JP2021183653A - 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
この限定的な発現は、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及びIL-21等の受容体を介したシグナル伝達においてJAK3がこれらの多重連鎖受容体に共通のγ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと関連している。
また、動物実験において、JAK3がNK細胞、B−リンパ球及びT−リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、T細胞の機能維持にも本質的に必要であることが示されている。
[1] 下記一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物:
Raは同一又は異なって、
(1)C1−6アルキル基、又は
(2)ハロゲン原子であり、
n1は、0〜4の整数であり、
Rbは同一又は異なって、
(1)C1−6アルキル基、又は
(2)ハロゲン原子であり、
n2は、0〜4の整数であり、
m1は、0〜3の整数であり、
m2は、1〜4の整数であり、
Xa=Xbは、
(1)CH=CH、
(2)N=CH、又は
(3)CH=Nであり、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)C−Rd(式中、Rdは水素原子又はハロゲン原子である)であり、
Rcは、下記(1)乃至(6)から選択される基:
(1)水素原子、
(2)下記グループAから選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)−C(=O)−Rc1、
(4)−C(=O)−O−Rc2、
(5)−C(=O)−NRc3Rc4
(式中、Rc1、Rc2、Rc3及びRc4は同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)下記グループAから選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である)、又は
(6)式:
Yaは、下記(i)乃至(iii)から選択される基:
(i)C1−6アルキレン、
(ii)−C(=O)−、又は
(iii)−C(=O)−O−であり、
環Tは、
(i)C6−10アリール基、
(ii)C3−10シクロアルキル基、又は
(iii)飽和単環式複素環基(該飽和単環式複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である)であり、
Rc5は、同一又は異なって、
(i)シアノ基、又は
(ii)ニトロ基であり、
pは、0〜4の整数である}
で示される基であり、
グループAは、
(a)水酸基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)C1−6アルコキシカルボニル基、
(e)C1−6アルキルカルボニルオキシ基、及び
(f)C2−6アルケニルオキシ基からなる群である]。
n1は、0〜2の整数であり、
n2は、0〜2の整数であり、
m1は、0〜3の整数であり、
m2は、1〜3の整数であり、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)C−Rd(式中、Rdはハロゲン原子である)であり、
Rcは、下記(1)乃至(6)から選択される基:
(1)水素原子、
(2)下記グループAから選択される1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(3)−C(=O)−Rc1、
(4)−C(=O)−O−Rc2、
(5)−C(=O)−NRc3Rc4
(式中、
Rc1は、下記グループAから選択される1個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
Rc2は、C1−6アルキル基であり、
Rc3は、下記グループAから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
Rc4は、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である)、又は
(6)式:
Yaは、下記(i)乃至(iii)から選択される基:
(i)C1−6アルキレン、
(ii)−C(=O)−、又は
(iii)−C(=O)−O−であり、
環Tは、
(i)フェニル基、
(ii)C3−6シクロアルキル基、又は
(iii)ピロリジニル基であり、
Rc5は、
(i)シアノ基、又は
(ii)ニトロ基であり、
pは、0又は1の整数である}
で示される基であり、
グループAは、
(a)水酸基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)C1−6アルコキシカルボニル基、
(e)C1−6アルキルカルボニルオキシ基、及び
(f)C2−6アルケニルオキシ基からなる群である、[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
「置換されていてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
例えば、「グループAから選択される同一又は異なった1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基」とは、C1−6アルキル基の置換可能な位置が、グループAより選択される同一又は異なった1〜5個の置換基で置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6個を有する直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等である。
「C2−6アルケニル基」とは、炭素数2〜6個を有し、1個以上の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、1−メチルビニル基、1−プロペニル基、アリル基、メチルプロペニル基(1−メチル−1−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基等)、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、メチルブテニル基(1−メチル−1−ブテニル基、2−メチル−1−ブテニル基、3−メチル−1−ブテニル基等)、ペンテニル基、メチルペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。好ましくは、ビニル基、1−メチルビニル基、1−プロペニル基、メチルプロペニル基等である。
「C6−10アリール基」とは、炭素数6〜10個を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
「C3−10シクロアルキル基」とは、炭素数3〜10個を有する単環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは、C3−6シクロアルキル基(シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等)である。
「C1−6アルコキシカルボニル基」とは、炭素数1〜6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基がカルボニル基に結合した基であり、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、s−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、2−メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、1−エチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、4−メチルペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「C2−6アルケニルオキシ基」とは、「C2−6アルケニル基」がオキシ基に結合した基であり、アリルオキシ基、1−ブテニルオキシ基等が挙げられる。
(1)メチル基、又は
(2)フッ素原子
等が挙げられる。
n1の好ましい具体例としては、0、1又は2の整数が挙げられる。
Rbの好ましい具体例としては、
(1)メチル基、又は
(2)フッ素原子
等が挙げられる。
n2の好ましい具体例としては、0、1又は2の整数が挙げられる。
m1の好ましい具体例としては、0〜3の整数が挙げられる。
m2の好ましい具体例としては、1、2又は3の整数が挙げられる。
好ましくは、Ra及びRbは一般式[I]の各スピロ環を構成する炭素原子(スピロ炭素を除く)上に置換することができ、Ra又はRbで置換されていない炭素原子は水素原子で飽和されている。n1が2以上のとき、Raはそれぞれ、同一又は異なってもよく、同一の置換位置であっても、異なる置換位置であってもよい。また、n2が2以上のとき、Rbはそれぞれ、同一又は異なってもよく、同一の置換位置であっても、異なる置換位置であってもよい。
(1)CH=CH、
(2)N=CH、又は
(3)CH=Nであり、
好ましくは(1)CH=CH、である。
Xの好ましい具体例は、
(1)窒素原子、又は
(2)C−Clであり、
より好ましくは(1)窒素原子である。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物としては、実質的に精製された、一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が好ましい。さらに好ましくは、80%以上の純度に精製された、一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物である。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、D−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素(例えば食用赤色2号又は3号、食用黄色4号又は5号等)、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
(a)臓器移植時の拒絶、又は移植後の対宿主性移植片反応;
(b)関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、キャッスルマン病、若年性特発性関節炎、ドライアイ等である自己免疫疾患;及び
(c)喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎等であるアレルギー性疾患。
「JAK阻害剤」は、好ましくは「ヒトJAK阻害剤」である。
「JAK3阻害剤」は、好ましくは「ヒトJAK3阻害剤」である。
「JAK2阻害剤」は、好ましくは「ヒトJAK2阻害剤」である。
本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う;官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する;各製法及び工程の順序を入れ替える等の工夫により効率よい製造を実施してもよい。
化合物[Va]を溶媒中、塩基存在下で化合物[Vb]と反応させることにより、化合物[Vc]を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、酢酸エチル等のエステル系溶媒;アセトン等のケトン系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;エタノール等のアルコール系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;水等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水である。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、通常室温〜110℃で、好ましくは約80〜110℃である。
反応時間は、通常約30分〜3日間で、好ましくは約3時間〜1日間である。
化合物[Vd]は、常法のアミン脱保護反応を用いて化合物[Vc]のPNを除去することにより得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
ここで、例えばPNがtert−ブトキシカルボニル基である場合、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、水等の単独又は混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸で処理をすればよい。
また、例えばPNがベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基である場合、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の単独又は混合溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の触媒存在下で水素添加すればよい。
溶媒中、化合物[Vd]にRcを導入することにより、化合物[I]を得ることができる。
例えば、Rcがシアノアセチル基である場合、化合物[Vd]を溶媒中、塩基存在下、1−シアノアセチル−3,5−ジメチルピラゾールと反応させることによって、化合物[I]を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、酢酸エチル等のエステル系溶媒;アセトン等のケトン系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;エタノール等のアルコール系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンである。反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。反応温度は、通常室温〜110℃で、好ましくは約80〜110℃である。反応時間は、通常約30分〜1日間で、好ましくは約2時間〜4時間である。
なお、上記ウレア合成反応において、アルキルアミン化合物をクロロギ酸4−ニトロフェニルと反応させてアルキルカルバミン酸4−ニトロフェニルエステルをあらかじめ調製した後、これと化合物[Vd]を反応させることによっても、化合物[I]を得ることができる。
一般的製造方法1の化合物[Va]の合成については、以下の一般的製造方法2から4にその一例を示す。
なお、以下の一般的製造方法2から4において、化合物[VIi]及び[VIIo]は化合物[Va]に対応する。
化合物[VIa]を溶媒中、化合物[VIb]と通常のエステル化反応させることにより、化合物[VIc]を得ることができる。例えば化合物[VIa]を溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、Yが水酸基である化合物[VIb]と反応させればよい。
反応に用いる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒である。
反応に用いる縮合剤は、好ましくは水溶性カルボジイミド(1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)等である。
反応に用いる塩基は、好ましくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基である。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約30分〜1日間で、好ましくは約2時間〜6時間である。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基及びトシルオキシ基が挙げられ、好ましくは臭素原子である。
反応に用いる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、通常室温〜120℃で、好ましくは室温〜60℃である。
反応時間は、通常約30分〜1日間で、好ましくは約2時間〜6時間である。
化合物[VIc]を溶媒中、塩基存在下、通常のクライゼン(Claisen)転位反応させることにより、化合物[VId]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等の塩基が挙げられ、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。
反応温度は、好ましくは約−80℃〜0℃である。
反応時間は、通常約30分〜1日間で、好ましくは約2時間〜4時間である。
化合物[VId]のカルボン酸を溶媒中、カルバメートに官能基変換することにより、化合物[VIe]を得ることができる。官能基変換の方法としては、例えば、通常のクルチウス(Curtius)転位反応が挙げられる。
反応に用いる試薬は、好ましくはジフェニルホスホリルアジドである。
反応に用いる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒;ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンとベンジルアルコールの混合溶液である。
反応に用いる塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、通常室温〜110℃で、好ましくは約80℃〜110℃である。
反応時間は、通常約30分〜2日間で、好ましくは約2時間〜1日間である。
なお、必要に応じて4−ジメチルアミノピリジン等の添加剤を用いても良い。
化合物[VIe]のオレフィンを、水酸基に官能基変換することにより、化合物[VIf]を得ることができる。官能基変換については、以下に第4a工程1又は2としてその一例を示す。
化合物[VIe]を溶媒中、オゾン酸化反応させ、続いて還元反応させることにより、化合物[VIf]を得ることができる。オゾン酸化は通常の方法に従えば良い。
オゾン酸化反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムとメタノールの混合溶液である。
オゾン酸化反応の反応温度は、通常約−100℃〜0℃で、好ましくは約−80℃〜−60℃である。
オゾン酸化反応の反応時間は、通常約5分〜6時間で、好ましくは約15分〜3時間である。
還元反応に用いる試薬は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
還元反応の反応温度は、通常約−100℃〜室温で、好ましくは約−20℃〜0℃である。
還元反応の反応時間は、通常約30分〜6時間で、好ましくは約1時間〜3時間である。
化合物[VIe]を溶媒中、ヒドロホウ素化反応に続いて酸化反応させることにより、化合物[VIf]を得ることができる。
ヒドロホウ素化反応に用いる試薬としては、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、又はボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液が挙げられ、好ましくはボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液である。
ヒドロホウ素化反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
ヒドロホウ素化反応の反応温度は、通常約−20℃〜室温であり、好ましくは0℃である。
ヒドロホウ素化反応の反応時間は、好ましくは約1時間〜4時間である。
酸化反応の反応温度は、通常約0℃〜室温であり、好ましくは室温である。
酸化反応の反応時間は、好ましくは約1時間〜1日間である。
前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応で、化合物[VIf]のPN1及びPN2のうちPN2を選択的に除去することにより、化合物[VIg]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
化合物[VIg]を溶媒中、環化反応させ、続いてPN3を導入することにより、化合物[VIh]を得ることができる。環化反応ついては、溶媒中、塩基存在下で化合物[VIg]の水酸基に脱離基を導入することにより環化させることができる。以下に第6a工程1又は2として、その一例を示す。
化合物[VIg]を、溶媒中、塩基存在下、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィン(或いは、これら2つの試薬に換えてメタンスルホニルクロリド)と反応させることにより、脱離基の導入及び環化を1段階で行うことができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。
反応に用いる塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、好ましくは0℃から室温である。
反応時間は、通常約10分〜24時間で、好ましくは約30分〜12時間である。
脱離基の導入反応及び環化反応を2段階に分けてもよい。
脱離基の導入反応に用いる試薬は、好ましくはメタンスルホニルクロリドである。
脱離基の導入反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
脱離基の導入反応に用いる塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。
脱離基の導入反応の反応温度は、通常約0℃〜室温であり、好ましくは0℃である。
脱離基の導入反応の反応時間は、好ましくは約30分〜2時間である。
環化反応に用いる溶媒は、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドである。
環化反応に用いる塩基は、好ましくは水素化ナトリウムである。
環化反応の反応温度は、通常約0℃〜室温であり、好ましくは0℃である。
環化反応の反応時間は、好ましくは約10分〜2時間である。
例えばPN3がベンジルオキシカルボニル基である場合、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、トリエチルアミン等の有機塩基存在下で、クロロギ酸ベンジルと反応させればよい。
なお、第5a工程を省略して第6a工程2を行ってもよい。
前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応を用いて化合物[VIh]のPN1及びPN3のうちPN1を選択的に除去することにより、化合物[VIi]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
光学分割の方法としては、例えば、ラセミ体化合物[VId]及び光学活性アミン化合物を溶媒中で混合し、単一のジアステレオマー塩として結晶化する分割法が挙げられる。得られたジアステレオマー塩に常法の脱塩を行うことにより、光学活性な化合物[VId]を得ることができる。このとき、適切な光学活性アミン化合物を選択することにより、化合物[VId]の(+)体又は(−)体を製造することができる。
また、光学分割の別法として、例えば、ラセミ体化合物[I]をキラル固定相カラム等で処理することにより、所望の光学活性化合物[I]をもう一方の異性体から分離する方法が挙げられる。
常法のアミン保護反応によって化合物[VIIa]にPN4を導入することにより、化合物[VIIb]を得ることができる。アミン保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えばPN4がベンジル基である場合、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、パラジウム炭素等のパラジウム触媒存在下で、ベンズアルデヒドと水素添加反応させればよい。
化合物[VIIb]を溶媒中、塩基存在下、化合物[VIIc]と反応させることにより、化合物[VIId]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基は、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、通常室温〜120℃で、好ましくは室温〜60℃である。
反応時間は、通常約30分〜2日間で、好ましくは約6時間〜1日間である。
化合物[VIId]を溶媒中、通常のハロゲン化反応を行い、続いて転位反応させることにより、化合物[VIIe]を得ることができる。
ハロゲン化反応に用いる試薬は、好ましくはチオニルクロリドである。
ハロゲン化反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
ハロゲン化反応の反応温度は、好ましくは室温〜60℃である。
ハロゲン化反応の反応時間は、通常約30分〜1日間で、好ましくは約1時間〜6時間である。
転位反応の反応温度は、好ましくは約60℃〜100℃である。
転位反応の反応時間は、好ましくは約30分〜3日間である。
化合物[VIIe]を溶媒中、塩基存在下、分子内で環化反応させることにより、化合物[VIIf]を得ることができる。
反応に用いる塩基は、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランとヘキサメチルホスホラミドの混合溶液である。
反応温度は、通常約―100℃〜0℃であり、好ましくは約−80℃〜0℃である。
反応時間は、通常約30分〜6時間で、好ましくは約1時間〜2時間である。
化合物[VIIf]のPN4をPN5に変換することにより、化合物[VIIg]を得ることができる。
PN4の除去は、前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応を行えばよい。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えば化合物[VIIf]のPN4がベンジル基であり、化合物[VIIg]のPN5がtert−ブトキシカルボニル基である場合、化合物[VIIf]をテトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶媒中、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム等の触媒存在下でジ−tert−ブチルジカーボネートと水素添加することにより、1段階でPN4をPN5に変換することができる。
化合物[VIIg]を溶媒中、塩基存在下、化合物[VIIh]と反応させることにより、化合物[VIIi]を得ることができる。
反応に用いる塩基は、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応温度は、通常約−80℃〜室温であり、好ましくは約−80℃〜0℃である。
反応時間は、通常約30分〜3時間で、好ましくは約30分〜1時間である。
化合物[VIIi]のオレフィンを、溶媒中、酸化的開裂反応させることにより、化合物[VIIj]を得ることができる。
酸化的開裂反応としては、例えば、還元的処理法によるオゾン酸化が挙げられる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムとメタノールの混合溶液である。
反応温度は、通常約−100℃〜0℃で、好ましくは約−80℃〜0℃である。
反応時間は、通常約5分〜6時間であり、好ましくは約30分〜2時間である。
還元剤として用いる試薬としては、ジメチルスルフィド、又はトリフェニルホスフィンが挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。
化合物[VIIj]を、溶媒中、還元的アミノ化反応させることにより、化合物[VIIk]を得ることができる。
反応に用いるアミンは、好ましくはベンジルアミンである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、好ましくは約12時間〜1日間である。
還元剤として用いる試薬は、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。
常法のカルボン酸脱保護反応及びアミン脱保護反応において化合物[VIIk]のPC1及びPN5を同時に除去することにより、化合物[VIIl]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
ここで、例えばPC1がtert−ブチルエステル基であり、PN5がtert−ブトキシカルボニル基である場合、アニソール、クロロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、水等の単独又は混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸で化合物[VIIk]を処理すればよい。
化合物[VIIl]を溶媒中、分子内で環化反応させることにより、化合物[VIIm]を得ることができる。環化反応としては、例えば、縮合剤及び塩基の存在下における通常のアミド化反応が挙げられる。
反応に用いる縮合剤は、好ましくはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートである。
反応に用いる塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約30分〜1日間で、好ましくは約1時間〜6時間である。
化合物[VIIm]のアミドを、溶媒中でアミンへ還元反応させた後、常法のアミン保護反応によってPN7を導入することにより、化合物[VIIn]を得ることができる。
還元反応に用いる還元剤は、好ましくは水素化リチウムアルミニウムと濃硫酸の混合物である。濃硫酸の使用量は、水素化リチウムアルミニウム1モルに対し、好ましくは0.5モルである。
還元反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
還元反応の反応温度は、通常約0℃〜室温であり、好ましくは0℃である。
還元反応の反応時間は、通常約30分〜3時間で、好ましくは約1時間〜2時間である。
前記一般的製造方法1の第2工程と同様に、常法のアミン脱保護反応で、化合物[VIIn]のPN6及びPN7のうちPN6を選択的に除去することにより、化合物[VIIo]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
化合物[VIIIa]を溶媒中、トリクロロエタナールと反応させることにより、化合物[VIIIb]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、通常約30分〜3日間で、好ましくは約6時間〜1日間である。
化合物[VIIIb]を溶媒中、塩基存在下、化合物[VIIIc]と反応させることにより、化合物[VIIId]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基は、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである。
反応温度は、通常約−80℃〜室温であり、好ましくは約−80℃〜0℃である。
反応時間は、通常約30分〜1日間で、好ましくは約1時間〜3時間である。
化合物[VIIId]をアルコール系溶媒中、酸性条件下における加溶媒分解反応により、化合物[VIIIe]を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、好ましくはメタノールである。
反応に用いる酸は、好ましくは濃硫酸である。濃硫酸の使用量は、化合物[VIIId]1モルに対し、好ましくは0.1モル〜3モルである。
反応温度は、好ましくは室温〜65℃である。
反応時間は、通常約30分〜3日間で、好ましくは約6時間〜1日間である。
前記一般的製造方法3の第1b工程と同様に、常法のアミン保護反応によって化合物[VIIIe]にPN8を導入することにより、化合物[VIIIf]を得ることができる。アミン保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。例えば、PN8がtert−ブトキシカルボニル基である場合、化合物[VIIIe]をテトラヒドロフラン中、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させればよい。
一般的製造方法2の第4a工程2と同様に、化合物[VIIIf]を溶媒中、ヒドロホウ素化反応に続いて酸化反応させることにより、化合物[VIIIg]を得ることができる。
化合物[VIIIg]を溶媒中、酸化反応させることにより、化合物[VIIIh]を得ることができる。
反応に用いる試薬としては、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス又はデス・マーチン(Dess−Martin)ペルヨージナンが挙げられ、好ましくはデス・マーチン・ペルヨージナンである。
反応に用いる溶媒は、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、好ましくは約0℃〜室温である。
反応時間は、通常約30分〜1日間で、好ましくは約2時間〜6時間である。
得られた化合物[VIIIh]を、一般的製造方法3の第8b工程以降と同様に反応させることにより、化合物[VIIo]に対応するアミン化合物を得ることができる。
本実施例において、化合物の化学構造式中の立体表記を省略する。
HPLC分析条件1
A液調製方法:リン酸二水素ナトリウム二水和物23.4gを水3000mLに溶解し、リン酸10.2mLを用いてpHを2.1にした。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
カラム:ダイセル CHIRALPAK AD−3R 4.6mmφ×150mm
カラム温度:40℃
移動相:(A液)100mM リン酸(ナトリウム)緩衝液(pH2.1)、(B液)メタノール
A液:B液=30:70一定で20分送液。
送液速度:0.5ml/min
検出:UV(220nm)
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.84-5.73 (1H, m), 5.62-5.52 (1H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.37-4.00 (1H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 3.19-2.87 (1H, m), 2.84-2.76 (1H, m), 2.48-2.40 (1H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.74-1.66 (5H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.46 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
3−(1−メチルアリル)ピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(106.6g)、(R)−(−)−2−アミノ−2−フェニル−エタノール(31.0g)、酢酸イソプロピル(480ml)およびイソプロパノール(480ml)を混合し、室温で溶解させた。この混合溶液に(3)−(1)で得た種晶を加え、16時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、表題化合物(47.0g)を得た。この固体を、HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間6.48分)
保持時間の長い異性体(保持時間10.70分)
(3)−(2)のろ液を減圧濃縮し、得られた残さと酢酸エチル(500ml)と水(500ml)を混合し、硫酸水素カリウムを加えて酸性化した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。この残さにイソプロパノールを加えて減圧濃縮することにより、表題化合物(75.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
保持時間の短い異性体(保持時間6.48分)
保持時間の長い異性体(保持時間10.70分)
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.80-5.70 (1H, m), 5.36-5.17 (0.5H, m), 5.12-4.99 (4H, m), 4.96-4.74 (0.5H, m), 4.08-3.92 (2H, m), 2.98-2.33 (4H, m), 1.64-1.38 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.54-5.15 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.03-3.93 (1H, m), 3.84-3.64 (3H, m), 3.27-2.84 (2H, m), 2.16-1.86 (2H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.52-1.45 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96-3.87 (1H, m), 3.86-3.77 (1H, m), 3.74-3.65 (1H, m), 3.63-3.58 (1H, m), 3.09-2.91 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 1.70-1.43 (5H, m), 1.46 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.17-5.00 (2H, m), 4.32-3.81 (3H, m), 3.48-3.02 (2H, m), 2.80-2.41 (2H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 2.11-2.04 (0.5H, m), 1.97-1.88 (0.5H, m), 1.70-1.39 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.18-5.03 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.41-3.26 (1.5H, m), 3.15-3.08 (0.5H, m), 2.97-2.72 (2.5H, m), 2.51-2.34 (1.5H, m), 2.24-2.13 (0.5H, m), 2.06-1.58 (3.5H, m), 1.53-1.35 (1H, m), 1.30-1.15 (3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.40-10.30 (1H, m), 8.32 (1H, s), 7.40-7.30 (5H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 6.57-6.51 (1H, m), 5.17-5.07 (2H, m), 5.04-4.89 (1H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.14-4.07 (1H, m), 3.74-3.68 (0.5H, m), 3.57-3.51 (0.5H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.15-2.96 (1H, m), 2.57-2.47 (1H, m), 2.44-2.32 (0.5H, m), 2.23-2.08 (1.5H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.72-1.59 (1H, m), 1.14-1.06 (3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.63 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.21-4.14 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.55-3.47 (1H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 2.03 (1H, br s), 1.98-1.88 (1H, m), 1.84-1.68 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.71 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 4.93-4.88 (1H, m), 4.64-4.58 (1H, m), 4.24-4.18 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.46-3.41 (1H, m), 3.03-2.95 (1H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.57-1.43 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D=+168.10°(25℃、c=1.05、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.74-5.65 (1H, m), 5.55-5.47 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-3.75 (1H, m), 3.70-3.53 (1H, m), 2.96-2.86 (2H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.69-1.51 (6H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83-5.72 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.33-3.90 (1H, m), 3.73-3.63 (1H, m), 3.31-2.73 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
保持時間の短い異性体(保持時間6.73分)
保持時間の長い異性体(保持時間13.70分)
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83-5.72 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.33-3.90 (1H, m), 3.73-3.63 (1H, m), 3.31-2.73 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.28 (5H, m), 6.91-6.72 (1H, m), 5.88-5.76 (1H, m), 5.18-4.84 (4H, m), 4.41-4.26 (1H, m), 3.88-3.61 (1H, m), 3.07-2.54 (2H, m), 1.99-1.43 (3H, m), 1.35 (10H, s), 0.92-0.85 (3H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 6.74-6.55 (1H, m), 5.17-4.83 (2H, m), 4.53-4.41 (1H, m), 4.32-3.93 (2H, m), 3.76-3.47 (2H, m), 3.26-3.00 (2H, m), 2.95-2.68 (1H, m), 2.30-2.00 (1H, m), 1.83-1.66 (1H, m), 1.64-1.44 (2H, m), 1.36 (9H, s), 0.92-0.77 (3H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.83 (1H, br s), 3.51-2.74 (4H, m), 1.79-1.25 (7H, m), 1.38 (9H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.07-4.98 (2H, m), 4.20-4.11 (1H, m), 3.99-3.83 (2H, m), 3.39-3.20 (1H, m), 3.13-2.83 (1H, m), 2.58-2.45 (1H, m), 2.44-2.32 (1H, m), 2.16-2.07 (0.5H, m), 2.01-1.82 (1.5H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.37-1.28 (1H, m), 1.14-1.03 (3H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.42-7.31 (5.0H, m), 5.20-4.99 (2.0H, m), 4.05-3.88 (1.0H, m), 3.64-3.55 (1.0H, m), 3.43-3.37 (0.5H, m), 3.35-3.26 (0.5H, m), 3.22-2.89 (3.0H, m), 2.39-2.29 (1.0H, m), 2.22-2.13 (0.5H, m), 2.07-1.49 (4.0H, m), 1.29-1.22 (0.5H, m), 1.15 (1.5H, d, J = 6.9 Hz), 1.01-0.91 (0.5H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.69 (1.0H, br s), 8.15 (1.0H, s), 7.41-7.27 (5.0H, m), 7.18 (1.0H, dd, J = 3.4, 2.6 Hz), 6.64-6.59 (1.0H, m), 5.09-4.92 (3.5H, m), 4.63-4.55 (1.0H, m), 4.01-3.85 (1.0H, m), 3.45-3.39 (0.5H, m), 3.35-3.27 (0.5H, m), 3.25-3.20 (0.5H, m), 2.99-2.84 (1.0H, m), 2.46-2.38 (1.0H, m), 2.35-2.25 (0.5H, m), 2.20-2.10 (0.5H, m), 2.03-1.95 (1.0H, m), 1.88-1.79 (1.0H, m), 1.66-1.52 (1.0H, m), 0.93 (3.0H, d, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 3.3, 2.0 Hz), 6.64-6.61 (1H, m), 4.35 (0.5H, br s), 4.09 (0.5H, br s), 4.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.83-3.70 (2H, m), 3.47-3.40 (1H, m), 3.23-3.18 (1H, m), 2.48-2.43 (1H, m), 1.97-1.83 (2H, m), 1.77-1.57 (2H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.70 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 5.03-4.96 (1H, m), 4.66-4.59 (1H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.60-3.55 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.97-2.89 (1H, m), 2.46-2.41 (1H, m), 2.40-2.34 (1H, m), 2.00-1.94 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.64-1.51 (1H, m), 0.91 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D=+202.79°(25℃、c=1.04、メタノール)
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.97-5.85 (1H, m), 5.36-5.20 (2H, m), 4.63-4.55 (2H, m), 4.34-4.01 (1H, m), 3.97-3.86 (1H, m), 3.16-2.88 (1H, m), 2.86-2.77 (1H, m), 2.53-2.43 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.75-1.57 (2H, m), 1.52-1.39 (1H, m), 1.46 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s).
3−アリルピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(3.0g)と酢酸イソプロピル(30ml)を混合し、80℃に加熱して溶解させた。この混合物に(S)−(−)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノール(1.01g)を加え、室温で21時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体を酢酸イソプロピル(8ml)で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物(1.5g)を得た。ろ液は減圧濃縮して(4)−(1)で用いた。
保持時間の短い異性体(保持時間6.01分)
保持時間の長い異性体(保持時間8.94分)
(3)−(2)のろ液と洗浄液を合わせ、硫酸水素カリウム水溶液(22.2g/365ml)を加えて撹拌した。分離した有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮して表題化合物(49g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s)
(3)−(1)のろ液から得られた残さ(2.74g)に酢酸エチル(14ml)と水(14ml)を加えて0℃にし、硫酸水素カリウム(494mg)を加えた。この混合物を室温で30分撹拌したのち、酢酸エチルで抽出した。この有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液、水(2回)および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さ(1.94g)と酢酸イソプロピル(20ml)を混合し、80℃に加熱して溶解させた。この混合物に(R)−(+)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノール(925mg)を加え、室温で19.5時間撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物(1.85g)を得た。
(3)−(3)で得られた残さ(49g)と酢酸イソプロピル(490ml)を混合し、80℃に加熱して溶解させた。この混合物に(R)−(+)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノール(23.7g)を加え、室温に冷却して(4)−(1)で得た種晶を加え、終夜撹拌した。このスラリー混合物をろ過し、酢酸イソプロピル(150ml)で洗浄し、表題化合物(52g)を得た。HPLC分析条件1で分析したところ、保持時間の長い異性体が主成分であった。
保持時間の短い異性体(保持時間6.01分)
保持時間の長い異性体(保持時間8.94分)
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 6.90-6.68 (1H, m), 5.75-5.63 (1H, m), 5.13-4.85 (4H, m), 4.07-3.94 (0.5H, m), 3.63-3.47 (1H, m), 3.39-3.12 (1H, m), 3.11-2.88 (1.5H, m), 2.79-2.54 (1H, m), 2.28-2.01 (1H, m), 1.79-1.66 (1H, m), 1.63-1.45 (3H, m), 1.36 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.26 (5H, m), 6.90-6.62 (1H, m), 5.12-4.87 (2H, m), 4.36 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.00-2.96 (6H, m), 2.15-1.72 (2H, m), 1.72-1.46 (2H, m), 1.46-1.17 (2H, m), 1.36 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.58-3.53 (2H, m), 3.43-2.85 (5H, m), 1.63-1.24 (6H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.07-4.98 (2H, m), 4.10-3.96 (1H, m), 3.91-3.69 (3H, m), 2.64-2.53 (1H, m), 2.13-1.83 (4H, m), 1.66-1.54 (1H, m), 1.43-1.27 (2H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.41-7.28 (5H, m), 5.09-4.96 (2H, m), 3.83-3.76 (1H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 2.94-2.69 (3H, m), 2.38-2.15 (2H, m), 2.12-1.77 (4H, m), 1.58-1.45 (1H, m), 1.38-1.26 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.72 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.41-7.28 (5H, m), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 2.6 Hz), 6.64-6.60 (1H, m), 5.13-5.02 (2H, m), 4.96-4.89 (1H, m), 4.64-4.56 (1H, m), 3.98-3.70 (2H, m), 3.46-3.28 (1H, m), 3.01-2.82 (1H, m), 2.31-2.22 (0.5H, m), 2.16-2.06 (0.5H, m), 2.03-1.90 (3H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.61-1.47 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.68 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.00-3.93 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.54-3.47 (1H, m), 3.42-3.16 (3H, m), 2.03-1.82 (3H, m), 1.72-1.62 (2H, m), 1.57-1.46 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 7.22-7.18 (1H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.68-4.60 (1H, m), 4.11-4.03 (1H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.53 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.98-2.88 (1H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.90 (3H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.59-1.45 (1H, m).
[α]D=+210.00°(25℃、c=1.01、メタノール)
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.64-4.48 (3H, m), 3.67-3.42 (3H, m), 3.41-3.29 (1H, m), 3.10-2.98 (1H, m), 2.18-2.04 (2H, m), 1.46 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
保持時間の短い異性体(保持時間5.32分)
保持時間の長い異性体(保持時間7.01分)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.30 (5.0H, m), 6.04-5.89 (1.0H, m), 5.76-5.68 (1.0H, m), 5.56-5.49 (1.0H, m), 5.07 (2.0H, s), 4.90-4.83 (1.0H, m), 3.85-3.79 (0.5H, m), 3.74-3.40 (3.5H, m), 2.90-2.76 (0.5H, m), 2.63-2.49 (0.5H, m), 2.27-2.18 (1.0H, m), 1.46 (9.0H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.32 (5.0H, m), 5.15-5.07 (2.0H, m), 5.04-4.93 (1.0H, m), 4.02-3.49 (6.0H, m), 3.43-3.30 (1.0H, m), 2.67-2.57 (0.4H, m), 2.45-2.28 (1.6H, m), 1.46 (9.0H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.33 (5H, m), 5.10 (2H, s), 4.94-4.86 (1H, m), 4.57-4.48 (2H, m), 3.92-3.84 (0.5H, m), 3.80-3.52 (2.5H, m), 3.47-3.33 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.83-2.74 (0.5H, m), 2.61-2.52 (0.5H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 1.47 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.31 (5H, m), 5.25-5.06 (2H, m), 4.27-4.17 (2H, m), 3.96-3.82 (1H, m), 3.79-3.49 (2H, m), 3.41-3.27 (1H, m), 2.65-2.41 (0.5H, m), 2.38-2.17 (1.5H, m), 1.50-1.44 (9H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96-3.74 (3H, m), 3.55-3.37 (2H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 2.45-2.35 (1H, m), 2.00-1.88 (1H, m), 1.73-1.56 (1H, m), 1.46 (9H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.80-9.42 (2H, m), 4.58-3.83 (7H, m), 3.47-3.33 (2H, m), 2.82-2.72 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.63 (1H, br s), 8.10 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 3.6, 2.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.6, 2.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.92-3.65 (5H, m), 3.35-3.22 (1H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.17-2.07 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.68 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 7.17-7.14 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.66-4.58 (2H, m), 4.24-4.13 (2H, m), 4.12-4.02 (1H, m), 3.89-3.78 (3H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m).
[α]D=+46.67°(25℃、c=0.54、メタノール)
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.62-4.46 (3H, m), 4.34-3.98 (1H, m), 3.95-3.80 (1H, m), 3.18-2.89 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 2.50-2.40 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 1.52-1.41 (1H, m), 1.46 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
保持時間の短い異性体(保持時間5.41分)
保持時間の長い異性体(保持時間12.47分)
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 6.07-5.92 (1H, m), 5.71-5.62 (1H, m), 5.53-5.48 (1H, m), 5.36 (0.5H, br s), 5.09-4.97 (2H, m), 4.89 (0.5H, br s), 4.28-3.98 (2H, m), 3.16-2.61 (3H, m), 1.64-1.52 (3H, m), 1.49-1.36 (9H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.29 (5H, m), 5.78 (1H, br s), 5.15-4.99 (2H, m), 4.42-3.97 (2H, m), 3.95-3.75 (2H, m), 3.55-3.44 (1H, m), 3.15-2.60 (3H, m), 1.79-1.67 (1H, m), 1.55-1.50 (1H, m), 1.42 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.65 (1H, br s), 5.15-4.97 (2H, m), 4.65-4.51 (2H, m), 4.39-3.98 (2H, m), 3.15-2.62 (3H, m), 3.07 (3H, s), 1.70-1.53 (3H, m), 1.43 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.30 (5H, m), 5.21-5.02 (2H, m), 4.56-4.31 (1H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 4.13-3.89 (1H, m), 3.41-2.98 (1H, m), 2.80-2.41 (1H, m), 2.33-2.12 (1H, m), 2.03-1.87 (1H, m), 1.80-1.67 (1H, m), 1.65-1.52 (2H, m), 1.45 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.56 (1H, br s), 8.65 (1H, br s), 7.43-7.32 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.43-4.20 (2H, m), 3.82-3.72 (1H, m), 3.54-3.35 (2H, m), 3.28-3.14 (1H, m), 2.34-1.91 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.22 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 7.42-7.31 (5H, m), 7.10 (1H, dd, J = 3.3, 2.2 Hz), 6.56-6.51 (1H, m), 5.25-5.06 (3H, m), 4.77-4.62 (1H, m), 4.34-4.18 (2H, m), 3.75-3.43 (1H, m), 3.14-2.94 (1H, m), 2.52-2.38 (0.5H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.23-2.11 (0.5H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.90-1.77 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.04 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.20-4.13 (1H, m), 4.08-3.97 (1H, m), 3.92-3.81 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.64-3.55 (1H, m), 2.08-1.78 (5H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.74 (1H, br s), 8.15 (1H, s), 7.22-7.19 (1H, m), 6.65-6.62 (1H, m), 5.13-5.07 (1H, m), 4.69-4.46 (3H, m), 3.83 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.77 (1H, d, J = 19.2 Hz), 3.61-3.55 (1H, m), 2.99-2.91 (1H, m), 2.39-2.29 (1H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.63-1.48 (1H, m).
[α]D=+139.52°(25℃、c=1.04、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.27 (4H, m), 7.23-7.18 (1H, m), 4.53-4.47 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.29-3.24 (2H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 1.99 (1H, br s), 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.26 (4H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 3.76 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.45-3.39 (1H, m), 3.29-3.20 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.13 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.84-2.74 (1H, m), 1.37 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.22 (5H, m), 4.05-3.97 (0.4H, m), 3.93-3.81 (2H, m), 3.70-3.65 (0.6H, m), 3.44-3.38 (0.6H, m), 3.29 (0.8H, s), 3.27 (1.2H, d, J = 2.4 Hz), 3.24-3.15 (0.6H, m), 3.05-2.99 (0.4H, m), 2.94-2.88 (0.4H, m), 1.50 (1.2H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (3.6H, s), 1.45 (5.4H, s), 1.23 (1.8H, d, J = 6.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.86 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.29 (2H, s), 3.03 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 13.9, 6.8 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (9H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.21 (5H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.70-3.67 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.99-2.95 (1H, m), 2.70-2.59 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.99-3.77 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 3.00-2.88 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.30 (9H, m), 1.02 (3H, d, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.29-5.21 (1H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.49-3.44 (1H, m), 2.73-2.52 (3H, m), 1.76-1.74 (3H, m), 1.66-1.65 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.65 (1H, t, J = 2.6 Hz), 3.79-3.74 (1H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 2.99-2.80 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.34 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.26 (4H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 3.74-3.65 (2H, m), 3.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.76-2.66 (2H, m), 2.57-2.45 (1H, m), 2.15 (1H, br s), 2.05-1.89 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.27 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.24 (1H, br s), 9.64 (2H, br s), 8.90 (1H, br s), 7.58-7.53 (2H, m), 7.47-7.41 (3H, m), 4.21-4.10 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.46-3.37 (1H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 2.99-2.85 (2H, m), 2.69-2.54 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.38-7.31 (2H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 4.52 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.29 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.35-3.27 (2H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 3.05 (2H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 2.77-2.66 (1H, m), 2.16-2.10 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.27 (4H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 3.84-3.69 (1H, m), 3.62-3.47 (2H, m), 3.19-3.05 (1H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 2.47-2.24 (4H, m), 1.95-1.77 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.88-3.71 (1H, m), 3.44-3.06 (2H, m), 3.02-2.64 (4H, m), 2.55-2.38 (1H, m), 2.31-2.15 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.59 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.12-7.09 (1H, m), 6.64-6.59 (1H, m), 4.09-3.66 (5H, m), 3.39-3.21 (1H, m), 2.64-2.44 (2H, m), 2.27-2.06 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.21 (6H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.5 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.91 (1H, br s), 9.97-9.64 (2H, m), 8.45-8.35 (1H, m), 7.58-7.47 (1H, m), 7.04-6.92 (1H, m), 4.99-4.65 (1H, m), 4.32-3.21 (7H, m), 3.04-2.90 (1H, m), 2.46-2.31 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.60 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 3.4, 1.9 Hz), 4.18-4.14 (1H, m), 4.09-3.93 (3H, m), 3.84-3.73 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.66 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 8.2, 6.0 Hz), 2.70-2.58 (2H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D=+47.09°(25℃、c=0.55、メタノール)
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.83 (1H, s), 4.10 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 3.34-3.27 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.19-2.07 (1H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.67-1.55 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.96-5.84 (1H, m), 5.22-5.21 (1H, m), 5.20-5.16 (1H, m), 5.00-4.98 (1H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.72-1.61 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82-5.70 (1.0H, m), 5.16-5.14 (1.0H, m), 5.13-5.09 (1.0H, m), 3.73-3.66 (0.7H, m), 3.72 (3.0H, s), 3.63-3.56 (0.3H, m), 3.42-3.31 (1.0H, m), 3.14-3.07 (0.3H, m), 2.96-2.89 (0.7H, m), 2.65-2.57 (1.0H, m), 2.17-1.98 (2.0H, m), 1.94-1.75 (2.0H, m), 1.46 (3.0H, s), 1.43 (6.0H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77-3.59 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.47-3.36 (1H, m), 2.37-1.76 (7H, m), 1.68-1.50 (3H, m), 1.45 (4H, s), 1.41 (5H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.78-9.76 (0.5H, m), 9.70-9.68 (0.5H, m), 3.76-3.69 (3.5H, m), 3.61-3.52 (0.5H, m), 3.44-3.32 (1.0H, m), 2.68-2.40 (3.0H, m), 2.29-2.06 (2.0H, m), 2.03-1.76 (3.0H, m), 1.44 (4.0H, s), 1.41 (5.0H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.27-7.35 (5H,m), 3.80 (2H, s), 3.65-3.75 (0.7H, m), 3.69 (3H, s), 3.55-3.65 (0.5H, m), 3.31-3.45 (1H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.25-2.35 (0.2H, m), 2.10-2.21 (0.5H, m), 2.04 (1.0H, s), 1.97-2.11 (2.4H, m), 1.74-1.93 (3.0H, m), 1.45-1.65 (1.7H, m), 1.44 (3.5H, s), 1.38 (5.5H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.22 (5H, m), 3.77 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.02-2.92 (2H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 1.92-1.50 (8H, m), 1.43-1.31 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.21 (5H, m), 4.68 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.31-3.18 (3H, m), 2.90-2.83 (1H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 1.99-1.80 (7H, m), 1.78-1.70 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.36-7.28 (4H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 3.72-3.67 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.58 (1H, s), 3.56-3.45 (1H, m), 3.31-3.22 (1H, m), 2.55-2.47 (1H, m), 2.17-1.90 (3H, m), 1.83-1.72 (3H, m), 1.54-1.41 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.33-1.23 (1H, m), 1.29 (6H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.57-3.31 (3H, m), 3.00-2.87 (1H, m), 2.78-2.39 (3H, m), 2.17-2.07 (1H, m), 1.93-1.78 (1H, m), 1.76-1.62 (3H, m), 1.53-1.42 (12H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.58-10.90 (1H,m), 8.30 (1H,br s), 7.07 (1H, br s), 6.48-6.56 (1H, m), 4.66-4.87 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 3.82-3.95 (0.6H, m), 3.50-3.75 (1.4H, m), 3.31-3.50 (1H, m), 3.04-3.20 (0.6H, m), 2.85-3.04 (1H, m), 2.58-2.74 (0.4H, m), 1.98-2.14 (1H, m), 1.40-1.90 (6H, m), 1.54 (3.6H, s), 1.48 (5.4H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.92-3.86 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.10-3.00 (2H, m), 1.94-1.80 (3H, m), 1.78-1.70 (5H, m), 1.55-1.47 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.69 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.19-7.15 (1H, m), 6.59-6.55 (1H, m), 4.74-4.66 (1H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.86-3.78 (1H, m), 3.57-3.48 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 2.99-2.82 (2H, m), 1.89-1.68 (4H, m), 1.66-1.56 (2H, m), 1.55-1.47 (1H, m).
[α]D=+185.58°(25℃、c=1.04、メタノール)
3−[3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−1−イル]−3−オキソプロピオニトリルの光学活性体(化合物6)を常法に従って処理することにより、1水和物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.60 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.16 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 4.11-3.61 (6H, m), 3.57 (1H, dd, J = 7.65, 6.26 Hz), 2.70-2.57 (2H, m), 2.24-2.10 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz).
表中の記号は次のような意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブル ダブレット(double doublet)
ddd:ダブル ダブル ダブレット(double double doublet)
brs:ブロード シングレット(broad singlet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
被験化合物のJAK3活性阻害作用は以下のキナーゼ反応を行い評価した。
キナーゼ反応はSf21細胞中で共発現させ、Ni2+/NTAアガロースによって精製した融合蛋白質(6Hisタグに融合したhJAK3キナーゼドメイン(aa781−end))を使用した。96穴ハーフエリア白プレート(プレート,Corning社 3642)に以下の(a)〜(c)の溶液を添加してキナーゼ反応を開始した。
(b)5%ジメチルスルホキシドを含むキナーゼ緩衝液を用いて調製した被験物質溶液:10μL/well
(c)キナーゼ緩衝液により希釈した33ng/mL hJAK3酵素:30μL/well
反応開始からプレートを室温で10分間静置した。
プレートにTK−Antibody−Cryptate(5test/50μL)とストレプトアビジン付加XL665(62.5nmol/L)試薬を含んだ検出用緩衝液(50mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(pH7.0)、20mM EDTA、800mmol/Lフッ化カリウム、0.1%ウシ血清アルブミン)を50μL/well添加した。
各ウェルのRatioからブランクウェルのRatioの平均を差し引いた値をデータとした。被験物質のIC50値は、溶媒対照を100%としたときの% of control値を算出し、50%を挟む2用量の% of control値から算出した。また、0.1μmol/L又は1μmol/Lいずれかの用量における%阻害(100−% of control値)を算出した。
被験化合物のJAK2活性阻害作用は以下のキナーゼ反応を行い評価した。
キナーゼ反応はSf21細胞中で発現させ、Ni2+/NTAアガロースによって精製した融合蛋白質(6Hisタグに融合したhJAK2キナーゼドメイン(aa808−end))を使用した。96穴ハーフエリア白プレート(プレート、Corning社 3642)に以下の(a)〜(c)の溶液を添加してキナーゼ反応を開始した。
(b)5%ジメチルスルホキシドを含むキナーゼ緩衝液を用いて調製した被験物質溶液:10μL/well
(c)キナーゼ緩衝液により希釈した7ng/mL hJAK2酵素:30μL/well
反応開始からプレートを室温で10分間静置した。
プレートにTK−Antibody−Cryptate(5test/50μL)とストレプトアビジン付加XL665(62.5nmol/L)試薬を含んだ検出用緩衝液(50mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(pH7.0)、20mM EDTA、800mmol/L フッ化カリウム、0.1% ウシ血清アルブミン)を50μL/well添加した。
各ウェルのRatioからブランクウェルのRatioの平均を差し引いた値をデータとした。被験物質のIC50値は、溶媒対照を100%としたときの% of control値を算出し、50%を挟む2用量の% of control値から算出した。
本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1(カプセルの製造)
1)化合物1 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)化合物1 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)、3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり化合物1(10mg)を含有する錠剤1000錠を得る。
(a)臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応;
(b)関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、キャッスルマン病、若年性特発性関節炎、ドライアイ等である自己免疫疾患;及び
(c)喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎等であるアレルギー疾患
等の治療又は予防等に有用である。また、本発明は、真性多血症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症等である慢性骨髄増殖性疾患等の治療又は予防等に有用である。
Claims (39)
- 下記一般式[I]で示される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物:
Raは同一又は異なって、
(1)C1−6アルキル基、又は
(2)ハロゲン原子であり、
n1は、0〜4の整数であり、
Rbは同一又は異なって、
(1)C1−6アルキル基、又は
(2)ハロゲン原子であり、
n2は、0〜4の整数であり、
m1は、0〜3の整数であり、
m2は、1〜4の整数であり、
Xa=Xbは、
(1)CH=CH、
(2)N=CH、又は
(3)CH=Nであり、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)C−Rd(式中、Rdは水素原子又はハロゲン原子である)であり、
Rcは、下記(1)乃至(6)から選択される基:
(1)水素原子、
(2)下記グループAから選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)−C(=O)−Rc1、
(4)−C(=O)−O−Rc2、
(5)−C(=O)−NRc3Rc4
(式中、Rc1、Rc2、Rc3及びRc4は同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)下記グループAから選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である)、又は
(6)式:
Yaは、下記(i)乃至(iii)から選択される基:
(i)C1−6アルキレン、
(ii)−C(=O)−、又は
(iii)−C(=O)−O−であり、
環Tは、
(i)C6−10アリール基、
(ii)C3−10シクロアルキル基、又は
(iii)飽和単環式複素環基(該飽和単環式複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である)であり、
Rc5は、同一又は異なって、
(i)シアノ基、又は
(ii)ニトロ基であり、
pは、0〜4の整数である}
で示される基であり、
グループAは、
(a)水酸基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)C1−6アルコキシカルボニル基、
(e)C1−6アルキルカルボニルオキシ基、及び
(f)C2−6アルケニルオキシ基からなる群である]。 - 一般式[I]中、
n1は、0〜2の整数であり、
n2は、0〜2の整数であり、
m1は、0〜3の整数であり、
m2は、1〜3の整数であり、
Xは、
(1)窒素原子、又は
(2)C−Rd(式中、Rdはハロゲン原子である)であり、
Rcは、下記(1)乃至(6)から選択される基:
(1)水素原子、
(2)下記グループAから選択される1個の置換基で置換されたC1−6アルキル基、
(3)−C(=O)−Rc1、
(4)−C(=O)−O−Rc2、
(5)−C(=O)−NRc3Rc4
(式中、
Rc1は、下記グループAから選択される1個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
Rc2は、C1−6アルキル基であり、
Rc3は、下記グループAから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
Rc4は、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基である)、又は
(6)式:
Yaは、下記(i)乃至(iii)から選択される基:
(i)C1−6アルキレン、
(ii)−C(=O)−、又は
(iii)−C(=O)−O−であり、
環Tは、
(i)フェニル基、
(ii)C3−6シクロアルキル基、又は
(iii)ピロリジニル基であり、
Rc5は、
(i)シアノ基、又は
(ii)ニトロ基であり、
pは、0又は1の整数である}
で示される基であり、
グループAは、
(a)水酸基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)シアノ基、
(d)C1−6アルコキシカルボニル基、
(e)C1−6アルキルカルボニルオキシ基、及び
(f)C2−6アルケニルオキシ基からなる群である、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - m1が0又は1の整数であり、m2が1又は2の整数である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (m1,m2)の組合せが(0,3)、(2,1)、(2,2)又は(3,2)から選択される、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Xa=XbがCH=CHであり、Xが窒素原子である、請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (n1,n2)の組合せが(0,0)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (n1,n2)の組合せが(1,0)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (n1,n2)の組合せが(0,1)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (n1,n2)の組合せが(2,0)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- (n1,n2)の組合せが(0,2)である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Raがメチル基又はフッ素原子である、請求項10又は12のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Rcが−C(=O)−Rc1である、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Rc1が1個の水酸基又はシアノ基で置換されたC1−6アルキル基である、請求項15に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Rcが−C(=O)−NRc3Rc4である、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Rc3が1個のシアノ基で置換されたC1−6アルキル基であり、Rc4が水素原子である、請求項17に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、ヤヌスキナーゼ阻害剤。
- ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ3である、請求項22記載のヤヌスキナーゼ阻害剤。
- ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ2である、請求項22記載のヤヌスキナーゼ阻害剤。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び慢性骨髄増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤又は予防剤。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、関節リウマチ治療剤又は予防剤。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、乾癬治療剤又は予防剤。
- 医薬上有効量の、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、ヤヌスキナーゼの阻害方法。
- ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ3である、請求項28記載の阻害方法。
- ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ2である、請求項28記載の阻害方法。
- 医薬上有効量の、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び慢性骨髄増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療方法又は予防方法。
- 医薬上有効量の、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、関節リウマチの治療方法又は予防方法。
- 医薬上有効量の、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする、乾癬の治療方法又は予防方法。
- ヤヌスキナーゼ阻害剤を製造するための、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- ヤヌスキナーゼ阻害剤がヤヌスキナーゼ3阻害剤である、請求項34記載の使用。
- ヤヌスキナーゼ阻害剤がヤヌスキナーゼ2阻害剤である、請求項34記載の使用。
- 臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び慢性骨髄増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- 関節リウマチ治療剤又は予防剤を製造するための、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- 乾癬治療剤又は予防剤を製造するための、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
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