituídas) no grupo objeto. O termo "não substituído" refere-se a um tal caso que 30 todas as posições substituíveis são substituídas por átomo de hidrogênio no grupo objeto.Por exemplo, "C^ alquila opcionalmente substituída pelo mes mo ou diferentes 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" inclui ambos os casos que posições substituíveis de C-i-6 alquila são substituídas pelo mesmo ou diferentes 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A e não substituídos (não substituídos).
A frase "átomo de halogênio" inclui átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo, preferivelmente átomo de flúor ou átomo de cloro.
A frase "Ci.6 alquila" refere-se a Ci_6 hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, buti- 10 la, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2- etilbutila, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, etc..
A frase "C2-6 alquenila" refere-se a C2-6 hidrocarboneto insatura- do de cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas, 15 por exemplo vinila, 1-metilvinila, 1-propenila, alila, metilpropenila (incluindo 1-metil-1-propenila, 2-metil-1-propenila, etc.), 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila, metilbutenila (incluindo 1-metil-1-butenila, 2-metil-1-butenila, 3- metil-1-butenila, etc.), pentenila, metilpentenila, hexenila, preferivelmente vinila, 1-metilvinila, 1-propenila, metilpropenila, etc..
A frase "Ci-θ alquileno" refere-se a um grupo divalente derivadode C1-6 alquila de cadeia linear como definido acima, por exemplo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, preferivelmente metileno, etileno, etc..
A frase "C6-io arila" refere-se um C6-io hidrocarboneto aromático, 25 por exemplo fenila, 1 -naftila, 2-naftila, preferivelmente fenila.
A frase "C3-10 cicloalquila" refere-se a C3.10 hidrocarboneto saturado monocíclico, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, cicloheptila, ciclooctila, preferivelmente C3.6 cicloalquila (incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.).
A frase "monoeterociclila saturada" em que uma monoeterociclilasaturada compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre bem como átomos de carbo- no e o número dos átomos de anel constituintes é 3 a 7 inclui oxiranila, tiola- nila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, pirrolidino (incluindo 1- pirrolidinila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidi-nila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, pipe- ridino (incluindo 1-piperidinila), morfolinila, morfolino (incluindo 4-morfolinila), tiomorfolinila, tiomorfolino (incluindo 4-tiomorfolinila), piperazinila, piperazino (incluindo 1-piperazinila), hexaidro-1,3-oxazinila, homomorfolina, homopipe- razina, etc..
A frase "Ci_6 alcóxi" refere-se a alcóxi de cadeia linear ouramificada, particularmente metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobu- tóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, 2-metilbutóxi, neopentilóxi, 1- etilpropóxi, hexilóxi, etc..
A frase "Ci.6 alcoxicarbonila" refere-se a um grupo em que Ci_6alcóxi de cadeia linear ou ramificada liga-se a carbonila, particularmente me- toxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxi- carbonila, isobutoxicarbonila, s-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila, pentiloxi- carbonila, isopentiloxicarbonila, 2-metilbutoxicarbonila, neopentiloxicarbonila, 1-etilpropoxicarbonila, hexiloxicarbonila, 4-metilpentiloxicarbonila, etc..
A frase "Ci.6 alquilcarbonilóxi" refere-se a um grupo em que um"grupo em que Ci-6 alquila liga-se a carbonila" liga-se a óxi, particularmente acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, etc..
A frase "C2-6 alquenilóxi" refere-se a um grupo em que "C2-6 al- quenila" liga-se a óxi, particularmente alilóxi, 1 -butenilóxi, etc..
Modalidades preferidas para cada grupo em um composto dafórmula geral [I], que é também referido como o presente composto a seguir, são ilustradas como abaixo.
Modalidades preferidas de Ra incluem:(1)metila, ou(2)átomo de flúor, etc..Modalidades preferidas de n1 incluem um número inteiro de 0, 1ou 2. Modalidades preferidas de Rb incluem:(1)metila, ou(2)átomo de flúor, etc..Modalidades preferidas de n2 incluem um número inteiro de 0, 1 5 ou 2.Modalidades preferidas de m1 incluem um número inteiro selecionado de 0 a 3.Modalidades preferidas de m2 incluem um número inteiro de 1, 2 ou 3.Uma combinação de (m1,m2) inclui (0,1), (0,2), (0,3), (1,1), (1,2),(2,1), (2,2) ou (3,2).Preferivelmente, Ra e Rb podem ser substituídos sobre átomos de carbono constituindo cada espirociclo da fórmula geral [I] exceto para um carbono espiro, e átomos de carbono que são não substituídos por Ra ou Rb 15 são saturados por átomo de hidrogénios. No caso que n1 é 2 ou acima, Ra pode ser o mesmo ou diferente e cada, e substituído sobre a mesma ou diferentes posições. Além disso, no caso que n2 é 2 ou acima, Rb pode ser o mesmo ou diferente e cada, e substituído sobre a mesma ou diferentes posições.Xa=Xb é :(1)CH=CH,(2)N=CH, ou(3)CH=N,preferivelmente (1) CH=CH.Modalidades preferidas de X são:(1)átomo de nitrogênio, ou(2)C-CI, mais preferivelmente (1) átomo de nitrogênio.
Modalidades preferidas de Rc incluem átomo de hidrogênio, cia- 30 noetila, acetila, benzila, cianometilcarbonila, propeniloxietilcarbonila, 2- propanilcarbonila, etilcarbonila, metoxicarbonila, (S)-hidroxietilcarbonila, hidro- ximetilcarbonila, 1-hidroxietilcarbonila, acetoximetilcarbonila, (S)- acetoxietilcarbonila, metoximetilcarbonila, metoxietilcarbonila, (S)- metoxietilcarbonila, (R)-metoxietilcarbonila, 3-cianopirrolidinilcarbonila, 3- cianofenilcarbonila, 4-cianofenilcarbonila, metoxicarboniletilcarbonila, p- nitrofenoxicarbonila, 1-cianometilciclopropanilcarbonila, t-butoxicarbonila, N- 5 etilcarbamoila, N-cianometilcarbamoila, N-cianoetilcarbamoila, N,N- metilcianometilcarbamoila, N,N-metilcianoetilcarbamoila, N-propanilcarbamoila, preferivelmente cianometilcarbonila, hidroximetilcarbonila ou cianoetilcarbamoi- la.
Modalidades preferidas de um composto da fórmula geral [I] in- 10 cluem compostos das seguintes fórmulas:[Fórmula Química 11]
Figure img0010
Um composto da fórmula geral [II] inclui preferivelmente um composto da fórmula geral [ll-A], [ll-B] ou [ll-C],[Fórmula Química 12]
Figure img0011
Um composto da fórmula geral [III] inclui preferivelmente umcomposto da fórmula geral [lll-A], [lll-B] ou [lll-C].[Fórmula Química 13]
Figure img0012
Um composto da fórmula geral [IV] inclui preferivelmente um composto da fórmula geral [IV-A], [IV-B] ou [IV-C].
Outras modalidades preferidas de um composto da fórmula geral[I] incluem compostos da seguinte fórmula:[Fórmula Química 15]
Figure img0013
Outras modalidades preferidas de um composto da fórmula geral [I] têm efeitos inibitórios de Tyk2 e/ou JAK2 e/ou JAK1 bem como efeito inibitório de JAK3. Mais preferivelmente, um composto da fórmula geral [I] tem 10 todos os efeitos inibitórios de JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2.
O "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto da fórmula geral [I], que é também referido como o presente composto a seguir, pode ser quaisquer sais atóxicos do presente composto e inclui um sal com um ácido inorgânico, um ácido orgânico, uma base inorgânica, uma base orgânica, um aminoácido, etc..
O sal com um ácido inorgânico inclui um sal com ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, etc..
O sal com um ácido orgânico inclui um sal com ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucôni- co, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, etc..
O sal com uma base inorgânica inclui sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de amónio, etc..
O sal com uma base orgânica inclui um sal com metilamina, die- tilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolami- na, etilenodiamina, tris(hidroximetil)metilamina( diciclo-hexilamina, N,N’- dibenziletilenodiamina, guanidina, piridina, picolína, colina, cinconina, me- glumina, etc..O sal com um aminoácido inclui um sal com lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc..
De acordo com métodos conhecidos, cada sal pode ser obtido reagindo um composto da fórmula geral [I] com uma base inorgânica, uma base orgânica, um ácido inorgânico, um ácido orgânico ou um aminoácido.
O "solvato" refere-se a um material em que moléculas de solvente coordenam com um composto da fórmula geral [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e inclui hidrato. Um solvato preferido é um solvato farmaceuticamente aceitável incluindo 1 hidrato, 1/2 hidrato ou 2 hidratas de um composto da fórmula geral [I], 1 hidrato de sal de sódio de um composto da fórmula geral [I], 1 metanolato, 1 etanolato ou 1 acetonitrilato de um composto da fórmula geral [I], 2/3 etanolato de 2 cloridratos de um composto da fórmula geral [I], etc.. Mais solvato preferido é 1 hidrato de um composto da fórmula geral [I]. De acordo com métodos conhecidos, um solvato do mesmo pode ser obtido.
Um composto da fórmula geral [I] também existe como vários "i- sômeros". Por exemplo, um isômero geométrico destes inclui E- e Z- isômeros. No caso que quaisquer átomos de carbono assimétricos exista, um estereoisômero com base em tais átomos de carbono inclui enantiôme- 5 ros e diastereômeros. No caso que quaisquer eixos quirais existam, um estereoisômero com base em tais eixos existe. Um tautômero pode existir como o caso pode ser. Portanto, o escopo da presente invenção engloba todos estes isômeros e uma mistura destes.Um composto da fórmula geral [I] pode ser também rotulado por 10 isótopos (por exemplo, 3H, 14C, 35S, etc.).
Um composto preferido da fórmula geral [I] ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo é composto substancialmente purificado da fórmula geral [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo. Mais um preferido é um 15 composto da fórmula geral [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo que é purificado na pureza de 80% ou acima.
Na presente invenção, um profármaco de um composto da fórmula geral [I] pode ser também um fármaco útil. O "profármaco" refere-se a 20 um derivado do presente composto com grupos funcionais que podem se decompor química ou metabolicamente que é administrado in vivo, seguido por conversão em um composto origem correspondente por hidrólise, solvó- lise ou decomposição fisiológica para mostrar eficácias de fármaco original, e inclui quaisquer compósitos com ligações não covalentes e sais destes. O 25 profármaco é utilizado para melhorar a absorção em administração oral ou para alvejar em seu sítio alvo, por exemplo. Sítios de modificação para a formação de profármaco incluem quaisquer grupos funcionais reativos do presente composto incluindo hidroxila, carboxila, amino, tiol, etc..
Um grupo modificado para hidroxila inclui acetila, propionila, iso- 30 butirila, pivaloíla, palmitoíla, benzoíla, 4-metilbenzoíla, dimetilcarbamoíla, dimetilaminometilcarbonila, sulfo, alanila, fumarila, ou salificado por sódio 3- carboxibenzoíla ou 2-carboxietilcarbonila, etc..
Um grupo modificado para carboxila inclui metila, etila, propila, iso- propila, butila, isobutila, terc-butila, pivaloiloximetila, carboximetila, dimetilami- nometila, 1-(acetilóxi)etila, 1 -(etoxicarbonilóxi)etila, 1 -(isopropilo- xicarbonilóxi)etila, 1-(ciclo-hexiloxicarbonilóxi)etila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) 5 metila, benzila, fenila, o-tolila, morfolinoetila, N,N-dietilcarbamoilmetila, ftalidila, etc..
Um grupo modificado para amino inclui terc-butifa, docosanoíla, pivaloilmetilóxi, alanila, hexilcarbamoíla, pentilcarbamoíla, 3-metiltio-1- (acetilamino)propilcarbonila, 1-sulfo-1-(3-etóxi-4-hidroxifenil)metila, (5-metil- 10 2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metoxicarbonila,tetra-hidrofuranila, pirrolidilmetila, etc..
A "composição farmacêutica" inclui uma preparação oral tais como comprimido, cápsula, grânulo, pó, lozango, xarope, emulsão, suspensão, ou uma preparação parenteral tais como preparação externa, supositó- 15 rio, injeção, gota, fármaco nasal, fármaco pulmonar.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada por misturar corretamente um composto da fórmula geral [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo com pelo menos um ou mais tipos de veículos farmaceuticamente aceitáveis em 20 quantidades apropriadas de acordo com métodos conhecidos no campo de preparação medicinal Um conteúdo de um composto da fórmula geral [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo na composição farmacêutica depende de suas formas de dosagem, quantidades de dosagem, etc., e por exemplo, é 0,1 a 100% por peso da composi- 25 ção.
O "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui vários veículos orgânicos ou inorgânicos convencionais para materiais farmacêuticos, por exemplo, excipiente, desintegrante, aglutinante, fluidizante, lubrificante para preparações sólidas, ou meio de solvente, agente solubilizante, agente de 30 suspensão, agente de tonicidade, tampão, agente de fuligem para preparações líquidas. Além disso, um aditivo incluindo um agente de preservação, um agente antioxidante, um colorante, agente adoçante pode ser usado, se necessário.
O "excipiente" inclui lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido de milho, dextrina, celulose microcristalina, celulose cristalina, carme- lose, cálcio de carmelose, carboximetil amida de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, goma arábica, etc..
O "desintegrante" inclui carmelose, cálcio de carmelose, sódio de carmelose, carboximetil amida de sódio, sódio de croscarmelose, crospo- vidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina, etc..
O "aglutinante" inclui hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona, celulose cristalina, sacarose, dextrina, amido, gelatina, sódio de carmelose, goma arábica, etc..
O "fluidizante" inclui ácido silícico anidro claro, estearato de magnésio, etc..O "lubrificante" inclui estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, etc..
O "meio de solvente" inclui água purificada, etanol, propileno gli- col, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de oliva, etc..
O "agente solubilizante" inclui propileno glicol, D-manitol, benzo- ato de benzila, etanol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc..
O "agente de suspensão" inclui cloreto de benzalcônio, carmelose, hidroxipropilcelulose, propileno glicol, povidona, metilcelulose, monoes- tearato de glicerila, etc..
O "agente de tonicidade" inclui glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, D-manitol, etc..O "tampão" inclui hidrogeno fosfato de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc..O "agente de fuligem" inclui álcool de benzila, etc..
O "agente de preservação" inclui paraoxibenzoato de etila, clo- robutanol, álcool de benzila, deidroacetato de sódio, ácido sórbico, etc..O "agente antioxidante" inclui sulfito de sódio, ácido ascórbico, etc..
O "colorante" inclui corante de alimento (por exemplo, Food Red No. 2 ou 3, Food Yellow No. 4 ou 5, etc.), β-caroteno, etc..O "agente adoçante" inclui sódio de sacarina, glicirrizinato de di- 5 potássio, aspartamo, etc..
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser oralmente ou parenteralmente (por exemplo, localmente, retalmente, intravenosamente, etc.) administrada a um mamífero, exceto os seres humanos (por exemplo, camundongos, ratos, hamsters, cobaias, coelhos, gatos, cães, 10 porcos, vacas, cavalos, ovelhas, macacos, etc.) bem como seres humanos.
A dose da referida composição farmacêutica depende dos indivíduos de ad-ministração, doenças, condições, formas de dosagem, rotinas de administração, e a dose no caso de administração oral a pacientes adultos (peso corporal: de aproximadamente 60 kg) que estão sofrendo de rejeição a trans- 15 plante de órgão, reação de enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune ou doença alérgica, etc. é usualmente na faixa de cerca de 1 mg a 1 g por dia compreendendo o presente composto como o ingrediente ativo. A dose pode ser administrada de só uma vez, ou em diversas doses divididas.
O composto da fórmula geral [I] ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo pode ser usado como o ingrediente ativo de um agente terapêutico ou preventivo para as seguintes doenças, devido a sua atividade inibitória de JAK3:(a) rejeição a transplante de órgão, ou reação de enxerto versus 25 hospedeiro após transplante;(b) doenças autoimunes incluindo artrite reumatoide, psoríase, artrite psoriática, esclerose múltipla, colite ulcerativa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo I, miastenia grave, Doença de Castleman, artrite idiopática juvenil, olho seco; e(c) doenças alérgicas incluindo asma, dermatite atópica, finite.
Preferivelmente, um composto da fórmula geral [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo pode ser usado como o ingrediente ativo de um agente terapêutico ou preventivo para artrite reumatoide ou psoríase.
Além disso, um composto da fórmula geral [I] ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo pode ser usado 5 como o ingrediente ativo de um agente terapêutico ou preventivo para doenças mieloproliferativas crônicas incluindo policitemia vera, mielofibrose primária, trombocitemia essencial, etc. devido a sua atividade inibitória de JAK2.
A frase "inibitória de JAK" refere-se a funções de inibição de JAK 10 para desaparecer ou reduzir sua atividade, e inibir quaisquer funções da família JAK. Uma preferível "inibitória de JAK" é "inibitória de JAK humana".Um preferível "inibidor de JAK" é "inibidor de JAK humano".
A frase "inibitória de JAK3" refere-se a funções de inibição de JAK3 para desaparecer ou reduzir sua atividade. Por exemplo, ela refere-se 15 a funções de inibição de JAK3 sob as condições de exemplos de teste como descrito abaixo. Uma "inibitória de JAK3" preferível é "inibitória de JAK3 humana".Um "inibidor de JAK3" preferível é "inibidor de JAK3 humano".
A frase "inibitória de JAK2" refere-se a funções de inibição de 20 JAK2 para desaparecer ou reduzir sua atividade. Por exemplo, ela refere-se a funções de inibição de JAK2 sob as condições de exemplos teste como abaixo descrito. Uma "inibitória de JAK2" preferível é o "inibidor de JAK2 humano".Um "inibidor de JAK2" preferível é "inibidor de JAK2 humano".Como um exemplo, um método para preparar compostos parafazer funcionar a presente invenção é ilustrado como segue, e o método para preparar o presente composto não se destina a ser limitado a ele.
A menos que de outro modo especificado, métodos de preparação eficazes podem ser realizados introduzindo-se quaisquer grupos de pro- 30 teção em quaisquer grupos funcionais, se necessário, e em seguida desprotegendo tais grupos em uma etapa posterior; tratando quaisquer grupos funcionais nas formas de seus precursosres em cada etapa e convertendo tais precursores nos correspondentes grupos funcionais desejáveis em uma etapa apropriada; ou alternando-se cada ordem de processo e etapa.
Em cada etapa, cada tratamento posterior de reação pode ser realizado de uma maneira convencional, e um processo de isolamento e purificação pode ser opcionalmente selecionado do método convencional, incluindo cristalização, recristalização, destilação, separação, cromatografia de sílica-gel, HPLC preparativa, ou uma combinação dos mesmos. A temperatura ambiente refere-se a 1°C a 40°C.[Método de Preparação Geral 1]: Método de Preparação Geralde composto [I]
Figure img0014
[No esquema acima, PN é um grupo de proteção de amina, pre-ferivelmente terc-butoxicarbonila, benzila, p-metoxibenzila, benziloxicarbonila; Q é N (átomo de nitrogênio) substituído por um grupo de proteção, ou 15 NH; Hal é um átomo de halogênio; Ra, Rb, n1, n2, Xa, Xb, X, m1, m2 e Rc têmos mesmos significados como definido na fórmula acima [I].](Etapa 1)
O composto [Va] pode ser reagido com o composto [Vb] em um solvente na presença de uma base para fornecer o composto [Vc].
O solvente usado na reação inclui um solvente de éster tal comoacetato de etila; um solvente de cetona tal como acetona; um solvente de amida tal como N,N-dimetilformamida; um solvente de álcool tal como eta- nol; um solvente de éter tal como dioxano; um solvente de hidrocarboneto tal como tolueno; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como cloro-fórmio; água, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente preferível na reação é água.
A base usada na reação inclui trietilamina, N,N-di- isopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, car- 5 bonato de potássio, bicarbonato de sódio, preferivelmente carbonato de potássio.A temperatura de reação é usualmente a temperatura ambiente a 110°C, preferivelmente cerca de 80°C a 110°C.
O tempo de reação é usualmente de cerca de 30 minutos a 3 di- 10 as, preferivelmente cerca de 3 horas a 1 dia.(Etapa 2)
O composto [Vd] pode ser obtido por remoção de PN de composto [Vc] de uma maneira convencional de reação de desproteção de amina. A reação de desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos depen- 15 dendo dos grupos de proteção selecionados.
Por exemplo, o composto [Vc] em que PN é terc-butoxicarbonila pode ser tratado em um único solvente ou solvente misto de clorofórmio, dioxano, acetato de etila, etanol, metanol, água, etc. com um ácido, incluindo ácido clorídrico, ácido trifluoroacético.
Por exemplo, o composto [Vc] em que PN é benzila ou benziloxicarbonila pode ser hidrogenado em um único solvente ou solvente misto de clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxano, acetato de etila, etanol, metanol, etc. na presença de um catalisador incluindo paládio carbono, hidróxido de paládio.(Etapa 3)
O composto [Vd] pode ser introduzido Rc em um solvente para fornecer o composto [I].Por exemplo, o composto [Vd] pode ser reagido com 1- cianoacetil-3,5-dimetilpirazol em um solvente na presença de uma base para 30 fornecer o composto [I] em que Rc é Cianoacetila. O solvente usado na reação inclui um solvente de éster, tal como acetato de etila; um solvente de cetona, tal como acetona; um solvente de amida, tal como N,N- dimetilformamida; um solvente de álcool, tal como etanol; um solvente de éter, tal como dioxano; um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno; um solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente pre- 5 ferível na reação é o dioxano. A base usada na reação inclui trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, N,N-di-isopropiletilamina, preferivelmente N,N-di-isopropiletilamina. A temperatura de reação é usualmente a temperatura ambiente a 110°C, preferivelmente cerca de 80°C a 110°C. O tempo de reação é usualmente cerca de 30 minutos a 1 dia, prefe- 10 rivelmente cerca de 2 a 4 horas.
Por exemplo, o composto [Vd] pode ser reagido com um composto de ácido carboxílico em uma reação de amidação convencional em um solvente na presença de um agente de condensação e uma base para fornecer o composto [I] em que RG é acila. O solvente usado na reação inclui 15 um solvente de amida, tal como N,N-dimetilformamida; um solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente preferível na reação é um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano ou dioxano. O agente de condensação usado na reação inclui carbodiimida solúvel em água (por 20 exemplo, cloridrato de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida), N,N’- diciclo-hexilcarbodiimida, azida de difenilfosforila, carbonildiimidazol. À mistura reacional pode ser adicionado 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 4- dimetilaminopiridina, se necessário. Um agente de condensação preferível na reação é carbonildiimidazol.Na reação de amidação acima, o composto de ácido carboxílicopode ser também pré-convertido no correspondente cloreto de ácido ou ani- drido de ácido misto, e em seguida reagido com o composto [Vd] para fornecer o composto [I].
Por exemplo, o composto [Vd] pode ser reagido com acrilonitrila 30 na presença de uma bse incluindo trietilamina, piridina, N,N-di- isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em um solvente de amida incluindo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, ou acetonitrila para fornecer o composto [I] em que Rc é propilnitrila.
Por exemplo, o composto [Vd] pode ser reagido com cloroformia- to de alquila, etc. por uma síntese convencional de carbamato para fornecer o composto [I] em que Rc é alcoxicarbonila.Por exemplo, o composto [Vd] pode ser reagido com isocianatode alquila, etc. por uma síntese convencional de ureia para fornecer o composto [I] em que Rc é alquilaminocarbonila.
Na síntese de ureia acima, o composto de alquilamina pode ser também reagido com cloroformiato de 4-nitrofenila para fornecer 4-nitrofenil 10 éster de ácido alquil carbâmico que pode ser sequencialmente reagido com o composto [Vd] para fornecer o composto [I],
Uma desproteção convencional de amina em composto [Vd] em que N de Q é substituído por um grupo de proteção pode ser opcionalmente realizada após ou antes a introdução de Rc. A desproteção pode ser realiza- 15 da por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.
Por exemplo, a desproteção em que um grupo de proteção é p- toluenossulfonila pode ser realizada por tratamento com um álcali, incluindo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de césio em um único 20 solvente ou solvente misto de um solvente de éter, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano; um solvente de álcool, tal como etanol ou metanol; água, etc..
Por exemplo, a desproteção em que um grupo de proteção é p- metoxibenzila pode ser realizada por tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético em um único solvente ou solvente mis- 25 to de um solvente de éter, tal como anisol; um solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio; um solvente de éster, tal como acetato de etila; um solvente de éter, tal como dioxano; um solvente de álcool, tal como etanol ou metanol; água, etc..
Como um exemplo, alguns métodos sintéticos de composto [Va] 30 em Método de Preparação Geral 1, são ilustrados nos seguintes Métodos de Preparação Gerais 2 a 4.
Nos seguintes Métodos de Preparação Gerais 2 a 4, os compos- tos [Vii] e [Vllo] correspondem ao composto [Va]. [Método de Preparação Geral 2] [Fórmula Química 17]
Figure img0015
[No esquema acima, PN1, PN2 e PN3 são um grupo de proteçãode amina, preferivelmente terc-butoxicarbonila, benzila, benziloxicarbonila; Y é hidroxila, ou um grupo de saída incluindo átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, mesilóxi, tosióxi; m1’ é 0 ou 1; átomos de carbono com * pode ser substituídos por Ra de modo que sejam quimicamente aceitáveis; Ra, Rb, n1, n2 e m2 têm os mesmos significados como definido na fórmula acima[II](Etapa 1a)
Composto [Via] pode ser convencionalmente esterificado com composto [Vlb] em um solvente para fornecer o composto [Vlc], Por exemplo, composto [Via] pode ser composto [Vlb] em que Y é hidroxila em um 15 solvente na presença de um agente de condensação e uma base.
O solvente usado na reação inclui um solvente de amida tal como N,N-dimetilformamida; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente pre- ferível na reação é um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio.
Um agente de condensação preferível usado na reação é carbo- diimida solúvel em água (por exemplo, cloridrato de 1 -etil-3-(3’- 5 dimetilaminopropil)carbodiimida), etc..
Uma base preferida usada na reação é uma base orgânica tal como 4-dimetilaminopiridina, etc..Uma temperatura de reação preferida é temperatura ambiente.O tempo de reação é geralmente de cerca de 30 minutos a 1 dia, 10 preferivelmente cerca de 2 a 6 horas.
Por exemplo, composto [Via] pode ser também reagido com o composto [VIb] em que Y é um grupo de saída em um solvente na presença de uma base.
O grupo de saída includes átomo de cloro, átomo de bromo, á- 15 tomo de iodo, mesilóxí e tosilóxi, preferivelmente átomo de bromo.
O solvente usado na reação inclui um solvente de amida tal como N,N-dimetilformamida; um solvente de éter tal como dioxano; um solvente de hidrocarboneto tal como tolueno, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente preferido na reação é N,N- 20 dimetilformamida.
A base usada na reação inclui uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, bicarbonato de sódio, preferivelmente carbonato de potássio.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a 25 120°C, preferivelmente temperatura ambiente a 60°C.O tempo de reação é geralmente de cerca de 30 minutos a 1 dia, preferivelmente cerca de 2 a 6 horas.(Etapa 2a)
O composto [Vlc] pode ser tratado por uma redisposição Claisen 30 convencional em um solvente na presença de uma base para fornecer o composto [Vld],Um solvente preferível usado na reação é tetra-hidrofurano.
A base usada na reação inclui uma base tal como di- isopropilamida de lítio, hexametil dissilazida de lítío, hexametil dissilazida de potássio, hexametil dissilazida de sódio, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, preferivelmente hexametil dissilazida de lítio.Uma temperatura de reação preferível é de cerca de -80°C a 0°C.O tempo de reação é geralmente cerca de 30 minutos a 1 dia, preferivelmente cerca de 2 a 4 horas.(etapa 3a)
A porção de ácido carboxílico de composto [Vld] pode ser convertido em um carbamato em um solvente para fornecer o composto [Vie]. A conversão inclui uma redisposição Curtis convencional.Um reagente preferível usado na reação é difenilfosforil azida.O solvente usado na reação inclui um solvente de amida tal como N,N-dimetilformamida; um solvente de álcool tal como benzíl álcool; um solvente de éter tal como dioxano; um solvente de hidrocarboneto tal como tolueno, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente preferível na reação é uma solução mista de tolueno e álcool benzílico.Uma base preferível usada na reação é trietilamina.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a 110°C, preferivelmente cerca de 80°C a 110°C.O tempo de reação é geralmente de cerca de 30 minutos a 2 dias, preferivelmente cerca de 2 horas a 1 dia.Um aditivo incluindo 4-dimetilaminopiridina pode ser usado, se necessário.(Etapa 4a)
A porção olefina de composto [Vle] pode ser convertida em hi- droxila para fornecer o composto [Vlf], A conversão é ilustrada na seguinte etapa 4a-1 ou 2, como um exemplo.(Etapa 4a-1)Composto [Vle] pode ser tratado em um solvente por uma oxida- ção por ozônio, seguido por uma redução para fornecer o composto [Vlf], A oxidação por ozônio pode ser realizada de acordo com um método convencional.Um solvente preferível usado na oxidação por ozônio é uma so- 5 lução mista de clorofórmio e metanol.
A temperatura de reação na oxidação por ozônio é geralmente de cerca de -100°C a 0°C, preferivelmente cerca de -80°C a -60°C.O tempo de reação na oxidação por ozônio é geralmente de cerca de 5 minutos a 6 horas, preferivelmente cerca de 15 minutos a 3 horas.Um reagente preferível usado na reação é boroidreto de sódio.
A temperatura de reação na redução é geralmente de cerca de-100°C a temperatura ambiente, preferivelmente de cerca de -20°C a 0°C.
O tempo de reação na redução é geralmente de cerca de 30 minutos a 6 horas, preferivelmente cerca de 1 a 3 horas.(Etapa 4a-2)
Composto [Vle] pode ser tratado em um solvente por uma hidro- boração, seguida por uma oxidação para fornecer composto [Vlf],
O reagente usado na hidroboração inclui complexo de borano- piridina, complexo de borano-sulfeto de dimetila, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, 20 ou uma solução de complexo de borano-tetra-hidrofurano em tetra- hidrofurano, preferivelmente uma solução de complexo de borano-tetra- hidrofurano em tetra-hidrofurano.
Um solvente preferível usado na hidroboração é tetra- hidrofurano.A temperatura de reação na hidroboração é usualmente cercade -20°C a temperatura ambiente, preferivelmente 0°C.
Um tempo reacional preferido na hidroboração é cerca de 1 a 4 horas.O reagente usado na oxidação inclui peróxido de hidrogênio ou 30 monoidrato de peroxoborato de sódio, preferivelmente monoidrato de pero- xoborato de sódio.A temperatura de reação na oxidação é usualmente cerca de 0°C a temperatura ambiente, preferivelmente temperatura ambiente.
Um tempo reacional preferido na oxidação é cerca de 1 hora a 1 dia.(Etapa 5a)PN2 entre PN1 e PN2 pode ser seletivamente removido do composto [Vlf] por uma desproteção de amina convencional de maneira similar à Etapa2 acima de Método de Preparação Geral 1 para fornecer composto [Vlg]. A desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.(Etapa 6a)
Composto [Vlg] pode ser tratado em um solvente por uma cicli- zação, seguida por uma introdução de PN3 para fornecer composto [Vlh]. A ■ ••ciclização pode ser realizada introduzindo um grupo de saída em hidroxila decomposto [Vlg] em um solvente na presença de uma base. Como um exem-pio, Etapa 6a-1 ou 2 é ilustrada como abaixo.(Etapa 6a-1)Composto [Vlg] pode ser reagido com tetrabrometo de carbono etrifenilfosfina (ou alternativamente cloreto de metanossulfonila em lugar dos dois reagentes) em um solvente na presença de uma base para ativar uma 20 introdução de um grupo de saída e uma ciclização em uma etapa.
Um solvente preferível usado na reação é diclorometano.Uma base preferida usada na reação é trietilamina.Uma temperatura reacional preferida é de 0°C até a temperatura ambiente.O tempo de reação é usualmente cerca de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente cerca de 30 minutos a 12 horas.(Etapa 6a-2)
A introdução de um grupo de saída e a ciclização podem ser divididas em duas etapas.Um reagente preferido usado na introdução de um grupo de saída é cloreto de metanossulfonila.Um solvente preferido usado na introdução de um grupo de saí da é clorofórmio.Uma base preferida usada na introdução de um grupo de saída é trietilamina.
A temperatura de reação da introdução de um grupo de saída é 5 geralmente cerca de 0°C a temperatura ambiente, preferivelmente 0°CUm tempo reacional preferido da introdução de um grupo de saída é cerca de 30 minutos a 2 horas.Um solvente preferido usado na ciclização é N,N- dimetilformamida.Uma base preferida usada na ciclização é hidreto de sódio.
A temperatura de reação da ciclização é geralmente cerca de 0°C a temperatura ambiente, preferivelmente 0°C.Um tempo reacional preferido da ciclização é cerca de 10 minutos a 2 horas.O composto ciclizado pode ser introduzido PN3 por uma proteçãode amina convencional para fornecer composto [Vlh]. A proteção de amina pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.Por exemplo, um composto em que PN3 é benziloxicarbonila po- 20 de ser obtido por tratamento com cloroformiato de benzila em um solvente de hidrocarboneto halogenado tais como clorofórmio, diclorometano na presença de uma base orgânica tal como trietilamina.Etapa 5a pode ser abreviada, e em seguida, Etapa 6a-2 pode ser realizada.(Etapa 7a)PN1 entre PN1 e PN3 pode ser seletivamente removido do composto [Vlh] por uma desproteção de amina convencional de maneira similar à Etapa 2 acima de Método de Preparação Geral 1 para fornecer composto [Vii]. A desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo 30 dos grupos de proteção selecionados.Qualquer composto [Va], [Vc], [Vd] ou [I] no Método de Preparação Geral 1 ou Compostos [Vld] a [Vii] no Método de Preparação Geral 2 pode ser oticamente resolvido para fornecer um composto oticamente ativo.
A resolução ótica inclui um método em que o composto racêmico [Vld] e composto amina oticamente ativo são misturados em um solvente, seguidos por cristalização como um sal diastereomérico simples. O sal dias- 5 tereomérico resultante pode ser dessalinizado de uma amneira convencional para fornecer composto oticamente ativo [Vld]. Isômero (+)- ou (-) de composto [Vld] pode ser preparado adotando um apropriado composto amina oticamente ativo.
O composto amina oticamente ativo inclui (S)-(-)-2-amino-3- 10 fenilpropan-1-ol, (R)-(+)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol, (S)-(-)-1-(1-naftil)etilamina, (R)-(+)-1-(1-naftila)etilamina, (S)-(+)-2-amino-2-fenil-etanol, (R)-(-)-2-amino-2- fenil-etanol.
O solvente inclui um solvente de cetona tais como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona; um solvente de éster tais como acetato de 15 metila, acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de isobutila; um solvente de éter tais como isopropil éter, 1,2-dimetoxietano; um solvente de álcool tais como metanol, etanol, isopropanol; água, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente preferido inclui acetato de isopropila, isopropanol ou 1,2-dimetoxietano.
Adicionalmente, um método convencional para realçar a purezaótica pode ser opcionalmente realizado. Por exemplo, uma recristalização pode ser repetida.Um método alternativo para a resolução ótica inclui um método em que composto racêmico [I] é tratado por uma coluna de fase estacionária 25 quiral para separar composto oticamente ativo desejável [I] de outro isômero deste.[Método de Preparação Geral 3][Fórmula Química 18]
Figure img0016
[No esquema acima, pN4, pN5, pN6 e pN7 são um grupo de prote-ção de amina, preferivelmente benzila, terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila; pCI é um grupo de proteção de ácido carboxílico, preferivelmenteterc-butil éster, metil éster ou etil éster; Hal é um átomo de halogênio; ml' é
O ou 1; átomos de carbono com * podem ser substituídos por Ra a fim de ser quimicamente aceitáveis; átomos de carbono com # podem ser substituídos por Rb a fim de ser quimicamente aceitáveis; Ra, Rb, n1, n2 e m2 têm os mesmos significados como definido na fórmula acima [I].](Etapa 1b)
Composto [Vila] pode ser introduzido PN4 por uma proteção de amina convencional para fornecer composto [Vllb], A proteção de amina pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.Por exemplo, no caso que PN4 é benzila, a proteção pode ser realizada por hidrogenação com benzaldeído em um solvente de álcool tais como metanol, etanol na presença de um catalisador de paládio tal como carbono de paládio.(Etapa 2b)Composto [VHb] pode ser reagido com o composto [Vllc] em umsolvente na presença de uma base para fornecer composto [VIId].
Um solvente preferível usado na reação é N,N-dimetilformamida. Uma base preferida usada na reação é carbonato de potássio.A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a120°C, preferivelmente temperatura ambiente a 60°C.O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 2 dias, preferivelmente cerca de 6 horas a 1 dia.(Etapa 3b)
Composto [VI Id] pode ser halogenado em um solvente de uma 25 maneira convencional, seguido por uma redisposição para fornecer composto [Vlle],Um reagente preferido usado na halogenação é cloreto de tioni- la.Um solvente preferido usado na halogenação é clorofórmio.Uma temperatura reacional preferida da halogenação é temperatura ambiente a 60°C.O tempo reacional da halogenação é geralmente cerca de 30 minutos a 1 dia, preferivelmente cerca de 1 a 6 horas.
A redisposição é ilustrada na seguinte Etapa 3b2. Especificamente, composto [Vlle2] obtido na halogenação pode ser redisposto em um solvente para fornecer composto [Vlle3].[Fórmula Química 20]
Figure img0017
[VII e2] [VII e3]Um solvente preferido usado na redisposição é N,N- dimetilformamida.
Uma temperatura reacional preferida da redisposição é cerca de 60°C a 100°C.10 Um tempo reacional preferido da redisposição é cerca de 30 minutos a 3 dias.(Etapa 4b)
Composto [Vlle] pode ser intramolecularmente ciclizado em um solvente na presença de uma base para fornecer composto [VIIf].15 Uma base preferida usada na reação é dissilazida de hexametilade lítio.
Um solvente preferível usado na reação é uma solução mista de tetra-hidrofurano e fosforamida de hexametila.A temperatura de reação é geralmente cerca de -100°C a 0°C, 20 preferivelmente cerca de -80°C a 0°C.O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 6 horas, preferivelmente cerca de 1 a 2 horas.(Etapa 5b)PN4 de composto [VIIf] pode ser convertido em PN5 para fornecer 25 composto [VIlg].
A remoção de PN4 pode ser realizada por uma desproteção de amina convencional de maneira similar ao Método de Preparação Geral 1 Etapa 2 acima. A desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.
A introdução de PN5 pode ser realizada por uma proteção de a- 5 mina convencional de maneira similar ao Método de Preparação Geral 3 Etapa 1b acima. A proteção de amina pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.Por exemplo, no caso que PN4 de composto [VIIf] ser benzila e PN5 de composto [VIlg] ser terc-butoxicarbonila, PN4 pode ser convertido em 10 PN5 em uma etapa hidrogenando composto [Vllf] com dicarbonato de di-terc- butila em um solvente misto de tetra-hidrofurano e metanol na presença de um catalisador tais como carbono de paládio ou hidróxido de paládio.(Etapa 6b)
Composto [VIlg] pode ser reagido com o composto [Vllh] em um 15 solvente na presença de uma base para fornecer composto [VIli].Uma base preferida usada na reação é dissilazida de hexametila de lítio.Um solvente preferível usado na reação é tetra-hidrofurano.
A temperatura de reação é geralmente cerca de -80°C a tempe- 20 ratura ambiente, preferivelmente cerca de -80°C a 0°C.O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 3 horas, preferivelmente cerca de 30 minutos a 1 hora.(Etapa 7b)
A porção de olefina de composto [VIli] pode ser oxidativamente 25 clivada em um solvente para fornecer composto [Vllj].A clivagem oxidativa inclui uma oxidação de ozônio por um tratamento redutivo.Um solvente preferível usado na reação é uma solução mista de clorofórmio e metanol.30 A temperatura de reação é geralmente cerca de -100°C a 0°C,preferivelmente cerca de -80°C a 0°C.O tempo reacional é geralmente cerca de 5 minutos a 6 horas, preferivelmente cerca de 30 minutos a 2 horas.O reagente usado como o agente de redução inclui sulfeto de dimetila ou trifenilfosfina, preferivelmente trifenilfosfina.(Etapa 8b)
Composto [Vllj] pode ser redutivamente aminado em um solvente para fornecer composto [Vllk].Uma amina preferida usada na reação é benzilamina.Um solvente preferível usado na reação é tetra-hidrofurano.Uma temperatura reacional preferida é temperatura ambiente.Um tempo reacional preferido é cerca de 12 horas a 1 dia.Um reagente preferido usado como o agente de redução é tria- cetoxiboroidreto de sódio.(Etapa 9b)
Composto [Vllk] pode ser tratado por remoção simultânea de PC1 15 e PN5 em desproteção de ácido carboxílico convencional e desproteção de amina para fornecer composto [VIII]. A desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.Por exemplo, composto [Vllk] em que PC1 é terc-butil éster e PN5 é terc-butoxicarbonila pode ser tratado em um solvente simples ou misto de 20 anisol, clorofórmio, acetato de etila, dioxano, água, etc. por um ácido tais como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético.(Etapa 10b)
Composto [VIII] pode ser intramolecularmente ciclizado em um solvente para fornecer composto [Vllm]. A ciclização inclui uma amidação 25 convencional na presença de um agente de condensação e uma base.Um agente de condensação preferido usado na reação é hexa- fluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N!,N’-tetrametilurônio.Uma base preferida usada na reação é di-isopropiletilamina.Um solvente preferível usado na reação é clorofórmio.Uma temperatura reacional preferida é temperatura ambiente.O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 1 dia,preferivelmente cerca de 1 a 6 horas. Como uma ciclização alternativa, composto [Vllk] em que PC1 é etil éster ou metil éster pode ser seletivamente removido PN5 por uma desproteção de amina convencional com PC1 remanescente, seguido por uma ciclização com solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M em um solvente 5 de álcool tal como etanol em temperatura ambiente para fornecer composto [Vllm],(Etapa 11b)
A porção amida de composto [Vllm] pode ser reduzida a uma amina em um solvente, seguida por uma introdução de PN7 por uma prote- 10 ção de amina convencional para fornecer composto [Vlln].
Um preferido agente de redução usado na redução é uma mistura de hidreto de alumínio de lítio e ácido sulfúrico concentrado. Um uso preferido de ácido sulfúrico concentrado é 0,5 moles a 1 mole de hidreto de alumínio de lítio.Um solvente preferido usado na redução é tetra-hidrofurano.A temperatura de reação da redução é geralmente cerca de 0°C a temperatura ambiente, preferivelmente 0°C.
O tempo reacional da redução é geralmente cerca de 30 minutos a 3 horas, preferivelmente cerca de 1 a 2 horas.A proteção de amina pode ser realizada por métodos conhecidosdependendo dos grupos de proteção selecionados de maneira similar ao Método de Preparação Geral 3 Etapa 1b acima. Por exemplo, no caso que PN7 é terc-butoxicarbonila, composto [Vllm] pode ser reagido com dicarbonato de di-terc-butila em tetra-hidrofurano.(Etapa 12b)PN6 entre PN6 e PN7 de composto [Vlln] pode ser seletivamente removido por uma desproteção de amina convencional de maneira similar ao Método de Preparação Geral 1 Etapa 2 acima para fornecer composto [Vllo]. A desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos 30 grupos de proteção selecionados.[Método de Preparação Geral 4][Fórmula Química 21]
Figure img0018
[No esquema acima, PN8 é um grupo de proteção de amina, pre-ferivelmente terc-butoxicarbonila; PC2 é um grupo de proteção de ácido car- boxílico, preferivelmente terc-butil éster; Hal é um átomo de halogênio; m2’ é 1 ou 2; átomos de carbono de * podem ser opcionalmente substituídos por 5 Ra a fim de ser quimicamente aceitáveis; átomos de carbono de # podem ser opcionalmente substituídos por Rb a fim de ser quimicamente aceitáveis; Ra, Rb, n1, n2 e m1 têm os mesmos significados como definido na fórmula acima [I]](Etapa 1c)
Composto [Villa] pode ser reagido com tricloroetanal em um solvente para fornecer composto [VIIlb],Um solvente preferível usado na reação é acetonitrila.Uma temperatura reacional preferida é temperatura ambiente.
O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 3 dias, 15 preferivelmente cerca de 6 horas a 1 dia.(Etapa 2c)Composto [Vlllb] pode ser reagido com o composto [Vlllc] em um solvente na presença de uma base para fornecer composto [VIIId]. Um solvente preferível usado na reação é tetra-hidrofurano.Uma base preferida usada na reação é di-isopropilamida de lítio.
A temperatura de reação é geralmente cerca de -80°C a temperatura ambiente, preferivelmente cerca de -80°C a 0°C.O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 1 dia,preferivelmente cerca de 1 a 3 horas.(Etapa 3c)Composto [Vllld] pode ser tratado por solvólise sob uma condição acídica em um solvente de álcool para fornecer composto [VIlie].Um solvente preferível usado na reação é metanol.
Um preferido ácido usado na reação é ácido sulfúrico concentrado. Um uso preferido de ácido sulfúrico concentrado é 0,1 a 3 moles a 1 mole de composto [Vllld],* Uma temperatura reacional preferida é temperatura ambiente a* 15 65°C.
O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 3 dias, - preferivelmente cerca de 6 horas a 1 dia.(Etapa 4c)Composto [Vllle] pode ser introduzido PN8 por uma proteção deamina convencional de maneira similar ao Método de Preparação Geral 3 Etapa 1b acima para fornecer composto [Vlllf]. A proteção de amina pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados. Por exemplo, no caso em que PN8 for terc-butoxicarbonila, composto [Vllle] pode ser reagido com dicarbonato de di-terc-butila em tetra-hidrofurano.(Etapa 5c)
Composto [Vlllf] pode ser tratado em um solvente por uma hi- droboração, seguido por uma oxidação para fornecer composto [Vlllg] de maneira similar ao Método de Preparação Geral 2 Etapa 4a-2.(Etapa 6c)Composto [Vlllg] pode ser oxidado em um solvente para fornecer composto [Vlllh],
O reagente usado na reação inclui complexo de trióxido de enxo- fre-piridina ou periodinano Dess-Martin, preferivelmente periodinano DessMartin.Um solvente preferível usado na reação é clorofórmio.Uma temperatura reacional preferida é cerca de 0°C a temperatura ambiente.
O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 1 dia, preferivelmente cerca de 2 a 6 horas.Bases incluindo bicarbonato de sódio como um aditivo podem 10 ser opcionalmente adicionadas.
O resultante composto [Vlllh] pode ser reagido de maneira similar ao Método de Preparação Geral 3 Etapa 8b ou posteriormente para fornecer um composto amina correspondente ao composto [VI lo].
EXEMPLOS
A seguir, as preparações dos presentes compostos são especificamente ilustradas por exemplos. Entretanto, a presente invenção não deve ser pretendida limitá-los.Estereoquímicas em estruturas químicas dos compostos são a-breviadas nos Exemplos.Aparelhos de medição e condições usadas nos Exemplos sãocomo segue.Condição de análise de HPLC 1Método de preparação para solução A: Di-hidrato de fosfato de di-hidrogênio de sódio (23,4 g) foi dissolvido em água (3000 ml) para ser a- 25 justado para pH 2,1 usando-se ácido fosfórico (10,2 ml).Instrumento de medição: Sistema de HPLC SHIMADZU COR-PORATIONProeminência de Cromatografia Líquida de Alto DesempenhoColuna: DAICEL CHIRALPAK AD-3R 4,6 mm<p x 150 mmTemperatura da coluna: 40°CFase móvel: (solução A) 100 mM de tampão de fosfato (sódio) (pH 2,1), (solução B) metanol Solução A:Solução B = 30:70 (transmissão constantemente de 20 minutos).Taxas de transmissão de soluções: 0,5 ml/minDetecção: UV (220 nm)[Preparação 1]: Síntese do composto 1 [Fórmula Química 22]
Figure img0019
(1)1-terc-8utü éster de 3-((E)-but-2-enil)éster de ácido piperidina-[Fórmula Química 23]
Figure img0020
A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidina carboxílico (50,0 g) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (45,8 g) emclorofórmio (500 ml) foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (29,3 g), e a mistura foi agitada durante 50 minutos. À mistura foi adicionado (E)-but-2-en-1-ol(22,1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora.À mistura reacional foi adicionada solução de bissulfato de potássio aquosa(500 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânicaseparada foi sequencialmente lavada com solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada (400 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada(350 ml). A camada aquosa separada foi extraída com clorofórmio (300 m!)novamente. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódioanidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (eluente: n-hexano/acetato deetila = 7/1) para fornecer o composto do título (57,1 g).'H-RMN (CDCl,,) Õ: 5,84-5,73 (IH, m), 5,62-5,52 (IH, m), 4,51(2H, d, J = 6,4 Hz), 4,37-4,00 (1H, m), 3,95-3,88 (1H, m), 3,19-2,87 (1H, m), 2,84-2,76 (1H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,08-2,01 (1H, m), 1,74-1,66 (5H, m), 1,63-1,55 (1H, m), 1,46 (9H, s).(2) 1-terc-Butii éster de ácido 3-(1 -metil-alil)-piperidina-1,3- dicarboxilico[Fórmula Química 24]
Figure img0021
A uma solução de 1 -terc-butil éster de 3-((E)-but-2-enil)éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (105,7 g) em tetra-hidrofurano (1000 ml) resfriada para -68°C foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra-hidrofurano a 1,1M, 411 ml). A mistura reacional foi aquecida para 0°C durante 20 minutos, agitada na mesma temperatura durante mais 30 minutos, e em seguida resfriada para -68°C novamente. À mistura foi adicionado cloreto de trimetilsilila (56,6 ml). A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente durante 2 horas, e agitada na mesma temperatura durante mais 2 horas. Após resfriamento com gelo, à mistura foram sequencialmente adicionados água (1000 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M (136 ml), e a mistura foi lavada com n-hexano (1000 ml). A camada aquosa separada foi acidificada por solução de ácido clorídrico aquosa a 2M, e em seguida extraída com acetato de etila (800 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (700 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (400 ml), e a camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (600 ml) novamente. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n- hexano/acetato de etila (6/1, 700 ml) para fornecer o composto do título (59,8 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (4/1, 200 ml) novamente para fornecer um sólido (14,4 g). O sólido foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (5/1, 100 ml) novamente para fornecer o composto do título (11,9 g). O resultante foi combinado para fornecer o composto do título (71,7 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 5,80-5,71 (1H, m), 5,09-5,07 (1H, m), 5,065,03 (1H, m), 4,32-4,20 (1H, m), 3,90-3,83 (1H, m), 2,87-2,74 (2H, m), 2,392,31 (1H, m), 2,19-2,11 (1H, m), 1,64-1,55 (2H, m), 1,51-1,44 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz).(3) Composto oticamente ativo de 1 -terc-butil éster de ácido 3- (1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 25]
Figure img0022
(3)-(1)Cristal de semente de um sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1-metil-alil)-piperidina-1,3-dicarboxílico com (R)-(-)-2-amino-2-fenil-etanol[Fórmula Química 26]
Figure img0023
1-terc-Butil éster de ácido 3-(1 -metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico (2,0 g), acetato de isopropila (10 ml) e isopropanol (10 ml) foram misturados para dissolver. À mistura foi adicionado (R)-(-)-2-amino-2- fenil-etanol (484 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi 20 lavado com acetato de isopropila (6 ml) e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (735 mg). (3)-(2)Sal de um composto oticamente ativo de 1 -terc-butil éster de ácido 3-(1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxilico com (R)-(-)-2-amino-2- fenil-etanol1-terc-Butil éster de ácido 3-(1 -metilalil)piperidina-1,3-dicarboxilico (106,6 g), (R)-(-)-2-amino-2-fenil-etanol (31,0 g), acetato de iso- propila (480 ml) e isopropanol (480 ml) foram misturados para dissolver em temperatura ambiente. À solução de mistura foi adicionado o cristal de semente obtido em (3)-(1), e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura em suspensão foi filtrada para fornecer o composto do título (47,0 g). Umaanálise do sólido resultante por condição de análise de HPLC 1 mostrou queum isômero com tempos de retenção mais curtos foi um produto principal.Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de re-tenção de 6,48 minutos)Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de re-tenção de 10,70 minutos)(3)-(3)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-( 1 -metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico recuperado do filtrado de (3)-(2)O filtrado de (3)-(2) foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi misturado com acetato de etila (500 ml) e água (500 20 ml). A mistura foi acidificada pela adição de bissulfato de potássio. A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado isopropanol, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (75,0 g).1H-RMN (CDCh) δ: 5,80-5,71 (1H, m), 5,09-5,07 (1H, m), 5,065,03 (1H, m), 4,32-4,20 (1H, m), 3,90-3,83 (1H, m), 2,87-2,74 (2H, m), 2,392,31 (1H, m), 2,19-2,11 (1H, m), 1,64-1,55 (2H, m), 1,51-1,44 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz).(4) Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster deácido 3-(1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico com (S)-(+)-2-amino-2-fenil- etanol[Fórmula Química 27]
Figure img0024
O resíduo resultante (75,0 g) obtido em (3)-(3), (S)-(+)-2-amino- 2-fenil-etanol (31,0 g), acetato de isopropila (335 ml) e isopropanol (306 ml) foram misturados para dissolver em temperatura ambiente. A uma solução misturada foi adicionado o cristal de semente obtido em (3)-(1), e a misturafoi agitada durante 17,5 horas. A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com acetato de isopropila (150 ml) para fornecer o composto do título (54,2 g). Uma análise do sólido por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempos de retenção mais longos foi um produto principal.Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de retenção de 6,48 minutos)Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de retenção de 10,70 minutos)(5) Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 315 (1 -meti la I i l)piperid i na-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 28]
Figure img0025
A um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- (1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico e sal de (S)-(+)-2-amino-2-fenil-etanol (52,7 g) foram adicionados para misturar acetato de etila (264 ml) e água 20 (264 ml), e a mistura foi acidificada pela adição de bissulfato de potássio. Acamada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (36,0 g). O produto bruto foi parcialmente usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H-RMN (CDCI3) δ: 5,80-5,71 (1H, m), 5,09-5,07 (1H, m), 5,065,03 (1H, m), 4,32-4,20 (1H, m), 3,90-3,83 (1H, m), 2,87-2,74 (2H, m), 2,392,31 (1H, m), 2,19-2,11 (1H, m), 1,64-1,55 (2H, m), 1,51-1,44 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz).(6) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- benziloxicarbonilamino-3-(1-metilalil)piperidina-1-carboxílico[Fórmula Química 29]
Figure img0026
A uma solução refluxada de um composto oticamente ativo de 1- terc-butil éster de ácido 3-(1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico (9,0 g) e 10 trietilamina (8,9 ml) em tolueno (90 ml) foi adicionado gota a gota difenilfosfo- ril azida (8,9 ml) durante 25 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 2,5 horas na mesma temperatura, e em seguida a ela foram adicionados álcool benzílico (10 ml) e 4-dimetilaminopiridina (771 mg). A mistura foi agitada durante 33 horas com refluxo, seguido por resfriada para a temperatura 15 ambiente, e acidificada pela adição de solução de bissulfato de potássio a-quosa a 10%. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 20/1). As fra- 20 ções que não podem ser isoladas ou purificadas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 20/1) novamente. As frações purificadas são combinadas para serem concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (11,0 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,37-7,29 (5H, m), 5,80-5,70 (1H, m), 5,365,17 (0,5H, m), 5,12-4,99 (4H, m), 4,96-4,74 (0,5H, m), 4,08-3,92 (2H, m), 2,98-2,33 (4H, m), 1,64-1,38 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,03 (3H, d, J = 7,0 Hz).(7) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- benziloxicarbonilamino-3-(2-hidróxi-1 -meti leti I) p i perid i n a-1 -carboxílico[Fórmula Química 30]
Figure img0027
Uma solução de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1-metilalil)piperidina-1 -carboxílico 5 (25,5 g) em clorofórmio/metanol (250 ml/250 ml) resfriada para -78°C foi fluída com ar de ozônio durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado boroidreto de sódio (7,5 g) em pequenas bateladas, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. À mistura foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa a 5% (250 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio 10 (125 ml). A camada aquosa separada foi extraída com clorofórmio (125 ml)novamente. A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa misturada de bicarbonato de sódio/tiossulfato de sódio (12,5 g/25,0 g, 275 ml), água (125 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa a 10% (125 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada 15 sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 2/3) para fornecer o composto do título (21,9 g).1H-RMN (CDCh) δ: 7,37-7,29 (5H, m), 5,54-5,15 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,02 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,03-3,93 (1H, m), 3,84-3,64 20 (3H, m), 3,27-2,84 (2H, m), 2,16-1,86 (2H, m), 1,66-1,59 (2H, m), 1,52-1,45(1H, m), 1,44 (9H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz).(8) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- amirtp-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico[Fórmula Química 31]
Figure img0028
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziÍoxicarbonilamíno-3-(2-hidróxÍ-1-metíletÍI)piperidina-1- carboxílico (21,0 g) em metanol (400 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (2,1 g), e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente sobpressão ordinária durante 90 minutos. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (13,8 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 3,96-3,87 (1H, m), 3,86-3,77 (1H, m), 3,74. 3,65 (1H, m), 3,63-3,58 (1H, m), 3,09-2,91 (1H, m), 2,87-2,77 (1H, m), 1,701,43 (5H, m), 1,46 (9H, s), 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz).(9) Composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido 3-metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1,6-dicarboxílico[Fórmula Química 32]
Figure img0029
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butiléster de ácido 3-amino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico (12,9 g), trifenilfosfina (20,3 g) e trietilamina (21,6 ml) em diclorometano (400 ml) resfriada para 0°C foi adicionado tetrabrometo de carbono (25,9 g) em pequenas bateladas. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e a mistura foi resfriada para 4°C. Em seguida, a ela foramadicionados trietilamina (10,8 ml) e cloroformiato de benzila (10,3 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. À mistura foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa a 5% (125 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio (125 ml). A camada aquosa separada foi extraída com clorofórmio (125 ml) novamente. A camada orgânica combina-da foi lavada com água (125 ml), solução de cloreto de sódio aquosa a 10% (125 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 7/3) para fornecer o composto do título (12,4 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,29 (5H, m), 5,17-5,00 (2H, m), 4,323,81 (3H, m), 3,48-3,02 (2H, m), 2,80-2,41 (2H, rn), 2,24-2,14 (1H, m), 2,112,04 (0,5H, m), 1,97-1,88 (0,5H, m), 1,70-1,39 (2H, m), 1,57 (9H, s), 1,18 5 (3H, d, J = 7,1 Hz).(10)Composto oticamente ativo de 1-benzil éster de ácido 3- metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico[Fórmula Química 33]
Figure img0030
A uma solução de um composto oticamente ativo de 6-terc-butil 10 éster de 1-benzil éster de ácido 3-metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1,6- dicarboxílico (5,54 g) em clorofórmio (83 ml) resfriada para 4°C foi adicionada uma solução de ácido trifluoroacético/clorofórmio (28 ml/55 ml), e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 4°C, e a ela foi adicionada solução de 15 hidróxido de sódio aquosa a 4M (90 ml). A mistura foi basificada para ser pH 9 a 10, e extraída com clorofórmio/metanol (4/1, 60 ml x 2) duas vezes. A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa a 5%, solução de cloreto de sódio aquosa a 10%, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão 20 reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol/água de amónia a 28% = 90/10/1) para fornecer o composto do título (2,20 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,40-7,29 (5H, m), 5,18-5,03 (2H, m), 4,023,94 (1H, m), 3,41-3,26 (1,5H, m), 3,15-3,08 (0,5H, m), 2,97-2,72 (2,5H, m), 25 2,51-2,34 (1,5H, m), 2,24-2,13 (0,5H, m), 2,06-1,58 (3,5H, m), 1,53-1,35 (1H, m), 1,30-1,15 (3H, m).(11)Composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3-metil- 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico [Fórmula Química 34]
Figure img0031
Um composto oticamente ativo de 1-benzil éster de ácido 3- metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico (2,20 g) foi misturado com 4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,17 g), carbonato de potássio (3,17 g) e 5 água (12 ml), e a mistura foi agitada durante 4 horas com refluxo. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e extraída com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução de cloreto de sódio aquosa a 10%, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por 10 cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 1/0 a 1/3, seguido por clorofórmio/metanol = 95/5) para fornecer o composto do título (2,84 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 10,40-10,30 (1H, m), 8,32 (1H, s), 7,40-7,30 (5H, m), 7,11-7,08 (1H, m), 6,57-6,51 (1H, m), 5,17-5,07 (2H, m), 5,04-4,89 15 (1H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,14-4,07 (1H, m), 3,74-3,68 (0,5H, m), 3,57-3,51(0,5H, m), 3,39-3,32 (1H, m), 3,15-2,96 (1H, m), 2,57-2,47 (1H, m), 2,44-2,32 (0,5H, m), 2,23-2,08 (1,5H, m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,72-1,59 (1H, m), 1,141,06 (3H, m).(12)Composto oticamente ativo 20 diazaspiro[3,5]non-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina[Fórmula Química 35]
Figure img0032
A uma solução de um composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,5]nonano- 1-carboxilico (2,84 g) em metanol/tetra-hidrofurano (14 ml/14 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (568 mg), e a mistura foi hidrogenada sob 4 atmosferas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi con- 5 centrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspen-são com tolueno/tetra-hidrofurano (95/5, 9 ml) para fornecer o composto do título (1,74 g).1H-RMN (CDCh) Õ: 10,63 (1H, br s), 8,32 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,21-4,14 (1H, 10 m), 3,85-3,79 (1H, m), 3,57 (1H, d, J - 13,0 Hz), 3,55-3,47 (1H, m), 3,08-3,01(1H, m), 2,48-2,38 (1H, m), 2,03 (1H, br s), 1,98-1,88 (1H, m), 1,84-1,68 (3H, m), 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz).(13)Composto oticamente ativo de 3-[3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,5]non-1-il]-3-oxopropionitrila[Fórmula Química 36]
Figure img0033
Um composto oticamente ativo de 4-(3-metil-1,6- diazaspiro[3,5]non-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,8 g) foi misturado com 1-cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (2,3 g), N,N-di-isopropiletilamina (2,4 ml) e 1,4-dioxano (18 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mis-tura foi resfriada para a temperatura ambiente. Em seguida, a ela foram adicionados água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada aquosa separada foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de colunade sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 1/1, seguido por cloro- fórmio/metanol = 20/1 a 10/1). O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 10/1 a 1/1) novamente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 20/1 a 10/1) novamente para fornecer o composto do título (1,8 g).1H-RMN (DMSO-D6) Õ: 11,71 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 7,20 (1H, 5 dd, J = 3,5, 2,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 3,6, 1,9 Hz), 4,93-4,88 (1H, m), 4,644,58 (1H, m), 4,24-4,18 (1H, m), 3,67 (2H, s), 3,61 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,463,41 (1H, m), 3,03-2,95 (1H, m), 2,42-2,35 (1H, m), 2,34-2,25 (1H, m), 2,152,08 (1H, m), 1,83-1,77 (1H, m), 1,57-1,43 (1H, m), 1,01 (3H, d, J = 7,1 Hz).[α]D = +168,10° (25°C, c = 1,05, metanol)[Preparação 2]: Síntese do composto 2[Fórmula Química 37]
Figure img0034
(1) 1-terc-butil éster de 3-((Z)-but-2-enil)éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 38]
Figure img0035
A uma solução de ácido 1-(t-butoxicarbonil)-3-piperidinacarboxílico (60,0 g) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (55,2 g) em clorofórmio (600 ml) foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (35,2 g), e a mistura foi agitada durante 70 minutos. À mistura foi adicionado (Z)- but-2-en-1-ol (26,8 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 14 horas. À mistura reacional foram adicionados água (300 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (100 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão I* reduzida, e ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e n-hexano. A mistura foi sequencialmente lavada com solução de bissulfato de potássio aquosa a 3,5% três vezes e solução de cloreto de sódio aquosa saturada duas vezes. À camada orgânica separada foi adicionada sílica-gel(200 ml), e a mistura foi agitada e filtrada através de Celita. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1) para fornecer o composto do título (68,3 g).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 5,74-5,65 (1H, m), 5,55-5,47 (1H, m), . 10 4,61 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,05-3,75 (1H, m), 3,70-3,53 (1H, m), 2,96-2,86 (2H,m), 2,46-2,39 (1H, m), 1,92-1,84 (1H, m), 1,69-1,51 (6H, m), 1,39 (9H, s).’ (2) 1-terc-butil éster de ácido 3-(1 -metil-alil)-piperidina-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 34]
Figure img0036
A uma solução de 1-terc-butil éster de 3-((Z)-but-2-enil)éster deácido piperidina-1,3-dicarboxílico (68,3 g) em tetra-hidrofurano (700 ml) resfriada para -74°C foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra-hidrofurano a 1,6M, 166 ml). A mistura reacional foi aquecida para 0°C durante 35 minutos, agitada na mesma temperatura durante mais 25 minu-tos, e resfriada para -74°C novamente. À mistura foi adicionado cloreto de trimetilsilila (39,6 ml). A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente durante 70 minutos, e agitada na mesma temperatura durante mais 4 horas. À mistura foram sequencialmente adicionados água (600 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M (70 ml), e a mistura foi lavadacom n-hexano (600 ml). A camada aquosa separada foi acidificada por solução de ácido clorídrico aquosa a 2M, seguido por extraída com acetato de etila (300 ml, 200 ml, 150 ml) três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sul fato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (10/1) para fornecer o composto do título (42,5 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 5,83-5,72 (1H, m), 5,09-5,06 (1H, m), 5,055,02 (1H, m), 4,33-3,90 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,31-2,73 (2H, m), 2,432,34 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m), 1,64-1,56 (2H, m), 1,54-1,42 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz).(3)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1-metil-alil)-piperidina-1,3-dicarboxílico e (S)-(+)-2-amino-2-fenil- 10 etanol[Fórmula Química 40]
Figure img0037
A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1- metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico (3,00 g) em 1,2-dimetoxietano (30 ml) foi adicionado (S)-(+)-2-amino-2-fenil-etanol (800 mg), e a mistura foi agitada 15 em temperatura ambiente durante a noite. A mistura em suspensão foi filtrada para fornecer um sólido (1,8 g). Ao sólido foi adicionado 1,2- dimetoxietano (45 ml), e a mistura foi dissolvida a 80°C. A mistura foi lavada em suspensão em temperatura ambiente durante 4 horas para fornecer o composto do título (1,46 g). Uma análise por condição de análise de HPLC 1 20 mostrou que um isômero com tempos de retenção mais longos foi um produto principal.Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de retenção de 6,73 minutos)Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de re- 25 tenção de 13,70 minutos)(4) Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3(1 -metilal i l)pi perid ina-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 41]
Figure img0038
A um sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1-metil-alil)-piperidina-1,3-dicarboxílico e (S)-(+)-2-amino-2-fenil- etanol (1,5 g) foram adicionados acetato de etila (15 ml) e água (15 ml), e amistura foi acidificada pela adição de bissulfato de potássio (567 mg). A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila duas vezes, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução de bissulfato de potássio aquosa a 10% duas vezes e água uma vez, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o com- 10 posto do título (1,02 g).1H-RMN (CDCh) δ: 5,83-5,72 (1H, m), 5,09-5,06 (1H, m), 5,055,02 (1H, m), 4,33-3,90 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,31-2,73 (2H, m), 2,432,34 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m), 1,64-1,56 (2H, m), 1,54-1,42 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,05 (3H,d, J = 7,3 Hz).(5)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1-metilalil)piperidina-1-carboxílico[Fórmula Química 42]
Figure img0039
A uma solução de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico (1,02 g) e trietilamina 20 (967 μl) em tolueno (10 ml) aquecida para 90°C foi adicionado gota a gotadifenilfosforil azida (1,1 ml). A mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora, e em seguida a ela foram adicionados álcool benzílico (718 μl) e 4-dimetilaminopiridina (127 mg). A mistura foi agitada com refluxo durante a noite, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e a ela foram adicionados água e acetato de etila. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila duas vezes, e a camada orgânica combinada 5 foi lavada com água duas vezes e solução de cloreto de sódio aquosa saturada uma vez, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 50/1). O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- 10 hexano/acetato de etila = 20/1 a 4/1) para fornecer o composto do título (845 mg).1H-RMN (DMSO-D6) Õ: 7,39-7,28 (5H, m), 6,91-6,72 (1H, m), 5,88-5,76 (1H, m), 5,18-4,84 (4H, m), 4,41-4,26 (1H, m), 3,88-3,61 (1H, m), 3,07-2,54 (2H, m), 1,99-1,43 (3H, m), 1,35 (10H, s), 0,92-0,85 (3H, m).(6)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico[Fórmula Química 43]
Figure img0040
Uma solução de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1-metilalil)piperidina-1 -carboxílico 20 (815 mg) em clorofórmio/metanol (6,6 ml/6,6 ml) resfriada para -78°C foi fluída com ar de ozônio durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado boroidreto de sódio (318 mg) em pequenas bateladas, e em seguida a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente durante 40 minutos. À mistura foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura 25 foi extraída com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul- tante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 3/2 a 0/1) para fornecer o composto do título (406 mg).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 7,39-7,27 (5H, m), 6,74-6,55 (1H, m), 5,17-4,83 (2H, m), 4,53-4,41 (1H, m), 4,32-3,93 (2H, m), 3,76-3,47 (2H, m), 3,26-3,00 (2H, m), 2,95-2,68 (1H, m), 2,30-2,00 (1H, m), 1,83-1,66 (1H, m), 1,64-1,44 (2H, m), 1,36 (9H, s), 0,92-0,77 (3H, m).(7) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- amino-3-(2-hidróxi-1 -meti leti l)piperid ina-1 -carboxílico[Fórmula Química 44]
Figure img0041
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-amino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico (258 mg), trifenilfosfina (472 mg) e trietilamina (502 μl) em diclorometano (7,7 ml) resfriada para 0°C foi adicionado tetrabrometo de carbono (596 mg). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas e res- 5 friada para 4°C. Em seguida, a ela foram adicionados trietilamina (279 μl) e cloroformiato de benzila (267 μl), e a mistura foi agitada durante 40 minutos. À mistura foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa 10 saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1 a 2/1) para fornecer o composto do título (85 mg).1H-RMN (DMSO-D6) Õ: 7,40-7,29 (5H, m), 5,07-4,98 (2H, m), 15 4,20-4,11 (1H, m), 3,99-3,83 (2H, m), 3,39-3,20 (1H, m), 3,13-2,83 (1H, m),2,58-2,45 (1H, m), 2,44-2,32 (1H, m), 2,16-2,07 (0,5H, m), 2,01-1,82 (1,5H, m), 1,68-1,58 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,37-1,28 (1H, m), 1,14-1,03 (3H, m).(6)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benzi|oxicarboni|amino-3-(2-hidróxi-1-meti|eti|)piperidina-1-carboxÍ|ico[Fórmula Química 43]
Figure img0042
Uma solução de um composto oticamente ativo de l-terc-butiléster de ácido 3-benziloxicarboni|amino-3-(1-metila|i|)piperidina-1-carboxÍ|ico(815 mg) em clorofórmio/metanol (6,6 ml/6,6 ml) resfriada para -78°C foi fluí-da com ar de ozônio durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionadoboroidreto de sódio (318 mg) em pequenas bateladas, e em seguida a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente durante 40 minutos. À misturafoi adicionada soIução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a misturafoi extraída com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica combinada foilavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa, secada sobre sulfatode magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: nhexano/acetato de etila = 3/2 a 0/1) para fornecer o composto do título (406mg).'H-RMN (DMSO-DJ õ: 7,39-7,27 (5H, m), 6,74-6,55 (IH, m),5,17-4,83 (2H, m), 4,53-4,41 (IH, m), 4,32-3,93 (2H, m), 3,76-3,47 (2H, m),3,26-3,00 (2H, m), 2,95-2,68 (IH, m), 2,30-2,00 (IH, m), 1,83-1,66 (IH, m),1,64-1,44 (2H, m), 1,36 (9H, s), 0,92-0,77 (3H, m).(7) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-amino-3-(2-hidróxi-1-meti|eti|)piperidina-1-carboxÍ|ico[Fórmula Química 44]
Figure img0043
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butiléster de ácido 3-benzi|oxicarboni|amino-3-(2-hidróxi-1-meti|eti|)piperidina-1-carboxílico (374 mg) em metanol (6 ml) foi adicionado paládio sobre carbonoa 1O°/o (38 mg), e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente sobpressão ordinária durante 14 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto dotítulo (269 mg).'H-RMN (DMSO-D6) 6: 4,83 (IH, br S), 3,51-2,74 (4H, m), 1,79-1,25 (7H, m), 1,38 (9H, S), 0,92 (3H, d, J = 6,9 Hz)-(8)Composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de l-benziléster de ácido 3-metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1,6-dicarboxÍlico[Fórmula Química 45]
Figure img0044
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butiléster de ácido 3-amino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico (258mg), trifenilfosfina (472 mg) e trietilamina (502 µ1) em diclorometano (7,7 ml)resfriada para O°C foi adicionado tetrabrometo de carbono (596 mg). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas e res-friada para 4°C. Em seguida, a ela foram adicionados trietilamina (279 µ1) ecIoroformiato de benzila (267 µ1), e a mistura foi agitada durante 40 minutos.À mistura foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica separada foi sequencialmente Iavada com solução debicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosasaturada, e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna desÍlica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1 a 2/1) para fornecer ocomposto do título (85 mg).'H-RMN (DMSO-DJ õ: 7,40-7,29 (5H, m), 5,07-4,98 (2H, m),- 15 4,20-4,11 (IH, m), 3,99-3,83 (2H, m), 3,39-3,20 (IH, m), 3,13-2,83 (IH, m),2,58-2,45 (IH, m), 2,44-2,32 (IH, m), 2,16-2,07 (0,5H, m), 2,01-1,82 (1,5H,m), 1,68-1,58 (IH, m), 1,39 (9H, S), 1,37-1,28 (IH, m), 1,14-1,03 (3H, m).(9)Composto oticamente ativo de 1-benzil éster de ácido 3-metil- 1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico[Fórmula Química 46]
Figure img0045
A Uma solução de um composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido 3-metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1,6- dicarboxílico (78 mg) em clorofórmio (2 ml) resfriada para 4°C foi adicionado ácido trifluoroacético (0,4 ml), e a mistura foi aquecida para a temperatura 25 ambiente e agitada durante mais 1 hora. A mistura reacional foi basificada pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (108 mg).1H-RMN (DMSO-D6) Ó: 7,42-7,31 (5,OH, m), 5,20-4,99 (2,OH, m), 4,05-3,88 (1,0H, m), 3,64-3,55 (1,0H, m), 3,43-3,37 (0,5H, m), 3,35-3,26 5 (0,5H, m), 3,22-2,89 (3,OH, m), 2,39-2,29 (1,0H, m), 2,22-2,13 (0,5H, m),2,07-1,49 (4,OH, m), 1,29-1,22 (0,5H, m), 1,15 (1,5H, d, J = 6,9 Hz), 1,010,91 (0,5H, m).(10)Composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3-metil- 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico[Fórmula Química 47]
Figure img0046
Um composto oticamente ativo de 1-benzil éster de ácido 3- metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico (108 mg) foi misturado com 4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (32 mg), carbonato de potássio (86 mg) e água (2,1 ml), e agitado durante a noite com refluxo. A mistura foi resfriada 15 para a temperatura ambiente, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1 a 0/1, seguido por clorofór- 20 mio/metanol = 9/1) para fornecer o composto do título (48 mg).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 11,69 (1,0H, br s), 8,15 (1,0H, s), 7,417,27 (5,0H, m), 7,18 (1,0H, dd, J = 3,4, 2,6 Hz), 6,64-6,59 (1,0H, m), 5,094,92 (3,5H, m), 4,63-4,55 (1,0H, m), 4,01-3,85 (1,0H, m), 3,45-3,39 (0,5H, m), 3,35-3,27 (0,5H, m), 3,25-3,20 (0,5H, m), 2,99-2,84 (1,0H, m), 2,46-2,38 25 (1,0H, m), 2,35-2,25 (0,5H, m), 2,20-2,10 (0,5H, m), 2,03-1,95 (1,0H, m),1,88-1,79 (1,0H, m), 1,66-1,52 (1,0H, m), 0,93 (3,0H, d, J = 6,9 Hz).(11) Composto oticamente ativo de 4-(3-metil-1,6- diazaspiro[3,5]non-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina[Fórmula Química 48]
Figure img0047
A uma solução de um composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,5]nonano- 5 1-carboxílico (46 mg) em metanol/tetra-hidrofurano (1,8 ml/1,8 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (15 mg), e a mistura foi hidrogenada sob 4 atmosferas durante 14 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (27 mg).1H-RMN (DMSO-D6) Õ: 11,73 (1H, br s), 8,17 (1H, s), 7,21 (1H,dd, J = 3,3, 2,0 Hz), 6,64-6,61 (1H, m), 4,35 (0,5H, br s), 4,09 (0,5H, br s), 4,03 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,97 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,83-3,70 (2H, m), 3,473,40 (1H, m), 3,23-3,18 (1H, m), 2,48-2,43 (1H, m), 1,97-1,83 (2H, m), 1,771,57 (2H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz).(12)Composto oticamente ativo de 3-[3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirímidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,5]non-1-il]-3-oxopropionitriIa[Fórmula Química 49]
Figure img0048
Um composto oticamente ativo de 4-(3-metil-1,6-diazaspiro[3,5]non-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (25 mg) foi misturado com1-cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (32 mg) e 1,4-dioxano (750 μl), e a mistura foi agitada a 100°C durante 3,5 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A ela foram adicionadas água e solução de bicarbonato de só- dio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila cinco vezes, e a camada orgânica combinada foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de 5 sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 9/1). O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: acetato de eti- la/metanol = 93/7) novamente. O sólido resultante (8,0 mg) foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila para fornecer o composto do título (6,7 mg).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 11,70 (1H, br s), 8,14 (1H, s), 7,19 (1H,dd, J = 3,5, 2,4 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 3,6, 1,9 Hz), 5,03-4,96 (1H, m), 4,664,59 (1H, m), 4,11-4,06 (1H, m), 3,70 (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,65 (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,60-3,55 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,97-2,89 (1H, m), 2,46-2,41 (1H, m), 2,40-2,34 (1H, m), 2,00-1,94 (1H, m), 1,88-1,80 (1H, m), 15 1,64-1,51 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 7,1 Hz).[a]D = +202,79° (25°C, c = 1,04, metanol)[Preparação 3]: Síntese do composto 3[Fórmula Química 50]
Figure img0049
(1) 1-terc-butil éster de 3-alil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 51]
Figure img0050
piperidinacarboxílico (50,0 g) em N,N-dimetilformamida (500 ml) foram adi- cionados carbonato de potássio (60,3 g) e brometo de alila (28,3 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura reacional foi adicionada água (600 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água 5 (600 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (400 ml). A camadaaquosa separada foi extraída com acetato de etila (300 ml) novamente. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante em n-hexano/acetato de etila (4/1, 400 ml) foi adicionado sílica-gel (70 g), e a 10 mistura foi agitada em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (62,5 g). '1H-RMN (CDCI3) δ: 5,97-5,85 (1H, m), 5,36-5,20 (2H, m), 4,634,55 (2H, m), 4,34-4,01 (1H, m), 3,97-3,86 (1H, m), 3,16-2,88 (1H, m), 2,8615 2,77 (1H, m), 2,53-2,43 (1H, m), 2,11-2,02 (1H, m), 1,75-1,57 (2H, m), 1,521,39 (1H, m), 1,46 (9H, s).(2) 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 52] ..
Figure img0051
A uma solução de 1-terc-butil éster de 3-alil éster de ácido pipe- 20 ridina-1,3-dicarboxílico (62,5 g) em tetra-hidrofurano (625 ml) resfriada para - 72°C foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra- hidrofurano a 1,6M, 160 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, e em seguida a mistura reacional foi aquecida para 0°C durante 12 minutos e resfriada para -67°C novamente. À mistura foi adicio- 25 nado cloreto de trimetilsilila (35,2 ml). A mistura reacional foi aquecida para 2,5°C durante 1 hora, e agitada na mesma temperatura durante mais 2 ho- ras. À mistura foram sequencialmente adicionados metanol (250 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (250 ml), e a mistura foi lavada com n-hexano (940 ml). A camada aquosa separada foi lavada com n-hexano (250 ml) novamente. A camada aquosa separada foi acidificada por água de ácido clorídrico a 1M, e em seguida extraída com acetato de etila (800 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (800 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (400 ml), e a camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (500 ml) novamente. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com n- hexano/acetato de etila (10/1, 660 ml) para fornecer o composto do título (53,4 g).1H-RMN (CDCh) δ: 5,81-5,69 (1H, m), 5,14-5,06 (2H, m), 3,933,78 (1H, m), 3,54-3,45 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 2,43-2,34 (1H, m), 2,292,21 (1H, m), 2,07-1,98 (1H, m), 1,65-1,49 (3H, m), 1,45 (9H, s).(3)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- alilpiperidina-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 53]
Figure img0052
(3)-(1)Cristal de semente de um sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-aIilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (S)-(-)-2- amino-3-fenil-1 -propanol1 -terc-Butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico (3,0 g) foi misturado com acetato de isopropila (30 ml), e a mistura foi aquecida para 80°C para dissolver. À mistura foi adicionado (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1- propanol (1,01 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com acetato de isopropila (8 ml) e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,5 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e usado em (4)-(1).(3)-(2)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1- propanol[Fórmula Química 54]
Figure img0053
A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3- dicarboxílico (73,3 g) em acetato de isopropila (733 ml) aquecida para 80°C foi adicionado (S)-(-)-2-amino-3-feníl-1 -propanol (24,7 g). A solução misturada foi resfriada para a temperatura ambiente. Em seguida, a ela foi adicionado o cristal de semente obtido em (3)-(1), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com acetato de isopropila (210 ml) para fornecer o composto do título (37,4 g). Uma análise por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempos de retenção mais curtos foi um produto principal.Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de retenção de 6,01 minutos)Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de retenção de 8,94 minutos)(3)-(3)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico do filtrado de (3)-(2)O filtrado de (3)-(2) foi combinado com a solução de lavagem. A ele foi adicionada solução de bissulfato de potássio aquosa (22,2 g/365 ml), e a mistura foi agitada. A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução de bissulfato de potássio aquosa a 10%, água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (49 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 5,81-5,69 (1H, m), 5,14-5,06 (2H, m), 3,933,78 (1H, m), 3,54-3,45 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 2,43-2,34 (1H, m), 2,292,21 (1H, m), 2,07-1,98 (1H, m), 1,65-1,49 (3H, m), 1,45 (9H, s)(4)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1- 10 propanol[Fórmula Química 55]
Figure img0054
(4)-(1)Cristal de semente de um sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (R)- (+)-2-amino-3-fenil-1 -propanolAo resíduo (2,74 g) obtido do filtrado de (3)-(1) foram adicionados acetato de etila (14 ml) e água (14 ml), e a mistura foi resfriada para 0°C. Em seguida, a ela foi adicionado bissulfato de potássio (494 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lava- 20 da com solução de bissulfato de potássio aquosa a 10%, água (duas vezes) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (1,94 g) foi misturado com acetato de isopropila (20 ml), e a mistura foi aquecida para 80°C para dissolver. À mistura foi adicionado (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1-propanol (925 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 19,5 horas. A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,85 g). (4)-(2)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1- propanolO resíduo (49 g) obtido em (3)-(3) e acetato de isopropila (490ml) foram combinados, e a mistura foi aquecida para 80°C para dissolver. À mistura foi adicionado (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1-propanol (23,7 g), e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. Em seguida, a ela foi adicionado o cristal de semente obtido em (4)-(1), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura em suspensão foi filtrada e lavada com acetato de isopropila(150 ml) para fornecer o composto do título (52 g). Uma análise por condiçãode análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempos de retenção mais longos foi um produto principal.Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de retenção de 6,01 minutos)Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de retenção de 8,94 minutos)(5)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 56]
Figure img0055
A um sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil ésterde ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1- propanol (52 g) obtido em (4)-(2) foram adicionados acetato de etila (260 ml) e solução de bissulfato de potássio aquosa (20,2 g/260 ml), e a mistura foi agitada. A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solu-ção de bissulfato de potássio aquosa a 10%, água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (130 ml) novamente, e sequencialmente lavada com água e solução 71/154de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (32,2 g).1H-RMN (CDCh) δ: 5,81-5,69 (1H, m), 5,14-5,06 (2H, m), 3,93- 3,78 (1H, m), 3,54-3,45 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 2,43-2,34 (1H, m), 2,29- 2,21 (1H, m), 2,07-1,98 (1H, m), 1,65-1,49 (3H, m), 1,45 (9H, s).(6)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-alil- 3-benziloxicarbonilaminopiperidina-1-carboxílico[Fórmula Química 57]
Figure img0056
A uma solução de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico (32,2 g) e trietilamina (33,2 ml) em tolueno (320 ml) aquecida para 80°C foi adicionado gota a gota dife- nilfosforil azida (33,4 ml) durante 50 minutos. A mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas e resfriada para a temperatura ambiente. À mistura foram adicionados álcool benzílico (24,6 ml) e 4- dimetilaminopiridina (2,9 g). A mistura foi agitada a 100°C durante 21 horas e resfriada para a temperatura ambiente. Em seguida, a ela foram adicionados etanol (200 ml) e água (200 ml), e a mistura foi extraída com n-hexano (200 ml). A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução de cloreto de amónio aquosa saturada (200 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (150 ml), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 6/1) para fornecer o composto do título (39,4 g).1H-RMN (DMSO-D6) Õ: 7,39-7,27 (5H, m), 6,90-6,68 (1H, m), 5,75-5,63 (1H, m), 5,13-4,85 (4H, m), 4,07-3,94 (0,5H, m), 3,63-3,47 (1H, m), 3,39-3,12 (1H, m), 3,11-2,88 (1,5H, m), 2,79-2,54 (1H, m), 2,28-2,01 (1H, m), 1,79-1,66 (1H, m), 1,63-1,45 (3H, m), 1,36 (9H, s). (7)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico[Fórmula Química 58]
Figure img0057
Uma solução de um composto oticamente ativo terc-butil éster de ácido 3-alil-3-benziloxicarbonilaminopiperidina-1 -carboxílico (39,4 g) em clorofórmio/metanol (493 ml/493 ml) resfriada para -78°C foi fluída com ar de ozônio durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionado boroidreto de sódio (19,9 g) em pequenas bateladas, e a mistura foi aquecida para 4°C durante 50 minutos. À mistura foram adicionados solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (200 ml) e água (400 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio (200 ml). A camada aquosa separada foi extraída com clorofórmio (300 ml) novamente, e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (1/1, 394 ml) para fornecer um sólido (23,5 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (1/1) novamente para fornecer um sólido (2,4 g). Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1 a 0/1) para fornecer um sólido (1,5 g). Os sólidos foram combinados para fornecer o composto do título (27,4 g).1H-RMN (DMSO-D6) Õ: 7,39-7,26 (5H, m), 6,90-6,62 (1H, m), 5,12-4,87 (2H, m), 4,36 (1H, t, J = 4,9 Hz), 4,00-2,96 (6H, m), 2,15-1,72 (2H, m), 1,72-1,46 (2H, m), 1,46-1,17 (2H, m), 1,36 (9H, s).(8) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- amino-3-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico[Fórmula Química 59]
Figure img0058
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(2-hidroxietil)piperidina-1-car- boxílico (27,2 g) em metanol (544 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (2,7 g), e a mistura foi hidrogenada sob pressão ordinária durante 5 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (17,2 g).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,58-3,53 (2H, m), 3,43-2,85 (5H, m), 1,63-1,24 (6H, m), 1,39 (9H, s).(9)Composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido 1,6-diazaspiro[3,5]-nonano-1,6-dicarboxílico[Fórmula Química 60]
Figure img0059
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-amino-3-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico (6,46 g), trifenilfosfina (12,5 g) e trietilamina (13,3 ml) em diclorometano (226 ml) resfriada para 0°C foi adicionado tetrabrometo de carbono (15,8 g). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos e resfriada para 0°C novamente. Em seguida, a ela foram adicionados trietilamina (5,5 ml) e cloroformiato de benzila (4,9 ml), e a mistura foi agitada durante 3,5 horas em temperatura ambiente. À mistura foi adicionada água (200 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio (100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto do título (5,35 g).1H-RMN (DMSO-Dβ) δ: 7,40-7,29 (5Ht m), 5,07-4,98 (2H, m), 4,10-3,96 (1H, m), 3,91-3,69 (3H, m), 2,64-2,53 (1H, m), 2,13-1,83 (4H, m), 5 1,66-1,54 (1H, m), 1,43-1,27 (2H, m), 1,39 (9H, s).(10)Composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 1,6- diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico[Fórmula Química 61]
Figure img0060
A uma solução de um composto oticamente ativo de 6-terc-butil 10 éster de 1-benzil éster de ácido 1,6-diazaspiro[3,5]-nonano-1,6-dicarboxílico (5,35 g) em clorofórmio (134 ml) resfriada para 0°C foi adicionado ácido tri- fluoroacético (27 ml), e a mistura foi agitada durante 30 minutos, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante mais 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e a ela foi adicionada solução de hidróxido 15 de sódio aquosa a 4M (91 ml). A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (100 ml, 50 ml) duas vezes, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 20/1 a 4/1) para fornecer o 20 composto do título (2,37 g).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 7,41-7,28 (5H, m), 5,09-4,96 (2H, m), 3,83-3,76 (1H, m), 3,73-3,66 (1H, m), 2,94-2,69 (3H, m), 2,38-2,15 (2H, m), 2,12-1,77 (4H, m), 1,58-1,45 (1H, m), 1,38-1,26 (1H, m).(11)Composto oticamente ativo de 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 25 4-il)-benzil éster de ácido 1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico[Fórmula Química 62]
Figure img0061
Um composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 1,6- diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico (2,37 g) foi misturado com 4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,4 g), carbonato de potássio (3,8 g) e água (71 ml), e aquecido para 100°C para agitar durante 3 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. Em seguida, a ela foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n- hexano/acetato de etila (1/1) para fornecer o composto do título (2,55 g).1H-RMN (DMSO-Dβ) δ: 11,72 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,41-7,28 (5H, m), 7,19 (1H, dd, J = 3,5, 2,6 Hz), 6,64-6,60 (1H, m), 5,13-5,02 (2H, m), 4,96-4,89 (1H, m), 4,64-4,56 (1H, m), 3,98-3,70 (2H, m), 3,46-3,28 (1H, m), 3,01-2,82 (1H, m), 2,31-2,22 (0,5H, m), 2,16-2,06 (0,5H, m), 2,03-1,90 (3H, m), 1,83-1,75 (1H, m), 1,61-1,47 (1H, m).(12) Composto oticamente ativo de 4-(1,6-diazaspiro[3,5]non-6- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina[Fórmula Química 63]
Figure img0062
A uma solução de um composto oticamente ativo de 6-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzil éster de ácido 1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1- carboxílico (2,55 g) em metanol/tetra-hidrofurano (51 ml/51 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 20% (510 mg), e a mistura foi hidrogenada sob 4 atmosferas durante 5 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com di-isopropil éter (30 ml) para fornecer o composto do título (1,55 g).1H-RMN (DMSO-D6) Õ: 11,68 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 7,18 (1H,d, J = 2,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,00-3,93(1H, m), 3,59 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,54-3,47 (1H, m), 3,42-3,16 (3H, m),2,03-1,82 (3H, m), 1,72-1,62 (2H, m), 1,57-1,46 (1H, m).(13)Composto oticamente ativo de 3-oxo-3-[6-(7H-pirrolo[2,3- d]pirim id in-4-i I)-1,6-diazaspiro[3,5]non-1 -il]-propion itrila[Fórmula Química 64]
Figure img0063
Um composto oticamente ativo de 4-(1,6-diazaspiro[3,5]non-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,55 g) foi misturado com 1-cianoacetil-3,5- dimetilpirazol (1,56 g), N,N-di-isopropiletilamina (1,66 ml) e 1,4-dioxano (31 ml), e a mistura foi aquecida para 100°C para agitar durante 2 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. Em seguida, a ela foi adicio- 15 nada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila/metanol = 20/1 a 9/1) para fornecer o composto do 20 título (1,50 g).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 11,73 (1H, br s), 8,13 (1H, s), 7,22-7,18 (1H, m), 6,67-6,63 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,68-4,60 (1H, m), 4,11-4,03 (1H, m), 4,01-3,93 (1H, m), 3,71 (2H, s), 3,53 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,98-2,88 (1H, m), 2,40-2,30 (1H, m), 2,03-1,90 (3H, m), 1,83-1,75 (1H, m), 25 1,59-1,45 (1H, m).[a]D = +210,00° (25°C, c = 1,01, metanol)[Preparação 4]: Síntese do composto 4 [Fórmula Química 65]
Figure img0064
(1) 3-(3,3-dif|uoroa|i|)éster de l-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 66]
Figure img0065
A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico (3,40 g) em N,N-dimetilformamida (34 ml) foram adicionados carbonato de potássio (4,37 g) e 3-bromo-3,3-difluoropropeno (1,93 ml), e a mistura foi agitada a 60°C durante 6 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi 10 secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto do título (3,73 g).1H-RMN (CDCh) δ: 4,64-4,48 (3H, m), 3,67-3,42 (3H, m), 3,4115 3,29 (1H, m), 3,10-2,98 (1H, m), 2,18-2,04 (2H, m), 1,46 (9H, s).(2)1-terc-Butil éster de ácido 3-(1,1 -difluoroalil)pirrolidina-1,3- dicarboxílico[Fórmula Química 67]
Figure img0066
A uma solução de 3-(3,3-difluoroalil)éster del-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico (3,73 g) em tetra-hidrofurano (37 ml) resfriada para -78°C foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra- hidrofurano a 1,0M, 14 ml). A mistura reacional foi aquecida para 0°C duran- 5 te 4 minutos, agitada na mesma temperatura durante mais 14 minutos, e em seguida resfriada para -78°C novamente. À mistura foi adicionado cloreto de trimetilsilila (2,0 ml). A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada na mesma temperatura durante mais 3 horas. A mistura foi basificada pela adição de água, seguido por solução de hidróxido de só- 10 dio aquosa a 2M para pH 8 a 9, e lavada com n-hexano/dietiléter (4/3). À camada orgânica separada foi adicionado n-hexano, e a mistura foi extraída com solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M. A camada aquosa combinada foi lavada com n-hexano/dietiléter (4/3) 7 vezes, acidificada por solução de ácido cítrico aquosa a 10%, e extraída com acetato de etila. A camada 15 orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (5/1) para fornecer o composto do título (2,00 g).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 13,47 (1H, br s), 6,23-6,09 (1H, m), 5,715,64 (1H, m), 5,63-5,58 (1H, m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,47-3,28 (2H, m), 3,2620 3,15 (1H, m), 2,36-2,25 (1H, m), 2,21-2,06 (1H, m), 1,39 (9H, s).(3)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3(1,1 -d ifluoroa li l)pi rrol id i na-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 68]
Figure img0067
Um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- (1,1-difluoroalil)pirrolidina-1,3-dicarboxílico (1,5 g), (S)-(-)-1-(1-naftil)etilamina (826 μl) e acetato de isopropila (15 ml) foram combinados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. A mistura em suspen- 5 são foi filtrada para remover um sólido. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi misturado com acetato de etila (20 ml) e solução de bissulfato de potássio aquosa a 10% (20 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, se- 10 cada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada com sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (869 mg).1H-RMN (DMSO-De) Õ: 13,47 (1H, br s), 6,23-6,09 (1H, m), 5,715,64 (1H, m), 5,63-5,58 (1H, m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,47-3,28 (2H, m), 3,263,15 (1H, m), 2,36-2,25 (1H, m), 2,21-2,06 (1H, m), 1,39 (9H, s).(4)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster deácido 3-(1,1 -difluoroalil)pirrolidina-1,3-dicarboxílico com (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina[Fórmula Química 69]
Figure img0068
O resíduo (869 mg) obtido em (3) foi misturado com (R)-(+)-1 -(1 - 20 naftil)etilamina (263 μl) e acetato de isopropila (13 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com acetato de isopropila (3 ml) para fornecer o composto do título (754 mg). Análise do sólido por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempos de retenção mais 25 longos foi um produto principal.Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de retenção de 5,32 minutos)
Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de retenção de 7,01 minutos)(5)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3(1,1 -d if I uoroa I i I) pirrolid i na-1,3-dicarboxilico[Fórmula Química 70]
Figure img0069
Um sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1,1-difluoroalil)pirrolidina-1,3-dicarboxílico com (R)-(+)-1-(1- naftil)etilamina (741 mg) foi misturado com acetato de etila (7,4 ml) e água (3,7 ml), e a mistura foi acidificada pela adição de bissulfato de potássio (261mg). A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (457 mg).1H-RMN (DMSO-D6) Õ: 13,47 (1H, br s), 6,23-6,09 (1H, m), 5,715,64 (1H, m), 5,63-5,58 (1H, m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,47-3,28 (2H, m), 3,2615 3,15 (1H, m), 2,36-2,25 (1H, m), 2,21-2,06 (1H, m), 1,39 (9H, s).(6)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoroalil)pirrolidina-1-carboxílico[Fórmula Química 71]
Figure img0070
A uma solução de um composto oticamente ativo de 1-terc-butiléster de ácido 3-(1,1-difluoroalil)pirrolidina-1,3-dicarboxílico (10,6 g) e trietilamina (10,2 ml) em tolueno (106 ml) aquecida para 100°C foi adicionado gota a gota difenilfosforil azida (10,2 ml). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 50 minutos, e em seguida a ela foram adicionados álcool benzílico (5,6 ml) e 4-dimetilaminopiridina (0,89 g). A mistura foi agitada a 100°C durante 16,5 horas, e em seguida resfriada para a temperatura ambi- 5 ente. Em seguida, a ela foi adicionada solução de bissulfato de potássio aquosa a 5%, e a mistura foi extraída com tolueno. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifica- 10 do por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/clorofórmio/acetato de etila = 5/4/1 a 4/4/1) para fornecer o composto do título (15,5 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,40-7,30 (5,0H, m), 6,04-5,89 (1,0H, m), 5,76-5,68 (1,0H, m), 5,56-5,49 (1,0H, m), 5,07 (2,0H, s), 4,90-4,83 (1,0H, m), 15 3,85-3,79 (0,5H, m), 3,74-3,40 (3,5H, m), 2,90-2,76 (0,5H, m), 2,63-2,49(0,5H, m), 2,27-2,18 (1,0H, m), 1,46 (9,0H, s).(7)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- benziloxicarbonilamino-3-(1,1 -d ifluoro-2-hidroxietil)pirrolidina-1 -carboxílico[Fórmula Química 72]
Figure img0071
Uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoroalil)pirrolidina-1- carboxílico (15,5 g) em clorofórmio/metanol (154 ml/154 ml) resfriada para - 78°C foi fluída com ar de ozônio durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado boroidreto de sódio (4,14 g) em pequenas bateladas, e em se-guida a mistura foi aquecida para 0°C e agitada na mesma temperatura durante mais 4 horas. À mistura foram adicionadas solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1). As frações que não podem ser separadas e isoladas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/clorofórmio/acetato de etila = 5/4/1) novamente. As frações purificadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ocomposto do título (12,8 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,42-7,32 (5,OH, m), 5,15-5,07 (2,OH, m), 5,04-4,93 (1,0H, m), 4,02-3,49 (6,OH, m), 3,43-3,30 (1,0H, m), 2,67-2,57 (0,4H, m), 2,45-2,28 (1,6H, m), 1,46 (9,0H, s).(8) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-metanossulfoniloxietil)pirrolidina-1- carboxílico[Fórmula Química 73]
Figure img0072
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-hidro- 20 xietil)pirrolidina-1 -carboxílico (471 mg) e trietilamina (328 μl) em clorofórmio (4,7 ml) resfriada para 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (118 μl), e a mistura foi agitada durante 50 minutos. À mistura foi adicionada solu-ção de bissulfato de potássio aquosa a 5%, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com solução de 25 hidróxido de sódio aquosa a 1M e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (565 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,41-7,33 (5H, m), 5,10 (2H, s), 4,94-4,86 (1H, m), 4,57-4,48 (2H, m), 3,92-3,84 (0,5H, m), 3,80-3,52 (2,5H, m), 3,473,33 (1H, m), 3,09 (3H, s), 2,83-2,74 (0,5H, m), 2,61-2,52 (0,5H, m), 2,312,21 (1H, m), 1,47 (9H, s).(9) Composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benziléster de ácido 3,3-difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1,6-dicarboxilico[Fórmula Química 74]
Figure img0073
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butiléster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-meta-nossulfoniloxietil)pirrolidina-1-carboxílico (565 mg) em N,N-dimetilformamida (17 ml) resfriada para 0°C foi adicionado hidreto de sódio (71 mg, com 40% de óleo mineral), e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto desódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (397 mg).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,41-7,31 (5H, m), 5,25-5,06 (2H, m), 4,274,17 (2H, m), 3,96-3,82 (1H, m), 3,79-3,49 (2H, m), 3,41-3,27 (1H, m), 2,652,41 (0.5H, m), 2,38-2,17 (1,5H, m), 1,50-1,44 (9H, m).(10)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3,3-difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]octano-6-carboxílico[Fórmula Química 75]
Figure img0074
A uma solução de um composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido 3,3-difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1,6- dicarboxílico (397 mg) em metanol/tetra-hidrofurano (3,2 ml/3,2 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (79 mg), e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente sob pressão ordinária durante 14 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: clorofórmio/acetona = 4/1 a 2/1). As frações que não podem ser separadas e isoladas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 2/1 a 1/1) novamente. As frações purificadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (211 mg).1H-RMN (CDCI3) δ: 3,96-3,74 (3H, m), 3,55-3,37 (2H, m), 3,35- 3,25 (1H, m), 2,45-2,35 (1H, m), 2,00-1,88 (1H, m), 1,73-1,56 (1H, m), 1,46 (9H, s).(11) Cloridrato de 3,3-difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]octano 2 [Fórmula Química 76]
Figure img0075
A um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3,3- difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]octano-6-carboxílico (211 mg) foram adicionados ácido clorídrico a 4M-1,4-dioxano (2,1 ml) e ácido clorídrico a 2M-metanol (2,1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. À mistura reacional foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi filtrada para fornecer o composto do título (163 mg).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9,80-9,42 (2H, m), 4,58-3,83 (7H, m), 3,47-3,33 (2H, m), 2,82-2,72 (1H, m).(12) Composto oticamente ativo de 4-(3,3-difluoro-1,6- diazaspiro[3,4]oct-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [Fórmula Química 77]
Figure img0076
Um composto oticamente ativo de cloridrato de 3,3-difluoro-1,6- diazaspiro[3,4]octano 2 (163 mg) foi misturado com 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- 5 djpirimidina (113 mg), carbonato de potássio (509 mg) e água (2,8 ml), e a mistura foi agitada durante 16,5 horas com refluxo. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A ela foi adicionada água, e a mistura foi filtrada para fornecer um sólido (126 mg). O filtrado foi extraído com acetato de etila/metanol 4 vezes e clorofórmio/metanol duas vezes. A camada orgânica 10 combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi combinado com o sólido e purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 92/8 a 85/15) para fornecer o composto do título (170 mg).1H-RMN (DMSO-Dβ) Õ: 11,63 (1H, br s), 8,10 (1H, s), 7,14 (1H, 15 dd, J = 3,6, 2,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 3,6, 2,0 Hz), 4,15 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,92-3,65 (5H, m), 3,35-3,22 (1H, m), 2,47-2,39 (1H, m), 2,17-2,07 (1H, m).(13)Composto oticamente ativo de 3-[3,3-difluoro-6-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]oct-1-il]-3-oxopropionitrila[Fórmula Química 78]
Figure img0077
Um composto oticamente ativo de 4-(3,3-difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]oct-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (170 mg) foi misturado com 1-cianoacetíl-3,5-dimetilpirazol (209 mg), N,N-di-isopropiletilamina (117 μl) e 1,4-dioxano (3,4 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante 75 minutos. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A ela foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila duas vezes novamente. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 2/1, seguido por clorofórmio/metanol = 92/8 a 3/1). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado em suspensão com um solvente misto de n~heptano/etanol (3/1) para fornecer o composto do título (177 mg).1H-RMN (DMSO-Ds) δ: 11,68 (1H, br s), 8,11 (1H, s), 7,17-7,14 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J = 3,3, 1,8 Hz), 4,66-4,58 (2H, m), 4,24-4,13 (2H, m), 4,12-4,02 (1H, m), 3,89-3,78 (3H, m), 2,68-2,58 (1H, m), 2,56-2,45 (1H, m).[a]D = +46,67° (25°C, c = 0,54, metanol) [Preparação 5]: Síntese do composto 5 [Fórmula Química 79]
Figure img0078
(1) 3-(3,3-difluoro-alil)éster del-terc-butil éster de ácido piperidi-na-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 80]
Figure img0079
A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3- dicarboxílico (30,0 g) em N,N-dimetilformamida (300 ml) foram adicionados carbonato de potássio (36,2 g) e 3-bromo-3,3-difluoropropeno (16 ml), e a mistura foi agitada a 60°C durante 4,5 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com solução de n-hexano/acetato de etila (1/1). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1) para fornecer o composto do título (33,5 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 4,62-4,46 (3H, m), 4,34-3,98 (1H, m), 3,953,80 (1H, m), 3,18-2,89 (1H, m), 2,87-2,77 (1H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,081,98 (1H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 1,52-1,41 (1H, m), 1,46 (9H, s).(2)3-(1,1-Difluoro-alil)-1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3- dicarboxílico[Fórmula Química 81]
Figure img0080
A uma solução de 3-(3,3-difluoro-alil)éster de 1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (28,5 g) em tetra-hidrofurano (285 ml) resfriada para -78°C foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra-hidrofurano a 1,1M, 110 ml). A mistura reacional foi aquecida para -2°C durante 6 minutos, agitada na mesma temperatura durante mais 15 minutos, e em seguida resfriada para -78°C novamente. À mistura foi adicionado cloreto de trimetilsilila (19 ml). A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada na mesma temperatura durante mais 30 minutos. A mistura foi basificada pela adição de água (300 ml), seguido por solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M (60 ml), e lavada com n-hexano (450 ml). A camada orgânica separada foi extraída com solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M 3 vezes. A camada aquosa combinada foi acidificada por solu- ção de ácido cítrico aquosa a 10% e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (5/1) para fornecer o composto do título (23,9 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 6,05-5,89 (1H, m), 5,72-5,65 (1H, m), 5,565,52 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,12-4,02 (1H, m), 3,46 (1H, br s), 2,92 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,70-2,61 (1H, m), 2,37-2,30 (1H, m), 1,71-1,54 (3H, m), 1,45 (9H, s).(3)Composto oticamente ativo de 3-(1,1-difluoro-alil)-1-terc-butil 10 éster de ácido piperid ina-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 82]
Figure img0081
Um composto oticamente ativo de 3-(1,1-difluoro-alil)-1 -terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (26,9 g), (R)-(-)-2-amino-2-fenil- etanol (6,6 g) e isopropanol (270 ml) foram misturados, e a mistura foi agita- 15 da em temperatura ambiente durante a noite. A mistura em suspensão foi filtrada para remover um sólido. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi misturado com acetato de etila (97 ml) e solução de bissulfato de potássio aquosa a 25% (97 ml), e a mistura foi agitada durante 25 minutos. A camada orgânica separada foi sequencialmente lava- 20 da com solução de bissulfato de potássio aquosa a 5% e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (16,2 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 6,05-5,89 (1H, m), 5,72-5,65 (1H, m), 5,565,52 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,12-4,02 (1H, m), 3,46 (1H, br s), 2,92 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,70-2,61 (1H, m), 2,37-2,30 (1H, m), 1,71-1,54 (3H, m), 1,45 (9H, s).(4) Sal de um composto oticamente ativo de 3-(1,1 -difluoro-alil)- 1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico com (S)-(+)-2-amino-2- fenil-etanol[Fórmula Química 83]
Figure img0082
O resíduo (16,2 g) obtido em (3) foi misturado com (S)-(+)-2- amino-2-fenil-etanol (6,6 g) e isopropanol (162 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com isopropanol (80 ml) para fornecer um sólido (17,8 g). O sólido foi misturado com isopropanol (305 ml), e agitado a 105°C durante 20 minutos e em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com isopropanol (90 ml) para fornecer o composto do título (16,0 g). Uma análise por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempos de retenção mais longos foi um produto principal.Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de retenção de 5,41 minutos)
Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de retenção de 12,47 minutos)(5)Composto oticamente ativo de 3-(1,1-difluoro-alil)-1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico[Fórmula Química 84]
Figure img0083
A um sal de um composto oticamente ativo de 3-(1,1-difluoro- alil)-1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxilico com (S)-(+)-2- amino-2-fenil-etanol (17,8 g) foram adicionados acetato de etila (89 ml) e solução de bissulfato de potássio aquosa a 25% (89 ml), e a mistura foi agi-tada durante 15 minutos. A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução de bissulfato de potássio aquosa a 5% (89 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (12,3 g)-s 10 1H-RMN (CDCI3) δ: 6,05-5,89 (1H, m), 5,72-5,65 (1H, m), 5,56-5,52 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,12-4,02 (1H, m), 3,46 (1H, br s), 2,92 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,70-2,61 (1H, m), 2,37-2,30 (1H, m), 1,71-1,54 (3H, m), 1,45 (9H, s).(6) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- « 15 benziloxicarbonilamino-3-(1,1 -d ifluoro-al i l)-piperid ina-1 -carboxílico* [Fórmula Química 85]
Figure img0084
A uma solução de um composto oticamente ativo de 3-(1,1- difluoro-alil)-1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (12,3 g) e trietilamina (11,2 ml) em tolueno (123 ml) aquecida para 100°C foi adiciona- 20 do gota a gota difenilfosforil azida (11,2 ml). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 25 minutos, e em seguida a ela foram adicionados álcool benzílico (6,2 ml) e 4-dimetilaminopiridina (0,98 g). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por 25 cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1 a 85/15) para fornecer o composto do título (15,1 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,38-7,28 (5H, m), 6,07-5,92 (1H, m), 5,71- 5,62 (1H, m), 5,53-5,48 (1H, m), 5,36 (0,5H, br s), 5,09-4,97 (2H, m), 4,89 (0,5H, br s), 4,28-3,98 (2H, m), 3,16-2,61 (3H, m), 1,64-1,52 (3H, m), 1,49- 1,36 (9H, m).(7) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1 -d if I uoro-2-h idróxi-eti l)-piperid ina-1 -carboxilico[Fórmula Química 86]
Figure img0085
Uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil és-ter de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-alil)-piperidina-1-carboxilico (15,1 g) em clorofórmio/metanol (150 ml/150 ml) resfriada para -78°C foi fluída com ar de ozônio durante 30 minutos. À mistura reacional foiadicionado boroidreto de sódio (4,2 g) em pequenas bateladas, e em seguida a mistura foi aquecida para 0°C e agitada na mesma temperatura durante mais 50 minutos. À mistura foram adicionadas solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e a15 mistura foi extraída com clorofórmio. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 3/1 a 2/1) para fornecer o composto do título (13,6 20 g).1H-RMN (CDCI3) õ: 7,38-7,29 (5H, m), 5,78 (1H, br s), 5,15-4,99 (2H, m), 4,42-3,97 (2H, m), 3,95-3,75 (2H, m), 3,55-3,44 (1H, m), 3,15-2,60 (3H, m), 1,79-1,67 (1H, m), 1,55-1,50 (1H, m), 1,42 (9H, s).(8) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-25 benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-metanossulfonilóxi-etil)-piperidina-1- carboxílico [Fórmula Química 87]
Figure img0086
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-hidróxi-etil)- piperidina-1-carboxílico (13,6 g) e trietilamina (11,4 ml) em clorofórmio (136 ml) resfriada para 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (7,8 ml), e • 5 a mistura foi agitada durante 50 minutos. À mistura foi adicionada solução debissulfato de potássio aquosa a 5%, e a mistura foi extraída com acetato de .4.etila. A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução s de hidróxido de sódio aquosa a 4M duas vezes e solução de cloreto de sódioaquosa saturada uma vez, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concen- .': 10 trada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (17,1 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,39-7,29 (5H, m), 5,65 (1H, br s), 5,15-4,97* (2H, m), 4,65-4,51 (2H, m), 4,39-3,98 (2H, m), 3,15-2,62 (3H, m), 3,07 (3H,s), 1,70-1,53 (3H, m), 1,43 (9H, s).(9) Composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster del-benzil 15 éster de ácido 3,3-difluoro-1,6-diaza-spiro[3,5]nonano-1,6-dicarboxílico[Fórmula Química 88]
Figure img0087
A uma suspensão de hidreto de sódio (1,7 g, com 40% de óleo mineral) em N,N-dimetilformamida (428 ml) resfriada para 0°C foi adicionada uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- 20 benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-metanossulfonilóxi-etil)-piperidina-1- carboxílico (17,1 g) em N,N-dimetilformamida (86 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 15 minutos. À mistura reacional foi adiciona- da água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto do título (12,6 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,41-7,30 (5H, m), 5,21-5,02 (2H, m), 4,56- 4,31 (1H, m), 4,25-4,14 (2H, m), 4,13-3,89 (1H, m), 3,41-2,98 (1H, m), 2,80- 2,41 (1H, m), 2,33-2,12 (1H, m), 2,03-1,87 (1H, m), 1,80-1,67 (1H, m), 1,65- 1,52 (2H, m), 1,45 (9H, s).(10) Composto oticamente ativo de cloridrato de benzil éster 1 de ácido 3,3-difluoro-1,6-diaza-spiro[3,5]nonano-1-carboxílico[Fórmula Química 89]
Figure img0088
A um composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido 3,3-difluoro-1,6-diaza-spiro[3,5]nonano-1,6-dicarboxílico (12,6 g) foi adicionado ácido clorídrico a 4M-1,4-dioxano (126 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e a ela foi adicionado tolueno. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida novamente para fornecer o composto do título (11,2 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 11,56 (1H, br s), 8,65 (1H, br s), 7,43-7,32 (5H, m), 5,13 (2H, s), 4,43-4,20 (2H, m), 3,82-3,72 (1H, m), 3,54-3,35 (2H, m), 3,28-3,14 (1H, m), 2,34-1,91 (4H, m).(11)Composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3,3- difluoro-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diaza-spiro[3,5]nonano-1- carboxílico [Fórmula Quimica 90]
Figure img0089
Um composto oticamente ativo de cloridrato de benzil éster 1 de ácido 3,3-difluoro-1,6-diaza-spiro[3,5]nonano-1-carboxilico (11,2 g) foi misturado com 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4,2 g), carbonato de potássio (18,7 g) e água (104 ml), e a mistura foi agitada durante 16,5 horas com re- 5 fluxo. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e a ela foram adicionados acetato de etila e água. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi separado e a camada orgânica resultante foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia 10 de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 3/1). O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 2/1) novamente para fornecer o composto do título (12,0 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 10,22 (1H, br s), 8,37 (1H, s), 7,42-7,31 (5H, m), 7,10 (1H, dd, J = 3,3, 2,2 Hz), 6,56-6,51 (1H, m), 5,25-5,06 (3H, m), 4,77- 15 4,62 (1H, m), 4,34-4,18 (2H, m), 3,75-3,43 (1H, m), 3,14-2,94 (1H, m), 2,52-2,38 (0,5H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,23-2,11 (0,5H, m), 2,04-1,91 (1H, m), 1,90-1,77 (1H, m).(12) Composto oticamente ativo de 4-(3,3-difluoro-1,6-diaza- spiro[3,5]non-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina[Fórmula Química 91]
Figure img0090
A uma solução de um composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3,3-d ifl uoro-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diaza-spiro [3,5]nonano-1-carboxílico (12,0 g) em metanol/tetra-hidrofurano (120 ml/120 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (2,4 g), e a mistura foi hidro- genada em temperatura ambiente sob 4 atmosferas durante 21 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo resultante foi purificado em suspensão por um solvente misto de n-hexano/acetato de etila (2/1) para fornecer o composto do título (6,6 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 10,04 (1H, br s), 8,32 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,20-4,13 (1H,m), 4,08-3,97 (1H, m), 3,92-3,81 (1H, m), 3,76 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,64-3,55(1H, m), 2,08-1,78 (5H, m).(13) Composto oticamente ativo de 3-[3,3-difluoro-6-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diaza-spiro[3,5]non-1-il]-3-oxo-propionitrila[Fórmula Química 92]
Figure img0091
Um composto oticamente ativo de 4-(3,3-difluoro-1,6-diaza-spiro[3,5]non-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6,6 g) foi misturado com 1- cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (7,7 g), N,N-di-isopropiletilamina (4,3 ml) e 1,4- dioxano (132 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. Em seguida, a ela foi adicionadaágua, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada aquosa separada foi também extraída com acetato de etila 5 vezes. A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 3/2 a 2/3). Ao resíduo resultante foi adicionado n- heptano, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resul- tante foi adicionado dietiléter, e a mistura foi lavada em suspensão e filtrada para fornecer um sólido (7,5 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado dietiléter, e a mistura foi lavada em suspensão para fornecer um sólido (0,2 g). O sólido combinado foi purificado 5 por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 97/3 a 9/1). Ao sólido resultante foi adicionado etanol, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7,1 g).1H-RMN (DMSO-D6) õ: 11,74 (1H, br s), 8,15 (1H, s), 7,22-7,19 (1H, m), 6,65-6,62 (1H, m), 5,13-5,07 (1H, m), 4,69-4,46 (3H, m), 3,83 (1H, 10 d, J = 18,8 Hz), 3,77 (1H, d, J = 19,2 Hz), 3,61-3,55 (1H, m), 2,99-2,91 (1H, m), 2,39-2,29 (1H, m), 2,26-2,19 (1H, m), 1,99-1,91 (1H, m), 1,63-1,48 (1H, m).[a]D = +139,52° (25°C, c = 1,04, metanol)[Preparação 6]: Síntese do composto 6[Fórmula Química 93]
Figure img0092
(1) Composto oticamente ativo de 2-benzilaminopropan-1-ol[Fórmula Química 94]
Figure img0093
A uma solução de (S)-(+)-2-aminopropan-1-ol (50,0 g) e benzal- deído (74 ml) em etanol (500 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 5% 20 (5,0 g), e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente sob pressãoordinária durante 8 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celita, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (111,2 g). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 7,34-7,27 (4H, m), 7,23-7,18 (1H, m), 4,53-4,47 (1H, m), 3,76 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,29- 3,24 (2H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 1,99 (1H, brs), 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz).(2) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [ben- 5 zi l-(2-h id róxi-1 -metiletil)-amino]acético[Fórmula Química 95]
Figure img0094
A uma mistura de um composto oticamente ativo de 2- benzilaminopropan-1-ol (111,2 g), carbonato de potássio (111,6 g) e N,N- dimetilformamida (556 ml) resfriada para 0°C foi adicionado gota a gota terc- 10 butil éster de ácido bromoacético (109 ml) durante 20 minutos, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19,5 horas. A mistura foi acidificada pela adição de solução de ácido clorídrico aquosa a 2M e solução de ácido clorídrico aquosa a 6M para pH 2, e lavada com tolueno (1000 ml). A camada orgânica separada foi extraída com solução de ácido clorídrico a- 15 quosa a 0,1 M (300 ml). A camada aquosa combinada foi ajustada para pHpor solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M, e extraída com acetato de etila (700 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (900 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 ml). A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (400 ml) novamente. A 20 camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (160,0 g)-1H-RMN (DMSO-D6) δ: 7,37-7,26 (4H, m), 7,24-7,19 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J = 6,9, 3,9 Hz), 3,76 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,68 (1H, d, J = 13,9 25 Hz), 3,45-3,39 (1H, m), 3,29-3,20 (1H, m), 3,24 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,13 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,84-2,74 (1H, m), 1,37 (9H, s), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz).(3) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [ben-zil-(2-cloropropil)-amino]acético [Fórmula Quimica 90]
Figure img0095
(3)-(1)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido[benzil-(2-cloro-1-metiletil)-amino]acético[Fórmula Química 97]
Figure img0096
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butiléster de ácido [benzil-(2-hidróxi-1-metiletil)-amino]acético (160,0 g) em clorofórmio (640 ml) resfriada para 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de tioni- la (50,0 ml), e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C. Em seguida, a ela foram adicionados solução 10 de bicarbonato de sódio aquosa saturada (1000 ml) e clorofórmio (100 ml), e ■<ra mistura foi agitada. A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 ml), e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio (450 ml) novamente. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida 15 para fornecer o composto do título (172,9 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,40-7,22 (5H, m), 4,05-3,97 (0,4H, m), 3,93- 3,81 (2H, m), 3,70-3,65 (0,6H, m), 3,44-3,38 (0,6H, m), 3,29 (0,8H, s), 3,27 (1,2H, d, J = 2,4 Hz), 3,24-3,15 (0,6H, m), 3,05-2,99 (0,4H, m), 2,94-2,88 (0,4H, m), 1,50 (1,2H, d, J = 6,4 Hz), 1,48 (3,6H, s), 1,45 (5,4H, s), 1,23 20 (1,8H, d, J = 6,8 Hz).(3)-(2)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [benzil-(2-cloropropil)-amino]acético[Fórmula Química 98]
Figure img0097
Um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [ben-zil-(2-cloro-1-metiletil)-amino]acético (172,9 g) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (520 ml), e agitado a 80°C durante 140 minutos. A mistura reacional foi resfriada para 0°C. Em seguida, a ela foi adicionada água (1200 5 ml), e a mistura foi extraída com n-hexano/acetato de etila (2/1, 1000 mi). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (700 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (400 ml), e a camada aquosa separada foi extraída com n-hexano/acetato de etila (2/1, 600 ml) novamente. A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo 10 resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 50/1 a 40/1) para fornecer o composto do título (127,0 g).H-RMN (CDCI3) õ: 7,37-7,29 (4H, m), 7,28-7,23 (1H, m), 4,05-3,97 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,86 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,29 (2H, 15 s), 3,03 (1H, dd, J = 13,9, 6,6 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 13,9, 6,8 Hz), 1,50 (3H,d, J = 6,4 Hz), 1,48 (9H, s).(4)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 1- benzil-3-metilazetidina-2-carboxílico[Fórmula Química 99]
Figure img0098
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butiléster de ácido [benzil-(2-cloropropil)-amino]acético (60,0 g) e hexametil fos- foramida (36,0 ml) em tetra-hidrofurano (360 ml) resfriada para -72°C foi adicionado gota a gota hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra- hidrofurano a 1,0M, 242 ml) durante 18 minutos, e a mistura foi aquecida 25 para 0°C durante 80 minutos. À mistura reacional foram sequencialmente adicionadas solução de cloreto de amónio aquosa saturada (300 ml) e água (400 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (700 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 ml), e a camada aquosa separada foi extraí- 5 da com acetato de etila (300 ml) novamente. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 50/1 a 4/1) para fornecer o composto do título (50,9 g).1H-RMN (CDCh) δ: 7,34-7,21 (5H, m), 3,75 (1H, d, J = 12,6 Hz),3,70-3,67 (1H, m), 3,58 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,05-3,01 (1H, m), 2,99-2,95 (1H, m), 2,70-2,59 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 7,1 Hz).(5)Composto oticamente ativo de di-terc-butil éster de ácido 3- metilazetidina-1,2-dicarboxílico[Fórmula Química 100]
Figure img0099
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 1-benzil-3-metilazetidina-2-carboxílico (43,5 g) e dicarbonato de di-terc-butila (38,2 g) em tetra-hidrofurano/metanol (130 ml/130 ml) foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono a 20% (3,5 g), e a mistura foi 20 hidrogenada sob 4 atmosferas durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (48,0 g).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 4,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,99-3,77 (1H, m), 3,45-3,37 (1H, m), 3,00-2,88 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,40-1,30 (9H, m), 25 1,02 (3H, d, J = 7,2 Hz).(6)Composto oticamente ativo de di-terc-butil éster de ácido 3- metil-2-(3-metil-but-2-enil)-azetidina-1,2-dicarboxílico[Fórmula Química 101]
Figure img0100
A uma solução de um composto oticamente ativo de di-terc-butil éster de ácido 3-metilazetidina-1,2-dicarboxílico (48,0 g) e 1-bromo-3-metil- 2-buteno (25,4 ml) em tetra-hidrofurano (380 ml) resfriada para -69°C foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra-hidrofurano a 1,0M, 5 200 ml). A mistura reacional foi aquecida para -20°C durante 40 minutos, eagitada na mesma temperatura durante mais 20 minutos. À mistura reacional foram sequencialmente adicionadas solução de cloreto de amónio aquosa saturada (200 ml) e água (300 ml), e a mistura foi extraída com n- hexano/acetato de etila (1/1, 500 ml). A camada orgânica separada foi se- 10 quencialmente lavada com água (200 ml) e solução de cloreto de sódio a- quosa saturada (200 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 15/1 a 8/1) para fornecer o composto do título (44,5 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 5,29-5,21 (1H, m), 3,77-3,72 (1H, m), 3,49-3,44 (1H, m), 2,73-2,52 (3H, m), 1,76-1,74 (3H, m), 1,66-1,65 (3H, m), 1,51 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz).(7)Composto oticamente ativo de di-terc-butil éster de ácido 3- metil-2-(2-oxoetil)azetidina-1,2-dicarboxílico[Fórmula Química 102]
Figure img0101
Uma solução de um composto oticamente ativo de di-terc-butil éster de ácido 3-metil-2-(3-metil-but-2-enil)-azetidina-1,2-dicarboxílico (44,5 g) em clorofórmio/metanol (310 ml/310 ml) resfriada para -70°C foi fluída com ar de ozônio durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionada uma 25 solução de trifenilfosfina (44,7 g) em clorofórmio (45 ml) em pequenas bate- ladas, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. À mistura foram adicionadas solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada (200 ml) e água (300 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio (500 ml). A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa satu- 5 rada, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (95,0 g), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9,65 (1H, t, J = 2,6 Hz), 3,79-3,74 (1H, m), 3,45-3,40 (1H, m), 2,99-2,80 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,34 (9H, s), 1,06 (3H, 10 d, J = 7,2 Hz).(8)Composto oticamente ativo de 2-(2-benzilaminoetil)-di-terc- butil éster de ácido 3-metilazetidina-1,2-dicarboxílico[Fórmula Química 103]
Figure img0102
A uma solução do resíduo (95,0 g) obtido em (7) em tetra- 15 hidrofurano (300 ml) foi adicionada benzilamina (34 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi resfriada para 0°C. Em seguida, a ela foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (83,3 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. À mistura reacional foi adicionada água (300 ml), e a mistura foi extraída com n- 20 hexano/acetato de etila (1/3, 600 ml). A camada orgânica separada foi lavada com água (300 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (200 ml), e em seguida extraída com solução de ácido cítrico aquosa a 5% (300 ml, 200 ml) duas vezes e solução de ácido cítrico aquosa a 10% (250 ml x 3) 3 vezes. A camada aquosa combinada foi basificada por solução de hidróxi- 25 do de sódio aquosa a 4M para pH 10 e extraída com clorofórmio (300 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (200 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (46,9 g). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 7,34-7,26 (4H, m), 7,22-7,17 (1H, m), 3,74-3,65 (2H, m), 3,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 2,76-2,66 (2H, m), 2,57-2,45 (1H, m), 2,15 (1H, br s), 2,05-1,89 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,27 (9H, s), 0,96 (3H, d, J = 7,1 Hz).(9)Composto oticamente ativo de cloridrato de ácido 2-(2- benzilaminoetil)-3-metilazetidina-2-dicarboxilico 2[Fórmula Química 104]
Figure img0103
Um composto oticamente ativo de 2-(2-benzilaminoetil)-di-terc- butil éster de ácido 3-metilazetidina-1,2-dicarboxílico (46,5 g) foi misturado com ácido clorídrico a 4M-1,4-dioxano (230 ml) e água (4,1 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, azeotropada com tolueno, e em seguida lavada em suspensão com n-hexano/acetato de etila (1/1, 440 ml) para fornecer o composto do título (30,1 g).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 10,24 (1H, br s), 9,64 (2H, br s), 8,90 (1H, brs), 7,58-7,53 (2H, m), 7,47-7,41 (3H, m), 4,21-4,10 (2H, m), 4,02-3,94 (1H, m), 3,46-3,37 (1H, m), 3,20-3,10 (1H, m), 2,99-2,85 (2H, m), 2,69-2,54 (2H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,2 Hz).(10)Composto oticamente ativo de 6-benzil-3-metil-1,6- diazaspiro[3,4]octan-5-ona[Fórmula Química 105]
Figure img0104
A uma solução de um composto oticamente ativo de cloridrato de ácido 2-(2-benzilaminoetil)-3-metilazetidina-2-dicarboxílico 2 (29,1 g) e N,N-di-isopropiletilamina (65 ml) em clorofórmio (290 ml) foi adicionado he- xafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (41,3 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 4 horas. À mistura reacional foram adicionadas solução de bicarbonato de sódio aquosa 5 saturada (200 ml) e água (100 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio (200 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio a- quosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 20/1 a 10/1) para forne- 10 cer o composto do título (21,3 g).1H-RMN (DMSO-D6) Ó: 7,38-7,31 (2H, m), 7,30-7,22 (3H, m), 4,52 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,29 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,35-3,27 (2H, m), 3,22- 3,17 (1H, m), 3,05 (2H, dd, J = 9,5, 4,0 Hz), 2,77-2,66 (1H, m), 2,16-2,10 (1H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 7,1 Hz).15 (11)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 6-benzil-3-metil-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1-carboxílico[Fórmula Química 106]
Figure img0105
A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (6,8 g) em tetra- hidrofurano (300 ml) foi lentamente adicionado gota a gota ácido sulfúrico 20 concentrado (4,8 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À mistura foi adicionada gota a gota uma solução de um composto oticamente ativo de 6-benzil-3-metil-1,6-diazaspiro[3,4]octan-5- ona (21,3 g) em tetra-hidrofurano (100 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante mais 45 minutos. À mistura reacional foram sequenci- 25 almente adicionadas água (7,0 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M (7,0 ml) e água (14,0 ml), e a mistura foi diretamente agitada durante 30 minutos. À mistura foram adicionados sulfato de magnésio anidro e acetato de etila (100 ml), e a mistura foi agitada, e em seguida filtrada através de Celita. Ao filtrado foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (23,4 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida até reduzida pela metade e lavada com solução de cloreto de amónio aquosa saturada (200 ml x 2) duas vezes. À 5 camada orgânica separada foi adicionado n-hexano (200 ml), e a mistura foi extraída com solução de ácido cítrico aquosa a 10% 5 vezes. A camada a- quosa separada foi basificada por solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (200 ml), secada sobre sulfato de mag- 10 nésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofór- mio/metanol = 40/1 a 20/1) para fornecer o composto do título (15,6 g).1H-RMN (DMSO-D6) Ó: 7,34-7,27 (4H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 3,84-3,69 (1H, m), 3,62-3,47 (2H, m), 3,19-3,05 (1H, m), 3,02-2,92 (1H, m), 15 2,76-2,69 (1H, m), 2,47-2,24 (4H, m), 1,95-1,77 (1H, m), 1,36 (9H, s), 1,03(3H, d, J = 7,0 Hz).(12)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- metil-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1 -carboxílico[Fórmula Química 107]
Figure img0106
A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butiléster de ácido 6-benzil-3-metil-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1 -carboxílico (10,0 g) em tetra-hidrofurano/metanol (50 ml/50 ml) foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono a 20% (2,0 g), e a mistura foi hidrogenada sob 4 atmosferas durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7.3 g).1H-RMN (DMSO-D6) Õ: 3,88-3,71 (1H, m), 3,44-3,06 (2H, m), 3,02-2,64 (4H, m), 2,55-2,38 (1H, m), 2,31-2,15 (1H, m), 1,81-1,72 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,07 (3H, d, J = 7,0 Hz).(13)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1-carboxilico[Fórmula Química 108]
Figure img0107
Um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- metil-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1-carboxilico (6,9 g) foi misturado com 4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4,3 g), carbonato de potássio (7,7 g) e água (65 ml), e agitado durante 4 horas com refluxo. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e a ela foi adicionada água (60 ml). A mistura foi extraída com clorofórmio/metanol (10/1, 120 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água, solução de cloreto de amónio aquosa satu-rada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidro. À mistura foi adicionado sílica-gel (4 g), e a mistura foi agitada durante 10 minutos, filtrada através de Celita e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 1/1, seguido por clorofórmio/metanol = 50/1 a 20/1) para fornecer o composto do título (10,0 g).1H-RMN (DMSO-Dθ) δ: 11,59 (1H, br s), 8,09 (1H, s), 7,12-7,09 (1H, m), 6,64-6,59 (1H, m), 4,09-3,66 (5H, m), 3,39-3,21 (1H, m), 2,64-2,44 (2H, m), 2,27-2,06 (1H, m), 1,36 (3H, s), 1,21 (6H, s), 1,11 (3H, d, J = 6,5 Hz).(14)Composto oticamente ativo de cloridrato de 4-(3-metil-1,6- diazaspiro[3,4]oct-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 2[Fórmula Química 109]
Figure img0108
Um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1-carboxílico (9,5 g) foi misturado com ácido clorídrico a 4M-1,4-dioxano (50 ml), clorofórmio (50 ml) e metanol (100 ml), e a mistura foi agitada a 60°C durante 30minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e azeotropada com tolueno para fornecer o composto do título (9,3 g).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 12,91 (1H, br s), 9,97-9,64 (2H, m), 8,45- 8,35 (1H, m), 7,58-7,47 (1H, m), 7,04-6,92 (1H, m), 4,99-4,65 (1H, m), 4,32- 3,21 (7H, m), 3,04-2,90 (1H, m), 2,46-2,31 (1H, m), 1,27 (3H, d, J = 6,0 Hz).(15)Composto oticamente ativo de 3-[3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]oct-1-il]-3-oxopropionitrila[Fórmula Química 110]
Figure img0109
Um composto oticamente ativo de cloridrato de 4-(3-metil-1,6- diazaspiro[3,4]oct-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 2 (8,8 g) foi misturado com 15 1-cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (6,8 g), N,N-di-isopropiletilamina (20 ml) e 1,4-dioxano (100 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e a ela foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com cloro- fórmio/metanol (10/1). A camada orgânica separada foi lavada com solução 20 de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 30/1 a 9/1), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com n-heptano/etanol (2/1, 90 ml) para fornecer um sólido (7,3 g). O sólido foi lavado em suspensão com n-heptano/etanol (5/1, 5 90 ml) novamente para fornecer o Cristal 1 do composto do título (6,1 g).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 11,60 (1H, br s), 8,08 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 3,5, 2,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 3,4, 1,9 Hz), 4,18-4,14 (1H, m), 4,09- 3,93 (3H, m), 3,84-3,73 (1H, m), 3,71 (1H, d, J = 19,0 Hz), 3,66 (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 8,2, 6,0 Hz), 2,70-2,58 (2H, m), 2,24-2,12 (1H, 10 m), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz).[α]D = +47,09° (25°C, c = 0,55, metanol)Ao Cristal 1 resultante (2,6 g) foi adicionado 1-butanol (39 ml), e a mistura foi aquecida a 100°C e agitada. Após a dissolução completa de sólidos, a solução foi resfriada para a temperatura ambiente por 10°C duran- 15 te 30 minutos, e também agitada em temperatura ambiente durante a noite.Os cristais gerados foram filtrados, lavados com 1-butanol (6,2 ml) e secados sob pressão reduzida para fornecer o Cristal 2 do composto do título (2,1 g).[Preparação 7]: Síntese do composto 7[Fórmula Química 111]
Figure img0110
(1)Composto oticamente ativo de 3-triclorometiltetra- hid ropirrolo[1,2-c]oxazol-1-ona[Fórmula Química 112]
Figure img0111
A uma solução de D-prolina (100,0 g) em acetonitrila (400 ml) foiadicionado gota a gota cloral (169 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionada água, e a misturafoi extraída com clorofórmio. A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com n-hexano/acetato de etila (20/1, 900 ml) para fornecer o composto do título (159,7 g).H-RMN (DMSO-D6) δ: 5,83 (1H, s), 4,10 (1H, dd, J = 9,0, 4,2Hz), 3,34-3,27 (1H, m), 3,20-3,13 (1H, m), 2,19-2,07 (1H, m), 1,98-1,90 (1H, m), 1,83-1,73 (1H, m), 1,67-1,55 (1H, m).(2)Composto oticamente ativo de 7a-alil-3-triclorometiltetra-hidropirrolo[1,2-c]oxazol-1-ona[Fórmula Química 113]
Figure img0112
A uma solução de di-isopropilamina (60 ml) em tetra-hidrofurano(160 ml) foi adicionado gota a gota n-butillítio (solução de hexano a 2,64M, 161 ml) durante 20 minutos sob resfriamento com gelo, e a mistura foi diretamente agitada durante 40 minutos. À mistura resfriada para -68°C foi adicionada gota a gota uma solução de 3-triclorometiltetra-hidropirrolo[1,2- 20 c]oxazol-1-ona (80,0 g) em tetra-hidrofurano (640 ml) durante 30 minutos, e a mistura foi diretamente agitada durante 20 minutos. À mistura foi adicionado brometo de alila (57 ml), e a mistura foi diretamente agitada durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionada solução de cloreto de amónio aquosa saturada (1000 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (800 ml).A camada orgânica separada foi lavada com água (800 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 ml). A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (400 ml, 500 ml) duas vezes. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (86,1 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 5,96-5,84 (1H, m), 5,22-5,21 (1H, m), 5,20- 5,16 (1H, m), 5,00-4,98 (1H, m), 3,26-3,15 (2H, m), 2,67-2,53 (2H, m), 2,19- 5 2,11 (1H, m), 2,08-1,98 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,72-1,61 (1H, m).(3)Composto oticamente ativo de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 2-alilpirrolidina-1,2-dicarboxílico[Fórmula Química 114]
Figure img0113
A uma solução de 7a-alil-3-triclorometiltetra-hidropirrolo[1,2- 10 c]oxazol-1-ona (86,1 g) em metanol (430 ml) resfriada para 0°C foi adicionado gota a gota ácido sulfúrico concentrado (43 ml), e em seguida a mistura foi agitada durante 13,5 horas com refluxo. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, ao resíduo resultante foi adicionado acetato de etila (500 ml), e a mistura foi 15 extraída com água (500 ml). A camada orgânica separada foi extraída com água (300 ml) novamente. A camada aquosa combinada foi neutralizada por solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M para pH 7,5. À mistura foi adicionado bicarbonato de sódio (55 g), seguido por uma solução de dicarbona- to de di-terc-butila (85,7 g) em tetra-hidrofurano (430 ml) em temperatura 20 ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. À mistura foi adicionado acetato de etila (800 ml), e a mistura foi extraída. A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com água (1000 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 ml). A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (400 ml) novamente. A camada orgânica combinada foi 25 secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 30/1 a 10/1) para fornecer o composto do título (61,2 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 5,82-5,70 (1,0H, m), 5,16-5,14 (1,0H, m), 5,13-5,09 (1,0H, m), 3,73-3,66 (0,7H, m), 3,72 (3,OH, s), 3,63-3,56 (0,3H, m), 3,42-3,31 (1,0H, m), 3,14-3,07 (0,3H, m), 2,96-2,89 (0,7H, m), 2,65-2,57 (1,0H, m), 2,17-1,98 (2,OH, m), 1,94-1,75 (2,OH, m), 1,46 (3,OH, s), 1,43 (6,OH, s).(4)Composto oticamente ativo de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 2-(3-hidroxipropil)pirrolidina-1,2-dicarboxilico[Fórmula Química 115]
Figure img0114
A uma solução de 2-metil éster del-terc-butil éster de ácido 2-alilpirrolidina-1,2-dicarboxilico (25,0 g) em tetra-hidrofurano (125 ml) resfriada para 0°C foi adicionado gota a gota complexo de borano-tetra-hidrofurano (solução de tetra-hidrofurano a 1,0M, 105 ml) durante 30 minutos, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2,5 horas. À mistura reacionalfoi adicionado gota a gota complexo de borano-tetra-hidrofurano adicional (solução de tetra-hidrofurano a 1,0M, 11 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 50 minutos. À mistura reacional foi adicionada gota a gota água (180 ml) durante 30 minutos e adicionado 1 hidrato de pe- roxoborato de sódio (12,0 g) em pequenas bateladas. A mistura foi aquecidapara a temperatura ambiente e agitada durante a noite, e em seguida a ela foi adicionada água (500 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (600 ml). A camada orgânica separada foi lavada com solução de tiossulfato de sódio aquosa a 20% (600 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (300 ml,200 ml) duas vezes. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfatode sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 2/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (17,4 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 3,77-3,59 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,47-3,36 (1H, m), 2,37-1,76 (7H, m), 1,68-1,50 (3H, m), 1,45 (4H, s), 1,41 (5H, s).(5)Composto oticamente ativo de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 2-(3-oxopropil)pirrolidina-1,2-dicarboxilico[Fórmula Química 116]
Figure img0115
A uma suspensão de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 2-(3-hidroxipropil)pirrolidina-1,2-dicarboxilico (17,4 g) e bicarbonato de sódio 10 (12,7 g) em clorofórmio (175 ml) resfriada para 0°C foi adicionado periodina-no de Dess-Martin (28,3 g). A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1,5 hora. À mistura reacional foi adicionado periodinano de Dess-Martin adicional (1,0 g), e a mistura foi agitada durante 50 minutos. À mistura reacional resfriada para 0°C foi adicionado periodina- 15 no de Dess-Martin adicional (15 g), e a mistura foi agitada durante 2 horas. À mistura foram adicionados tiossulfato de sódio a 20% (250 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (250 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi extraída com clorofórmio (200 ml x 2) duas vezes, e a camada orgânica combinada foi secada 20 sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 4/1 a 3/2) para fornecer o composto do título (5,68 g)-1H-RMN (CDCI3) δ: 9,78-9,76 (0,5H, m), 9,70-9,68 (0,5H, m), 25 3,76-3,69 (3,5H, m), 3,61-3,52 (0,5H, m), 3,44-3,32 (1,0H, m), 2,68-2,40(3,0H, m), 2,29-2,06 (2,0H, m), 2,03-1,76 (3,0H, m), 1,44 (4,0H, s), 1,41 (5,OH, s).(6)Composto oticamente ativo de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 2-(3-benzilaminopropil)pirrolidina-1,2-dicarboxilico[Fórmula Química 117]
Figure img0116
A uma solução de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 2-(3-oxopropil)pirrolidina-1,2-dicarboxilico (5,68 g) em tetra-hidrofurano (57 ml) foi adicionada benzilamina (6,53 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi resfriada para 0°C, e a ela foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (5,07 g). A mistura foi agitada em tempe- 10 ratura ambiente durante 12,5 horas. À mistura reacional foram adicionadas água (12 ml) e solução de cloreto de amónio aquosa saturada (200 ml), e a mistura foi extraída com n-hexano/acetato de etila (1/2, 210 ml x 2, 120 ml x 2) 4 vezes. À camada orgânica combinada foi adicionado n-hexano (150 ml), e a mistura foi extraída com solução de bissulfato de potássio aquosa a 10% 15 (180 ml x 3) 3 vezes. A camada aquosa combinada foi neutralizada por solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M para pH 7 a 8, e a ela foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (100 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (200 ml). A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (200ml x 2) duas vezes, e a camada orgânica combina- 20 da foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (200 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7,69 g).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,27-7,35 (5H,m), 3,80 (2H, s), 3,65-3,75 (0,7H, m), 3,69 (3H, s), 3,55-3,65 (0,5H, m), 3,31-3,45 (1H, m), 2,60-2,71 25 (2H, m), 2,25-2,35 (0,2H, m), 2,10-2,21 (0,5H, m), 2,04 (1,0H, s), 1,97-2,11(2,4H, m), 1,74-1,93 (3,0H, m), 1,45-1,65 (1,7H, m), 1,44 (3,5H, s), 1,38 (5,5H, s) (7)Composto oticamente ativo de metil éster de ácido 2-(3- benzilaminopropil)pirrolidina-2-carboxílico[Fórmula Química 118]
Figure img0117
A uma solução de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 2- 5 (3-benzilaminopropil)pirrolidina-1,2-dicarboxílico (7,69 g) em clorofórmio (38 ml) resfriada para 0°C foi adicionado ácido clorídrico a 4M-acetato de etila (18 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura foi adicionado ácido clorídrico a 4M-acetato de etila adicional (20 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos. A mis- 10 tura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida a ela foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (150 ml). A mistura foi extraída com clorofórmio (100 ml x 2, 75 ml x 2) 4 vezes. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7,49 g).15 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,35-7,22 (5H, m), 3,77 (2H, s), 3,71 (3H, s),3,02-2,92 (2H, m), 2,65-2,58 (2H, m), 2,21-2,13 (1H, m), 1,92-1,50 (8H, m), 1,43-1,31 (1H, m).(8)Composto oticamente ativo de 7-benzil-1,7-dia- zaspiro[4,5]decan-6-ona[Fórmula Química 119]
Figure img0118
benzilaminopropil)pirrolidina-2-carboxílico (133 mg) em xileno (1,5 ml) foi agitada a 130°C durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio/metanol = 10/1) para fornecer o composto do título (90 mg).1H-RMN (CDCI3) δ: 7,35-7,21 (5H, m), 4,68 (1H, d, J = 14,6 Hz),4,48 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,31-3,18 (3H, m), 2,90-2,83 (1H, m), 2,12-2,04(1H, m), 1,99-1,80 (7H, m), 1,78-1,70 (1H, m).(9)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 7- benzil-6-oxo-1,7-diazaspiro[4,5]decano-1-carboxilico[Fórmula Química 120]
Figure img0119
A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (45 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) resfriada para 0°C foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (31 μl), e a mistura foi agitada durante 50 minutos. À mistura foi adicionada gota a gota uma solução de 7-benzil-1,7-diazaspiro[4,5]decan-6- ona (90 mg) em tetra-hidrofurano (0,5 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada na 15 mesma temperatura durante 40 minutos. À mistura reacional foram sequencialmente adicionadas água (45 μl), solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M (45 μl) e água (45 μl), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À mistura foram adicionados acetato de etila e sulfato de magnésio anidro, e a mistura foi filtrada através de Celita. Ao filtrado foi adicionado dicarbonato de 20 di-terc-butila (112 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 100 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 10/1 a 5/1) para fornecer o composto do título (76 mg).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 7,36-7,28 (4H, m), 7,25-7,20 (1H, m),3,72-3,67 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,58 (1H, s), 3,56-3,45 (1H, m), 3,31-3,22 (1H, m), 2,55-2,47 (1H, m), 2,17-1,90 (3H, m), 1,83-1,72 (3H, m), 1,54-1,41 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,33-1,23 (1H, m), 1,29 (6H, s).(IO)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 1,7- diazaspiro[4,5]decano-1-carboxilico[Fórmula Química 121]
Figure img0120
A uma solução de terc-butil éster de ácido 7-benzil-6-oxo-1,7-diazaspiro[4,5]decano-1-carboxílico (76 mg) em tetra-hidrofurano/metanol (1 ml/1 ml) foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono a 20% (15 mg), e a mistura foi hidrogenada sob 4 atmosferas. A mistura foi filtrada através de Celita sob nitrogênio, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para 10 fornecer o composto do título (51 mg).1H-RMN (CDCI3) Õ: 3,57-3,31 (3H, m), 3,00-2,87 (1H, m), 2,78- 2,39 (3H, m), 2,17-2,07 (1H, m), 1,93-1,78 (1H, m), 1,76-1,62 (3H, m), 1,53- 1,42 (12H, m).(11)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 7- 15 (7H-pirrolo[2,3-d]pi rim id i n-4-i I)-1,7-diazaspiro[4,5]decano-1 -carboxílico[Fórmula Química 122]
Figure img0121
terc-Butil éster de ácido 1,7-diazaspiro[4,5]decano-1-carboxílico(51 mg) foi misturado com 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (36 mg), carbonato de potássio (59 mg) e água (1 ml), e a mistura foi agitada durante 1,5 20 hora com refluxo. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e a ela foi adicionada água. A mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca- da sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1, seguido por clorofórmio/metanol = 20/1) para fornecer o composto do título (60 mg).1H-RMN (CDCh) δ: 10,58-10,90 (1H,m), 8,30 (1H,br s), 7,07 (1H,br s), 6,48-6,56 (1H, m), 4,66-4,87 (1H, m), 4,52-4,62 (1H, m), 3,82-3,95 (0,6H, m), 3,50-3,75 (1,4H, m), 3,31-3,50 (1H, m), 3,04-3,20 (0,6H, m), 2,85- 3,04 (1H, m), 2,58-2,74 (0,4H, m), 1,98-2,14 (1H, m), 1,40-1,90 (6H, m), 1,54 (3,6H, s), 1,48 (5,4H, s) (12)Composto oticamente ativo de 4-(1,7-diazaspiro[4,5]dec-7-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina[Fórmula Química 123]
Figure img0122
A uma solução de terc-butil éster de ácido 7-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,7-diazaspiro[4,5]decano-1-carboxílico (60 mg) em clorofór- 15 mio (1,0 ml) foram adicionados ácido clorídrico a 4M-acetato de etila (1,5 ml) e ácido clorídrico a 2M-metanol (0,5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida azeotropada com tolueno. O resíduo foi neutralizado pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M, e a 20 ele foi adicionada solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com clorofórmio. O solvente orgânico separado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (30 mg).1H-RMN (CDCh) δ: 9,26 (1H, br s), 8,28 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,92-3,86 (2H, m), 3,81 (1H, d, J = 13,0 25 Hz), 3,72 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,10-3,00 (2H, m), 1,94-1,80 (3H, m), 1,78- 1,70 (5H, m), 1,55-1,47 (1H, m).(13)Composto oticamente ativo de 3-oxo-3-[7-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,7-diazaspiro[4,5]dec-1 -il)propionitrila[Fórmula Química 124]
Figure img0123
4-(1,7-Diazaspiro[4,5]dec-7-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (30 mg) foi misturado com 1-cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (38 mg), N,N-di- 5 isopropiletilamina (42 μl) e 1,4-dioxano (1 ml), e a mistura foi agitada a 110°C durante 75 minutos. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida a ela foi adicionada solução de bicarbonato de sódio a- quosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pres- 10 são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 1/2, seguido por clorofórmio/metanol = 25/1 a 20/1) para fornecer o composto do título (32 mg).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 11,69 (1H, br s), 8,09 (1H, s), 7,19-7,15 (1H, m), 6,59-6,55 (1H, m), 4,74-4,66 (1H, m), 4,55-4,47 (1H, m), 3,95 (2H, 15 s), 3,86-3,78 (1H, m), 3,57-3,48 (1H, m), 3,45-3,37 (1H, m), 2,99-2,82 (2H,m), 1,89-1,68 (4H, m), 1,66-1,56 (2H, m), 1,55-1,47 (1H, m).[a]D = +185,58° (25°C, c = 1,04, metanol)[Preparação 8]
Um composto ativo óptico de 3-[3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3- 20 d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]oct-1-il]-3-oxopropionitrila (Composto 6) foi tratado de acordo com um método convencional para fornecer 1 hidrato do mesmo.1H-RMN (DMSO-D6) δ: 11,60 (1H, br s), 8,08 (1H, s), 7,11 (1H, s), 6,58 (1H, s), 4,16 (1H, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 4,11-3,61 (6H, m), 3,57 (1H, 25 dd, J = 7,65, 6,26 Hz), 2,70-2,57 (2H, m), 2,24-2,10 (1H, m), 1,11 (3H, d, J = 6,9 Hz).As seguintes tabelas 1 a 3 mostram fórmulas estruturais e dados espectrais de 1H-RMN dos compostos 1 a 95 preparados de acordo com as preparações acima. Espectros de 1H-RMN são medidos em CDCI3 ou DM- SO-dβ usando-se tetrametilsilano como um padrão interno, e todos valores de δ são mostrados em ppm. A menos que de outro modo especificado, umaespectroscopia de RMN de 400MHz foi usada para medição.Símbolos na tabela têm os seguintes significados.s: singletod: dupletot: tripletoq: quartetodd: duplo dupletoddd: duplo duplo dupletobrs: singleto amplom: multipletoJ: constante de acoplamento
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A seguinte tabela 4 mostra estruturas químicas de compostos dos quais configurações absolutas foram especificadas entre os compostos oticamente ativos acima.
Figure img0152
[Teste 1]
Efeitos inibitórios de atividade de JAK3 de compostos testes foram avaliados pelas seguintes reações de quinase.Nas reações de quinase, proteínas fundidas (domínio de hJAK3quinase fundido ao rótulo 6His (aa781-extremidade)) que foram coexpressas em células Sf21 e purificadas por NÍ2+/NTA agarose foram usadas. As reações de quinase foram iniciadas pela adição das seguintes soluções de (a) a (c) às placas brancas de meia área de 96 cavidades (placas, Corning Incorporated 3642).(a) 5 μmol/L de TK substrato-biotina (cisbio) diluídos por tampão de quinase (50 mmol/L de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (pH 7,0)), azida de sódio a 0,02%, 0,1 mmol/L de vanadato de sódio, 5 mmol/L de cloreto de magnésio, 1 mmol/L de ditiotreitol, albumina do soro bovino a 0,01%), 25 μmol/L de ATP, 250 nmol/L de solução de tampão en- zimático suplementar (cisbio): 10 μL/cavidade(b) Solução de artigo de teste preparada usando-se tampão de quinase contendo dimetilsulfóxido a 5%: 10 μL/cavidade(c)33 ng/mL de enzima hJAK3 diluídos por tampão de quinase: 30 μL/cavidadeUma cavidade em que ATP não foi adicionado foi fixada como 5 uma cavidade vazia.
As placas foram deixadas descansar em temperatura ambiente durante 10 minutos de reações de partida.Às placas foram adicionados 50 μL/cavidade de um tampão para detecção contendo TK-Anticorpo-Criptato (5 testes/50 pL) e reagente XL665 10 de adição de estreptoavidina (62,5 nmol/L) (50 mmol/L de ácido 4-(2- hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (pH 7,0), 20 mM de EDTA, 800 mmol/L de fluoreto de potássio, albumina do soro bovino a 0,1%).
Uma hora após a adição do tampão para detecção, cálculos de fluorescência de cada cavidade foram medidos por uma leitora de micropla- 15 ca de fluorescência. Especificamente, cálculos de fluorescência em 620 nm « excitados em 337 nm, e cálculos de fluorescência em 665 nm excitados por" fluorescência em 620 nm foram medidos.
A relação de cada cavidade foi calculada de cálculos de fluorescência medidos (cálculos de fluorescência em 665 nm/cálculos de fluores- 20 cência em 620 nm x 10000).
Os dados foram obtidos por dedução da relação média de uma cavidade vazia de relação de cada cavidade. Valores de IC50 de artigos de teste foram calculados de % de valores de controle de 2 doses antes bem como após 50% em 100% como % de um valor de controle de um controlede solvente. % de Inibição de 0,1 pmol/L ou 1 pmol/L (100-% de valores de controle) foi também calculado.[Teste 2]
Efeitos inibitórios de atividade de JAK2 de compostos testes foram avaliados pelas seguinte reações de quinase.30 Nas reações de quinase, proteínas fundidas (domínio de hJAK2quinase fundido ao rótulo 6His (aa808-end)) que foram coexpressas em células Sf21 e purificadas por NÍ2+/NTA agarose foram usadas. As reações de quinase foram iniciadas pela adição das seguintes soluções de (a) a (c) às placas brancas de meia área de 96 cavidades (placas, Corning Incorporated 3642).(a) 5 μmol/L de TK substrato-biotina (cisbio) diluídos por tampão 5 de quinase (50 mmol/L de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (pH 7,0)), azida de sódio a 0,02%, 0,1 mmol/L de vanadato de sódio, 5 mmol/L de cloreto de magnésio, 1 mmol/L de ditiotreitol, albumina do soro bovino a 0,01%), 100 μmol/L de ATP, 250 nmol/L de solução de tampão en- zimático suplementar (cisbio): 10 μL/cavidade(b) Solução de artigo de teste preparada usando-se tampão dequinase contendo dimetilsulfóxido a 5%: 10 μL/cavidade(c) 7 ng/mL de enzima hJAK2 diluídos por tampão de quinase: 30 μL/cavidadeUma cavidade em que ATP não foi adicionado foi fixada como . 15 uma cavidade vazia.*As placas foram deixadas descansar em temperatura ambientedurante 10 minutos de reações de partida.
Às placas foram adicionados 50 μL/cavidade de um tampão para detecção contendo TK-Anticorpo-Criptato (5 testes/50 μL) e reagente XL665 20 de adição de estreptoavidina (62,5 nmol/L) (50 mmol/L de ácido 4-(2- hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (pH 7,0), 20 mM de EDTA, 800 mmol/L de fluoreto de potássio, albumina do soro bovino a 0,1%).
Uma hora após a adição do tampão para detecção, cálculos de fluorescência de cada cavidade foram medidos por uma leitora de micropla- 25 ca de fluorescência. Especificamente, cálculos de fluorescência em 620 nm excitados em 337 nm, e cálculos de fluorescência em 665 nm excitados por fluorescência em 620 nm foram medidos.
A relação de cada cavidade foi calculada de cálculos de fluorescência medidos (cálculos de fluorescência em 665 nm/cálculos de fluores- 30 cência em 620 nm x 10000).
Os dados foram obtidos por dedução da relação média de uma cavidade vazia de relação de cada cavidade. Valores de IC50 de artigos de teste foram calculados de % de valores de controle de 2 doses antes bem como após 50% em 100% como % de um valor de controle de um controle de solvente.
As seguintes tabelas 5 a 7 mostram os dados de inibição de ati- 5 vidade de JAK3 ou dados de % de inibição dos compostos 1 a 95.
Figure img0153
Figure img0154
Figure img0155
Figure img0156
A seguinte Tabela 8 mostra os dados de inibição de atividade de JAK2 ou dados de % de inibição dos compostos 1 a 7.
Figure img0157
[Formulações]
Os exemplos de formulação da presente invenção incluem as seguintes formulações. Entretanto, a presente invenção não deve ser pretendida limitá-los.Formulação 1 (Preparação de Cápsula)1) composto 130 mg 2) Celulose microcristalina 10 mg3) Lactose 19 mg4) Estearato de magnésio 1 mg1), 2), 3) e 4) são misturados para encher em uma cápsula de 5 gelatina.Formulação 2 (Preparação de Comprimido)1) composto 110 g2) Lactose50 g3) Amido de milho 15 g4) Carmelose cálcica 44 g5) Estearato de magnésio 1 gA quantidade total de 1), 2) e 3) e 30 g de 4) são combinados com água, secados em vácuo, e em seguida granulados. Os grânulos resultantes são misturados com 14 g de 4) e 1 g de 5), e prensados por uma má- 15 quina de compressão. Em seguida, 1000 comprimidos em que o composto 1 (10 mg) está compreendido em cada comprimido são obtidos.APLICABILIDADE INDUSTRIALA presente invenção é útil para o tratamento ou prevenção de:(a) rejeição de transplante de órgão, reação enxerto versus hos- 20 pedeiro após transplante;(b) doenças autoimunes incluindo artrite reumatoide, psoríase, artrite psoriática, esclerose múltipla, colite ulcerativa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo I, miastenia grave, doença de Castleman, artrite idiopática juvenil, olho seco; e(c) doenças alérgicas incluindo asma, dermatite atópica, rinite,etc.. A presente invenção é também útil para o tratamento ou prevenção de doenças mieloproliferativas crônicas incluindo policitemia vera, mielofibrose primária, trombocitemia essencial, etc..

Claims (52)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmulageral [I]:
Figure img0158
em queRa é igual ou diferente e cada:(1) C1-6 alquila, ou(2) átomo de halogênio,n1 é um número inteiro selecionado de 0 a 4,Rb é igual ou diferente e cada:(1) C1-6 alquila, ou(2) átomo de halogênio,n2 é um número inteiro selecionado de 0 a 4,m1 é um número inteiro selecionado de 0 a 3,m2 é um número inteiro selecionado de 1 a 4,Xa=Xb is:(1) CH=CH,X é:(1) átomo de nitrogênio,Rc é um grupo selecionado dos seguintes (1) a (6):(2) átomo de hidrogênio,(3) C1-6 alquila opcionalmente substituída pelo mesmo oudiferente 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte Grupo A,(4) -C(=O)-Rc1,(5) -C(=O)-O-Rc2, (6) -C(=O)-NRc3Rc4em que Rc1, Rc2, Rc3 e Rc4 são iguais ou diferentes e cada:(i) átomo de hidrogênio, ou(ii) C1-6 alquila opcionalmente substituída pelo mesmo ou diferente 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte Grupo A, ou(6) um grupo de fórmula:
Figure img0159
em queYa é um grupo selecionado dos seguintes (i) a (iii):(i) C1-6 alquileno,(ii) -C(=O)-, ou(iii) -C(=O)-O-,Anel T é:(i) C6-10 arila,(ii) C3-10 cicloalquila, ou(iii) monoheterociclila saturada em que a monoheterociclila saturada compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre bem como átomos de carbono e o número dos átomos de anel constituintes é 3 a 7,Rc5 é igual ou diferente e cada:(i) ciano, ou(ii) nitro,p é um número inteiro selecionado de 0 a 4,Grupo A é o grupo que consiste em:(a) hidroxila,(b) C1-6 alcóxi,(c) ciano,(d) C1-6 alcoxicarbonila,(e) C1-6 alquilcarbonilóxi, e(f) C2-6 alquenilóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral [I]n1 é um número inteiro selecionado de 0 a 2,n2 é um número inteiro selecionado de 0 a 2,m1 é um número inteiro selecionado de 0 a 3,m2 é um número inteiro selecionado de 1 a 3,X é:(1) átomo de nitrogênio,Rc é um grupo selecionado dos seguintes (1) a (6):(2) átomo de hidrogênio,(3) C1-6 alquila substituída por um substituinte selecionado do seguinte Grupo A,(4) -C(=O)-Rc1,(5) -C(=O)-O-Rc2,(6) -C(=O)-NRc3Rc4em que Rc1 é C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do seguinte Grupo A,Rc2 é C1-6 alquila,Rc3 é C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do seguinte Grupo A,Rc4 é(i) átomo de hidrogênio, ou(ii) C1-6 alquila, ou(6) um grupo de fórmula:
Figure img0160
em queYa é um grupo selecionado dos seguintes (i) a (iii):(i) C1-6 alquileno,(ii) -C(=O)-, ou (iii) -C(=O)-O-,Anel T é:(i) fenila,(ii) C3-6 cicloalquila, ou(iii) pirrolidinila,Rc5 é(i) ciano, ou(ii) nitro,p é um número inteiro selecionado de 0 ou 1, Grupo A é o grupo que consiste em:(a) hidroxila,(b) C1-6 alcóxi,(c) ciano,(d) C1-6 alcoxicarbonila,(e) C1-6 alquilcarbonilóxi, e(f) C2-6 alquenilóxi,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que m1 é um número inteiro de 0 ou 1 e m2 é um número inteiro de 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que uma combinação de (m1,m2) é (1,2), que é um composto apresentando a fórmula geral [II]:
Figure img0161
em que cada símbolo tem o mesmo significado daquele definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que uma combinação de (m1,m2) é (0,2), que é um compostoapresentando a fórmula geral [III]:
Figure img0162
em que cada símbolo tem o mesmo significado daquele definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que uma combinação de (m1,m2) é (0,1), que é um composto apresentando a fórmula geral [IV]:
Figure img0163
em que cada símbolo tem o mesmo significado daquele definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que uma combinação de (m1,m2) é selecionada de (0,3), (2,1), (2,2) ou (3,2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que uma combinação de (n1,n2) é (0,0), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que uma combinação de (n1,n2) é (1,0), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que uma combinação de (n1,n2) é (0,1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que uma combinação de (n1,n2) é (2,0), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pezo fato de que uma combinação de (n1,n2) é (0,2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou 11, caracterizado pelo fato de que Ra é metila ou átomo de flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Rc é -C(=O)-Rc1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Rc1 é C1-6 alquila substituída por um grupo hidroxila ou ciano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Rc é -C(=O)-NRc3Rc4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que Rc3 é C1-6 alquila substituída por um grupo ciano, e Rc4 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir das seguintes fórmulas estruturais
Figure img0164
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0165
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0166
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0167
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0168
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0169
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0170
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0171
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0172
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0173
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0174
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0175
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0176
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0177
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
Figure img0178
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0179
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
Figure img0180
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
36. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
37. Inibidor de Janus quinase, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
38. Inibidor de Janus quinase de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a Janus quinase é Janus quinase 3.
39. Inibidor de Janus quinase, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a Janus quinase é Janus quinase 2.
40. Agente terapêutico ou preventivo para uma doença selecionada a partir do grupo compreendendo rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doença alérgica e doença mieloproliferativa crônica, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
41. Agente terapêutico ou preventivo para artrite reumatoide, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
42. Agente terapêutico ou preventivo para psoríase, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
43. Agente terapêutico ou preventivo para olho seco, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
44. Agente terapêutico ou preventivo para dermatite atópica, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
45. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um inibidor de Janus quinase.
46. Uso de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a Janus quinase é Janus quinase 3.
47. Uso de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a Janus quinase é Janus quinase 2.
48. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença selecionada do grupo que consiste em rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doença alérgicas e doença mieloproliferativa crônica.
49. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir artrite reumatoide.
50. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir psoríase.
51. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir olho seco.
52. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir dermatite atópica.
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