BR112012002157A2 - composto de espiro anel contendo nitrogênio, sua composição farmacêutica, seu inibidor de janus quinase, seu agente terapeutico ou preventivo, e seu uso - Google Patents

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Tomoya Miura
Yoshinori Hara
Hiroshi Yamanaka
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Masafumi Inoue
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Abstract

COMPOSTO DE ESPIRO ANEL CONTENDO NITROGÊNIO, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, SEU INIBIDOR DE JANUS QUINASE, SEU AGENTE TERAPÊUTICO OU PREVENTIVO, E SEU USO. A presente invenção refere-se a um composto da seguinte fórmula geral [I]: [I] em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, e um uso farmacêutico do mesmo no tratamento de rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doença alérgica e doença mieloproliferativa crônica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO - DE ESPIRO ANEL CONTENDO NITROGÊNIO, SUA COMPOSIÇÃO FAR- MACÉÊUTICA, SEU INIBIDOR DE JANUS QUINASE, SEU AGENTE TE- ' RAPÊUTICO OU PREVENTIVO, E SEU USO".
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um novo composto de anel es- piro contendo nitrogênio e um uso farmacêutico do mesmo. Especificamente, a presente invenção refere-se a um inibidor de Janus quinase 3, referido como JAK3 a seguir, um composto para a prevenção ou tratamento de rejei- ção a transplante de órgão, reação de enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune e doença alérgica, e um uso farmacêutico do mesmo.
A presente invenção também se refere a um inibidor de Janus quinase 2, referido como JAK2 a seguir, um composto para a prevenção ou tratamento de doença mieloproliferativa crônica, e um uso farmacêutico do mesmo.
TÉCNICA ANTECEDENTE JAK3 é um membro da família Janus que pertence às proteína quinases. Outros membros desta família são expressos em vários tecidos, enquanto que o JAK3 é expresso apenas em células hematopoiéticas.
Esta expressão limitante está envolvida em um importante papel de JAK3 por uma associação não covalente de JAK3 com cadeias y comuns aos receptores multiplamente ligados, incluindo IL-2, IL, IL-7, IL-9, IL-15 e 11-21 na transdução de sinal mediada por receptor.
Os níveis de proteína JAK3 significantemente reduzidos ou de- feitos de gene em cadeias y comuns são encontrados em Imunodeficiência Combinada Severa, referida como SCID a seguir, população de paciente. Isso indica que uma imunossupressão é produzida por bloqueio da trilha de sinalização mediada por JAK3.
Foi reportado em experimentos animais que a JAK3 desempenha um importante papel em maturidade de células NK, linfócitos-B e linfócitos-T e é
" 2/154 : Foi também reportado que um inibidorde JAK3 CP-690.550 ((8R,4R)-3-[4-metil-3-[N-metil-N-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ami- nolpiperidin-1-il)-3-oxopropionitrila) melhora as condições de artrite reuma- toide e psoríase, e mostra efeitos de supressão de rejeição em modelo de transplante renal simiano e efeitos de supressão de inflamação das vias aé- reas em modelo de asma de camundongo.
Com vistas no conhecimento acima, acredita-se que uma regu- lação de uma atividade imune por inibidores de JAK3 é útil para a prevenção ou tratamento de rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus . 10 hospedeiro após transplante, doença autoimune e doença alérgica.
Por outro lado, tem sido indicado que uma inibição de JAK2 é útil » para pacientes sofrendo de uma doença mieloproliferativa crônica.
A doença | . mieloproliferativa crônica inclui policitemia vera, mielofibrose primária, trom- | bocitemia essencial, leucemia mielocítica crônica, leucemia mielomonocítica - 15 crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia neutrofílica crônica, mastoci- | ! tose sistêmica. ' Acredita-se que a doença mieloproliferativa crônica pode ser causada por mutações de célula adquiridas em células tronco hematopoiéti- | cas, e tem sido reportado que uma grande maioria de pacientes de policite- mia vera, bem como um número significante de pacientes de mielofibrose primária e trombocitemia essencial tem mutações de ganho-de-função de JAK2. Tem sido também reportado que uma inibição de uma JAK2V617F quinase por inibidores pouco-moleculares causa uma inibição de proliferação de células hematopoiéticas.
Em vista do conhecimento acima, acredita-se que uma regula- ção de proliferação de células hematopoiéticas por inibidores de JAK2 é útil para a prevenção ou tratamento de doenças mieloproliferativas crônicas. ' Quatro tipos de membros de uma família Janus quinase, referida como JAK a seguir, são conhecidos, incluindo Janus quinase 1, referida co- ' mo JAKI1 a seguir, JAK2, JAK3, e tirosina quinase 2, referida como Tyk2 a seguir, e acredita-se que um inibidor de JAK1 e um inibidor de Tyk2 são também úteis para a prevenção ou tratamento de variedades de doenças v 3/154 " similares a um inibidor de JAK3. i
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO De acordo com estudos extensivos para o propósito de desen- volver um novo agente terapêutico ou preventivo para rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença auto- imune e doença alérgica, alternativo àquele convencional, os inventores descobriram novos compostos de anel espiro contendo nitrogênio com efeito inibitório de JAK3 e concluiram a presente invenção. . 10 Os presentes inventores também descobriram novos compostos de anel espiro contendo nitrogênio, com efeito inibitório de JAK2 e concluí- , ram a presente invenção. . MÉTODO DE SOLUCIONAR OS PROBLEMAS Especificamente, a presente invenção é como segue. - 15 [1] Um composto da seguinte fórmula geral [1]: ' [Fórmula Química 1] Em (Rº)n2 mk iss
N
OS | NOR | mM ; | em que Rº é igual ou diferente e cada: | (1) C1.6 alquila, ou | (2) átomo de halogênio, | 20 n1 é um número inteiro selecionado de 0 a 4, Rº é igual ou diferente e cada (1) C1.6 alquila, ou | (2) átomo de halogênio, n2 é um número inteiro selecionado de 0 a 4, m1 é um número inteiro selecionado de 0 a 3, m2 é um número inteiro selecionado de 1 a 4,
" 4/154 7 xEX é: (1) CH=CH, (2) N=CH, ou (3) CH=N, xXé: (1) átomo de nitrogênio, ou (2) C-Rº em que Rº é átomo de hidrogênio ou átomo de halogê- nio, Rº é um grupo selecionado dos seguintes (1) a (6): - 10 (1) átomo de hidrogênio, (2) C1.6 alquila opcionalmente substituída pelo mesmo ou dife- * rentes 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A, : (3) -C(=O)-R", (4) -C(=0)-O-Rº?, & 15 (5) -C(=O)-NRºRº em que Rº', Rº, Rº e Rº são iguais ou diferentes e cada: (i) átomo de hidrogênio, ou | (ii) C1.6 alquila opcionalmente substituída pelo mesmo ou diferen- tes 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte Grupo A, ou (6) um grupo de fórmula: [Fórmula Química 2] | rQO | (RÔ), l em que Y*? é um grupo selecionado dos seguintes (i) a (iii): | (1) C1.6 alquileno, | (ii) -C(=O)-, ou (iii) -C(=0)-O-, Anel Té: (1) Ce-10 arila, (ii) C3.10 cicloalquila, ou (iii) monoeterociclila saturada em que a monoeterociclila satura-
. 5/154 ' da compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre bem como átomos de carbono e o número dos átomos de anel constituintes é 3 a 7, Rº é igual ou diferente e cada: (i) ciano, ou (ii) nitro, p é um número inteiro selecionado de 0 a 4, Grupo A é o grupo que consiste em: (a) hidroxila, " 10 (b) C1 alcóxi, (c) ciano, : (d) C1.6 alcoxicarbonila, | (e) C1.6 alquilcarbonilóxi, e ] (f) Cos alquenilóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do | . 15 mesmo,ou um solvato do mesmo.
[2] O composto de [1], em que, na fórmula geral [1], n1 é um nú- mero inteiro selecionado de 0 a 2, n2 é um número inteiro selecionado de 0 a 2, m1 é um número inteiro selecionado de 0 a 3, m2 é um número inteiro selecionado de 1 a 3, Xé: (1) átomo de nitrogênio, ou (2) C-Rº em que Rº é átomo de halogênio, Rº é um grupo selecionado dos seguintes (1) a (6): (1) átomo de hidrogênio, (2) C16 alquila substituída por um substituinte selecionado do seguinte grupo A, (3) -C(=0)-Rº, (4) -C(=0)-O-Rº, (5) -C(=O)-NRºRºÁ em que Rº é Cie alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do seguinte grupo A,
. 6/154 . Rº? é C1.6 alquila, Rº é Ci1.6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do seguinte Grupo A, Rº é (i) átomo de hidrogênio, ou (ii) C1.6 alquila, ou (6) um grupo de fórmula: [Fórmula Química 3]
A (RS), + em que Y*? é um grupo selecionado dos seguintes (i) a (iii): (i) C1.6 alquileno, : (ii) -C(=O)-, ou : (iii) -C(=0)-O-, Anel Té: : (i) fenila, | 15 (ii) C3.6 cicloalquila, ou (iii) pirrolidinila, Rºé | (i) ciano, ou (ii) nitro, : p é um número inteiro selecionado de O ou 1, Grupo A é o grupo que consiste em : | (a) hidroxila, | (b) C1.6 alcóxi, (c) ciano, (d) C1.6 alcoxicarbonila, (e) C16 alquilcarbonilóxi, e (PN) Co6 alquenilóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[3] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que m1 é um e 71154 ' número inteiro de O ou 1 e m2 é um número inteiro de 1 ou 2, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[4] O composto de [3], em que uma combinação de (m1,m2) é (1,2), que é um composto da fórmula geral [1]: [Fórmula Química 4] Fi Rey, ST?
CI NO Rº OS | - N Rn mM) ; | em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido . em [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo. ' [5] O composto de [3], em que uma combinação de (m1,m2) é (0,2), que é um composto da fórmula geral [Ill]: [Fórmula Química 5] (Rn Í Ro, Y T+
N OS
NÓ N UM) ; em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido em [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[6] O composto de [3], em que uma combinação de (m1,m2) é (0,1), que é um composto da fórmula geral [IV]: [Fórmula Química 6)
MMA SMP NA cz OS ?P.PErnsanae?' iria n atEBA]nnSbaa yu ) aaa TM) IAH" AAA M,óPh A aa n>aa“““ ns A 7 8/154 - (Rº)n1 (Rº)n2 | !
ES N OS
NR vo em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido em [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do | ' mesmo. R [7] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma com- | 5 binação de (m1,m2) é selecionada de (0,3), (2,1), (2,2) ou (3,2), ou um sal . farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[8] O composto de qualquer um de [1] a [7], em que Xº*=Xº é Ú CH=CH e X é átomo de nitrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[9] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma com- binação de (n1,n2) é (0,0), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou um solvato do mesmo.
[10] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma combinação de (n1,n2) é (1,0), ou um sal farmaceuticamente aceitável do Í mesmo, ou um solvato do mesmo. :
[11] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma ; combinação de (n1,n2) é (0,1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[12] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma combinação de (n1,n2) é (2,0), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[13] O composto de qualquer um de [1] ou [2], em que uma combinação de (n1,n2) é (0,2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[14] O composto de qualquer um de [10] ou [12], em que Rº é
: 9/154 : átomo de metila ou flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[15] O composto de qualquer um de [1] a [14], em que Rº é - C(=0)-R, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solva- todomesmo.
[186] O composto de [15], em que Rº é Cie alquila substituída | por um grupo hidroxila ou ciano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do | mesmo, ou um solvato do mesmo.
[17] O composto de qualquer um de [1] a [14], em que Rº é - * 10 C(=O)-NRºR“º, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
' [18] O composto de [17], em que Rº é Ci. alquila substituída por um grupo ciano, e Rº é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
- 15 [19] O composto de [1], selecionado das seguintes fórmulas es- truturais químicas: [Fórmula Química 7] Nº TN N EN Y Ts N FX HC, r F RF Em
FP PA DD ES NOSCAS SS N EN Y fd eo xs Nº [Fórmula Química 8]
“ 10/154 N No se N N N IX N PS " N UA N JM
N NO ES NOS O &, 8 Ly N Le 8 Y H3C, BB EB 8
N N O N N e õ- * IX N o NY
NS N À NR À N Ne Nd Ne a Re ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solva- to do mesmo. - [20] O composto de [1], selecionado das seguintes fórmulas es- | truturais químicas: | ' 5 [Fórmula Química 9] LA HC, F Pr Pr EP D - ; no v IN v EN . TN G& TR
NOS NO SR Le Y de N NON Le Y É F HzC, HC, N AX No No x d NO TN N Ns MW SA Co O W Co O Ly x Sê H Le x [Fórmula Química 10] He F F NO TN &s Ne TN ” IX
NOS Y
EST U NS NS HC H3C, HO VIR x q PIN WIN O SE H Le N or Le N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solva- !
. 11/154 ' to do mesmo.
[21]Uma composição farmacêutica, compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitá- vel
[22] Um inibidor de Janus quinase, compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[23]O inibidor de Janus quinase de [22], em que o Janus quinase ' 10 é dJanusquinase3.
[24] O inibidor de Janus quinase de [22], em que o Janus quina- ' se é Janus quinase 2. : [25] Um agente terapêutico ou preventivo para uma doença se- lecionada do grupo que consiste em rejeição a transplante de órgão, reação | . 15 enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doença a- | | lérgica e doença mieloproliferativa crônica, compreendendo o composto de | l qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[26] Um agente terapêutico ou preventivo para artrite reumatoi- de, compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[27] Um agente terapêutico ou preventivo para psoríase, com- preendendo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[28] Um método para inibir Janus quinase, compreendendo ad- ministrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- | =&à posto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[29] O método de [28], em que a Janus quinase é Janus quinase
3.
[30] O método de [28], em que a Janus quinase é Janus quinase
2.
. 12/154 ' [31] Um método para tratar ou prevenir uma doença selecionada do grupo que consiste em rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doenças alérgicas e doença mieloproliferativa crônica, compreendendo administrar a um mamífe- rouma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um de
[1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[32] Um método para tratar ou prevenir artrite reumatoide, com- preendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente “ 10 eficaz do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo. : [33] Um método para tratar ou prevenir psoríase, compreenden- | do administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitá- | - 15 veldomesmo, ou um solvato do mesmo. |
[34] Uso do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo na fabri- cação de um inibidor de Janus quinase.
[35] O uso de [34], em que a Janus quinase é Janus quinase 3.
[36] O uso de [34], em que a Janus quinase é Janus quinase 2.
[37] Uso do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo na fabri- cação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença selecionada do grupo que consiste em rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doença alérgicas e doença mieloproliferativa crônica.
[38] Uso do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal | farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo na fabri- | cação de um medicamento para tratar ou prevenir artrite reumatoide.
[39] Uso do composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo na fabri- cação de um medicamento para tratar ou prevenir psoríase.
. 13/154 ' [40] Um Kit comercial, compreendendo (a) uma composição far- macêutica compreendendo como o ingrediente ativo o composto de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo; e (b) um suplemento de embalagem de fármaco da com- posição farmacêutica que indica que a composição farmacêutica pode ser usada ou deve ser usada para o tratamento ou prevenção de artrite reuma- toide ou psoríase.
[41] Uma embalagem comercial, compreendendo (a) uma com- posição farmacêutica compreendendo como o ingrediente ativo o composto - 10 de qualquer um de [1] a [20] ou um sal farmaceuticamente aceitável do Í mesmo, ou um solvato do mesmo; e (b) um suplemento de embalagem de | ' fármaco da composição farmacêutica que indica que a composição farma- | : cêutica pode ser usada ou deve ser usada para o tratamento ou prevenção | de artrite reumatoide ou psoríase. & 15 EFEITO DE INVENÇÃO O composto de anel espiro contendo nitrogênio inventivo do pre- ! sente pedido é eficaz como um agente terapêutico ou preventivo para rejei- | ção a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após trans- plante, doença autoimune e doença alérgica, etc. devido a seu efeito de ini- biçãode atividade JAK3. Além disso, o composto de anel espiro contendo nitrogênio in- ventivo do presente pedido é eficaz como um agente terapêutico ou preven- tivo para doença mieloproliferativa crônica devido a seu efeito de inibição de atividade JAK2.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO Termos e frases usados aqui são definidos como abaixo. A frase "opcionalmente substituído" inclui ambos os casos que posições substituíveis são substituídas e são não substituídas (não substitu- ídas) no grupo objeto. O termo "não substituído" refere-se a um tal caso que todas as posições substituíveis são substituídas por átomo de hidrogênio no grupo objeto. Por exemplo, "C1.. alquila opcionalmente substituída pelo mes-
. 14/154 ' mo ou diferentes 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" inclui ambos os casos que posições substituíveis de C1.« alguila são substituídas pelo mesmo ou diferentes 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A e não substituídos (não substituídos). A frase "átomo de halogênio" inclui átomo de flúor, átomo de clo- ro, átomo de bromo ou átomo de iodo, preferivelmente átomo de flúor ou átomo de cloro.
A frase "C,.6 alquila" refere-se a C1.5 hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, buti- * 10 a, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2- ] etilbutila, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, etc.. . A frase "C,2.5 alquenila" refere-se a Ca.6 hidrocarboneto insatura- ! do de cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas, : - 15 por exemplo vinila, 1-metilvinila, 1-propenila, alila, metilpropenila (incluindo | 1-metil-1-propenila, 2-metil-1-propenila, etc.), 1-butenila, 2-butenila, 3- | butenila, metilbutenila (incluindo 1-metil-1-butenila, 2-metil-1-butenila, 3- metil-1-butenila, etc.), pentenila, metilpentenila, hexenila, preferivelmente vinila, 1-metilvinila, 1-propenila, metilpropenila, etc.. | 20 A frase "C1.6 alquileno" refere-se a um grupo divalente derivado | de C1-6 alquila de cadeia linear como definido acima, por exemplo metileno, : etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, preferivel mente metileno, etileno, etc.. A frase "Cs 19 arila" refere-se um Cg.19 hidrocarboneto aromático, porexemplo fenila, 1-naftila, 2-naftila, preferivelmente fenila.
A frase "C3z.19 cicloalquila" refere-se a C3.19 hidrocarboneto satu- rado monocíclico, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, cicloheptila, ciclooctila, preferivelmente C3.6 cicloalquila (incluindo ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.). | 30 A frase "monoeterociclila saturada" em que uma monoeterociclila : saturada compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitro- : gênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre bem como átomos de carbo-
: 15/154 ' no e o número dos átomos de anel constituintes é 3 a 7 inclui oxiranila, tiola- nila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, pirrolidino (incluindo 1- pirrolidinila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidi- | nila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, pipe- ridino (incluindo 1-piperidinila), morfolinila, morfolino (incluindo 4-morfolinila), tiomorfolinila, tiomorfolino (incluindo 4-tiomorfolinila), piperazinila, piperazino (incluindo 1-piperazinila), hexaidro-1,3-oxazinila, homomorfolina, homopipe- razina, etc.. . 10 A frase "Cie alcóxi" refere-se a C16 alcóxi de cadeia linear ou ramificada, particularmente metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobu- ' tóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, 2-metilbutóxi, neopentilóxi, 1- etilpropóxi, hexilóxi, etc.. A frase "C,16 alcoxicarbonila" refere-se a um grupo em que Ci.6 .- 15 alcóxide cadeia linear ou ramificada liga-se a carbonila, particularmente me- toxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxi- carbonila, isobutoxicarbonila, s-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila, pentiloxi- carbonila, isopentiloxicarbonila, 2-metilbutoxicarbonila, neopentiloxicarbonila, 1-etilpropoxicarbonila, hexiloxicarbonila, 4-metilpentiloxicarbonila, etc..
A frase "C,6 alquilcarbonilóxi" refere-se a um grupo em que um "grupo em que C1.6 alquila liga-se a carbonila" liga-se a óxi, particularmente acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, etc..
A frase "C76 alquenilóxi" refere-se a um grupo em que "Ca; al- quenila" liga-se a óxi, particularmente alilóxi, 1-butenilóxi, etc..
Modalidades preferidas para cada grupo em um composto da fórmula geral [1], que é também referido como o presente composto a seguir, são ilustradas como abaixo.
Modalidades preferidas de Rº incluem: (metila, ou (2)átomo de flúor, etc..
Modalidades preferidas de n1 incluem um número inteiro de 0, 1 ou 2.
. 16/154 ' Modalidades preferidas de Rº incluem: ! (1)metila, ou (2)átomo de flúor, etc.. Modalidades preferidas de n2 incluem um número inteiro de O, 1 ou2 Modalidades preferidas de m1 incluem um número inteiro sele- cionado de O a 3. Modalidades preferidas de m2 incluem um número inteiro de 1, 2 ou 3. « 10 Uma combinação de (m1,m2) inclui (0,1), (0,2), (0,3), (1,1), (1,2), (2,1), (2,2) ou (3,2). : Preferivelmente, Rº e Rº podem ser substituídos sobre átomos | . de carbono constituindo cada espirociclo da fórmula geral [1] exceto para um carbono espiro, e átomos de carbono que são não substituídos por Rº ou Rº - 15 são saturados por átomo de hidrogênios.
No caso que n1 é 2 ou acima, Rº pode ser o mesmo ou diferente e cada, e substituído sobre a mesma ou dife- rentes posições.
Além disso, no caso que n2 é 2 ou acima, Rº pode ser o mesmo ou diferente e cada, e substituído sobre a mesma ou diferentes posi- | ções. | xeX é: (1)CH=CH, (2)N=CH, ou (3)CH=N, preferivelmente (1) CH=CH.
Modalidades preferidas de X são: (1)átomo de nitrogênio, ou (2)C-CI, mais preferivelmente (1) átomo de nitrogênio.
Modalidades preferidas de Rº incluem átomo de hidrogênio, cia- —noetila,y acetila, benzila, cianometilcarbonila, propeniloxietilcarbonila, 2- propanilcarbonila, etilcarbonila, metoxicarbonila, (S)-hidroxietilcarbonila, hidro- | ximetilcarbonila, 1-hidroxietilcarbonila, acetoximetilcarbonila, (S)- |
RN o, o 17/1154 : acetoxietilcarbonila, metoximetilcarbonila, metoxietilcarbonila, (S)- metoxietilcarbonila, — (R)-metoxietilcarbonila, — 3-cianopirrolidinilcarbonila, = 3- cianofenilcarbonila, — 4-cianofenilcarbonila, — metoxicarboniletilcarbonila, — p- nitrofenoxicarbonila, 1-cianometilciclopropanilcarbonila, t-butoxicarbonila, N- eticarbamoila, N-cianometilcarbamoíla, N-cianoetilcarbamoíla, N,N- metilcianometilcarbamoíla, N,N-metilcianoetilcarbamoíla, N-propanilcarbamoíla, preferivelmente cianometilcarbonila, hidroximetilcarbonila ou cianoetilcarbamoí- Ú la. Modalidades preferidas de um composto da fórmula geral [1] in- - 10 cluem compostos das seguintes fórmulas: [Fórmula Química 11] ' Em (Ra (Rm | PIS? Per Ra Po QE QNe (Er N Rº N N | O OS os
NON NON NON mm) UM) UV] Um composto da fórmula geral [Il] inclui preferivelmente um composto da fórmula geral [1I-A], [1I-B] ou [11-C]. [Fórmula Química 12] (Rm (Rm, Roe [OS E Rena [S
RR N he N Re Nº Re
CO GOO OS O Le h Le [IA] [IB] mM-C] Um composto da fórmula geral [Ill] inclui preferivelmente um ! composto da fórmula geral [11I-A], [11I-B] ou [111I-C]. [Fórmula Química 13]
. 18/154 - (Rm Ra ” (Rº)n2 DX N No N Rº Rº Rº
N N N
NOS NOSFR NS ' Le N LL z N Le N [LA] [IB] [N-C] Um composto da fórmula geral [IV] inclui preferivelmente um composto da fórmula geral [IV-A], [IV-B] ou [IV-C]. [Fórmula Química 14] ' (Rn Rº n Y Rº Ra À N No - Q “Re “Re Re
N N N ' ESTO NOSEY, NON UV-A] [IV-B] [V-C] Outras modalidades preferidas de um composto da fórmula geral [l]] incluem compostos da seguinte fórmula: [Fórmula Química 15] (Rd (Rº)n2 mil s do N Re
N xa x
OS | NO [I-A] . | Outras modalidades preferidas de um composto da fórmula geral
[1] têm efeitos inibitórios de Tyk2 e/ou JAK2 e/ou JAK1 bem como efeito inibi- tório de JAK3. Mais preferivelmente, um composto da fórmula geral [1] tem todosos efeitos inibitórios de JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2. O "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto da fórmula geral [1], que é também referido como o presente composto a seguir, pode
- 19/154 ' ser quaisquer sais atóxicos do presente composto e inclui um sal com um ácido inorgânico, um ácido orgânico, uma base inorgânica, uma base orgâà- nica, um aminoácido, etc.. O sal com um ácido inorgânico inclui um sal com ácido clorídri- co,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, etc..
O sal com um ácido orgânico inclui um sal com ácido oxálico, á- cido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucôni- co, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido “ 10 p-toluenossulfônico, etc.. O sal com uma base inorgânica inclui sal de sódio, sal de potás- " sio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de amônio, etc.. : O sal com uma base orgânica inclui um sal com metilamina, die- tilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolami- » 15 na, etilenodiamina, tris(hidroximetil)]metilamina, diciclo-hexilamina, N,N'- dibenziletilenodiamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinconina, me- glumina, etc..
O sal com um aminoácido inclui um sal com lisina, arginina, áci- do aspártico, ácido glutâmico, etc..
De acordo com métodos conhecidos, cada sal pode ser obtido reagindo um composto da fórmula geral [I] com uma base inorgânica, uma base orgânica, um ácido inorgânico, um ácido orgânico ou um aminoácido.
O "solvato" refere-se a um material em que moléculas de solven- te coordenam com um composto da fórmula geral [1] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e inclui hidrato. Um solvato preferido é um solvato farmaceuticamente aceitável incluindo 1 hidrato, 1/2 hidrato ou 2 hi- dratos de um composto da fórmula geral [1], 1 hidrato de sal de sódio de um composto da fórmula geral [1], 1 metanolato, 1 etanolato ou 1 acetonitrilato de um composto da fórmula geral [1], 2/3 etanolato de 2 cloridratos de um composto da fórmula geral [1], etc.. Mais solvato preferido é 1 hidrato de um composto da fórmula geral [1]. De acordo com métodos conhecidos, um sol- vato do mesmo pode ser obtido.
- 20/154 ' Um composto da fórmula geral [1] também existe como vários "i- sômeros". Por exemplo, um isômero geométrico destes inclui E- e Z- isômeros.
No caso que quaisquer átomos de carbono assimétricos exista, um estereoisômero com base em tais átomos de carbono inclui enantiôme- rosediastereômeros.
No caso que quaisquer eixos quirais existam, um este- reoisômero com base em tais eixos existe.
Um tautômero pode existir como o caso pode ser.
Portanto, o escopo da presente invenção engloba todos estes isômeros e uma mistura destes.
Um composto da fórmula geral [|] pode ser também rotulado por . 10 isótopos(por exemplo, *H, !*C,*S, etc.). Um composto preferido da fórmula geral [1] ou um sal farmaceu- " ticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo é composto subs- tancialmente purificado da fórmula geral [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
Mais um preferido é um | - 15 composto da fórmula geral [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo que é purificado na pureza de 80% ou a- cima.
Na presente invenção, um profármaco de um composto da fór- mula geral [|] pode ser também um fármaco útil.
O "profármaco" refere-se a um derivado do presente composto com grupos funcionais que podem se decompor química ou metabolicamente que é administrado in vivo, seguido por conversão em um composto origem correspondente por hidrólise, solvó- lise ou decomposição fisiológica para mostrar eficácias de fármaco original, | e inclui quaisquer compósitos com ligações não covalentes e sais destes.
O | 25 profármaco é utilizado para melhorar a absorção em administração oral ou | para alvejar em seu sítio alvo, por exemplo.
Sítios de modificação para a formação de profármaco incluem quaisquer grupos funcionais reativos do presente composto incluindo hidroxila, carboxila, amino, tiol, etc.. Um grupo modificado para hidroxila inclui acetila, propionila, iso- butirila, pivaloíla, palmitoila, benzoíla, 4-metilbenzoíla, dimetilcarbamoíla, dimetilaminometilcarbonila, sulfo, alanila, fumarila, ou salificado por sódio 3- carboxibenzoíila ou 2-carboxietilcarbonila, etc..
. 21/154 7 Um grupo modificado para carboxila inclui metila, etila, propila, iso- propila, butila, isobutila, terc-butila, pivaloiloximetila, carboximetila, dimetilami- nomettila, 1-(acetilóxi)etila, 1-(etoxicarbonilóxi)etila, 1-(isopropilo- xicarbonilóxi)etila, 1-(ciclo-hexiloxicarbonilóxi)etila, (5-metil-2-0x0-1,3-dioxol-4-il) metila, benzila, fenila, o-tolila, morfolinoetila, N N-dietilcarbamoilmetila, ftalidila, etc..
Um grupo modificado para amino inclui terc-butila, docosanoíla, pivaloilmetilóxi, alanila, hexilcarbamoíla, pentilcarbamoíla, 3-metiltio-1- (acetilamino)propilcarbonila, 1-sulfo-1-(3-etóxi-4-hidroxifenil)]metila, (5-metil- | - 10 2-0x0-1,3-dioxol-4-ila)metila, (5-metil-2-0x0-1,3-dioxol-4-ila)metoxicarbonila, tetra-hidrofuranila, pirrolidilmetila, etc.. " A "composição farmacêutica" inclui uma preparação oral tais como comprimido, cápsula, grânulo, pó, lozango, xarope, emulsão, suspen- são, ou uma preparação parenteral tais como preparação externa, supositó- ' - 15 rio, injeção, gota, fármaco nasal, fármaco pulmonar. | A composição farmacêutica da presente invenção pode ser pre- parada por misturar corretamente um composto da fórmula geral [1] ou um | sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo com | pelo menos um ou mais tipos de veículos farmaceuticamente aceitáveis em | 20 quantidades apropriadas de acordo com métodos conhecidos no campo de ; preparação medicinal. Um conteúdo de um composto da fórmula geral [1] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo na composição farmacêutica depende de suas formas de dosagem, quanti- dades de dosagem, etc., e por exemplo, é 0,1 a 100% por peso da composi- ção.
O "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui vários veículos orgânicos ou inorgânicos convencionais para materiais farmacêuticos, por exemplo, excipiente, desintegrante, aglutinante, fluidizante, lubrificante para preparações sólidas, ou meio de solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente de tonicidade, tampão, agente de fuligem para prepara- ções líquidas. Além disso, um aditivo incluindo um agente de preservação, um agente antioxidante, um colorante, agente adoçante pode ser usado, se
. 22/154 ' necessário.
O "excipiente" inclui lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, a- mido de milho, dextrina, celulose microcristalina, celulose cristalina, carme- lose, cálcio de carmelose, carboximetil amida de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, goma arábica, etc..
O "desintegrante" inclui carmelose, cálcio de carmelose, sódio de carmelose, carboximetil amida de sódio, sódio de croscarmelose, crospo- vidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina, etc..
- 10 O "aglutinante" inclui hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, povidona, celulose cristalina, sacarose, dextrina, amido, gelatina, sódio ' de carmelose, goma arábica, etc.. . O "fluidizante" inclui ácido silícico anidro claro, estearato de | magnésio, etc.. | . 15 O "lubrificante" inclui estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, etc..
O "meio de solvente" inclui água purificada, etanol, propileno gli- col, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de oliva, etc..
O "agente solubilizante" inclui propileno glicol, D-manitol, benzo- atode benzila, etanol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc..
O "agente de suspensão" inclui cloreto de benzalcônio, carmelo- se, hidroxipropilcelulose, propileno glicol, povidona, metilcelulose, monoes- tearato de glicerila, etc..
O "agente de tonicidade" inclui glicose, D-sorbitol, cloreto de só- dio, D-manitol, etc..
O "tampão" inclui hidrogeno fosfato de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc..
O "agente de fuligem" inclui álcool de benzila, etc..
O "agente de preservação" inclui paraoxibenzoato de etila, clo- robutanol|, álcool de benzila, deidroacetato de sódio, ácido sórbico, etc..
O "agente antioxidante" inclui sulfito de sódio, ácido ascórbico,
R 23/154 ' etc..
O "colorante" inclui corante de alimento (por exemplo, Food Red No. 2 ou 3, Food Yellow No. 4 ou 5, etc.), B-caroteno, etc..
O "agente adoçante" inclui sódio de sacarina, glicirrizinato de di- potássio, aspartamo, etc..
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser o- ralmente ou parenteralmente (por exemplo, localmente, retalmente, intrave- nosamente, etc.) administrada a um mamífero, exceto os seres humanos (por exemplo, camundongos, ratos, hamsters, cobaias, coelhos, gatos, cães, - 10 porcos, vacas, cavalos, ovelhas, macacos, etc.) bem como seres humanos. A dose da referida composição farmacêutica depende dos indivíduos de ad- ' ministração, doenças, condições, formas de dosagem, rotinas de administra- ) . ção, e a dose no caso de administração oral a pacientes adultos (peso cor- | poral: de aproximadamente 60 kg) que estão sofrendo de rejeição a trans- - 15 plantede órgão, reação de enxerto versus hospedeiro após transplante, do- | ença autoimune ou doença alérgica, etc. é usualmente na faixa de cerca de 1 mg a 1 g por dia compreendendo o presente composto como o ingrediente ativo. A dose pode ser administrada de só uma vez, ou em diversas doses divididas.
O composto da fórmula geral [1] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo pode ser usado como o in- grediente ativo de um agente terapêutico ou preventivo para as seguintes doenças, devido a sua atividade inibitória de JAK3: (a) rejeição a transplante de órgão, ou reação de enxerto versus hospedeiro após transplante; (b) doenças autoimunes incluindo artrite reumatoide, psoríase, artrite psoriática, esclerose múltipla, colite ulcerativa, doença de Crohn, lú- pus eritematoso sistêmico, diabetes tipo |, miastenia grave, Doença de Cas- tleman, artrite idiopática juvenil, olho seco; e (c) doenças alérgicas incluindo asma, dermatite atópica, rinite.
Preferivelmente, um composto da fórmula geral [1] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo pode ser
. 24/154 ' usado como o ingrediente ativo de um agente terapêutico ou preventivo para artrite reumatoide ou psoríase.
Além disso, um composto da fórmula geral [1] ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo pode ser usado comoo ingrediente ativo de um agente terapêutico ou preventivo para doen- ças mieloproliferativas crônicas incluindo policitemia vera, mielofibrose pri- múária, trombocitemia essencial, etc. devido a sua atividade inibitória de JAK2. A frase "inibitória de JAK" refere-se a funções de inibição de JAK . 10 para desaparecer ou reduzir sua atividade, e inibir quaisquer funções da fa- i mília JAK.
Uma preferível "inibitória de JAK" é "inibitória de JAK humana". | ' : Um preferível "inibidor de JAK" é "inibidor de JAK humano". | oo A frase "inibitória de JAK3" refere-se a funções de inibição de : JAK3 para desaparecer ou reduzir sua atividade.
Por exemplo, ela refere-se - 15 afunções de inibição de JAK3 sob as condições de exemplos de teste como descrito abaixo.
Uma "inibitória de JAK3" preferível é "inibitória de JAK3 hu- | mana". Um "inibidor de JAK3" preferível é "inibidor de JAK3 humano". A frase "inibitória de JAK2" refere-se a funções de inibição de JAK2 para desaparecer ou reduzir sua atividade.
Por exemplo, ela refere-se a funções de inibição de JAK2 sob as condições de exemplos teste como | abaixo descrito.
Uma "inibitória de JAK2" preferível é o "inibidor de JAK2 | humano". | | Um "inibidor de JAK2" preferível é "inibidor de JAK2 humano". Como um exemplo, um método para preparar compostos para fazer funcionar a presente invenção é ilustrado como segue, e o método pa- ra preparar o presente composto não se destina a ser limitado a ele.
A menos que de outro modo especificado, métodos de prepara- ção eficazes podem ser realizados introduzindo-se quaisquer grupos de pro- teçãoem quaisquer grupos funcionais, se necessário, e em seguida despro- tegendo tais grupos em uma etapa posterior; tratando quaisquer grupos fun- cionais nas formas de seus precursosres em cada etapa e convertendo tais
. 25/154 7 precursores nos correspondentes grupos funcionais desejáveis em uma eta- pa apropriada; ou alternando-se cada ordem de processo e etapa.
Em cada etapa, cada tratamento posterior de reação pode ser realizado de uma maneira convencional, e um processo de isolamento e pu- | 5 rifcação pode ser opcionalmente selecionado do método convencional, in- cluindo cristalização, recristalização, destilação, separação, cromatografia de sílica-gel, HPLC preparativa, ou uma combinação dos mesmos. A tempera- tura ambiente refere-se a 1ºC a 40ºC.
[Método de Preparação Geral 1]: Método de Preparação Geral | - 10 de composto |[!] [Fórmula Química 16] : Ri Ro Ro 1 Ro so | so so ” O mi NO rama NO ma TO o O E. Não E 8 Nd Na) U) [Vo] [No esquema acima, PY é um grupo de proteção de amina, pre- ferivelmente ferc-butoxicarbonila, benzila, p-metoxibenzila, benziloxicarboni- la; Q é N (átomo de nitrogênio) substituído por um grupo de proteção, ou NH; Halé um átomo de halogênio; Rº, Rº, n1, n2, Xº, X”, X, m1, m2 e Rº têm os mesmos significados como definido na fórmula acima [1].] (Etapa 1) O composto [Va] pode ser reagido com o composto [Vb] em um solvente na presença de uma base para fornecer o composto [Vc].
O solvente usado na reação inclui um solvente de éster tal como | acetato de etila; um solvente de cetona tal como acetona; um solvente de | amida tal como N,N-dimetilformamida; um solvente de álcool tal como eta- nol; um solvente de éter tal como dioxano; um solvente de hidrocarboneto tal como tolueno; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como cloro- fórmio; água, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou
. 26/154 7 mais deles.
Um solvente preferível na reação é água.
A base usada na reação inclui trietlamina, N N-di- isopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, car- —bonato de potássio, bicarbonato de sódio, preferivelmente carbonato de po- tássio.
A temperatura de reação é usualmente a temperatura ambiente | a 110ºC, preferivelmente cerca de 80ºC a 110ºC.
O tempo de reação é usualmente de cerca de 30 minutos a 3 di- - 10 as,preferivelmente cerca de 3 horas a 1 dia. (Etapa 2) ' O composto [Vd] pode ser obtido por remoção de PY de compos- Ú to [Vc] de uma maneira convencional de reação de desproteção de amina.
À : reação de desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos depen- - 15 dendodos grupos de proteção selecionados.
Por exemplo, o composto [Vc] em que PY é ferc-butoxicarbonila pode ser tratado em um único solvente ou solvente misto de clorofórmio, dioxano, acetato de etila, etanol, metanol, água, etc. com um ácido, incluindo | ácido clorídrico, ácido trifluoroacético. i 20 Por exemplo, o composto [Vc] em que PY é benzila ou benziloxi- carbonila pode ser hidrogenado em um único solvente ou solvente misto de : clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxano, acetato de etila, etanol, metanol, etc. na presença de um catalisador incluindo paládio carbono, hidróxido de palá- — | dio. | (Etapa 3) | O composto [Vd] pode ser introduzido Rº em um solvente para ; fornecer o composto [1]. | | Por exemplo, o composto [Vd] pode ser reagido com 1- cianoacetil-3,5-dimetilpirazol em um solvente na presença de uma base para fornecer o composto [I] em que Rº é Cianoacetila.
O solvente usado na rea- ção inclui um solvente de éster, tal como acetato de etila; um solvente de | cetona, tal como acetona; um solvente de amida, tal como NN-
. 27/154 . dimetilformamida; um solvente de álcool, tal como etanol; um solvente de | éter, tal como dioxano; um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno; um solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente pre- ferível na reação é o dioxano. A base usada na reação inclui trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, N N-di-isopropiletilamina, preferivelmente N N-di-isopropiletilamina. A temperatura de reação é usual- mente a temperatura ambiente a 110ºC, preferivelmente cerca de 80ºC a | 110ºC. O tempo de reação é usualmente cerca de 30 minutos a 1 dia, prefe- | - 10 rivelmente cerca de 2 a 4 horas. | | Por exemplo, o composto [Vd] pode ser reagido com um com- | : posto de ácido carboxílico em uma reação de amidação convencional em um : solvente na presença de um agente de condensação e uma base para for- : necer o composto [1] em que Rº é acila. O solvente usado na reação inclui - 15 um solvente de amida, tal como N N-dimetilformamida; um solvente de hi- drocarboneto halogenado, tal como clorofórmio, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente preferível na rea- ção é um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano ou dioxano. O agente de condensação usado na reação inclui carbodiimida solúvel em água (por exemplo, cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida), N,N”- diciclo-hexilcarbodiimida, azida de difenilfosforila, carbonildiimidazol. À mis- tura reacional pode ser adicionado 1-hidróxi-IH-benzotriazol, 4- dimetilaminopiridina, se necessário. Um agente de condensação preferível na reação é carbonildiimidazo!.
Na reação de amidação acima, o composto de ácido carboxílico pode ser também pré-convertido no correspondente cloreto de ácido ou ani- drido de ácido misto, e em seguida reagido com o composto [Vd] para forne- cer o composto [1].
Por exemplo, o composto [Vd] pode ser reagido com acrilonitrila na presença de uma bse incluindo trietilamina, piridinay N,N-di- isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno em um solvente de amida incluindo N,N-dimetilformamida, N N-dimetilacetamida, ou acetonitrila
- 28/154 7 para fornecer o composto [1] em que Rº é propilnitrila. Por exemplo, o composto [Vd] pode ser reagido com cloroformia- to de alquila, etc. por uma síntese convencional de carbamato para fornecer o composto [1] em que Rº é alcoxicarbonila.
Por exemplo, o composto [Vd] pode ser reagido com isocianato de alquila, etc. por uma síntese convencional de ureia para fornecer o com- posto [1] em que Rº é alquilaminocarbonila.
Na síntese de ureia acima, o composto de alquilamina pode ser | também reagido com cloroformiato de 4-nitrofenila para fornecer 4-nitrofenil + 10 éster de ácido alquil carbâmico que pode ser sequencialmente reagido com o composto [Vd] para fornecer o composto [1]. ' Uma desproteção convencional de amina em composto [Vd] em . que N de Q é substituído por um grupo de proteção pode ser opcionalmente : realizada após ou antes a introdução de Rº. A desproteção pode ser realiza- - — 15 dapormétodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção seleciona- dos.
' Por exemplo, a desproteção em que um grupo de proteção é p- toluenossulfonila pode ser realizada por tratamento com um álcali, incluindo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de césio em um único solvente ou solvente misto de um solvente de éter, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano; um solvente de álcool, tal como etanol ou metanol; água, etc.. Por exemplo, a desproteção em que um grupo de proteção é p- metoxibenzila pode ser realizada por tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético em um único solvente ou solvente mis- tode um solvente de éter, tal como anisol; um solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio; um solvente de éster, tal como acetato de etila; um solvente de éter, tal como dioxano; um solvente de álcool, tal como | etanol ou metanol; água, etc.. | Como um exemplo, alguns métodos sintéticos de composto [Va] em Método de Preparação Geral 1, são ilustrados nos seguintes Métodos de Preparação Gerais 2 a 4. Nos seguintes Métodos de Preparação Gerais 2 a 4, os compos-
- 29/154 ' tos [VIi] e [Vilo] correspondem ao composto [Val]. [Método de Preparação Geral 2] [Fórmula Química 17] . 7 “ + = : o «”/ o quo on + ma, tvi) m26, Clápa sa Po CcooH EEN etapa ia =— (RSN 7 O PP” o Po P [via] [vic) Eva) ) DP As on . mtº E mi PÓ ' etapa 3a ma( R az etapa 4a 2 SA etapa 5a E Té CEA "E, . de o P | tvre) tvi f) LVIE) | Xe ” fz ec etapa 7. mo SST etapa 6a me No " nº Co e Le am, | R (RO Ré y [CVIh) EVE [No esquema acima, PY', PN? é PNº são um grupo de proteção deamina,preferivelmente terc-butoxicarbonila, benzila, benziloxicarbonila; Y é hidroxila, ou um grupo de saída incluindo átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, mesilóxi, tosióxi; m1' é O ou 1; átomos de carbono com * po- de ser substituídos por Rº de modo que sejam quimicamente aceitáveis; Rº, Rº, n1, n2 e m2 têm os mesmos significados como definido na fórmula acima [MM] (Etapa 1a) Composto [Vla] pode ser convencionalmente esterificado com composto [Vlb] em um solvente para fornecer o composto [Vlc]. Por exem- plo, composto [Vla] pode ser composto [VIb] em que Y é hidroxila em um solvente na presença de um agente de condensação e uma base.
O solvente usado na reação inclui um solvente de amida tal co- mo N N-dimetilformamida; um solvente de éter tal como tetra-hidrofurano; um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente pre-
: 30/154 ' ferível na reação é um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como clo- rofórmio.
Um agente de condensação preferível usado na reação é carbo- dimida solúvel em água (por exemplo, cloridrato de 1-etil-3-(3"- dimetilaminopropil)carbodiimida), etc.. Uma base preferida usada na reação é uma base orgânica tal como 4-dimetilaminopiridina, etc.. Uma temperatura de reação preferida é temperatura ambiente.
O tempo de reação é geralmente de cerca de 30 minutos a 1 dia, - 10 preferivelmente cerca de 2 a 6 horas.
Por exemplo, composto [Vla] pode ser também reagido com o ' composto [Vlb] em que Y é um grupo de saída em um solvente na presença i de uma base. | - i O grupo de saída includes átomo de cloro, átomo de bromo, á- . 15 tomo de iodo, mesilóxi e tosilóxi, preferivelmente átomo de bromo. i O solvente usado na reação inclui um solvente de amida tal co- - mo N N-dimetilformamida; um solvente de éter tal como dioxano; um solven- te de hidrocarboneto tal como tolueno, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais deles.
Um solvente preferido na reação é NN- dimetilformamida.
A base usada na reação inclui uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de po- | tássio, bicarbonato de sódio, preferivelmente carbonato de potássio.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a 120ºC, preferivelmente temperatura ambiente a 60ºC.
O tempo de reação é geralmente de cerca de 30 minutos a 1 dia, l preferivelmente cerca de 2 a 6 horas. (Etapa 2a) O composto [Vlc] pode ser tratado por uma redisposição Claisen convencional em um solvente na presença de uma base para fornecer o composto [Vld]. Um solvente preferível usado na reação é tetra-hidrofurano.
- 31/154 ' A base usada na reação inclui uma base tal como di- isopropilamida de lítio, hexametil dissilazida de lítio, hexametil dissilazida de potássio, hexametil dissilazida de sódio, hidreto de sódio, terc-butóxido de | potássio, preferivelmente hexametil dissilazida de lítio. | 5 Uma temperatura de reação preferível é de cerca de -80ºC a | oc. | O tempo de reação é geralmente cerca de 30 minutos a 1 dia, preferivelmente cerca de 2 a 4 horas. | (etapa 3a) - 10 A porção de ácido carboxílico de composto [Vld] pode ser con- vertido em um carbamato em um solvente para fornecer o composto [Vle]. À : conversão inclui uma redisposição Curtis convencional. . Um reagente preferível usado na reação é difenilfosforil azida. - O solvente usado na reação inclui um solvente de amida tal co- | »+ 15 moN N-imetiformamida; um solvente de álcool tal como benzil álcool; um | solvente de éter tal como dioxano; um solvente de hidrocarboneto tal como ' tolueno, e pode ser usado sozinho ou em uma combinação de 2 ou mais | deles.
Um solvente preferível na reação é uma solução mista de tolueno e álcool benzílico.
Uma base preferível usada na reação é trietilamina.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a 110ºC, preferivelmente cerca de 80ºC a 110ºC.
O tempo de reação é geralmente de cerca de 30 minutos a 2 di- as, preferivelmente cerca de 2 horas a 1 dia.
Um aditivo incluindo 4-dimetilaminopiridina pode ser usado, se necessário. (Etapa 4a) A porção olefina de composto [Vle] pode ser convertida em hi- droxila para fornecer o composto [VIf]. A conversão é ilustrada na seguinte etapad4a-1ou2,como um exemplo. (Etapa 4a-1) Composto [Vle] pode ser tratado em um solvente por uma oxida-
: 32/154 ' ção por ozônio, seguido por uma redução para fornecer o composto [VIf]. À oxidação por ozônio pode ser realizada de acordo com um método conven- cional.
Um solvente preferível usado na oxidação por ozônio é uma so- luçãomista de clorofórmio e metanol.
A temperatura de reação na oxidação por ozônio é geralmente | de cerca de -100ºC a 0ºC, preferivelmente cerca de -80ºC a -60ºC. ! O tempo de reação na oxidação por ozônio é geralmente de cer- | ca de 5 minutos a 6 horas, preferivelmente cerca de 15 minutos a 3 horas. - 10 Um reagente preferível usado na reação é boroidreto de sódio.
A temperatura de reação na redução é geralmente de cerca de ' -100ºC a temperatura ambiente, preferivelmente de cerca de -20ºC a 0ºC.
O tempo de reação na redução é geralmente de cerca de 30 mi- : nutos a 6 horas, preferivelmente cerca de 1 a 3 horas. - 15 (Etapa 4a2-2) Composto [Vle] pode ser tratado em um solvente por uma hidro- - - boração, seguida por uma oxidação para fornecer composto [VIf]. O reagente usado na hidroboração inclui complexo de borano- piridina, complexo de borano-sulfeto de dimetila, 9-borabiciclo[3.3.1]Jnonano, | 20 ou uma solução de complexo de borano-tetra-hidrofurano em tetra- | hidrofurano, preferivelmente uma solução de complexo de borano-tetra- | hidrofurano em tetra-hidrofurano. ! Um solvente preferível usado na hidroboração é tetra- hidrofurano.
A temperatura de reação na hidroboração é usualmente cerca | | de -20ºC a temperatura ambiente, preferivelmente 0ºC. : | Um tempo reacional preferido na hidroboração é cerca de 1 a 4 ! | horas.
O reagente usado na oxidação inclui peróxido de hidrogênio ou —monoidrato de peroxoborato de sódio, preferivelmente monoidrato de pero- xoborato de sódio.
A temperatura de reação na oxidação é usualmente cerca de
: 33/154 ' 0ºC a temperatura ambiente, preferivelmente temperatura ambiente. | Um tempo reacional preferido na oxidação é cerca de 1 hora a 1 dia. (Etapa 5a). PY? entre PY! e PY? pode ser seletivamente removido do com- posto [VIf] por uma desproteção de amina convencional de maneira similar à Etapa2 acima de Método de Preparação Geral 1 para fornecer composto [Vig]. A desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos dependen- do dos grupos de proteção selecionados. - 10 (Etapa 6a) Composto [Vlg] pode ser tratado em um solvente por uma cicli- ao zação, seguida por uma introdução de PY“? para fornecer composto [VIh]. À É o ciclização pode ser realizada introduzindo um grupo de saída em hidroxila de F à ' « —composto [Vig] em um solvente na presença de uma base.
Como um exem- - 15 plo, Etapa6a-1ou? é ilustrada como abaixo. / * (Etapa 6a-1)
- é Composto [Vlg] pode ser reagido com tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina (ou alternativamente cloreto de metanossulfonila em lugar dos dois reagentes) em um solvente na presença de uma base para ativar uma introdução de um grupo de saída e uma ciclização em uma etapa.
Um solvente preferível usado na reação é diclorometano.
Uma base preferida usada na reação é trietilamina.
Uma temperatura reacional preferida é de 0ºC até a temperatura ambiente.
O tempo de reação é usualmente cerca de 10 minutos a 24 ho- ras, preferivelmente cerca de 30 minutos a 12 horas. (Etapa 6a-2) A introdução de um grupo de saída e a ciclização podem ser di- vididas em duas etapas.
Um reagente preferido usado na introdução de um grupo de saí- da é cloreto de metanossulfonila.
Um solvente preferido usado na introdução de um grupo de saí-
. 34/154 ' da é clorofórmio.
Uma base preferida usada na introdução de um grupo de saída é trietilamina.
A temperatura de reação da introdução de um grupo de saída é geralmente cerca de 0ºC a temperatura ambiente, preferivelmente 0ºC Um tempo reacional preferido da introdução de um grupo de sa- ida é cerca de 30 minutos a 2 horas.
Um solvente preferido usado na ciclizaçção é NN- dimetilformamida. .- Ao Uma base preferida usada na ciclização é hidreto de sódio.
A temperatura de reação da ciclização é geralmente cerca de à S 0ºC a temperatura ambiente, preferivelmente 0ºC. | ' Um tempo reacional preferido da ciclização é cerca de 10 minu- & tos a 2 horas. | - 15 O composto ciclizado pode ser introduzido P“? por uma proteção de amina convencional para fornecer composto [Vlh]. A proteção de amina ' pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de pro- teção selecionados.
Por exemplo, um composto em que P"? é benziloxicarbonila po- de ser obtido por tratamento com cloroformiato de benzila em um solvente de hidrocarboneto halogenado tais como clorofórmio, diclorometano na pre- sença de uma base orgânica tal como trietilamina.
Etapa 5a pode ser abreviada, e em seguida, Etapa 6a-2 pode ser realizada. (Etapa 7a) PYN* entre PY' e PNº pode ser seletivamente removido do com- posto [VIlh] por uma desproteção de amina convencional de maneira similar à Etapa 2 acima de Método de Preparação Geral 1 para fornecer composto [VIi]. A desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.
Qualquer composto [Va], [Vc], [Vd] ou [I] no Método de Prepara- ção Geral 1 ou Compostos [VId] a [Vli] no Método de Preparação Geral 2
: 35/154 ' pode ser oticamente resolvido para fornecer um composto oticamente ativo. A resolução ótica inclui um método em que o composto racêmico [VId] e composto amina oticamente ativo são misturados em um solvente, seguidos por cristalização como um sal diastereomérico simples. O sal dias- tereomérico resultante pode ser dessalinizado de uma amneira convencional para fornecer composto oticamente ativo [Vld]. Isômero (+)- ou (-) de com- posto [Vld] pode ser preparado adotando um apropriado composto amina oticamente ativo. O composto amina oticamente ativo inclui (S)-(-)-2-amino-3- : 10 fenilpropan-1-ol, (R)-(+)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol, (S)-(-)-1-(1-nafti)etilamina, (R)-(+)-1-(1-naftila)etilamina, (S)-(+)-2-amino-2-fenil-etanol, (R)-(-)-2-amino-2- SS fenil-etanol. : : O solvente inclui um solvente de cetona tais como acetona, metil 7 etil cetona, metil isobutil cetona; um solvente de éster tais como acetato de - — 15 metila, acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de isobutila; um sol- | | vente de éter tais como isopropil éter, 1,2-dimetoxietano; um solvente de ' álcool tais como metanol, etanol, isopropanol; água, e pode ser usado sozi- nho ou em uma combinação de 2 ou mais deles. Um solvente preferido inclui acetato de isopropila, isopropanol ou 1,2-dimetoxietano.
Adicionalmente, um método convencional para realçar a pureza | ótica pode ser opcionalmente realizado. Por exemplo, uma recristalização | pode ser repetida. | Um método alternativo para a resolução ótica inclui um método | em que composto racêmico [1] é tratado por uma coluna de fase estacionária —quiral para separar composto oticamente ativo desejável [1] de outro isômero deste. [Método de Preparação Geral 3] [Fórmula Química 18]
: 36/154 ” pfTHal POOC” * * HO TI Ho * Ho, A meo yo mma CO asc AS etapa 11 HN- na etapa 26 ci E >“pNa4 H2N tai ———s= PIIOOC [VII a] [YII b) [VII dj | + Hal-., s * E > etapa 4b nm * etapa 3h ei Pá >pN4 — PeiDOC AN na p—— PeOOC P [VII e) [VII f] BR Hale mãe nx Me + . ah Me 1º ( , . ut S 7? ns [VIH] ma(t N—PNS - etapa Sh = poiggo” —P'* etapa6b VS. — *, CcooP! - —— e MM WI e) [HO i) - [Fórmula Química 19] - . . mi (4 Ne mr * ae ' Ns + ' m2 Nes etapa7b ma rs n” etapa 8b e Me h a — * CcooP*! tp! * nH OP Me Po (vi 3) [IH 5) [VII k) * . * mu ni * ma (?, Nr ma (4, NH etapa ob HR oOoH etapa 10b X Nº — nO PN PNSs [v1 1) WA * * mi S 7 mv » m2 ( pn m2 (4 etapa 116 4h PO etapai2b ' Pr — Ene — N [YI1I n) [YII o)
[No esquema acima, PNº, PpNó, pNô é PN” são um grupo de prote- ção de amina, preferivelmente benzila, terc-butoxicarbonila ou benziloxicar- bonila; PÓ é um grupo de proteção de ácido carboxílico, preferivelmente terc-butil éster, metil éster ou etil éster; Hal é um átomo de halogênio; m1' é co 37/154 ' O ou 1; átomos de carbono com * podem ser substituídos por Rº a fim de ser quimicamente aceitáveis; átomos de carbono com ft podem ser substituídos por Rº a fim de ser quimicamente aceitáveis; Rº, Rº, n1, n2 e m2 têm os mesmos significados como definido na fórmula acima [1].] (Etapa 1b) | Composto [Villa] pode ser introduzido PNº por uma proteção de amina convencional para fornecer composto [VIlb]. A proteção de amina po- de ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de prote- ção selecionados. - 10 Por exemplo, no caso que PY* é benzila, a proteção pode ser re- alizada por hidrogenação com benzaldeíido em um solvente de álcool tais ' como metanol, etanol na presença de um catalisador de paládio tal como , : carbono de paládio. ; (Etapa 2b) - 15 Composto [VIlb] pode ser reagido com o composto [Vllc] em um solvente na presença de uma base para fornecer composto [VIld]. . Um solvente preferível usado na reação é N, N-dimetilformamida.
Uma base preferida usada na reação é carbonato de potássio.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a 120ºC, preferivelmente temperatura ambiente a 60ºC.
O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 2 dias, preferivelmente cerca de 6 horas a 1 dia. (Etapa 3b) Composto [Vild] pode ser halogenado em um solvente de uma maneira convencional, seguido por uma redisposição para fornecer compos- to [Vile]. Um reagente preferido usado na halogenação é cloreto de tioni- la.
Um solvente preferido usado na halogenação é clorofórmio.
Uma temperatura reacional preferida da halogenação é tempera- tura ambiente a 60ºC.
O tempo reacional da halogenação é geralmente cerca de 30
: 38/154 " minutos a 1 dia, preferivelmente cerca de 1 a 6 horas.
A redisposição é ilustrada na seguinte Etapa 3b2. Especifica- mente, composto [Vlle2] obtido na halogenação pode ser redisposto em um solvente para fornecer composto [Vlle3].
[Fórmula Química 20] CH, aa H Das x w etapa 3b2 a Y P”000 Jd "pego RS . [VI] e2] [VI] e3] " Um solvente preferido usado na redisposição é NN- 7 dimetilformamida. + Uma temperatura reacional preferida da redisposição é cerca de - 60ºC a 100ºC. Um tempo reacional preferido da redisposição é cerca de 30 mi- - nutos a 3 dias.
(Etapa 4b) Composto [Vlle] pode ser intramolecularmente ciclizado em um solvente na presença de uma base para fornecer composto [VIIf].
Uma base preferida usada na reação é dissilazida de hexametila de lítio.
Um solvente preferível usado na reação é uma solução mista de tetra-hidrofurano e fosforamida de hexametila.
A temperatura de reação é geralmente cerca de -100ºC a 0ºC, preferivelmente cerca de -80ºC a 0ºC.
O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 6 horas, preferivelmente cerca de 1 a 2 horas.
(Etapa 5b) PY* de composto [VIIf] pode ser convertido em PY” para fornecer composto [Vlilg]. A remoção de PY* pode ser realizada por uma desproteção de
| 39/154 ' amina convencional de maneira similar ao Método de Preparação Geral 1 Etapa 2 acima.
A desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.
A introdução de P“º pode ser realizada por uma proteção de a- mina convencional de maneira similar ao Método de Preparação Geral 3 E- tapa 1b acima.
A proteção de amina pode ser realizada por métodos conhe- cidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.
Por exemplo, no caso que P“* de composto [VIIf] ser benzila e P"S de composto [Vllg] ser terc-butoxicarbonila, P“* pode ser convertido em Í . 10 PN em uma etapa hidrogenando composto [VIIf] com dicarbonato de di-terc- Í butila em um solvente misto de tetra-hidrofurano e metanol na presença de | : um catalisador tais como carbono de paládio ou hidróxido de paládio. o (Etapa 6b) r Composto [Vllg] pode ser reagido com o composto [VIlh] em um - 15 solvente na presença de uma base para fornecer composto [VIli]. Uma base preferida usada na reação é dissilazida de hexametila | : de lítio.
Um solvente preferível usado na reação é tetra-hidrofurano. ! A temperatura de reação é geralmente cerca de -80ºC a tempe- ratura ambiente, preferivelmente cerca de -80ºC a 0ºC.
O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 3 horas, preferivelmente cerca de 30 minutos a 1 hora. (Etapa 7b) A porção de olefina de composto [VIli] pode ser oxidativamente clivadaem um solvente para fornecer composto [VIIj]. A clivagem oxidativa inclui uma oxidação de ozônio por um tra- | tamento redutivo. 1 Um solvente preferível usado na reação é uma solução mista de J clorofórmio e metanol.
A temperatura de reação é geralmente cerca de -100ºC a 0ºC, preferivelmente cerca de -80ºC a 0ºC. | O tempo reacional é geralmente cerca de 5 minutos a 6 horas,
: 40/154 ' preferivelmente cerca de 30 minutos a 2 horas.
O reagente usado como o agente de redução inclui sulfeto de dimetila ou trifenilfosfina, preferivelmente trifenilfosfina.
(Etapa 8b) Composto [VIlj] pode ser redutivamente aminado em um solven- te para fornecer composto [VIIk].
Uma amina preferida usada na reação é benzilamina.
Um solvente preferível usado na reação é tetra-hidrofurano.
Uma temperatura reacional preferida é temperatura ambiente.
« 10 Um tempo reacional preferido é cerca de 12 horas a 1 dia. Um reagente preferido usado como o agente de redução é tria- ' cetoxiboroidreto de sódio. o (Etapa 9b) = Composto [VIIk] pode ser tratado por remoção simultânea de Pº - 15 e PNº em desproteção de ácido carboxílico convencional e desproteção de | amina para fornecer composto [VIl]]. A desproteção pode ser realizada por : métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados.
Por exemplo, composto [VIIk] em que PC é terc-butil éster e PN é terc-butoxicarbonila pode ser tratado em um solvente simples ou misto de anisol, clorofórmio, acetato de etila, dioxano, água, etc. por um ácido tais como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético.
(Etapa 10b) Composto [VII]] pode ser intramolecularmente ciclizado em um solvente para fornecer composto [Vllm]. A ciclização inclui uma amidação convencional na presença de um agente de condensacão e uma base.
Um agente de condensacão preferido usado na reação é hexa- | fluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio. | Uma base preferida usada na reação é di-isopropiletilamina.
Um solvente preferível usado na reação é clorofórmio. ; | 30 Uma temperatura reacional preferida é temperatura ambiente.
O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 1 dia, preferivelmente cerca de 1 a 6 horas.
: 41/154 ' Como uma ciclização alternativa, composto [VIIk] em que Pé etil éster ou metil éster pode ser seletivamente removido P"S por uma des- | proteção de amina convencional com Pº* remanescente, seguido por uma ciclização com solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M em um solvente de álcooltal como etanol em temperatura ambiente para fornecer composto [Vim]. (Etapa 11b) A porção amida de composto [Vllm] pode ser reduzida a uma amina em um solvente, seguida por uma introdução de PN por uma prote- . 10 çãode amina convencional para fornecer composto [Vlln]. Um preferido agente de redução usado na redução é uma mistu- , ra de hidreto de alumínio de lítio e ácido sulfúrico concentrado.
Um uso pre- , : ferido de ácido sulfúrico concentrado é 0,5 moles a 1 mole de hidreto de a- x lumínio de lítio. | - 15 Um solvente preferido usado na redução é tetra-hidrofurano. | A temperatura de reação da redução é geralmente cerca de 0ºC : a temperatura ambiente, preferivelmente 0ºC.
O tempo reacional da redução é geralmente cerca de 30 minutos | a 3 horas, preferivelmente cerca de 1 a 2 horas.
A proteção de amina pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados de maneira similar ao Método de Preparação Geral 3 Etapa 1b acima.
Por exemplo, no caso que PN” é terc-butoxicarbonila, composto [VlIm] pode ser reagido com dicarbona- to de di-terc-butila em tetra-hidrofurano. (Etapa 12b) PNº entre PN e PN? de composto [Vlln] pode ser seletivamente removido por uma desproteção de amina convencional de maneira similar ao Método de Preparação Geral 1 Etapa 2 acima para fornecer composto [Vllo]. | A desproteção pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados. | [Método de Preparação Geral 4] [Fórmula Química 21]
: 42/154 | Era E Re (Rm, E me CE, em DID ad ==. o a — É “ Ea UVIMT A) Lv) o [va .- e ao 227? coor? 227" cooP? nd UTI O) [VII f) [YIN e) . + Rm, ni ( + . etapa 60 ni. etapas 8 9129 no o ——— no (d N—PN8 Tr——— : Don? 7 "5 t cooPp? S N ) 7 ? [VIN h) [vH o) " o [No esquema acima, P“º é um grupo de proteção de amina, pre- ferivelmente terc-butoxicarbonila; Pº? é um grupo de proteção de ácido car- ' boxílico, preferivelmente terc-butil éster; Hal é um átomo de halogênio; m2' é 1 ou 2; átomos de carbono de * podem ser opcionalmente substituídos por Rºafimde ser quimicamente aceitáveis; átomos de carbono de ft podem ser opcionalmente substituídos por Rº a fim de ser quimicamente aceitáveis; Rº, | Rº, n1, n2 e m1 têm os mesmos significados como definido na fórmula acima mM] ! (Etapa 1c) Composto [Vllla] pode ser reagido com tricloroetanal em um sol- vente para fornecer composto [VIllb]. | Um solvente preferível usado na reação é acetonitrila.
Uma temperatura reacional preferida é temperatura ambiente.
O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 3 dias, “15 preferivelmente cerca de 6 horas a 1 dia. | (Etapa 2c) Composto [VIllb] pode ser reagido com o composto [Villc] em um solvente na presença de uma base para fornecer composto [VIlld].
+ 43/154 ' Um solvente preferível usado na reação é tetra-hidrofurano. Uma base preferida usada na reação é di-isopropilamida de lítio. A temperatura de reação é geralmente cerca de -80ºC a tempe- ratura ambiente, preferivelmente cerca de -80ºC a 0ºC. | O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 1 dia, preferivelmente cerca de 1 a 3 horas. (Etapa 3c) Composto [VIlld] pode ser tratado por solvólise sob uma condi- ção acídica em um solvente de álcool para fornecer composto [Vllle]. | 10 Um solvente preferível usado na reação é metanol. Um preferido ácido usado na reação é ácido sulfúrico concentra- , do. Um uso preferido de ácido sulfúrico concentrado é 0,1 a 3 moles a 1 ' : mole de composto [VIlld]. " Uma temperatura reacional preferida é temperatura ambiente a -« 15 65. O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 3 dias, * preferivelmente cerca de 6 horas a 1 dia. (Etapa 4c) Composto [Vllle] pode ser introduzido P"º por uma proteção de ' 20 amina convencional de maneira similar ao Método de Preparação Geral 3 Etapa 1b acima para fornecer composto [VIlIf]. A proteção de amina pode ser realizada por métodos conhecidos dependendo dos grupos de proteção selecionados. Por exemplo, no caso em que P“º for terc-butoxicarbonila, composto [Vllle] pode ser reagido com dicarbonato de di-terc-butila em tetra- hidrofurano.
(Etapa 5c) Composto [VIIIf] pode ser tratado em um solvente por uma hi- droboração, seguido por uma oxidação para fornecer composto [Vlllg] de maneira similar ao Método de Preparação Geral 2 Etapa 4a-2.
(Etapa 6c) Composto [Vlllg] pode ser oxidado em um solvente para forne- cer composto [VIIlh].
| 7 O reagente usado na reação inclui complexo de trióxido de enxo- | fre-piridina ou periodinano Dess-Martin, preferivelmente periodinano Dess- | Martin. Um solvente preferível usado na reação é clorofórmio. Uma temperatura reacional preferida é cerca de 0ºC a tempera- tura ambiente. O tempo reacional é geralmente cerca de 30 minutos a 1 dia, preferivelmente cerca de 2 a 6 horas. Bases incluindo bicarbonato de sódio como um aditivo podem . 10 ser opcionalmente adicionadas. O resultante composto [VIllh] pode ser reagido de maneira simi- ' lar ao Método de Preparação Geral 3 Etapa 8b ou posteriormente para for- [ necer um composto amina correspondente ao composto [Vllo]. . EXEMPLOS .. 15 A seguir, as preparações dos presentes compostos são especifi- camente ilustradas por exemplos. Entretanto, a presente invenção não deve - ser pretendida limitá-los. Estereoquímicas em estruturas químicas dos compostos são a- breviadas nos Exemplos. Aparelhos de medição e condições usadas nos Exemplos são como segue. : Condição de análise de HPLC 1 Método de preparação para solução A: Di-hidrato de fosfato de di-hidrogênio de sódio (23,4 g) foi dissolvido em água (3000 ml) para ser a- justado para pH 2,1 usando-se ácido fosfórico (10,2 ml). Instrumento de medição: Sistema de HPLC SHIMADZU COR-
PORATION Proeminência de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho Coluna: DAICEL CHIRALPAK AD-3R 4,6 mmçg * 150 mm Temperatura da coluna: 40ºC Fase móvel: (solução A) 100 mM de tampão de fosfato (sódio) (pH 2,1), (solução B) metanol à É . 45/154 4: ' Solução A:Solução B = 30:70 (transmissão constantemente de 20 minutos). Taxas de transmissão de soluções: 0,5 ml/min Detecção: UV (220 nm) [Preparação 1]: Síntese do composto 1 [Fórmula Química 22] HC,
SP
NOS R “ (1) 1-terc-Butil éster de 3-((E)-but-2-enil) éster de ácido piperidina- E 1,3-dicarboxílico | ' [Fórmula Química 23] o . A OA AA A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarboni!)-3-piperidina car- boxílico (50,0 g) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (45,8 g) em clorofórmio (500 ml) foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (29,3 g), e a mistu- ra foi agitada durante 50 minutos. À mistura foi adicionado (E)-but-2-en-1-ol : (221m), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. À mistura reacional foi adicionada solução de bissulfato de potássio aquosa a 10% (500 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (400 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (350 ml). A camada aquosa separada foi extraída com clorofórmio (300 ml!) novamente. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 7/1) para fornecer o composto do título (57,1 g). 1H-RMN (CDCI3) 5: 5,84-5,73 (1H, m), 5,62-5,52 (1H, m), 4,51
É : 46/154 mm" " (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,37-4,00 (1H, m), 3,95-3,88 (1H, m), 3,19-2,87 (1H, m), 2,84-2,76 (1H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,08-2,01 (1H, m), 1,74-1,66 (5H, m), 1,63-1,55 (1H, m), 1,46 (9H, s). | (2) 1-terc-Butil éster de ácido 3-(1-metil-alil)-piperidina-1,3- dicarboxílio [Fórmula Química 24] | Ss SA e N F————————mH/A = "N o % % A uma solução de 1-terc-butil éster de 3-((E)-but-2-enil)éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (105,7 g) em tetra-hidrofurano (1000 ml!) mo resfriada para -68ºC foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de o 10 tetra-hidrofurano a 1,1M, 411 ml). A mistura reacional foi aquecida para 0ºC e - durante 20 minutos, agitada na mesma temperatura durante mais 30 minu- tos, e em seguida resfriada para -68ºC novamente.
À mistura foi adicionado " cloreto de trimetilsílila (56,6 ml). A mistura reacional foi aquecida para a tem- peratura ambiente durante 2 horas, e agitada na mesma temperatura duran- te mais 2 horas.
Após resfriamento com gelo, à mistura foram sequencial- mente adicionados água (1000 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M (136 ml), e a mistura foi lavada com n-hexano (1000 ml). A camada a- quosa separada foi acidificada por solução de ácido clorídrico aquosa a 2M, e em seguida extraída com acetato de etila (800 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (700 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (400 ml), e a camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (600 ml) novamente.
A camada orgânica combinada foi se- cada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n- hexano/acetato de etila (6/1, 700 ml) para fornecer o composto do título (59,8 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resul- tante foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (4/1, 200 ml) novamente para fornecer um sólido (14,4 g). O sólido foi lavado
. 47/154
E ' em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (5/1, 100 ml) no- vamente para fornecer o composto do título (11,9 g). O resultante foi combi- nado para fornecer o composto do título (71,7 g). | 1H-RMN (CDCI3) 5: 5,80-5,71 (1H, m), 5,09-5,07 (1H, m), 5,06- | 5 5,03 (1H,m),4,32-4,20 (1H, m), 3,90-3,83 (1H, m), 2,87-2,74 (2H, m), 2,39- 2,31 (1H, m), 2,19-2,11 (1H, m), 1,64-1,55 (2H, m), 1,51-1,44 (1H, m), 1,45 | (9H, s), 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz). (3) Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- | (1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico . 10 [Fórmula Química 25] A Hz À 9 mo o % : . e SO ) e . o No
A A . Mk kK (3)-(1)Cristal de semente de um sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1-metil-alil)-piperidina-1,3-dicarboxílico com (R)-(-)-2-amino-2-fenil-etanol [Fórmula Química 26] “e NH, = NH,
A A
K K 1-terc-Butil!/ "éster de ácido 3-(I-metilali)piperidina-1,3- dicarboxílico (2,0 g), acetato de isopropila (10 ml!) e isopropanol (10 ml) fo- ram misturados para dissolver. À mistura foi adicionado (R)-(-)-2-amino-2- fenil-etanol (484 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 24 horas. A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com acetato de isopropila (6 ml) e secado sob pressão reduzida para | fornecer o composto do título (735 mg). |
' .: 48/154 Fe Di ' (3)-(2)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico com (R)-(-)-2-amino-2- fenil-etano! 1-terc-Butil éster de ácido 3-(1I-metilali)piperidina-1,3- | 5 dicarboxílico (106,6 g), (R)-(-)-2-amino-2-fenil-etanol (31,0 g), acetato de iso- l propila (480 ml) e isopropanol (480 ml) foram misturados para dissolver em temperatura ambiente.
À solução de mistura foi adicionado o cristal de se- mente obtido em (3)-(1), e a mistura foi agitada durante 16 horas.
A mistura em suspensão foi filtrada para fornecer o composto do título (47,0 g). Uma .- 10 análisedosólido resultante por condição de análise de HPLC 1 mostrou que | um isômero com tempos de retenção mais curtos foi um produto principal. | ' Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de re- ENC tenção de 6,48 minutos) | . Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de re- To 15 tençãode 10,70 minutos) | (3)-(3)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido | é 3-(1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico recuperado do filtrado de (3)-(2) | O filtrado de (3)-(2) foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi misturado com acetato de etila (500 ml!) e água (500 ml) Amistura foi acidificada pela adição de bissulfato de potássio.
A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa satu- rada e concentrada sob pressão reduzida.
Ao resíduo foi adicionado isopro- panol, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (75,0 9). !H-RMN (CDCI3) 5: 5,80-5,71 (1H, m), 5,09-5,07 (1H, m), 5,06- 5,03 (1H, m), 4,32-4,20 (1H, m), 3,90-3,83 (1H, m), 2,87-2,74 (2H, m), 2,39- 2,31 (1H, m), 2,19-2,11 (1H, m), 1,64-1,55 (2H, m), 1,51-1,44 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,07 (3H, d, J=7,1 Hz). (4) Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(I-metilali)piperidina-1,3-dicarboxílico com (S)-(+)-2-amino-2-fenil- etanol [Fórmula Química 27]
: 49/154 E ” . JT NH, nº, | a DO Ma Te Cm ot N o NO Oo O resíduo resultante (75,0 g) obtido em (3)-(3), (S)-(+)-2-amino- 2-fenil-etanol (31,0 g), acetato de isopropila (335 ml) e isopropanol (306 ml) foram misturados para dissolver em temperatura ambiente.
A uma solução misturada foi adicionado o cristal de semente obtido em (3)-(1), e a mistura foiagitada durante 17,5 horas.
A mistura em suspensão foi filtrada, e o sóli-
+ do resultante foi lavado com acetato de isopropila (150 ml) para fornecer o | composto do título (54,2 g). Uma análise do sólido por condição de análise | : de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempos de retenção mais longos | o foi um produto principal.
S 10 Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de re- "e - tenção de 6,48 minutos) Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de re- . tenção de 10,70 minutos) (5) Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- (1I-metilali)piperidina-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 28] Cf ão OH CT À o ' o TA, x o "X X A um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- (1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico e sal de (S)-(+)-2-amino-2-fenil-etano! (52,7 g) foram adicionados para misturar acetato de etila (264 ml) e água (264ml),ea mistura foi acidificada pela adição de bissulfato de potássio.
A | camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio a- quosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (36,0 g). O produto bru- to foi parcialmente usado na próxima etapa sem outra purificação.
' 50/154 .. ' TH-RMN (CDCI3) 5: 5,80-5,71 (1H, m), 5,09-5,07 (1H, m), 5,06- 5,03 (1H, m), 4,32-4,20 (1H, m), 3,90-3,83 (1H, m), 2,87-2,74 (2H, m), 2,39- 2,31 (1H, m), 2,19-2,11 (1H, m), 1,64-1,55 (2H, m), 1,51-1,44 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,07 (3H, d, J=7,1 Hz). (6) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- benziloxicarbonilamino-3-(1-metilalil)piperidina-1-carboxílico [Fórmula Química 29] Jr : oH Se ? À A O ; K Ok | . | ' A uma solução refluxada de um composto oticamente ativo de 1- | ss terc-butil éster de ácido 3-(1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico (9,0 g) e Í 10 trietilamina (8,9 ml) em tolueno (90 ml) foi adicionado gota a gota difenilfosfo- o ril azida (8,9 ml) durante 25 minutos.
A mistura reacional foi agitada durante 2,5 horas na mesma temperatura, e em seguida a ela foram adicionados ' álcool benzílico (10 ml) e 4-dimetilaminopiridina (771 mg). A mistura foi agi- tada durante 33 horas com refluxo, seguido por resfriada para a temperatura ambiente, e acidificada pela adição de solução de bissulfato de potássio a- quosa a 10%. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgâ- nica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e concen- trada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromato- | grafia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 20/1). As fra- ! ções que não podem ser isoladas ou purificadas foram concentradas sob | pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 20/1) novamente.
As fra- ções purificadas são combinadas para serem concentradas sob pressão re- duzida para fornecer o composto do título (11,0 g). !H-RMN (CDCI3) 5: 7,37-7,29 (5H, m), 5,80-5,70 (1H, m), 5,36- 5,17 (0,5H, m), 5,12-4,99 (4H, m), 4,96-4,74 (0,5H, m), 4,08-3,92 (2H, m), 2,98-2,33 (4H, m), 1,64-1,38 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,03 (3H, d, J =7,0 Hz). (7) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-
. 51/154 w- , benziloxicarbonilamino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico [Fórmula Química 30] Ce e NH 6
IS NO SO o X o X Uma solução de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1-metilalil)piperidina-1-carboxílico (25,59g)em clorofórmio/metanol (250 ml/250 ml) resfriada para -78ºC foi fluí- . da com ar de ozônio durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado boroidreto de sódio (7,5 g) em pequenas bateladas, e a mistura foi aquecida i para a temperatura ambiente. À mistura foi adicionada solução de bicarbona- RS to de sódio aquosa a 5% (250 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio 5 10 (125ml) A camada aquosa separada foi extraída com clorofórmio (125 ml!) O novamente. A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa misturada de bicarbonato de sódio/tiossulfato de sódio ' (12,5 g/25,0 g, 275 ml), água (125 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa a 10% (125 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 2/3) para fornecer o composto do título (21,9 g). 1H-RMN (CDCk3) 5: 7,37-7,29 (5H, m), 5,54-5,15 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,02 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,03-3,93 (1H, m), 3,84-3,64 (3H,m), 3,27-2,84 (2H, m), 2,16-1,86 (2H, m), 1,66-1,59 (2H, m), 1,52-1,45 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,04 (3H, d, J=7,1 Hz). (8) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- amino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico [Fórmula Química 31] e Fu NH NH, Lg X "k "XxX
: 52/154 .
| * A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1- : carboxílico (21,0 g) em metanol (400 ml) foi adicionado paládio sobre carbo- no a 10% (2,1 g), e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente sob ; 5 pressão ordinária durante 90 minutos. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (13,8 g).
TH-RMN (CDCI3) 5: 3,96-3,87 (1H, m), 3,86-3,77 (1H, m), 3,74- 3,65 (1H, m), 3,63-3,58 (1H, m), 3,09-2,91 (1H, m), 2,87-2,77 (1H, m), 1,70- . 10 143(5H,m),1,46(9H,s), 0,96 (3H,d,J=6,9H2z).
(9) Composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil | ' éster de ácido 3-metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1,6-dicarboxílico TN [Fórmula Química 32] | x OH o FO o X X | A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-amino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico (12,9 g), trifenilfosfina (20,3 g) e trietilamina (21,6 ml) em diclorometano (400 ml) resfriada para 0ºC foi adicionado tetrabrometo de carbono (25,9 g) em pe- quenas bateladas. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e a mistura foi resfriada para 4ºC. Em seguida, a ela foram adicionados trietilamina (10,8 ml) e cloroformiato de benzila (10,3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. À mistura foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa a 5% (125 ml) e a mistura foi extraída com clorofórmio (125 ml). A camada aquosa separada foi extraída com clorofórmio (125 ml) novamente. A camada orgânica combina- dafoilavadacom água (125 ml), solução de cloreto de sódio aquosa a 10% (125 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 7/3) para fornecer o o 53/154 ' composto do título (12,4 g). TH-RMN (CDCI3) 5: 7,39-7,29 (5H, m), 5,17-5,00 (2H, m), 4,32- 3,81 (3H, m), 3,48-3,02 (2H, m), 2,80-2,41 (2H, m), 2,24-2,14 (1H, m), 2,11- 2,04 (0,5H, m), 1,97-1,88 (0,5H, m), 1,70-1,39 (2H, m), 1,57 (9H, s), 1,18 (3H,djJ=7,1H2). (10)Composto oticamente ativo de 1-benzil éster de ácido 3- metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico [Fórmula Química 33] N, O o do *. A uma solução de um composto oticamente ativo de 6-terc-butil “o 10 éster de 1-benzil éster de ácido 3-metil-1,6-diazaspiro[3,5)nonano-1,6- “ . dicarboxílico (5,54 9) em clorofórmio (83 ml) resfriada para 4ºC foi adiciona- . da uma solução de ácido trifluoroacético/clorofórmio (28 ml/55 ml), e a mistu- ' ra foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas.
A mistura reacional foi resfriada para 4ºC, e a ela foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M (90 ml). A mistura foi basificada para ser pH 9 a 10, e extraída com clorofórmio/metanol (4/1, 60 ml x 2) duas vezes.
À camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa a 5%, solução de cloreto de sódio aquosa a 10%, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol/água de amônia a 28% = 90/10/1) para fornecer o composto do título (2,20 9). 'H-RMN (CDCI3) 5: 7,40-7,29 (5H, m), 5,18-5,03 (2H, m), 4,02- | 3,94 (1H, m), 3,41-3,26 (1,5H, m), 3,15-3,08 (0,5H, m), 2,97-2,72 (2,5H, m), | 25 2,51-2,34 (1,5H, m), 2,24-2,13 (0,5H, m), 2,06-1,58 (3,5H, m), 1,53-1,35 (1H, m), 1,30-1,15 (3H, m). | (11)Composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3-metil- | 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,5)nonano-1-carboxílico
| i . 54/154 ' [Fórmula Química 34] | FP o Fo + o — - ' í Um composto oticamente ativo de 1-benzil éster de ácido 3- metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico (2,20 g) foi misturado com 4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,17 g), carbonato de potássio (3,17 g) e água(12m),ea mistura foi agitada durante 4 horas com refluxo. A mistura ' foi resfriada para a temperatura ambiente, e extraída com clorofórmio duas - vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução de clo- . reto de sódio aquosa a 10%, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e É ' concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por t 10 cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = o. 1/0 a 1/3, seguido por clorofórmio/metanol = 95/5) para fornecer o composto do título (2,84 9). ?H-RMN (CDCI3) 5: 10,40-10,30 (1H, m), 8,32 (1H, s), 7,40-7,30 (5H, m), 7,11-7,08 (1H, m), 6,57-6,51 (1H, m), 5,17-5,07 (2H, m), 5,04-4,89 ' 15 (1H,m),4,72-4,61 (1H, m), 4,14-4,07 (1H, m), 3,74-3,68 (0,5H, m), 3,57-3,51 (0,5H, m), 3,39-3,32 (1H, m), 3,15-2,96 (1H, m), 2,57-2,47 (1H, m), 2,44-2,32 (0,5H, m), 2,23-2,08 (1,5H, m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,72-1,59 (1H, m), 1,14- 1,06 (3H, m). (12)Composto oticamente ativo de 4-(3-metil-1,6- diazaspiro[3,5]non-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [Fórmula Química 35]
FO CP N f ————————> >= NOR o O S, q | A uma solução de um composto oticamente ativo de benzil éster | ii AMPA É O” PPT RR a o ÊÊA1 Oi 1PA)AIa /A)P PÁ AAA”AHÉ R- O â AKI [PI i - 55/154 , de ácido 3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1,6-diazaspiro[3,5)nonano- 1-carboxílico (2,84 g) em metanol/tetra-hidrofurano (14 ml/14 ml) foi adicio- nado paládio sobre carbono a 10% (568 mg), e a mistura foi hidrogenada sob 4 atmosferas.
A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi lavado em suspen- são com tolueno/tetra-hidrofurano (95/5, 9 ml) para fornecer o composto do título (1,749). 1H-RMN (CDCI3) 5: 10,63 (1H, br s), 8,32 (1H, s), 7,08 (1H, d, J =3,5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,21-4,14 (1H, - 10 mm) 3,85-3,79(1H,m),3,57(1H,d,J=13,0 Hz), 3,55-3,47 (1H, m), 3,08-3,01 (1H, m), 2,48-2,38 (1H, m), 2,03 (1H, br s), 1,98-1,88 (1H, m), 1,84-1,68 (3H, ' m), 1,19 (3H, d, J=7,3 Hz). " (13)Composto oticamente ativo de 3-[3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3- | 1 d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,5]non-1-il]-3-oxopropionitrila ! “o. : 15 [Fórmula Química 36] | N + A AA tt N TR | o << a Ss Se Um composto oticamente ativo de 4(3-metil-1,6- diazaspiro[3,5]non-6-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,8 g) foi misturado com 1-cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (2,3 g), N N-di-isopropiletilamina (24 ml) e | 1,4-dioxano (18 ml), e a mistura foi agitada a 100ºC durante 3 horas.
A mis- tura foiresfíriada para a temperatura ambiente.
Em seguida, a ela foram adi- cionados água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada aquosa separada foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pres- são reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 1/1, seguido por cloro- fórmio/metanol = 20/1 a 10/1). O resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 10/1 a 1/1)
- : 56/154 ? ? novamente.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 20/1 a 10/1) novamente para fornecer o composto do título (1,8 g). 1H-RMN (DMSO-Ds) 5: 11,71 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 7,20 (1H, : ddjJ=3,5,2,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 3,6, 1,9 Hz), 4,93-4,88 (1H, m), 4,64- 4,58 (1H, m), 4,24-4,18 (1H, m), 3,67 (2H, s), 3,61 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,46- 3,41 (1H, m), 3,03-2,95 (1H, m), 2,42-2,35 (1H, m), 2,34-2,25 (1H, m), 2,15- 2,08 (1H, m), 1,83-1,77 (1H, m), 1,57-1,43 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=7,1 Hz). [a]D = +168,10º (25ºC, c = 1,05, metanol) | . 10 [Preparação 2]: Síntese do composto 2 [Fórmula Química 37] - HC.
E e. | o oO | . O. (1) 1-terc-butil éster de 3-((Z)-but-2-enil)éster de ácido piperidina- | 1,3-dicarboxílico ! [Fórmula Química 38] | o i Cr SA N r———> “x x A uma solução de ácido 1-(t-butoxicarbonil)-3- piperidinacarboxílico (60,0 g) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (55,2 g) em clorofórmio (600 ml) foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (35,2 g), e a mistura foi agitada durante 70 minutos.
À mistura foi adicionado (Z)- but-2-en-1-o0l (26,8 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 14 horas.
À mistura reacional foram adicionados água (300 ml) e solu- ção de cloreto de sódio aquosa saturada (100 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio.
A camada orgânica separada foi concentrada sob pressão i . 57/154 ' . reduzida, e ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e n- hexano.
A mistura foi sequencialmente lavada com solução de bissulfato de potássio aquosa a 3,5% três vezes e solução de cloreto de sódio aquosa | saturada duas vezes.
À camada orgânica separada foi adicionada sílica-gel (200m), ea mistura foi agitada e filtrada através de Celita.
O filtrado foi ! concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por | cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1) para fornecer o composto do título (68,3 9). IH-RMN (DMSO-D;s) 5: 5,74-5,65 (1H, m), 5,55-5,47 (1H, m), .- 10 461(2H,d/J=6,8Hz),4,05-3,75 (1H, m), 3,70-3,53 (1H, m), 2,96-2,86 (2H, m), 2,46-2,39 (1H, m), 1,92-1,84 (1H, m), 1,69-1,51 (6H, m), 1,39 (9H, s). , (2) I-terc-butil éster de ácido 3-(1-metil-alil)-piperidina-1,3- a dicarboxílico í i [Fórmula Química 39] CN > « N ——————— CNO x x A uma solução de 1-terc-butil éster de 3-((Z)-but-2-enil)éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (68,3 g) em tetra-hidrofurano (700 ml) res- friada para -74ºC foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de te- tra-hidrofurano a 1,6M, 166 ml). A mistura reacional foi aquecida para 0ºC durante 35 minutos, agitada na mesma temperatura durante mais 25 minu- tos, e resfriada para -74ºC novamente.
À mistura foi adicionado cloreto de trimetilsilila (39,6 ml). A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente durante 70 minutos, e agitada na mesma temperatura durante mais 4 horas.
À mistura foram sequencialmente adicionados água (600 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M (70 ml), e a mistura foi lavada com nihexano (600 m!). A camada aquosa separada foi acidificada por solu- ção de ácido clorídrico aquosa a 2M, seguido por extraída com acetato de | etila (300 ml, 200 ml, 150 ml) três vezes.
A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sul-
. 58/154 fato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resul- tante foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (10/1) para fornecer o composto do título (42,59). TH-RMN (CDClI3) 5: 5,83-5,72 (1H, m), 5,09-5,06 (1H, m), 5,05- 5,02(1H,m),4,33-3,90 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,31-2,73 (2H, m), 2,43- 2,34 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m), 1,64-1,56 (2H, m), 1,54-1,42 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,05 (3H, d, J=7,3 Hz). (3)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1-metil-alil)-piperidina-1,3-dicarboxílico e (S)-(+)-2-amino-2-fenil- - 10 etanol [Fórmula Química 40] bi NH A NH, 4 Ce O Ce SA No no À No . A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1- metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico (3,00 g) em 1,2-dimetoxietano (30 ml) foi adicionado (S)-(+)-2-amino-2-fenil-etanol (800 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura em suspensão foi filtra- da para fornecer um sólido (1,8 g). Ao sólido foi adicionado 1,2- dimetoxietano (45 ml), e a mistura foi dissolvida a 80ºC.
A mistura foi lavada em suspensão em temperatura ambiente durante 4 horas para fornecer o composto do título (1,46 9). Uma análise por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempos de retenção mais longos foi um produ- to principal.
Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de re- tenção de 6,73 minutos) Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de re- tençãode 13,70 minutos) (4) Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- (1-metilali)piperidina-1,3-dicarboxílico
- 59/154 [Fórmula Química 41]
E A No Gm TA, NO OX x | A um sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1-metil-alil)-piperidina-1,3-dicarboxílico e (S)-(+)-2-amino-2-fenil- etanol (1,5 g) foram adicionados acetato de etila (15 ml) e água (I5ml) e a mistura foi acidificada pela adição de bissulfato de potássio (567 mg). A ca- i mada aquosa separada foi extraída com acetato de etila duas vezes, e a - camada orgânica combinada foi lavada com solução de bissulfato de potás- - sio aquosa a 10% duas vezes e água uma vez, secada sobre sulfato de : magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o com- postodotítilo(1,029). ' ?H-RMN (CDCI3) 5: 5,83-5,72 (1H, m), 5,09-5,06 (1H, m), 5,05- . 5,02 (1H, m), 4,33-3,90 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,31-2,73 (2H, m), 2,43- 2,34 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m), 1,64-1,56 (2H, m), 1,54-1,42 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,05 (3H, d, J=7,3 Hz). (S5)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- Í benziloxicarbonilamino-3-(1-metilalil)piperidina-1-carboxílico | [Fórmula Química 42) | W à N Oo N A A uma solução de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1-metilalil)piperidina-1,3-dicarboxílico (1,02 g) e trietilamina (967 ul) em tolueno (10 ml) aquecida para 90ºC foi adicionado gota a gota difenilfosforil azida (1,1 ml). A mistura reacional foi agitada na mesma tempe- ratura durante 1 hora, e em seguida a ela foram adicionados álcool benzílico
: 60/154 (718 ul) e 4-dimetilaminopiridina (127 mg). A mistura foi agitada com refluxo durante a noite, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e a ela foram adicionados água e acetato de etila. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila duas vezes, e a camada orgânica combinada foilavadacom água duas vezes e solução de cloreto de sódio aquosa satu- rada uma vez, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 50/1). O resíduo resul- tante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- .- 10 hexano/acetato de etila =20/1a4/1) para fornecer o composto do título (845 | mg). ; ' "H-RMN (DMSO-Ds) 5: 7,39-7,28 (5H, m), 6,91-6,72 (1H, m), | o 5,88-5,76 (1H, m), 5,18-4,84 (4H, m), 4,41-4,26 (1H, m), 3,88-3,61 (1H, m), | ' 3,07-2,54 (2H, m), 1,99-1,43 (3H, m), 1,35 (10H, s), 0,92-0,85 (3H, m). | “. 15 (6)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- | benziloxicarbonilamino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico | | ; [Fórmula Química 43] : NH Do NH
ZOO KO NO
K OX Uma solução de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil Í éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1-metilalil)piperidina-1-carboxílico (815mg)em clorofórmio/metanol (6,6 ml/6,6 ml) resfriada para -78ºC foi fluí- da com ar de ozônio durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado boroidreto de sódio (318 mg) em pequenas bateladas, e em seguida a mistu- ra foi aquecida para a temperatura ambiente durante 40 minutos. À mistura foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foiextraída com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul-
. 61/154 tante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- | hexano/acetato de etila = 3/2 a 0/1) para fornecer o composto do título (406 mg). TH-RMN (DMSO-Ds) 5: 7,39-7,27 (5H, m), 6,74-6,55 (1H, m), 5,17-4,83 (2H, m),4,53-4,41 (1H, m), 4,32-3,93 (2H, m), 3,76-3,47 (2H, m), 3,26-3,00 (2H, m), 2,95-2,68 (1H, m), 2,30-2,00 (1H, m), 1,83-1,66 (1H, m), 1,64-1,44 (2H, m), 1,36 (9H, s), 0,92-0,77 (3H, m). (7) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- amino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico . 10 [Fórmula Química 44] Che Che
NH NH Do LÊINO x : o XxX o X ' A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil ' éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1- carboxílico (374 mg) em metanol (6 ml!) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (38 mg), e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente sob pressão ordinária durante 14 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (269 mg). ?H-RMN (DMSO-D;s) 5: 4,83 (1H, br s), 3,51-2,74 (4H, m), 1,79- 1,25 (7H, m), 1,38 (9H, s), 0,92 (3H, d, J =6,9 Hz). (8)Composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido 3-metil-1,6-diazaspiro[3,5]Jnonano-1,6-dicarboxílico [Fórmula Química 45]
OH N [o % % A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil
. 62/154 éster de ácido 3-amino-3-(2-hidróxi-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico (258 mg), trifenilfosfina (472 mg) e trietilamina (502 ul) em diclorometano (7,7 ml) i resfriada para 0ºC foi adicionado tetrabrometo de carbono (596 mg). A mis- tura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas e res- friada para 4ºC. Em seguida, a ela foram adicionados trietilamina (279 ul) e cloroformiato de benzila (267 ul), e a mistura foi agitada durante 40 minutos. À mistura foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. | A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa | - 10 saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de ' sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1 a 2/1) para fornecer o | 1 composto do título (85 mg). À TH-RMN (DMSO-Ds) 5: 7,40-7,29 (5H, m), 5,07-4,98 (2H, m), | -. 15 4,20-4,11 (1H, m), 3,99-3,83 (2H, m), 3,39-3,20 (1H, m), 3,13-2,83 (1H, m), 2,58-2,45 (1H, m), 2,44-2,32 (1H, m), 2,16-2,07 (0,5H, m), 2,01-1,82 (1,5H, - m), 1,68-1,58 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,37-1,28 (1H, m), 1,14-1,03 (38H, m). (9)Composto oticamente ativo de 1-benzil éster de ácido 3-metil- 1,6-diazaspiro[3,5]Jnonano-1-carboxílico [Fórmula Química 46] Fr —— FO N o N o
OX A uma solução de um composto oticamente ativo de 6-terc-butil | éster de 1-benzil éster de ácido 3-metil-1,6-diazaspiro[3,5)nonano-1,6- Í dicarboxílico (78 mg) em clorofórmio (2 ml) resfriada para 4ºC foi adicionado : ácido trifluoroacético (0,4 ml), e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante mais 1 hora. A mistura reacional foi basificada pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto
. 63/154 de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (108 mg). 1H-RMN (DMSO-Ds) 5: 7,42-7,31 (5,0H, m), 5,20-4,99 (2,0H, m), 4,05-3,88 (1,0H, m), 3,64-3,55 (1,0H, m), 3,43-3,37 (0,5H, m), 3,35-3,26 (05H, m),3,22-2,89 (3,0H, m), 2,39-2,29 (1,0H, m), 2,22-2,13 (0,5H, m), 2,07-1,49 (4,0H, m), 1,29-1,22 (0,5H, m), 1,15 (1,5H, d, J = 6,9 Hz), 1,01- | 0,91 (0,5H, m). | (10)Composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3-metil- 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico ! - 10 [Fórmula Química 47] . cl N. co oo NÃ o | , SE ' Um composto oticamente ativo de 1-benzil éster de ácido 3- | : metil-1,6-diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico (108 mg) foi misturado com 4- | cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (32 mg), carbonato de potássio (86 mg) e água (2,1 ml), e agitado durante a noite com refluxo.
A mistura foi resfriada para atemperatura ambiente, e extraída com clorofórmio.
A camada orgâni- ca separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel | (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1 a 0/1, seguido por clorofór- mio/metanol= 9/1) para fornecer o composto do título (48 mg). | 1H-RMN (DMSO-Ds) 5: 11,69 (1,0H, br s), 8,15 (1,0H, s), 7,41- 7,27 (5,0H, m), 7,18 (1,0H, dd, J = 3,4, 2,6 Hz), 6,64-6,59 (1,0H, m), 5,09- 4,92 (3,5H, m), 4,63-4,55 (1,0H, m), 4,01-3,85 (1,0H, m), 3,45-3,39 (0,5H, m), 3,35-3,27 (0,5H, m), 3,25-3,20 (0,5H, m), 2,99-2,84 (1,0H, m), 2,46-2,38 (1,0H, m), 2,35-2,25 (0,5H, m), 2,20-2,10 (0,5H, m), 2,03-1,95 (1,0H, m), 1,88-1,79 (1,0H, m), 1,66-1,52 (1,0H, m), 0,93 (3,0H, d, J = 6,9 Hz). (11) Composto oticamente ativo de 4-(3-metil-1,6-
. 64/154 diazaspiro[3,5]non-6-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [Fórmula Química 48] Fr CF N o pecemenememeen—— ii SN NECER a o Os A uma solução de um composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1,6-diazaspiro[3,5])nonano- ' 5 — 1-carboxílico (46 mg) em metanol/tetra-hidrofurano (1,8 ml/1,8 ml) foi adicio- nado paládio sobre carbono a 10% (15 mg), e a mistura foi hidrogenada sob i 4 atmosferas durante 14 horas.
A mistura foi filtrada através de Celita, e o oo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do | ; título (27 mg). “. 10 TH-RMN (DMSO-Ds) 5: 11,73 (1H, br s), 8,17 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J = 3,3, 2,0 Hz), 6,64-6,61 (1H, m), 4,35 (0,5H, br s), 4,09 (0,5H, br s), ' 4,03 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,97 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,83-3,70 (2H, m), 3,47- 3,40 (1H, m), 3,23-3,18 (1H, m), 2,48-2,43 (1H, m), 1,97-1,83 (2H, m), 1,77- 1,57 (2H, m), 1,04 (3H, d, J=7,3 Hz). (12)Composto oticamente ativo de 3-[3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,5]non-1-il)-3-oxopropionitrila [Fórmula Química 49] N + Pa AA N RX, IR “= o X es Um composto oticamente ativo de 4-(3-metil-1,6- diazaspiro[3,5]non-6-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (25 mg) foi misturado com 1-cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (32 mg) e 1,4-dioxano (750 ul), e a mistura foi agitada a 100ºC durante 3,5 horas.
A mistura foi resfriada para a temperatu- ra ambiente.
A ela foram adicionadas água e solução de bicarbonato de só-
. 65/154 dio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada | aquosa separada foi extraída com acetato de etila cinco vezes, e a camada orgânica combinada foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 9/1). O resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia de camada fina de síilica-gel (eluente: acetato de eti- la/metanol = 93/7) novamente. O sólido resultante (8,0 mg) foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila para fornecer o com- posto do título (6,7 mg). . o ?H-RMN (DMSO-D6) 5: 11,70 (1H, br s), 8,14 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J = 3,5, 24 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 3,6, 1,9 Hz), 5,03-4,96 (1H, m), 4,66- ' 4,59 (1H, m), 4,11-4,06 (1H, m), 3,70 (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,65 (1H, d/ J = voo 18,7 Hz), 3,60-3,55 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,97-2,89 (1H, m), 1 2,46-2,41 (1H, m), 2,40-2,34 (1H, m), 2,00-1,94 (1H, m), 1,88-1,80 (1H, m), -. 15 1,64-1,51 (1H, m), 0,91 (3H, d,J=7,1 H2). [a]D = +202,79º (25ºC, c = 1,04, metanol) | - [Preparação 3]: Síntese do composto 3 | [Fórmula Química 50]
ÇSÃ O
N N | (1) 1-terc-butil éster de 3-alil éster de ácido piperidina-1,3- dicarboxílico [Fórmula Química 51] o “a. 1 AN o SS “x x A uma solição de ácido 1-(tero-butoxicarbonil)-3- piperidinacarboxílico (50,0 gq) em N,N-dimetilformamida (500 ml) foram adi-
| . 66/154 | E | cionados carbonato de potássio (60,3 g) e brometo de alila (28,3 ml) e a | mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.
À mistura rea-
cional foi adicionada água (600 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água
(600ml)e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (400 ml). A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (300 ml!) novamente.
À camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo resultante em
: n-hexano/acetato de etila (4/1, 400 ml) foi adicionado sílica-gel (70 gd) e a
- 10 misturafoi agitada em temperatura ambiente.
A mistura foi filtrada, e o filtra-
do foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título
] (62,59). '
: ?H-RMN (CDClI3) 5: 5,97-5,85 (1H, m), 5,36-5,20 (2H, m), 4,63-
4,55 (2H, m), 4,34-4,01 (1H, m), 3,97-3,86 (1H, m), 3,16-2,88 (1H, m), 2,86-
: - 15 277(1H,m),2,53-2,43 (1H, m),2,11-2,02 (1H, m), 1,75-1,57 (2H, m), 1,52-
q 1,39 (1H, m), 1,46 (9H, s). - (2) I-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 52] - o | o | SA oH N p—n— ..m Ps — *N
A uma solução de 1-terc-butil éster de 3-alil éster de ácido pipe-
ridina-1,3-dicarboxílico (62,5 g) em tetra-hidrofurano (625 ml) resfriada para -
72ºC foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra-
hidrofurano a 1,6M, 160 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, e em seguida a mistura reacional foi aquecida para 0ºC durante 12 minutos e resfriada para -67ºC novamente.
À mistura foi adicio-
nado cloreto de trimetilsilila (35,2 ml). A mistura reacional foi aquecida para
2,5ºC durante 1 hora, e agitada na mesma temperatura durante mais 2 ho-
. 67/154 ras.
À mistura foram sequencialmente adicionados metanol (250 ml) e solu- ção de hidróxido de sódio aquosa a 1M (250 ml), e a mistura foi lavada com n-hexano (940 ml). A camada aquosa separada foi lavada com n-hexano (250 ml) novamente.
A camada aquosa separada foi acidificada por água de ácido clorídrico a IM, e em seguida extraída com acetato de etila (800 m)). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (800 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (400 ml), e a camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (500 ml) novamente.
A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob . 10 pressão reduzida.
O resíduo resultante foi lavado em suspensão com n- hexano/acetato de etila (10/1, 660 ml) para fornecer o composto do título ' (53,49). : ?H-RMN (CDCI3) 5: 5,81-5,69 (1H, m), 5,14-5,06 (2H, m), 3,93- 3,78 (1H, m), 3,54-3,45 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 2,43-2,34 (1H, m), 2,29- no 215 2,21(1H,m),2,07-1,98 (1H, m), 1,65-1,49 (3H, m), 1,45 (9H, s). « (3)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- - alilpiperidina-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 53] | Ps Ce" . NH, x | | So Ce" Jd Po + NH, N x x (3)-(1)Cristal de semente de um sal de um composto oticamente a- tivode 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (S)-(-)-2- amino-3-fenil-1-propanol 1-terc-Butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico (3,0 g) foi misturado com acetato de isopropila (30 ml), e a mistura foi aquecida para
. 68/154 80ºC para dissolver.
À mistura foi adicionado (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1- propanol (1,01 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas.
A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com acetato de isopropila (8 m!) e secado sob pressão reduzida para forne- cerocomposto do título (1,5 9). O filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida e usado em (4)-(1). (3)-(2)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1- propanol ! 2 Ao [Fórmula Química 54] | | | : ' P . OT" Po.
Or” CX x 2? ç ' A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3- ' dicarboxílico (73,3 g) em acetato de isopropila (733 ml) aquecida para 80ºC foi adicionado (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol (24,7 g). A solução mistura- da foi resfriada para a temperatura ambiente.
Em seguida, a ela foi adiciona- doocristal de semente obtido em (3)-(1), e a mistura foi agitada durante a noite.
A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado | com acetato de isopropila (210 ml) para fornecer o composto do título (37,4 | g). Uma análise por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isôme- ! ro com tempos de retenção mais curtos foi um produto principal.
Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de re- tenção de 6,01 minutos) Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de re- tenção de 8,94 minutos) (3)-(3)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico do filtrado de (3)-(2) O filtrado de (3)-(2) foi combinado com a solução de lavagem.
À ele foi adicionada solução de bissulfato de potássio aquosa (22,2 g/365 ml),
. 69/154 e a mistura foi agitada.
A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução de bissulfato de potássio aquosa a 10%, água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (49 q). ?H-RMN (CDCI3) 5: 5,81-5,69 (1H, m), 5,14-5,06 (2H, m), 3,93- 3,78 (1H, m), 3,54-3,45 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 2,43-2,34 (1H, m), 2,29- 2,21 (1H, m), 2,07-1,98 (1H, m), 1,65-1,49 (3H, m), 1,45 (9H, s) (4)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido — 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico — com — (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1- . 10 propanol [Fórmula Química 55] ' Lo, | . Po oH Ss oH oH .. 4 À 4 i Á - (4)-(1)Cristal de semente de um sal de um composto oticamente | ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (R)- | (+)-2-amino-3-fenil-1-propanol | Ao resíduo (2,74 g) obtido do filtrado de (3)-(1) foram adiciona- dos acetato de etila (14 ml) e água (14 ml), e a mistura foi resfriada para 0ºC.
Em seguida, a ela foi adicionado bissulfato de potássio (494 mg). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e em seguida extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi sequencialmente lava- da com solução de bissulfato de potássio aquosa a 10%, água (duas vezes) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante (1,94 g) foi misturado com acetato de isopropila (20 ml), e a mistura foi a- quecida para 80ºC para dissolver.
À mistura foi adicionado (R)-(+)-2-amino- 3-fenil-1-propano! (925 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19,5 horas.
A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,85 9).
. 70/154 (4)-(2)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1- propanol O resíduo (49 g) obtido em (3)-(3) e acetato de isopropila (490 ml) foram combinados, e a mistura foi aquecida para 80ºC para dissolver.
À mistura foi adicionado (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1-propano!l (23,7 g), e a mistu- ra foi resfriada para a temperatura ambiente.
Em seguida, a ela foi adiciona- | do o cristal de semente obtido em (4)-(1), e a mistura foi agitada durante a noite.
A mistura em suspensão foi filtrada e lavada com acetato de isopropila - 10 (150ml)para fornecer o composto do título (52 g). Uma análise por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempos de retenção ] mais longos foi um produto principal. ' Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de re- i tenção de 6,01 minutos) ” 215 Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de re- | v tenção de 8,94 minutos) - (5)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- alilpiperidina-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 56] | | Po CE" ST N . NH, N s. x A um sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-alilpiperidina-1,3-dicarboxílico com (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1- propanol (52 g) obtido em (4)-(2) foram adicionados acetato de etila (260 ml) e solução de bissulfato de potássio aquosa (20,2 9g/260 ml), e a mistura foi agitada.
A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solu- ção de bissulifato de potássio aquosa a 10%, água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada.
A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (130 ml) novamente, e sequencialmente lavada com água e solução
. 71/154 de cloreto de sódio aquosa saturada.
A camada orgânica combinada foi con- centrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (32,2 g). 1H-RMN (CDCI3) 5: 5,81-5,69 (1H, m), 5,14-5,06 (2H, m), 3,93- 3,78 (1H, m), 3,54-3,45 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 2,43-2,34 (1H, m), 2,29- 2,21(1H,m),2,07-1,98 (1H, m), 1,65-1,49 (3H, m), 1,45 (9H, s). (6)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-alil- 3-benziloxicarbonilaminopiperidina-1-carboxílico [Fórmula Química 57] MU, LO ' oH o . v no x X o A uma solução de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil 2 10 ésterde ácido 3-alilbiperidina-1,3-dicarboxílico (32,2 g) e trietilamina (33,2 : ' . ml) em tolueno (320 ml) aquecida para 80ºC foi adicionado gota a gota dife- nilfosforil azida (33,4 ml) durante 50 minutos.
A mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas e resfriada para a temperatura am- biente.
À mistura foram adicionados álcool benzílico (24,6 ml) e 4 dimetilaminopiridina (2,9 9). A mistura foi agitada a 100ºC durante 21 horas e : resfriada para a temperatura ambiente.
Em seguida, a ela foram adicionados etanol (200 ml) e água (200 ml), e a mistura foi extraída com n-hexano (200 | ml). A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução | de cloreto de amônio aquosa saturada (200 ml) e solução de cloreto de só- dio aquosa saturada (150 ml), e concentrada sob pressão reduzida.
O resí- duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluen- | te: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 6/1) para fornecer o composto do título (39,49). 'H-RMN (DMSO-D;s) 5: 7,39-7,27 (5H, m), 6,90-6,68 (1H, m), 5,75-5,63(1H,m),5,13-4,85 (4H, m), 4,07-3,94 (0,5H, m), 3,63-3,47 (1H, m), 3,39-3,12 (1H, m), 3,11-2,88 (1,5H, m), 2,79-2,54 (1H, m), 2,28-2,01 (1H, m), 1,79-1,66 (1H, m), 1,63-1,45 (3H, m), 1,36 (9H, s).
o noo>ô?Ys:-%927 nr ?ºY 5172220 ;i í"ô9% AMAZAAIeR[SÀÊÔ“%%“*|OOOºOMII|AOO > pioaC "5d —1"ô!9”*ºA6Â9"M5 2 9% 7 >, o "PÔ! . "A ) | A ss. mo Su1C22 o 0 o:. 2 2a "““ o sus aÊAêtAos a à!º% a E ms .. 1 uP8€“ - =. !...o o". ) o 0. pD P . 72/154 | (7)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- benziloxicarbonilamino-3-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico [Fórmula Química 58] | H DO Lo O Sr SY
N N 1 X Uma solução de um composto oticamente ativo terc-butil éster ' 5 de ácido 3-alil-3-benziloxicarbonilaminopiperidina-1-carboxílico (39,4 g) em ' clorofórmio/metanol (493 ml/493 ml) resfriada para -78ºC foi fluída com ar de ozônio durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionado boroidreto de sódio . (19,9 g) em pequenas bateladas, e a mistura foi aquecida para 4ºC durante : 50 minutos. À mistura foram adicionados solução de bicarbonato de sódio “- 10 aquosa saturada (200 ml) e água (400 ml), e a mistura foi extraída com clo- ? rofórmio (200 ml). A camada aquosa separada foi extraída com clorofórmio Ú (300 m!) novamente, e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com solu- ção de n-hexano/acetato de etila (1/1, 394 ml) para fornecer um sólido (23,5 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (1/1) nova- mente para fornecer um sólido (2,4 g). Em seguida, o filtrado foi concentrado | sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia ! de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1 a 0/1) para fornecer um sólido (1,5 9). Os sólidos foram combinados para fornecer o | composto do título (27,4 9). | TH-RMN (DMSO-Ds) 3: 7,39-7,26 (5H, m), 6,90-6,62 (1H, m), | 5,12-4,87 (2H, m), 4,36 (1H, t, J = 4,9 Hz), 4,00-2,96 (6H, m), 2,15-1,72 (2H, | m), 1,72-1,46 (2H, m), 1,46-1,17 (2H, m), 1,36 (9H, s). (8) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- amino-3-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico [Fórmula Química 59]
. 73/154
H H
H SO o N º N A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(2-hidroxietil)piperidina-1-car- boxílico (27,2 g) em metanol (544 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (2,7 g), e a mistura foi hidrogenada sob pressão ordinária durante 5 ' 5 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob . pressão reduzida para fornecer o composto do título (17,2 g). "H-RMN (DMSO-Ds) 5: 3,58-3,53 (2H, m), 3,43-2,85 (5H, m), - 1,63-1,24 (6H, m), 1,39 (9H, s). - (9)Composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil “- 10 ésterde ácido 1,6-diazaspiro[3,5])-nonano-1,6-dicarboxílico * [Fórmula Química 60] - OH N N o A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3-amino-3-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico (6,46 g), trife- nilfosfina (12,5 g) e trietilamina (13,3 ml) em diclorometano (226 ml) resfriada para0C foi adicionado tetrabrometo de carbono (15,8 g). A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos e resfriada para 0ºC novamente. Em seguida, a ela foram adicionados trietilamina (5,5 ml) e cloroformiato de benzila (4,9 ml), e a mistura foi agitada durante 3,5 horas em temperatura ambiente. À mistura foi adicionada água (200 ml), e a mistu- rafoi extraída com clorofórmio (100 ml). A camada orgânica foi lavada com i solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de
- 74/154 sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto do título (5,35 9). IH-RMN (DMSO-Ds) 5: 7,40-7,29 (5H, m), 5,07-4,98 (2H, m), 4,10-3,96 (1H, m), 3,91-3,69 (3H, m), 2,64-2,53 (1H, m), 2,13-1,83 (4H, m), 1,66-1,54 (1H, m), 1,43-1,27 (2H, m), 1,39 (9H, s). (10)Composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 1,6- diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico [Fórmula Química 61]
SO CF ' N r —n s O - A uma solução de um composto oticamente ativo de 6-terc-butil ” 10 ésterde 1-benzil éster de ácido 1,6-diazaspiro[3,5])-nonano-1,6-dicarboxílico "- (5,35 g) em clorofórmio (134 ml) resfriada para 0ºC foi adicionado ácido tri- ? fluoroacético (27 ml), e a mistura foi agitada durante 30 minutos, aquecida Ú para a temperatura ambiente e agitada durante mais 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada para 0ºC, e a ela foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M (91 ml). A camada aquosa foi extraída com clorofór- mio (100 ml, 50 ml) duas vezes, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 20/1 a 4/1) para fornecer o composto do título (2,37 g). TH-RMN (DMSO-Ds) 3: 7,41-7,28 (5H, m), 5,09-4,96 (2H, m), 3,83-3,76 (1H, m), 3,73-3,66 (1H, m), 2,94-2,69 (3H, m), 2,38-2,15 (2H, m), 2,12-1,77 (4H, m), 1,58-1,45 (1H, m), 1,38-1,26 (1H, m). (11)Composto oticamente ativo de 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin- 4l)-benzil éster de ácido 1,6-diazaspiro[3,5)nonano-1-carboxílico [Fórmula Química 62)
% 75/154 CR : Fr o SA,
H . Um composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 1,6- diazaspiro[3,5]nonano-1-carboxílico (2,37 g) foi misturado com 4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,4 g), carbonato de potássio (3,8 g) e água (71 ml), e aquecido para 100ºC para agitar durante 3 horas. A mistura foi resfriada paraatemperatura ambiente. Em seguida, a ela foi adicionada água e a mis- - tura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com so- lução de cloreto de sódio aquosa saturada e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com solução de n- . hexano/acetato de etila (1/1) para fornecer o composto do título (2,55 g). : 10 TH-RMN (DMSO-Ds) 5: 11,72 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,41-7,28 o (5H, m), 7,19 (1H, dd, J = 3,5, 2,6 Hz), 6,64-6,60 (1H, m), 5,13-5,02 (2H, m), * 4,96-4,89 (1H, m), 4,64-4,56 (1H, m), 3,98-3,70 (2H, m), 3,46-3,28 (1H, m), , 3,01-2,82 (1H, m), 2,31-2,22 (0,5H, m), 2,16-2,06 (0,5H, m), 2,03-1,90 (3H, m), 1,83-1,75 (1H, m), 1,61-1,47 (1H, m). | (12) Composto oticamente ativo de 4-(1,6-diazaspiro[3,5]Jnon-6- iI)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [Fórmula Química 63]
SO OA N o r————a=>UN ÓDR o x O A uma solução de um composto oticamente ativo de 6-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzil éster de ácido 1,6-diazaspiro[3,5]Jnonano-1- carboxílico (2,55 g) em metanol/tetra-hidrofurano (51 ml/51 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 20% (510 mg), e a mistura foi hidrogenada sob 4 atmosferas durante 5 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em
. 76/154 suspensão com di-isopropil éter (30 ml) para fornecer o composto do título (1,55 9). IH-RMN (DMSO-D;s) 5: 11,68 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 7,18 (1H, d, y = 2,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,00-3,93 (1H,m), 3,59 (1H,d,J=12,8 Hz), 3,54-3,47 (1H, m), 3,42-3,16 (3H, m), 2,03-1,82 (3H, m), 1,72-1,62 (2H, m), 1,57-1,46 (1H, m). (13)Composto oticamente ativo de 3-o0x0-3-[6-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,5]non-1-il)-propionitrila [Fórmula Química 64] : se a ” 210 Um composto oticamente ativo de 4-(1,6-diazaspiro[3,5]non-6-il)- g 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,55 g) foi misturado com 1-cianoacetil-3,5- . dimetilpirazo!l (1,56 g), N, N-di-isopropiletilamina (1,66 ml) e 1,4-dioxano (31 ml), e a mistura foi aquecida para 100ºC para agitar durante 2 horas.
A mis- tura foi resfriada para a temperatura ambiente.
Em seguida, a ela foi adicio- nada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi ex- traída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila/metanol = 20/1 a 9/1) para fornecer o composto do título(1,509g). 1H-RMN (DMSO-D6) 3: 11,73 (1H, br s), 8,13 (1H, s), 7,22-7,18 (1H, m), 6,67-6,63 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,68-4,60 (1H, m), 4,11-4,03 (1H, m), 4,01-3,93 (1H, m), 3,71 (2H, s), 3,53 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,98-2,88 (1H, m), 2,40-2,30 (1H, m), 2,03-1,90 (3H, m), 1,83-1,75 (1H, m), 1,59-145(1H,m). [a]D = +210,00º (25ºC, c = 1,01, metanol) [Preparação 4]: Síntese do composto 4
. 77/154 [Fórmula Química 65] & N. Oo E, (1) 3-(3,3-difluoroali)éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidi- na-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 66] 1d A q i AX "XX no A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,3- : dicarboxílico (3,40 g) em N N-dimetilformamida (34 ml) foram adicionados . carbonato de potássio (4,37 g) e 3-bromo-3,3-difluoropropeno (1,938 ml) e a mistura foi agitada a 60ºC durante 6 horas. À mistura reacional foi adiciona- da água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto do título (3,739). | TH-RMN (CDCl3) 5: 4,64-4,48 (3H, m), 3,67-3,42 (3H, m), 3,41- ! 3,29(1H,m),3,10-2,98 (1H, m), 2,18-2,04 (2H, m), 1,46 (9H, s). (2) 1-terc-Butil éster de ácido 3-(1,1-difluoroalil)pirrolidina-1,3- | dicarboxílico [Fórmula Química 67]
2. Y Foz O Re o
É A
. : 78/154 A uma solução de 3-(3,3-difluoroali)Ééster de1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico (3,73 g) em tetra-hidrofurano (37 ml) resfri- ada para -78ºC foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra- hidrofurano a 1,0M, 14 ml). A mistura reacional foi aquecida para 0ºC duran- ! 5 te4minutos, agitada na mesma temperatura durante mais 14 minutos, e em seguida resfriada para -78ºC novamente.
À mistura foi adicionado cloreto de trimetilsilla (2,0 ml). A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada na mesma temperatura durante mais 3 horas.
A mistura foi basificada pela adição de água, seguido por solução de hidróxido de só- | - 10 dioaquosaa2MparapH8asg, e lavada com n-hexano/dietiléter (4/3). À camada orgânica separada foi adicionado n-hexano, e a mistura foi extraída : com solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M.
A camada aquosa combi- : nada foi lavada com n-hexano/dietiléter (4/3) 7 vezes, acidificada por solução | de ácido cítrico aquosa a 10%, e extraída com acetato de etila.
A camada | ” 2 15 orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi . lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (5/1) para | . fornecer o composto do título (2,00 g). | TH-RMN (DMSO-Ds) 5: 13,47 (1H, br s), 6,23-6,09 (1H, m), 5,71- | 5,64 (1H, m), 5,63-5,58 (1H, m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,47-3,28 (2H, m), 3,26- | 3,15(1H,m),2,36-2,25 (1H, m), 2,21-2,06 (1H, m), 1,39 (9H, s). (3)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- (1, 1-difluoroalil)pirrolidina-1,3-dicarboxílico | [Fórmula Química 68] Fr fa cs o | XX A o ) A o % o X
. 79/154 l Um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- (1 1-difluoroalil)pirrolidina-1,3-dicarboxílico (1,5 g), (S)-(-)-1-(1-nafti)etilamina | (826 ul) e acetato de isopropila (15 ml) foram combinados, e a mistura foi Í agitada em temperatura ambiente durante 21 horas.
A mistura em suspen- são foifiltrada para remover um sólido.
O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo resultante foi misturado com acetato de etila (20 ml) e solução de bissulfato de potássio aquosa a 10% (20 ml). A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora.
A camada orgânica separada foi sequencial- mente lavada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, se- | - 10 cada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada com sob pressão re- | duzida para fornecer o composto do título (869 mg). Í Ú TH-RMN (DMSO-D;s) 5: 13,47 (1H, br s), 6,23-6,09 (1H, m), 5,71- | . 5,64 (1H, m), 5,63-5,58 (1H, m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,47-3,28 (2H, m), 3,26- ! 3,15 (1H, m), 2,36-2,25 (1H, m), 2,21-2,06 (1H, m), 1,39 (9H, s). o 215 (4)Sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de v ácido — 3-(1,1-difluoroalil)pirrolidina-1,3-dicarboxílico — com — (R)-(+)-1-(1- J naftil)etilamina [Fórmula Química 69] | Fr F Í ne.
AZ e HAN, X x O resíduo (869 mg) obtido em (3) foi misturado com (R)-(+)-1-(1- naftiletilamina (263 ul) e acetato de isopropila (13 ml), e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com acetato de isopropila (3 ml!) para fornecer o composto do título (754 mg). Análise do sólido por condição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempos de retenção mais longos foi um produto principal.
Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de re- tenção de 5,32 minutos)
: 80/154 Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de re- tenção de 7,01 minutos) (5)Composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3- (1, 1-difluoroalil)pirrolidina-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 70] É ou HJN,, F Ce ! o
Í WO
AX X ' Um sal de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de : ácido — 3-(1,1-difluoroalil)pirrolidina-1,3-dicarboxílico — com — (R)-(+)-1-(1- naftil)etilamina (741 mg) foi misturado com acetato de etila (7,4 ml) e água | ” . (3,7 ml), e a mistura foi acidificada pela adição de bissulfato de potássio (261 | . 10 mg). A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de só- . dio aquosa saturada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (457 mg). 1H-RMN (DMSO-Ds) 5: 13,47 (1H, br s), 6,23-6,09 (1H, m), 5,71- 5,64 (1H, m), 5,63-5,58 (1H, m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,47-3,28 (2H, m), 3,26- 315(1H,m),2,36-2,25 (1H, m), 2,21-2,06 (1H, m), 1,39 (9H, s). (6)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoroalil)pirrolidina-1-carboxílico [Fórmula Química 71]
F F A F- H o DIO A uma solução de um composto oticamente ativo de 1-terc-butil éster de ácido 3-(1,1-difluoroalil)pirrolidina-1,3-dicarboxílico (10,6 g) e trieti- | lamina (10,2 ml) em tolueno (106 ml) aquecida para 100ºC foi adicionado
: 81/154 gota a gota difenilfosforil azida (10,2 ml!). A mistura reacional foi agitada a 100ºC durante 50 minutos, e em seguida a ela foram adicionados álcool benzílico (5,6 ml) e 4-dimetilaminopiridina (0,89 g). A mistura foi agitada a 100ºC durante 16,5 horas, e em seguida resfriada para a temperatura ambi- ente Em seguida, a ela foi adicionada solução de bissulfato de potássio a- quosa a 5%, e a mistura foi extraída com tolueno.
A camada orgânica foi sequencialmente lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa a IM e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purifica- .- 10 do por cromatografa de coluna de sílicagel (eluente: n- hexano/clorofórmio/acetato de etila = 5/4/1 a 4/4/1) para fornecer o compos- Ú to do título (15,59). : IH-RMN (CDCI3) 5: 7,40-7,30 (5,0H, m), 6,04-5,89 (1,0H, m), 5,76-5,68 (1,0H, m), 5,56-5,49 (1,0H, m), 5,07 (2,0H, s), 4,90-4,83 (1,0H, m), ” 2 15 3,85-3,79 (0,5H, m), 3,74-3,40 (3,5H, m), 2,90-2,76 (0,5H, m), 2,63-2,49 | . (0,5H, m), 2,27-2,18 (1,0H, m), 1,46 (9,0H,s). | - (7)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxílico [Fórmula Química 72] F = FoH no Se F À So E — S O x X Uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil és- ter de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoroalil)pirrolidina-1- carboxílico (15,5 g) em clorofórmio/metanol (154 ml/154 ml) resfriada para - 78ºC foi fluída com ar de ozônio durante 30 minutos.
À mistura reacional foi adicionado boroidreto de sódio (4,14 g) em pequenas bateladas, e em se- guidaa mistura foi aquecida para 0ºC e agitada na mesma temperatura du- rante mais 4 horas.
À mistura foram adicionadas solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e a
: 82/154 mistura foi extraída com clorofórmio. A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante | foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 3/1). As frações que não podem ser separadas e isoladas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/clorofórmio/acetato de etila = 5/4/1) novamente. As frações purifica- das foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o - 10 composto do título (12,89). IH-RMN (CDCI3) 5: 7,42-7,32 (5,0H, m), 5,15-5,07 (2,0H, m), " 5,04-4,93 (1,0H, m), 4,02-3,49 (6,0H, m), 3,43-3,30 (1,0H, m), 2,67-2,57 : (0,4H, m), 2,45-2,28 (1,6H, m), 1,46 (9,0H, s). (8) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- ” - 15 benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-metanossulfoniloxieti)pirrolidina-1- -. carboxílico : [Fórmula Química 73]
PR | TA O F do
N F H | Y FOZ SS. O x x | A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil | éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-hidro- | 20 xietil)pirrolidina-1-carboxílico (471 mg) e trietilamina (328 ul) em clorofórmio (4,7 ml) resfriada para 0ºC foi adicionado cloreto de metanossulfonila (118 ul), e a mistura foi agitada durante 50 minutos. À mistura foi adicionada solu- ção de bissulfato de potássio aquosa a 5%, e a mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa a IM e solução de cloreto de sódio aquosa satu- rada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão redu- zida para fornecer o composto do título (565 mg).
: 83/154 TH-RMN (CDCl3) 5: 7,41-7,33 (5H, m), 5,10 (2H, s), 4,94-4,86 (1H, m), 4,57-4,48 (2H, m), 3,92-3,84 (0,5H, m), 3,80-3,52 (2,5H, m), 3,47- 3,33 (1H, m), 3,09 (3H, s), 2,83-2,74 (0,5H, m), 2,61-2,52 (0,5H, m), 2,31- 2,21 (1H, m), 1,47 (9H, s). Í (9) Composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido 3,3-difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1,6-dicarboxílico [Fórmula Química 74] os. F Fo F O . v Va x o - ã A o DA
MK : A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil no éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-meta- - 10 —nossulfoniloxietil)pirrolidina-1-carboxílico (585 mg) em N N-dimetilformamida 7 (17 ml) resfriada para 0ºC foi adicionado hidreto de sódio (71 mg, com 40% de óleo mineral), e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (397 mg). TH-RMN (CDCI3) 5: 7,41-7,31 (5H, m), 5,25-5,06 (2H, m), 4,27- 4,17 (2H, m), 3,96-3,82 (1H, m), 3,79-3,49 (2H, m), 3,41-3,27 (1H, m), 2,65- 2,41 (0,5H, m), 2,38-2,17 (1,5H, m), 1,50-1,44 (9H, m). (10)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3,3- difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]octano-6-carboxílico [Fórmula Química 75] | BO SE | N. NH | N Vs TT" x x
: 84/154 A uma solução de um composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido 3,3-difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1,6- dicarboxílico (397 mg) em metanol/tetra-hidrofurano (3,2 ml/3,2 ml) foi adi- cionado paládio sobre carbono a 10% (79 mg), e a mistura foi hidrogenada emtemperatura ambiente sob pressão ordinária durante 14 horas. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: clorofórmio/acetona = 4/1 a 2/1). As frações que não podem ser separadas e isoladas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo . 10 resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 2/1 a 1/1) novamente. As frações purificadas foram , combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto . do título (211 mg). 1H-RMN (CDCl3) 5: 3,96-3,74 (3H, m), 3,55-3,37 (2H, m), 3,35- ” 2 15 3,25(1H,m),2,45-2,35 (1H, m), 2,00-1,88 (1H, m), 1,73-1,56 (1H, m), 1,46 . (9H, s). - (11) Cloridrato de 3,3-difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]octano 2 [Fórmula Química 76]
F S&S |
NH F N ——— as H * 2ZHC A um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3,3- difluoro-1,6-diazaspiro[3,4]octano-S-carboxílico (211 mg) foram adicionados ácido clorídrico a 4M-1,4-dioxano (2,1 ml) e ácido clorídrico a 2M-metanol (21 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minu- tos. À mistura reacional foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi filtrada l para fornecer o composto do título (163 mg). H-RMN (DMSO-D;s) 5: 9,80-9,42 (2H, m), 4,58-3,83 (7H, m), 3,47-3,33 (2H, m), 2,82-2,72 (1H, m). (12) Composto — oticamente — ativo de 4-(3,3-difluoro-1,6-
z 85/154 diazaspiro[3,4]oct-6-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [Fórmula Química 77]
F r r cl A .2HC] Y nx Um composto oticamente ativo de cloridrato de 3,3-difluoro-1,6- diazaspiro[3,4]octano 2 (163 mg) foi misturado com 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- dlpirimidina (113 mg), carbonato de potássio (509 mg) e água (2,8 ml) e a l - mistura foi agitada durante 16,5 horas com refluxo. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A ela foi adicionada água, e a mistura foi filtra- | ' da para fornecer um sólido (126 mg). O filtrado foi extraído com acetato de Í o etila/metanol 4 vezes e clorofórmio/metano! duas vezes. A camada orgânica | : * 10 combinada foisecada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pres- ' são reduzida. O resíduo resultante foi combinado com o sólido e purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 92/8 a 85/15) para fornecer o composto do título (170 mg). 1H-RMN (DMSO-Ds) 5: 11,63 (1H, br s), 8,10 (1H, s), 7,14 (1H, | 15 ddyJ=3,6,2,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 3,6, 2,0 Hz), 4,15 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,92-3,65 (5H, m), 3,35-3,22 (1H, m), 2,47-2,39 (1H, m), 2,17-2,07 (1H, m). (13)Composto — oticamente — ativo de 3-[3,3-difluoro-6-(7H- | pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1,6-diazaspiro[3,4]oct-1-i1]-3-oxopropionitrila [Fórmula Química 78]
F F NÊÉCIR Oo *. O Um composto oticamente ativo de 4-(3,3-difluoro-1,6- diazaspiro[3,4]oct-6-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (170 mg) foi misturado com
: 86/154 1-cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (209 mg), N, N-di-isopropiletilamina (117 ul) e 1,4-dioxano (3,4 ml), e a mistura foi agitada a 100ºC durante 75 minutos. À mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A ela foi adicionada solu- ção de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetatode etila, A camada aquosa separada foi extraída com acetato de eti- la duas vezes novamente. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de . 10 etila=2/1,seguido por clorofórmio/metanol = 92/8 a 3/1). A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado em suspen- ' são com um solvente misto de n-heptano/etanol (3/1) para fornecer o com- : posto do título (177 mg). TH-RMN (DMSO-D;) 5: 11,68 (1H, br s), 8,11 (1H, s), 7,17-7,14 - 15 (1H,m) 6,58 (1H, dd,J=3,3,1,8 Hz), 4,66-4,58 (2H, m), 4,24-4,13 (2H, m), | - 4,12-4,02 (1H, m), 3,89-3,78 (3H, m), 2,68-2,58 (1H, m), 2,56-2,45 (1H, m). i - [a]D = +46,67º (25ºC, c = 0,54, metanol) | [Preparação 5]: Síntese do composto 5 | [Fórmula Química 79] i E ! N |
A O | NON ! (1) 3-(3,3-difluoro-ali)9éster de1-terc-butil éster de ácido piperidi- | na-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 80] o F
A FF SA À, 2º À
X X
: 87/154 A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3- dicarboxílico (30,0 g) em N N-dimetilformamida (300 ml) foram adicionados carbonato de potássio (36,2 g) e 3-bromo-3,3-difluoropropeno (16 ml), e a mistura foi agitada a 60ºC durante 4,5 horas. À mistura reacional foi adicio- nadaágua,ea mistura foi extraída com solução de n-hexano/acetato de etila (1/1). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 10/1) para fornecer o composto do título (33,5 9).
2. 10 1H-RMN (CDCI3) 5: 4,62-4,46 (3H, m), 4,34-3,98 (1H, m), 3,95- 3,80 (1H, m), 3,18-2,89 (1H, m), 2,87-2,77 (1H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,08- ' 1,98 (1H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 1,52-1,41 (1H, m), 1,46 (9H, s). : (2)3-(1,1-Difluoro-alil)-1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3- dicarboxílico . 15 [Fórmula Química 81] . o F - (Sfoê E.
JK TA CNO Ok »” A uma solução de 3-(3,3-difluoro-alil)éster de 1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (28,5 g) em tetra-hidrofurano (285 ml) res- friada para -78ºC foi adicionado hexametil dissilazida de lítio (solução de te- tra-hidrofurano a 1,4M, 110 ml). A mistura reacional foi aquecida para -2ºC durante6 minutos, agitada na mesma temperatura durante mais 15 minutos, e em seguida resfriada para -78ºC novamente. À mistura foi adicionado clo- reto de trimetilsilila (19 ml). A mistura reacional foi aquecida para a tempera- tura ambiente, e agitada na mesma temperatura durante mais 30 minutos. A mistura foi basificada pela adição de água (300 m!), seguido por solução de hidróxido de sódio aquosa a 2M (60 ml), e lavada com n-hexano (450 ml). A | camada orgânica separada foi extraída com solução de hidróxido de sódio | aquosa a 2M 3 vezes. A camada aquosa combinada foi acidificada por solu- Í
: 88/154 ção de ácido cítrico aquosa a 10% e extraída com acetato de etila.
A cama- da orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi | lavado em suspensão com solução de n-hexano/acetato de etila (5/1) para : fornecer o composto do título (23,9 g). ?H-RMN (CDCI3) 5: 6,05-5,89 (1H, m), 5,72-5,65 (1H, m), 5,56- 5,52 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,12-4,02 (1H, m), 3,46 (1H, br s), 2,92 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,70-2,61 (1H, m), 2,37-2,30 (1H, m), 1,71-1,54 (3H, m), 1,45 (9H, s). (3)Composto oticamente ativo de 3-(1,1-difluoro-alil)-1-terc-butil - 10 ésterde ácido piperidina-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 82] : . F S H NH, | de ee o % o dee do dd oH NH, H ' N Oo + = No x“ x Um composto oticamente ativo de 3-(1,1-difluoro-alil)-1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (26,9 g), (R)-(-)-2-amino-2-fenil- etanol (6,6 g) e isopropanol (270 ml!) foram misturados, e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura em suspensão foi filtrada para remover um sólido.
O filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida, e o resíduo resultante foi misturado com acetato de etila (97 ml) e solu- ção de bissulfato de potássio aquosa a 25% (97 ml), e a mistura foi agitada durante 25 minutos.
A camada orgânica separada foi sequencialmente lava- dacom solução de bissulfato de potássio aquosa a 5% e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (16,2 g). TH-RMN (CDCl3) 5: 6,05-5,89 (1H, m), 5,72-5,65 (1H, m), 5,56- 5,52 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,12-4,02 (1H, m), 3,46 (1H, br s),
: 89/154 2,92 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,70-2,61 (1H, m), 2,37-2,30 (1H, m), 1,71-1,54 (3H, m), 1,45 (9H, s). (4) Sal de um composto oticamente ativo de 3-(1,1-difluoro-alil)- 1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico com (S)-(+)-2-amino-2- fenil-etanol [Fórmula Química 83] OH NH, OH NH, o! + SS ——— NT . Sm A + . O resíduo (16,2 g) obtido em (3) foi misturado com (S)-(+)-2- amino-2-fenil-etano! (6,6 g) e isopropanol (162 ml), e a mistura foi agitada ' em temperatura ambiente durante 20 horas.
A mistura em suspensão foi fil- 7 10 trada, eo sólido resultante foi lavado com isopropanol (80 ml) para fornecer E um sólido (17,8 g). O sólido foi misturado com isopropanol (305 ml), e agita- | Ú do a 105ºC durante 20 minutos e em temperatura ambiente durante 19 ho- ras.
A mistura em suspensão foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com isopropanol (90 ml) para fornecer o composto do título (16,0 9). Uma análise porcondição de análise de HPLC 1 mostrou que um isômero com tempos de retenção mais longos foi um produto principal.
Um isômero com tempos de retenção mais curtos (tempo de re- tenção de 5,41 minutos) Um isômero com tempos de retenção mais longos (tempo de re- tençãode 12,47 minutos) (5)Composto oticamente ativo de 3-(1,1-difluoro-alil)-1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico [Fórmula Química 84] OH NH, OH NO O ' STE, Nr) x x z 90/154 A um sal de um composto oticamente ativo de 3-(1,1-difluoro- alil)-1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico com (S)-(+)-2- amino-2-fenil-etanol (17,8 g) foram adicionados acetato de etila (89 ml) e solução de bissulfato de potássio aquosa a 25% (89 ml), e a mistura foi agi- tada durante 15 minutos.
A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução de bissulfato de potássio aquosa a 5% (89 ml) e solução | de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre suifato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (12,3 9). 2 o 1H-RMN (CDCI3) 5: 6,05-5,89 (1H, m), 5,72-5,65 (1H, m), 5,56- 5,52 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,12-4,02 (1H, m), 3,46 (1H, br s), Í 2,92 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,70-2,61 (1H, m), 2,37-2,30 (1H, m), 1,71-1,54 . (3H, m), 1,45 (9H, s). (6) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- Ê 3, 15 benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-alil)-piperidina-1-carboxílico . [Fórmula Química 85] | 2 F F | o X o % A uma solução de um composto oticamente ativo de 3-(1,1- difluoro-alil)-1-terc-butil éster de ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (12,3 g) e trietilamina (11,2 ml) em tolueno (123 ml) aquecida para 100ºC foi adiciona- dogotaa gota difenilfosforil azida (11,2 ml). A mistura reacional foi agitada a 100ºC durante 25 minutos, e em seguida a ela foram adicionados álcool benzílico (6,2 ml) e 4-dimetilaminopiridina (0,98 g). A mistura foi agitada a 100ºC durante a noite, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = | 9/1 a 85/15) para fornecer o composto do título (15,1 g). 1H-RMN (CDClI3) 5: 7,38-7,28 (5H, m), 6,07-5,92 (1H, m), 5,71-
z % f 91/154 x 5,62 (1H, m), 5,53-5,48 (1H, m), 5,36 (0,5H, br s), 5,09-4,97 (2H, m), 4,89 (0,5H, br s), 4,28-3,98 (2H, m), 3,16-2,61 (3H, m), 1,64-1,52 (3H, m), 1,49- 1,36 (9H, m). (7) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- — benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-hidróxi-etil)-piperidina-1-carboxílico [Fórmula Química 86]
F EAR F OH
LON LON ó o Dq o DA Uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil és- : ter de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-alil)-piperidina-1- a carboxílico (15,1 g) em clorofórmio/metanol (150 ml/150 ml) resfriada para - “: 10 78ºCfoifluída com ar de ozônio durante 30 minutos. À mistura reacional foi . adicionado boroidreto de sódio (4,2 gq) em pequenas bateladas, e em segui- ' da a mistura foi aquecida para 0ºC e agitada na mesma temperatura durante mais 50 minutos. À mistura foram adicionadas solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e a | 15 mistura foi extraída com clorofórmio. A camada aquosa separada foi extraída | com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato | de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 3/1 a 2/1) para fornecer o composto do título (13,6 9) 1'H-RMN (CDClI3) 5: 7,38-7,29 (5H, m), 5,78 (1H, br s), 5,15-4,99 (2H, m), 4,42-3,97 (2H, m), 3,95-3,75 (2H, m), 3,55-3,44 (1H, m), 3,15-2,60 (3H, m), 1,79-1,67 (1H, m), 1,55-1,50 (1H, m), 1,42 (9H, s). (8) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- —benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-metanossulfonilóxi-etil)-piperidina-1- | carboxílico [Fórmula Química 87]
, 92/154 2 | Se o” | NH NH
TOO LO | K K | A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil | éster de ácido 3-benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-hidróxi-etil)- piperidina-1-carboxílico (13,6 g) e trietilamina (11,4 ml) em clorofórmio (136 ml) resfriada para 0ºC foi adicionado cloreto de metanossulfonila (7,8 ml), e : 5 —amisturafoi agitada durante 50 minutos. À mistura foi adicionada solução de bissulfato de potássio aquosa a 5%, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com solução : de hidróxido de sódio aquosa a 4M duas vezes e solução de cloreto de sódio : aquosa saturada uma vez, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concen- .“; 10 tradasob pressão reduzida para fornecer o composto do título (17,1 g). [4 - 1H-RMN (CDCl3) 5: 7,39-7,29 (5H, m), 5,65 (1H, br s), 5,15-4,97 : (2H, m), 4,65-4,51 (2H, m), 4,39-3,98 (2H, m), 3,15-2,62 (3H, m), 3,07 (3H, s), 1,70-1,53 (3H, m), 1,43 (9H, s). (9) Composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de1-benzil ésterde ácido 3,3-difluoro-1,6-diaza-spiro[3,5]nonano-1,6-dicarboxílico | [Fórmula Química 88] 2? O o
XK MK A uma suspensão de hidreto de sódio (1,7 g, com 40% de óleo mineral) em N N-dimetitformamida (428 ml) resfriada para 0ºC foi adicionada uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- — benziloxicarbonilamino-3-(1,1-difluoro-2-metanossulfonilóxi-etil)-piperidina-1- | carboxílico (17,1 g) em N N-dimetilformamida (86 ml), e a mistura foi agitada | na mesma temperatura durante 15 minutos. À mistura reacional foi adiciona-
z í 93/154 da água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi sequencialmente lavada com água e solução de cloreto de só- dio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 5/1) para forne- cer o composto do título (12,6 g). 1H-RMN (CDCI3) 5: 7,41-7,30 (5H, m), 5,21-5,02 (2H, m), 4,56- 4,31 (1H, m), 4,25-4,14 (2H, m), 4,13-3,89 (1H, m), 3,41-2,98 (1H, m), 2,80- 2,41 (1H, m), 2,33-2,12 (1H, m), 2,03-1,87 (1H, m), 1,80-1,67 (1H, m), 1,65- . 10 1,52(2H,m),1,45(9H,s). (10) Composto oticamente ativo de cloridrato de benzil éster 1 ' de ácido 3,3-difluoro-1,6-diaza-spiro[3,5)nonano-1-carboxílico R [Fórmula Química 89]
F F * F F “ Po Oo Ps H | : o MK -HC] A um composto oticamente ativo de 6-terc-butil éster de 1-benzil éster de ácido 3,3-difluoro-1,6-diaza-spiro[3,5)nonano-1,6-dicarboxílico (12,6 g) foi adicionado ácido clorídrico a 4M-1,4-dioxano (126 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concen- trada sob pressão reduzida, e a ela foi adicionado tolueno. A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida novamente para fornecer o composto do títu- lo(11,29). 1H-RMN (CDCI3) 5: 11,56 (1H, br s), 8,65 (1H, br s), 7,43-7,32 (SH, m), 5,13 (2H, s), 4,43-4,20 (2H, m), 3,82-3,72 (1H, m), 3,54-3,35 (2H, m), 3,28-3,14 (1H, m), 2,34-1,91 (4H, m). (11)Composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3,3- —difluoro-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diaza-spiro[3,5]nonano-1- carboxílico [Fórmula Química 90]
| ' 94/154 *
F F & ! S&a LO -HCI N : Um composto oticamente ativo de cloridrato de benzil éster 1 de ácido 3,3-difluoro-1,6-diaza-spiro[3,5]nonano-1-carboxílico (11,2 g) foi mistu- rado com 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4,2 g), carbonato de potássio (18,7 g) e água (104 ml), e a mistura foi agitada durante 16,5 horas com re- | . 5 fluxo A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e a ela foram adi- cionados acetato de etila e água. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi separa- ' do e a camada orgânica resultante foi lavada com solução de cloreto de só- dio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia : -« 10 decolunade sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetona = 3/1). O resíduo resul- í tante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: cloro- : fórmio/acetona = 2/1) novamente para fornecer o composto do título (12,0 g). ?1H-RMN (CDCI3) 5: 10,22 (1H, br s), 8,37 (1H, s), 7,42-7,31 (SH, m), 7,10 (1H, dd, J = 3,3, 2,2 Hz), 6,56-6,51 (1H, m), 5,25-5,06 (3H, m), 4,77- 4,62(1H,m),4,34-4,18 (2H, m), 3,75-3,43 (1H, m), 3,14-2,94 (1H, m), 2,52- 2,38 (0,5H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,23-2,11 (0,5H, m), 2,04-1,91 (1H, m), 1,90-1,77 (1H, m). (12) Composto oticamente ativo de 4-(3,3-difluoro-1,6-diaza- spiro[3,5]non-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [Fórmula Química 91]
F | N O p———— N &, v &, y A uma solução de um composto oticamente ativo de benzil éster de ácido 3,3-difluoro-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1,6-diaza-spiro e : | 95/154 [3,5]nonano-1-carboxílico (12,0 g) em metanol/tetra-hidrofurano (120 ml/120 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (2,4 g), e a mistura foi hidro- genada em temperatura ambiente sob 4 atmosferas durante 21 horas.
A mis- ; tura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida.
O resíduo resultante foi purificado em suspensão por um solvente | misto de n-hexano/acetato de etila (2/1) para fornecer o composto do título | (6,6 9). 1H-RMN (CDCI3) 5: 10,04 (1H, br s), 8,32 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,20-4,13 (1H, : 10 m),4,08-3,97(1H,m),3,92-3,81 (1H, m), 3,76 (1H,d,J=13,7 Hz), 3,64-3,55 (1H, m), 2,08-1,78 (5H, m). ' (13) Composto — oticamente —ativo de 3-[3,3-difluoro-6-(7H- z pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diaza-spiro[3,5]non-1-i1]-3-oxo-propionitrila . [Fórmula Química 92] o EF : o RM es o | S dh S.
Y Um composto oticamente ativo de 4-(3,3-difluoro-1,6-diaza- spiro[3,5]non-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6,6 g) foi misturado com 1- cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (7,7 g), N,N-di-isopropiletilamina (4,3 ml) e 1,4- dioxano (132 ml), e a mistura foi agitada a 100ºC durante 2 horas.
A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente.
Em seguida, a ela foi adicionada água,ea mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada aquosa sepa- rada foi também extraída com acetato de etila 5 vezes.
A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: | clorofórmio/acetona = 3/2 a 2/3). Ao resíduo resultante foi adicionado n- heptano, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
Ao resíduo resul-
: 96/154 tante foi adicionado dietiléter, e a mistura foi lavada em suspensão e filtrada para fornecer um sólido (7,5 g). O filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida.
Ao resíduo resultante foi adicionado dietiléter, e a mistura foi lavada em suspensão para fornecer um sólido (0,2 g). O sólido combinado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 97/3 a 9/1). Ao sólido resultante foi adicionado etanol, e a mistura foi concen- trada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7,1 g). 1H-RMN (DMSO-D6) 5: 11,74 (1H, br s), 8,45 (1H, s), 7,22-7,19 (1H, m), 6,65-6,62 (1H, m), 5,13-5,07 (1H, m), 4,69-4,46 (3H, m), 3,83 (1H, - 10 djJ=188H2), 3,77 (1H,d,J=19,2 Hz), 3,61-3,55 (1H, m), 2,99-2,91 (1H, m), 2,39-2,29 (1H, m), 2,26-2,19 (1H, m), 1,99-1,91 (1H, m), 1,63-1,48 (1H, Í m). ' [a]D = +139,52º (25ºC, c = 1,04, metanol) [Preparação 6]: Síntese do composto 6 : -. 15 [Fórmula Química 93] í HzC, Le n (1) Composto oticamente ativo de 2-benzilaminopropan-1-ol [Fórmula Química 94] ' " Ho Sl NX + Ô —. . HN n,N o A uma solução de (S)-(+)-2-aminopropan-1-ol (50,0 g) e benzal- deído (74 ml) em etanol (500 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 5% | 20 (5,09), ea mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente sob pressão ordinária durante 8 horas.
A mistura reacional foi filtrada através de Celita, e | concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (111,2 | g).
i 97/154 i IH-RMN (DMSO-Ds) à: 7,34-7,27 (4H, m), 7,23-7,18 (1H, m), 4,53-4,47 (1H, m), 3,76 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,29- ' 3,24 (2H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 1,99 (1H, br s), 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz). (2) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [ben- zil-(2-hidróxi-1-metiletil)-amino]Jacético | [Fórmula Química 95] no HO e. + BOOK o, FE o o oo O A uma mistura de um composto oticamente ativo de 2- . benzilaminopropan-1-ol (111,2 g), carbonato de potássio (111,6 gd) e NN- í dimetilformamida (556 ml) resfriada para 0ºC foi adicionado gota a gota terc- : 10 butil éster de ácido bromoacético (109 ml) durante 20 minutos, e a mistura ão: foi agitada em temperatura ambiente durante 19,5 horas.
A mistura foi acidi- : ficada pela adição de solução de ácido clorídrico aquosa a 2M e solução de . ácido clorídrico aquosa a 6M para pH 2, e lavada com tolueno (1000 ml). À camada orgânica separada foi extraída com solução de ácido clorídrico a- 15 quosa a 0,1M (300 ml). A camada aquosa combinada foi ajustada para pH por solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M, e extraída com acetato de etila (700 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (900 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 ml). A camada | | aquosa separada foi extraída com acetato de etila (400 ml) novamente.
A | 20 camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e ' concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (160,0 g). ! H-RMN (DMSO-D;s) 5: 7,37-7,26 (4H, m), 7,24-7,19 (1H, m), ! 4,26 (1H, dd, J = 6,9, 3,9 Hz), 3,76 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,68 (1H,d,J=13,9 “25 Hz) 3,45-3,39 (1H, m), 3,29-3,20 (1H, m), 3,24 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,13 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,84-2,74 (1H, m), 1,37 (9H, s), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz). | (3) Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [ben- zil-(2-cloropropil)-amino]Jacético
+ É 98/154 [Fórmula Química 96) HO.
Cr Ch it) O.
Y O Y O Tres (3)-(1)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [benzil-(2-cloro-1-metiletil)-amino]Jacético [Fórmula Química 97] HO.
Ch Pa a 5 A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [benzil-(2-hidróxi-1-metiletil)-amino]Jacético (160,0 g) em cloro- : fórmio (640 ml) resfriada para 0ºC foi adicionado gota a gota cloreto de tioni- 2 la (50,0 ml), e a mistura foi agitada a 60ºC durante 2 horas.
A mistura rea- + cional foi resfriada para 0ºC.
Em seguida, a ela foram adicionados solução ' . 10 de bicarbonato de sódio aquosa saturada (1000 ml) e clorofórmio (100 ml), e a mistura foi agitada.
A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 ml), e a camada aquosa foi extraí- da com clorofórmio (450 ml) novamente.
A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (172,9 g). 1H-RMN (CDCl3) 5: 7,40-7,22 (5H, m), 4,05-3,97 (0,4H, m), 3,93- 3,81 (2H, m), 3,70-3,65 (0,6H, m), 3,44-3,38 (0,6H, m), 3,29 (0,8H, s), 3,27 (1,2H, d, J = 2,4 Hz), 3,24-3,15 (0,6H, m), 3,05-2,99 (0,4H, m), 2,94-2,88 (0,4H, m), 1,50 (1,2H, d, J = 6,4 Hz), 1,48 (3,6H, s), 1,45 (5,4H, s), 1,23 (18H,d/J=68H2). (3)-(2)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [benzil-(2-cloropropil)-amino]Jacético [Fórmula Química 98]
| : 99/154 Ch Ch + — VT o O o O Um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [ben- | zil-(2-cloro-1-metiletil)-aminoJacético (172,9 g) foi dissolvido em N,N- | dimetilformamida (520 ml), e agitado a 80ºC durante 140 minutos.
A mistura reacional foi resfriada para 0ºC.
Em seguida, a ela foi adicionada água (1200 ml ,eamistura foi extraída com n-hexano/acetato de etila (2/1, 1000 ml). À camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (700 ml) e solução ' de cloreto de sódio aquosa saturada (400 ml), e a camada aquosa separada : foi extraída com n-hexano/acetato de etila (2/1, 600 ml) novamente.
A cama- | da orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo ? 10 resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- 2 hexano/acetato de etila = 50/1 a 40/1) para fornecer o composto do título 2 (127,09). | : 1H-RMN (CDCI3) õ: 7,37-7,29 (4H, m), 7,28-7,23 (1H, m), 4,05- Ú 3,97 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,86 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,29 (2H, s) 3,03 (1H, dd,J=13,9,6,6 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 13,9, 6,8 Hz), 1,50 (SH, d, J= 6,4 Hz), 1,48 (9H, s). (4)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 1- benzil-3-metilazetidina-2-carboxílico [Fórmula Química 99] Ch Pre O ; O YN A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido [benzil-(2-cloropropil)-amino]acético (60,0 g) e hexametil fos- foramida (36,0 ml) em tetra-hidrofurano (360 ml) resfriada para -72ºC foi adi- cionado gota a gota hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra- hidrofurano a 1,0M, 242 ml) durante 18 minutos, e a mistura foi aquecida para 0ºC durante 80 minutos.
À mistura reacional foram sequencialmente
| . 100/154 adicionadas solução de cloreto de amônio aquosa saturada (300 ml) e água (400 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (700 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 ml), e a camada aquosa separada foi extraí- dacom acetato de etila (300 ml) novamente.
A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzi- da.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 50/1 a 4/1) para fornecer o compos- to do título (50,9 g). . 10 1H-RMN (CDCl3) 5: 7,34-7,21 (5H, m), 3,75 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,70-3,67 (1H, m), 3,58 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,05-3,01 (1H, m), 2,99-2,95 : (1H, m), 2,70-2,59 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,24 (3H, d, J=7,1 Hz). . (5)Composto oticamente ativo de di-terc-butil éster de ácido 3- metilazetidina-1,2-dicarboxílico SS A5 [Fórmula Química 100] N.
N, NE AO — ryy A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 1-benzil-3-metilazetidina-2-carboxílico (43,5 g) e dicarbonato de di-terc-butila (38,2 g) em tetra-hidrofurano/metanol (130 ml/130 mi) foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono a 20% (3,5 g), e a mistura foi hidrogenada sob 4 atmosferas durante 2 horas.
A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (48,0 9). 1H-RMN (DMSO-Ds) 5: 4,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,99-3,77 (1H, | m), 3,45-3,37 (1H, m), 3,00-2,88 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,40-1,30 (9H, m), : 25 1,02(3H,d J=7,2H2). (6)Composto oticamente ativo de di-terc-butil éster de ácido 3- metil-2-(3-metil-but-2-enil)-azetidina-1,2-dicarboxílico | [Fórmula Química 101]
| . 101/154 ARA dy A uma solução de um composto oticamente ativo de di-terc-butil éster de ácido 3-metilazetidina-1,2-dicarboxílico (48,0 g) e 1-bromo-3-metil- 2-buteno (25,4 ml) em tetra-hidrofurano (380 ml) resfriada para -69ºC foi adi- cionado hexametil dissilazida de lítio (solução de tetra-hidrofurano'a 1,0M, | 5 200ml) A mistura reacional foi aquecida para -20ºC durante 40 minutos, e | : agitada na mesma temperatura durante mais 20 minutos.
À mistura reacional foram sequencialmente adicionadas solução de cloreto de amônio aquosa % saturada (200 ml!) e água (300 ml), e a mistura foi extraída com n- hexano/acetato de etila (1/1, 500 ml). A camada orgânica separada foi se- É 10 quencialmente lavada com água (200 ml) e solução de cloreto de sódio a- * quosa saturada (200 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidro e con- : : centrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cro- : matografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 15/1 | a 8/1) para fornecer o composto do título (44,5 g). 1H-RMN (CDCI3) 5: 5,29-5,21 (1H, m), 3,77-3,72 (1H, m), 3,49- | 3,44 (1H, m), 2,73-2,52 (3H, m), 1,76-1,74 (3H, m), 1,66-1,65 (3H, m), 1,51 | (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,05 (3H, d, J=7,3 Hz). (7)Composto oticamente ativo de di-terc-butil éster de ácido 3- metil-2-(2-oxoetil)azetidina-1,2-dicarboxílico [Fórmula Química 102] N, N, Ary — Ary Uma solução de um composto oticamente ativo de di-terc-butil éster de ácido 3-metil-2-(3-metil-but-2-enil)-azetidina-1,2-dicarboxílico (44,5 g) em clorofórmio/metanol (310 mi/310 ml) resfriada para -70ºC foi fluída | com ar de ozônio durante 1 hora.
À mistura reacional foi adicionada uma solução de trifeniltfosfina (44,7 g) em clorofórmio (45 ml) em pequenas bate-
. 102/154 ladas, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente.
À mistura fo- ram adicionadas solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada (200 ml) e água (300 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio (500 ml). A camada | orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa satu- ' 5 rada, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (95,0 g), que foi usado na pró- | xima etapa sem outra purificação. 1H-RMN (DMSO-Ds) 5: 9,65 (1H, t, J = 2,6 Hz), 3,79-3,74 (1H, m), 3,45-3,40 (1H, m), 2,99-2,80 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,34 (9H, s), 1,06 (3H, : 10 dJ=7,2H2). (8)Composto oticamente ativo de 2-(2-benzilaminoetil)-di-terc- : butil éster de ácido 3-metilazetidina-1,2-dicarboxílico . [Fórmula Química 103] í - BF E + = Ds OX ã * o PS H Oo + r A uma solução do resíduo (95,0 g) obtido em (7) em tetra- hidrofurano (300 ml) foi adicionada benzilamina (34 ml) em temperatura am- biente, e a mistura foi agitada durante 2 horas.
A mistura foi resfriada para 0ºC.
Em seguida, a ela foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (83,3 9), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora.
À mistura reacional foi adicionada água (300 ml), e a mistura foi extraída com n- hexano/acetato de etila (1/3, 600 ml). A camada orgânica separada foi lava- da com água (300 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (200 ml), e em seguida extraída com solução de ácido cítrico aquosa a 5% (300 ml, 200 ml) duas vezes e solução de ácido cítrico aquosa a 10% (250 m! x 3) 3 vezes.
A camada aquosa combinada foi basificada por solução de hidróxi- —dode sódio aquosa a 4M para pH 10 e extraída com clorofórmio (300 ml). À camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa satura- da (200 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (46,9 9).
: 103/154 TH-RMN (DMSO-D;s) õ: 7,34-7,26 (4H, m), 7,22-7,17 (1H, m), 3,74-3,65 (2H, m), 3,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,28 (1H, t J = 7,5 Hz), 2,76-2,66 (2H, m), 2,57-2,45 (1H, m), 2,15 (1H, br s), 2,05-1,89 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,27 (9H, s), 0,96 (3H, d, J =7,1 Hz). (9)Composto oticamente ativo de cloridrato de ácido 2-(2- benzilaminoetil)-3-metilazetidina-2-dicarboxílico 2 [Fórmula Química 104]
O À | ro Y r Ss. : ! : *2HC] l Um composto oticamente ativo de 2-(2-benzilaminoetil)-di-terc- ' butil éster de ácido 3-metilazetidina-1,2-dicarboxílico (46,5 g) foi misturado t 10 com ácido clorídrico a 4M-1,4-dioxano (230 ml) e água (4,1 ml), e a mistura + foi agitada a 80ºC durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão - reduzida, azeotropada com tolueno, e em seguida lavada em suspensão com n-hexano/acetato de etila (1/1, 440 ml) para fornecer o composto do título (30,1 g). H-RMN (DMSO-Ds) 5: 10,24 (1H, br s), 9,64 (2H, br s), 8,90 (1H, br s), 7,58-7,53 (2H, m), 7,47-7,41 (3H, m), 4,21-4,10 (2H, m), 4,02-3,94 (1H, m), 3,46-3,37 (1H, m), 3,20-3,10 (1H, m), 2,99-2,85 (2H, m), 2,69-2,54 | (2H, m), 1,10 (3H, d, J =7,2 Hz). (10)Composto — oticamente — ativo de G6-benzil-3-metil-1,6- diazaspiro[3,4Joctan-5-ona [Fórmula Química 105] Ou E ; H HO o - 2HC1 O A uma solução de um composto oticamente ativo de cloridrato de ácido 2-(2-benzilaminoetil)-3-metilazetidina-2-dicarboxílico 2 (29,1 g) e
. 104/154 N N-di-isopropiletilamina (65 ml) em clorofórmio (290 ml) foi adicionado he- xafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (41,3 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 4 horas.
À mis- tura reacional foram adicionadas solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (200 ml) e água (100 ml), e a mistura foi extraída com clorofórmio (200 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio a- quosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 20/1 a 10/1) para forne- « 10 cerocomposto do título (21,39). 'H-RMN (DMSO-Ds) 5: 7,38-7,31 (2H, m), 7,30-7,22 (3H, m), ' 4,52 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,29 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,35-3,27 (2H, m), 3,22- 3,17 (1H, m), 3,05 (2H, dd, J = 9,5, 4,0 Hz), 2,77-2,66 (1H, m), 2,16-2,10 (1H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 0,94 (3H, d, J=7,1 Hz). : 215 (11)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 6- a benzil-3-metil-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1-carboxílico | - [Fórmula Química 106] NH N, E NS ox A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (6,8 9) em tetra- hidrofurano (300 ml) foi lentamente adicionado gota a gota ácido sulfúrico ! 20 concentrado (4,8 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada du- rante 30 minutos.
À mistura foi adicionada gota a gota uma solução de um | composto oticamente ativo de 6-benzil-3-metil-1,6-diazaspiro[3,4]octan-5- | ona (21,3 g) em tetra-hidrofurano (100 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante mais 45 minutos.
À mistura reacional foram sequenci- almente adicionadas água (7,0 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M (7,0 ml) e água (14,0 ml), e a mistura foi diretamente agitada durante 30 | minutos.
À mistura foram adicionados sulfato de magnésio anidro e acetato de etila (100 ml), e a mistura foi agitada, e em seguida filtrada através de
: 105/154 Celita.
Ao filtrado foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (23,4 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas.
A mistura foi concentrada sob pressão reduzida até reduzida pela metade e lavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (200 ml x 2) duas vezes.
À camada orgânica separada foi adicionado n-hexano (200 ml), e a mistura foi extraída com solução de ácido cítrico aquosa a 10% 5 vezes.
A camada a- quosa separada foi basificada por solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M e extraída com clorofórmio.
A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (200 ml), secada sobre sulfato de mag- . 10 nésioanidroe concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofór- , mio/metanol = 40/1 a 20/1) para fornecer o composto do título (15,6 g). TH-RMN (DMSO-D;s) 5: 7,34-7,27 (4H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 3,84-3,69 (1H, m), 3,62-3,47 (2H, m), 3,19-3,05 (1H, m), 3,02-2,92 (1H, m), : 15 2,76-2,69 (1H, m), 2,47-2,24 (4H, m), 1,95-1,77 (1H, m), 1,36 (9H, s), 1,03 : ] (3H, d, J=7,0 Hz). - (12)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- metil-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1-carboxílico [Fórmula Química 107] a ex NE ' si A uma solução de um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 6-benzil-3-metil-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1-carboxílico (10,0 g) em tetra-hidrofurano/metanol (50 ml/50 ml) foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono a 20% (2,0 g), e a mistura foi hidrogenada sob 4 at- mosferas durante 24 horas.
A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtra- —dofoiconcentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7,39). H-RMN (DMSO-D;s) õ: 3,88-3,71 (1H, m), 3,44-3,06 (2H, m), 3,02-2,64 (4H, m), 2,55-2,38 (1H, m), 2,31-2,15 (1H, m), 1,81-1,72 (1H, m),
1,37 (9H, s), 1,07 (3H, d, J=7,0 Hz). (13)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- metil-6-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1-carboxílico [Fórmula Química 108] x Fx to + Co —.—— N o XxX
H Um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- ' metil-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1-carboxílico (6,9 g) foi misturado com 4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4,3 g), carbonato de potássio (7,7 g) e água (65 ml), e agitado durante 4 horas com refluxo. A mistura foi resfriada para a : - temperatura ambiente, e a ela foi adicionada água (60 ml). A mistura foi ex- À 10 traída com clorofórmio/metanol (10/1, 120 ml). A camada orgânica foi se- : quencialmente lavada com água, solução de cloreto de amônio aquosa satu- rada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidro. À mistura foi adicionado sílica-gel (4 g), e a mistura foi agi- | tada durante 10 minutos, filtrada através de Celita e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 1/1, seguido por cloro- fórmio/metanol = 50/1 a 20/1) para fornecer o composto do título (10,0 g). 1H-RMN (DMSO-D;s) 5: 11,59 (1H, br s), 8,09 (1H, s), 7,12-7,09 (1H, m), 6,64-6,59 (1H, m), 4,09-3,66 (5H, m), 3,39-3,21 (1H, m), 2,64-2,44 (2H,m),2,27-2,06 (1H, m), 1,36 (3H, s), 1,21 (6H, s), 1,11 (3H, d, J = 6,5 Hz). (14)Composto oticamente ativo de cloridrato de 4-(3-metil-1,6- diazaspiro[3,4]0ct-6-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 2 [Fórmula Química 109]
, 107/154 N, NH
ÇS FR ÇK NÓ o | XD e “2HC) Um composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 3- metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]octano-1-carboxílico (9,5 g) foi misturado com ácido clorídrico a 4M-1,4-dioxano (50 ml), clorofór- mio (50 ml) e metano! (100 ml), e a mistura foi agitada a 60ºC durante 30 : 5 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e azeotropada ! . com tolueno para fornecer o composto do título (9,3 g). ?H-RMN (DMSO-Ds) 5: 12,91 (1H, br s), 9,97-9,64 (2H, m), 8,45- 8,35 (1H, m), 7,58-7,47 (1H, m), 7,04-6,92 (1H, m), 4,99-4,65 (1H, m), 4,32- . 3,21 (7H, m), 3,04-2,90 (1H, m), 2,46-2,31 (1H, m), 1,27 (3H, d, J =6,0 Hz). 4 2. 10 (15)Composto oticamente ativo de 3-[3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3- r d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]oct-1-i]-3-oxopropionitrita | S [Fórmula Química 110] e. + Ad nes se N TX, = = =
H H -2HC] Um composto oticamente ativo de cloridrato de 4-(3-metil-1,6- diazaspiro[3,4]oct-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 2 (8,8 g) foi misturado com 1-cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (6,8 g), N,N-di-isopropiletilamina (20 ml) e 1,4-dioxano (100 ml), e a mistura foi agitada a 100ºC durante 1 hora. A mis- tura foi resfriada para a temperatura ambiente, e a ela foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com cloro- | fórmio/metanol (10/1). A camada orgânica separada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio ani- dro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado
. 108/154 por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metano! = 30/1 a 9/1), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado em suspensão com n-heptano/etanol (2/1, 90 ml) para fornecer um sólido (7,3 g). O sólido foi lavado em suspensão com n-heptano/etanol (5/1, 90ml)novamente para fornecer o Cristal 1 do composto do título (6,1 g). 1H-RMN (DMSO-D;s) 5: 11,60 (1H, br s), 8,08 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 3,5, 2,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 3,4, 1,9 Hz), 4,18-4,14 (1H, m), 4,09- 3,93 (3H, m), 3,84-3,73 (1H, m), 3,71 (1H, d, J = 19,0 Hz), 3,66 (1H, d J = 18,7 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 8,2, 6,0 Hz), 2,70-2,58 (2H, m), 2,24-2,12 (1H, + 10 m),1,12(3H,d/J=7,1H2). [a]D = +47,09º (25ºC, c = 0,55, metanol) ' Ao Cristal 1 resultante (2,6 g) foi adicionado 1-butanol (39 ml), e a mistura foi aquecida a 100ºC e agitada. Após a dissolução completa de sólidos, a solução foi resfriada para a temperatura ambiente por 10ºC duran- 2 15 te30 minutos, e também agitada em temperatura ambiente durante a noite. o Os cristais gerados foram filtrados, lavados com 1-butanol (6,2 ml) e seca- é dos sob pressão reduzida para fornecer o Cristal 2 do composto do título (2,19). [Preparação 7]: Síntese do composto 7º [Fórmula Química 111]
CH | N 7
O (1)Composto — oticamente — ativo — de — 3-triclorometiltetra- hidropirrolo[1,2-cJoxazol-1-ona [Fórmula Química 112] ar + ea, p——————> "6. o N o [ | HH Oo Ta a” Ta i
. 109/154 | A uma solução de D-prolina (100,0 g) em acetonitrila (400 ml) foi | adicionado gota a gota cloral (169 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 18 horas.
A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
Ao resíduo resultante foi adicionada água, e a mistura foiextraída com clorofórmio.
A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi lavado em suspensão com n-hexano/acetato de etila (20/1, 900 | ml) para fornecer o composto do título (159,7 g). 1H-RMN (DMSO-D;s) õ: 5,83 (1H, s), 4,10 (1H, dd, J = 9,0, 4,2 - 10 H2),3,34-3,27 (1H, m),3,20-3,13 (1H, m), 2,19-2,07 (1H, m), 1,98-1,90 (1H, | : m), 1,83-1,73 (1H, m), 1,67-1,55 (1H, m). (2)Composto oticamente ativo de 7a-alil-3-triclorometiltetra- hidropirrolo[1,2-c]Joxazol-1-ona [Fórmula Química 113] ' QL a Ds + ge Ê DD Da o Cl cr o o | 15 A uma solução de di-isopropilamina (60 ml) em tetra-hidrofurano (160 ml) foi adicionado gota a gota n-butillítio (solução de hexano a 2,64M, 161 ml) durante 20 minutos sob resfriamento com gelo, e a mistura foi dire- | tamente agitada durante 40 minutos.
À mistura resfriada para -68ºC foi adi- | cionada gota a gota uma solução de 3-triclorometiltetra-hidropirrolo[1,2- cloxazol-1-ona (80,0 g) em tetra-hidrofurano (640 ml) durante 30 minutos, e a mistura foi diretamente agitada durante 20 minutos.
À mistura foi adiciona- do brometo de alila (57 ml), e a mistura foi diretamente agitada durante 1 hora.
À mistura reacional foi adicionada solução de cloreto de amônio aquo- sa saturada (1000 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (800 ml). A camada orgânica separada foi lavada com água (800 ml) e solução de clo- reto de sódio aquosa saturada (500 ml). A camada aquosa separada foi ex- traída com acetato de etila (400 ml, 500 ml) duas vezes.
A camada orgânica
: 110/154 combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (86,1 9). 1H-RMN (CDClI3) 5: 5,96-5,84 (1H, m), 5,22-5,21 (1H, m), 5,20- ' 5,16 (1H, m), 5,00-4,98 (1H, m), 3,26-3,15 (2H, m), 2,67-2,53 (2H, m), 2,19- 2,11(1H,m),2,08-1,98 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,72-1,61 (1H, m). (3)Composto oticamente ativo de 2-metil éster de 1-terc-butil és- ter de ácido 2-alilpirrolidina-1,2-dicarboxílico | [Fórmula Química 114] j jo ! ' a o o da Ar A uma solução de 7a-alil-3-triclorometiltetra-hidropirrolo[1,2- * 10 cloxazol-1-ona(86,1g)em metanol (430 ml) resfriada para 0ºC foi adiciona- do gota a gota ácido sulfúrico concentrado (43 ml), e em seguida a mistura 7 foi agitada durante 13,5 horas com refluxo.
A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
Em seguida, ao | resíduo resultante foi adicionado acetato de etila (500 ml), e a mistura foi | 15 extraída com água (500 ml). A camada orgânica separada foi extraída com água (300 ml!) novamente.
A camada aquosa combinada foi neutralizada por | solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M para pH 7,5. À mistura foi adi- | cionado bicarbonato de sódio (55 g), seguido por uma solução de dicarbona- to de di-terc-butila (85,7 g) em tetra-hidrofurano (430 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite.
À mistura foi adicionado acetato de etila (800 ml), e a mistura foi extraída.
A camada orgânica sepa- rada foi sequencialmente lavada com água (1000 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 ml). A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (400 ml) novamente.
A camada orgânica combinada foi —secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 30/1 a 10/1) para fornecer o composto ã 111/154 do título (61,2 9). 1H-RMN (CDCl3) 5: 5,82-5,70 (1,0H, m), 5,16-5,14 (1,0H, m), 5,13-5,09 (1,0H, m), 3,73-3,66 (0,7H, m), 3,72 (3,0H, s), 3,63-3,56 (0,3H, m), 3,42-3,31 (1,0H, m), 3,14-3,07 (0,3H, m), 2,96-2,89 (0,7H, m), 2,65-2,57 (1,0H, m), 2,17-1,98 (20H, m), 1,94-1,75 (2,0H, m), 1,46 (3,0H, s), 1,43 (6,0H, s). (4)Composto oticamente ativo de 2-metil éster de 1-terc-butil és- ter de ácido 2-(3-hidroxipropil)pirrolidina-1,2-dicarboxílico [Fórmula Química 115] ú hr oH 1 A + 10 A uma solução de 2-metil éster de1-terc-butil éster de ácido 2- alilpirrolidina-1,2-dicarboxílico (25,0 g) em tetra-hidrofurano (125 ml) resfria- ? da para 0ºC foi adicionado gota a gota complexo de borano-tetra-hidrofurano (solução de tetra-hidrofurano a 1,0M, 105 ml) durante 30 minutos, e a mistu- ! ra foi agitada na mesma temperatura durante 2,5 horas.
À mistura reacional foi adicionado gota a gota complexo de borano-tetra-hidrofurano adicional (solução de tetra-hidrofurano a 1,0M, 11 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 50 minutos.
À mistura reacional foi adicionada | gota a gota água (180 ml) durante 30 minutos e adicionado 1 hidrato de pe- roxoborato de sódio (12,0 g) em pequenas bateladas.
A mistura foi aquecida paraa temperatura ambiente e agitada durante a noite, e em seguida a ela foi adicionada água (500 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (600 ml). A camada orgânica separada foi lavada com solução de tiossulfato de sódio aquosa a 20% (600 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa satura- da.
A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (300 ml, 200 ml) duas vezes.
A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de i coluna de sílica-gel (eluente: n-
| . 112/154 hexano/acetato de etila = 2/1 a 1/1) para fornecer o composto do título (17,4 g). 1H-RMN (CDCI3) õ: 3,77-3,59 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,47-3,36 (1H, m), 2,37-1,76 (7H, m), 1,68-1,50 (3H, m), 1,45 (4H, s), 1,41 (5H, s). (5)Composto oticamente ativo de 2-metil éster de 1-terc-butil és- ter de ácido 2-(3-oxopropil)pirrolidina-1,2-dicarboxílico [Fórmula Química 116]
H oH o
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À | A uma suspensão de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 5 2-(3-hidroxipropil)pirrolidina-1,2-dicarboxílico (17,4 g) e bicarbonato de sódio (12,7g)em clorofórmio (175 ml) resfriada para 0ºC foi adicionado periodina- Ê no de Dess-Martin (28,3 g). A mistura reacional foi aquecida para a tempera- tura ambiente e agitada durante 1,5 hora. À mistura reacional foi adicionado periodinano de Dess-Martin adicional (1,0 g), e a mistura foi agitada durante | 50 minutos. À mistura reacional resfriada para 0ºC foi adicionado periodina- node Dess-Martin adicional (15 g), e a mistura foi agitada durante 2 horas. À | mistura foram adicionados tiossulfato de sódio a 20% (250 ml) e solução de | bicarbonato de sódio aquosa saturada (250 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi extraída com cloro- | fórmio (200 ml! x 2) duas vezes, e a camada orgânica combinada foi secada | 20 sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 4/1 a 3/2) para fornecer o composto do título (5,68 9). 1H-RMN (CDCI3) 3: 9,78-9,76 (0,5H, m), 9,70-9,68 (0,5H, m), 3,76-3,69 (3,5H, m), 3,61-3,52 (0,5H, m), 3,44-3,32 (1,0H, m), 2,68-2,40 (3,0H, m), 2,29-2,06 (2,0H, m), 2,03-1,76 (3,0H, m), 1,44 (4,0H, s), 1,41
' 113/154 (5,0H, s). (6)Composto oticamente ativo de 2-metil éster de 1-terc-butil és- ter de ácido 2-(3-benzilaminopropil)pirrolidina-1,2-dicarboxílico [Fórmula Química 117]
E o O
H | 1 1 : 5 A uma solução de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 2- z (3-oxopropil)pirrolidina-1,2-dicarboxílico (5,68 g) em tetra-hidrofurano (57 ml) foi adicionada benzilamina (6,53 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi resfriada para 0ºC, e a ela foi adicio- nado triacetoxiboroidreto de sódio (5,07 g). A mistura foi agitada em tempe- * 10 ratura ambiente durante 12,5 horas. À mistura reacional foram adicionadas : água (12 ml) e solução de cloreto de amônio aquosa saturada (200 ml), e a mistura foi extraída com n-hexano/acetato de etila (1/2, 210 ml x 2, 120 ml x | 2) 4 vezes. À camada orgânica combinada foi adicionado n-hexano (150 ml), | e a mistura foi extraída com solução de bissulfato de potássio aquosa a 10% | 15 (180Mmlx3)3 vezes. A camada aquosa combinada foi neutralizada por solu- ção de hidróxido de sódio aquosa a 4M para pH 7 a 8, e a ela foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (100 ml). A mistura foi ex- traída com acetato de etila (200 ml). A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (200m! x 2) duas vezes, e a camada orgânica combina- da foilavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (200 ml). À camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7,69 g). 1H-RMN (CDCI3) 5: 7,27-7,35 (5H,m), 3,80 (2H, s), 3,65-3,75 (0,7H, m), 3,69 (3H, s), 3,55-3,65 (0,5H, m), 3,31-3,45 (1H, m), 2,60-2,71 (2H,m), 2,25-2,35 (0,2H, m), 2,10-2,21 (0,5H, m), 2,04 (1,0H, s), 1,97-2,11 | (24H, m), 1,74-1,93 (3,0H, m), 1,45-1,65 (1,7H, m), 1,44 (3,5H, s), 1,38 | (5,5H, s)
; 114/154 (7)Composto oticamente ativo de metil éster de ácido 2-(3- benzilaminopropil)pirrolidina-2-carboxílico [Fórmula Química 118]
O O
H H 1 ' An | A uma solução de 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 2- | : 5 —(3-benzilaminopropil)pirrolidina-1,2-dicarboxílico (7,69 g) em clorofórmio (38 2 ml) resfriada para 0ºC foi adicionado ácido clorídrico a 4M-acetato de etila (18 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura foi adicionado ácido clorídrico a 4M-acetato de etila adicional (20 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos. A mis- * 10 tura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida a ela foi adicionada solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (150 ml). A ' mistura foi extraída com clorofórmio (100 ml! x 2, 75 ml! x 2) 4 vezes. A ca- | mada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e con- l centrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7,49 g). 1H-RMN (CDCI3) 5: 7,35-7,22 (5H, m), 3,77 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,02-2,92 (2H, m), 2,65-2,58 (2H, m), 2,21-2,13 (1H, m), 1,92-1,50 (8H, m), 1,43-1,31 (1H, m). S (8)Composto oticamente ativo de 7-benzil-1,7-dia- zaspiro[4,5]decan-6-ona [Fórmula Química 119] Rs O CS ——— NO SO N o Uma solução de metil éster de ácido 2-(3- benzilaminopropil)pirrolidina-2-carboxílico (133 mg) em xileno (1,5 ml) foi
| : 115/154 agitada a 130ºC durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol = 10/1) para fornecer o composto do título (90 mg). H-RMN (CDCI3) 5: 7,35-7,21 (5H, m), 4,68 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4/48(1H,d,J=14,6Hz),3,31-3,18 (3H, m), 2,90-2,83 (1H, m), 2,12-2,04 (1H, m), 1,99-1,80 (7H, m), 1,78-1,70 (1H, m). (9)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 7- benzil-6-0x0-1,7-diazaspiro[4,5]decano-1-carboxílico [Fórmula Química 120] : :
N N É Ns Er A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (45 mg) em te- tra-hidrofurano (1,5 ml) resfriada para 0ºC foi adicionado ácido sulfúrico con- : centrado (31 ul), e a mistura foi agitada durante 50 minutos. À mistura foi adicionada gota a gota uma solução de 7-benzil-1,7-diazaspiro[4,5]decan-6- ona (90 mg) em tetra-hidrofurano (0,5 ml) a 0ºC, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 40 minutos. À mistura reacional foram sequen- cialmente adicionadas água (45 ul), solução de hidróxido de sódio aquosa a A4M (45 ul) e água (45 ul), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À mis- tura foram adicionados acetato de etila e sulfato de magnésio anidro, e a mistura foi filtrada através de Celita. Ao filtrado foi adicionado dicarbonato de diterc-butila (112 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada du- rante 100 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzi- da, e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 10/1 a 5/1) para fornecer o composto do título (76 mg). IH-RMN (DMSO-D;s) õ: 7,36-7,28 (4H, m), 7,25-7,20 (1H, m), 3,72-3,67 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,58 (1H, s), 3,56-3,45 (1H, m), 3,31-3,22 | (1H, m), 2,55-2,47 (1H, m), 2,17-1,90 (3H, m), 1,83-1,72 (3H, m), 1,54-1,41
. 116/154 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,33-1,23 (1H, m), 1,29 (6H, s). (10)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 1,7- diazaspiro[4,5]decano-1-carboxílico [Fórmula Química 121] CS x —> Y Ex A uma solução de ferc-butil éster de ácido 7-benzil-6-0x0-1,7- : diazaspiro[4,5]decano-1-carboxílico (76 mg) em tetra-hidrofurano/metanol (1 % ml/1 ml) foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono a 20% (15 mg), e a mistura foi hidrogenada sob 4 atmosferas.
A mistura foi filtrada através de Celita sob nitrogênio, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (51 mg). : 1H-RMN (CDCI3) 5: 3,57-3,31 (3H, m), 3,00-2,87 (1H, m), 2,78- P 2,39 (3H, m), 2,17-2,07 (1H, m), 1,93-1,78 (1H, m), 1,76-1,62 (3H, m), 1,53- 1,42 (12H, m). (11)Composto oticamente ativo de terc-butil éster de ácido 7- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1,7-diazaspiro[4,5]decano-1-carboxílico [Fórmula Química 122] | w ! terc-Butil éster de ácido 1,7-diazaspiro[4,5]decano-1-carboxílico | (51 mg) foi misturado com 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (36 mg), carbo- | nato de potássio (59 mg) e água (1 ml), e a mistura foi agitada durante 1,5 hora com refluxo.
A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e a ela foi adicionada água.
A mistura foi extraída com clorofórmio.
A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca-
1 e | ; 117/154 da sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O re- síduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (elu- ente: n-hexano/acetato de etila = 1/1, seguido por clorofórmio/metanol = 20/1) para fornecer o composto do título (60 mg). TH-RMN (CDCI3) 5: 10,58-10,90 (1H,m), 8,30 (1H,br s), 7,07 (1H, br s), 6,48-6,56 (1H, m), 4,66-4,87 (1H, m), 4,52-4,62 (1H, m), 3,82-3,95 (0,6H, m), 3,50-3,75 (1,4H, m), 3,31-3,50 (1H, m), 3,04-3,20 (0,6H, m), 2,85- 3,04 (1H, m), 2,58-2,74 (0,4H, m), 1,98-2,14 (1H, m), 1,40-1,90 (6H, m), 1,54 (3,6H, s), 1,48 (5,4H, s) = 10 (12)Composto oticamente ativo de 4-(1,7-diazaspiro[4,5]dec-7- iI)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [Fórmula Química 123] À N FS pu—n o N ' É NÓ SF o ; ss se A uma solução de ferc-butil éster de ácido 7-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,7-diazaspiro[4,5]decano-1-carboxílico (60 mg) em clorofór- mio(1,0ml) foram adicionados ácido clorídrico a 4M-acetato de etila (1,5 ml) e ácido clorídrico a 2M-metanol (0,5 ml), e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 2,5 horas.
A mistura reacional foi concentrada sob | pressão reduzida, e em seguida azeotropada com tolueno.
O resíduo foi neutralizado pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosa a 4M, e a elefoiadicionada solução de cloreto de sódio aquosa saturada.
A mistura foi extraída com clorofórmio.
O solvente orgânico separado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (30 mg). ?H-RMN (CDClI3) 5: 9,26 (1H, br s), 8,28 (1H, s), 7,04 (1H, d, J= 3,7 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,92-3,86 (2H, m), 3,81 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,72 (1H,d,J=13,0 Hz), 3,10-3,00 (2H, m), 1,94-1,80 (3H, m), 1,78- 1,70 (5H, m), 1,55-1,47 (1H, m). (13)Composto oticamente ativo de 3-0x0-3-[7-(7H-pirrolo[2,3-
| + 118/154 dlpirimidin-4-il)-1,7-diazaspiro[4,5]dec-1-il)propionitrila [Fórmula Química 124] NES CACAA = N TX. o SS O Do Sy | 4-(1,7-Diazaspiro[4,5]dec-7-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (30 mg) foi misturado com 1-cianoacetil-3,5-dimetilpirazol (38 mg), N,N-di- - 5 isopropiletilamina (42 ul) e 1,4-dioxano (1 ml), e a mistura foi agitada a 110ºC durante 75 minutos.
A mistura foi resfriada para a temperatura ambi- | : ente, e em seguida a ela foi adicionada solução de bicarbonato de sódio a- | quosa saturada.
A mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgâà- nica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pres- são reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna ! de sílica-gel (eluente: clorofórmio/acetato de etila = 1/2, seguido por cloro- | e fórmio/metanol = 25/1 a 20/1) para fornecer o composto do título (32 mg). ?H-RMN (DMSO-Ds) 5: 11,69 (1H, br s), 8,09 (1H, s), 7,19-7,15 (1H, m), 6,59-6,55 (1H, m), 4,74-4,66 (1H, m), 4,55-4,47 (1H, m), 3,95 (2H, s) 3,86-3,78 (1H, m), 3,57-3,48 (1H, m), 3,45-3,37 (1H, m), 2,99-2,82 (2H, | m), 1,89-1,68 (4H, m), 1,66-1,56 (2H, m), 1,55-1,47 (1H, m). | [a]D = +185,58º (25ºC, c = 1,04, metanol) [Preparação 8] | Um composto ativo óptico de 3-[3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-i1)-1,6-diazaspiro[3,4]oct-1-il]-3-0xopropionitrila (Composto 6) foi tratado de acordo com um método convencional para fornecer 1 hidrato do mesmo. 1H-RMN (DMSO-Ds) 5: 11,60 (1H, br s), 8,08 (1H, s), 7,11 (1H, s), 6,58 (1H, s), 4,16 (1H, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 4,11-3,61 (6H, m), 3,57 (1H, dd,J=7,65,6,26 Hz), 2,70-2,57 (2H, m), 2,24-2,10 (1H, m), 1,11 (SH, d, J= 6,9 Hz). As seguintes tabelas 1 a 3 mostram fórmulas estruturais e dados
: 119/154 espectrais de 'H-RMN dos compostos 1 a 95 preparados de acordo com as preparações acima.
Espectros de 1H-RMN são medidos em CDCI; ou DM- SO-ds usando-se tetrametilsilano como um padrão interno, e todos valores de 5 são mostrados em ppm.
A menos que de outro modo especificado, uma espectroscopia de RMN de 400MHz foi usada para medição.
Símbolos na tabela têm os seguintes significados. s: singleto d: dupleto t: tripleto .- 10 q: quarteto dd: duplo dupleto ' ddad: duplo duplo dupleto | brs: singleto amplo | m: multipleto 215 J: constante de acoplamento [Tabela 1-1 . | No. | Fórmula Estrutural Dados de RMN 1 CcHz3 Composto 1 | 1IH-RMN (DMSO-D6) à: (Substância 11,71 (1H, br s), 8,12 oticamente ati- | (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = N va) 3,5, 2,4 Hz), 6,65 (1H, dad, N J = 3,6, 1,9 Hz), 4,93- o W 4,88 (1H, m), 4,64-4,58 NOS NY N (1H, m), 4,24-4,18 (1H, EC m), 3,67 (2H, s), 3,61 NÉ >N (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,46- H 3,41 (1H, m), 3,03-2,95 (1H, m), 2,42-2,35 (1H, m), 2,34-225 (1H, m), 2,15-2,08 (1H, m), 1,83- 1,77 (1H, m), 1,57-1,43 (1H, m), 1,01 (3H, d, J = 7,1 Hz).
: 120/154 2 CcH3 Composto 2 | IH-RMN (DMSO-D6) õ: (Substância 11,70 (1H, br s), 8,14 oticamente ati- | (1H, s), 7,19 (1H, dd J = N va) 3,5, 2,4 Hz), 6,64 (1H, dd, N J = 3,6, 1,9 Hz), 5,03- O Nº 4,96 (1H, m), 4,66-4,59 NES N (1H, m), 4,11-4,06 (1H, a NY m), 3,70 (1H, d, J = 18,7 NÉ N Hz), 3,65 (1H, d, J = 18,7 H Hz), 3,60-3,55 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,97-2,89 (1H, m), 2,46- 2,41 (1H, m), 2,40-2,34 | (1H, m), 2,00-1,94 (1H, . m), 1,88-1,80 (1H, m), 1,64-1,51 (1H, m), 0,91 : (3H, d, J=7,1 Hz). | 3 Composto — 3|/1H-RMN (DMSO-D6) à: i N (Substância 11,73 (1H, br s), 8,13 CH oticamente ati- | (1H, s), 7,22-7,18 (1H, | ' N 2 N va) m), 6,67-6,63 (1H, m), Se S 4,96 (1H, d, J = 12,6 Hz), . N Y 4,68-4,60 (1H, m), 4,11- tz N 4,03 (1H, m), 4,01-3,93 H (1H, m), 3,71 (2H, s), 3,53 (1H, d, J = 12,6 Hz), | 2,98-2,88 (1H, m), 2,40- | 2,30 (1H, m), 2,03-1,90 (3H, m), 1,83-1,75 (1H, | m), 1,59-1,45 (1H, m). 4 F Composto 4 | IH-RMN (DMSO-D6) àõ: | F (Substância 11,68 (1H, br s), 8,11 N oticamente ati- | (1H, s), 7,17-7,14 (1H, TN va) m), 6,58 (1H, dd, J = 3,3, no NS 1,8 Hz), 4,66-4,58 (2H, X m), 4,24-4,13 (2H, m), N Y 4,12-4,02 (1H, m), 3,89- Le N 3,78 (3H, m), 2,68-2,58 H (1H, m), 2,56-245 (1H, m).
| a 121/154 [Tabela 1-2 F.
F Composto — 5| IHRMN (DMSO-D6) à: (Substância 11,74 (1H, br s), 8,15 (1H, oticamente s), 7,22-7,19 (1H, m), 6,65- N ativa) 6,62 (1H, m), 5,13-5,07 N FX (1H, m), 4,69-4,46 (3H, m), OW 3,83 (1H, d, J = 18,8 Hz), NÓS N 3,77 (1H, d, J = 19,2 Hz), E Z 3,61-3,55 (1H, m), 2,99- NON 291 (1H, m), 2,39-2,29 (1H, m), 2,26-2,19 (1H, m), 1,99-1,91 (1H, m), 1,63- 1,48 (1H, m). . CH;z Composto — 6| 1IHRMN (DMSO-D6) õ: (Substância 11,60 (1H, br s), 8,08 (1H, N oticamente s), 7,11 (1H, dd, J = 3,5, * TN ativa) 2,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = NÚ No 3,4, 1,9 Hz), 4,18-4,14 (1H, m), 4,09-393 (3H, m), NO SFR 3,84-3,73 (1H, m), 3,71 É > (1H, d, J = 19,0 Hz), 3,66 ss.
NON (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,58 : (1H, dd, J = 8,2, 6,0 Hz), : 2,70-2,58 (2H, m), 2,24 : 2,12 (1H, m), 1,12 (3H, d, J =7,1 Hz). ! 7 Composto — 7| IHRMN (DMSO-D6) à (Substância 11,69 (1H, br s), 8,09 (1H, N oticamente s), 7,19-7,15 (1H, m), 6,59- N IN ativa) 6,55 (1H, m), 4,74-4,66 O “ (1H, m), 4,55-4,47 (1H, m), NÓS 3,95 (2H, s), 3,86-3,78 (1H, VU» m), 357-348 (1H, m), NON 3,45-3,37 (1H, m), 2,99- 2,82 (2H, m), 1,89-1,68 (4H, m), 1,66-1,56 (2H, m), 1,55-1,47 (1H, m). Racemato I1HRMN (DMSO-D6) à: Nº EH 11,66-11,52 (1,0H, m), 8,28 yN (0,1H, s), 8,10 (0,3H, s), nº 8,08-8,05 (0,6H, m), 7,15- 7,06 (1,0H, m), 6,63-6,51 Oo À (1,0H, m), 4,49-4,16 (0,5H, RAN m), 4,063,74 (2,0H, m), H 3,66-2,72 (9,5H, m), 2,44- 2,32 (0,5H, m), 2,15-1,65 (6,5H, m).
| . 122/154 Tabela 1-3 F Enantiômero 1H-RMN (DMSO-D6) õ: F de composto 4. | 11,68 (1H, br s), 8,11 (1H, N s), 7,17-7,15 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J = 3,2, 1,7 N UN, Hz), 4,65-4,59 (2H, m), 4,22-4,15 (2H, m), 4,13- DS 4,01 (2H, m), 3,86 (1H, d, CA, J=19,0 Hz), 3,80 (1H, d, NA J = 19,2 Hz), 2,69-2,58 (1H, m), 2,56-245 (1H, m). CH;z Enantiômero — | IH-RMN (DMSO-D6) õ: de composto 6 | 11,60 (1H, br s), 8,08 (1H, S N s), 7,11 (1H, dd, J = 3,2, 2,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = : N TR, 3,4, 1,9 Hz), 4,18-4,14 (1H, m), 4,09-3,93 (3H, NOR m), 3,86-3,74 (1H, m), É 2 3,71 (1H, d, J = 18,7 Hz), o N N 3,66 (1H, d, J = 19,0 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 8,2, 6,0 ' Hz), 2,69-2,58 (2H, m), e 2,24-2,12 (1H, m), 1,12 . (3H, d, J=7,1 Hz). 11 CH; Enantiômero — | IH-RMN (DMSO-D6) õ: de composto 2 | 11,70 (1H, br s), 8,14 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J = 3,5, | N 2,4 Hz), 6,64 (1H, dd, J = N Vas 3,7, 2,0 Hz), 5,02-4,97 | ON (1H, m), 4,66-4,59 (1H, | NORA N m), 4,114,06 (1H, m), É 2 3,70 (1H, d, J = 18,7 Hz), N N 3,65 (1H, d, J = 19,0 Hz), 3,60-3,56 (1H, m), 3,45 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,98- 2,89 (1H, m), 2,46-2,41 (1H, m), 2,39-2,34 (1H, m), 2,00-1,94 (1H, m), 1,87-1,81 (1H, m), 1,64- 1,51 (1H, m), 0,91 (3H, d, J=7,1H2.
| ; 123/154 12 CH; Enantiômero 1H-RMN (DMSO-D6) õ: de composto 1 | 11,71 (1H, br s), 8,13 (1H, ú s), 7,20 (1H, dd, J = 3,5, 2,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J = N 2 NX 35, 1,8 Hz), 4,93-4,88 W (1H, m), 4,64-4,58 (1H, NWA ON m), 4,24-4,18 (1H, m), Ad 3,68 (2H, s), 3,61 (1H, d, NR J =128 Hz), 345-3,41 (1H, m), 3,04-2,95 (1H, m), 242235 (1H, m), 2,34-2,25 (1H, m), 2,15- 2,08 (1H, m), 1,85-1,76 (1H, m), 1,57-1,43 (1H, : m), 1,01 (3H, d, J = 7,1 Hz). * abela 1-4 13 Diastereômero | 1H-RMN (DMSO-D6) õ: & de composto 34 | 11,56 (1H, br s), 8,07 EO (Substância (1H, s), 7,12-7,08 (1H, - N O oticamente ati-|m), 6,50-6,46 (1H, m), : CH;z va) 4,84 (1H, q, J = 6,5 H2), nº 4,05-3,98 (1H, m), 3,92 , kk TS (2H, s), 3,82-3,74 (1H, * SW ON m), 3,51-344 (2H, m), H 2,68-2,59 (1H, m), 2,20- | 2,13 (1H, m), 1,97-1,90 (1H, m), 1,89-1,79 (3H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,5 Hz). 14 CH;3 Diastereômero | 1H-RMN (DMSO-D6) õ: de composto 20 | 11,71 (1H, br s), 8,13- N (Racemato) 8,09 (1H, m), 7,21-7,16 TN (1H, m), 6,67-6,63 (1H, N O N m), 4,91-4,84 (1H, m), 4,69-4,61 (1H, m), 4,51- DA 4:44 (1H, m), 3,77 (1H, d, NÉ N J=18,6 Hz), 3,69 (1H, d, H J =18,6 Hz), 3,65 (1H, d, J = 15,3 Hz), 2,94-2,85 (1H, m), 2,38-2,29 (1H, m), 2,22-2,16 (1H, m), 1,97-1,91 (1H, m), 1,79- , 1,71 (1H, m), 1,58-1,48 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,3 Hz).
. 124/154 CH; Racemato — de | 1H-RMN (CDCI3) 5: 9,35 CF composto 1 (1H, br s), 8,30 (1H, s), N 7,07 (1H, dd, J = 36, 2,3 TN Hz), 6,53 (1H, dd, J=3,6, No 1,9 Hz), 5,09-5,03 (1H, NA m), 4,65-4,59 (1H, m), Ud > 4,35-4,30 (1H, m), 3,81- No 3,76 (1H, m), 3,60-3,55 (1H, m), 3,21-3,13 (1H, m), 3,21 (2H, s), 2,74-2,65 (1H, m), 2,59-249 (1H, m), 2,232,17 (1H, m), 1,93-1,86 (1H, m), 1,72- 1,60 (1H, m), 1,13 (3H, d, . J=7,1 H2. 16 | CH; Diastereômero | 1HRMN (DMSO-D6) õ: ” O. único (Racema- | 11,73 (1H, br s), 8,12 (1H, no IR to) s), 7,227,19 (1H, m), O 6,65-6,62 (1H, m), 4,99- DA 4,92 (1H, m), 4,64-4,57 Cy (1H, m), 4,094,01 (1H, ' NOR m), 4,00-392 (1H, m), ' 3,69 (2H, s), 3,49-3,44 : (1H, m), 2,60-2,52 (1H, . m), 2,08-1,90 (4H, m), 1,75-1,65 (1H, m), 0,98 GH, d, J=6,5 Hz). [Tabela 1-5. | 17 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: a 11,61 (1H, br s), 8,08 (1H, TN s), 7,12 (1H, dd, J = 33, No N 2,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = nº 3,5, 1,8 Hz), 4,29-4,20 Ut NY (1H, m), 4,08-3,74 (5H, No m), 3,70 (2H, s), 2,69-2,58 H (1H, m), 2,43-236 (1H, m), 2,35-227 (1H, mM), 2,23-2,14 (1H, m).
. 125/154 ! 18 Diastereômero | IHRMN (CDCI3) & CP único — (Race- | 10,33 (1H, br s), 8,31 (1H, SS mato) s), 7,09 (1H, dd, J = 3,5, EH NON 2,0 Hz), 6,53-6,49 (1H, NÓS m), 5,084,99 (1H, m), U > 4,97-4,88 (1H, m), 4,29- NON 421 (1H, m), 4,184,11 (1H, m), 3,88-381 (1H, m), 3,25 (2H, s), 2,88-2,79 (UH, m), 2,44-2,36 (1H, m), 2,10-2,02 (1H, m), 1,92-1,79 (2H, m), 1,78- 1,71 (1H, m), 1,42 (3H, d, J=7,1 Hz). 19 CH; Diastereômero | IHRMN (DMSO-D6) õ: de composto 6 | 11,57 (1H, br s), 8,07 (1H, N (Racemato) s), 7,11 (1H, dd, J = 3,6, TN 2,4 Hz), 6,57 (1H, dd J = ; No o N 34, 1,8 Hz), 4,314,22 . (1H, m), 4,184,13 (1H, : OS m), 4,09:3,94 (1H, m), . nNÉN 3,91-3,73 (2H, m), 3,67 H (2H, s), 3,59-3,53 (1H, m), 2,80-2,71 (1H, m), 2,45- 2,36 (1H, m), 2,30-2,19 (1H, m), 1,45 (3H, d, J = 6,9 Hz). CHz3 Diastereômero | 1H-RMN (CDCI3) 5: 9,04 de composto |(1H, br s), 8,32 (1H, s), N 14 (Racemato) |7,09-7,06 (1H, m), 6,56- N 6,53 (1H, m), 5,10-5,05 ON (1H, m), 4,724,66 (1H, NORA N m), 453447 (1H, m), É 3,78-3,73 (1H, m), 3,30 NÉ N (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,25 H (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,12- 3,04 (1H, m), 2,77-2,69 (1H, m), 2,23-2,17 (1H, m), 1,95-1,85 (3H, m), 1,59 (4H, d, J =6,3 Hz).
' 126/154 Tabela 1-6 21 CH; Racemato —de| 1IH-RMN (DMSO-D6) õ: composto 6 11,59 (1H, br s), 8,07 FAN (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = " 3,2, 2,6 Hz), 6,57 (1H, dad, No J =34,17 Hz), 4,18 NEN 4,12 (1H, m), 4,08-3,92 Ut > BH, m), 3,84-3,72 (1H, NON m), 3,70 (1H, d, J = 18,8 Hz), 3,65 (1H, d, J = 18,8 Hz), 3,59-3,54 (1H, m), 2,68-2,58 (2H, m), 2,22- , 2,11 (1H, m), 1,11 (3H, d, J=7,2H2). 22 Enantiômero de | 1H-RMN (DMSO-D6) õ: . composto 7 11,689 (1H, br s), 8,09 N (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = N IN 3,5, 2,6 Hz), 6,57 (1H, dd, o RW J = 3,5, 1,9 Hz), 4,73 nº N 4,66 (1H, m), 4,55-4,48 : Ú N (1H, m), 3,95 (2H, s), ; NÓ TN 3,85-3,78 (1H, m), 3,56- . H 3,49 (1H, m), 3,45-3,37 : (1H, m), 2,98-2,82 (2H, : m), 1,89-1,69 (4H, m), 1,65-1,56 (2H, m), 1,55- 1,48 (1H, m). 23 CH;3 Racemato — de | 1H-RMN (DMSO-D6) à: composto 2 11,70 (1H, br s), 8,14 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = N 3,7, 2,6 Hz), 6,64 (1H, dad, N J = 3,77, 1,9 Hz), 5,02 O 4,96 (1H, m), 4,65-4,59 NORA N (UH, m), 4,11-4,05 (1H, U > m), 3,70 (1H, d, J = 18,8 NÓ N Hz), 3,65 (1H, d, J = 18,8 H Hz), 3,59-3,54 (1H, m), 3,46-3,42 (1H, m), 2,97- 2,88 (1H, m), 2,47-2,33 (2H, m), 2,00-1,93 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,63-1,50 (1H, m), 0,90 GH, d, ) = 7,2 Hz).
í -.. - EN , 127/154 24 ==N Diastereômero 1H-RMN (DMSO-D6) à: EA único (Racema- | 11,59 (1H, br s), 8,09 O to) (1H, s), 7,12 (1H, dd, J = nº “CH; 3,2, 2,6 Hz), 6,52 (1H, dd, NR J=3,5,1,9 Hz), 445 (1H, ú 2 q, J = 6,4 Hz), 4,08-3,99 NON (3H, m), 3,81 (1H, d, J = 18,8 Hz), 3,81-3,71 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 18,8 Hz), 3,01-2,92 (1H, m), 2,31-2,24 (1H, m), 2,20- 2,12 (1H, m), 2,09-2,01 (1H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz). abela 1-7 - 25 Enantiômero de | IH-RMN (DMSO-D6) à: CH composto 3 11,72 (1H, br s), 8,13 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 3,5, 2,6 N 2 NX Hz), 6,64 (1H, dd, J = 3,6, N 1,9 Hz), 4,96 (1H, d J = . À Ds N 12,6 Hz), 4,68-4,59 (1H, m), , U'> N 4,11-4,04 (1H, m), 4,00-3,93 . NOAH (1H, m), 3,71 (2H, s), 3,53 e (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,98- i 2,90 (1H, m), 2,39-2,30 (1H, m), 2,01-1,93 (3H, m), 1,82- 1,75 (1H, m), 1,59-1,46 (1H, m). : 26 F Racemato — de| IH-RMN (DMSO-D6) à: F composto 4 11,67 (1H, br s), 8,11 (1H, N s), 7,16 (1H, dd, J = 3,3, 2,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 3,5, : N TR, 2,0 Hz), 4,65-4,57 (2H, m), 4,23-4,14 (2H, m), 4,12-4,01 N SN (1H, m), 3,89-3,78 (1H, m), Le, 3,85 (1H, d, J = 19,2 Hz), H 3,79 (1H, d, J = 19,0 Hz), 2,66-2,58 (1H, m), 2,56-2,46 (1H, m).
; 128/154 : 27 F F Enantiômero de | IHRMN (DMSO-D6) 3: composto 5 11,74 (1H, br s), 8,15 (1H, s s), 7,22-7,19 (1H, m), 6,65- ! 6,62 (1H, m), 5,13-5,07 (1H, N 2 X m), 4,70-4,46 (3H, m), 3,83 N (1H, d, J = 18,8 Hz), 3,77 Y VN (1H, d, J = 19,0 Hz), 3,61- Liz N 3,54 (1H, m), 2,99-2,90 (1H, H m), 2,39-2,29 (1H, m), 2,26- 2,19 (1H, m), 1,99-1,90 (1H, m), 1,64-1,48 (1H, m). 28 cH, CHs Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ:
3. 11,70 (1H, br s), 8,15 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J = 3,6, 2,5 | N Hz), 6,65 (1H, dd, J = 3,6, l N 1,9 Hz), 5,11-5,03 (1H, m), ; ON 4,60-4,52 (1H, m), 3,78 (1H, NR N d, J=7,9 Hz), 3,70 (1H, d, J É = 18,7 Hz), 3,65 (1H, d J = NÓ N 18,7 Hz), 3,52 (IH, d, J = H 7,9 Hz), 3,50-3,46 (1H, m), $ 3,07-2,99 (1H, m), 2,34-2,25 ' (1H, m), 2,23-2,18 (1H, m), : 1,91-1,83 (1H, m), 1,57-1,44 . (1H, m), 1,23 (3H, s), 0,99 (3H, s). [Tabela 1-8 29 Racemato 1H-RMN (CDCI3) 3: 9,43 CR (1H, br s), 8,28 (1H, s), 7,04 N FX (1H, dd, J = 3,5, 2,1 Hz), 6,52 | o o (1H, dd, J = 3,6, 1,5 Hz), Ut > A 5,99-5,89 (1H, m), 5,33-5,27 NE A (1H, m), 5,23-5,18 (1H, m), 4,75-4,68 (1H, m), 4,62-4,55 (1H, m), 4,14-4,08 (1H, m), 4,05-4,01 (2H, m), 3,81-3,76 (2H, m), 3,68-3,61 (1H, m), 3,56-3,48 (1H, m), 3,21-3,11 (2H, m), 2,66-2,54 (2H, m), 2,12-2,04 (1H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,83-1,65 (3H, m), 1,58-1,51 (1H, m).
| : 129/154 Enantiômero de | 1H-RMN (CDCI3) à: 9,54 | composto — 36. | (1H, br s), 8,29 (1H, s), 7,06 N oH | Configuração de | (1H, dd, J = 3,6, 1,7 Hz), | N A a-carbono — de | 6,54-6,50 (1H, m), 4,71-4,64 Oo CH carbonila é S|(2H,m),4,304,23 (1H, m), NR 3 | (derivado — de |4,06-4,00 (1H, m), 3,74 (1H, É NY reagentes). br s), 3,57-351 (2H, m), NEN 3,29-3,21 (1H, m), 3,19-3,10 H (1H, m), 2,11-2,04 (1H, m), 1,98-1,72 (5H, m), 1,62-1,56 (1H, m), 1,38 (3H, d, J = 6,5 Hz). 31 | RF Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 11,79 (1H, br s), 8,15 (1H, | N s), 7,23 (1H, dd, J = 3,5, 2,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 3,5, N PN 1,9 Hz), 4,83-4,76 (1H, m), NR.
N 4,73-4,61 (2H, m), 4,11 (1H, Ú by d, J = 19,0 Hz), 4,00 (1H, d, No J =19,2 Hz), 3,64-3,50 (2H, i H m), 3,28-3,18 (1H, m), 2,35- : 2,26 (2H, m), 2,11-2,02 (1H, * m), 1,93-1,83 (1H, m), 1,79- " 1,71 2H, m). * 32 F Racemato 1HRMN (DMSO-D6) à: F À NV 11,73 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,19-7,16 (1H, m), 6,64-6,60 N IN (1H, m), 4,52-3,96 (4H, m), N 4,14 (1H, d, J = 19,0 H2), o 4,00 (1H, d, J = 19,2 Hz), LL, 3,61-3,54 (2H, m), 2,46-2,42 NA (1H, m), 2,11-2,01 (1H, m), 1,99-1,91 (1H, m), 1,87-1,76 (1H, m). abela 1-9 l 33 Diastereômero | IHRMN (DMSO-D6) &: | N de composto 42 | 11,60 (1H, br s), 8,10 (1H, s), | K ; IN (Substância oti- |7,13-7,11 (1H, m), 6,45-6,43 cho RN, camente ativa) | (1H, m), 4444,31 (2H, m), ESA 4,00 (2H, s), 3,68-3,59 (1H, k m), 3,52-3,39 (2H, m), 2,87- | NTN 2,80 (1H, m), 1,99-1,90 (1H, m), 1,83-1,73 (4H, m), 1,36 3H, d, J=6,0 Hz).
f | : 130/154 34 = Diastereômero 1H-RMN (DMSO-D6) à: ' N < =º de composto 13 | 11,59 (1H, br s), 8,08 (1H, O (Substância oti-|s), 7,13-7,10 (1H, m), 6,57- | Nº “CHz camente ativa) | 6,52 (1H, m), 4,24-4,16 (1H, nº m), 4,08 (1H, d, J = 19,0 k D Hz), 4,00 (1H, d, J = 19,0 SÕN N | Hz), 3,79-367 (2H, m), H 3,59-3,53 (1H, m), 3,52-3,44 (1H, m), 1,91-1,65 (6H, m), 1,23 (3H, d, J =6,7 Hz). Diastereômero 1H-RMN (CDCI3) 35: 9,88 de composto 36 | (1H, br s), 8,30 (1H, s), N ou | (Substância oti-|7,09-7,05 (1H, m), 6,54-6,51 N DA camente ativa). | (1H, m), 4,79-4,72 (1H, m), Oo CH Configuração de | 4,63 (1H, d, J = 12,3 Hz), NES 3 la-carbono — de |4,33 (1H, dt, J = 6,6, 6,6 L A carbonila é S| Hz), 4,10 (1H, dy J=12,5 . nº N (derivado de | Hz), 3,88 (1H, br s), 3,72- ' H reagentes). Po- | 3,65 (1H, m), 3,46-3,38 (1H, . laridade — maior | m), 3,24-3,16 (1H, m), 3,14- o sobre TLC (clo- | 3,06 (1H, m), 2,21-2,14 (1H, rofór- m), 2,03-1,52 (6H, m), 1,34 mio/metanol = |(3H,d,J=6,5H2z). 10/1) do que o ! composto 36. 36 Diastereômero 1H-RMN (CDCI3) à: 10,07 de composto | (1H, br s), 8,80 (1H, s), N ou |35, Enantiômero | 7,10-7,06 (1H, m), 6,54-6,50 | N DA de — composto |(1H,m),4,73-4,64 (2H, m), O CH 30. Configura- | 4,27 (1H, dt, J = 6,5, 6,5 NÓS NX * ção de a- | Hz), 4,07-4,01 (1H, m), 3,77 C carbono de car- | (1H, br s), 3,60-3,51 (2H, NÓ TN bonila é R (deri- | m), 3,30-3,21 (1H, m), 3,19- H vado de reagen- | 3,10 (1H, m), 2,12-2,04 (1H, tes). Polaridade | m), 1,98-1,57 (6H, m), 1,38 menor sobre | (3H, d, J= 6,5 Hz). TLC (clorofór- mio/metanol = 10/1) do que o composto 35.
; 131/154 abela 1-10 37 F Racemato — de | IH-RMN (DMSO-D6) à: F composto 5 11,73 (1H, br s), 8,15 (1H, | s), 7,21 (1H, dd, J=3,4,2,6 N Hz), 6,64 (1H, dd, J = 3,6, ; N 2,0 Hz), 5,14-5,07 (1H, m), O 4,70-4,46 (3H, m), 3,83 (1H, NÃ N d, J = 18,9 Hz), 3,77 (1H, d, | Y J = 18,9 Hz), 3,62-3,56 (1H, Cd m), 3,00-2,91 (1H, m), 2,40- NO 2,29 (1H, m), 2,27-2,20 (1H, m), 1,99-1,91 (1H, m), 1,63- 1,49 (1H, m). | 38 CHz Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) 3: CH; 11,56 (1H, br s), 8,06 (1H, | N s), 7,11-7,08 (1H, m), 6,55 YAN (1H, dd, J = 3,5, 1,9 Hz), no NS 4,18-4,07 (2H, m), 3,97-3,85 (2H, m), 3,71 (2H, s), 3,65 o (2H, s), 2,43-2,22 (2H, m), : UU > 1,24 (3H, s), 1,20 (3H, s). - N N + 39 Racemato 1H-RMN (CDCI3) 5: 10,34 : ch (1H, br s), 8,29 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,52 N FX (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,76- ! AA 4,68 (1H, m), 4,59 (1H, d, J 4 > Hs = 13,0 Hz), 4,11 (1H, d, J = NON 12,8 Hz), 3,75-3,70 (2H, m), 3,66-3,60 (1H, m), 3,54-3,47 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,22- 3,12 (2H, m), 2,64-2,51 (2H, m), 2,12-2,04 (1H, m), 1,96- 1,61 (5H, m), 1,59-1,52 (1H, m). 40 CH; Diastereômero | IHRMN (DMSO-D6) &: R único (Substân- | 11,73 (1H, br s), 8,14 (1H, s), F N cia oticamente | 7,17 (1H, dd, J=3,5,2,3 Hz), IN ativa) 6,61 (1H, dd, J = 3,5, 1,6 Hz), No RW 4,47-4,37 (1H, m), 4,304,24 nº N (1H, m), 4,224,05 (2H, m), U NY 4,12 (1H, d, J = 19,2 Hz), 4,04 nNÔN (1H, d, J = 19,0 Hz), 3,65- H 3,60 (1H, m), 3,54-3,48 (1H, m), 2,70-2,64 (1H, m), 2,08- 1,97 (1H, m), 1,71-1,63 (1H, m), 1,08 (3H, d, J = 7,0 Hz).
| ã 132/154 | Tabela 1-11 CH Racemato 1IHRMN (DMSO-D6) à: 11,57 (1H, br s), 8,07 (1H, s), Hi N 7,09 (1H, dd, J = 3,5, 24 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 3,5, 2,0 Hz), N IN 4,01-3,81 (4H, m), 3,96 (1H, d, N J = 18,7 Hz), 3,90 (1H, d, J = Oo 19,0 Hz), 348342 (2H, m), Cy 2,46-2,37 (1H, m), 2,16-2,06 NOR (1H, m), 1,77-1,69 (2H, m), 1,03 (3H, s), 0,98 (3H, s). 42 Diastereômero | IHRMN (DMSO-D6) 7: N de composto | 11,57 (1H, br s), 8,08 (1H, s), ( | 33 (Substância | 7,11-7,09 (1H, m), 6,50 (1H, CHPN IN oticamente dd, J = 3,5, 1,6 Hz), 4,73-4,65 N | ativa) (1H, m), 4,294,23 (1H, m), NÔ SFA 3,94 (2H, s), 3,72-3,66 (1H, k m), 3,51-3,44 (1H, m), 3,43- NON 3,36 (1H, m), 3,23-315 (1H, m), 2,28-221 (1H, m), 2,13- . 2,05 (1H, m), 1,94-1,86 (2H, - m), 1,60-1,54 (1H, m), 1,31 : (3H, d, J=6,5 Hz). é 43 Mistura de di- | IH-RMN (CDCI3) 5: 10,97- astereômero. 10,54 (1H, m), 8,30 (1H, s), Nº e, | Configuração |7,11-7,08 (1H, m), 6,51 (1H, d, N 2 de a-posição|J=3,2Hz),4,804,59 (2H, m), Oo OH de carbonila|4,364,24 (1H, m), 4,124,01 nÔ de amida é S. | (1H, m), 3,89 (1H, br s), 3,71- RN 3,65 (0,5H, m), 3,58-3,51 (1H, SN N m), 3,45-3,37 (0,5H, m), 3,29- H 3,05 (2H, m), 2,21-2,14 (0,5H, m), 2,11-2,04 (0,5H, m), 2,02- 1,70 (5H, m), 1,66-1,53 (1H, m), 1,39-1,32 (3H, m). 44 Racemato 1H-RMN (CDCI3) 5: 10,67- 10,25 (1H, m), 8,30 (1H, s), N 7,11-7,07 (1H, m), 6,52 (1H, d, N 1 J'=3,2 Hz), 4,78-4,71 (1H, m), ! O bu 4,70-4,64 (1H, m), 4,09 (1H, d, Nº N J = 15,3 Hz), 4,04-3,98 (1H, R | m), 4,03 (1H, d, J = 15,3 Hz), SN N 3,67 (1H, br s), 3,50-3,42 (1H, H m), 341-3,32 (1H, m), 3,26- 3,17 (1H, m), 3,17-3,08 (1H, | m), 2,18-2,10 (1H, m), 2,04 1,58 (GH, m).
| : 133/154 [Tabela 1-12 45 Mistura de di- | 1H-RMN (CDCI3) à: 10,62 N astereômero. | (1H, br s), 8,30 (1H, s), 7,08 ps Configuração | (1H, d,J=3,5 Hz), 6,54- NOS de a-posição |6,50 (1H, m), 4,75-4,57 (2H, nº NX OCH; de carbonila|m),4,20-4,12 (1H, m), 4,05- ks | de amida é S 3,99 (1H, m), 3,85-3,78 N N (derivado — de | (0,5H, m), 3,67-3,62 (1H, ácido (S)-)-2- | m), 3,54-346 (0,5H, m), metoxipropiô- |3,37-3,35 (3H, m), 3,27-3,12 nico). (2H, m), 2,13-2,04 (1H, m), 1,99-1,49 (6H, m), 1,41-1,36 (3H, m). 46 Mistura de di- | 1H-RMN (CDCI3) 5: 10,98 | astereômero. | (1H, brs), 8,30 (1H, s), 7,09 Nº cH; Configuração |(1H,d,J=3,5 Hz), 6,53- nº DA de —a-posição | 6,50 (1H, m), 4,74-4,58 (2H, O OxcH, | de —carbonita | m), 4,20-4,12 (1H, m), 4,05- DN | Y de amida é R13,99 (1H, m), 3,85-3,78 E N (derivado — de | (0,5H, m), 3,68-3,62 (1H, : NOR ácido (R)-(+)-|m), 3,53-346 (0,5H, m), + 2- 3,37-3,35 (3H, m), 3,27-3,14 metoxipropiô- | (2H, m), 2,13-2,04 (1H, m), : ' nico). 1,99-1,48 (6H, m), 1,40-1,36 (3H, m). 47 Mistura de di- | IHRMN (DMSO-D6) à: CF astereômero. 11,67 (1H, br s), 8,11 (0,5H, Hz Configuração |s), 8,10 (0,5H, s), 7,18-7,16 : N PS o |de a-posição|(1H,m), 6,58 (0,5H, dd, J = ; A A de carbonila|3,5,1,8 Hz), 6,51 (0,5H, dd, N | NY CH; | de amida é S |J =3,7, 1,8 Hz), 5,10-5,03 k, N (derivado — de | (1H, m), 4,70-4,60 (1H, m), ! H cloreto de (S)- | 4,52-4,45 (1H, m), 3,88-3,79 )-2- (1H, m), 3,77-3,70 (0,5H, acetoxipropio- | m), 3,61-3,51 (1H, m), 3,49- nila). 3,41 (0,5H, m), 3,01-2,82 (2H, m), 2,05 (1,5H, s), 2,04 (1,5H, s), 1,91-1,72 (4H, m), 1,66-1,56 (2H, m), 1,50-1,43 (1H, m), 1,35 (1,5H, d J = 6,8 Hz), 1,31 (1,5H, d, J = 6,8 Hz). | | j 134/154 Racemato I1H-RMN (DMSO-D6) à: 11,67 (1H, br s), 8,08 (1H, N s), 7,15 (1H, dd, J = 3,5, 2,3 N dx Hz), 6,56 (1H, dd, J = 3,6, O OCH 1,7 Hz), 4,72-4,66 (1H, m), Ne | Y 4,48 (1H, d, J = 12,5 H2), SE 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), NR 3,94 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,89 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,53-3,46 (1H, m), 3,39-3,34 (1H, m), 3,30 (3H, s), 2,99- 2,89 (2H, m), 1,85-1,66 (4H, m), 1,62-1,52 (2H, m), 1,51- 1,45 (1H, m). Tabela 1-13 49 Racemato I1H-RMN (DMSO-D6) õ: CR 11,64 (1H, br s), 8,08 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 3,5, 2,6 N IN Hz), 6,54 (1H, dd, J = 3,6, Nes O 1,7 Hz), 5,97 (1H, t J = 5,6 : k | Hz), 4,72-4,64 (1H, m), 4,40 : NON (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,87 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,39- , 3,29 (1H, m), 3,28-3,21 (1H, ] m), 3,07-3,00 (2H, m), 2,96- 2,84 (2H, m), 1,83-1,65 (4H, m), 1,62-1,47 (2H, m), 1,44- 1,37 (1H, m), 1,02 (3H, t, J =7,1 Hz). 50 Racemato 1H-RMN (CDCI3) 5: 10,68 N o (1H, br s), 8,28 (1H, s), 7,07 A (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,51 N Z CH (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,75- À 4,68 (1H, m), 4,67-4,61 (1H, o m), 4,64 (1H, d, J = 146 &, N Hz), 4,60 (1H, d, J = 14,8 H Hz), 4,06-4,01 (1H, m), 3,58-3,51 (1H, m), 3,49-3,42 (1H, m), 3,21-3,07 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,13-2,05 (1H, m), 2,03-1,81 (3H, m), 1,79- 1,55 (3H, m).
| : 135/154 51 Racemato TH-RMN (CDCI3) 5: 9,34 N (1H, br s), 828 (1H, s), FA, 7,00-6,97 (1H, m), 6,58-6,54 NS Sy (1H, m), 4,19-3,95 (2H, m), ESA 3,84-3,45 (6H, m), 3,24-3,08 kh | (2H, m), 2,28-2,14 (2H, m), NON 2,07-1,90 (5H, m), 1,85-1,61 2H, m). 52 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) &: 11,68 (1H, br s), 8,10 (1H, N s), 7,16 (1H, dd, J = 3,5, 2,6 Nº ANH Hz), 6,82 (1H, t, J = 5,6 Hz), O sy 6,59 (1H, dd, J = 3,7, 1,9 N Ds Hz), 4,75-4,67 (1H, m), 2 N 4,51-4,45 (1H, m), 4,03 (2H, H d, J = 5,8 Hz), 3,86-3,81 (1H, m), 3,44-3,37 (1H, m), 3,32-3,25 (1H, m), 2,97-2,85 (2H, m), 1,88-1,69 (4H, m), 1,66-1,52 (2H, m), 1,52-1,45 UH, m). - abela 1-14] ' 53 Racemato 1H-RMN (CDCI3) 5: 10,30- ; N 10,10 (1H, m), 8,33 (1H, s), . ii 7,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), N N 6,60 (1H, d, J = 3,0 Hz), nº N 4,10-4,03 (1H, 8,10 (1H, | Ut > m), 3,87-3,62 (3H, m), 2,53 NO (2H, t, J = 6,7Hz), 2,22-2,08 (1H, m), 1,99-1,85 (GH, m) 54 | CH; Diastereômero | 1H-RMN (DMSO-D6) 5: único (Subs-| 12,75 (1H, br s), 8,32 (1H, N tância —otica- | s), 7,49-7,45 (1H, m), 6,98- N VAN mente ativa) |6,93 (1H, m), 4,26-3,78 N (5H, m), 3,97 (2H, s), 3,58- O 3,23 (2H, m), 2,83-2,73 Le nó He (1H, m), 2,28-2,20 (1H, m), H 2,17-1,96 (2H, m), 1,70- 1,49 (1H, m), 1,02 (3H, d, J =6,7 Hz). | é 136/154 k FR Racemato 1IH-RMN (DMSO-D6) à: F 11,70 (1H, br s), 8,14 (1H, N s), 7,18 (1H, dd, J = 3,5, 2,3 W IN Hz), 6,63 (1H, dd, J = 3,5, o 1,9 Hz), 4,22-4,01 (5H, m), o 3,96-3,82 (1H, m), 3,72-3,60 E, (2H, m), 2,86-2,77 (1H, m), DS 2,72-2,51 (2H, m), 2,41-2,30 (1H, m). 56 F Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: F. 11,67 (1H, br s), 8,11 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 3,5, N 2,6 Hz), 6,61 (1H, dd, J = N IN 3,7, 1,9 Hz), 4,90-4,84 o (1H, m), 4,63-4,56 (1H, NA N m), 4,06 (1H, d, J = 19,0 É Hz), 3,99 (1H, d, J = 19,0 NÓ >N Hz), 3,94-3,88 (1H, m), H 3,67-3,60 (1H, m), 3,56- 3,49 (1H, m), 3,16-3,08 (1H, m), 2,81-2,71 (1H, ' m), 2,48-237 (2H, m), « *? 2,00-1,90 (2H, m), 1,85- : 1,72 (1H, m). abela 1-15 | 57 Racemato 1HRMN (DMSO-D6) &: | YR 11,59 (1H, br s), 8,08 (1H, s), | N 7,13-7,10 (1H, m), 6,55 (1H, Õ dd, J=3,2, 1,6 Hz), 4,33-4,28 NA, À (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,97- > N 3,54 (3H, m), 3,48-3,29 (2H, No m), 2,61-2,53 (1H, m), 2,30- 2,06 (1H, m), 1,82-1,47 (6H, m). 58 Racemato 1HRMN (DMSO-D6) &: 11,67 (1H, br s), 8,10 (1H, s), N 7,16 (1H, dd, y = 3,5, 2,6 Hz), Nº A-NH 6,56 (1H, dd, J = 3,6, 1,7 Hz), o 6,46 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,74- NR 4,67 (1H, m), 4,45 (1H, d J = ” Y 12,5 Hz), 3,87 (1H, d, J = 12,8 NÓ N N Hz), 3,43-3,36 (1H, m), 3,30- H 3,24 (3H, m), 2,96-2,87 (2H, m), 2,66 (2H, t J = 6,6 Hz), 1,87-1,68 (4H, m), 1,65-1,51 (2H, m), 1,49-1,42 (1H, m).
s . 137/154 59 Racemato de | IHRMN (DMSO-D6) à: CF composto 3 — | 11,71 (1H, br s), 8,13 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 3,5, 24 Hz), N ? NX 6,64 (1H, dd, J = 3,6, 1,9 Hz), O RR 4,96 (1H, d, J = 126 Hz), NOS N 4,67-4,60 (1H, m), 4,11-4,04 > (1H, m), 4,00-3,93 (1H, m), NON 3,70 (2H, s), 3,53 (1H, d J = 12,6 Hz), 2,98-2,90 (1H, m), 2,39-2,31 (1H, m), 2,01-1,93 GH, m), 1,83-1,75 (1H, m), 1,58-1,46 (1H, m). CH; Diastereôme- | IH-RMN —(DMSO-D6) à: ro único | 11,67 (1H, br s), 8,12 (1H, (Substância | s), 7,16 (1H, dd, J=3,5, 2,6 N oticamente — | Hz), 6,61 (1H, dd, J = 3,7, N A ativa) 1,9 Hz), 4,60 (1H, d J = o 13,2 Hz), 4,38-4,30 (1H, m), ; NÓS XY 3,98 (1H, d, J = 18,8 Hz), 2 É 3,92 (1H, d, J = 19,0 Hz), . nNÔN 3,75 (1H, d, J = 13,2 Hz), . H 3,54-3,47 (1H, m), 3,46-3,35 (1H, m), 3,28-3,20 (1H, m), 2,54-2,46 (1H, m), 2,18-2,07 (2H, m), 2,01-1,92 (1H, m), 1,87-1,76 (1H, m), 1,66-1,58 (1H, m), 1,56-1,47 (1H, m), 0,82 (3H, d, J=7,0 Hz). [Tabela 1-16 61 Racemato 1H-RMN (CDCI3) 5: 10,99- N 10,59 (1H, m), 8,31 (1H, s), yo 7,08-7,01 (1H, m), 6,55 (1H, nº Zen, d, J = 3,0 Hz), 4,63-4,03 (2H, m), 3,84-3,44 (4H, m), NS 370 (3H, s), 3,31-312 UU > (0,7H, m), 3,00-2,81 (0,3H, NON m), 2,16-1,71 (5H, m).
e i 138/154 62 Racemato 1IHRMN (DMSO-D6) & | N 11,56 (1H, br s), 8,07 (1H, s), y NH 7,09 (1H, dd, J = 3,2, 2,6 Hz), nº d =N 6,92 (1H, t J = 5,7 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 3,2, 1,9 Hz), 4,37- NÓS 4,12 (1H, m), 4,05-3,93 (1H, CA, m), 4,02 (2H, d, J = 5,6 Hz), | NOR 3,79-349 (2H, m), 3,40-3,27 (2H, m), 3,07-2,94 (1H, m), 1,98-1,83 (4H, m), 1,76-1,67 (1H, m). 63 Racemato 1H-RMN (CDCI3) 5: 9,13 Nº Fe (1H, br s), 8,29 (1H, s), YAN es 7,00-6,97 (1H, m), 6,58-6,54 No - (1H, m), 4,18-4,09 (1H, m), NS 4,06-3,93 (2H, m), 3,88-3,72 ” D (1H, m), 3,68-3,61 (1H, m), NON 3,59-3,53 (2H, m), 3,22-3,09 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,07- 1,92 (5H, m), 1,87-1,69 (1H, R m).
2. 64 Racemato 1H-RMN (CDCI3) 5: 9,33- Í Y 9,10 (1H, m), 8,32 (1H, s), o. 7,79 (1H, s), 7,76-7,70 (2H, ' nº m), 7,58-7,52 (1H, m), 7,03- Nº 7,00 (1H, m), 6,61-6,57 (1H, | NO SFR, N m), 4,75-4,55 (1H, m), 4,27- | hz N 4,18 (1H, m), 3,97-3,81 (1H, H m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,57- | 3,40 (3H, m), 2,23-2,15 (1H, m), 2,12-2,03 (1H, m), 1,98- 1,85 (3H, m). abela 1-17 65 Racemato 1H-RMN (CDCI3) 5: 9,44 N (1H, br s), 8,32 (1H, s), 7,73 C) (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, No d, J = 8,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J nº =3,6,2,2 Hz), 6,59 (1H, dd, J ” = 3,2, 1,9 Hz), 4,75-4,52 (1H, NON m), 4,29-4,17 (1H, m), 3,97- 3,82 (1H, m), 3,78-3,73 (1H, m), 3,53-341 (3H, m), 2,22- 2,15 (1H, m), 2,11-2,03 (1H, m), 1,97-1,87 (3H, m). | à . 139/154 s CH; Diastereôme- | 1H-RMN —(DMSO-D6) 6: ro único | 11,60 (1H, br s), 8,08 (1H, s), N (Substância | 7,11 (1H, dd, J=3,5,2,6 Hz), oticamente 6,58 (1H, dd, J = 3,5, 1,9 Hz), No RN ativa) 3,99 (1H, d, J = 19,0 Hz), N : 3,98-3,78 (4H, m), 3,92 (1H, Oo i d, J = 19,2 Hz), 3,54-3,47 UC (1H, m), 3,44-3,38 (1H, m), NOR 3,05-2,95 (1H, m), 2,21-2,11 (1H, m), 1,98-1,87 (2H, m), 1,63-1,52 (1H, m), 0,93 (3H, d,J=6,7 Hz). 67 Racemato IH-RMN (DMSO-D6) &: E 11,55 (1H, br s), 8,05 (1H, s), NH 7,08 (1H, dd, J = 3,2, 2,6 Hz), EAD 6,58-6,51 (2H, m), 4,35-4,16 o NX (1H, m), 4,00-3,92 (1H, m), Ed 3,72-3,50 (2H, m), 3,39-3,27 NA (2H, m), 3,26-321 (2H, m), 3,08-2,95 (1H, m), 2,62 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,94-1,82 (4H, ss m), 1,71-1,63 (1H, m). ? Racemato I1H-RMN (DMSO-D6) 6: ' Í V 11,55 (1H, s), 8,06 (1H, s), : NH 7,08 (1H, dd, J = 3,4, 2,4 Hz), N 6,55-6,52 (1H, m), 6,10 (1H, O Ny 1, J =5,6 Hz), 4,37-4,15 (1H, NOSFR m), 4,01-3,90 (1H, m), 3,69- LU, 3,55 (1H, m), 3,54-3,49 (1H, NOR m), 3,37-3,28 (2H, m), 3,09- 3,01 (1H, m), 2,99-2,93 (2H, m), 1,93-1,80 (4H, m), 1,68- 1,62 (1H, m), 1,46-1,37 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,4 Hz). abela 1-18 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: S o 11,58 (1H, br s), 8,06 (1H, s), 7,10-7,07 (1H, m), 6,55- N IA PP 6,49 (1H, m), 4,39-4,10 NÃ pb (1H, m), 4,04-3,92 (1H, m), t - D 3,83-3,62 (1H, m), 3,62- No 3,49 (3H, m), 3,56 (3H, s), 3,07-2,91 (1H, m), 2,60- 2,53 (2H, m), 2,51-2,45 (2H, m), 1,99-1,93 (2H, m), 1,91-1,82 (2H, m), 1,75- 1,65 (1H, m).
: 140/154 70 Racemato — | 1H-RMN (CDCI3) 5: 10,81 RR o (1H, br s), 8,29 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 3,7 Hz), N FA 6,52 (1H, d, J = 3,5 Hz), NA ? 4,64 (2H, s), 4,55-4,39 ” - (1H, m), 4,18-4,07 (1H, m), No i 3,85-3,74 (1H, m), 3,72- 3,64 (1H, m), 3,59-348 (2H, m), 3,37-3,26 (1H, m), 219 (3H, s), 2,14-1,91 (4H, m), 1,83-1,72 (1H, m). 7 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: N 11,58 (1H, br s), 8,27 (2H, | yo d, J=9,0 Hz), 8,07 (1H, s), N 7,46 (2H, d, J = 9,3 Hz), | ns OQ 7,12-7,09 (1H, m), 6,60- CL NO 6,57 (1H, m), 4,29-4,15 | | ? (1H, m), 4,05-3,95 (1H, m), 3,78-3,65 (4H, m), 2,98- 2,82 (1H, m), 2,15-2,03 (2H, m), 1,97-1,86 (3H, m). e 72 | Racemato —| IHRMN (DMSO-D6) õ: ? 11,57 (1H, br s), 8,07 (1H, * N s), 7,10-7,08 (1H, m), 6,56- ã Fx 6,52 (1H, m), 4,46 (1H, t, J No OH = 5,6 Hz), 4,39-4,21 (1H, m) 4,06-396 (3H, m), O 3,74-3,55 (2H, m), 3,45- No 3,39 (2H, m), 3,09-2,97 H (1H, m), 1,97-1,92 (2H, m), 1,90-1,84 (2H, m), 1,78- 1,71 (1H, m). abela 1-19 73 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: 11,58 (1H, br s), 8,06 (1H, N s), 7,10 (1H, dd, J = 3,4, " NS 2,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = Oo 3,5, 21 Hz), 4,30-4,09 NES (1H, m), 4,04-3,94 (1H, m), ks | 3,92-3,82 (2H, m), 3,77- NON 3,52 (2H, m), 2,97-2,84 H (1H, m), 2,07-1,92 (4H, m), 1,85-1,76 (1H, m), 1,63- 1,49 (4H, m).
' 1411154 74 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) ô: 11,63 (1H, s), 8,09 (1H, s), W 7,15 (1H, dd, J = 3,5, 2,6 N Hz), 6,64 (1H, dd, J = 3,6, N A 2,0 Hz), 4,53 (1H, d, J = ns : 13,2 Hz), 4,38-4,29 (1H, UC NY m), 4,18 (1H, d, J = 13,0 No Hz), 4,02 (2H, s), 3,35- H 3,31 (3H, m), 2,63-2,55 (1H, m), 1,88-1,77 (2H, m), 1,74-1,50 (6H, m), 1,47- 1,34 (3H, m). 75 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: 11,59 (1H, br s), 8,08 (1H, WS s), 7,13 (1H, dd, J = 3,5, N 2,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = N 3,6, 1,7 Hz), 3,90-3,83 (1H, m), 3,70-3,62 (1H, m), Oo 3,69 (1H, d, J = 12,8 Hz), Le N 3,53 (1H, d, J = 12,8 Hz), H 2,67-2,57 (1H, m), 2,54- :. 2,45 (1H, m), 1,76-1,63 : (2H, m), 1,60-1,36 (10H, e m). * 76 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) ô: 11,67 (1H, br s), 8,08 (1H, Nº CH; s), 7,18-7,14 (1H, m), 6,69- NOTA A 6,63 (1H, m), 4,53-4,45 NA CH (1H, m), 4,33-4,24 (1H, m), CL 4,14-4,07 (1H, m), 3,45- No 3,25 (3H, m), 2,52-2,39 | (1H, m), 1,85-1,47 (11H, | m), 1,40 (9H, s). | Tabela 1-20 | 77 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) ôõ: Ú ? 11,60 (1H, br s), 8,08 (1H, s), 7,13-7,10 (1H, m), 6,57- N 2 NX 6,51 (1H, m), 4,32-4,26 À N (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,00- RX TS 3,50 (3H, m), 3,48-3,32 SW" "N (2H, m), 2,60-2,52 (1H, m), n 2,30-2,08 (1H, m), 1,82- 1,44 (6H, m).
, 142/154 78 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) à: N 11,59 (1H, br s), 8,08 (1H, cn s), 7,13-7,11 (1H, m), 6,55- nº ZM 6,52 (1H, m), 4,39-4,33 (1H, m), 3,92-3,74 (2H, m), o 3,64-3,51 (2H, m), 3,42- kk : 3,36 (1H, m), 2,65-2,56 NON (1H, m), 2,24-1,97 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,87-1,73 (1H, m), 1,71-1,56 (4H, m), 1,52-1,40 (1H, m). 79 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) à: Ú 11,53 (1H, br s), 8,05 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=3,5 Hz), N 6,55 (1H, t J = 44 Hz), ” 3,91-3,67 (3H, m), 3,61- ks ) Y 3,40 (1H, m), 2,76-2,62 SWN (2H, m), 2,04-1,91 (2H, m), 1,88-1,79 (1H, m), 1,64 1,46 (4H, m), 1,45-1,37 ; (2H, m). é Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: : 11,58 (1H, br s), 8,07 (1H, é N s), 7,12-7,10 (1H, m), 6,55 S N dA: (1H, dd, J = 3,2, 1,9 Hz), cry 4,31-4,21 (1H, m), 4,00- NDA 3 3,47 (4H, m), 3,33-3,22 k (1H, m), 2,59-2,44 (1H, m), NON 2,24-2,04 (1H, m), 1,82- 1,71 (1H, m), 1,69-1,56 (3H, m), 1,53-1,45 (1H, m), 1,45-1,36 (1H, m), 1,42 (9H, s). abela 1-21 81 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: 12,02 (1H, br s), 8,17 (1H, N s), 7,27-7,23 (1H, m), 6,75- NA, 6,69 (1H, m), 4,57-4,35 ESA (3H, m), 3,46-3,33 (3H, m), kh | 2,78-2,68 (1H, m), 2,02 NON GH, s), 1,87-1,78 (1H, m), 1,75-1,40 (BH, m).
=> 143/154 82 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) à: 11,68 (1H, br s), 8,10 (1H, N N s), 7,17 (1H, dd, J = 3,5, P 2,6 Hz), 6,59 (1H, dd, J = NV AÊ 3,7, 1,9 Hz), 4,64-4,59 NE SF (1H, m), 4,51-4,44 (1H, m), kh | 4,26-4,21 (1H, m), 4,07 SN TN (1H, d, J = 18,8 Hz), 4,01 H (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,31- 3,13 (2H, m), 2,77-2,67 (1H, m), 1,86-1,37 (10H, m). 83 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) àõ: 11,65 (1H, br s), 8,09 (1H, N s), 7,15 (1H, dd, J = 3,4, nº A-CH 2,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = O 3,6, 1,9 Hz), 4,73-4,65 ' NR (1H, m), 447 (1H, d, J = cs É 12,1 Hz), 3,90 (1H, d J = : NÓ N 124 Hz), 3,62-3,54 (1H, . H m), 348-341 (1H, m), 3,00-2,88 (2H, m), 1,97 (3H, s), 1,88-1,67 (4H, m), 1,65-1,53 (2H, m), 1,50- 1,43 (1H, m). | 84 Racemato de | 1IH-RMN (DMSO-D6) à: | composto 7 — | 11,64 (1H, br s), 8,10 (1H, | N s), 7,16 (1H, dd, J = 3,4, N (A 2,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = | o 3,6, 1,6 Hz), 4,73-4,66 NS W (1H, m), 4,52 (1H, d J = LC %y N 12,5 Hz), 3,93 (2H, s), 3,83 | nº”N (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,58- | H 3,51 (1H, m), 3,46-3,39 (1H, m), 2,99-2,84 (2H, m), | 1,90-1,70 (4H, m), 1,67- 1,57 (2H, m), 1,56-1,49 (1H, m).
o 144/154 Tabela 1-22 85 Racemato 1H-RMN (CDCI3) 5: 9,05 NEH (1H, br s), 8,27 (1H, s), | 6,96 (1H, d, J = 3,7 Hz), N HH 6,55 (1H, d, J = 3,5 Hz), | o õ 4,19-4,10 (1H, m), 3,90- | NA 3,75 (1H, m), 3,70-3,56 Ud > (3H, m), 3,39-3,28 (1H, m), N N 2,70-2,60 (1H, m), 2,12- 2,03 (1H, m), 1,99-1,91 (4H, m), 1,79-1,69 (1H, m), 1,16-1,08 (6H, m). Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) à: 11,56 (1H, br s), 8,07 (1H, N s), 7,10-7,07 (1H, m), 6,56- WS r ey 6,51 (1H, m), 4,36-4,22 O 3 (1H, m), 4,04-3,94 (1H, m), NA 3,72-3,59 (1H, m), 3,56- t > 3,49 (3H, m), 3,11-2,97 NÓ >N (1H, m), 2,29 (2H, q, J = : H 7,5 Hz), 1,97-1,93 (2H, m), co. 1,90-1,82 (2H, m), 1,74- : 1,66 (1H, m), 0,97 (3H, t, J ; =7,4H2). 87 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: 11,58 (1H, br s), 8,07 (1H, Ney s), 7,11-7,08 (1H, m), 6,57- W 2 Ha 6,52 (1H, m), 4,38-4,24 o (1H, m), 4,03-3,94 (1H, m), | NA 3,75-3,60 (1H, m), 3,59- ú 3,48 (3H, m), 3,13-2,99 nNÔ>N (1H, m), 1,99 (3H, s), 1,98- H 1,93 (2H, m), 1,90-1,82 (2H, m), 1,74-1,66 (1H, m). 88 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: 11,59 (1H, br s), 8,08 (1H, N s), 7,10 (1H, dd, J = 34, N TN 2,4 Hz), 6,56-6,52 (1H, m), O Ny 4,36-4,17 (1H, m), 4,10- NES 3,94 (1H, m), 3,99 (2H, s), Ú DS 3,76-3,19 (4H, m), 3,05- ND) 2,92 (1H, m), 2,01-1,94 H (2H, m), 1,93-1,83 (2H, m), 1,81-1,72 (1H, m).
t 145/154 | | [Tabela 1-23] Racemato 1H-RMN (CDCI3) 5: 11,52 Í Na (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 3,2, 1,9 Hz), N 6,55 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,87-3,71 (2H, m), 3,67- N SR 3,53 (2H, m), 2,91-2,81 NE (2H, m), 2,31 (1H, br s), H 1,99-1,84 (2H, m), 1,81- 1,63 (4H, m). Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) à: Í y 11,56 (1H, br s), 8,07 (1H, O) s), 7,35-7,27 (4H, m), 7,22- N 7,18 (1H, m), 7,11-7,09 (1H, m), 6,62-6,58 (1H, m), O 4,04-3,91 (1H, m), 3,80- Ay 3,56 (5H, m), 2,68-2,55 NOR (2H, m), 2,29-2,19 (1H, m), 1,91-1,71 (5H, m). 2 Tabela 2 : [ No.
TFórmuia Estrutura? — T Comentários TDados de RMN > | $ 91 Racemato I1H-RMN (DMSO-D6) õ: CF? 13,60 (1H, br s), 8,24 (1H, s), 8,17 (1H, s), 4,02-3,98 N PN (IH, m), 3,93 (2H, s), 3,81- MNAAR N 3,75 (1H, m), 3,51-3,38 DI. (2H, m), 3,27-3,05 (2H, m), NON 2,94-2,84 (1H, m), 2,37- 2,28 (1H, m), 1,85-1,69 (5H, m), 1,57-1,50 (1H, m). 92 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) 3: ú 13,32 (1H, br s), 8,18 (1H, IN s), 8,01 (1H, s), 4,66-4,62 Nó (1H, m), 4,09-4,00 (2H, m), NARA 3,99 (2H, s), 3,60-3,56 LIAN (1H, m), 3,53-3,42 (2H, m), NEN 3,06-2,97 (1H, m), 2,03- 1,81 (4H, m), 1,77-1,71 | (1H, m).
| é 146/154 93 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) à: 13,32 (1H, br s), 8,13 (1H, ! N d, J= 1,4 Hz), 8,02 (1H, s), IX 4,39 (1H, d, J = 10,9 Hz), NO 4,28 (1H, d, J = 10,7 Hz), Cc! WA N 4,09 (2H, s), 4,08-4,01 | N (1H, m), 3,88-3,82 (1H, m), NÓ >N 3,50-3,43 (1H, m), 3,38- H 3,27 (1H, m), 2,61-2,54 (1H, m), 2,16-2,06 (1H, m), 1,84-1,45 (6H, m). | [Tabela 3) [ No. | Fórmula Estrutura! — | Comentários [DadosdeRMN =—>—>—> | 94 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) 3: 13,02 (1H, br s), 8,17 (1H, N s), 8,11 (1H, s), 5,72-4,95 N (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 2 o N 19,2 Hz), 3,94 (1H, dy J = o nÉ | N à 19,0 Hz), 3,89-3,78 (1H, ' k m), 3,60-3,52 (1H, m), : NO 3,46-3,39 (1H, m), 2,97- 2,73 (2H, m), 1,94-1,84 (2H, m), 1,82-1,49 (6H, m). 95 Racemato 1H-RMN (DMSO-D6) õ: | ? 12,92 (1H, br s), 8,17 (1H, s), 8,07 (1H, s), 4,95-4,78 N 2? N (1H, m), 4,34-4,09 (1H, m), Rn N 4,06 (2H, s), 3,99-3,67 4 y (1H, m), 3,60-3,50 (1H, m), nÔN 3,43-3,28 (2H, m), 2,58- H 241 (1H, m), 2,30-2,11 (1H, m), 1,81-1,48 (6H, m). A seguinte tabela 4 mostra estruturas químicas de compostos dos quais configurações absolutas foram especificadas entre os compostos oticamente ativos acima.
| o É 147/154 [Tabela 4 [ No [Fome | no] romena
OS CC e TO
NA
F F. CH 4 NO N 25 OO OO e ;. SA 2 & [Teste 1] | Efeitos inibitórios de atividade de JAK3 de compostos testes fo- | ram avaliados pelas seguintes reações de quinase.
Nas reações de quinase, proteínas fundidas (domínio de hJAK3 quinass fundido ao rótulo 6His (aa781-extremidade)) que foram coexpressas em células Sf21 e purificadas por Ni2+/NTA agarose foram usadas. As rea- ções de quinase foram iniciadas pela adição das seguintes soluções de (a) a (c) às placas brancas de meia área de 96 cavidades (placas, Corning Incor- porated 3642).
(a) 5 umol/L de TK substrato-biotina (cisbio) diluídos por tampão de quinase (50 mmol/L de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (PH 7,0)), azida de sódio a 0,02%, 0,1 mmol/L de vanadato de sódio, 5 mmol/L de cloreto de magnésio, 1 mmol/L de ditiotreitol, albumina do soro bovino a 0,01%), 25 umol/L de ATP, 250 nmol/L de solução de tampão en- zimático suplementar (cisbio): 10 ul/cavidade (b) Solução de artigo de teste preparada usando-se tampão de
: 148/154 | quinase contendo dimetilsulfóxido a 5%: 10 uL/cavidade (c)33 ng/mL de enzima hJAK3 diluídos por tampão de quinase: 30 ul/cavidade Uma cavidade em que ATP não foi adicionado foi fixada como uma cavidade vazia.
As placas foram deixadas descansar em temperatura ambiente durante 10 minutos de reações de partida.
Às placas foram adicionados 50 ul/cavidade de um tampão para detecção contendo TK-Anticorpo-Criptato (5 testes/50 ul) e reagente XL665 de adição de estreptoavidina (62,5 nmol/L) (50 mmol/L de ácido 4-(2- hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (pH 7,0), 20 mM de EDTA, 800 mmol/L de fluoreto de potássio, albumina do soro bovino a 0,1%). Uma hora após a adição do tampão para detecção, cálculos de fluorescência de cada cavidade foram medidos por uma leitora de micropla- ' . 15 cade fluorescência.
Especificamente, cálculos de fluorescência em 620 nm í excitados em 337 nm, e cálculos de fluorescência em 665 nm excitados por ' fluorescência em 620 nm foram medidos.
A relação de cada cavidade foi calculada de cálculos de fluores- cência medidos (cálculos de fluorescência em 665 nm/cálculos de fluores- cênciaem 620 nm x 10000). | Os dados foram obtidos por dedução da relação média de uma cavidade vazia de relação de cada cavidade.
Valores de IC50 de artigos de | teste foram calculados de % de valores de controle de 2 doses antes bem como após 50% em 100% como % de um valor de controle de um controle de solvente. % de Inibição de 0,1 umol/L ou 1 umol/L (100-% de valores de controle) foi também calculado. [Teste 2] | Efeitos inibitórios de atividade de JAK2 de compostos testes fo- | ram avaliados pelas seguinte reações de quinase.
Nas reações de quinase, proteínas fundidas (domínio de hJAK2 quinase fundido ao rótulo 6His (aa808-end)) que foram coexpressas em cé- lulas Sf21 e purificadas por Ni2+/NTA agarose foram usadas.
As reações de
: quinase foram iniciadas pela adição das seguintes soluções de (a) a (c) às | placas brancas de meia área de 96 cavidades (placas, Corning Incorporated | 3642). (a) 5 umol/L de TK substrato-biotina (cisbio) diluídos por tampão de quinase(50mmol/L de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico ! (PH 7,0)), azida de sódio a 0,02%, 0,1 mmol/L de vanadato de sódio, 5 | mmol/L de cloreto de magnésio, 1 mmol/L de ditiotreitol, albumina do soro bovino a 0,01%), 100 umol/L de ATP, 250 nmol/L de solução de tampão en- zimático suplementar (cisbio): 10 ul/cavidade (b) Solução de artigo de teste preparada usando-se tampão de quinase contendo dimetilsulfóxido a 5%: 10 ul/cavidade (c) 7 ng/mL de enzima hJAK2 diluídos por tampão de quinase: 30 ul/cavidade Uma cavidade em que ATP não foi adicionado foi fixada como : - 15 uma cavidade vazia. : As placas foram deixadas descansar em temperatura ambiente ' durante 10 minutos de reações de partida.
Às placas foram adicionados 50 uL/cavidade de um tampão para detecção contendo TK-Anticorpo-Criptato (5 testes/50 uL) e reagente XL665 | 20 de adição de estreptoavidina (62,5 nmol/L) (50 mmol/L de ácido 4-(2- | hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (pH 7,0), 20 mM de EDTA, 800 mmol/L de fluoreto de potássio, albumina do soro bovino a 0,1%). Uma hora após a adição do tampão para detecção, cálculos de fluorescência de cada cavidade foram medidos por uma leitora de micropla- cade fluorescência.
Especificamente, cálculos de fluorescência em 620 nm excitados em 337 nm, e cálculos de fluorescência em 665 nm excitados por fluorescência em 620 nm foram medidos.
A relação de cada cavidade foi calculada de cálculos de fluores- | cência medidos (cálculos de fluorescência em 665 nm/cálculos de fluores- cênciaem 620 nm x 10000). Os dados foram obtidos por dedução da relação média de uma cavidade vazia de relação de cada cavidade.
Valores de IC50 de artigos de
| . 150/154 teste foram calculados de % de valores de controle de 2 doses antes bem como após 50% em 100% como % de um valor de controle de um controle de solvente. As seguintes tabelas 5 a 7 mostram os dados de inibição de ati- vidadedeJAK3 ou dados de % de inibição dos compostos 1 a 95. Tabela 5-1 o poa a eo o og Po eos | Po ooo A | a or
O DS : Nr Dr a ur o QI | a a reçotum | | a vas çtum | | a asçãaum | | a saum — | | ND | as a os A Lo e | a a | Fo e E Eos an To | Tabela 5-2] La TI TO EB E sam Fo e Fo as E
: 151/154 EFE Is IT Las e E E e TO a as E Ea e E ass CT | Fo as TO E ass TE Eos ss TO E ass TO EB ss TO Eos ss E Eos es ss as To o EEB Rr Pe ns | abela 5-3 | arg A
NO NI
NT NO O as oa Eos Aa EE a a | Eos Ao ar E Fo ee TO Eos as TE Eos e EFoE a TO aos Ps ooo ss ooo A
| 152/154 Ps os | a oog | gg og | ga og | Pe oa
ERC RN O ea ag abela 5-4 | ga. ai55m5”—““ |]
NC NS [Ls Es ss ae [| ss | ww “q a aaa O no a aa IS) Pr a Og ss « — [Em | ea — [Cor E es [xs | o&ow8 | [a | es II Lo Eae Lo e — [x | ess | JA PB Bs [Cor E sam | Bo ao a [| e “q Er) Ea as SÓ Tabela 5-5] [o TO ww 0
| 153/154 a og A | a vaum | aa oo | a gg Eos ass ; abela 6 | a au | | Ee as E Eos an | abela 7 Es as Tr 2 EE Ea A seguinte Tabela 8 mostra os dados de inibição de atividade de ' JAK2 ou dados de % de inibição dos compostos 1 a 7. [Tabela8 Fa TO EEE er To Eos aee To EEE er TO Fo as TO Foo ee
EE TO [Formulações] Os exemplos de formulação da presente invenção incluem as seguintes formulações. Entretanto, a presente invenção não deve ser pre- tendida limitá-los.
Formulação 1 (Preparação de Cápsula) 1) composto 130 mg
| o 154/154 2) Celulose microcristalina 10 mg | 3) Lactose19 mg 4) Estearato de magnésio 1 mg 1), 2), 3) e 4) são misturados para encher em uma cápsula de gelatina Formulação 2 (Preparação de Comprimido) 1) composto 110 g 2) Lactose50 g | 3) Amido de milho 15 g 4) Carmelose cálcica 44 g 5) Estearato de magnésio 1 g A quantidade total de 1), 2) e 3) e 30 g de 4) são combinados com água, secados em vácuo, e em seguida granulados.
Os grânulos resul- tantes são misturados com 14 g de 4) e 1 gde 5), e prensados por uma má- . 15 quinade compressão.
Em seguida, 1000 comprimidos em que o composto 1 (10 mg) está compreendido em cada comprimido são obtidos. 7 APLICABILIDADE INDUSTRIAL A presente invenção é útil para o tratamento ou prevenção de: (a) rejeição de transplante de órgão, reação enxerto versus hos- | 20 pedeiro após transplante; (b) doenças autoimunes incluindo artrite reumatoide, psoríase, | artrite psoriática, esclerose múltipla, colite ulcerativa, doença de Crohn, lóá- pus eritematoso sistêmico, diabetes tipo |, miastenia grave, doença de Cas- tleman, artrite idiopática juvenil, olho seco; e (c) doenças alérgicas incluindo asma, dermatite atópica, rinite, etc.. A presente invenção é também útil para o tratamento ou prevenção de doenças mieloproliferativas crônicas incluindo policitemia vera, mielofibrose primária, trombocitemia essencial, etc.. |

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES - 1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral [|]: ' (Rn (R)n2, mx DN
    N
    O
    NO U) ; em que Rº? é igual ou diferente e cada: (1) C1.6 alquila, ou (2) átomo de halogênio, n1 é um número inteiro selecionado de 0 a 4, Rº é igual ou diferente e cada: (1) C1.6 alquila, ou (2) átomo de halogênio, n2 é um número inteiro selecionado de 0 a 4, m1 é um número inteiro selecionado de 0 a 3, m2 é um número inteiro selecionado de 1 a 4, Xº=Xº is: (1) CH=CH, (2) N=CH, ou (3) CH=N, Xé: (1) átomo de nitrogênio, ou (2) C-Rº em que Rº é átomo de hidrogênio ou átomo de halogê- nio, Rº é um grupo selecionado dos seguintes (1) a (6):
    rente 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte Grupo A, . (3) -C(=O)-R”, (4) -C(=0)-O-Rº, Ú (5) -C(=O)-NRºRº em que Rº, Rº, Rº e Rº são iguais ou diferentes e cada: (i) átomo de hidrogênio, ou (ii) C1-.6 alguila opcionalmente substituída pelo mesmo ou diferen- te 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte Grupo A, ou (6) um grupo apresentando fórmula: Ya emque Yº é um grupo selecionado dos seguintes (i) a (iii): (i) C1.6 alquileno, (ii) -C(=O)-, ou (iii) -C(=0)-O-, Anel T é: (i) Ce-10 arila, (ii) Ca.19 cicloalquila, ou (ili) monoeterociclila saturada em que a monoeterocíclila satura- da compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre bem como átomos de carbono e o número dos átomos de anel constituintes é 3 a 7, R é igual ou diferente e cada: (1) ciano, ou (ii) nitro, p é um número inteiro selecionado de 0 a 4, Grupo A é o grupo que consiste em: (a) hidroxila, (b) C1.6 alcóxi,
    ANA
    (e) C1.6 alquilcarbonilóxi, e . (fN) Ca.6 alquenilóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo. ' 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lofatode que n1 é um número inteiro selecionado de 0 a 2, n2 é um número inteiro selecionado de 0 a 2, mi é um número inteiro selecionado de 0 a 3, m2 é um número inteiro selecionado de 1 a 3, Xé: (1) átomo de nitrogênio, ou (2) C-Rº em que Rº é átomo de halogênio, Rº é um grupo selecionado dos seguintes (1) a (6): (1) átomo de hidrogênio, (2) C1.6 alquila substituída por um substituinte selecionado do seguinte Grupo A, (3) -C(=0)-Rº, (4) -C(=0)-O-Rº, (5) -C(=O)-NRºÓRº em que Rº é Ci; alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do seguinte Grupo A, Rº? é C1.6 alquila, Rº é Cie alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do seguinte Grupo A, Ré (1) átomo de hidrogênio, ou (li) C1.6 alquila, ou (6) um grupo de fórmula: ro (RÔ),
    (1) C1.6 alquileno, - (ii) -C(=O)-, ou (il) -C(=0)-O-, ' Anel T é: (1) fenila, (ii) Ca.6 Cicloalquila, ou (ii) pirrolidinila, Rº é (1) ciano, ou (ii) nitro, p é um número inteiro selecionado de O ou 1, Grupo A é o grupo que consiste em: (a) hidroxila, (b) C1.6 alcóxi, (c) ciano, (d) C1.6 alcoxicarbonila, (e) C1.6 alquilcarbonilóxi, e (PN) Ca.6 alquenilóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que m1 é um número inteiro de O ou 1 e m2 é um número inteiro de 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lofatode que uma combinação de (m1,m2) é (1,2), que é um composto a- presentando a fórmula geral [ll]: ? (Rm Ra
    SA
    NO R
    OS
    NOR em que cada símbolo tem o mesmo significado daquele definido na reivindi- - cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo. Ú 5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lofatode que uma combinação de (m1,m2) é (0,2), que é um composto a- presentando a fórmula geral [11]: . EP (R TF
    CI
    N a
    H UM) ; em que cada símbolo tem o mesmo significado daquele definido na reivindi- cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de que uma combinação de (m1,m2) é (0,1), que é um composto a- presentando a fórmula geral [IV]: (Rn Re PT]
    ES
    N a
    OS
    NA UV] ; em que cada símbolo tem o mesmo significado daquele definido na reivindi- cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato domesmo.
    7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que uma combinação de (m1,m2) é selecionada de (0,3),
    um solvato do mesmo. . 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Xº=X" é CH=CH e X é átomo de nitrogê- i nio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que uma combinação de (n1,n2) é (0,0), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que uma combinação de (n1,n2) é (1,0), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que uma combinação de (n1,n2) é (0,1), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que uma combinação de (n1,n2) é (2,0), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    13. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que uma combinação de (n1,n2) é (0,2), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    14. Composto de acordo com a reivindicação 10 ou 12, caracte- rizado pelo fato de que Rº é átomo de metila ou flúor, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a14, caracterizado pelo fato de que Rº é -C(=O)-R“', ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Rº é C1.6 alquila substituída por um grupo hidroxila ou cia- no, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo. . 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R$ é C1.5 alquila substituída por um grupo ciano, e Rº é ' hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solva- todomesmo.
    19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir das seguintes fórmulas estruturais químicas: CH; HC, H3C, FP Pr PAN
    N N TN N
    N NR N IN nv IN CON EN O o 2 > 2 2 NON 2
    NON NON H NON HC, ç RF — o. a. CF ( e. .
    N N N N f) H: N IN N IN Y O. v º NS RW NORA, NÓ DFR Dm Oo O Os
    NON NON NOR NR
    N N N N Es N IN N PS. N UA N JM OTA TOO TO) | & > be N NON Nº N NON N H3C.
    N AX nv FA N e. N AX
    NOR N
    DO ST OL OS NH Nº N NR ou NOR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    H3C,,
    A
    CP
    IN i N O N
    CO O”
    N
    NR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: HC,
    O
    TN N O No
    CO 1
    N
    NH ouum;salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: CC) N
    N IN
    CO
    A
    NR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
    F
    F
    UC N
    TN N Oo N N
    A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- : mo.
    24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado ' pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
    F F. Um Ch
    N Oo NO
    NÓS N UA,
    NH ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: HC,
    TN
    N O N N
    OO
    A
    N
    NH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
    UA
    CI
    N
    À
    X À td
    É
    N
    NH Arm eal farmarnarmiticamaenta araitával de mecmoe aum enlvata do moec.
    27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado . pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: HzC, 3, IN N Oo NS
    DO
    N
    NR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: H3C,
    A MIN N O No Ds
    N
    NR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado —pelofatode que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: 2 IN N o NS
    N
    NH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    F
    F . AN
    A IN . N O No
    DO
    N
    NH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química:
    F F.
    EN
    NO IN
    O NS O *
    N
    NR ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: Hã,
    AIN
    N O NS
    DO
    N
    NR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    33. Composto de acordo com a reivindicação 1. caracterizado
    NO . o W Ds N
    DO
    N
    NOÉ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: H3C,
    É TN
    N O N N oO
    N
    NH ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mes- mo.
    35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural química: H;C,
    PIN
    O
    N
    NR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    36. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sol- vato do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindica- : ções 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sol- vato do mesmo. ' 38. Inibidor de Janus quinase de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a Janus quinase é Janus quinase 3.
    39. Inibidor de Janus quinase, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a Janus quinase é Janus quinase 2.
    40. Agente terapêutico ou preventivo para uma doença seleciona- da a partir do grupo compreendendo rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospedeiro após transplante, doença autoimune, doença alérgi- ca e doença mieloproliferativa crônica, caracterizado pelo fato de que compre- ende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    41. Agente terapêutico ou preventivo para artrite reumatoide, ca- racterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    42. Agente terapêutico ou preventivo para psoríase, caracteriza- do pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    43. Agente terapêutico ou preventivo para olho seco, caracteri- zado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, ou um solvato do mesmo.
    44, Agente terapêutico ou preventivo para dermatite atópica, ca- racterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
    45. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou
    ' 14/14 inibidor de Janus quinase. . 46. Uso de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fa- to de que a Janus quinase é Janus quinase 3. ' 47 Uso de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fa- todequeadJanus quinase é Janus quinase 2.
    48. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença selecionada do grupo que consiste em rejeição a transplante de órgão, reação enxerto versus hospe- deiro após transplante, doença autoimune, doença alérgicas e doença mie- loproliferativa crônica.
    49. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir artrite reumatoide.
    50. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir psoríase.
    51. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir olho seco.
    52. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir dermatite atópica.
    53. Invenção, em qualquer forma de suas concretizações ou em — qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, produto, proces- so ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustra-
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B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/07/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.