JP2023138641A - 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、新規含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途に関する。【解決手段】下記一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、並びにその臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び慢性骨髄増殖性疾患治療の医薬用途。TIFF2023138641000169.tif6238(式中、各記号は明細書に記載のとおりである)【選択図】なし
Description
本発明は、新規含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途に関する。より詳細には、ヤヌスキナーゼ3(以後JAK3とも呼ぶ)の阻害剤、並びに臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の予防又は治療のための化合物、及びその医薬用途に関する。
また本発明は、ヤヌスキナーゼ2(以後JAK2とも呼ぶ)の阻害剤、及び慢性骨髄増殖性疾患の予防又は治療のための化合物、及びその医薬用途に関する。
JAK3は、プロテインキナーゼであるヤヌスファミリーの一員である。このファミリーの他のメンバーは、広範な組織に発現されるが、JAK3発現は造血細胞に限定される。
この限定的な発現は、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及びIL-21等の受容体を介したシグナル伝達においてJAK3がこれらの多重連鎖受容体に共通のγ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと関連している。
この限定的な発現は、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及びIL-21等の受容体を介したシグナル伝達においてJAK3がこれらの多重連鎖受容体に共通のγ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと関連している。
重症複合免疫不全症(Severe Combined Immunodeficiency;以後SCIDとも呼ぶ)の患者集団において、JAK3タンパクレベルの著しい低下又は共通γ鎖の遺伝子欠損が見られる。このことは、免疫抑制がJAK3を介したシグナル経路を遮断することにより生じることを示唆する。
また、動物実験において、JAK3がNK細胞、B-リンパ球及びT-リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、T細胞の機能維持にも本質的に必要であることが示されている。
また、動物実験において、JAK3がNK細胞、B-リンパ球及びT-リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、T細胞の機能維持にも本質的に必要であることが示されている。
さらに、JAK3阻害剤であるCP-690,550((3R,4R)-3-[4-メチル-3-[N-メチル-N-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロピオニトリル)が、関節リウマチ及び乾癬において病態改善効果を示すこと、サル腎移植モデルにおける拒絶抑制効果及びマウス喘息モデルにおける気道炎症抑制効果を示すことが報告されている。
これらの知見から、JAK3阻害剤により免疫活性を制御することは、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の予防又は治療に有益であると考えられている。
一方、JAK2の阻害が慢性骨髄増殖性疾患患者に有益であることが示唆されてきた。慢性骨髄増殖性疾患には真性多血症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性好中球性白血病、全身性肥満細胞症が含まれる。
慢性骨髄増殖性疾患は、造血幹細胞における後天性細胞突然変異により起こりえると考えられており、大多数の真性多血症患者、並びにかなりの数の原発性骨髄線維症、及び本態性血小板血症患者がJAK2の機能獲得型変異を有していることが報告されている。また、低分子阻害剤によるJAK2V617Fキナーゼの阻害が造血細胞の増殖阻害を導くことも報告されている。
これらの知見から、JAK2阻害剤により造血細胞の増殖を制御することは、慢性骨髄増殖性疾患の予防又は治療に有益であると考えられている。
また、ヤヌスキナーゼ(以後JAKとも呼ぶ)のファミリーメンバーとしては、ヤヌスキナーゼ1(以後JAK1とも呼ぶ)、JAK2、JAK3及びチロシンキナーゼ2(以後Tyk2とも呼ぶ)の4種類が知られており、JAK1阻害剤及びTyk2阻害剤もまた、JAK3阻害剤と同様に多種疾患の予防又は治療に有益であると考えられている。
本発明者らは、従来の臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤に代わる新たな臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、JAK3阻害作用を有する新規含窒素スピロ環化合物を見出し、本発明を完成させた。
また本発明者らは、JAK2阻害作用を有する新規含窒素スピロ環化合物を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
[1] 下記一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物:
[式中、
Raは同一又は異なって、
(1)C1-6アルキル基、又は
(2)ハロゲン原子であり、
n1は、0~4の整数であり、
Rbは同一又は異なって、
(1)C1-6アルキル基、又は
(2)ハロゲン原子であり、
n2は、0~4の整数であり、
m1は、0~3の整数であり、
m2は、1~4の整数であり、
Xa=Xbは、
(1)CH=CH、
(2)N=CH、又は
(3)CH=Nであり、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)C-Rd(式中、Rdは水素原子又はハロゲン原子である)であり、
Rcは、下記(1)乃至(6)から選択される基:
(1)水素原子、
(2)下記グループAから選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)-C(=O)-Rc1、
(4)-C(=O)-O-Rc2、
(5)-C(=O)-NRc3Rc4
(式中、Rc1、Rc2、Rc3及びRc4は同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)下記グループAから選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である)、又は
(6)式:
{式中、
Yaは、下記(i)乃至(iii)から選択される基:
(i)C1-6アルキレン、
(ii)-C(=O)-、又は
(iii)-C(=O)-O-であり、
環Tは、
(i)C6-10アリール基、
(ii)C3-10シクロアルキル基、又は
(iii)飽和単環式複素環基(該飽和単環式複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である)であり、
Rc5は、同一又は異なって、
(i)シアノ基、又は
(ii)ニトロ基であり、
pは、0~4の整数である}
で示される基であり、
グループAは、
(a)水酸基、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)C1-6アルコキシカルボニル基、
(e)C1-6アルキルカルボニルオキシ基、及び
(f)C2-6アルケニルオキシ基からなる群である]。
[1] 下記一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物:
Raは同一又は異なって、
(1)C1-6アルキル基、又は
(2)ハロゲン原子であり、
n1は、0~4の整数であり、
Rbは同一又は異なって、
(1)C1-6アルキル基、又は
(2)ハロゲン原子であり、
n2は、0~4の整数であり、
m1は、0~3の整数であり、
m2は、1~4の整数であり、
Xa=Xbは、
(1)CH=CH、
(2)N=CH、又は
(3)CH=Nであり、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)C-Rd(式中、Rdは水素原子又はハロゲン原子である)であり、
Rcは、下記(1)乃至(6)から選択される基:
(1)水素原子、
(2)下記グループAから選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)-C(=O)-Rc1、
(4)-C(=O)-O-Rc2、
(5)-C(=O)-NRc3Rc4
(式中、Rc1、Rc2、Rc3及びRc4は同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)下記グループAから選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である)、又は
(6)式:
Yaは、下記(i)乃至(iii)から選択される基:
(i)C1-6アルキレン、
(ii)-C(=O)-、又は
(iii)-C(=O)-O-であり、
環Tは、
(i)C6-10アリール基、
(ii)C3-10シクロアルキル基、又は
(iii)飽和単環式複素環基(該飽和単環式複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である)であり、
Rc5は、同一又は異なって、
(i)シアノ基、又は
(ii)ニトロ基であり、
pは、0~4の整数である}
で示される基であり、
グループAは、
(a)水酸基、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)C1-6アルコキシカルボニル基、
(e)C1-6アルキルカルボニルオキシ基、及び
(f)C2-6アルケニルオキシ基からなる群である]。
[2] 一般式[I]中、
n1は、0~2の整数であり、
n2は、0~2の整数であり、
m1は、0~3の整数であり、
m2は、1~3の整数であり、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)C-Rd(式中、Rdはハロゲン原子である)であり、
Rcは、下記(1)乃至(6)から選択される基:
(1)水素原子、
(2)下記グループAから選択される1個の置換基で置換されたC1-6アルキル基、
(3)-C(=O)-Rc1、
(4)-C(=O)-O-Rc2、
(5)-C(=O)-NRc3Rc4
(式中、
Rc1は、下記グループAから選択される1個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基であり、
Rc2は、C1-6アルキル基であり、
Rc3は、下記グループAから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、
Rc4は、
(i)水素原子、又は
(ii)C1-6アルキル基である)、又は
(6)式:
{式中、
Yaは、下記(i)乃至(iii)から選択される基:
(i)C1-6アルキレン、
(ii)-C(=O)-、又は
(iii)-C(=O)-O-であり、
環Tは、
(i)フェニル基、
(ii)C3-6シクロアルキル基、又は
(iii)ピロリジニル基であり、
Rc5は、
(i)シアノ基、又は
(ii)ニトロ基であり、
pは、0又は1の整数である}
で示される基であり、
グループAは、
(a)水酸基、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)C1-6アルコキシカルボニル基、
(e)C1-6アルキルカルボニルオキシ基、及び
(f)C2-6アルケニルオキシ基からなる群である、[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
n1は、0~2の整数であり、
n2は、0~2の整数であり、
m1は、0~3の整数であり、
m2は、1~3の整数であり、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)C-Rd(式中、Rdはハロゲン原子である)であり、
Rcは、下記(1)乃至(6)から選択される基:
(1)水素原子、
(2)下記グループAから選択される1個の置換基で置換されたC1-6アルキル基、
(3)-C(=O)-Rc1、
(4)-C(=O)-O-Rc2、
(5)-C(=O)-NRc3Rc4
(式中、
Rc1は、下記グループAから選択される1個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基であり、
Rc2は、C1-6アルキル基であり、
Rc3は、下記グループAから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、
Rc4は、
(i)水素原子、又は
(ii)C1-6アルキル基である)、又は
(6)式:
Yaは、下記(i)乃至(iii)から選択される基:
(i)C1-6アルキレン、
(ii)-C(=O)-、又は
(iii)-C(=O)-O-であり、
環Tは、
(i)フェニル基、
(ii)C3-6シクロアルキル基、又は
(iii)ピロリジニル基であり、
Rc5は、
(i)シアノ基、又は
(ii)ニトロ基であり、
pは、0又は1の整数である}
で示される基であり、
グループAは、
(a)水酸基、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)C1-6アルコキシカルボニル基、
(e)C1-6アルキルカルボニルオキシ基、及び
(f)C2-6アルケニルオキシ基からなる群である、[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[3] m1が0又は1の整数であり、m2が1又は2の整数である、[1]又は[2]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[7] (m1,m2)の組合せが(0,3)、(2,1)、(2,2)又は(3,2)から選択される、[1]又は[2]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[8] Xa=XbがCH=CHであり、Xが窒素原子である、[1]乃至[7]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[9] (n1,n2)の組合せが(0,0)である、[1]又は[2]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[10] (n1,n2)の組合せが(1,0)である、[1]又は[2]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[11] (n1,n2)の組合せが(0,1)である、[1]又は[2]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[12] (n1,n2)の組合せが(2,0)である、[1]又は[2]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[13] (n1,n2)の組合せが(0,2)である、[1]又は[2]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[14] Raがメチル基又はフッ素原子である、[10]又は[12]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[15] Rcが-C(=O)-Rc1である、[1]乃至[14]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[16] Rc1が1個の水酸基又はシアノ基で置換されたC1-6アルキル基である、[15]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[17] Rcが-C(=O)-NRc3Rc4である、[1]乃至[14]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[18] Rc3が1個のシアノ基で置換されたC1-6アルキル基であり、Rc4が水素原子である、[17]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[21] [1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[22] [1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、ヤヌスキナーゼ阻害剤。
[23] ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ3である、[22]記載のヤヌスキナーゼ阻害剤。
[24] ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ2である、[22]記載のヤヌスキナーゼ阻害剤。
[25] [1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び慢性骨髄増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤又は予防剤。
[26] [1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、関節リウマチ治療剤又は予防剤。
[27] [1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、乾癬治療剤又は予防剤。
[28] 医薬上有効量の、[1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、ヤヌスキナーゼの阻害方法。
[29] ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ3である、[28]記載の阻害方法。
[30] ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ2である、[28]記載の阻害方法。
[31] 医薬上有効量の、[1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び慢性骨髄増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療方法又は予防方法。
[32] 医薬上有効量の、[1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、関節リウマチの治療方法又は予防方法。
[33] 医薬上有効量の、[1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、乾癬の治療方法又は予防方法。
[34] ヤヌスキナーゼ阻害剤を製造するための、[1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[35] ヤヌスキナーゼ阻害剤がヤヌスキナーゼ3阻害剤である、[34]記載の使用。
[36] ヤヌスキナーゼ阻害剤がヤヌスキナーゼ2阻害剤である、[34]記載の使用。
[37] 臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び慢性骨髄増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、[1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[38] 関節リウマチ治療剤又は予防剤を製造するための、[1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[39] 乾癬治療剤又は予防剤を製造するための、[1]乃至[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[40] (a)上記[1]~[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、及び(b)該医薬組成物を関節リウマチ又は乾癬の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該組成物に関する添付文書を含む商業用キット。
[41] (a)上記[1]~[20]のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、及び(b)該医薬組成物を関節リウマチ又は乾癬の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該組成物に関する添付文書を含む商業用パッケージ。
本発明の含窒素スピロ環化合物は、JAK3活性を阻害するので、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、及びアレルギー性疾患等の治療剤又は予防剤として有効である。
更に、本発明の含窒素スピロ環化合物は、JAK2活性を阻害するので、慢性骨髄増殖性疾患の治療剤又は予防剤として有効である。
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
「置換されていてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
例えば、「グループAから選択される同一又は異なった1~5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基」とは、C1-6アルキル基の置換可能な位置が、グループAより選択される同一又は異なった1~5個の置換基で置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。
「置換されていてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
例えば、「グループAから選択される同一又は異なった1~5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基」とは、C1-6アルキル基の置換可能な位置が、グループAより選択される同一又は異なった1~5個の置換基で置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
「C1-6アルキル基」とは、炭素数1~6個を有する直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等である。
「C2-6アルケニル基」とは、炭素数2~6個を有し、1個以上の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、1-メチルビニル基、1-プロペニル基、アリル基、メチルプロペニル基(1-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基等)、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、メチルブテニル基(1-メチル-1-ブテニル基、2-メチル-1-ブテニル基、3-メチル-1-ブテニル基等)、ペンテニル基、メチルペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。好ましくは、ビニル基、1-メチルビニル基、1-プロペニル基、メチルプロペニル基等である。
「C1-6アルキル基」とは、炭素数1~6個を有する直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等である。
「C2-6アルケニル基」とは、炭素数2~6個を有し、1個以上の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、1-メチルビニル基、1-プロペニル基、アリル基、メチルプロペニル基(1-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基等)、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、メチルブテニル基(1-メチル-1-ブテニル基、2-メチル-1-ブテニル基、3-メチル-1-ブテニル基等)、ペンテニル基、メチルペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。好ましくは、ビニル基、1-メチルビニル基、1-プロペニル基、メチルプロペニル基等である。
「C1-6アルキレン」とは、上記直鎖状のC1-6アルキル由来の2価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、メチレン、エチレン等である。
「C6-10アリール基」とは、炭素数6~10個を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
「C3-10シクロアルキル基」とは、炭素数3~10個を有する単環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは、C3-6シクロアルキル基(シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等)である。
「C6-10アリール基」とは、炭素数6~10個を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
「C3-10シクロアルキル基」とは、炭素数3~10個を有する単環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは、C3-6シクロアルキル基(シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等)である。
「飽和単環式複素環基」(該飽和単環式複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3~7個である)としては、例えば、オキシラニル基、チオラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、ピロリジノ基(1-ピロリジニル基)、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基(1-ピペリジニル基)、モルホリニル基、モルホリノ基(4-モルホリニル基)、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基(4-チオモルホリニル基)、ピペラジニル基、ピペラジノ基(1-ピペラジニル基)、ヘキサヒドロ-1,3-オキサジニル基、ホモモルホリン基、ホモピペラジン基等が挙げられる。
「C1-6アルコキシ基」とは、炭素数1~6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、2-メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、1-エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「C1-6アルコキシカルボニル基」とは、炭素数1~6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基がカルボニル基に結合した基であり、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、s-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、2-メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、1-エチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、4-メチルペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「C1-6アルコキシカルボニル基」とは、炭素数1~6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基がカルボニル基に結合した基であり、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、s-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、2-メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、1-エチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、4-メチルペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「C1-6アルキルカルボニルオキシ基」とは、「C1-6アルキル基がカルボニル基に結合した基」が、オキシ基に結合した基であり、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等が挙げられる。
「C2-6アルケニルオキシ基」とは、「C2-6アルケニル基」がオキシ基に結合した基であり、アリルオキシ基、1-ブテニルオキシ基等が挙げられる。
「C2-6アルケニルオキシ基」とは、「C2-6アルケニル基」がオキシ基に結合した基であり、アリルオキシ基、1-ブテニルオキシ基等が挙げられる。
一般式[I]で示される化合物(以後、本発明化合物とも呼ぶ)の各基についての好ましい態様を以下に説明する。
Raの好ましい具体例としては、
(1)メチル基、又は
(2)フッ素原子
等が挙げられる。
n1の好ましい具体例としては、0、1又は2の整数が挙げられる。
Rbの好ましい具体例としては、
(1)メチル基、又は
(2)フッ素原子
等が挙げられる。
n2の好ましい具体例としては、0、1又は2の整数が挙げられる。
m1の好ましい具体例としては、0~3の整数が挙げられる。
m2の好ましい具体例としては、1、2又は3の整数が挙げられる。
(1)メチル基、又は
(2)フッ素原子
等が挙げられる。
n1の好ましい具体例としては、0、1又は2の整数が挙げられる。
Rbの好ましい具体例としては、
(1)メチル基、又は
(2)フッ素原子
等が挙げられる。
n2の好ましい具体例としては、0、1又は2の整数が挙げられる。
m1の好ましい具体例としては、0~3の整数が挙げられる。
m2の好ましい具体例としては、1、2又は3の整数が挙げられる。
(m1,m2)の組合せとしては、(0,1)、(0,2)、(0,3)、(1,1)、(1,2)、(2,1)、(2,2)又は(3,2)が挙げられる。
好ましくは、Ra及びRbは一般式[I]の各スピロ環を構成する炭素原子(スピロ炭素を除く)上に置換することができ、Ra又はRbで置換されていない炭素原子は水素原子で飽和されている。n1が2以上のとき、Raはそれぞれ、同一又は異なってもよく、同一の置換位置であっても、異なる置換位置であってもよい。また、n2が2以上のとき、Rbはそれぞれ、同一又は異なってもよく、同一の置換位置であっても、異なる置換位置であってもよい。
好ましくは、Ra及びRbは一般式[I]の各スピロ環を構成する炭素原子(スピロ炭素を除く)上に置換することができ、Ra又はRbで置換されていない炭素原子は水素原子で飽和されている。n1が2以上のとき、Raはそれぞれ、同一又は異なってもよく、同一の置換位置であっても、異なる置換位置であってもよい。また、n2が2以上のとき、Rbはそれぞれ、同一又は異なってもよく、同一の置換位置であっても、異なる置換位置であってもよい。
Xa=Xbは、
(1)CH=CH、
(2)N=CH、又は
(3)CH=Nであり、
好ましくは(1)CH=CH、である。
Xの好ましい具体例は、
(1)窒素原子、又は
(2)C-Clであり、
より好ましくは(1)窒素原子である。
(1)CH=CH、
(2)N=CH、又は
(3)CH=Nであり、
好ましくは(1)CH=CH、である。
Xの好ましい具体例は、
(1)窒素原子、又は
(2)C-Clであり、
より好ましくは(1)窒素原子である。
Rcの好ましい具体例としては、水素原子、シアノエチル基、アセチル基、ベンジル基、シアノメチルカルボニル基、プロペニルオキシエチルカルボニル基、2-プロパニルカルボニル基、エチルカルボニル基、メトキシカルボニル基、(S)-ヒドロキシエチルカルボニル基、ヒドロキシメチルカルボニル基、1-ヒドロキシエチルカルボニル基、アセトキシメチルカルボニル基、(S)-アセトキシエチルカルボニル基、メトキシメチルカルボニル基、メトキシエチルカルボニル基、(S)-メトキシエチルカルボニル基、(R)-メトキシエチルカルボニル基、3-シアノピロリジニルカルボニル基、3-シアノフェニルカルボニル基、4-シアノフェニルカルボニル基、メトキシカルボニルエチルカルボニル基、p-ニトロフェノキシカルボニル基、1-シアノメチルシクロプロパニルカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、N-エチルカルバモイル基、N-シアノメチルカルバモイル基、N-シアノエチルカルバモイル基、N,N-メチルシアノメチルカルバモイル基、N,N-メチルシアノエチルカルバモイル基、N-プロパニルカルバモイル基等が挙げられ、好ましくはシアノメチルカルボニル基、ヒドロキシメチルカルボニル基又はシアノエチルカルバモイル基である。
別の好ましい態様として、一般式[I]で示される化合物がJAK3阻害作用に加えて、JAK1及び/又はJAK2及び/又はTyk2阻害作用を有することが挙げられる。更に好ましくは、JAK1、JAK2、JAK3及びTyk2の全てに対して阻害作用を有することである。
一般式[I]で示される化合物(以後、本発明化合物とも呼ぶ)の「医薬上許容される塩」とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
公知の方法に従って、一般式[I]で示される化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
「溶媒和物」とは、一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩に、溶媒分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、一般式[I]で示される化合物の1水和物、1/2水和物又は2水和物、一般式[I]で示される化合物のナトリウム塩の1水和物、一般式[I]で示される化合物の1メタノール和物、1エタノール和物又は1アセトニトリル和物、一般式[I]で示される化合物の2塩酸塩の2/3エタノール和物等が挙げられる。より好ましくは、一般式[I]で示される化合物の1水和物である。公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
また、一般式[I]で示される化合物において、種々の「異性体」が存在する。例えば、幾何異性体としてE体及びZ体が存在する。不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。また、軸不斉が存在する場合は、これらに基づく立体異性体が存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
また、一般式[I]で示される化合物は、同位元素(例えば、3H、14C、35S等)で標識されていてもよい。
一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物としては、実質的に精製された、一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が好ましい。さらに好ましくは、80%以上の純度に精製された、一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物である。
一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物としては、実質的に精製された、一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が好ましい。さらに好ましくは、80%以上の純度に精製された、一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物である。
本発明において、一般式[I]で示される化合物のプロドラッグもまた、有用な薬剤となり得る。「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る官能基を有し、生体に投与された後、例えば加水分解、加溶媒分解、又は生理的条件下における分解によって、親化合物に変換されて本来の薬効を示す、本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩も含む。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位への標的化のために利用される。プロドラッグを形成させるための修飾部位としては、本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基等の反応性の高い官能基が挙げられる。
水酸基の修飾基としては具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、4-メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基、又はナトリウム塩化した3-カルボキシベンゾイル基若しくは2-カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシル基の修飾基としては具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、1-(アセチルオキシ)エチル基、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1-(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル基、ベンジル基、フェニル基、o-トリル基、モルホリノエチル基、N,N-ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
アミノ基の修飾基としては具体的には、tert-ブチル基、ドコサノイル基、ピバロイルメチルオキシ基、アラニル基、ヘキシルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、3-メチルチオ-1-(アセチルアミノ)プロピルカルボニル基、1-スルホ-1-(3-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル)メチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジルメチル基等が挙げられる。
「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、又は外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、少なくとも1種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の0.1~100重量%である。
該「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、D-ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、D-マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、D-マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素(例えば食用赤色2号又は3号、食用黄色4号又は5号等)、β-カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素(例えば食用赤色2号又は3号、食用黄色4号又は5号等)、β-カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物(例えばマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等)及びヒトに対しても、経口的又は非経口的(例えば局所、直腸、静脈投与等)に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患に罹患している成人患者(体重:約60kg)に経口投与する場合の投与量は、本発明化合物を有効成分として1日あたり、通常約1mg~1gの範囲である。これらの量を1回乃至数回に分けて投与することができる。
一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、JAK3を阻害するので、以下の疾患等の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる:
(a)臓器移植時の拒絶、又は移植後の対宿主性移植片反応;
(b)関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、キャッスルマン病、若年性特発性関節炎、ドライアイ等である自己免疫疾患;及び
(c)喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎等であるアレルギー性疾患。
(a)臓器移植時の拒絶、又は移植後の対宿主性移植片反応;
(b)関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、キャッスルマン病、若年性特発性関節炎、ドライアイ等である自己免疫疾患;及び
(c)喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎等であるアレルギー性疾患。
好ましくは、一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を関節リウマチ、又は乾癬の治療剤又は予防剤の有効成分として用いる。
更に、一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、JAK2を阻害するので、真性多血症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症等である慢性骨髄増殖性疾患の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。
「JAKを阻害する」とは、JAKの機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、JAKファミリーの何れかの酵素を阻害することを意味する。「JAKを阻害する」は、好ましくは「ヒトJAKを阻害する」である。
「JAK阻害剤」は、好ましくは「ヒトJAK阻害剤」である。
「JAK阻害剤」は、好ましくは「ヒトJAK阻害剤」である。
「JAK3を阻害する」とは、JAK3の機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味する。例えば、後述する試験例の条件に基づいて、JAK3の機能を阻害することを意味する。「JAK3を阻害する」は、好ましくは「ヒトJAK3を阻害する」である。
「JAK3阻害剤」は、好ましくは「ヒトJAK3阻害剤」である。
「JAK3阻害剤」は、好ましくは「ヒトJAK3阻害剤」である。
「JAK2を阻害する」とは、JAK2の機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味する。例えば、後述する試験例の条件に基づいて、JAK2の機能を阻害することを意味する。「JAK2を阻害する」は、好ましくは「ヒトJAK2を阻害する」である。
「JAK2阻害剤」は、好ましくは「ヒトJAK2阻害剤」である。
「JAK2阻害剤」は、好ましくは「ヒトJAK2阻害剤」である。
次に、本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明するが、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う;官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する;各製法及び工程の順序を入れ替える等の工夫により効率よい製造を実施してもよい。
本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う;官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する;各製法及び工程の順序を入れ替える等の工夫により効率よい製造を実施してもよい。
また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。なお、室温とは、1℃~40℃とする。
[一般的製造方法1]:式[I]で示される化合物の一般的製造方法
[式中、PNはアミンの保護基であり、好ましくはtert-ブトキシカルボニル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基であり;Qは保護基で置換されたN(窒素原子)、又はNHであり;Halはハロゲン原子であり;Ra、Rb、n1、n2、Xa、Xb、X、m1、m2、及びRcは前記式[I]における定義と同義である]
(第1工程)
化合物[Va]を溶媒中、塩基存在下で化合物[Vb]と反応させることにより、化合物[Vc]を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、酢酸エチル等のエステル系溶媒;アセトン等のケトン系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;エタノール等のアルコール系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水である。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、通常室温~110℃で、好ましくは約80~110℃である。
反応時間は、通常約30分~3日間で、好ましくは約3時間~1日間である。
化合物[Va]を溶媒中、塩基存在下で化合物[Vb]と反応させることにより、化合物[Vc]を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、酢酸エチル等のエステル系溶媒;アセトン等のケトン系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;エタノール等のアルコール系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水である。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、通常室温~110℃で、好ましくは約80~110℃である。
反応時間は、通常約30分~3日間で、好ましくは約3時間~1日間である。
(第2工程)
化合物[Vd]は、常法のアミン脱保護反応を用いて化合物[Vc]のPNを除去することにより得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
ここで、例えばPNがtert-ブトキシカルボニル基である場合、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、水等の単独又は混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸で処理をすればよい。
また、例えばPNがベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基である場合、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の単独又は混合溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の触媒存在下で水素添加すればよい。
化合物[Vd]は、常法のアミン脱保護反応を用いて化合物[Vc]のPNを除去することにより得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
ここで、例えばPNがtert-ブトキシカルボニル基である場合、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、水等の単独又は混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸で処理をすればよい。
また、例えばPNがベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基である場合、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の単独又は混合溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の触媒存在下で水素添加すればよい。
(第3工程)
溶媒中、化合物[Vd]にRcを導入することにより、化合物[I]を得ることができる。
例えば、Rcがシアノアセチル基である場合、化合物[Vd]を溶媒中、塩基存在下、1-シアノアセチル-3,5-ジメチルピラゾールと反応させることによって、化合物[I]を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、酢酸エチル等のエステル系溶媒;アセトン等のケトン系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;エタノール等のアルコール系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンである。反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。反応温度は、通常室温~110℃で、好ましくは約80~110℃である。反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約2時間~4時間である。
溶媒中、化合物[Vd]にRcを導入することにより、化合物[I]を得ることができる。
例えば、Rcがシアノアセチル基である場合、化合物[Vd]を溶媒中、塩基存在下、1-シアノアセチル-3,5-ジメチルピラゾールと反応させることによって、化合物[I]を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、酢酸エチル等のエステル系溶媒;アセトン等のケトン系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;エタノール等のアルコール系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンである。反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。反応温度は、通常室温~110℃で、好ましくは約80~110℃である。反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約2時間~4時間である。
また、例えば、Rcがアシル基である場合、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、化合物[Vd]とカルボン酸化合物との通常のアミド化反応によって、化合物[I]を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル系溶媒である。反応に用いる縮合剤としては、水溶性カルボジイミド(1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾールが挙げられる。必要に応じて、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール、4-ジメチルアミノピリジン等を反応混合物に加えてもよい。本反応における好ましい縮合剤は、カルボニルジイミダゾールである。
なお、上記アミド化反応において、カルボン酸化合物を酸塩化物又は混合酸無水物等にあらかじめ変換した後、化合物[Vd]と反応させることによっても化合物[I]を得ることができる。
また、例えば、Rcがプロピルニトリル基である場合、化合物[Vd]を、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等の塩基存在下、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒又はアセトニトリル中にて、アクリロニトリルと反応させることによって、化合物[I]を得ることができる。
また、例えば、Rcがアルコキシカルボニル基である場合、通常のカルバメート合成法を用いて化合物[Vd]をクロロギ酸アルキル等と反応させることにより、化合物[I]を得ることができる。
また、例えば、Rcがアルキルアミノカルボニル基である場合、通常のウレア合成法を用いて化合物[Vd]をアルキルイソシアネート等と反応させることにより、化合物[I]を得ることができる。
なお、上記ウレア合成反応において、アルキルアミン化合物をクロロギ酸4-ニトロフェニルと反応させてアルキルカルバミン酸4-ニトロフェニルエステルをあらかじめ調製した後、これと化合物[Vd]を反応させることによっても、化合物[I]を得ることができる。
なお、上記ウレア合成反応において、アルキルアミン化合物をクロロギ酸4-ニトロフェニルと反応させてアルキルカルバミン酸4-ニトロフェニルエステルをあらかじめ調製した後、これと化合物[Vd]を反応させることによっても、化合物[I]を得ることができる。
また、化合物[Vd]のQにおいてNが保護基で置換されている場合、Rc導入後又はRc導入前に適宜常法のアミン脱保護反応を行ってもよい。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えば保護基がp-トルエンスルホニル基である場合、脱保護反応は、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル系溶媒;エタノール又はメタノール等のアルコール系溶媒;水等の単独又は混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム等のアルカリで処理をすればよい。
また、例えば保護基がp-メトキシベンジル基である場合、脱保護反応は、アニソール等のエーテル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;エタノール又はメタノール等のアルコール系溶媒;水等の単独又は混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸で処理をすればよい。
一般的製造方法1の化合物[Va]の合成については、以下の一般的製造方法2から4にその一例を示す。
なお、以下の一般的製造方法2から4において、化合物[VIi]及び[VIIo]は化合物[Va]に対応する。
一般的製造方法1の化合物[Va]の合成については、以下の一般的製造方法2から4にその一例を示す。
なお、以下の一般的製造方法2から4において、化合物[VIi]及び[VIIo]は化合物[Va]に対応する。
[一般的製造方法2]
[式中、PN1、PN2、PN3はアミンの保護基であり、好ましくはtert-ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基であり;Yは水酸基、又は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり;m1’は0又は1であり;*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてRaで置換されていてもよく;Ra、Rb、n1、n2及びm2は前記式[I]における定義と同義である]
(第1a工程)
化合物[VIa]を溶媒中、化合物[VIb]と通常のエステル化反応させることにより、化合物[VIc]を得ることができる。例えば化合物[VIa]を溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、Yが水酸基である化合物[VIb]と反応させればよい。
反応に用いる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒である。
反応に用いる縮合剤は、好ましくは水溶性カルボジイミド(1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)等である。
反応に用いる塩基は、好ましくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基である。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約2時間~6時間である。
化合物[VIa]を溶媒中、化合物[VIb]と通常のエステル化反応させることにより、化合物[VIc]を得ることができる。例えば化合物[VIa]を溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、Yが水酸基である化合物[VIb]と反応させればよい。
反応に用いる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒である。
反応に用いる縮合剤は、好ましくは水溶性カルボジイミド(1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)等である。
反応に用いる塩基は、好ましくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基である。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約2時間~6時間である。
また、例えば化合物[VIa]を溶媒中、塩基存在下、Yが脱離基である化合物[VIb]と反応させればよい。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基及びトシルオキシ基が挙げられ、好ましくは臭素原子である。
反応に用いる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、通常室温~120℃で、好ましくは室温~60℃である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約2時間~6時間である。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基及びトシルオキシ基が挙げられ、好ましくは臭素原子である。
反応に用いる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、通常室温~120℃で、好ましくは室温~60℃である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約2時間~6時間である。
(第2a工程)
化合物[VIc]を溶媒中、塩基存在下、通常のクライゼン(Claisen)転位反応させることにより、化合物[VId]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等の塩基が挙げられ、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。
反応温度は、好ましくは約-80℃~0℃である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約2時間~4時間である。
化合物[VIc]を溶媒中、塩基存在下、通常のクライゼン(Claisen)転位反応させることにより、化合物[VId]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等の塩基が挙げられ、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。
反応温度は、好ましくは約-80℃~0℃である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約2時間~4時間である。
(第3a工程)
化合物[VId]のカルボン酸を溶媒中、カルバメートに官能基変換することにより、化合物[VIe]を得ることができる。官能基変換の方法としては、例えば、通常のクルチウス(Curtius)転位反応が挙げられる。
反応に用いる試薬は、好ましくはジフェニルホスホリルアジドである。
反応に用いる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンとベンジルアルコールの混合溶液である。
反応に用いる塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、通常室温~110℃で、好ましくは約80℃~110℃である。
反応時間は、通常約30分~2日間で、好ましくは約2時間~1日間である。
なお、必要に応じて4-ジメチルアミノピリジン等の添加剤を用いても良い。
化合物[VId]のカルボン酸を溶媒中、カルバメートに官能基変換することにより、化合物[VIe]を得ることができる。官能基変換の方法としては、例えば、通常のクルチウス(Curtius)転位反応が挙げられる。
反応に用いる試薬は、好ましくはジフェニルホスホリルアジドである。
反応に用いる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンとベンジルアルコールの混合溶液である。
反応に用いる塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、通常室温~110℃で、好ましくは約80℃~110℃である。
反応時間は、通常約30分~2日間で、好ましくは約2時間~1日間である。
なお、必要に応じて4-ジメチルアミノピリジン等の添加剤を用いても良い。
(第4a工程)
化合物[VIe]のオレフィンを、水酸基に官能基変換することにより、化合物[VIf]を得ることができる。官能基変換については、以下に第4a工程1又は2としてその一例を示す。
化合物[VIe]のオレフィンを、水酸基に官能基変換することにより、化合物[VIf]を得ることができる。官能基変換については、以下に第4a工程1又は2としてその一例を示す。
(第4a工程1)
化合物[VIe]を溶媒中、オゾン酸化反応させ、続いて還元反応させることにより、化合物[VIf]を得ることができる。オゾン酸化は通常の方法に従えば良い。
オゾン酸化反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムとメタノールの混合溶液である。
オゾン酸化反応の反応温度は、通常約-100℃~0℃で、好ましくは約-80℃~-60℃である。
オゾン酸化反応の反応時間は、通常約5分~6時間で、好ましくは約15分~3時間である。
還元反応に用いる試薬は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
還元反応の反応温度は、通常約-100℃~室温で、好ましくは約-20℃~0℃である。
還元反応の反応時間は、通常約30分~6時間で、好ましくは約1時間~3時間である。
化合物[VIe]を溶媒中、オゾン酸化反応させ、続いて還元反応させることにより、化合物[VIf]を得ることができる。オゾン酸化は通常の方法に従えば良い。
オゾン酸化反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムとメタノールの混合溶液である。
オゾン酸化反応の反応温度は、通常約-100℃~0℃で、好ましくは約-80℃~-60℃である。
オゾン酸化反応の反応時間は、通常約5分~6時間で、好ましくは約15分~3時間である。
還元反応に用いる試薬は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
還元反応の反応温度は、通常約-100℃~室温で、好ましくは約-20℃~0℃である。
還元反応の反応時間は、通常約30分~6時間で、好ましくは約1時間~3時間である。
(第4a工程2)
化合物[VIe]を溶媒中、ヒドロホウ素化反応に続いて酸化反応させることにより、化合物[VIf]を得ることができる。
ヒドロホウ素化反応に用いる試薬としては、ボラン-ピリジン錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、又はボラン-テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液が挙げられ、好ましくはボラン-テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液である。
ヒドロホウ素化反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
ヒドロホウ素化反応の反応温度は、通常約-20℃~室温であり、好ましくは0℃である。
ヒドロホウ素化反応の反応時間は、好ましくは約1時間~4時間である。
化合物[VIe]を溶媒中、ヒドロホウ素化反応に続いて酸化反応させることにより、化合物[VIf]を得ることができる。
ヒドロホウ素化反応に用いる試薬としては、ボラン-ピリジン錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、又はボラン-テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液が挙げられ、好ましくはボラン-テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液である。
ヒドロホウ素化反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
ヒドロホウ素化反応の反応温度は、通常約-20℃~室温であり、好ましくは0℃である。
ヒドロホウ素化反応の反応時間は、好ましくは約1時間~4時間である。
酸化反応に用いる試薬としては、過酸化水素又はペルオキソホウ酸ナトリウム1水和物が挙げられ、好ましくはペルオキソホウ酸ナトリウム1水和物である。
酸化反応の反応温度は、通常約0℃~室温であり、好ましくは室温である。
酸化反応の反応時間は、好ましくは約1時間~1日間である。
酸化反応の反応温度は、通常約0℃~室温であり、好ましくは室温である。
酸化反応の反応時間は、好ましくは約1時間~1日間である。
(第5a工程)
前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応で、化合物[VIf]のPN1及びPN2のうちPN2を選択的に除去することにより、化合物[VIg]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応で、化合物[VIf]のPN1及びPN2のうちPN2を選択的に除去することにより、化合物[VIg]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
(第6a工程)
化合物[VIg]を溶媒中、環化反応させ、続いてPN3を導入することにより、化合物[VIh]を得ることができる。環化反応ついては、溶媒中、塩基存在下で化合物[VIg]の水酸基に脱離基を導入することにより環化させることができる。以下に第6a工程1又は2として、その一例を示す。
化合物[VIg]を溶媒中、環化反応させ、続いてPN3を導入することにより、化合物[VIh]を得ることができる。環化反応ついては、溶媒中、塩基存在下で化合物[VIg]の水酸基に脱離基を導入することにより環化させることができる。以下に第6a工程1又は2として、その一例を示す。
(第6a工程1)
化合物[VIg]を、溶媒中、塩基存在下、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィン(或いは、これら2つの試薬に換えてメタンスルホニルクロリド)と反応させることにより、脱離基の導入及び環化を1段階で行うことができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。
反応に用いる塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、好ましくは0℃から室温である。
反応時間は、通常約10分~24時間で、好ましくは約30分~12時間である。
化合物[VIg]を、溶媒中、塩基存在下、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィン(或いは、これら2つの試薬に換えてメタンスルホニルクロリド)と反応させることにより、脱離基の導入及び環化を1段階で行うことができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。
反応に用いる塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、好ましくは0℃から室温である。
反応時間は、通常約10分~24時間で、好ましくは約30分~12時間である。
(第6a工程2)
脱離基の導入反応及び環化反応を2段階に分けてもよい。
脱離基の導入反応に用いる試薬は、好ましくはメタンスルホニルクロリドである。
脱離基の導入反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
脱離基の導入反応に用いる塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。
脱離基の導入反応の反応温度は、通常約0℃~室温であり、好ましくは0℃である。
脱離基の導入反応の反応時間は、好ましくは約30分~2時間である。
環化反応に用いる溶媒は、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。
環化反応に用いる塩基は、好ましくは水素化ナトリウムである。
環化反応の反応温度は、通常約0℃~室温であり、好ましくは0℃である。
環化反応の反応時間は、好ましくは約10分~2時間である。
脱離基の導入反応及び環化反応を2段階に分けてもよい。
脱離基の導入反応に用いる試薬は、好ましくはメタンスルホニルクロリドである。
脱離基の導入反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
脱離基の導入反応に用いる塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。
脱離基の導入反応の反応温度は、通常約0℃~室温であり、好ましくは0℃である。
脱離基の導入反応の反応時間は、好ましくは約30分~2時間である。
環化反応に用いる溶媒は、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。
環化反応に用いる塩基は、好ましくは水素化ナトリウムである。
環化反応の反応温度は、通常約0℃~室温であり、好ましくは0℃である。
環化反応の反応時間は、好ましくは約10分~2時間である。
常法のアミン保護反応によって上記環化体にPN3を導入することにより、化合物[VIh]を得ることができる。アミン保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えばPN3がベンジルオキシカルボニル基である場合、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、トリエチルアミン等の有機塩基存在下で、クロロギ酸ベンジルと反応させればよい。
なお、第5a工程を省略して第6a工程2を行ってもよい。
例えばPN3がベンジルオキシカルボニル基である場合、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、トリエチルアミン等の有機塩基存在下で、クロロギ酸ベンジルと反応させればよい。
なお、第5a工程を省略して第6a工程2を行ってもよい。
(第7a工程)
前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応を用いて化合物[VIh]のPN1及びPN3のうちPN1を選択的に除去することにより、化合物[VIi]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応を用いて化合物[VIh]のPN1及びPN3のうちPN1を選択的に除去することにより、化合物[VIi]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
また、一般的製造方法1の化合物[Va]、[Vc]、[Vd]、[I]及び一般的製造方法2の化合物[VId]から[VIi]のいずれかにおいて、光学分割を行うことにより光学活性体を得ることができる。
光学分割の方法としては、例えば、ラセミ体化合物[VId]及び光学活性アミン化合物を溶媒中で混合し、単一のジアステレオマー塩として結晶化する分割法が挙げられる。得られたジアステレオマー塩に常法の脱塩を行うことにより、光学活性な化合物[VId]を得ることができる。このとき、適切な光学活性アミン化合物を選択することにより、化合物[VId]の(+)体又は(-)体を製造することができる。
光学分割の方法としては、例えば、ラセミ体化合物[VId]及び光学活性アミン化合物を溶媒中で混合し、単一のジアステレオマー塩として結晶化する分割法が挙げられる。得られたジアステレオマー塩に常法の脱塩を行うことにより、光学活性な化合物[VId]を得ることができる。このとき、適切な光学活性アミン化合物を選択することにより、化合物[VId]の(+)体又は(-)体を製造することができる。
光学活性アミン化合物としては、例えば(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール、(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール、(S)-(-)-1-(1-ナフチル)エチルアミン、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン、(S)-(+)-2-アミノ-2-フェニル-エタノール、(R)-(-)-2-アミノ-2-フェニル-エタノール等が挙げられる。
溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒;イソプロピルエーテル、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒;水が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒としては、酢酸イソプロピル、イソプロパノール又は1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。
また、光学純度を高めるために通常行われる工夫は、必要に応じて行えば良い。例えば、再結晶を繰り返し行ってよい。
また、光学分割の別法として、例えば、ラセミ体化合物[I]をキラル固定相カラム等で処理することにより、所望の光学活性化合物[I]をもう一方の異性体から分離する方法が挙げられる。
また、光学分割の別法として、例えば、ラセミ体化合物[I]をキラル固定相カラム等で処理することにより、所望の光学活性化合物[I]をもう一方の異性体から分離する方法が挙げられる。
(第1b工程)
常法のアミン保護反応によって化合物[VIIa]にPN4を導入することにより、化合物[VIIb]を得ることができる。アミン保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えばPN4がベンジル基である場合、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、パラジウム炭素等のパラジウム触媒存在下で、ベンズアルデヒドと水素添加反応させればよい。
常法のアミン保護反応によって化合物[VIIa]にPN4を導入することにより、化合物[VIIb]を得ることができる。アミン保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えばPN4がベンジル基である場合、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、パラジウム炭素等のパラジウム触媒存在下で、ベンズアルデヒドと水素添加反応させればよい。
(第2b工程)
化合物[VIIb]を溶媒中、塩基存在下、化合物[VIIc]と反応させることにより、化合物[VIId]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基は、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、通常室温~120℃で、好ましくは室温~60℃である。
反応時間は、通常約30分~2日間で、好ましくは約6時間~1日間である。
化合物[VIIb]を溶媒中、塩基存在下、化合物[VIIc]と反応させることにより、化合物[VIId]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基は、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、通常室温~120℃で、好ましくは室温~60℃である。
反応時間は、通常約30分~2日間で、好ましくは約6時間~1日間である。
(第3b工程)
化合物[VIId]を溶媒中、通常のハロゲン化反応を行い、続いて転位反応させることにより、化合物[VIIe]を得ることができる。
ハロゲン化反応に用いる試薬は、好ましくはチオニルクロリドである。
ハロゲン化反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
ハロゲン化反応の反応温度は、好ましくは室温~60℃である。
ハロゲン化反応の反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約1時間~6時間である。
化合物[VIId]を溶媒中、通常のハロゲン化反応を行い、続いて転位反応させることにより、化合物[VIIe]を得ることができる。
ハロゲン化反応に用いる試薬は、好ましくはチオニルクロリドである。
ハロゲン化反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
ハロゲン化反応の反応温度は、好ましくは室温~60℃である。
ハロゲン化反応の反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約1時間~6時間である。
転位反応に用いる溶媒は、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。
転位反応の反応温度は、好ましくは約60℃~100℃である。
転位反応の反応時間は、好ましくは約30分~3日間である。
転位反応の反応温度は、好ましくは約60℃~100℃である。
転位反応の反応時間は、好ましくは約30分~3日間である。
(第4b工程)
化合物[VIIe]を溶媒中、塩基存在下、分子内で環化反応させることにより、化合物[VIIf]を得ることができる。
反応に用いる塩基は、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランとヘキサメチルホスホラミドの混合溶液である。
反応温度は、通常約―100℃~0℃であり、好ましくは約-80℃~0℃である。
反応時間は、通常約30分~6時間で、好ましくは約1時間~2時間である。
化合物[VIIe]を溶媒中、塩基存在下、分子内で環化反応させることにより、化合物[VIIf]を得ることができる。
反応に用いる塩基は、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランとヘキサメチルホスホラミドの混合溶液である。
反応温度は、通常約―100℃~0℃であり、好ましくは約-80℃~0℃である。
反応時間は、通常約30分~6時間で、好ましくは約1時間~2時間である。
(第5b工程)
化合物[VIIf]のPN4をPN5に変換することにより、化合物[VIIg]を得ることができる。
PN4の除去は、前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応を行えばよい。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
化合物[VIIf]のPN4をPN5に変換することにより、化合物[VIIg]を得ることができる。
PN4の除去は、前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応を行えばよい。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
また、PN5の導入は、前記一般的製造方法3の第1b工程と同様に、常法のアミン保護反応を行えばよい。アミン保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えば化合物[VIIf]のPN4がベンジル基であり、化合物[VIIg]のPN5がtert-ブトキシカルボニル基である場合、化合物[VIIf]をテトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶媒中、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム等の触媒存在下でジ-tert-ブチルジカーボネートと水素添加することにより、1段階でPN4をPN5に変換することができる。
例えば化合物[VIIf]のPN4がベンジル基であり、化合物[VIIg]のPN5がtert-ブトキシカルボニル基である場合、化合物[VIIf]をテトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶媒中、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム等の触媒存在下でジ-tert-ブチルジカーボネートと水素添加することにより、1段階でPN4をPN5に変換することができる。
(第6b工程)
化合物[VIIg]を溶媒中、塩基存在下、化合物[VIIh]と反応させることにより、化合物[VIIi]を得ることができる。
反応に用いる塩基は、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応温度は、通常約-80℃~室温であり、好ましくは約-80℃~0℃である。
反応時間は、通常約30分~3時間で、好ましくは約30分~1時間である。
化合物[VIIg]を溶媒中、塩基存在下、化合物[VIIh]と反応させることにより、化合物[VIIi]を得ることができる。
反応に用いる塩基は、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応温度は、通常約-80℃~室温であり、好ましくは約-80℃~0℃である。
反応時間は、通常約30分~3時間で、好ましくは約30分~1時間である。
(第7b工程)
化合物[VIIi]のオレフィンを、溶媒中、酸化的開裂反応させることにより、化合物[VIIj]を得ることができる。
酸化的開裂反応としては、例えば、還元的処理法によるオゾン酸化が挙げられる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムとメタノールの混合溶液である。
反応温度は、通常約-100℃~0℃で、好ましくは約-80℃~0℃である。
反応時間は、通常約5分~6時間であり、好ましくは約30分~2時間である。
還元剤として用いる試薬としては、ジメチルスルフィド、又はトリフェニルホスフィンが挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。
化合物[VIIi]のオレフィンを、溶媒中、酸化的開裂反応させることにより、化合物[VIIj]を得ることができる。
酸化的開裂反応としては、例えば、還元的処理法によるオゾン酸化が挙げられる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムとメタノールの混合溶液である。
反応温度は、通常約-100℃~0℃で、好ましくは約-80℃~0℃である。
反応時間は、通常約5分~6時間であり、好ましくは約30分~2時間である。
還元剤として用いる試薬としては、ジメチルスルフィド、又はトリフェニルホスフィンが挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。
(第8b工程)
化合物[VIIj]を、溶媒中、還元的アミノ化反応させることにより、化合物[VIIk]を得ることができる。
反応に用いるアミンは、好ましくはベンジルアミンである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、好ましくは約12時間~1日間である。
還元剤として用いる試薬は、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。
化合物[VIIj]を、溶媒中、還元的アミノ化反応させることにより、化合物[VIIk]を得ることができる。
反応に用いるアミンは、好ましくはベンジルアミンである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、好ましくは約12時間~1日間である。
還元剤として用いる試薬は、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。
(第9b工程)
常法のカルボン酸脱保護反応及びアミン脱保護反応において化合物[VIIk]のPC1及びPN5を同時に除去することにより、化合物[VIIl]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
ここで、例えばPC1がtert-ブチルエステル基であり、PN5がtert-ブトキシカルボニル基である場合、アニソール、クロロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、水等の単独又は混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸で化合物[VIIk]を処理すればよい。
常法のカルボン酸脱保護反応及びアミン脱保護反応において化合物[VIIk]のPC1及びPN5を同時に除去することにより、化合物[VIIl]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
ここで、例えばPC1がtert-ブチルエステル基であり、PN5がtert-ブトキシカルボニル基である場合、アニソール、クロロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、水等の単独又は混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸で化合物[VIIk]を処理すればよい。
(第10b工程)
化合物[VIIl]を溶媒中、分子内で環化反応させることにより、化合物[VIIm]を得ることができる。環化反応としては、例えば、縮合剤及び塩基の存在下における通常のアミド化反応が挙げられる。
反応に用いる縮合剤は、好ましくはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートである。
反応に用いる塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約1時間~6時間である。
化合物[VIIl]を溶媒中、分子内で環化反応させることにより、化合物[VIIm]を得ることができる。環化反応としては、例えば、縮合剤及び塩基の存在下における通常のアミド化反応が挙げられる。
反応に用いる縮合剤は、好ましくはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートである。
反応に用いる塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約1時間~6時間である。
また、環化反応の別法として、化合物[VIIk]のPC1がエチルエステル又はメチルエステルである場合、PC1を残したまま通常のアミン脱保護法によりPN5のみを選択的に除去し、続いて2M水酸化ナトリウム水溶液とエタノール等のアルコール系溶媒中、室温で環化反応させることにより、化合物[VIIm]を得ることも可能である。
(第11b工程)
化合物[VIIm]のアミドを、溶媒中でアミンへ還元反応させた後、常法のアミン保護反応によってPN7を導入することにより、化合物[VIIn]を得ることができる。
還元反応に用いる還元剤は、好ましくは水素化リチウムアルミニウムと濃硫酸の混合物である。濃硫酸の使用量は、水素化リチウムアルミニウム1モルに対し、好ましくは0.5モルである。
還元反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
還元反応の反応温度は、通常約0℃~室温であり、好ましくは0℃である。
還元反応の反応時間は、通常約30分~3時間で、好ましくは約1時間~2時間である。
化合物[VIIm]のアミドを、溶媒中でアミンへ還元反応させた後、常法のアミン保護反応によってPN7を導入することにより、化合物[VIIn]を得ることができる。
還元反応に用いる還元剤は、好ましくは水素化リチウムアルミニウムと濃硫酸の混合物である。濃硫酸の使用量は、水素化リチウムアルミニウム1モルに対し、好ましくは0.5モルである。
還元反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
還元反応の反応温度は、通常約0℃~室温であり、好ましくは0℃である。
還元反応の反応時間は、通常約30分~3時間で、好ましくは約1時間~2時間である。
アミン保護反応は、前記一般的製造方法3の第1b工程と同様に、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。例えば、PN7がtert-ブトキシカルボニル基である場合、化合物[VIIm]をテトラヒドロフラン中、ジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させればよい。
(第12b工程)
前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応で、化合物[VIIn]のPN6及びPN7のうちPN6を選択的に除去することにより、化合物[VIIo]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応で、化合物[VIIn]のPN6及びPN7のうちPN6を選択的に除去することにより、化合物[VIIo]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
[一般的製造方法4]
[式中、PN8はアミンの保護基であり、好ましくはtert-ブトキシカルボニル基であり;PC2はカルボン酸の保護基であり、好ましくはtert-ブチルエステル基であり;Halはハロゲン原子であり;m2’は1又は2であり;*で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてRaで置換されていてもよく;#で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてRbで置換されていてもよく;Ra、Rb、n1、n2及びm1は前記式[I]における定義と同義である]
(第1c工程)
化合物[VIIIa]を溶媒中、トリクロロエタナールと反応させることにより、化合物[VIIIb]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約30分~3日間で、好ましくは約6時間~1日間である。
化合物[VIIIa]を溶媒中、トリクロロエタナールと反応させることにより、化合物[VIIIb]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約30分~3日間で、好ましくは約6時間~1日間である。
(第2c工程)
化合物[VIIIb]を溶媒中、塩基存在下、化合物[VIIIc]と反応させることにより、化合物[VIIId]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基は、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである。
反応温度は、通常約-80℃~室温であり、好ましくは約-80℃~0℃である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約1時間~3時間である。
化合物[VIIIb]を溶媒中、塩基存在下、化合物[VIIIc]と反応させることにより、化合物[VIIId]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基は、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである。
反応温度は、通常約-80℃~室温であり、好ましくは約-80℃~0℃である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約1時間~3時間である。
(第3c工程)
化合物[VIIId]をアルコール系溶媒中、酸性条件下における加溶媒分解反応により、化合物[VIIIe]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはメタノールである。
反応に用いる酸は、好ましくは濃硫酸である。濃硫酸の使用量は、化合物[VIIId]1モルに対し、好ましくは0.1モル~3モルである。
反応温度は、好ましくは室温~65℃である。
反応時間は、通常約30分~3日間で、好ましくは約6時間~1日間である。
化合物[VIIId]をアルコール系溶媒中、酸性条件下における加溶媒分解反応により、化合物[VIIIe]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはメタノールである。
反応に用いる酸は、好ましくは濃硫酸である。濃硫酸の使用量は、化合物[VIIId]1モルに対し、好ましくは0.1モル~3モルである。
反応温度は、好ましくは室温~65℃である。
反応時間は、通常約30分~3日間で、好ましくは約6時間~1日間である。
(第4c工程)
前記一般的製造方法3の第1b工程と同様に、常法のアミン保護反応によって化合物[VIIIe]にPN8を導入することにより、化合物[VIIIf]を得ることができる。アミン保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。例えば、PN8がtert-ブトキシカルボニル基である場合、化合物[VIIIe]をテトラヒドロフラン中、ジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させればよい。
前記一般的製造方法3の第1b工程と同様に、常法のアミン保護反応によって化合物[VIIIe]にPN8を導入することにより、化合物[VIIIf]を得ることができる。アミン保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。例えば、PN8がtert-ブトキシカルボニル基である場合、化合物[VIIIe]をテトラヒドロフラン中、ジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させればよい。
(第5c工程)
一般的製造方法2の第4a工程2と同様に、化合物[VIIIf]を溶媒中、ヒドロホウ素化反応に続いて酸化反応させることにより、化合物[VIIIg]を得ることができる。
一般的製造方法2の第4a工程2と同様に、化合物[VIIIf]を溶媒中、ヒドロホウ素化反応に続いて酸化反応させることにより、化合物[VIIIg]を得ることができる。
(第6c工程)
化合物[VIIIg]を溶媒中、酸化反応させることにより、化合物[VIIIh]を得ることができる。
反応に用いる試薬としては、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス又はデス・マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナンが挙げられ、好ましくはデス・マーチン・ペルヨージナンである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、好ましくは約0℃~室温である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約2時間~6時間である。
化合物[VIIIg]を溶媒中、酸化反応させることにより、化合物[VIIIh]を得ることができる。
反応に用いる試薬としては、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス又はデス・マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナンが挙げられ、好ましくはデス・マーチン・ペルヨージナンである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、好ましくは約0℃~室温である。
反応時間は、通常約30分~1日間で、好ましくは約2時間~6時間である。
また、添加剤として、必要に応じて炭酸水素ナトリウム等の塩基類を加えても良い。
得られた化合物[VIIIh]を、一般的製造方法3の第8b工程以降と同様に反応させることにより、化合物[VIIo]に対応するアミン化合物を得ることができる。
得られた化合物[VIIIh]を、一般的製造方法3の第8b工程以降と同様に反応させることにより、化合物[VIIo]に対応するアミン化合物を得ることができる。
次に、本発明化合物の製造を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
本実施例において、化合物の化学構造式中の立体表記を省略する。
本実施例において、化合物の化学構造式中の立体表記を省略する。
本実施例で用いた測定装置及び条件を以下に示す。
HPLC分析条件1
A液調製方法:リン酸二水素ナトリウム二水和物23.4gを水3000mLに溶解し、リン酸10.2mLを用いてpHを2.1にした。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALPAK AD-3R 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)100mM リン酸(ナトリウム)緩衝液(pH2.1)、(B液)メタノール
A液:B液=30:70一定で20分送液。
送液速度:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
HPLC分析条件1
A液調製方法:リン酸二水素ナトリウム二水和物23.4gを水3000mLに溶解し、リン酸10.2mLを用いてpHを2.1にした。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALPAK AD-3R 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)100mM リン酸(ナトリウム)緩衝液(pH2.1)、(B液)メタノール
A液:B液=30:70一定で20分送液。
送液速度:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
[製造例1]:化合物1の合成
(1)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 3-((E)-ブテ-2-ニル)エステル 1-tert-ブチルエステル
1―(tert―ブトキシカルボニル)―3-ピペリジンカルボン酸(50.0g)、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(45.8g)のクロロホルム(500ml)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(29.3g)を加え、50分撹拌した。この混合物に(E)-ブタ-2-エン-1-オール(22.1ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物に10%硫酸水素カリウム水溶液(500ml)を加え、クロロホルムで抽出した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(400ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(350ml)で順次洗浄した。分離した水層をクロロホルム(300ml)で再度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製することにより、表題化合物(57.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.84-5.73 (1H, m), 5.62-5.52 (1H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.37-4.00 (1H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 3.19-2.87 (1H, m), 2.84-2.76 (1H, m), 2.48-2.40 (1H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.74-1.66 (5H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.46 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.84-5.73 (1H, m), 5.62-5.52 (1H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.37-4.00 (1H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 3.19-2.87 (1H, m), 2.84-2.76 (1H, m), 2.48-2.40 (1H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.74-1.66 (5H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.46 (9H, s).
(2)3-(1-メチル-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル
-68℃に冷却したピペリジン-1,3-ジカルボン酸 3-((E)-ブテ-2-ニル)エステル 1-tert-ブチルエステル(105.7g)のテトラヒドロフラン(1000ml)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.1Mテトラヒドロフラン溶液,411ml)を加えた。この反応混合物を20分で0℃に昇温し、同じ温度で30分さらに撹拌したのち、再び-68℃に冷却した。この混合物にトリメチルシリルクロリド(56.6ml)を加えた。この反応混合物を2時間で室温に昇温し、さらに同じ温度で2時間撹拌した。氷冷したのちこの混合物に水(1000ml)、2M水酸化ナトリウム水溶液(136ml)を順次加え、n-ヘキサン(1000ml)で洗浄した。分離した水層を2M塩酸水溶液で酸性化したのち、酢酸エチル(800ml)で抽出した。この有機層を水(700ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(400ml)で順次洗浄し、分離した水層を再び酢酸エチル(600ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをn-ヘキサン/酢酸エチル(6/1、700ml)溶液でスラリー洗浄して表題化合物(59.8g)を得た。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さを再びn-ヘキサン/酢酸エチル(4/1、200ml)溶液でスラリー洗浄して固体(14.4g)を得た。この固体を再びn-ヘキサン/酢酸エチル(5/1、100ml)溶液でスラリー洗浄して表題化合物(11.9g)を得た。合わせて表題化合物(71.7g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(3)-(1)3-(1-メチル-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(R)-(-)-2-アミノ-2-フェニル-エタノールの塩の種晶
3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(2.0g)、酢酸イソプロピル(10ml)およびイソプロパノール(10ml)を混合し、溶解させた。この混合物に(R)-(-)-2-アミノ-2-フェニル-エタノール(484mg)を加え、室温で24時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体を酢酸イソプロピル(6ml)で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物(735mg)を得た。
(3)-(2)3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(R)-(-)-2-アミノ-2-フェニル-エタノールの塩
3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(106.6g)、(R)-(-)-2-アミノ-2-フェニル-エタノール(31.0g)、酢酸イソプロピル(480ml)およびイソプロパノール(480ml)を混合し、室温で溶解させた。この混合溶液に(3)-(1)で得た種晶を加え、16時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、表題化合物(47.0g)を得た。この固体を、HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間6.48分)
保持時間の長い異性体(保持時間10.70分)
3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(106.6g)、(R)-(-)-2-アミノ-2-フェニル-エタノール(31.0g)、酢酸イソプロピル(480ml)およびイソプロパノール(480ml)を混合し、室温で溶解させた。この混合溶液に(3)-(1)で得た種晶を加え、16時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、表題化合物(47.0g)を得た。この固体を、HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間6.48分)
保持時間の長い異性体(保持時間10.70分)
(3)―(3)(3)-(2)のろ液から回収される3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体
(3)-(2)のろ液を減圧濃縮し、得られた残さと酢酸エチル(500ml)と水(500ml)を混合し、硫酸水素カリウムを加えて酸性化した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。この残さにイソプロパノールを加えて減圧濃縮することにより、表題化合物(75.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(3)-(2)のろ液を減圧濃縮し、得られた残さと酢酸エチル(500ml)と水(500ml)を混合し、硫酸水素カリウムを加えて酸性化した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。この残さにイソプロパノールを加えて減圧濃縮することにより、表題化合物(75.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(4)3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(S)-(+)-2-アミノ-2-フェニル-エタノールの塩
(3)-(3)で得られた残さ(75.0g)と、(S)-(+)-2-アミノ-2-フェニル-エタノール(31.0g)、酢酸イソプロピル(335ml)およびイソプロパノール(306ml)を混合し、室温で溶解させた。この混合溶液に(3)-(1)で得た種晶を加え、17.5時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体を酢酸イソプロピル(150ml)で洗浄することにより表題化合物(54.2g)を得た。この固体を、HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間6.48分)
保持時間の長い異性体(保持時間10.70分)
保持時間の短い異性体(保持時間6.48分)
保持時間の長い異性体(保持時間10.70分)
(5)3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体
3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(S)-(+)-2-アミノ-2-フェニル-エタノールの塩(52.7g)に酢酸エチル(264ml)と水(264ml)を混合し、硫酸水素カリウムを加えて酸性化した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(36.0g)を得た。このものはこれ以上の精製はせず、一部を次工程で用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(6)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
還流させた3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体(9.0g)とトリエチルアミン(8.9ml)のトルエン(90ml)溶液にジフェニルホスホリルアジド(8.9ml)を25分で滴下した。この反応混合物を同じ温度で2.5時間撹拌したのち、ベンジルアルコール(10ml)と4-ジメチルアミノピリジン(771mg)を加えた。この混合物を33時間還流させながら撹拌したのち、室温に冷却し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/アセトン=20/1)で精製した。分離精製できなかった画分を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/アセトン=20/1)で再度精製した。精製した画分を合わせて減圧濃縮することにより、表題化合物(11.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.80-5.70 (1H, m), 5.36-5.17 (0.5H, m), 5.12-4.99 (4H, m), 4.96-4.74 (0.5H, m), 4.08-3.92 (2H, m), 2.98-2.33 (4H, m), 1.64-1.38 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.80-5.70 (1H, m), 5.36-5.17 (0.5H, m), 5.12-4.99 (4H, m), 4.96-4.74 (0.5H, m), 4.08-3.92 (2H, m), 2.98-2.33 (4H, m), 1.64-1.38 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(7)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
-78℃に冷却した3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体(25.5g)のクロロホルム/メタノール溶液(250ml/250ml)にオゾン気流を30分間通した。この反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(7.5g)を少量ずつ加えたのち、室温まで昇温した。この混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(250ml)を加え、クロロホルム(125ml)で抽出した。分離した水層を再度クロロホルム(125ml)で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム/チオ硫酸ナトリウムの混合水溶液(12.5g/25.0g,275ml)、水(125ml)および10%塩化ナトリウム水溶液(125ml)で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0から2/3)で精製することにより、表題化合物(21.9g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.54-5.15 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.03-3.93 (1H, m), 3.84-3.64 (3H, m), 3.27-2.84 (2H, m), 2.16-1.86 (2H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.52-1.45 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.54-5.15 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.03-3.93 (1H, m), 3.84-3.64 (3H, m), 3.27-2.84 (2H, m), 2.16-1.86 (2H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.52-1.45 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(8)3-アミノ-3-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(21.0g)のメタノール(400ml)溶液に10%パラジウム炭素(2.1g)を加え、室温常圧で90分間水素添加した。この混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(13.8g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96-3.87 (1H, m), 3.86-3.77 (1H, m), 3.74-3.65 (1H, m), 3.63-3.58 (1H, m), 3.09-2.91 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 1.70-1.43 (5H, m), 1.46 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96-3.87 (1H, m), 3.86-3.77 (1H, m), 3.74-3.65 (1H, m), 3.63-3.58 (1H, m), 3.09-2.91 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 1.70-1.43 (5H, m), 1.46 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz).
(9)3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3,5]ノナン-1,6-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 6-tert-ブチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した3-アミノ-3-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(12.9g)、トリフェニルホスフィン(20.3g)およびトリエチルアミン(21.6ml)のジクロロメタン(400ml)溶液に、少量ずつ四臭化炭素(25.9g)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、4℃に冷却してトリエチルアミン(10.8ml)とクロロギ酸ベンジル(10.3ml)を加え、40分室温で撹拌した。この混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(125ml)を加え、クロロホルム(125ml)で抽出した。分離した水層を再びクロロホルム(125ml)で抽出した。合わせた有機層を水(125ml)、10%塩化ナトリウム水溶液(125ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0から7/3)で精製することにより、表題化合物(12.4g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.17-5.00 (2H, m), 4.32-3.81 (3H, m), 3.48-3.02 (2H, m), 2.80-2.41 (2H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 2.11-2.04 (0.5H, m), 1.97-1.88 (0.5H, m), 1.70-1.39 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.17-5.00 (2H, m), 4.32-3.81 (3H, m), 3.48-3.02 (2H, m), 2.80-2.41 (2H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 2.11-2.04 (0.5H, m), 1.97-1.88 (0.5H, m), 1.70-1.39 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(10)3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3,5]ノナン-1-カルボン酸 1-ベンジルエステルの光学活性体
4℃に冷却した3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3,5]ノナン-1,6-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 6-tert-ブチルエステルの光学活性体(5.54g)のクロロホルム(83ml)溶液に、トリフルオロ酢酸/クロロホルム(28ml/55ml)溶液を加え、室温に昇温してさらに2時間撹拌した。この反応混合物を4℃に冷却し、4M水酸化ナトリウム水溶液(90ml)を加えpH9~10に塩基性化し、クロロホルム/メタノール(4/1,60mlx2)で2回抽出した。合わせた有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、10%塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水=90/10/1)で精製することにより、表題化合物(2.20g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.18-5.03 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.41-3.26 (1.5H, m), 3.15-3.08 (0.5H, m), 2.97-2.72 (2.5H, m), 2.51-2.34 (1.5H, m), 2.24-2.13 (0.5H, m), 2.06-1.58 (3.5H, m), 1.53-1.35 (1H, m), 1.30-1.15 (3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.18-5.03 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.41-3.26 (1.5H, m), 3.15-3.08 (0.5H, m), 2.97-2.72 (2.5H, m), 2.51-2.34 (1.5H, m), 2.24-2.13 (0.5H, m), 2.06-1.58 (3.5H, m), 1.53-1.35 (1H, m), 1.30-1.15 (3H, m).
(11)3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジルエステルの光学活性体
3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3,5]ノナン-1-カルボン酸 1-ベンジルエステルの光学活性体(2.20g)を4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.17g)、炭酸カリウム(3.17g)および水(12ml)と混合し、還流させながら4時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を水、10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=1/0から1/3、次にクロロホルム/メタノール=95/5)で精製することにより、表題化合物(2.84g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.40-10.30 (1H, m), 8.32 (1H, s), 7.40-7.30 (5H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 6.57-6.51 (1H, m), 5.17-5.07 (2H, m), 5.04-4.89 (1H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.14-4.07 (1H, m), 3.74-3.68 (0.5H, m), 3.57-3.51 (0.5H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.15-2.96 (1H, m), 2.57-2.47 (1H, m), 2.44-2.32 (0.5H, m), 2.23-2.08 (1.5H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.72-1.59 (1H, m), 1.14-1.06 (3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.40-10.30 (1H, m), 8.32 (1H, s), 7.40-7.30 (5H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 6.57-6.51 (1H, m), 5.17-5.07 (2H, m), 5.04-4.89 (1H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.14-4.07 (1H, m), 3.74-3.68 (0.5H, m), 3.57-3.51 (0.5H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.15-2.96 (1H, m), 2.57-2.47 (1H, m), 2.44-2.32 (0.5H, m), 2.23-2.08 (1.5H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.72-1.59 (1H, m), 1.14-1.06 (3H, m).
(12)4-(3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの光学活性体
3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジルエステルの光学活性体(2.84g)のメタノール/テトラヒドロフラン(14ml/14ml)溶液に10%パラジウム炭素(568mg)を加え、4気圧で水素添加した。この混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをトルエン/テトラヒドロフラン(95/5,9ml)でスラリー洗浄することにより表題化合物(1.74g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.63 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.21-4.14 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.55-3.47 (1H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 2.03 (1H, br s), 1.98-1.88 (1H, m), 1.84-1.68 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.63 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.21-4.14 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.55-3.47 (1H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 2.03 (1H, br s), 1.98-1.88 (1H, m), 1.84-1.68 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(13)3-[3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-1-イル]-3-オキソプロピオニトリルの光学活性体
4-(3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの光学活性体(1.8g)を1-シアノアセチル-3,5-ジメチルピラゾール(2.3g),N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.4ml)および1,4-ジオキサン(18ml)と混合し、100℃で3時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=1/1、次にクロロホルム/メタノール=20/1から10/1)で精製した。得られた残さを再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/アセトン=10/1から1/1)で精製した。再び、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1から10/1)で精製することにより、表題化合物(1.8g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.71 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 4.93-4.88 (1H, m), 4.64-4.58 (1H, m), 4.24-4.18 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.46-3.41 (1H, m), 3.03-2.95 (1H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.57-1.43 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D=+168.10°(25℃、c=1.05、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.71 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 4.93-4.88 (1H, m), 4.64-4.58 (1H, m), 4.24-4.18 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.46-3.41 (1H, m), 3.03-2.95 (1H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.57-1.43 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D=+168.10°(25℃、c=1.05、メタノール)
[製造例2]:化合物2の合成
(1)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 3-((Z)-ブタ-2-エニル) エステル 1-tert-ブチルエステル
1―(t―ブトキシカルボニル)―3-ピペリジンカルボン酸(60.0g)、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(55.2g)のクロロホルム(600ml)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(35.2g)を加え、70分撹拌した。この混合物に(Z)-ブタ-2-エン-1-オール(26.8ml)を加え、室温で14時間撹拌した。この反応混合物に、水(300ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)を加え、クロロホルムで抽出した。分離した有機層を減圧濃縮し、得られた残さに酢酸エチルとn-ヘキサンを加え、3.5%硫酸水素カリウム水溶液で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液で2回順次洗浄した。分離した有機層にシリカゲル(200ml)を加えて撹拌し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製することにより、表題化合物(68.3g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.74-5.65 (1H, m), 5.55-5.47 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-3.75 (1H, m), 3.70-3.53 (1H, m), 2.96-2.86 (2H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.69-1.51 (6H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.74-5.65 (1H, m), 5.55-5.47 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-3.75 (1H, m), 3.70-3.53 (1H, m), 2.96-2.86 (2H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.69-1.51 (6H, m), 1.39 (9H, s).
(2)3-(1-メチル-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル
-74℃に冷却したピペリジン-1,3-ジカルボン酸 3-((Z)-ブタ-2-エニル) エステル 1-tert-ブチルエステル(68.3g)のテトラヒドロフラン(700ml)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.6Mテトラヒドロフラン溶液,166ml)を加えた。この反応混合物を35分で0℃に昇温し、同じ温度で25分さらに撹拌したのち、再び-74℃に冷却した。この混合物にトリメチルシリルクロリド(39.6ml)を加えた。この反応混合物を70分で室温に昇温し、さらに同じ温度で4時間撹拌した。この混合物に水(600ml)、2M水酸化ナトリウム水溶液(70ml)を順次加え、n-ヘキサン(600ml)で洗浄した。分離した水層を2M塩酸水溶液で酸性化したのち、酢酸エチル(300ml,200ml,150ml)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをn-ヘキサン/酢酸エチル(10/1)溶液でスラリー洗浄して表題化合物(42.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83-5.72 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.33-3.90 (1H, m), 3.73-3.63 (1H, m), 3.31-2.73 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83-5.72 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.33-3.90 (1H, m), 3.73-3.63 (1H, m), 3.31-2.73 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(3)3-(1-メチル-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(S)-(+)-2-アミノ-2-フェニル-エタノールの塩
3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(3.00g)の1,2-ジメトキシエタン(30ml)溶液に、(S)-(+)-2-アミノ-2-フェニル-エタノール(800mg)を加え、室温で終夜撹拌した。このスラリー混合物をろ過することにより固体(1.8g)を得た。この固体に1,2-ジメトキシエタン(45ml)を加え、80℃で溶解させた。この混合物を室温で4時間スラリー洗浄して表題化合物(1.46g)を得た。HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間6.73分)
保持時間の長い異性体(保持時間13.70分)
保持時間の短い異性体(保持時間6.73分)
保持時間の長い異性体(保持時間13.70分)
(4)3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体
3-(1-メチル-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(S)-(+)-2-アミノ-2-フェニル-エタノールの塩(1.5g)に酢酸エチル(15ml)と水(15ml)を混合し、硫酸水素カリウム(567mg)を加えて酸性化した。分離した水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液で2回、水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(1.02g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83-5.72 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.33-3.90 (1H, m), 3.73-3.63 (1H, m), 3.31-2.73 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83-5.72 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.33-3.90 (1H, m), 3.73-3.63 (1H, m), 3.31-2.73 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(5)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
90℃に加熱した3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体(1.02g)とトリエチルアミン(967μl)のトルエン(10ml)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.1ml)を滴下した。この反応混合物を同じ温度で1時間撹拌したのち、ベンジルアルコール(718μl)と4-ジメチルアミノピリジン(127mg)を加えた。この混合物を終夜還流させながら撹拌したのち、室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えた。分離した水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/アセトン=50/1)で精製した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1から4/1)で精製することにより、表題化合物(845mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.28 (5H, m), 6.91-6.72 (1H, m), 5.88-5.76 (1H, m), 5.18-4.84 (4H, m), 4.41-4.26 (1H, m), 3.88-3.61 (1H, m), 3.07-2.54 (2H, m), 1.99-1.43 (3H, m), 1.35 (10H, s), 0.92-0.85 (3H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.28 (5H, m), 6.91-6.72 (1H, m), 5.88-5.76 (1H, m), 5.18-4.84 (4H, m), 4.41-4.26 (1H, m), 3.88-3.61 (1H, m), 3.07-2.54 (2H, m), 1.99-1.43 (3H, m), 1.35 (10H, s), 0.92-0.85 (3H, m).
(6)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
-78℃に冷却した3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1-メチルアリル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体(815mg)のクロロホルム/メタノール溶液(6.6ml/6.6ml)にオゾン気流を30分間通した。この反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(318mg)を少量ずつ加えたのち、40分で室温まで昇温した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/2から0/1)で精製することにより、表題化合物(406mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 6.74-6.55 (1H, m), 5.17-4.83 (2H, m), 4.53-4.41 (1H, m), 4.32-3.93 (2H, m), 3.76-3.47 (2H, m), 3.26-3.00 (2H, m), 2.95-2.68 (1H, m), 2.30-2.00 (1H, m), 1.83-1.66 (1H, m), 1.64-1.44 (2H, m), 1.36 (9H, s), 0.92-0.77 (3H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 6.74-6.55 (1H, m), 5.17-4.83 (2H, m), 4.53-4.41 (1H, m), 4.32-3.93 (2H, m), 3.76-3.47 (2H, m), 3.26-3.00 (2H, m), 2.95-2.68 (1H, m), 2.30-2.00 (1H, m), 1.83-1.66 (1H, m), 1.64-1.44 (2H, m), 1.36 (9H, s), 0.92-0.77 (3H, m).
(7)3-アミノ-3-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(374mg)のメタノール(6ml)溶液に10%パラジウム炭素(38mg)を加え、室温常圧で14時間水素添加した。この混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(269mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.83 (1H, br s), 3.51-2.74 (4H, m), 1.79-1.25 (7H, m), 1.38 (9H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.83 (1H, br s), 3.51-2.74 (4H, m), 1.79-1.25 (7H, m), 1.38 (9H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.9 Hz).
(8)3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3,5]ノナン-1,6-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 6-tert-ブチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した3-アミノ-3-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(258mg)、トリフェニルホスフィン(472mg)およびトリエチルアミン(502μl)のジクロロメタン(7.7ml)溶液に、四臭化炭素(596mg)を加えた。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、4℃に冷却してトリエチルアミン(279μl)とクロロギ酸ベンジル(267μl)を加え、40分撹拌した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1から2/1)で精製することにより、表題化合物(85mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.07-4.98 (2H, m), 4.20-4.11 (1H, m), 3.99-3.83 (2H, m), 3.39-3.20 (1H, m), 3.13-2.83 (1H, m), 2.58-2.45 (1H, m), 2.44-2.32 (1H, m), 2.16-2.07 (0.5H, m), 2.01-1.82 (1.5H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.37-1.28 (1H, m), 1.14-1.03 (3H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.07-4.98 (2H, m), 4.20-4.11 (1H, m), 3.99-3.83 (2H, m), 3.39-3.20 (1H, m), 3.13-2.83 (1H, m), 2.58-2.45 (1H, m), 2.44-2.32 (1H, m), 2.16-2.07 (0.5H, m), 2.01-1.82 (1.5H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.37-1.28 (1H, m), 1.14-1.03 (3H, m).
(9)3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3,5]ノナン-1-カルボン酸 1-ベンジルエステルの光学活性体
4℃に冷却した3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3,5]ノナン-1,6-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 6-tert-ブチルエステルの光学活性体(78mg)のクロロホルム(2ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4ml)を加え、室温に昇温してさらに1時間撹拌した。この反応混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、クロロホルムで抽出した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、表題化合物(108mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.42-7.31 (5.0H, m), 5.20-4.99 (2.0H, m), 4.05-3.88 (1.0H, m), 3.64-3.55 (1.0H, m), 3.43-3.37 (0.5H, m), 3.35-3.26 (0.5H, m), 3.22-2.89 (3.0H, m), 2.39-2.29 (1.0H, m), 2.22-2.13 (0.5H, m), 2.07-1.49 (4.0H, m), 1.29-1.22 (0.5H, m), 1.15 (1.5H, d, J = 6.9 Hz), 1.01-0.91 (0.5H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.42-7.31 (5.0H, m), 5.20-4.99 (2.0H, m), 4.05-3.88 (1.0H, m), 3.64-3.55 (1.0H, m), 3.43-3.37 (0.5H, m), 3.35-3.26 (0.5H, m), 3.22-2.89 (3.0H, m), 2.39-2.29 (1.0H, m), 2.22-2.13 (0.5H, m), 2.07-1.49 (4.0H, m), 1.29-1.22 (0.5H, m), 1.15 (1.5H, d, J = 6.9 Hz), 1.01-0.91 (0.5H, m).
(10)3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジルエステルの光学活性体
3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3,5]ノナン-1-カルボン酸 1-ベンジルエステルの光学活性体(108mg)を4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(32mg)、炭酸カリウム(86mg)および水(2.1ml)と混合し、還流させながら終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却し、クロロホルムで抽出した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1から0/1、次にクロロホルム/メタノール=9/1)で精製することにより、表題化合物(48mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.69 (1.0H, br s), 8.15 (1.0H, s), 7.41-7.27 (5.0H, m), 7.18 (1.0H, dd, J = 3.4, 2.6 Hz), 6.64-6.59 (1.0H, m), 5.09-4.92 (3.5H, m), 4.63-4.55 (1.0H, m), 4.01-3.85 (1.0H, m), 3.45-3.39 (0.5H, m), 3.35-3.27 (0.5H, m), 3.25-3.20 (0.5H, m), 2.99-2.84 (1.0H, m), 2.46-2.38 (1.0H, m), 2.35-2.25 (0.5H, m), 2.20-2.10 (0.5H, m), 2.03-1.95 (1.0H, m), 1.88-1.79 (1.0H, m), 1.66-1.52 (1.0H, m), 0.93 (3.0H, d, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.69 (1.0H, br s), 8.15 (1.0H, s), 7.41-7.27 (5.0H, m), 7.18 (1.0H, dd, J = 3.4, 2.6 Hz), 6.64-6.59 (1.0H, m), 5.09-4.92 (3.5H, m), 4.63-4.55 (1.0H, m), 4.01-3.85 (1.0H, m), 3.45-3.39 (0.5H, m), 3.35-3.27 (0.5H, m), 3.25-3.20 (0.5H, m), 2.99-2.84 (1.0H, m), 2.46-2.38 (1.0H, m), 2.35-2.25 (0.5H, m), 2.20-2.10 (0.5H, m), 2.03-1.95 (1.0H, m), 1.88-1.79 (1.0H, m), 1.66-1.52 (1.0H, m), 0.93 (3.0H, d, J = 6.9 Hz).
(11)4-(3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの光学活性体
3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジルエステルの光学活性体(46mg)のメタノール/テトラヒドロフラン(1.8ml/1.8ml)溶液に10%パラジウム炭素(15mg)を加え、4気圧で14時間水素添加した。この混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物(27mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 3.3, 2.0 Hz), 6.64-6.61 (1H, m), 4.35 (0.5H, br s), 4.09 (0.5H, br s), 4.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.83-3.70 (2H, m), 3.47-3.40 (1H, m), 3.23-3.18 (1H, m), 2.48-2.43 (1H, m), 1.97-1.83 (2H, m), 1.77-1.57 (2H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 3.3, 2.0 Hz), 6.64-6.61 (1H, m), 4.35 (0.5H, br s), 4.09 (0.5H, br s), 4.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.83-3.70 (2H, m), 3.47-3.40 (1H, m), 3.23-3.18 (1H, m), 2.48-2.43 (1H, m), 1.97-1.83 (2H, m), 1.77-1.57 (2H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(12)3-[3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-1-イル]-3-オキソプロピオニトリルの光学活性体
4-(3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの光学活性体(25mg)を1-シアノアセチル-3,5-ジメチルピラゾール(32mg)および1,4-ジオキサン(750μl)と混合し、100℃で3.5時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで5回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製した。得られた残さを再びシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=93/7)で精製した。得られた固体(8.0mg)をn-ヘキサン/酢酸エチル溶液でスラリー洗浄することにより、表題化合物(6.7mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.70 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 5.03-4.96 (1H, m), 4.66-4.59 (1H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.60-3.55 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.97-2.89 (1H, m), 2.46-2.41 (1H, m), 2.40-2.34 (1H, m), 2.00-1.94 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.64-1.51 (1H, m), 0.91 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D=+202.79°(25℃、c=1.04、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.70 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 5.03-4.96 (1H, m), 4.66-4.59 (1H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.60-3.55 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.97-2.89 (1H, m), 2.46-2.41 (1H, m), 2.40-2.34 (1H, m), 2.00-1.94 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.64-1.51 (1H, m), 0.91 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D=+202.79°(25℃、c=1.04、メタノール)
[製造例3]:化合物3の合成
(1)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 3-アリルエステル 1-tert-ブチルエステル
1―(tert―ブトキシカルボニル)―3-ピペリジンカルボン酸(50.0g)のN,N-ジメチルホルムアミド(500ml)溶液に、炭酸カリウム(60.3g)と臭化アリル(28.3ml)を加え、室温で3時間撹拌した。この反応混合物に水(600ml)を加え、酢酸エチル(600ml)で抽出した。この有機層を水(600ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(400ml)で順次洗浄した。分離した水層を酢酸エチル(300ml)で再度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さのn-ヘキサン/酢酸エチル(4/1、400ml)溶液にシリカゲル(70g)を加えて室温で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(62.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.97-5.85 (1H, m), 5.36-5.20 (2H, m), 4.63-4.55 (2H, m), 4.34-4.01 (1H, m), 3.97-3.86 (1H, m), 3.16-2.88 (1H, m), 2.86-2.77 (1H, m), 2.53-2.43 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.75-1.57 (2H, m), 1.52-1.39 (1H, m), 1.46 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.97-5.85 (1H, m), 5.36-5.20 (2H, m), 4.63-4.55 (2H, m), 4.34-4.01 (1H, m), 3.97-3.86 (1H, m), 3.16-2.88 (1H, m), 2.86-2.77 (1H, m), 2.53-2.43 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.75-1.57 (2H, m), 1.52-1.39 (1H, m), 1.46 (9H, s).
(2)3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル
-72℃に冷却したピペリジン-1,3-ジカルボン酸 3-アリルエステル 1-tert-ブチルエステル(62.5g)のテトラヒドロフラン(625ml)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.6Mテトラヒドロフラン溶液,160ml)を加えた。同じ温度で30分間攪拌した後、この反応混合物を12分で0℃に昇温し、再び-67℃に冷却した。この混合物にトリメチルシリルクロリド(35.2ml)を加えた。この反応混合物を1時間で2.5℃に昇温し、さらに同じ温度で2時間撹拌した。この混合物にメタノール(250ml)、1M水酸化ナトリウム水溶液(250ml)を順次加え、n-ヘキサン(940ml)で洗浄した。分離した水層を再びn-ヘキサン(250ml)で洗浄した。分離した水層を1M塩酸水で酸性化したのち、酢酸エチル(800ml)で抽出した。この有機層を水(800ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(400ml)で順次洗浄し、分離した水層を再び酢酸エチル(500ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをn-ヘキサン/酢酸エチル(10/1、660ml)溶液でスラリー洗浄して表題化合物(53.4g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(3)-(1)3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノールの塩の種晶
3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(3.0g)と酢酸イソプロピル(30ml)を混合し、80℃に加熱して溶解させた。この混合物に(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(1.01g)を加え、室温で21時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体を酢酸イソプロピル(8ml)で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物(1.5g)を得た。ろ液は減圧濃縮して(4)-(1)で用いた。
3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(3.0g)と酢酸イソプロピル(30ml)を混合し、80℃に加熱して溶解させた。この混合物に(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(1.01g)を加え、室温で21時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体を酢酸イソプロピル(8ml)で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物(1.5g)を得た。ろ液は減圧濃縮して(4)-(1)で用いた。
(3)-(2)3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノールの塩
80℃に加熱した3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(73.3g)の酢酸イソプロピル(733ml)溶液に(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(24.7g)を加えた。この混合溶液を室温に冷却して(3)-(1)で得た種晶を加え、終夜撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体を酢酸イソプロピル(210ml)で洗浄し、表題化合物(37.4g)を得た。HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間6.01分)
保持時間の長い異性体(保持時間8.94分)
保持時間の短い異性体(保持時間6.01分)
保持時間の長い異性体(保持時間8.94分)
(3)―(3)(3)-(2)のろ液からの3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体
(3)-(2)のろ液と洗浄液を合わせ、硫酸水素カリウム水溶液(22.2g/365ml)を加えて撹拌した。分離した有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮して表題化合物(49g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s)
(3)-(2)のろ液と洗浄液を合わせ、硫酸水素カリウム水溶液(22.2g/365ml)を加えて撹拌した。分離した有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮して表題化合物(49g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s)
(4)-(1)3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノールの塩の種晶
(3)-(1)のろ液から得られた残さ(2.74g)に酢酸エチル(14ml)と水(14ml)を加えて0℃にし、硫酸水素カリウム(494mg)を加えた。この混合物を室温で30分撹拌したのち、酢酸エチルで抽出した。この有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液、水(2回)および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さ(1.94g)と酢酸イソプロピル(20ml)を混合し、80℃に加熱して溶解させた。この混合物に(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(925mg)を加え、室温で19.5時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物(1.85g)を得た。
(3)-(1)のろ液から得られた残さ(2.74g)に酢酸エチル(14ml)と水(14ml)を加えて0℃にし、硫酸水素カリウム(494mg)を加えた。この混合物を室温で30分撹拌したのち、酢酸エチルで抽出した。この有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液、水(2回)および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さ(1.94g)と酢酸イソプロピル(20ml)を混合し、80℃に加熱して溶解させた。この混合物に(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(925mg)を加え、室温で19.5時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物(1.85g)を得た。
(4)-(2)3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノールの塩
(3)-(3)で得られた残さ(49g)と酢酸イソプロピル(490ml)を混合し、80℃に加熱して溶解させた。この混合物に(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(23.7g)を加え、室温に冷却して(4)-(1)で得た種晶を加え、終夜撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、酢酸イソプロピル(150ml)で洗浄し、表題化合物(52g)を得た。HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間6.01分)
保持時間の長い異性体(保持時間8.94分)
(3)-(3)で得られた残さ(49g)と酢酸イソプロピル(490ml)を混合し、80℃に加熱して溶解させた。この混合物に(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(23.7g)を加え、室温に冷却して(4)-(1)で得た種晶を加え、終夜撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、酢酸イソプロピル(150ml)で洗浄し、表題化合物(52g)を得た。HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間6.01分)
保持時間の長い異性体(保持時間8.94分)
(5)3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体
(4)-(2)で得た3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノールの塩(52g)に酢酸エチル(260ml)と硫酸水素カリウム水溶液(20.2g/260ml)を加えて撹拌し、分離した有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。分離した水層を酢酸エチル(130ml)で再度抽出し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。合わせた有機層を減圧濃縮して表題化合物(32.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(6)3-アリル-3-ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
80℃に加熱した3-アリルピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体(32.2g)とトリエチルアミン(33.2ml)のトルエン(320ml)溶液にジフェニルホスホリルアジド(33.4ml)を50分で滴下した。この反応混合物を同じ温度で2時間撹拌し、室温に戻した。この混合物にベンジルアルコール(24.6ml)と4-ジメチルアミノピリジン(2.9g)を加えた。この混合物を100℃で21時間撹拌し、室温に冷却し、エタノール(200ml)、水(200ml)を加えて、n-ヘキサン(200ml)で抽出した。分離した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(150ml)で順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/0から6/1)で精製することにより、表題化合物(39.4g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 6.90-6.68 (1H, m), 5.75-5.63 (1H, m), 5.13-4.85 (4H, m), 4.07-3.94 (0.5H, m), 3.63-3.47 (1H, m), 3.39-3.12 (1H, m), 3.11-2.88 (1.5H, m), 2.79-2.54 (1H, m), 2.28-2.01 (1H, m), 1.79-1.66 (1H, m), 1.63-1.45 (3H, m), 1.36 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 6.90-6.68 (1H, m), 5.75-5.63 (1H, m), 5.13-4.85 (4H, m), 4.07-3.94 (0.5H, m), 3.63-3.47 (1H, m), 3.39-3.12 (1H, m), 3.11-2.88 (1.5H, m), 2.79-2.54 (1H, m), 2.28-2.01 (1H, m), 1.79-1.66 (1H, m), 1.63-1.45 (3H, m), 1.36 (9H, s).
(7)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
-78℃に冷却した3-アリル-3-ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(39.4g)のクロロホルム/メタノール溶液(493ml/493ml)にオゾン気流を1時間通した。この反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(19.9g)を少量ずつ加え、50分で4℃まで昇温した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)と水(400ml)を加え、クロロホルム(200ml)で抽出した。分離した水層を再度クロロホルム(300ml)で抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残さをn-ヘキサン/酢酸エチル(1/1,394ml)溶液でスラリー洗浄して固体(23.5g)を得た。このろ液を減圧濃縮して得られた残さを、再度n-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)溶液でスラリー洗浄して固体(2.4g)を得た。次に、このろ液を減圧濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1から0/1)で精製することにより、固体(1.5g)を得た。固体を合わせて、表題化合物(27.4g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.26 (5H, m), 6.90-6.62 (1H, m), 5.12-4.87 (2H, m), 4.36 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.00-2.96 (6H, m), 2.15-1.72 (2H, m), 1.72-1.46 (2H, m), 1.46-1.17 (2H, m), 1.36 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.26 (5H, m), 6.90-6.62 (1H, m), 5.12-4.87 (2H, m), 4.36 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.00-2.96 (6H, m), 2.15-1.72 (2H, m), 1.72-1.46 (2H, m), 1.46-1.17 (2H, m), 1.36 (9H, s).
(8)3-アミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(27.2g)のメタノール(544ml)溶液に10%パラジウム炭素(2.7g)を加え、常圧で5時間水素添加した。この混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(17.2g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.58-3.53 (2H, m), 3.43-2.85 (5H, m), 1.63-1.24 (6H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.58-3.53 (2H, m), 3.43-2.85 (5H, m), 1.63-1.24 (6H, m), 1.39 (9H, s).
(9)1,6-ジアザスピロ[3,5]-ノナン-1,6-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 6-tert-ブチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した3-アミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(6.46g)、トリフェニルホスフィン(12.5g)およびトリエチルアミン(13.3ml)のジクロロメタン(226ml)溶液に、四臭化炭素(15.8g)を加えた。この反応混合物を室温で40分撹拌し、再び0℃に冷却してトリエチルアミン(5.5ml)とクロロギ酸ベンジル(4.9ml)を加え、3.5時間室温で撹拌した。この混合物に水(200ml)を加え、クロロホルム(100ml)で抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、表題化合物(5.35g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.07-4.98 (2H, m), 4.10-3.96 (1H, m), 3.91-3.69 (3H, m), 2.64-2.53 (1H, m), 2.13-1.83 (4H, m), 1.66-1.54 (1H, m), 1.43-1.27 (2H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.07-4.98 (2H, m), 4.10-3.96 (1H, m), 3.91-3.69 (3H, m), 2.64-2.53 (1H, m), 2.13-1.83 (4H, m), 1.66-1.54 (1H, m), 1.43-1.27 (2H, m), 1.39 (9H, s).
(10)1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジルエステルの光学活性体
0℃に冷却した1,6-ジアザスピロ[3,5]-ノナン-1,6-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 6-tert-ブチルエステルの光学活性体(5.35g)のクロロホルム(134ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(27ml)を加えて30分撹拌し、室温に昇温してさらに30分撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、4M水酸化ナトリウム水溶液(91ml)を加えた。この水層をクロロホルム(100ml,50ml)で2回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1から4/1)で精製することにより、表題化合物(2.37g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.41-7.28 (5H, m), 5.09-4.96 (2H, m), 3.83-3.76 (1H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 2.94-2.69 (3H, m), 2.38-2.15 (2H, m), 2.12-1.77 (4H, m), 1.58-1.45 (1H, m), 1.38-1.26 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.41-7.28 (5H, m), 5.09-4.96 (2H, m), 3.83-3.76 (1H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 2.94-2.69 (3H, m), 2.38-2.15 (2H, m), 2.12-1.77 (4H, m), 1.58-1.45 (1H, m), 1.38-1.26 (1H, m).
(11)6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジルエステルの光学活性体
1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジルエステルの光学活性体(2.37g)を4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.4g)、炭酸カリウム(3.8g)および水(71ml)と混合し、100℃で3時間加熱撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して減圧濃縮した。得られた残さをn-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)溶液でスラリー洗浄することにより、表題化合物(2.55g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.72 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.41-7.28 (5H, m), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 2.6 Hz), 6.64-6.60 (1H, m), 5.13-5.02 (2H, m), 4.96-4.89 (1H, m), 4.64-4.56 (1H, m), 3.98-3.70 (2H, m), 3.46-3.28 (1H, m), 3.01-2.82 (1H, m), 2.31-2.22 (0.5H, m), 2.16-2.06 (0.5H, m), 2.03-1.90 (3H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.61-1.47 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.72 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.41-7.28 (5H, m), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 2.6 Hz), 6.64-6.60 (1H, m), 5.13-5.02 (2H, m), 4.96-4.89 (1H, m), 4.64-4.56 (1H, m), 3.98-3.70 (2H, m), 3.46-3.28 (1H, m), 3.01-2.82 (1H, m), 2.31-2.22 (0.5H, m), 2.16-2.06 (0.5H, m), 2.03-1.90 (3H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.61-1.47 (1H, m).
(12)4-(1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの光学活性体
6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジルエステルの光学活性体(2.55g)のメタノール/テトラヒドロフラン(51ml/51ml)溶液に20%パラジウム炭素(510mg)を加え、4気圧で5時間水素添加した。この混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをジイソプロピルエーテル(30ml)でスラリー洗浄することにより表題化合物(1.55g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.68 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.00-3.93 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.54-3.47 (1H, m), 3.42-3.16 (3H, m), 2.03-1.82 (3H, m), 1.72-1.62 (2H, m), 1.57-1.46 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.68 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.00-3.93 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.54-3.47 (1H, m), 3.42-3.16 (3H, m), 2.03-1.82 (3H, m), 1.72-1.62 (2H, m), 1.57-1.46 (1H, m).
(13)3-オキソ-3-[6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-1-イル]-プロピオニトリルの光学活性体
4-(1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの光学活性体(1.55g)を1-シアノアセチル-3,5-ジメチルピラゾール(1.56g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.66ml)および1,4-ジオキサン(31ml)と混合し、100℃で2時間加熱撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=20/1から9/1)で精製することにより、表題化合物(1.50g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 7.22-7.18 (1H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.68-4.60 (1H, m), 4.11-4.03 (1H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.53 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.98-2.88 (1H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.90 (3H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.59-1.45 (1H, m).
[α]D=+210.00°(25℃、c=1.01、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 7.22-7.18 (1H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.68-4.60 (1H, m), 4.11-4.03 (1H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.53 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.98-2.88 (1H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.90 (3H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.59-1.45 (1H, m).
[α]D=+210.00°(25℃、c=1.01、メタノール)
[製造例4]:化合物4の合成
(1)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-(3,3-ジフルオロアリル)エステル
ピロリジン-1,3-ジカルボン酸-1-tert-ブチルエステル(3.40g)のN,N-ジメチルホルムアミド(34ml)溶液に、炭酸カリウム(4.37g)と3-ブロモ-3,3-ジフルオロプロペン(1.93ml)を加え、60℃で6時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、表題化合物(3.73g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.64-4.48 (3H, m), 3.67-3.42 (3H, m), 3.41-3.29 (1H, m), 3.10-2.98 (1H, m), 2.18-2.04 (2H, m), 1.46 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.64-4.48 (3H, m), 3.67-3.42 (3H, m), 3.41-3.29 (1H, m), 3.10-2.98 (1H, m), 2.18-2.04 (2H, m), 1.46 (9H, s).
(2)3-(1,1-ジフルオロアリル)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル
-78℃に冷却したピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-(3,3-ジフルオロアリル)エステル(3.73g)のテトラヒドロフラン(37ml)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,14ml)を加えた。この反応混合物を4分で0℃に昇温し、同じ温度で14分さらに撹拌したのち、再び-78℃に冷却した。この混合物にトリメチルシリルクロリド(2.0ml)を加えた。この反応混合物を室温に昇温し、さらに同じ温度で3時間撹拌した。この混合物に水、2M水酸化ナトリウム水溶液を順次加えてpH8~9に塩基性化し、n-ヘキサン/ジエチルエーテル(4/3)で洗浄した。分離した有機層にn-ヘキサンを加え、2M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水層をn-ヘキサン/ジエチルエーテル(4/3)で7回洗浄し、10%クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を減圧濃縮し、得られた残さをn-ヘキサン/酢酸エチル(5/1)溶液でスラリー洗浄して表題化合物(2.00g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
(3)3-(1,1-ジフルオロアリル)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体
3-(1,1-ジフルオロアリル)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体(1.5g)、(S)-(-)-1-(1-ナフチル)エチルアミン(826μl)、および酢酸イソプロピル(15ml)を混合し、室温で21時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、固体をろ別した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さを酢酸エチル(20ml)および10%硫酸水素カリウム水溶液(20ml)と混合し、0℃で1時間撹拌した。分離した有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(869mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
(4)3-(1,1-ジフルオロアリル)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミンの塩
(3)で得られた残さ(869mg)と、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン(263μl)、酢酸イソプロピル(13ml)を混合し、室温で終夜撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体を酢酸イソプロピル(3ml)で洗浄して表題化合物(754mg)を得た。この固体を、HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間5.32分)
保持時間の長い異性体(保持時間7.01分)
保持時間の短い異性体(保持時間5.32分)
保持時間の長い異性体(保持時間7.01分)
(5)3-(1,1-ジフルオロアリル)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体
3-(1,1-ジフルオロアリル)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミンの塩(741mg)に酢酸エチル(7.4ml)と水(3.7ml)を混合し、硫酸水素カリウム(261mg)を加えて酸性化した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮して表題化合物(457mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
(6)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロアリル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
100℃に加熱した3-(1,1-ジフルオロアリル)ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体(10.6g)とトリエチルアミン(10.2ml)のトルエン(106ml)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(10.2ml)を滴下した。この反応混合物を100℃で50分撹拌したのち、ベンジルアルコール(5.6ml)および4-ジメチルアミノピリジン(0.89g)を加えた。この混合物を100℃で16.5時間撹拌したのち、室温に冷却し、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。この有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル=5/4/1から4/4/1)で精製することにより、表題化合物(15.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.30 (5.0H, m), 6.04-5.89 (1.0H, m), 5.76-5.68 (1.0H, m), 5.56-5.49 (1.0H, m), 5.07 (2.0H, s), 4.90-4.83 (1.0H, m), 3.85-3.79 (0.5H, m), 3.74-3.40 (3.5H, m), 2.90-2.76 (0.5H, m), 2.63-2.49 (0.5H, m), 2.27-2.18 (1.0H, m), 1.46 (9.0H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.30 (5.0H, m), 6.04-5.89 (1.0H, m), 5.76-5.68 (1.0H, m), 5.56-5.49 (1.0H, m), 5.07 (2.0H, s), 4.90-4.83 (1.0H, m), 3.85-3.79 (0.5H, m), 3.74-3.40 (3.5H, m), 2.90-2.76 (0.5H, m), 2.63-2.49 (0.5H, m), 2.27-2.18 (1.0H, m), 1.46 (9.0H, s).
(7)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
-78℃に冷却した3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロアリル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(15.5g)のクロロホルム/メタノール溶液(154ml/154ml)にオゾン気流を30分間通した。この反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(4.14g)を少量ずつ加えたのち、0℃まで昇温し、さらに同じ温度で4時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製した。分離精製できなかった画分を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル=5/4/1)で再度精製した。精製した画分を合わせて減圧濃縮することにより、表題化合物(12.8g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.32 (5.0H, m), 5.15-5.07 (2.0H, m), 5.04-4.93 (1.0H, m), 4.02-3.49 (6.0H, m), 3.43-3.30 (1.0H, m), 2.67-2.57 (0.4H, m), 2.45-2.28 (1.6H, m), 1.46 (9.0H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.32 (5.0H, m), 5.15-5.07 (2.0H, m), 5.04-4.93 (1.0H, m), 4.02-3.49 (6.0H, m), 3.43-3.30 (1.0H, m), 2.67-2.57 (0.4H, m), 2.45-2.28 (1.6H, m), 1.46 (9.0H, s).
(8)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロ-2-メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(471mg)およびトリエチルアミン(328μl)のクロロホルム(4.7ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(118μl)を加え、50分撹拌した。この混合物に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(565mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.33 (5H, m), 5.10 (2H, s), 4.94-4.86 (1H, m), 4.57-4.48 (2H, m), 3.92-3.84 (0.5H, m), 3.80-3.52 (2.5H, m), 3.47-3.33 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.83-2.74 (0.5H, m), 2.61-2.52 (0.5H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 1.47 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.33 (5H, m), 5.10 (2H, s), 4.94-4.86 (1H, m), 4.57-4.48 (2H, m), 3.92-3.84 (0.5H, m), 3.80-3.52 (2.5H, m), 3.47-3.33 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.83-2.74 (0.5H, m), 2.61-2.52 (0.5H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 1.47 (9H, s).
(9)3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3,4]オクタン-1,6-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 6-tert-ブチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロ-2-メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(565mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(17ml)溶液に、水素化ナトリウム(71mg,ミネラルオイル40%添加)を加え、同じ温度で1時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、表題化合物(397mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.31 (5H, m), 5.25-5.06 (2H, m), 4.27-4.17 (2H, m), 3.96-3.82 (1H, m), 3.79-3.49 (2H, m), 3.41-3.27 (1H, m), 2.65-2.41 (0.5H, m), 2.38-2.17 (1.5H, m), 1.50-1.44 (9H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.31 (5H, m), 5.25-5.06 (2H, m), 4.27-4.17 (2H, m), 3.96-3.82 (1H, m), 3.79-3.49 (2H, m), 3.41-3.27 (1H, m), 2.65-2.41 (0.5H, m), 2.38-2.17 (1.5H, m), 1.50-1.44 (9H, m).
(10)3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3,4]オクタン-1,6-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 6-tert-ブチルエステルの光学活性体(397mg)のメタノール/テトラヒドロフラン(3.2ml/3.2ml)溶液に10%パラジウム炭素(79mg)を加え、室温常圧で14時間水素添加した。この混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/アセトン=4/1から2/1)で精製した。分離精製できなかった画分を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/アセトン=2/1から1/1)で再度精製した。精製した画分を合わせて減圧濃縮することにより、表題化合物(211mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96-3.74 (3H, m), 3.55-3.37 (2H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 2.45-2.35 (1H, m), 2.00-1.88 (1H, m), 1.73-1.56 (1H, m), 1.46 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96-3.74 (3H, m), 3.55-3.37 (2H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 2.45-2.35 (1H, m), 2.00-1.88 (1H, m), 1.73-1.56 (1H, m), 1.46 (9H, s).
(11)3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3,4]オクタン 2塩酸塩
3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(211mg)に4M塩酸1,4-ジオキサン(2.1ml)と2M塩酸メタノール(2.1ml)を加え、室温で45分撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルを加えてろ過することにより、表題化合物(163mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.80-9.42 (2H, m), 4.58-3.83 (7H, m), 3.47-3.33 (2H, m), 2.82-2.72 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.80-9.42 (2H, m), 4.58-3.83 (7H, m), 3.47-3.33 (2H, m), 2.82-2.72 (1H, m).
(12)4-(3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3,4]オクタ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの光学活性体
3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3,4]オクタン 2塩酸塩の光学活性体(163mg)を4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(113mg)、炭酸カリウム(509mg)および水(2.8ml)と混合し、還流させながら16.5時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水を加えてろ過し、固体(126mg)を得た。ろ液を酢酸エチル/メタノールで4回、クロロホルム/メタノールで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さと先の固体を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=92/8から85/15)で精製することにより、表題化合物(170mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.63 (1H, br s), 8.10 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 3.6, 2.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.6, 2.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.92-3.65 (5H, m), 3.35-3.22 (1H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.17-2.07 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.63 (1H, br s), 8.10 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 3.6, 2.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.6, 2.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.92-3.65 (5H, m), 3.35-3.22 (1H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.17-2.07 (1H, m).
(13)3-[3,3-ジフルオロ-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-1-イル]-3-オキソプロピオニトリルの光学活性体
4-(3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3,4]オクタ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの光学活性体(170mg)を1-シアノアセチル-3,5-ジメチルピラゾール(209mg),N,N-ジイソプロピルエチルアミン(117μl)および1,4-ジオキサン(3.4ml)と混合し、100℃で75分撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。分離した水層をさらに酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=2/1、次にクロロホルム/メタノール=92/8から3/1)で精製した。減圧濃縮して得られた残さをn-ヘプタン/エタノール(3/1)混合溶媒でスラリー洗浄することにより、表題化合物(177mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.68 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 7.17-7.14 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.66-4.58 (2H, m), 4.24-4.13 (2H, m), 4.12-4.02 (1H, m), 3.89-3.78 (3H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m).
[α]D=+46.67°(25℃、c=0.54、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.68 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 7.17-7.14 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.66-4.58 (2H, m), 4.24-4.13 (2H, m), 4.12-4.02 (1H, m), 3.89-3.78 (3H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m).
[α]D=+46.67°(25℃、c=0.54、メタノール)
[製造例5]:化合物5の合成
(1)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-(3,3-ジフルオロ-アリル)エステル
ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(30.0g)のN,N-ジメチルホルムアミド(300ml)溶液に、炭酸カリウム(36.2g)と3-ブロモ-3,3-ジフルオロプロペン(16ml)を加え、60℃で4.5時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、n-ヘキサン/酢酸エチル(1/1)溶液で抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、表題化合物(33.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.62-4.46 (3H, m), 4.34-3.98 (1H, m), 3.95-3.80 (1H, m), 3.18-2.89 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 2.50-2.40 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 1.52-1.41 (1H, m), 1.46 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.62-4.46 (3H, m), 4.34-3.98 (1H, m), 3.95-3.80 (1H, m), 3.18-2.89 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 2.50-2.40 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 1.52-1.41 (1H, m), 1.46 (9H, s).
(2)3-(1,1-ジフルオロ-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル
-78℃に冷却したピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-(3,3-ジフルオロ-アリル)エステル(28.5g)のテトラヒドロフラン(285ml)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.1Mテトラヒドロフラン溶液,110ml)を加えた。この反応混合物を6分で-2℃に昇温し、同じ温度で15分さらに撹拌したのち、再び-78℃に冷却した。この混合物にトリメチルシリルクロリド(19ml)を加えた。この反応混合物を室温に昇温し、さらに同じ温度で30分撹拌した。この混合物に水(300ml)、2M水酸化ナトリウム水溶液(60ml)を順次加えて塩基性化し、n-ヘキサン(450ml)で洗浄した。分離した有機層を、2M水酸化ナトリウム水溶液で3回抽出した。合わせた水層を10%クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を減圧濃縮し、得られた残さをn-ヘキサン/酢酸エチル(5/1)溶液でスラリー洗浄することにより表題化合物(23.9g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(3)3-(1,1-ジフルオロ-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体
3-(1,1-ジフルオロ-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体(26.9g)、(R)-(-)-2-アミノ-2-フェニル-エタノール(6.6g)、およびイソプロパノール(270ml)を混合し、室温で終夜撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、固体をろ別した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さを酢酸エチル(97ml)および25%硫酸水素カリウム水溶液(97ml)と混合し、25分撹拌した。分離した有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(16.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(4)3-(1,1-ジフルオロ-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(S)-(+)-2-アミノ-2-フェニル-エタノールの塩
(3)で得られた残さ(16.2g)と、(S)-(+)-2-アミノ-2-フェニル-エタノール(6.6g)、イソプロパノール(162ml)を混合し、室温で20時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体をイソプロパノール(80ml)で洗浄して固体(17.8g)を得た。この固体を、イソプロパノール(305ml)と混合し、105℃で20分、室温で19時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体をイソプロパノール(90ml)で洗浄して表題化合物(16.0g)を得た。HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間5.41分)
保持時間の長い異性体(保持時間12.47分)
保持時間の短い異性体(保持時間5.41分)
保持時間の長い異性体(保持時間12.47分)
(5)3-(1,1-ジフルオロ-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体
3-(1,1-ジフルオロ-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体と(S)-(+)-2-アミノ-2-フェニル-エタノールの塩(17.8g)に酢酸エチル(89ml)と25%硫酸水素カリウム水溶液(89ml)を混合し、15分撹拌した。分離した有機層を、5%硫酸水素カリウム水溶液(89ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(12.3g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(6)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロ-アリル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルの光学活性体
100℃に加熱した3-(1,1-ジフルオロ-アリル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの光学活性体(12.3g)とトリエチルアミン(11.2ml)のトルエン(123ml)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(11.2ml)を滴下した。この反応混合物を100℃で25分撹拌したのち、ベンジルアルコール(6.2ml)および4-ジメチルアミノピリジン(0.98g)を加えた。この混合物を100℃で終夜撹拌したのち、室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1から85/15)で精製することにより、表題化合物(15.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 6.07-5.92 (1H, m), 5.71-5.62 (1H, m), 5.53-5.48 (1H, m), 5.36 (0.5H, br s), 5.09-4.97 (2H, m), 4.89 (0.5H, br s), 4.28-3.98 (2H, m), 3.16-2.61 (3H, m), 1.64-1.52 (3H, m), 1.49-1.36 (9H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 6.07-5.92 (1H, m), 5.71-5.62 (1H, m), 5.53-5.48 (1H, m), 5.36 (0.5H, br s), 5.09-4.97 (2H, m), 4.89 (0.5H, br s), 4.28-3.98 (2H, m), 3.16-2.61 (3H, m), 1.64-1.52 (3H, m), 1.49-1.36 (9H, m).
(7)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルの光学活性体
-78℃に冷却した3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロ-アリル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルの光学活性体(15.1g)のクロロホルム/メタノール溶液(150ml/150ml)にオゾン気流を30分間通した。この反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(4.2g)を少量ずつ加えたのち、0℃まで昇温し、さらに同じ温度で50分撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1から2/1)で精製することにより、表題化合物(13.6g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.29 (5H, m), 5.78 (1H, br s), 5.15-4.99 (2H, m), 4.42-3.97 (2H, m), 3.95-3.75 (2H, m), 3.55-3.44 (1H, m), 3.15-2.60 (3H, m), 1.79-1.67 (1H, m), 1.55-1.50 (1H, m), 1.42 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.29 (5H, m), 5.78 (1H, br s), 5.15-4.99 (2H, m), 4.42-3.97 (2H, m), 3.95-3.75 (2H, m), 3.55-3.44 (1H, m), 3.15-2.60 (3H, m), 1.79-1.67 (1H, m), 1.55-1.50 (1H, m), 1.42 (9H, s).
(8)3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロ-2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルの光学活性体
0℃に冷却した3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルの光学活性体(13.6g)およびトリエチルアミン(11.4ml)のクロロホルム(136ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(7.8ml)を加え、50分撹拌した。この混合物に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を4M水酸化ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(17.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.65 (1H, br s), 5.15-4.97 (2H, m), 4.65-4.51 (2H, m), 4.39-3.98 (2H, m), 3.15-2.62 (3H, m), 3.07 (3H, s), 1.70-1.53 (3H, m), 1.43 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.65 (1H, br s), 5.15-4.97 (2H, m), 4.65-4.51 (2H, m), 4.39-3.98 (2H, m), 3.15-2.62 (3H, m), 3.07 (3H, s), 1.70-1.53 (3H, m), 1.43 (9H, s).
(9)3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-1,6-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 6-tert-ブチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した水素化ナトリウム(1.7g,ミネラルオイル40%添加)のN,N-ジメチルホルムアミド(428ml)懸濁液に、3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(1,1-ジフルオロ-2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルの光学活性体(17.1g)のN,N-ジメチルホルムアミド(86ml)溶液を加え、同じ温度で15分撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、表題化合物(12.6g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.30 (5H, m), 5.21-5.02 (2H, m), 4.56-4.31 (1H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 4.13-3.89 (1H, m), 3.41-2.98 (1H, m), 2.80-2.41 (1H, m), 2.33-2.12 (1H, m), 2.03-1.87 (1H, m), 1.80-1.67 (1H, m), 1.65-1.52 (2H, m), 1.45 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.30 (5H, m), 5.21-5.02 (2H, m), 4.56-4.31 (1H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 4.13-3.89 (1H, m), 3.41-2.98 (1H, m), 2.80-2.41 (1H, m), 2.33-2.12 (1H, m), 2.03-1.87 (1H, m), 1.80-1.67 (1H, m), 1.65-1.52 (2H, m), 1.45 (9H, s).
(10)3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジルエステル1塩酸塩の光学活性体
3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-1,6-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 6-tert-ブチルエステルの光学活性体(12.6g)に4M塩酸1,4-ジオキサン(126ml)を加え、室温で30分撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、トルエンを加えさらに減圧濃縮することで、表題化合物(11.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.56 (1H, br s), 8.65 (1H, br s), 7.43-7.32 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.43-4.20 (2H, m), 3.82-3.72 (1H, m), 3.54-3.35 (2H, m), 3.28-3.14 (1H, m), 2.34-1.91 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.56 (1H, br s), 8.65 (1H, br s), 7.43-7.32 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.43-4.20 (2H, m), 3.82-3.72 (1H, m), 3.54-3.35 (2H, m), 3.28-3.14 (1H, m), 2.34-1.91 (4H, m).
(11)3,3-ジフルオロ-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジル エステルの光学活性体
3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジルエステル1塩酸塩の光学活性体(11.2g)を4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(4.2g)、炭酸カリウム(18.7g)および水(104ml)と混合し、還流させながら16.5時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えてろ過した。ろ液を分液し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/アセトン=3/1)で精製した。得られた残さを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/アセトン=2/1)で精製することにより、表題化合物(12.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.22 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 7.42-7.31 (5H, m), 7.10 (1H, dd, J = 3.3, 2.2 Hz), 6.56-6.51 (1H, m), 5.25-5.06 (3H, m), 4.77-4.62 (1H, m), 4.34-4.18 (2H, m), 3.75-3.43 (1H, m), 3.14-2.94 (1H, m), 2.52-2.38 (0.5H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.23-2.11 (0.5H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.90-1.77 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.22 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 7.42-7.31 (5H, m), 7.10 (1H, dd, J = 3.3, 2.2 Hz), 6.56-6.51 (1H, m), 5.25-5.06 (3H, m), 4.77-4.62 (1H, m), 4.34-4.18 (2H, m), 3.75-3.43 (1H, m), 3.14-2.94 (1H, m), 2.52-2.38 (0.5H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.23-2.11 (0.5H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.90-1.77 (1H, m).
(12)4-(3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの光学活性体
3,3-ジフルオロ-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-1-カルボン酸 ベンジル エステルの光学活性体(12.0g)のメタノール/テトラヒドロフラン(120ml/120ml)溶液に10%パラジウム炭素(2.4g)を加え、室温4気圧で21時間水素添加した。この混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをn-ヘキサン/酢酸エチル(2/1)混合溶媒でスラリー精製することにより、表題化合物(6.6g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.04 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.20-4.13 (1H, m), 4.08-3.97 (1H, m), 3.92-3.81 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.64-3.55 (1H, m), 2.08-1.78 (5H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.04 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.20-4.13 (1H, m), 4.08-3.97 (1H, m), 3.92-3.81 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.64-3.55 (1H, m), 2.08-1.78 (5H, m).
(13)3-[3,3-ジフルオロ-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリルの光学活性体
4-(3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの光学活性体(6.6g)を1-シアノアセチル-3,5-ジメチルピラゾール(7.7g),N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.3ml)および1,4-ジオキサン(132ml)と混合し、100℃で2時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離した水層をさらに酢酸エチルで5回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/アセトン=3/2から2/3)で精製した。得られた残さにn-ヘプタンを加えて減圧濃縮した。得られた残さにジエチルエーテルを加えてスラリー洗浄し、ろ過することにより、固体(7.5g)を得た。ろ液を減圧濃縮し、再び得られた残さにジエチルエーテルを加えてスラリー洗浄することにより、固体(0.2g)を得た。合わせた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=97/3から9/1)で精製した。得られた固体にエタノールを加えて減圧濃縮することにより、表題化合物(7.1g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.74 (1H, br s), 8.15 (1H, s), 7.22-7.19 (1H, m), 6.65-6.62 (1H, m), 5.13-5.07 (1H, m), 4.69-4.46 (3H, m), 3.83 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.77 (1H, d, J = 19.2 Hz), 3.61-3.55 (1H, m), 2.99-2.91 (1H, m), 2.39-2.29 (1H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.63-1.48 (1H, m).
[α]D=+139.52°(25℃、c=1.04、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.74 (1H, br s), 8.15 (1H, s), 7.22-7.19 (1H, m), 6.65-6.62 (1H, m), 5.13-5.07 (1H, m), 4.69-4.46 (3H, m), 3.83 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.77 (1H, d, J = 19.2 Hz), 3.61-3.55 (1H, m), 2.99-2.91 (1H, m), 2.39-2.29 (1H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.63-1.48 (1H, m).
[α]D=+139.52°(25℃、c=1.04、メタノール)
[製造例6]:化合物6の合成
(1)2-ベンジルアミノプロパン-1-オールの光学活性体
(S)-(+)-2-アミノプロパン-1-オール(50.0g)およびベンズアルデヒド(74ml)のエタノール(500ml)溶液に、5%パラジウム炭素(5.0g)を加え、室温常圧で8時間水素添加した。この反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮して表題化合物(111.2g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.27 (4H, m), 7.23-7.18 (1H, m), 4.53-4.47 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.29-3.24 (2H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 1.99 (1H, br s), 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.27 (4H, m), 7.23-7.18 (1H, m), 4.53-4.47 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.29-3.24 (2H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 1.99 (1H, br s), 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz).
(2)[ベンジル-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-アミノ]酢酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した2-ベンジルアミノプロパン-1-オールの光学活性体(111.2g)、炭酸カリウム(111.6g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(556ml)の混合物に、ブロモ酢酸 tert-ブチルエステル(109ml)を20分で滴下し、室温で19.5時間撹拌した。この混合物に2M塩酸水溶液および6M塩酸水溶液を加えてpH2に酸性化し、トルエン(1000ml)で洗浄した。分離した有機層を0.1M塩酸水溶液(300ml)で抽出した。合わせた水層を4M水酸化ナトリウム水溶液でpH10とし、酢酸エチル(700ml)で抽出した。この有機層を水(900ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(500ml)で順次洗浄した。分離した水層を酢酸エチル(400ml)で再度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(160.0g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.26 (4H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 3.76 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.45-3.39 (1H, m), 3.29-3.20 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.13 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.84-2.74 (1H, m), 1.37 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.26 (4H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 3.76 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.45-3.39 (1H, m), 3.29-3.20 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.13 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.84-2.74 (1H, m), 1.37 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
(3)-(1)[ベンジル-(2-クロロ-1-メチルエチル)-アミノ]酢酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した[ベンジル-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-アミノ]酢酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(160.0g)のクロロホルム(640ml)溶液に、チオニルクロリド(50.0ml)を滴下し、60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1000ml)とクロロホルム(100ml)を加えて撹拌した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(500ml)で洗浄し、水層をクロロホルム(450ml)で再度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物(172.9g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.22 (5H, m), 4.05-3.97 (0.4H, m), 3.93-3.81 (2H, m), 3.70-3.65 (0.6H, m), 3.44-3.38 (0.6H, m), 3.29 (0.8H, s), 3.27 (1.2H, d, J = 2.4 Hz), 3.24-3.15 (0.6H, m), 3.05-2.99 (0.4H, m), 2.94-2.88 (0.4H, m), 1.50 (1.2H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (3.6H, s), 1.45 (5.4H, s), 1.23 (1.8H, d, J = 6.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.22 (5H, m), 4.05-3.97 (0.4H, m), 3.93-3.81 (2H, m), 3.70-3.65 (0.6H, m), 3.44-3.38 (0.6H, m), 3.29 (0.8H, s), 3.27 (1.2H, d, J = 2.4 Hz), 3.24-3.15 (0.6H, m), 3.05-2.99 (0.4H, m), 2.94-2.88 (0.4H, m), 1.50 (1.2H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (3.6H, s), 1.45 (5.4H, s), 1.23 (1.8H, d, J = 6.8 Hz).
(3)-(2)[ベンジル-(2-クロロプロピル)-アミノ]酢酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
[ベンジル-(2-クロロ-1-メチルエチル)-アミノ]酢酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(172.9g)をN,N-ジメチルホルムアミド(520ml)に溶解し、80℃で140分撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、水(1200ml)を加えてn―ヘキサン/酢酸エチル(2/1,1000ml)で抽出した。この有機層を水(700ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(400ml)で順次洗浄し、分離した水層をn―ヘキサン/酢酸エチル(2/1,600ml)で再度抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n―ヘキサン/酢酸エチル=50/1から40/1)で精製することにより、表題化合物(127.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.86 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.29 (2H, s), 3.03 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 13.9, 6.8 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.86 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.29 (2H, s), 3.03 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 13.9, 6.8 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (9H, s).
(4)1-ベンジル-3-メチルアゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
-72℃に冷却した[ベンジル-(2-クロロプロピル)-アミノ]酢酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(60.0g)およびヘキサメチルホスホラミド(36.0ml)のテトラヒドロフラン(360ml)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,242ml)を18分で滴下し、80分で0℃に昇温した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(300ml)および水(400ml)を順次加え、酢酸エチル(500ml)で抽出した。この有機層を水(700ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(500ml)で順次洗浄し、分離した水層を酢酸エチル(300ml)で再度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n―ヘキサン/酢酸エチル=50/1から4/1)で精製することにより、表題化合物(50.9g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.21 (5H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.70-3.67 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.99-2.95 (1H, m), 2.70-2.59 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.21 (5H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.70-3.67 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.99-2.95 (1H, m), 2.70-2.59 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(5)3-メチルアゼチジン-1,2-ジカルボン酸 ジ-tert-ブチルエステルの光学活性体
1-ベンジル-3-メチルアゼチジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(43.5g)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(38.2g)のテトラヒドロフラン/メタノール(130ml/130ml)溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(3.5g)を加え、4気圧で2時間水素添加した。この混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(48.0g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.99-3.77 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 3.00-2.88 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.30 (9H, m), 1.02 (3H, d, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.99-3.77 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 3.00-2.88 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.30 (9H, m), 1.02 (3H, d, J = 7.2 Hz).
(6)3-メチル-2-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 ジ-tert-ブチルエステルの光学活性体
-69℃に冷却した3-メチルアゼチジン-1,2-ジカルボン酸 ジ-tert-ブチルエステルの光学活性体(48.0g)及び1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン(25.4ml)のテトラヒドロフラン(380ml)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,200ml)を加えた。この反応混合物を40分で-20℃に昇温し、同じ温度で20分さらに撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)および水(300ml)を順次加え、n-ヘキサン/酢酸エチル(1/1,500ml)で抽出した。分離した有機層を水(200ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n―ヘキサン/酢酸エチル=15/1から8/1)で精製することにより、表題化合物(44.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.29-5.21 (1H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.49-3.44 (1H, m), 2.73-2.52 (3H, m), 1.76-1.74 (3H, m), 1.66-1.65 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.29-5.21 (1H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.49-3.44 (1H, m), 2.73-2.52 (3H, m), 1.76-1.74 (3H, m), 1.66-1.65 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(7)3-メチル-2-(2-オキソエチル)アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 ジ-tert-ブチルエステルの光学活性体
-70℃に冷却した3-メチル-2-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 ジ-tert-ブチルエステルの光学活性体(44.5g)のクロロホルム/メタノール溶液(310ml/310ml)にオゾン気流を1時間通した。この反応混合物にトリフェニルホスフィン(44.7g)のクロロホルム(45ml)溶液を少量ずつ加えたのち、室温まで昇温した。この混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(200ml)および水(300ml)を加え、クロロホルム(500ml)で抽出した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより、表題化合物(95.0g)を得た。このものはこれ以上の精製はせず次工程へ供した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.65 (1H, t, J = 2.6 Hz), 3.79-3.74 (1H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 2.99-2.80 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.34 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.65 (1H, t, J = 2.6 Hz), 3.79-3.74 (1H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 2.99-2.80 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.34 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz).
(8)2-(2-ベンジルアミノエチル)-3-メチルアゼチジン-1,2-ジカルボン酸 ジ-tert-ブチルエステルの光学活性体
(7)で得られた残さ(95.0g)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液に、室温でベンジルアミン(34ml)を加え、2時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(83.3g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物に水(300ml)を加え、n-ヘキサン/酢酸エチル(1/3,600ml)で抽出した。分離した有機層を、水(300ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml)で洗浄したのち、5%クエン酸水溶液(300ml,200ml)で2回および10%クエン酸水溶液(250mlx3)で3回抽出した。合わせた水層を、4M水酸化ナトリウム水溶液でpH10に塩基性化し、クロロホルム(300ml)で抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより、表題化合物(46.9g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.26 (4H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 3.74-3.65 (2H, m), 3.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.76-2.66 (2H, m), 2.57-2.45 (1H, m), 2.15 (1H, br s), 2.05-1.89 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.27 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.26 (4H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 3.74-3.65 (2H, m), 3.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.76-2.66 (2H, m), 2.57-2.45 (1H, m), 2.15 (1H, br s), 2.05-1.89 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.27 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(9)2-(2-ベンジルアミノエチル)-3-メチルアゼチジン-2-ジカルボン酸 2塩酸塩の光学活性体
2-(2-ベンジルアミノエチル)-3-メチルアゼチジン-1,2-ジカルボン酸 ジ-tert-ブチルエステルの光学活性体(46.5g)と4M塩酸1,4-ジオキサン(230ml)と水(4.1ml)を混合し、80℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸したのち、n-ヘキサン/酢酸エチル(1/1,440ml)でスラリー洗浄することにより、表題化合物(30.1g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.24 (1H, br s), 9.64 (2H, br s), 8.90 (1H, br s), 7.58-7.53 (2H, m), 7.47-7.41 (3H, m), 4.21-4.10 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.46-3.37 (1H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 2.99-2.85 (2H, m), 2.69-2.54 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.24 (1H, br s), 9.64 (2H, br s), 8.90 (1H, br s), 7.58-7.53 (2H, m), 7.47-7.41 (3H, m), 4.21-4.10 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.46-3.37 (1H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 2.99-2.85 (2H, m), 2.69-2.54 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.2 Hz).
(10)6-ベンジル-3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-オンの光学活性体
2-(2-ベンジルアミノエチル)-3-メチルアゼチジン-2-ジカルボン酸 2塩酸塩の光学活性体(29.1g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65ml)のクロロホルム(290ml)溶液に、室温でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(41.3g)を加え、4時間撹拌した。この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)と水(100ml)を加え、クロロホルム(200ml)で抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1から10/1)で精製することにより、表題化合物(21.3g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.38-7.31 (2H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 4.52 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.29 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.35-3.27 (2H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 3.05 (2H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 2.77-2.66 (1H, m), 2.16-2.10 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.38-7.31 (2H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 4.52 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.29 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.35-3.27 (2H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 3.05 (2H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 2.77-2.66 (1H, m), 2.16-2.10 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(11)6-ベンジル-3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(6.8g)のテトラヒドロフラン(300ml)懸濁液に、濃硫酸(4.8ml)をゆっくり滴下し、30分攪拌した。この混合物に、6-ベンジル-3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-オンの光学活性体(21.3g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を滴下し、同じ温度でさらに45分撹拌した。この反応混合物に、水(7.0ml)、4M水酸化ナトリウム水溶液(7.0ml)および水(14.0ml)を順次加え、そのまま30分撹拌した。この混合物に無水硫酸マグネシウムと酢酸エチル(100ml)を加えて撹拌したのち、セライトろ過した。ろ液にジ-tert-ブチルジカーボネート(23.4g)を室温で加え、3時間撹拌した。この混合物を2分の1の量に減圧濃縮して、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mlx2)で2回洗浄した。分離した有機層にn-ヘキサン(200ml)を加え、10%クエン酸水溶液で5回抽出した。分離した水層を、4M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=40/1から20/1)で精製することにより、表題化合物(15.6g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.27 (4H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 3.84-3.69 (1H, m), 3.62-3.47 (2H, m), 3.19-3.05 (1H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 2.47-2.24 (4H, m), 1.95-1.77 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.27 (4H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 3.84-3.69 (1H, m), 3.62-3.47 (2H, m), 3.19-3.05 (1H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 2.47-2.24 (4H, m), 1.95-1.77 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(12)3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
6-ベンジル-3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(10.0g)のテトラヒドロフラン/メタノール(50ml/50ml)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(2.0g)を加え、4気圧で24時間水素添加した。この混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(7.3g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.88-3.71 (1H, m), 3.44-3.06 (2H, m), 3.02-2.64 (4H, m), 2.55-2.38 (1H, m), 2.31-2.15 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.88-3.71 (1H, m), 3.44-3.06 (2H, m), 3.02-2.64 (4H, m), 2.55-2.38 (1H, m), 2.31-2.15 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(13)3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(6.9g)を4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(4.3g)、炭酸カリウム(7.7g)および水(65ml)と混合し、還流させながら4時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水(60ml)を加え、クロロホルム/メタノール(10/1,120ml)で抽出した。この有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物に、シリカゲル(4g)を加えて10分撹拌し、セライトろ過して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=1/1、次にクロロホルム/メタノール=50/1から20/1)で精製することにより、表題化合物(10.0g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.59 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.12-7.09 (1H, m), 6.64-6.59 (1H, m), 4.09-3.66 (5H, m), 3.39-3.21 (1H, m), 2.64-2.44 (2H, m), 2.27-2.06 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.21 (6H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.5 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.59 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.12-7.09 (1H, m), 6.64-6.59 (1H, m), 4.09-3.66 (5H, m), 3.39-3.21 (1H, m), 2.64-2.44 (2H, m), 2.27-2.06 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.21 (6H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.5 Hz).
(14)4-(3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン 2塩酸塩の光学活性体
3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体(9.5g)と4M塩酸1,4-ジオキサン(50ml)とクロロホルム(50ml)およびメタノール(100ml)を混合し、60℃で30分撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、トルエン共沸することにより、表題化合物(9.3g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.91 (1H, br s), 9.97-9.64 (2H, m), 8.45-8.35 (1H, m), 7.58-7.47 (1H, m), 7.04-6.92 (1H, m), 4.99-4.65 (1H, m), 4.32-3.21 (7H, m), 3.04-2.90 (1H, m), 2.46-2.31 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.91 (1H, br s), 9.97-9.64 (2H, m), 8.45-8.35 (1H, m), 7.58-7.47 (1H, m), 7.04-6.92 (1H, m), 4.99-4.65 (1H, m), 4.32-3.21 (7H, m), 3.04-2.90 (1H, m), 2.46-2.31 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.0 Hz).
(15)3-[3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-1-イル]-3-オキソプロピオニトリルの光学活性体
4-(3-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン 2塩酸塩の光学活性体(8.8g)を1-シアノアセチル-3,5-ジメチルピラゾール(6.8g),N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20ml)および1,4-ジオキサン(100ml)と混合し、100℃で1時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム/メタノール(10/1)で抽出した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1から9/1)で精製した。減圧濃縮して得られた残さをn-ヘプタン/エタノール(2/1,90ml)でスラリー洗浄することにより、固体(7.3g)を得た。この固体をn-ヘプタン/エタノール(5/1,90ml)で再度スラリー洗浄することにより、表題化合物の結晶1(6.1g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.60 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 3.4, 1.9 Hz), 4.18-4.14 (1H, m), 4.09-3.93 (3H, m), 3.84-3.73 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.66 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 8.2, 6.0 Hz), 2.70-2.58 (2H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D=+47.09°(25℃、c=0.55、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.60 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 3.4, 1.9 Hz), 4.18-4.14 (1H, m), 4.09-3.93 (3H, m), 3.84-3.73 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.66 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 8.2, 6.0 Hz), 2.70-2.58 (2H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D=+47.09°(25℃、c=0.55、メタノール)
得られた結晶1(2.6g)に1-ブタノール(39ml)を添加し、混合物を100℃で加熱撹拌した。完全に溶解した後に、該溶液を30分ごとに10℃ずつ室温まで降温し、更に室温で終夜撹拌した。生成した結晶をろ取し、1-ブタノール(6.2ml)で洗浄し、減圧乾燥を行うことにより、表題化合物の結晶2(2.1g)を得た。
[製造例7]:化合物7の合成
(1)3-トリクロロメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-オンの光学活性体
D-プロリン(100.0g)のアセトニトリル(400ml)溶液に、クロラール(169ml)を室温で滴下し、18時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さに水を加え、クロロホルムで抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをn-ヘキサン/酢酸エチル(20/1,900ml)でスラリー洗浄することにより、表題化合物(159.7g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.83 (1H, s), 4.10 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 3.34-3.27 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.19-2.07 (1H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.67-1.55 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.83 (1H, s), 4.10 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 3.34-3.27 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.19-2.07 (1H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.67-1.55 (1H, m).
(2)7a-アリル-3-トリクロロメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-オンの光学活性体
氷冷下、ジイソプロピルアミン(60ml)のテトラヒドロフラン(160ml)溶液に、n-ブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液,161ml)を20分で滴下し、そのまま40分撹拌した。-68℃に冷却したこの混合物に、3-トリクロロメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-オン(80.0g)のテトラヒドロフラン(640ml)溶液を30分で滴下し、そのまま20分撹拌した。この混合物に、臭化アリル(57ml)を加え、そのまま1時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(1000ml)を加え、酢酸エチル(800ml)で抽出した。分離した有機層を、水(800ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(500ml)で洗浄した。分離した水層を、酢酸エチル(400ml,500ml)で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(86.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.96-5.84 (1H, m), 5.22-5.21 (1H, m), 5.20-5.16 (1H, m), 5.00-4.98 (1H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.72-1.61 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.96-5.84 (1H, m), 5.22-5.21 (1H, m), 5.20-5.16 (1H, m), 5.00-4.98 (1H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.72-1.61 (1H, m).
(3)2-アリルピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した7a-アリル-3-トリクロロメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-オン(86.1g)のメタノール(430ml)溶液に、濃硫酸(43ml)を滴下したのち、還流させながら13.5時間撹拌した。この混合物を室温に冷却して減圧濃縮し、得られた残さに酢酸エチル(500ml)を加え、水(500ml)で抽出した。分離した有機層を、水(300ml)で再度抽出した。合わせた水層を、4M水酸化ナトリウム水溶液でpH7.5に中和した。この混合物に、炭酸水素ナトリウム(55g)を加え、室温でジtert-ブチルジカーボネート(85.7g)のテトラヒドロフラン(430ml)溶液を加え、終夜撹拌した。この混合物に、酢酸エチル(800ml)を加えて抽出した。分離した有機層を、水(1000ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(500ml)で順次洗浄した。分離した水層を、酢酸エチル(400ml)で再度抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=30/1から10/1)で精製することにより、表題化合物(61.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82-5.70 (1.0H, m), 5.16-5.14 (1.0H, m), 5.13-5.09 (1.0H, m), 3.73-3.66 (0.7H, m), 3.72 (3.0H, s), 3.63-3.56 (0.3H, m), 3.42-3.31 (1.0H, m), 3.14-3.07 (0.3H, m), 2.96-2.89 (0.7H, m), 2.65-2.57 (1.0H, m), 2.17-1.98 (2.0H, m), 1.94-1.75 (2.0H, m), 1.46 (3.0H, s), 1.43 (6.0H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82-5.70 (1.0H, m), 5.16-5.14 (1.0H, m), 5.13-5.09 (1.0H, m), 3.73-3.66 (0.7H, m), 3.72 (3.0H, s), 3.63-3.56 (0.3H, m), 3.42-3.31 (1.0H, m), 3.14-3.07 (0.3H, m), 2.96-2.89 (0.7H, m), 2.65-2.57 (1.0H, m), 2.17-1.98 (2.0H, m), 1.94-1.75 (2.0H, m), 1.46 (3.0H, s), 1.43 (6.0H, s).
(4)2-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した2-アリルピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル(25.0g)のテトラヒドロフラン(125ml)溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,105ml)を30分で滴下し、同じ温度で2.5時間撹拌した。この反応混合物に、さらにボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,11ml)を滴下し、同じ温度で50分撹拌した。この反応混合物に、水(180ml)を30分で滴下し、ペルオキソホウ酸ナトリウム1水和物(12.0g)を少量ずつ加えた。この混合物を室温に昇温して終夜撹拌したのち、水(500ml)を加え、酢酸エチル(600ml)で抽出した。分離した有機層を、20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(600ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した水層を、酢酸エチル(300ml,200ml)で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1から1/1)で精製することにより、表題化合物(17.4g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77-3.59 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.47-3.36 (1H, m), 2.37-1.76 (7H, m), 1.68-1.50 (3H, m), 1.45 (4H, s), 1.41 (5H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77-3.59 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.47-3.36 (1H, m), 2.37-1.76 (7H, m), 1.68-1.50 (3H, m), 1.45 (4H, s), 1.41 (5H, s).
(5)2-(3-オキソプロピル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した2-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル(17.4g)および炭酸水素ナトリウム(12.7g)のクロロホルム(175ml)懸濁液に、Dess-Martinペルヨージナン(28.3g)を加えた。この反応混合物を室温に昇温し、1.5時間撹拌した。この反応混合物に、Dess-Martinペルヨージナン(1.0g)をさらに加え、50分撹拌した。0℃に冷却したこの反応混合物に、さらにDess-Martinペルヨージナン(15g)を加え、2時間撹拌した。この混合物に20%チオ硫酸ナトリウム(250ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250ml)を加え、室温で20分撹拌した。この混合物をクロロホルム(200mlx2)で2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1から3/2)で精製することにより、表題化合物(5.68g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.78-9.76 (0.5H, m), 9.70-9.68 (0.5H, m), 3.76-3.69 (3.5H, m), 3.61-3.52 (0.5H, m), 3.44-3.32 (1.0H, m), 2.68-2.40 (3.0H, m), 2.29-2.06 (2.0H, m), 2.03-1.76 (3.0H, m), 1.44 (4.0H, s), 1.41 (5.0H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.78-9.76 (0.5H, m), 9.70-9.68 (0.5H, m), 3.76-3.69 (3.5H, m), 3.61-3.52 (0.5H, m), 3.44-3.32 (1.0H, m), 2.68-2.40 (3.0H, m), 2.29-2.06 (2.0H, m), 2.03-1.76 (3.0H, m), 1.44 (4.0H, s), 1.41 (5.0H, s).
(6)2-(3-ベンジルアミノプロピル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステルの光学活性体
2-(3-オキソプロピル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル(5.68g)のテトラヒドロフラン(57ml)溶液に、室温でベンジルアミン(6.53ml)を加え、1時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.07g)を加え、室温で12.5時間撹拌した。この反応混合物に水(12ml)および飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)を加え、n-ヘキサン/酢酸エチル(1/2,210mlx2,120mlx2)で4回抽出した。合わせた有機層にn-ヘキサン(150ml)を加え、10%硫酸水素カリウム水溶液(180mlx3)で3回抽出した。合わせた水層を、4M水酸化ナトリウム水溶液でpH7~8に中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加えて、酢酸エチル(200ml)で抽出した。分離した水層を酢酸エチル(200mlx2)で2回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml)で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、表題化合物(7.69g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.27-7.35 (5H,m), 3.80 (2H, s), 3.65-3.75 (0.7H, m), 3.69 (3H, s), 3.55-3.65 (0.5H, m), 3.31-3.45 (1H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.25-2.35 (0.2H, m), 2.10-2.21 (0.5H, m), 2.04 (1.0H, s), 1.97-2.11 (2.4H, m), 1.74-1.93 (3.0H, m), 1.45-1.65 (1.7H, m), 1.44 (3.5H, s), 1.38 (5.5H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.27-7.35 (5H,m), 3.80 (2H, s), 3.65-3.75 (0.7H, m), 3.69 (3H, s), 3.55-3.65 (0.5H, m), 3.31-3.45 (1H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.25-2.35 (0.2H, m), 2.10-2.21 (0.5H, m), 2.04 (1.0H, s), 1.97-2.11 (2.4H, m), 1.74-1.93 (3.0H, m), 1.45-1.65 (1.7H, m), 1.44 (3.5H, s), 1.38 (5.5H, s)
(7)2-(3-ベンジルアミノプロピル)ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した2-(3-ベンジルアミノプロピル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル(7.69g)のクロロホルム(38ml)溶液に、4M塩酸酢酸エチル(18ml)を加え、室温で3時間撹拌した。この混合物に4M塩酸酢酸エチル(20ml)をさらに加え、室温で50分撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)を加え、クロロホルム(100mlx2,75mlx2)で4回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物(7.49g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.22 (5H, m), 3.77 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.02-2.92 (2H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 1.92-1.50 (8H, m), 1.43-1.31 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.22 (5H, m), 3.77 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.02-2.92 (2H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 1.92-1.50 (8H, m), 1.43-1.31 (1H, m).
(8)7-ベンジル-1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-オンの光学活性体
2-(3-ベンジルアミノプロピル)ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル(133mg)のキシレン(1.5ml)溶液を、130℃で終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物(90mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.21 (5H, m), 4.68 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.31-3.18 (3H, m), 2.90-2.83 (1H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 1.99-1.80 (7H, m), 1.78-1.70 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.21 (5H, m), 4.68 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.31-3.18 (3H, m), 2.90-2.83 (1H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 1.99-1.80 (7H, m), 1.78-1.70 (1H, m).
(9)7-ベンジル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
0℃に冷却した水素化リチウムアルミニウム(45mg)のテトラヒドロフラン(1.5ml)懸濁液に、濃硫酸(31μl)を加え、50分撹拌した。この混合物に、7-ベンジル-1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-オン(90mg)のテトラヒドロフラン(0.5ml)溶液を0℃で滴下し、同じ温度で40分撹拌した。この反応混合物に、水(45μl)、4M水酸化ナトリウム水溶液(45μl)、および水(45μl)を順次加え、30分撹拌した。この混合物に、酢酸エチルと無水硫酸マグネシウムを加え、セライトろ過した。このろ液にジ-tert-ブチルジカーボネート(112mg)を室温で加え、100分撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1から5/1)で精製することにより、表題化合物(76mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.36-7.28 (4H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 3.72-3.67 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.58 (1H, s), 3.56-3.45 (1H, m), 3.31-3.22 (1H, m), 2.55-2.47 (1H, m), 2.17-1.90 (3H, m), 1.83-1.72 (3H, m), 1.54-1.41 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.33-1.23 (1H, m), 1.29 (6H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.36-7.28 (4H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 3.72-3.67 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.58 (1H, s), 3.56-3.45 (1H, m), 3.31-3.22 (1H, m), 2.55-2.47 (1H, m), 2.17-1.90 (3H, m), 1.83-1.72 (3H, m), 1.54-1.41 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.33-1.23 (1H, m), 1.29 (6H, s).
(10)1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
7-ベンジル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(76mg)のテトラヒドロフラン/メタノール(1ml/1ml)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(15mg)を加え、4気圧で水素添加した。この混合物を窒素雰囲気下セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(51mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.57-3.31 (3H, m), 3.00-2.87 (1H, m), 2.78-2.39 (3H, m), 2.17-2.07 (1H, m), 1.93-1.78 (1H, m), 1.76-1.62 (3H, m), 1.53-1.42 (12H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.57-3.31 (3H, m), 3.00-2.87 (1H, m), 2.78-2.39 (3H, m), 2.17-2.07 (1H, m), 1.93-1.78 (1H, m), 1.76-1.62 (3H, m), 1.53-1.42 (12H, m).
(11)7-(7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-4-イル)-1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの光学活性体
1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(51mg)を4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(36mg)、炭酸カリウム(59mg)および水(1ml)と混合し、還流させながら1.5時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水を加え、クロロホルムで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1、次にクロロホルム/メタノール=20/1)で精製することにより、表題化合物(60mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.58-10.90 (1H,m), 8.30 (1H,br s), 7.07 (1H, br s), 6.48-6.56 (1H, m), 4.66-4.87 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 3.82-3.95 (0.6H, m), 3.50-3.75 (1.4H, m), 3.31-3.50 (1H, m), 3.04-3.20 (0.6H, m), 2.85-3.04 (1H, m), 2.58-2.74 (0.4H, m), 1.98-2.14 (1H, m), 1.40-1.90 (6H, m), 1.54 (3.6H, s), 1.48 (5.4H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.58-10.90 (1H,m), 8.30 (1H,br s), 7.07 (1H, br s), 6.48-6.56 (1H, m), 4.66-4.87 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 3.82-3.95 (0.6H, m), 3.50-3.75 (1.4H, m), 3.31-3.50 (1H, m), 3.04-3.20 (0.6H, m), 2.85-3.04 (1H, m), 2.58-2.74 (0.4H, m), 1.98-2.14 (1H, m), 1.40-1.90 (6H, m), 1.54 (3.6H, s), 1.48 (5.4H, s)
(12)4-(1,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジンの光学活性体
7-(7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-4-イル)-1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(60mg)のクロロホルム(1.0ml)溶液に、に4M塩酸酢酸エチル(1.5ml)と2M塩酸メタノール(0.5ml)を加え、室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮したのち、トルエンで共沸した。この残さに4M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。分離した有機溶媒を減圧濃縮して表題化合物(30mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.92-3.86 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.10-3.00 (2H, m), 1.94-1.80 (3H, m), 1.78-1.70 (5H, m), 1.55-1.47 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.92-3.86 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.10-3.00 (2H, m), 1.94-1.80 (3H, m), 1.78-1.70 (5H, m), 1.55-1.47 (1H, m).
(13)3-オキソ-3-[7-(7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-4-イル)-1,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-イル)プロピオニトリルの光学活性体
4-(1,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン(30mg)を1-シアノアセチル-3,5-ジメチルピラゾール(38mg),N,N-ジイソプロピルエチルアミン(42μl)および1,4-ジオキサン(1ml)と混合し、110℃で75分撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=1/2、次にクロロホルム/メタノール=25/1から20/1)で精製することにより、表題化合物(32mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.69 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.19-7.15 (1H, m), 6.59-6.55 (1H, m), 4.74-4.66 (1H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.86-3.78 (1H, m), 3.57-3.48 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 2.99-2.82 (2H, m), 1.89-1.68 (4H, m), 1.66-1.56 (2H, m), 1.55-1.47 (1H, m).
[α]D=+185.58°(25℃、c=1.04、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.69 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.19-7.15 (1H, m), 6.59-6.55 (1H, m), 4.74-4.66 (1H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.86-3.78 (1H, m), 3.57-3.48 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 2.99-2.82 (2H, m), 1.89-1.68 (4H, m), 1.66-1.56 (2H, m), 1.55-1.47 (1H, m).
[α]D=+185.58°(25℃、c=1.04、メタノール)
[製造例8]
3-[3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-1-イル]-3-オキソプロピオニトリルの光学活性体(化合物6)を常法に従って処理することにより、1水和物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.60 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.16 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 4.11-3.61 (6H, m), 3.57 (1H, dd, J = 7.65, 6.26 Hz), 2.70-2.57 (2H, m), 2.24-2.10 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz).
3-[3-メチル-6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-1-イル]-3-オキソプロピオニトリルの光学活性体(化合物6)を常法に従って処理することにより、1水和物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.60 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.16 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 4.11-3.61 (6H, m), 3.57 (1H, dd, J = 7.65, 6.26 Hz), 2.70-2.57 (2H, m), 2.24-2.10 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz).
以下の表1~表3は、上記製造例に従って製造した化合物1~化合物95の構造式及び1H-NMRスペクトルデータを示す。1H-NMRスペクトルはCDCl3又はDMSO-d6中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示す。なお、特に記述のない限り、400MHzのNMR装置で測定した。
表中の記号は次のような意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブル ダブレット(double doublet)
ddd:ダブル ダブル ダブレット(double double doublet)
brs:ブロード シングレット(broad singlet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
表中の記号は次のような意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブル ダブレット(double doublet)
ddd:ダブル ダブル ダブレット(double double doublet)
brs:ブロード シングレット(broad singlet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
以下の表4に、上記光学活性化合物の中で、絶対配置が特定されたものの構造式を示す。
[試験例1]
被験化合物のJAK3活性阻害作用は以下のキナーゼ反応を行い評価した。
キナーゼ反応はSf21細胞中で共発現させ、Ni2+/NTAアガロースによって精製した融合蛋白質(6Hisタグに融合したhJAK3キナーゼドメイン(aa781-end))を使用した。96穴ハーフエリア白プレート(プレート,Corning社 3642)に以下の(a)~(c)の溶液を添加してキナーゼ反応を開始した。
被験化合物のJAK3活性阻害作用は以下のキナーゼ反応を行い評価した。
キナーゼ反応はSf21細胞中で共発現させ、Ni2+/NTAアガロースによって精製した融合蛋白質(6Hisタグに融合したhJAK3キナーゼドメイン(aa781-end))を使用した。96穴ハーフエリア白プレート(プレート,Corning社 3642)に以下の(a)~(c)の溶液を添加してキナーゼ反応を開始した。
(a)キナーゼ緩衝液(50mmol/L 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(pH7.0))、0.02%アジ化ナトリウム、0.1mmol/L バナジン酸ナトリウム、5mmol/L塩化マグネシウム、1mmol/Lジチオスレイトール、0.01%ウシ血清アルブミン)で希釈した5μmol/L TK substrate-biotin(cisbio)、25μmol/L ATP、250nmol/L Supplement Enzymatic buffer(cisbio)溶液:10μL/well
(b)5%ジメチルスルホキシドを含むキナーゼ緩衝液を用いて調製した被験物質溶液:10μL/well
(c)キナーゼ緩衝液により希釈した33ng/mL hJAK3酵素:30μL/well
(b)5%ジメチルスルホキシドを含むキナーゼ緩衝液を用いて調製した被験物質溶液:10μL/well
(c)キナーゼ緩衝液により希釈した33ng/mL hJAK3酵素:30μL/well
ブランクウェルとしてATPのみを加えないウェルを用意した。
反応開始からプレートを室温で10分間静置した。
プレートにTK-Antibody-Cryptate(5test/50μL)とストレプトアビジン付加XL665(62.5nmol/L)試薬を含んだ検出用緩衝液(50mmol/L 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(pH7.0)、20mM EDTA、800mmol/Lフッ化カリウム、0.1%ウシ血清アルブミン)を50μL/well添加した。
反応開始からプレートを室温で10分間静置した。
プレートにTK-Antibody-Cryptate(5test/50μL)とストレプトアビジン付加XL665(62.5nmol/L)試薬を含んだ検出用緩衝液(50mmol/L 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(pH7.0)、20mM EDTA、800mmol/Lフッ化カリウム、0.1%ウシ血清アルブミン)を50μL/well添加した。
検出用緩衝液の添加から1時間後、各ウェルの蛍光カウントを蛍光マイクロプレートリーダーによって測定した。具体的には、337nmで励起された620nmの蛍光カウント、620nmの蛍光により励起された665nmの蛍光カウントを測定した。
測定した蛍光カウントから各ウェルのRatio(665nmでの蛍光カウント/620nmでの蛍光カウントx10000)を算出した。
各ウェルのRatioからブランクウェルのRatioの平均を差し引いた値をデータとした。被験物質のIC50値は、溶媒対照を100%としたときの% of control値を算出し、50%を挟む2用量の% of control値から算出した。また、0.1μmol/L又は1μmol/Lいずれかの用量における%阻害(100-% of control値)を算出した。
各ウェルのRatioからブランクウェルのRatioの平均を差し引いた値をデータとした。被験物質のIC50値は、溶媒対照を100%としたときの% of control値を算出し、50%を挟む2用量の% of control値から算出した。また、0.1μmol/L又は1μmol/Lいずれかの用量における%阻害(100-% of control値)を算出した。
[試験例2]
被験化合物のJAK2活性阻害作用は以下のキナーゼ反応を行い評価した。
キナーゼ反応はSf21細胞中で発現させ、Ni2+/NTAアガロースによって精製した融合蛋白質(6Hisタグに融合したhJAK2キナーゼドメイン(aa808-end))を使用した。96穴ハーフエリア白プレート(プレート、Corning社 3642)に以下の(a)~(c)の溶液を添加してキナーゼ反応を開始した。
被験化合物のJAK2活性阻害作用は以下のキナーゼ反応を行い評価した。
キナーゼ反応はSf21細胞中で発現させ、Ni2+/NTAアガロースによって精製した融合蛋白質(6Hisタグに融合したhJAK2キナーゼドメイン(aa808-end))を使用した。96穴ハーフエリア白プレート(プレート、Corning社 3642)に以下の(a)~(c)の溶液を添加してキナーゼ反応を開始した。
(a)キナーゼ緩衝液(50mmol/L 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(pH7.0))、0.02% アジ化ナトリウム、0.1mmol/L バナジン酸ナトリウム、5mmol/L 塩化マグネシウム、1mmol/L ジチオスレイトール、0.01% ウシ血清アルブミン)で希釈した5μmol/L TK substrate-biotin(cisbio)、100μmol/L ATP、250nmol/L Supplement Enzymatic buffer(cisbio)溶液:10μL/well
(b)5%ジメチルスルホキシドを含むキナーゼ緩衝液を用いて調製した被験物質溶液:10μL/well
(c)キナーゼ緩衝液により希釈した7ng/mL hJAK2酵素:30μL/well
(b)5%ジメチルスルホキシドを含むキナーゼ緩衝液を用いて調製した被験物質溶液:10μL/well
(c)キナーゼ緩衝液により希釈した7ng/mL hJAK2酵素:30μL/well
ブランクウェルとしてATPのみを加えないウェルを用意した。
反応開始からプレートを室温で10分間静置した。
プレートにTK-Antibody-Cryptate(5test/50μL)とストレプトアビジン付加XL665(62.5nmol/L)試薬を含んだ検出用緩衝液(50mmol/L 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(pH7.0)、20mM EDTA、800mmol/L フッ化カリウム、0.1% ウシ血清アルブミン)を50μL/well添加した。
反応開始からプレートを室温で10分間静置した。
プレートにTK-Antibody-Cryptate(5test/50μL)とストレプトアビジン付加XL665(62.5nmol/L)試薬を含んだ検出用緩衝液(50mmol/L 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(pH7.0)、20mM EDTA、800mmol/L フッ化カリウム、0.1% ウシ血清アルブミン)を50μL/well添加した。
検出用緩衝液の添加から1時間後、各ウェルの蛍光カウントを蛍光マイクロプレートリーダーによって測定した。具体的には、337nmで励起させた620nmの蛍光カウント、620nmの蛍光により励起された665nmの蛍光カウントを測定した。
測定した蛍光カウントから各ウェルのRatio(665nmでの蛍光カウント/620nmでの蛍光カウントx10000)を算出した。
各ウェルのRatioからブランクウェルのRatioの平均を差し引いた値をデータとした。被験物質のIC50値は、溶媒対照を100%としたときの% of control値を算出し、50%を挟む2用量の% of control値から算出した。
各ウェルのRatioからブランクウェルのRatioの平均を差し引いた値をデータとした。被験物質のIC50値は、溶媒対照を100%としたときの% of control値を算出し、50%を挟む2用量の% of control値から算出した。
以下の表5~表7は、化合物1~化合物95のJAK3活性阻害データ又は%阻害データを示す。
以下の表8は、化合物1~化合物7のJAK2活性阻害データ又は%阻害データを示す。
[製剤例]
本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1(カプセルの製造)
1)化合物1 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1(カプセルの製造)
1)化合物1 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)化合物1 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)、3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり化合物1(10mg)を含有する錠剤1000錠を得る。
1)化合物1 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)、3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり化合物1(10mg)を含有する錠剤1000錠を得る。
本発明は、
(a)臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応;
(b)関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、キャッスルマン病、若年性特発性関節炎、ドライアイ等である自己免疫疾患;及び
(c)喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎等であるアレルギー疾患
等の治療又は予防等に有用である。また、本発明は、真性多血症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症等である慢性骨髄増殖性疾患等の治療又は予防等に有用である。
(a)臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応;
(b)関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、キャッスルマン病、若年性特発性関節炎、ドライアイ等である自己免疫疾患;及び
(c)喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎等であるアレルギー疾患
等の治療又は予防等に有用である。また、本発明は、真性多血症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症等である慢性骨髄増殖性疾患等の治療又は予防等に有用である。
Claims (39)
- 下記一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物:
Raは同一又は異なって、
(1)C1-6アルキル基、又は
(2)ハロゲン原子であり、
n1は、0~4の整数であり、
Rbは同一又は異なって、
(1)C1-6アルキル基、又は
(2)ハロゲン原子であり、
n2は、0~4の整数であり、
m1は、0~3の整数であり、
m2は、1~4の整数であり、
Xa=Xbは、
(1)CH=CH、
(2)N=CH、又は
(3)CH=Nであり、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)C-Rd(式中、Rdは水素原子又はハロゲン原子である)であり、
Rcは、下記(1)乃至(6)から選択される基:
(1)水素原子、
(2)下記グループAから選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)-C(=O)-Rc1、
(4)-C(=O)-O-Rc2、
(5)-C(=O)-NRc3Rc4
(式中、Rc1、Rc2、Rc3及びRc4は同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)下記グループAから選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である)、又は
(6)式:
Yaは、下記(i)乃至(iii)から選択される基:
(i)C1-6アルキレン、
(ii)-C(=O)-、又は
(iii)-C(=O)-O-であり、
環Tは、
(i)C6-10アリール基、
(ii)C3-10シクロアルキル基、又は
(iii)飽和単環式複素環基(該飽和単環式複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である)であり、
Rc5は、同一又は異なって、
(i)シアノ基、又は
(ii)ニトロ基であり、
pは、0~4の整数である}
で示される基であり、
グループAは、
(a)水酸基、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)C1-6アルコキシカルボニル基、
(e)C1-6アルキルカルボニルオキシ基、及び
(f)C2-6アルケニルオキシ基からなる群である]。 - 一般式[I]中、
n1は、0~2の整数であり、
n2は、0~2の整数であり、
m1は、0~3の整数であり、
m2は、1~3の整数であり、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)C-Rd(式中、Rdはハロゲン原子である)であり、
Rcは、下記(1)乃至(6)から選択される基:
(1)水素原子、
(2)下記グループAから選択される1個の置換基で置換されたC1-6アルキル基、
(3)-C(=O)-Rc1、
(4)-C(=O)-O-Rc2、
(5)-C(=O)-NRc3Rc4
(式中、
Rc1は、下記グループAから選択される1個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基であり、
Rc2は、C1-6アルキル基であり、
Rc3は、下記グループAから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、
Rc4は、
(i)水素原子、又は
(ii)C1-6アルキル基である)、又は
(6)式:
Yaは、下記(i)乃至(iii)から選択される基:
(i)C1-6アルキレン、
(ii)-C(=O)-、又は
(iii)-C(=O)-O-であり、
環Tは、
(i)フェニル基、
(ii)C3-6シクロアルキル基、又は
(iii)ピロリジニル基であり、
Rc5は、
(i)シアノ基、又は
(ii)ニトロ基であり、
pは、0又は1の整数である}
で示される基であり、
グループAは、
(a)水酸基、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)C1-6アルコキシカルボニル基、
(e)C1-6アルキルカルボニルオキシ基、及び
(f)C2-6アルケニルオキシ基からなる群である、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - m1が0又は1の整数であり、m2が1又は2の整数である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (m1,m2)の組合せが(0,3)、(2,1)、(2,2)又は(3,2)から選択される、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Xa=XbがCH=CHであり、Xが窒素原子である、請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (n1,n2)の組合せが(0,0)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (n1,n2)の組合せが(1,0)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (n1,n2)の組合せが(0,1)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (n1,n2)の組合せが(2,0)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (n1,n2)の組合せが(0,2)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Raがメチル基又はフッ素原子である、請求項10又は12のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Rcが-C(=O)-Rc1である、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Rc1が1個の水酸基又はシアノ基で置換されたC1-6アルキル基である、請求項15に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Rcが-C(=O)-NRc3Rc4である、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Rc3が1個のシアノ基で置換されたC1-6アルキル基であり、Rc4が水素原子である、請求項17に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、ヤヌスキナーゼ阻害剤。
- ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ3である、請求項22記載のヤヌスキナーゼ阻害剤。
- ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ2である、請求項22記載のヤヌスキナーゼ阻害剤。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び慢性骨髄増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤又は予防剤。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、関節リウマチ治療剤又は予防剤。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、乾癬治療剤又は予防剤。
- 医薬上有効量の、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、ヤヌスキナーゼの阻害方法。
- ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ3である、請求項28記載の阻害方法。
- ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ2である、請求項28記載の阻害方法。
- 医薬上有効量の、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び慢性骨髄増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療方法又は予防方法。
- 医薬上有効量の、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、関節リウマチの治療方法又は予防方法。
- 医薬上有効量の、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、乾癬の治療方法又は予防方法。
- ヤヌスキナーゼ阻害剤を製造するための、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- ヤヌスキナーゼ阻害剤がヤヌスキナーゼ3阻害剤である、請求項34記載の使用。
- ヤヌスキナーゼ阻害剤がヤヌスキナーゼ2阻害剤である、請求項34記載の使用。
- 臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び慢性骨髄増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- 関節リウマチ治療剤又は予防剤を製造するための、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- 乾癬治療剤又は予防剤を製造するための、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
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MA50371A (fr) * | 2017-10-10 | 2021-03-31 | Biogen Inc | Procédé de préparation de dérivés spiro |
CN112218866A (zh) * | 2018-01-31 | 2021-01-12 | 阿普廷伊克斯股份有限公司 | 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途 |
JP2021528479A (ja) * | 2018-07-06 | 2021-10-21 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノ−イミダゾピリミジン誘導体およびその製薬学的用途 |
WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
WO2020229622A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Leo Pharma A/S | Treatment of cutaneous lupus erythematosus |
CN114173788A (zh) * | 2019-08-07 | 2022-03-11 | 乐敦制药株式会社 | 泪液分泌促进用眼科组合物 |
CN114867480A (zh) * | 2019-12-27 | 2022-08-05 | 乐敦制药株式会社 | 水性组合物 |
CN111606929B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-07-07 | 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 | 德高替尼的制备方法 |
CN111574540B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-08-29 | 云南华派医药科技有限公司 | 一种德高替尼的制备方法 |
CN111560021B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-05-26 | 上海鲲博玖瑞医药科技发展有限公司 | 一种德高替尼中间体及其制备方法 |
TW202227452A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-07-16 | 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 | 氮雜並環化合物、其製備方法、抑制酪氨酸激酶的方法、藥物組成物及其用途 |
WO2022143629A1 (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-07 | 上海岸阔医药科技有限公司 | 治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的试剂和方法 |
TW202406553A (zh) | 2022-04-20 | 2024-02-16 | 丹麥商理奧藥品公司 | 前額纖維化禿髮之治療 |
WO2024180493A1 (en) | 2023-02-28 | 2024-09-06 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of delgocitinib and process thereof |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100722194B1 (ko) | 1998-06-02 | 2007-05-29 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 피롤로[2,3디]피리미딘 조성물 및 이의 용도 |
KR100415791B1 (ko) * | 1998-06-19 | 2004-01-24 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 피롤로[2,3-디]피리미딘 화합물 |
PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
SI1235830T1 (en) * | 1999-12-10 | 2004-06-30 | Pfizer Products Inc. | PYRROLO(2,3-d)PYRIMIDINE COMPOUNDS AS PROTEIN KINASES INHIBITORS |
EP1519939B9 (en) * | 2002-07-05 | 2011-04-06 | Targacept, Inc. | N-aryl diazaspirocyclic compounds and methods of preparation and use thereof |
US20070275990A1 (en) * | 2003-11-13 | 2007-11-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic Spiro Compound |
AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
WO2006090261A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents |
JP2008545660A (ja) * | 2005-05-20 | 2008-12-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物 |
CA2615291A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
EP3466953B1 (en) | 2005-12-13 | 2021-02-03 | Incyte Holdings Corporation | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative as janus kinase inhibitor |
GB0526246D0 (en) * | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007084667A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Osi Pharmaceutical, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
US20070208001A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
WO2008029237A2 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Pfizer Products Inc. | Combination therapies for rheumatoid arthritis |
ES2370047T3 (es) | 2006-12-22 | 2011-12-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de espiro-piperidina. |
CL2008000467A1 (es) * | 2007-02-14 | 2008-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma |
CN101679440A (zh) * | 2007-04-02 | 2010-03-24 | 帕劳制药股份有限公司 | 作为jak3抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物 |
WO2009047255A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Ucb Pharma, S.A. | Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists |
ES2403284T3 (es) | 2008-01-09 | 2013-05-17 | Array Biopharma, Inc. | Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteína quinasa AKT |
CL2009001152A1 (es) | 2008-05-13 | 2009-10-16 | Array Biopharma Inc | Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. |
CA2728559A1 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Exelixis Inc. | Cdk modulators |
MX2011012353A (es) | 2009-05-22 | 2011-12-14 | Incyte Corp | Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2, 3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de la cinasa janus. |
TWI466885B (zh) * | 2009-07-31 | 2015-01-01 | Japan Tobacco Inc | 含氮螺環化合物及其醫藥用途 |
GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
US9029359B2 (en) | 2009-09-04 | 2015-05-12 | Biogen Idec Ma, Inc. | Heteroaryl Btk inhibitors |
JP2018028525A (ja) * | 2016-08-15 | 2018-02-22 | 小野 信行 | イオンレーザーと重水素を利用した核融合炉 |
JP6229778B2 (ja) * | 2016-09-21 | 2017-11-15 | サミー株式会社 | 遊技機 |
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