CN116635026A - 治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的试剂和方法 - Google Patents

治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的试剂和方法 Download PDF

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CN116635026A
CN116635026A CN202180087539.3A CN202180087539A CN116635026A CN 116635026 A CN116635026 A CN 116635026A CN 202180087539 A CN202180087539 A CN 202180087539A CN 116635026 A CN116635026 A CN 116635026A
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李文晰
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杨立楠
张诗宜
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Abstract

涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物在制备药物中的用途：

Description

治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的试剂和方法 技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种预防、缓解和/或治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的试剂和方法。
背景技术
临床上治疗肿瘤最常用的手段有化疗、放疗和手术等，化疗选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞会造成损害，副作用较大。相较于传统的抗肿瘤方案，靶向治疗针对的是肿瘤细胞上特定的靶点(例如某个特有的基因突变)，免疫治疗利用机体的免疫系统攻击肿瘤细胞，但由于也并不能完全区分肿瘤细胞和正常细胞，或导致免疫系统的异常激活，仍会产生副作用，例如，骨髓抑制、消化系统毒性、皮肤毒性、肾毒性或肝毒性，从而对治疗效果产生不利影响，严重的不良事件可能危及生命，患者生存期缩短。
目前，尚没有有效的治疗方案来控制与抗肿瘤剂相关的副作用。因此，迫切需要能够成功控制该等副作用的治疗方案
发明内容
本申请提供了一种预防、缓解和/或治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的皮肤副作用(例如，皮肤疾病或病症)的方法，所述方法包括施用式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物。本申请所述的方法能够有效预防、缓解和/或治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，从而极大改善癌症患者的生存质量。
一方面，本申请提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体(例如完全或部分氘化形式)或其溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症：
式I，其中，
R a相同或不同，且各自是(1)C 1-6烷基，或(2)卤素原子；
nl是0-4的整数；
R b相同或不同，且各自是(1)C 1-6烷基，或(2)卤素原子；
n2是0-4的整数；
ml是0-3的整数；
m2是1-4的整数；
X a＝X b是(1)CH＝CH，(2)N＝CH，或(3)CH＝N；
X是(1)氮原子，或(2)C-R d，其中R d是氢原子或卤素原子；
R c是选自下述(1)-(6)中的基团：(1)氢原子，(2)任选地被选自下述A组中的相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基，(3)-C(＝0)-R cl，(4)-C(＝O)-O-R c2，(5)-C(＝O)-NR c3R c4其中R cl、R c2、R c3和R c4相同或不同，且各自是氢原子，或(ii)任选地被选自下述A组中的相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基，或(6)结构为 的基团，其中，
Ya是选自下述(i)-(iii)中的基团：(i)C 1-6亚烷基，(ii)-C(＝O)-，或(iii)-C(＝O)-O-，
环T是(i)C 6-10芳基，(ii)C 3-10环烷基，或(iii)饱和单杂环基，其中含有选自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4个杂原子和碳原子，且成环原子数为3-7，
R c5相同或不同，且各自是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0-4的整数；
A组是由下述基团组成的组：(a)羟基，(b)C 1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C 1-6烷氧基羰基，(e)C 1-6烷基羰基氧基，和(f)C 2-6烯基氧基。
在某些实施方式中，X a为碳原子且X b为碳原子。在某些实施方式中，X a为氮原子且X b为碳原子。在某些实施方式中，X a为碳原子且X b为氮原子。
在某些实施方式中，在式I中：nl是0-2的整数；n2是0-2的整数；ml是0-3的整数；m2是1-3的整数；X是(1)氮原子，或(2)C-R d，其中R d是卤素原子；R c是选自下述(1)-(6)中的基团：(1)氢原子，(2)被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，(3)-C(＝O)-R cl，(4)-C(＝O)-O-R c2，(5)-C(＝O)-NR c3R c4，其中R cl是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，R c2是C 1-6烷基，R c3是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，R c4是(i)氢原子，或(ii)C 1-6烷基，或(6)结构为 的基团，其中，Y a是选自下述(i)-(iii)中的基团：(i)C 1-6亚烷基，(ii)-C(＝O)-，或(iii)-C(＝O)-O-，环T是(i)苯基，(ii)C 3-6环烷基，或(iii)吡咯烷基，R c5是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0或1的整数，A组是由下述基团组成的组：(a)羟基，(b)C 1-6烷氧基，(c)氰 基，(d)C 1-6烷氧基羰基，(e)C 1-6烷基羰基氧基，和(f)C 2-6烯基氧基。
在某些实施方式中，ml是0或1的整数，m2是1或2的整数。
在某些实施方式中，m1为1，m2为2，所述化合物是式II所示的化合物：
式II，其中，R a、R b、R c、X、X a、X b、n1和n2如上述所定义。
在某些实施方式中，m1为0，m2为2，所述化合物是式III的化合物：
式III，其中R a、R b、R c、X、X a、X b、n1和n2如上述所定义。
在某些实施方式中，m1为0，m2为1，所述化合物是式IV的化合物：
式IV，其中R a相同或不同，且各自是(1)C 1-6烷基，或(2)卤素原子；
nl是0-4的整数；
R b相同或不同，且各自是(1)C 1-6烷基，或(2)卤素原子；
n2是0-4的整数；
X a＝X b是(1)CH＝CH，(2)N＝CH，或(3)CH＝N；
X是(1)氮原子，或(2)C-R d，其中R d是氢原子或卤素原子；
R c是选自下述(1)-(6)中的基团：(1)氢原子，(2)任选地被选自下述A组中的相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基，(3)-C(＝0)-R cl，(4)-C(＝O)-O-R c2，(5)-C(＝O)-NR c3R c4其中R cl、R c2、R c3和R c4相同或不同，且各自是氢原子，或(ii)任选地被选自下述A组中的相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基，或(6)结构为 的基团，其中，
Ya是选自下述(i)-(iii)中的基团：(i)C 1-6亚烷基，(ii)-C(＝O)-，或(iii)-C(＝O)-O-，
环T是(i)C 6-10芳基，(ii)C 3-10环烷基，或(iii)饱和单杂环基，其中含有选自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4个杂原子和碳原子，且成环原子数为3-7，
R c5相同或不同，且各自是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0-4的整数；
A组是由下述基团组成的组：(a)羟基，(b)C 1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C 1-6烷氧基羰基，(e)C 1-6烷基羰基氧基，和(f)C 2-6烯基氧基。
在某些实施方式中，X a为碳原子且X b为碳原子。在某些实施方式中，X a为氮原子且X b为碳原子。在某些实施方式中，X a为碳原子且X b为氮原子。
在某些实施方式中，在式I中：nl是0-2的整数；n2是0-2的整数；ml是0-3的整数；m2是1-3的整数；X是(1)氮原子，或(2)C-R d，其中R d是卤素原子；R c是选自下述(1)-(6)中的基团：(1)氢原子，(2)被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，(3)-C(＝O)-R cl，(4)-C(＝O)-O-R c2，(5)-C(＝O)-NR c3R c4，其中R cl是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，R c2是C 1-6烷基，R c3是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，R c4是(i)氢原子，或(ii)C 1-6烷基，或(6)结构为 的基团，其中，Y a是选自下述(i)-(iii)中的基团：(i)C 1-6亚烷基，(ii)-C(＝O)-，或(iii)-C(＝O)-O-，环T是(i)苯基，(ii)C 3-6环烷基，或(iii)吡咯烷基，R c5是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0或1的整数，A组是由下述基团组成的组：(a)羟基，(b)C 1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C 1-6烷氧基羰基，(e)C 1-6烷基羰基氧基，和(f)C 2-6烯基氧基。
在某些实施方式中，所述m1和m2选自下组：(1)m1为0，m2为3，(2)m1为2，m2为1，(3)m1为2，m2为2，和(4)m1为3，m2为2。
在某些实施方式中，X a＝X b是CH＝CH，X是氮原子。在某些实施方式中，X a是碳原子，X b是碳原子，X是氮原子。
在某些实施方式中，n1为0，且n2为0。
在某些实施方式中，n1为1，且n2为0。
在某些实施方式中，n1为0，且n2为1。
在某些实施方式中，n1为2，且n2为0。
在某些实施方式中，n1为0，且n2为2。
在某些实施方式中，R a为甲基或氟原子。
在某些实施方式中，R c是-C(＝O)-R c1。
在某些实施方式中，R c是被一个羟基或氰基取代的C 1-6烷基。
在某些实施方式中，R c是-C(＝O)-R c3R c4。
在某些实施方式中，R c3是被一个氰基取代的C 1-6烷基，R c4是氢。
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物选自下组：
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物选自下组：
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物为
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂包括小分子化合物、小分子偶联物、蛋白质和/或多核苷酸。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂包括靶向治疗剂和/或免疫治疗剂。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂为靶向治疗剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂包括小分子化合物和/或抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，所述抗体包括单克隆抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体和/或抗体药物偶联物。
在某些实施方式中，所述抗原结合片段包括Fab，Fab’，F(ab)2，Fv片段，F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂靶向肿瘤细胞内部、细胞表面和/或肿瘤微环境中的分子。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂靶向肿瘤细胞的蛋白质和/或核酸分子。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂靶向肿瘤抗原。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂靶向EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、mTOR、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、SRC、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它们的突变体。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂包括激素疗法、信号转导抑制剂、基因表达调节剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂和/或毒素递送分子。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂选自下组：EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、KIT抑制剂、FGFR抑制剂、FAK抑制剂、BCRP抑制剂和/或SRC抑制剂，以及它们的组合。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为EGFR抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为VEGFR抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为FGFR抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为ALK抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为mTOR抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为BTK抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为MEK抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为PI3K抑制剂。
在某些实施方式中，所述靶向治疗剂为EGFR/cMET双靶点抑制剂。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂为免疫治疗剂。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂能够改变受试者体内的免疫应答。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂能够增强受试者体内的免疫应答。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂为免疫检查点抑制剂、经修饰的免疫细胞和/或疫苗。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂为抗体。
在某些实施方式中，所述免疫治疗剂选自下组：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和/或CTLA- 4抑制剂，以及它们的组合。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤剂选自下组：afatinib、dacomitinib、osimertinib、EAI045、gefitinib、almonertinib、pyrotinib、brigatinib、neratinib、olmutinib、bosutinib、icotinib、vandetanib、lapatinib、alflutinib、BPI-7711、mobocertinib、dovitinib、zorifertinib、varlitinib、orelabrutinib、tirabrutinib、zanubrutinib、acalabrutinib、ibrutinib、dasatinib、pirtobrutinib、tolebrutinib、rilzabrutinib、fenebrutinib、evobrutinib、selumetinib、binimetinib、cobimetinib、trametinib、regorafenib、GSK-1120212、alpelisib、duvelisib、copanlisib、idelalisib、nortriptyline、inavolisib、dactolisib、apitolisib、parsaclisib、buparlisib、rigosertib、enzastaurin、paxalisib、leniolisib、ipatasertib、zotarolimus、sirolimus、everolimus、temsirolimus、sorafenib、apatinib、lenvatinib、sunitinib、cabozantinib、axitinib、nintedanib、brivanib、vatalanib、fruquintinib、dabrafenib、vemurafenib、encorafenib、pazopanib、crizotinib、panobinostat、erlotinib、rituximab、panitumumab、cetuximab、Ticilimumab、Erfonrilimab、BA-3071、MEDI-5752、defactinib、Zalifrelimab、Cadonilimab、BCD-217、ipilimumab、Tremelimumab、Quavonlimab、atezolizumab、durvalumab、Camrelizumab、Tislelizumab、Sintilimab、Toripalimab、pembrolizumab、nivolumab、Amivantamab、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart anti-EGFR/cMet、Genentech Anti-met/EGFR、Samsung Anti-EGFR/cMet、Merck serono Anti-cmet/egfr、GB263和Lazertinib，以及它们的组合。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症包括由抗肿瘤剂引起的皮肤和/或皮下组织疾病。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症包括由两种或两种以上所述抗肿瘤剂联用相关的皮肤疾病或病症。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症包括由所述抗肿瘤剂与一种或多种其他疗法联用相关的皮肤疾病或病症。在某些实施方式中，所述其他疗法包括手术、放疗和/或化疗。在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症包括由抗肿瘤剂引起的皮肤或皮下组织不良事件。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症在施用所述抗肿瘤剂之后出现或加重。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症在施用所述抗肿瘤剂之后约1小时后、约2小时后、约3小时后、约4小时后、约5小时后、约6小时后、约7小时后、约8小时后、约9小时后、约10小时后、约11小时后、约12小时后、约1天后、约2天后、约4天后、约7天后、约2周后、约3周后、约1个月后、约2个月后或更久后出现或加重。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症的严重程度在施用所述抗肿瘤剂之后增加。
在某些实施方式中，在施用抗肿瘤剂之前，所述受试者未患有所述皮肤疾病或病症。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症包括脱发症、体臭、大疱性皮炎、皮肤干燥、湿疹、多形性红斑、红皮病、脂肪萎缩症、发色改变、毛发质地异常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化过度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改变、指甲变色、指甲丢失、指甲隆起、皮肤疼痛、手足综合征、光敏感性、瘙痒症、紫癜、痤疮样皮疹、斑丘疹、头皮疼痛、皮肤萎缩、皮肤色素沉着过多(skin hyperpigmentation)、皮肤色素减退(skin hypopigmentation)、皮肤硬结、皮肤溃疡、Stevens-Johnson综合征、皮下气肿、毛细血管扩张、中毒性表皮坏死、荨麻疹。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症为皮疹。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症的严重程度为依据NCI-CTCAE中的第1级或其以上、第2级或其以上、第3级或其以上、第4级或其以上，或者第5级。
在某些实施方式中，所述受试者包括癌症患者。
在某些实施方式中，所述皮肤疾病或病症的患处与癌症的患处不同。
在某些实施方式中，所述药物基本上不影响所述抗肿瘤剂的治疗效果。
在某些实施方式中，抗肿瘤剂和一种或多种其他疗法联用。
在某些实施方式中，所述药物被制备为适用于局部给药。
在某些实施方式中，所述药物被制备为适用于透皮给药。
在某些实施方式中，所述药物被制备为乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。
在某些实施方式中，所述药物的给药部位和所述抗肿瘤剂的给药部位不同。
在某些实施方式中，所述药物的给药部位不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。
在某些实施方式中，所述药物的给药方式和所述抗肿瘤剂的给药方式不同。
在某些实施方式中，所述药物中的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物的给药浓度为约0.0001％至约50％。
在某些实施方式中，所述药物中的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物的给药浓度为约0.01％至约5.0％。
另一方面，本申请提供了预防、缓解和/或治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本申请所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物。
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物为局部施用。
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物为透皮施用。
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物被制备为乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。
在某些实施方式中，所述受试者包括癌症患者。
在某些实施方式中，所述癌症患者曾经、正在和/或将来被施用抗肿瘤剂。
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物的给药浓度为约0.0001％至约50％。
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物的给药浓度为约0.01％至约5.0％。
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物在施用所述抗肿瘤剂之前、同时或者之后施用。
另一方面，本申请提供了本申请所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物，其用于预防、缓解和/或治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症。
另一方面，本申请提供了药物组合物，所述药物组合物包括本申请所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
另一方面，本申请提供了药物组合，其包括本申请所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物和抗肿瘤剂。
另一方面，本申请提供了试剂盒，其包括本申请所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物和抗肿瘤剂。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明书如下：
图1显示了本申请所述抗肿瘤剂导致皮疹的大鼠模型左侧、背部和右侧的照片。
图2显示了本申请实施例1-96的对照组、迪高替尼组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。
图3显示了本申请实施例1-96中的对照组、迪高替尼组的部分皮疹等级结果，其中，Delgo表示迪高替尼。
图4显示了本申请实施例97-108中的对照组、迪高替尼组的部分皮疹等级结果，其中，Delgo表示迪高替尼。
图5显示了本申请实施例109-136中的对照组、迪高替尼组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。
图6显示了本申请实施例137-144中的对照组、迪高替尼组的部分皮疹等级结果，其中，Delgo表示迪高替尼。
图7显示了本申请实施例145-157中的对照组、迪高替尼组的部分皮疹等级结果，其中，Delgo表示迪高替尼。
图8显示了本申请实施例158-159中的其他皮肤用药组、迪高替尼组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。
图9显示了本申请实施例160-169中的其他皮肤用药组、迪高替尼组的部分皮疹等级结 果，其中，Delgo表示迪高替尼。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“任选取代的”通常包括两种情况，即在主体基团中可取代的位置被取代和没有被取代(未被取代)。该术语“未被取代”是指这样一种情况，即在主体基团中全部的可取代位置被氢原子取代。
在本申请中，术语“任选地被选自A组中的相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基”包括两种情况，即C 1-6烷基的可取代位置被选自A组中的相同或不同的1-5个取代基取代和没有被取代(未被取代)。
在本申请中，术语“卤素原子”包括氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，例如，卤素原子可以是氟原子或氯原子。
在本申请中，术语“C 1-6烷基”通常是指C 1-6直链或支链饱和烃，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基。例如，C 1-6烷基可以是甲基，乙基，丙基，异丙基等。
在本申请中，术语“C 2-6烯基”通常是指含有一个或多个双键的C 2-6直链或支链不饱和烃，例如乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，甲基丙烯基(包含1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基等)，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，甲基丁烯基(包含1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基等)，戊烯基，甲基戊烯基，己烯基。例如，C 2-6烯基可以是乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，甲基丙烯基等。
在本申请中，术语“C 1-6亚烷基”通常是指从以上定义的直链C 1-6烷基衍生的二价基团，例如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基。例如，C 1-6亚烷基可以是亚甲基，亚乙基等。
在本申请中，术语“C 6-10芳基”通常是指C 6-10芳族烃，例如苯基、1-萘基、2-萘基。例如，C 6-10芳基可以是苯基。
在本申请中，术语“C 3-10环烷基”通常是指C 3-10单环饱和烃，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基。例如，C 3-10环烷基可以是C 3-6环烷基(C 3-6环烷基可包含环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)。
在本申请中，术语“饱和单杂环基，其含有选自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4个杂原子和碳原子，且成环原子数为3-7”通常可以包括环氧乙烷基，硫杂环戊烷基，氮杂环丙烯基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯烷子基(包括1-吡咯烷基)，四氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑啉基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑啉 基，异噻唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌啶子基(包括1-哌啶基)，吗啉基，吗啉代(包括4-吗啉基)，硫代吗啉基，硫代吗啉代(包括4-硫代吗啉基)，哌嗪基，哌嗪子基(包括1-哌嗪基)，六氢-1,3-噁嗪基，高吗啉，高哌嗪等。
在本申请中，术语“C 1-6烷氧基”通常是指C 1-6直链或支链烷氧基，特别是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，2-甲基丁氧基，新戊基氧基，1-乙基丙氧基，己氧基等。
在本申请中，术语“C 1-6烷氧基羰基”通常是指C 1-6直链或支链烷氧基键合在羰基上的基团。例如，C 1-6烷氧基羰基可以是甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，异戊基氧基羰基，2-甲基丁氧基羰基，新戊基氧基羰基，1-乙基丙氧基羰基，己氧基羰基，4-甲基戊基氧基羰基等。
在本申请中，术语“C 1-6烷基羰基氧基”指“C 1-6烷基键合在羰基上的基团”与氧基键合的基团。例如，C 1-6烷基羰基氧基可以是乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基等。
在本申请中，术语“C 2-6烯基氧基”通常是指其中“C 2-6烯基”键合在氧基上的基团。例如可以是烯丙氧基，1-丁烯基氧基等。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”通常是指本申请所述的式I所示的化合物的任何无毒性盐，包括与无机酸，有机酸，无机碱，有机碱，氨基酸等形成的盐。与无机酸形成的盐k恶意包括与盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，氢溴酸等形成的盐。与有机酸形成的盐可以包括与草酸，马来酸，柠檬酸，富马酸，乳酸，苹果酸，丁二酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，葡糖酸，抗坏血酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等形成的盐。与无机碱形成的盐可以包括钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐等。与有机碱形成的盐可以包括与甲胺，二乙胺，三甲胺，三乙胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，三(羟甲基)甲胺，二环己基胺，N,N’-二苄基乙二胺，胍，吡啶，甲基吡唆，胆碱，辛可宁，甲葡胺等形成的盐。与氨基酸形成的盐可以包括与赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等形成的盐。根据已知的方法，各盐可以通过使式I所示的化合物与无机碱，有机碱，无机酸，有机酸或氨基酸反应来获得。
在本申请中，术语“溶剂化物”通常是指溶剂分子与式I所示的化合物或其药学上可接受的盐相结合而成的物质，包括水合物。例如，溶剂化物可以是药学上可接受的溶剂化物，其包括式I所示的化合物的一水合物、二分之一水合物或二水合物，式I所示的化合物的钠盐的一水合物，式I所示的化合物的一甲醇合物、一乙醇合物或一乙腈合物，式I所示的化合物的二盐酸盐的三分之二乙醇合物等。例如，溶剂化物可以是式I所示的化合物的一水合物。根据已知的方法，可获得它们的溶剂化物。
在本申请中，式I所示的化合物也可以作为各种“异构体”存在。例如，其几何异构体包括E-和Z-异构体。如果存在任何不对称碳原子，则基于该碳原子的立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果存在任何手性轴，则存在基于该轴的立体异构体。根据情况可以存在互变异构体。因此，本发明的范围包括所有这些异构体和它们的混合物。
在本申请中，式I所示的化合物还可以通过同位素(例如， 3H， 14C， 25S等)标记。
在本申请中，式I所示的化合物的前体药物也是有用的药物。术语“前体药物”或“前药”通常是指具有化学或代谢上可分解的官能团的本申请化合物的衍生物，其在体内给药后，通过水解、溶剂分解或生理分解而被转化成相应的母体化合物，显示原本的药效，包括具有非共价键的任何复合物和其盐。术语“母体药物”通常是指适用于治疗主体(例如人类)的任何病症，或控制或改善与本文中描述的任何生理性或病理性病症有关的根本原因或症状的任何本申请所述的化合物。前药可以用于实现任何所期望的作用，包括增强母体药物的特性或改善母体药物的药物或药物动力学特性。存在前药策略，其提供了调节母体药物的体内产生的条件的选择，所有都视为包括在本文中。前药例如可用于改善在口服给药中的吸收，或用于靶向给药。前体药物形成的修饰位点包括本发明化合物的任何反应官能团，包括羟基、羧基、氨基、氢硫基等。前药策略的非限制性实例包括以下的共价附接：可去除基团或基团的可去除部分，例如(但不限于)酰化、磷酸化、膦酰基化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其它羧基衍生物、硫氧基或砜衍生物、羰化或酸酐。
在本申请中，术语“抗体”通常是指对指定蛋白质或肽或其片段有反应性的免疫球蛋白，通常包括两条相同的长链(重链)和两条相同的短链(轻链)。抗体可以是来自任何类的抗体，包括但不限于IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，及来自任何亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4)的抗体。抗体可具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的重链恒定区。抗体还可具有选自例如kappa(κ)或lambda(λ)的轻链。抗体还包括人工修饰的抗体、抗体衍生物、抗体药物偶联物、抗体类似物或融合蛋白。
在本申请中，术语“抗原结合片段”通常是指抗体分子的某部分，该部分包含氨基酸残基，该氨基酸残基与抗原相互作用并赋予抗体对于抗原的特异性和亲和力。抗原结合片段的实例可包括但不限于Fab，Fab’，F(ab) 2，Fv片段，F(ab’) 2，scFv，di-scFv和/或dAb。在本申请中，术语“药学上可接受的载体(carrier)”通常可以包括用作制剂材料所用的各种常用的有机或无机载体，例如，固体制剂的赋形剂、崩解剂、粘结剂、流化剂、润滑剂，或液体制剂的溶剂介质、增溶剂、悬浮剂、张力剂(tonicity agent)、缓冲剂、无痛剂(soothing agent)。此外，如果需要的话，可以使用包括防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂的添加剂。
在本申请中，术语“抗肿瘤剂”通常是指能够抑制人体赘生物、尤其是恶性(癌性)病变(例如癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病)发生或发展的任何药剂。抗肿瘤剂通常通过细胞杀伤、免疫调控、内分泌调节等途径，在细胞、分子水平进行作用，达到抑制肿瘤生长或消除肿瘤的目的。抗肿瘤剂可以包括但不限于，细胞毒性剂、细胞生长抑制剂、抗血管生成剂、减瘤剂、化学治疗剂、放射治疗剂、靶向治疗剂、生物反应修饰剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞因子、激素疗法、抗转移剂以及免疫治疗剂。应注意，前述抗肿瘤剂的分类并不排除彼此，并且一个抗肿瘤剂可以归为一个或多个类别。
在本申请中，术语“靶向治疗”通常是指的是使用药物或其他物质的癌症治疗，所述药物或其他物质干扰涉及与癌症细胞生长、进展和/或扩散有关的特定分子(“靶标”或“分子靶标”)，而对正常细胞几乎没有损害以实现抗肿瘤的作用。在靶向治疗中使用的药物或其他物质可以称为“靶向治疗剂”。相反地，常规的细胞毒素化学疗法药物，针对所有正在分裂的细 胞。靶向治疗剂的靶标可以是存在于癌细胞中但不存在于正常细胞中的分子(例如蛋白质或核酸，通过基因突变产生)，或相比于正常细胞在癌细胞中存在更为丰富的分子(例如蛋白质或核酸)，特别是其中与细胞生长或存活有关的那些分子。靶向治疗剂的靶标可以是驱动癌症进展的突变分子(例如蛋白质或核酸)。靶向治疗剂的靶标可以是染色体异常导致的融合基因或融合蛋白。在本申请中，所述靶标可以是肿瘤细胞膜蛋白、肿瘤细胞表面受体、生长因子、激素或细胞外基质分子。所述靶标也可以是肿瘤细胞内的蛋白质或核酸分子。在本申请中，有些靶向治疗剂可以是免疫治疗剂，例如，当靶向治疗剂的靶标参与免疫应答时。
在本申请中，术语“酪胺酸激酶抑制剂”通常是指本领域中已知的或将来发现的任何能够引起酪胺酸激酶的表达、数量或活性降低的物质或试剂，包括任何当其被施用至受试者时，导致了受试者中与酪胺酸激酶活性相关的生物活性的抑制(包括任何酪胺酸激酶与其天然配体结合产生的下游生物效应的抑制)的任何物质。在某些实施方式中，酪胺酸激酶抑制剂可以包括在治疗癌症过程中任何能够阻断酪胺酸激酶活性或其任何下游生物效应的试剂。例如，该酪胺酸激酶抑制剂可用于治疗肿瘤。例如，该酪胺酸激酶抑制剂可以直接抑制酪胺酸激酶的一种或多种功能。例如，该酪胺酸激酶抑制剂可以与编码酪胺酸激酶的核酸序列结合。例如，该酪胺酸激酶抑制剂可以降低酪胺酸激酶蛋白的转录水平。在本申请中，无论在体内还是体外，检测和/或评价所述酪氨酸激酶被抑制的水平的方法在本领域是常见的，并且所述方法也可用于鉴定、标准、筛选和/或评价本申请所述的酪氨酸激酶抑制剂。例如，所述酪氨酸激酶抑制剂的靶标可以是突变的或非突变的EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、和/或BRCA1/2，或它们的组合。例如，所述酪氨酸激酶抑制剂可以抑制选自下组的一种或多种靶标：EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、和/或BRCA1/2，以及它们的突变体。在本申请中，所述抑制剂(例如，EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、KIT抑制剂、FGFR抑制剂、BCRP抑制剂和/或SRC抑制剂)包括减少各靶标表达的试剂，和/或降低各靶标活性的试剂。在本申请中，所述抑制剂(例如，EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、KIT抑制剂、FGFR抑制剂、FAK抑制剂、BCRP抑制剂和/或SRC抑制剂)直接作用于各靶标的蛋白和/或编码各靶标蛋白的核酸。在本申请中，所述抑制剂(例如，EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、KIT抑制剂、FGFR抑制剂、FAK抑制剂、BCRP抑制剂和/或SRC抑制剂)包括小分子化合物、蛋白质和/或核酸分子。
在本申请中，术语“免疫治疗”通常是指通过改变机体的免疫反应或免疫应答以治疗疾病的方法，包括诱导、增强、抑制或改良免疫反应的疾病治疗方法。其通过作用于免疫系统 (例如，免疫效应细胞)。在免疫治疗中用于改变机体的免疫反应或免疫应答的药物或其他物质称为免疫治疗剂。免疫治疗剂的实例可以包括但不限于免疫细胞(通常是经修饰的免疫细胞，例如，CAR T细胞)、抗体(例如，单克隆抗体)、疫苗和/或细胞因子等。所述抗体可以是全长抗体或其抗原结合片段、抗体-药物偶联物(ADC)。在本申请中，有些免疫治疗剂可以是靶向治疗剂，例如，当靶向治疗剂的靶标参与免疫应答时。
在本申请中，术语“皮肤疾病或病症”通常是指发生在皮肤和皮肤附属器官(可包括皮肤、指甲和/或粘膜)的疾病或病症。关于皮肤疾病或病症的定义和特征可以参考国际疾病伤害及死因分类标准第十版(ICD-10)的第XII章第L00-L99块。在本申请中，所述皮肤疾病或病症可以是与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症。在本申请中，所述皮肤疾病或病症可以是施用抗肿瘤剂之后产生或加重的皮肤组织或皮下组织副作用。在本申请中，与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症可以包括脱发症、体臭、大疱性皮炎、皮肤干燥、湿疹、多形性红斑、红皮病、脂肪萎缩症、发色改变、毛发质地异常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化过度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改变、指甲变色、指甲丢失、指甲隆起、皮肤疼痛、手足综合征、光敏感性、瘙痒症、紫癜、痤疮样皮疹、斑丘疹、头皮疼痛、皮肤萎缩、皮肤色素沉着过多(skin hyperpigmentation)、皮肤色素减退(skin hypopigmentation)、皮肤硬结、皮肤溃疡、Stevens-Johnson综合征、皮下气肿、毛细血管扩张、中毒性表皮坏死、皮疹和/或荨麻疹。关于这些皮肤疾病或病症的定义和等级可以参考任何版本的NCI-CTCAE。
在本申请中，术语“皮肤或皮下组织不良事件”通常是指一种有害的，人们所不希望出现的，由于某种药物或其他诸如抗癌药物或手术之类的医疗所造成的与皮肤或皮下组织相关的或体现在皮肤或皮下组织的反应、效应、作用、效果、结果或影响。
在本申请中，术语“与抗肿瘤剂相关”通常是指当所述受试者未被施用所述抗肿瘤剂时，并不存在和/或并不能被观察、检测或诊断到任何由于施用所述抗肿瘤剂所带来的副作用症状；然而，当所述受试者被施用了所述抗肿瘤剂，在所述施用的同时或者一段时间后(例如，24小时以上、1周以上或更多)出现和/或能够被观察、检测或诊断到由于施用所述抗肿瘤剂所带来的副作用症状(例如，与施用抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症)。在本申请中，与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症可以是与施用抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症。“与施用抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症”通常是指与向受试者施用抗肿瘤剂存在一定相关性的皮肤疾病或病症。
在本申请中，术语“NCI-CTCAE”通常是指美国国家癌症研究所(NCI)发布的不良事件的标准化定义——不良事件常用术语标准(CTCAE)，用以描述癌症治疗患者的器官毒性严重程度。随着科学依据的进步，该标准可以不断更新。在本申请中，“NCI-CTCAE”可以包括任何一种版本的“NCI-CTCAE”。
本申请中，术语“癌症”通常是指任何由肿瘤或恶性细胞生长、增殖或转移所介导，并引发实体瘤和非实体瘤的医学状况。本申请中所述的癌症可以包括，但不限于，上皮的恶性肿瘤(上皮来源的癌)，肺癌(例如，非小细胞肺癌)、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、结肠癌、肠道癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、头颈部癌、胃癌和喉癌。
在本申请中，术语“基本上不影响”通常是指与单独使用所述抗肿瘤剂的治疗效果相比，使用本申请所述药物和所述抗肿瘤剂的组合的治疗效果相当，或者不产生显著的劣势，或者使用本申请所述药物和所述抗肿瘤剂的组合的效果更好(例如，当本申请所述药物可以增加所述抗肿瘤剂的抗肿瘤效果时)。例如，对任意的受试者，与单独使用所述抗肿瘤剂的治疗效果相比，使用所述药物和所述抗肿瘤剂的组合所导致的肿瘤体积减少的程度是相同的，或者，减少的程度不小于约5％、不小于约4％、不小于约3％、不小于约2％、不小于约1％、不小于约0.5％、不小于约0.1％、不小于约0.01％、不小于约0.001％或更小，或者使用所述药物和所述抗肿瘤剂的组合所导致的肿瘤体积减少的程度大于约0.001％、大于约0.01％、大于约0.1％、大于约0.5％、大于约1％、大于约2％、大于约3％、大于约4％、大于约5％或更大。
发明详述
式I所示化合物
一方面，本申请提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症：
式I，其中，
R a可以相同或不同，且各自可以是(1)C 1-6烷基，或(2)卤素原子；
nl可以是0-4的整数；
R b可以相同或不同，且各自可以是(1)C 1-6烷基，或(2)卤素原子；
n2可以是0-4的整数；
ml可以是0-3的整数；
m2可以是1-4的整数；
X a＝X b可以是(1)CH＝CH，(2)N＝CH，或(3)CH＝N；
X可以是(1)氮原子，或(2)C-R d，其中R d可以是氢原子或卤素原子；
R c可以是选自下述(1)-(6)中的基团：(1)氢原子，(2)任选地被选自下述A组中的 相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基，(3)-C(＝0)-R cl，(4)-C(＝O)-O-R c2，(5)-C(＝O)-NR c3R c4其中R cl、R c2、R c3和R c4相同或不同，且各自是氢原子，或(ii)任选地被选自下述A组中的相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基，或(6)结构为 的基团，其中，
Ya可以是选自下述(i)-(iii)中的基团：(i)C 1-6亚烷基，(ii)-C(＝O)-，或(iii)-C(＝O)-O-，
环T可以是(i)C 6-10芳基，(ii)C 3-10环烷基，或(iii)饱和单杂环基，其中含有选自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4个杂原子和碳原子，且成环原子数可以为3-7，
R c5可以相同或不同，且各自是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0-4的整数；
A组可以是由下述基团组成的组：(a)羟基，(b)C 1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C 1-6烷氧基羰基，(e)C 1-6烷基羰基氧基，和(f)C 2-6烯基氧基。
在本申请中，术语“式I所示的化合物”可以称为“式I化合物”，“式I”。这样的术语也被定义为包括式I化合物的所有形式，包括水合物，溶剂合物，异构体，结晶和非结晶形式，同晶型，多晶型和代谢物。例如，式I化合物或其药学上可接受地盐，可以未溶剂化和溶剂化地形式存在。当溶剂或水的结合力较强时，配合物具有明确地化学计量，其不受湿度影响。但是，当溶剂或水的结合力较弱时，例如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂的含量将取决于湿度和干燥条件，在这种情况下，非化学计量是常态。
“式I化合物”可具有不对称碳原子。在本申请中，式I化合物的碳-碳键可用实线，实心楔形或点状楔形表示。使用实线描绘与不对称碳原子的键表示包括该碳原子上的所有可能的立体异构体(例如特定对映异构体，外消旋混合物等)。本申请的化合物可能包含一个以上的不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线表示与不对称碳原子的键意在表明所有可能的立体异构体均应包括在内。例如，除非另有说明，否则意指式I化合物可以对映体和非对映体或作为外消旋体和混合物存在。表示使用实线描绘与式I化合物中一个或多个不对称碳原子的键，以及使用实心或虚线楔形描述与同一化合物中其他不对称碳原子的键表明存在非对映异构体的混合物。
本申请的化合物可以以包合物或其他配合物的形式存在。在本申请的范围内可包括复合物，例如包合物，药物-宿主包合复合物，其中与上述溶剂化物相反，药物和主体以化学计量或非化学计量的量存在。还包括式I的配合物，其含有两种或更多种可以化学计量或非化学计量的有机和/或无机组分。所得的络合物可以被电离，部分被电离或未被电离。
式I的立体异构体包括顺式和反式异构体，光学异构体，例如R和S对映异构体，非对映异构体，几何异构体，旋转异构体，构象异构体和互变异构体，式I化合物，包括表现出一种以上类型异构性的化合物；及其混合物(例如外消旋体和非对映体对)。还包括其中抗衡离子具有旋光性的酸加成盐或碱加成盐，例如D-乳酸酯或L-赖氨酸，或外消旋体，例如DL-酒 石酸酯或DL-精氨酸。
当任何外消旋物结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一类是上述外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生了一种均质形式的晶体，其中含有等摩尔量的两种对映异构体。第二类是外消旋混合物或团聚体，其中以等摩尔量产生两种形式的晶体，每种形式包含单个对映体。
式I化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，式I化合物可以几种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，以及酮和烯胺形式，以及几何异构体及其混合物。所有这些互变异构形式都包括在式I化合物的范围内。互变异构体以互变异构体的混合物形式存在于溶液中。在固体形式中，通常一个互变异构体占主导。即使可以描述一个互变异构体，本发明也包括式I化合物的所有互变异构体。
本申请还可以包括同位素标记的化合物，其与式I中所述相同，但其一个或多个原子被具有不同于自然界已发现的原子质量或质量数的原子取代。可加入式I化合物的同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如但不限于： 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。某些同位素标记的式I化合物，例如其中加入放射性同位素(如3H和14C)，由于其易于制备和可检测性，可用于药物和/或底物组织分布测定。较重的同位素如 2H，由于其较大的代谢稳定性，例如在体内半衰期延长或剂量要求降低，可以提供某些治疗上的优势。同位素标记的式I化合物通常可通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂制备。
本申请的化合物可以以衍生自无机或有机酸的盐的形式使用。某些化合物由于具有一种或多种盐的物理性质，具有如在不同温度和湿度下增强的药物稳定性，或在水/油中的所需溶解度的优势。在某些情况下，化合物的盐也可以用作化合物的分离，纯化和/或解析的助剂。
例如，X a可以为碳原子且X b可以为碳原子。在某些实施方式中，X a可以为氮原子且X b可以为碳原子。例如，X a可以为碳原子且X b可以为氮原子。
例如，在式I中：nl可以是0-2的整数；n2可以是0-2的整数；ml可以是0-3的整数；m2可以是1-3的整数；X可以是(1)氮原子，或(2)C-R d，其中R d可以是卤素原子；R c可以是选自下述(1)-(6)中的基团：(1)氢原子，(2)被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，(3)-C(＝O)-R cl，(4)-C(＝O)-O-R c2，(5)-C(＝O)-NR c3R c4，其中R cl可以是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，R c2可以是C 1-6烷基，R c3是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，R c4可以是(i)氢原子，或(ii)C 1-6烷基，或(6)结构为 的基团，其中，Y a可以是选自下述(i)-(iii)中的基团：(i)C 1-6亚烷基，(ii)-C(＝O)-，或(iii)-C(＝O)-O-，环T是(i)苯基，(ii)C 3-6环烷基，或(iii)吡咯烷基，R c5可以是(i)氰基，或(ii)硝基，p可以是0或1的整数，A组可以是由下述基团组成的组：(a)羟基，(b)C 1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C 1-6烷氧基羰基，(e)C 1-6烷基 羰基氧基，和(f)C 2-6烯基氧基。
例如，ml可以是0或1的整数，m2是1或2的整数。
例如，m1可以为1，m2可以为2，所述化合物可以是式II所示的化合物：
式II，其中，R a、R b、R c、X、X a、X b、n1和n2可以如上述所定义。
例如，m1可以为0，m2可以为2，所述化合物可以是式III的化合物：
式III，其中R a、R b、R c、X、X a、X b、n1和n2可以如上述所定义。
例如，m1可以为0，m2可以为1，所述化合物可以是式IV的化合物：
式IV，其中R a可以相同或不同，且各自可以是(1)C 1-6烷基，或(2)卤素原子；
nl可以是0-4的整数；
R b可以相同或不同，且各自可以是(1)C 1-6烷基，或(2)卤素原子；
n2可以是0-4的整数；
X a＝X b可以是(1)CH＝CH，(2)N＝CH，或(3)CH＝N；
X可以是(1)氮原子，或(2)C-R d，其中R d可以是氢原子或卤素原子；
R c可以是选自下述(1)-(6)中的基团：(1)氢原子，(2)任选地可以被选自下述A组中的相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基，(3)-C(＝0)-R cl，(4)-C(＝O)-O-R c2，(5)-C(＝O)-NR c3R c4其中R cl、R c2、R c3和R c4可以相同或不同，且各自可以是氢原子，或(ii)任选地被选自下述A组中的相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基，或(6)结构为 的基团，其中，
Y a可以是选自下述(i)-(iii)中的基团：(i)C 1-6亚烷基，(ii)-C(＝O)-，或(iii)-C(＝O)-O-，
环T可以是(i)C 6-10芳基，(ii)C 3-10环烷基，或(iii)饱和单杂环基，其中可以含有选自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4个杂原子和碳原子，且成环原子数可以为3-7，
R c5可以相同或不同，且各自是(i)氰基，或(ii)硝基，p可以是0-4的整数；
A组可以是由下述基团组成的组：(a)羟基，(b)C 1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C 1-6烷氧基羰基，(e)C 1-6烷基羰基氧基，和(f)C 2-6烯基氧基。
在本申请中，X a可以为碳原子且X b可以为碳原子。在本申请中，X a可以为氮原子且X b可以为碳原子。在本申请中，X a可以为碳原子且X b可以为氮原子。
在本申请中，在式I中：nl可以是0-2的整数；n2可以是0-2的整数；ml可以是0-3的整数；m2可以是1-3的整数；X可以是(1)氮原子，或(2)C-R d，其中R d可以是卤素原子；R c可以是选自下述(1)-(6)中的基团：(1)氢原子，(2)被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，(3)-C(＝O)-R cl，(4)-C(＝O)-O-R c2，(5)-C(＝O)-NR c3R c4，其中R cl可以是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，R c2可以是C 1-6烷基，R c3可以是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，R c4可以是(i)氢原子，或(ii)C 1-6烷基，或(6)结构为 的基团，其中，Y a可以是选自下述(i)-(iii)中的基团：(i)C 1-6亚烷基，(ii)-C(＝O)-，或(iii)-C(＝O)-O-，环T是(i)苯基，(ii)C 3-6环烷基，或(iii)吡咯烷基，R c5是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0或1的整数，A组可以是由下述基团组成的组：(a)羟基，(b)C 1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C 1-6烷氧基羰基，(e)C 1- 6烷基羰基氧基，和(f)C 2-6烯基氧基。
在本申请中，所述R a可以是甲基或氟原子。
在本申请中，nl可以是0，1或2的整数。
在本申请中，R b可以包括甲基或氟原子。
在本申请中，n2可以是0，1或2的整数。
在本申请中，ml可以是0-3的整数。
在本申请中，m2可以是1，2或3的整数。
在本申请中，m1可以是0且m2可以是1，m1可以是0且m2可以是2，m1可以是0且m2可以是3，m1可以是1且m2可以是1，m1可以是1且m2可以是2，m1可以是2且m2可以是1，m1可以是2且m2可以是2，或者，m1可以是3且m2可以是2，
在本申请中，R a和R b可以在构成式I的各螺环的除螺碳之外的碳原子上取代，并且没有被R a或R b取代的碳原子用氢原子饱和。对于nl是2以上的情况，R a可以分别相同或不同，并且可以分别在相同或不同的位置上取代。此外，对于n2是2以上的情况，R b可以分别相同或不同，并且可以分别在相同或不同的位置上取代。
在本申请中，所述m1和m2可以选自下组：(1)m1为0，m2为3，(2)m1为2，m2为1，(3)m1为2，m2为2，和(4)m1为3，m2为2。
在本申请中，X a＝X b是CH＝CH，X是氮原子。在本申请中，X a是碳原子，X b是碳原子，X是氮原子。
在本申请中，n1可以为0，且n2可以为0。在本申请中，n1可以为1，且n2可以为0。在本申请中，n1可以为0，且n2可以为1。在本申请中，n1可以为2，且n2可以为0。在本申请中，n1可以为0，且n2可以为2。
在本申请中，R a可以为甲基或氟原子。
在本申请中，R c可以是-C(＝O)-R c1。在本申请中，R c可以是被一个羟基或氰基取代的C 1- 6烷基。在本申请中，R c可以是-C(＝O)-R c3R c4。
在本申请中，R c3可以是被一个氰基取代的C 1-6烷基，R c4是氢。
在本申请中，所述式I所示的化合物可以选自下组：
在本申请中，所述式I所示的化合物可以选自下组：
在本申请中，所述式I所示的化合物可以为
抗肿瘤剂
在本申请中，所述抗肿瘤剂可以包括小分子化合物、小分子偶联物、蛋白质(例如抗体)和/或多核苷酸(例如DNA或RNA)。在本申请中，所述抗肿瘤剂可以为靶向治疗剂。
在本申请中，所述靶向治疗剂可以靶向肿瘤抗原。在某些实施方式中，所述肿瘤抗原是选自转化生长因子受体(TGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、调蛋白受体、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和缺氧诱导因子受体(HIFR)的细胞表面受体。
在本申请中，所述靶向治疗剂靶向生长因子、激素或细胞外基质分子。在某些实施方式中，所述靶向治疗剂靶向选自以下组的生长因子、激素或细胞外基质分子：转化生长因子(TGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、调蛋白、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子(HIF)、c-Met、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36、胶原蛋白、弹性蛋白、双糖链蛋白聚糖、核心蛋白聚糖、基膜聚糖、多功能蛋白聚糖、基底膜聚糖、C-反应蛋白、ApoE和层粘连蛋白。
在本申请中，所述靶向治疗剂靶向选自以下组的肿瘤抗原：EGFR突变体、HER2/neu、HER3、HER4、CD4、CD19、CD20、CD22、CD29b、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD70、CD79b、CD123、CD138、CD200、CD276、CXCR3、CXCR5、CCR3、CCR4、CCR9、CRTH2、PMCH、内质网素、CS1、CEA、间皮素、G250、MUC1、MUC16、PSMA、ADAM17、EPCAM、EphA2、MCSP、GPA33、NAPi2b、STEAP1、CEACAM1、CEACAM5、GPNMB和TROP。
在本申请中，所述抗肿瘤剂可以为酪氨酸激酶抑制剂。在本申请中，所述抗肿瘤剂可以为小分子酪氨酸激酶抑制剂、特异性结合酪氨酸激酶的蛋白大分子、抑制酪氨酸激酶表达的RNAi、酪氨酸激酶捕获剂、降低酪氨酸激酶表达量的试剂和/或抑制酪氨酸激酶表达的反义寡核苷酸。
在本申请中，所述靶向治疗剂可以靶向肿瘤细胞内部、表面和/或外部的蛋白质和/或核酸分子。在本申请中，所述靶向治疗剂可以靶向选自下组的一种或多种靶点：EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它们的突变体。
在本申请中，所述靶向治疗剂可以包括激素疗法、信号转导抑制剂、基因表达调节剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂和/或毒素递送分子。激素疗法的作用是防止人体产生激素或干扰激素的作用。信号转导抑制剂可阻止参与信号转导的分子的活性。基因表达调节剂能够修饰在控制基因表达中起作用的蛋白质的功能。凋亡诱导剂能够导致癌细胞经历称为细胞凋亡的受控细胞死亡过程。血管生成抑制剂可阻止新血管向肿瘤的生长(肿瘤血管生成)。
本申请中，所述靶向治疗剂可以靶向选自下组的蛋白和/或基因，或它们的突变体：EGFR、MEK、ALK、BTK、PI3K、AKT、VEGFR、mTOR、HDAC、KIT、FGFR、FAK、BCRP和/或SRC，以及它们的组合。在本申请中，所述靶向治疗剂可以为EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、KIT抑制剂、FGFR抑制剂、FAK抑制剂、BCRP抑制剂和/或SRC抑制剂。本申请中，所述靶向治疗剂可以为EGFR抗体、MEK抗体、ALK抗体、BTK抗体、PI3K抗体、AKT抗体、VEGFR抗体、mTOR抗体、HDAC抗体、KIT抗体、FAK抗体、FGFR抗体、BCRP抗体和/或SRC抗体。
在本申请中，所述靶向治疗剂可以为多靶点抑制剂。在本申请中，所述靶向治疗剂可以同时靶向两个或两个以上靶点。例如，所述靶向治疗剂可以同时靶向EGFR和cMET，同时靶向ALK和EGFR，同时靶向BCR和ABL，同时靶向VEGFR、EGFR和ABL，同时靶向EGFR、FGFR和VEGFR，同时靶向VEGFR、FGFR和c-KIT，同时靶向PI3K和BCRP，或者，同时靶向braf和VEGFR。例如，所述靶向治疗剂可以为EGFR/cMET抑制剂。EGFR/cMET抑制剂同时靶向抑制EGFR和cMET。
在本申请中，所述靶向治疗剂可以选自下组：afatinib、dacomitinib、osimertinib、EAI045、gefitinib、almonertinib、pyrotinib、brigatinib、neratinib、olmutinib、bosutinib、icotinib、vandetanib、 lapatinib、alflutinib、BPI-7711、mobocertinib、dovitinib、zorifertinib、varlitinib、orelabrutinib、tirabrutinib、zanubrutinib、acalabrutinib、ibrutinib、dasatinib、pirtobrutinib、tolebrutinib、rilzabrutinib、fenebrutinib、evobrutinib、selumetinib、binimetinib、cobimetinib、trametinib、regorafenib、GSK-1120212、alpelisib、duvelisib、copanlisib、idelalisib、nortriptyline、inavolisib、dactolisib、apitolisib、parsaclisib、buparlisib、rigosertib、enzastaurin、paxalisib、leniolisib、ipatasertib、zotarolimus、sirolimus、everolimus、temsirolimus、sorafenib、apatinib、lenvatinib、sunitinib、cabozantinib、axitinib、nintedanib、brivanib、vatalanib、fruquintinib、dabrafenib、vemurafenib、encorafenib、pazopanib、crizotinib、panobinostat、erlotinib、rituximab、panitumumab、cetuximab、Ticilimumab、Erfonrilimab、BA-3071、MEDI-5752、defactinib、Zalifrelimab、Cadonilimab、BCD-217、ipilimumab、Tremelimumab、Quavonlimab、atezolizumab、durvalumab、Camrelizumab、Tislelizumab、Sintilimab、Toripalimab、pembrolizumab、nivolumab、Amivantamab、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart anti-EGFR/cMet、Genentech Anti-met/EGFR、Samsung Anti-EGFR/cMet、Merck serono Anti-cmet/egfr、GB263和Lazertinib，以及它们的组合。
在本申请中，所述抗肿瘤剂可以为免疫治疗剂。在本申请中，所述免疫治疗剂能够利用免疫系统杀伤肿瘤细胞。在本申请中，所述免疫治疗剂可以是能够特异性识别和/或结合肿瘤细胞表面特定分子(例如，靶分子)的抗体。单克隆抗体与靶分子的结合导致表达该靶分子的细胞的免疫破坏。在本申请中，所述免疫治疗剂可以是能够特异性识别和/或结合免疫细胞(例如，T细胞、B细胞、NK细胞)的抗体，其能够与免疫细胞结合，以帮助这些细胞更好地杀死肿瘤细胞。传递有毒分子的单克隆抗体可特异性导致肿瘤细胞死亡。一旦抗体与靶细胞结合，与抗体相连的毒性分子(例如放射性物质或有毒化学物质)就会被细胞吸收，最终杀死该细胞。毒素不会影响缺乏抗体靶标的细胞，即体内的绝大多数细胞。特异性识别或结合肿瘤抗原的抗体、癌症疫苗和基因疗法有时会被视为靶向疗法，因为它们会干扰特定癌细胞的生长。
例如，本申请所述的免疫治疗剂可以是靶向免疫检查点的试剂。例如，本申请所述的免疫治疗剂可以是免疫检查点抑制剂。例如，本申请所述的免疫治疗剂可以是PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂和/或CTLA-4抑制剂。
在本申请中，所述免疫治疗及可以是抗体，例如，单克隆抗体。在本申请中，所述免疫治疗剂可以是抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗LAG-3抗体、抗TIM-3抗体和/或抗CTLA-4抗体。
在本申请中，所述免疫治疗剂可以是ipilimumab、pembrolizumab和nivolumab，以及它们的组合。
在本申请中，所述抗肿瘤剂(例如，所述免疫治疗剂和/或靶向治疗剂)可以单独使用。
在本申请中，所述抗肿瘤剂(例如，所述免疫治疗剂和/或靶向治疗剂)可以和一种或多种其他疗法联用。在某些实施方式中，所述其他疗法包括手术、放疗和/或化疗等其他抗肿瘤疗法。
皮肤疾病或病症
在本申请中，式I所示的化合物可以预防、缓解和/或治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)。在本申请中，与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症可以指所述皮肤疾病或病症由施用所述抗肿瘤剂引起，所述皮肤在施用所述抗肿瘤剂之后产生或加重。在没有预防或治疗实施的情况下，所述皮肤疾病或病症会在所述抗肿瘤剂施用约1小时后、约2小时后、约3小时后、约4小时后、约5小时后、约6小时后、约7小时后、约8小时后、约9小时后、约10小时后、约11小时后、约12小时后、约1天后、约2天后、约4天后、约7天后、约2周后、约3周后、约1个月后、约2个月后或更久后出现或加重。
例如，受试者在施用所述抗肿瘤剂之前，已患有所述皮肤疾病或病症，在施用所述抗肿瘤剂后，所述皮肤疾病或病症的严重程度加重。例如，所述严重程度加重可以是指，根据CTCAE第5版的标准，所述皮肤疾病或病症(例如，皮疹)的严重程度从第1级升为第2级、从第1级升为第3级、从第1级升为第4级、从第1级升为第5级、从第2级升为第3级、从第2级升为第4级、从第2级升为第5级、从第3级升为第4级、从第3级升为第5级或从第4级升为第5级。
例如，受试者在施用所述抗肿瘤剂之前，不患有所述皮肤疾病或病症，在施用所述抗肿瘤剂后，患有所述皮肤疾病或病症。例如，根据CTCAE第5版的标准，所述受试者患有所述皮肤疾病或病症的严重程度为第1级、第2级、第3级、第4级或第5级。
所述皮肤疾病或病症可包括皮肤或皮下组织疾病，所述皮肤疾病或病症的评价标准可参考CTCAE第5版。
在本申请中，所述皮肤疾病或病症可包括脱发症、体臭、大疱性皮炎、皮肤干燥、湿疹、多形性红斑、红皮病、脂肪萎缩症、发色改变、毛发质地异常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化过度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改变、指甲变色、指甲丢失、指甲隆起、皮肤疼痛、手足综合征、光敏感性、瘙痒症、紫癜、痤疮样皮疹、斑丘疹、头皮疼痛、皮肤萎缩、皮肤色素沉着过多(skin hyperpigmentation)、皮肤色素减退(skin hypopigmentation)、皮肤硬结、皮肤溃疡、Stevens-Johnson综合征、皮下气肿、毛细血管扩张、中毒性表皮坏死、皮疹和/或荨麻疹。例如，所述皮肤疾病或病症可以是皮疹。
在本申请中，所述皮肤疾病或病症可包括与抗肿瘤剂相关的脱发症、与抗肿瘤剂相关的体臭、与抗肿瘤剂相关的大疱性皮炎、与抗肿瘤剂相关的皮肤干燥、与抗肿瘤剂相关的湿疹、与抗肿瘤剂相关的多形性红斑、与抗肿瘤剂相关的红皮病、与抗肿瘤剂相关的脂肪萎缩症、与抗肿瘤剂相关的发色改变、与抗肿瘤剂相关的毛发质地异常、与抗肿瘤剂相关的多毛症(hirsutism)、与抗肿瘤剂相关的多汗症(hyperhidrosis)、与抗肿瘤剂相关的角化过度症、与抗肿瘤剂相关的肥大症(hypertrichosis)、与抗肿瘤剂相关的少汗症(hypohidrosis)、与抗肿瘤剂相关的脂肥大、与抗肿瘤剂相关的指甲改变、与抗肿瘤剂相关的指甲变色、与抗肿瘤剂相关的指甲丢失、与抗肿瘤剂相关的指甲隆起、与抗肿瘤剂相关的皮肤疼痛、与抗肿瘤剂相关的手足综合征、与抗肿瘤剂相关的光敏感性、与抗肿瘤剂相关的瘙痒症、与抗肿瘤剂相关的紫癜、与抗肿瘤剂相关的痤疮样皮疹、与抗肿瘤剂相关的斑丘疹、与抗肿瘤剂相关的头皮疼 痛、与抗肿瘤剂相关的皮肤萎缩、与抗肿瘤剂相关的皮肤色素沉着过多(skin hyperpigmentation)、与抗肿瘤剂相关的皮肤色素减退(skin hypopigmentation)、与抗肿瘤剂相关的皮肤硬结、与抗肿瘤剂相关的皮肤溃疡、与抗肿瘤剂相关的Stevens-Johnson综合征、与抗肿瘤剂相关的皮下气肿、与抗肿瘤剂相关的毛细血管扩张、与抗肿瘤剂相关的中毒性表皮坏死、与抗肿瘤剂相关的皮疹和/或荨麻疹。例如，所述与抗癌剂相关的皮肤疾病或病症可以是与抗癌剂相关的皮疹。
例如，所述皮疹的病理表现可包括皮肤表皮生长和/或分化的明显改变、角质细胞终末分化的改变在、受影响和未受影响的皮肤中都可以看到致密的角膜塑形和表皮角化不全、皮脂腺和/或毛囊漏斗的损伤、有或无感染迹象、表皮屏障受损、表皮角膜下裂、细胞因子产生、炎性细胞浸润(如中性粒细胞、淋巴细胞)、细菌感染、毛细血管扩张、色素沉着和/或致密的上皮发炎性通透性。
例如，所述皮疹的临床表现可以为红斑、皮肤干燥、瘙痒、鳞状的斑块、压痛、灼热感、裂痕、脓疱、滤泡、溃疡、脓肿、红色凸起和/或脓性病变。
例如，所述皮疹的发生部位可以为表皮，例如，包括皮肤的脂溢性区域。例如，所述皮疹的发生部位可以包括头皮、面部、颈部、胸部、上背部、四肢、下背部、腹部、臀部、牙周区域、腹部、手掌、脚掌、指甲和/或粘膜。
皮疹的严重程度分级可以根据美国国家癌症研究所发布的常见不良事件术语标准(CTCAE)进行划分，该标准是癌症治疗临床试验和其他肿瘤学设置中的不良事件的标准分类和严重度的分级标准(NCI-CTCAE V5.0)。在一些实施方式中，所述上皮组织疾病的严重程度可以为依据NCI-CTCAE V5.0中的第1级或其以上、第2级或其以上、第3级或其以上、第4级或其以上、或者第5级。皮肤疾病或病症的严重程度可以取决于所述抗肿瘤剂的类型和剂量。
皮疹的严重程度分级也可以根据美国临床肿瘤学会(ASCO)临床实践指南划分(参考https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6481621/)，该指南将皮疹(例如，免疫治疗剂引起的皮疹)划分为4个等级。在一些实施方式中，所述上皮组织疾病的严重程度可以为依据ASCO指南中的第1级或其以上、第2级或其以上、第3级或其以上、或第4级。皮肤疾病的严重程度可以取决于所述抗肿瘤剂(例如，免疫治疗剂)的类型和剂量。
在本申请中，在施用了本申请的式I所示的化合物后，受试者的与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的严重程度得到了缓解。在本申请中，所述缓解通常可以指所述受试者的皮肤疾病或病症的发作或发展被推迟。在本申请中，施用式I所示的化合物后，受试者的皮肤疾病或病症症状可以减轻。例如，根据NCI-CTCAE的标准，施用式I所示的化合物后，受试者的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)的症状可以从第5级降为第4级、从第5级降为第3级、从第5级降为第2级、从第5级降为第1级、从第4级降为第3级、从第4级降为第2级、从第4级降为第1级、从第3级降为第2级、从第3级降为第1级或从第2级降为第1级。例如，根据ASCO指南，施用式I所示的化合物后，受试者的皮肤疾病(例如，皮疹)的症状可以从第4级降为第3级、从第4级降为第2级、从第4级降为第1级、从第3级降为第2 级、从第3级降为第1级或从第2级降为第1级。
在本申请中，施用式I所示的化合物后，受试者的皮肤疾病或病症的症状可以消除。但不排除停用所示式I所示的化合物后，所述皮肤疾病或病症再次复发或加重的情况。
在本申请中，所述皮肤疾病或病症可以包括由一种所述抗肿瘤剂单独使用相关的皮肤或皮下组织疾病。
在本申请中，所述皮肤疾病或病症可以包括由两种或两种以上所述抗肿瘤剂联合使用相关的皮肤或皮下组织疾病。
在本申请中，所述皮肤疾病或病症可以包括由所述抗肿瘤剂与一种或多种其他疗法联合使用相关的皮肤疾病和皮下组织疾病。在某些实施方式中，所述其他疗法包括手术、放疗和/或化疗等其他抗肿瘤疗法。
治疗方法和组合物
本申请中使用的术语“预防”通常是指预防疾病或其一种或多种症状的发作，复发或扩散。在本申请中“预防”可以与“预防性治疗”互换使用。在某些实施方案中，“预防”通常是指在症状发作之前，在有或没有本申请所述的其他药物的情况下，向患有本申请所述的疾病或病症的患者提供本申请所述的药物的治疗。在某些实施方案中，具有特定疾病家族史的患者可以作为预防方案的候选者。在某些实施方案中，有复发症状史的患者也是潜在的预防对象。
本申请中使用的术语“治疗”通常是指消除或改善疾病，或与疾病相关的一种或多种症状。在一些实施方式中，治疗通常是指通过向患有这种疾病的患者施用一种或多种治疗剂而使得疾病消除或缓解。在一些实施方式中，“治疗”可以是在特定疾病的症状发作后，在其他治疗剂存在或不存在的情况下施用药物。
本申请中使用的术语“受试者”通常是指需要诊断、预后、改善、预防、缓解和/或治疗疾病的人或非人动物(包括哺乳动物)，特别是需要式I所示的化合物治疗、缓解或预防的那些受试者。在一些实施方式中，所述受试者可以包括癌症患者。例如，所述癌症患者可以曾经、正在和/或将来被施用抗肿瘤剂。
在一些实施方式中，所述受试者可以是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物可以包括任何除人之外的哺乳动物物种，例如家畜动物(例如，牛、猪、羊、鸡、兔或马)，或啮齿类动物(例如，大鼠和小鼠)，或灵长类动物(例如，大猩猩和猴子)，或家养动物(例如，狗和猫)。“受试者”可以是雄性或者雌性，也可以是不同年龄阶段。
本申请中使用的术语“有效量”通常是指可以缓解或者消除受试者的疾病或症状，或者可以预防性地抑制或防止疾病或症状发生的药物的量。有效量可以是将受试者的一种或多种疾病或症状缓解到一定程度的药物的量；可以将那些跟疾病或症状成因相关的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复到正常的药物的量；和/或可以降低疾病或症状发生的可能性的药物的量。
在本申请中，式I所示的化合物的给药部位可以不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。例如，所述给药部分可以不为癌症的原发部位。又例如，所述给药部分可以不为癌症的转移部位。例如，所述转移部位可以包括淋巴转移、血管转移和/或种植性转移导致的癌症 转移的发生部位。在一些实施方式中，所述转移部位可以包括骨、脑、肝、胃和/或肺。又例如，所述给药部分可以不为癌症的复发部位。
本申请所述的式I所示的化合物可以通过本领域已知的给药方式给药，例如注射给药(例如，皮下、腹腔、关节内、动脉内、鞘内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肌肉、皮内以及静脉推注或者滴注)或非注射给药(例如，口服、鼻腔、舌下、阴道、直肠或外用给药)。本申请的式I所示的化合物可以以药物组合或试剂盒的形式施用。在一些实施方案中，本申请所述的式I所示的化合物可以与抗肿瘤剂以相同的给药途径给药或者以不同的给药途径给药。在一些实施方式中，所述药物或所述式I所示的化合物被制备为用于局部皮肤施用。例如在本申请中，所述药物或所述式I所示的化合物可以被制备为乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。例如本申请中，所述药物或所述式I所示的化合物被制备的透皮给药剂型，可以是溶液型透皮制剂(乳膏、凝胶、软膏、糊剂等)，也可以是混悬型透皮制剂(乳膏、凝胶、软膏、糊剂等)。
在本申请中，所述药物和/或式I所示的化合物可以被制备为适用于口服给药。例如，所述式I所示的化合物可可以通过透皮给药和/或局部给药，所述抗肿瘤剂可以通过口服或注射给药。
在一些实施方案中，本申请所述的式I所示的化合物可以与所述抗肿瘤剂共同施用。在一些实施方式中，所述式I所示的化合物可以在受试者接受了所述抗肿瘤剂之前、同时或者之后施用。在某些实施方案中，所述式I所示的化合物可以作为多剂量方案的一部分与所述抗肿瘤剂分别施用。在一些实施方案中，所述式I所示的化合物可以与所述抗肿瘤剂可以同时给药。在同时给药的实施方式中，这些式I所示的化合物可以是单一剂型的一部分，其与目前公开的所述抗肿瘤剂混合成为单一组合物。在另一些实施方案中，这些式I所示的化合物可以作为单独的剂量给予，与所述抗肿瘤剂大约同时施用。
在所述式I所示的化合物与所述抗肿瘤剂间隔给药的实施方式中，所述式I所示的化合物可以在施用所述抗肿瘤剂之前或之后间隔给药。所述间隔的时间可以为1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月或更长。
在一些实施方式中，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以作为药物或药物组合的一部分而被施用。在一些实施方式中，所述药物可包括所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物和一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，所述药物组合或试剂盒可包含1)所述抗肿瘤剂；以及2)所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。在一些实施方式中，所述抗肿瘤剂可以与所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物彼此不混合。例如，所述抗肿瘤剂可以与所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物各自独立地存在于单独的容器中。例如，所述抗肿瘤剂可以被分装在一个试剂瓶中，而所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物可以被 分装在另一个试剂瓶中。
在本申请的所述药物组合或试剂盒中，2)中的所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以预防或治疗1)中的所述抗肿瘤剂引起的疾病或病症。在本申请的所述药物组合或试剂盒中，2)中的所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物基本上不影响1)中的所述抗肿瘤剂的治疗效果。
在本申请中，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物，和所述抗肿瘤剂的给药频率可以相同或不同。
在本申请中，式I所示的化合物的浓度可以为约0.0001％(w/w)至约50％(w/w)，例如，可以为约0.001％(w/w)至约40％(w/w)、约0.001％(w/w)至约30％(w/w)、约0.001％(w/w)至约20％(w/w)、约0.001％(w/w)至约10％(w/w)、约0.01％(w/w)至约9％(w/w)、约0.01％(w/w)至约8％(w/w)、约0.01％(w/w)至约7％(w/w)、约0.01％(w/w)至约6％(w/w)、约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约4％(w/w)、约0.01％(w/w)至约3％(w/w)、约0.01％(w/w)至约2％(w/w)、约0.01％(w/w)至约1％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)或约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)。又例如，本申请提供的式I所示的化合物的浓度可以为约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)、约0.01％(w/w)至约1％(w/w)、约0.01％(w/w)至约2％(w/w)、约0.01％(w/w)至约5％(w/w)、约0.05％(w/w)至约1％(w/w)、约1％(w/w)至约2％(w/w)、、约2％(w/w)至约5％(w/w)或约0.2％(w/w)至约5％(w/w)。
在本申请中，所述药物还可包括一种或多种药学上可接受的载剂(carrier)。药学上可接受的载剂可以包括但不限于，例如，药学可接受的液体、凝胶或固体载剂、水相介质、非水相介质、抗微生物物质、等渗物质、缓冲液、抗氧化剂、麻醉剂、悬浮剂/分散剂、螯合剂、乳化剂、稀释剂、佐剂、辅料、无毒辅助物质、填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲液、防腐剂、润滑剂、搅味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂、其他本领域公知的组分或以上的多种组合。
另一方面，本申请提供了预防、缓解和/或治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本申请所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物。
另一方面，本申请提供了预防、缓解和/或治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。
另一方面，本申请提供了本申请所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物，其用于预防、缓解和/或治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症。
另一方面，本申请提供了化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物，其用于预防、缓解和/或治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。
另一方面，本申请提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物，其用于预防、缓解和/或治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。
另一方面，本申请提供了 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物在制备药物中的用途，其用于预防、缓解和/或治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。
另一方面，本申请提供了药物组合，其包括本申请所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物和抗肿瘤剂。
另一方面，本申请提供了药物组合，其包括化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物和抗肿瘤剂。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。
另一方面，本申请提供了试剂盒，其包括本申请所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物和抗肿瘤剂。
另一方面，本申请提供了试剂盒，其包括化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物和抗肿瘤剂。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。
另一方面，本申请提供了所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中与EGFR抑制剂相关的皮肤疾病或病症。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。例如，所述式I所示的化合物可以为
另一方面，本申请提供了所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中与MEK抑制剂相关的皮肤疾病或病症。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。例如，所述式I所示的化合物可以为
另一方面，本申请提供了所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中与VEGFR抑制剂相关的皮肤疾病或病症。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。例如，所述式I所示的化合物可以为
另一方面，本申请提供了所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中与PI3K 抑制剂相关的皮肤疾病或病症。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。例如，所述式I所示的化合物可以为
另一方面，本申请提供了所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中与免疫检查点抑制剂相关的皮肤疾病或病症。例如，所述皮肤疾病或病症可以为皮疹。例如，所述式I所示的化合物可以为
另一方面，本申请提供了一种方法，所述方法包括下述步骤：
1)监测被施用抗肿瘤剂的受试者的皮肤疾病或病症；
2)当所述监测显示所述受试者出现与施用所述抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症时，向所述受试者施用本申请式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物。
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物(例如)可以为局部施用和/或透皮施用。在某些实施方式中，所述式I所示的化合物(例如 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物)的给药浓度可以为约0.01％-约5％。在某些实施方式中，所述式I所示的化合 物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物的给药频率可以为1天1次、1天2次或1天3次。在某些实施方式中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物的给药周期可以为1周至3周。
在某些实施方式中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用，给药浓度可以为约0.01％-约5％，给药频率可以为1天1次、1天2次或1天3次(例如，1天1次)，且给药周期可以为1周至3周。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗免疫治疗剂(例如，PD-1抗体、PD-L1抗体和/或CTLA-4抗体)相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.01％-约5％。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗PD-1/PD-L1抑制剂(例如，Pembrolizumab和/或Nivolumab)相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.5％。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗CTLA-4抑制剂(例如，Ipilimumab)相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.5％。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂联用(例如，Ipilimumab和Nivolumab 联用)相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.5％。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗靶向治疗抑制剂(例如，酪氨酸酶抑制剂)相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约5％。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗EGFR抑制剂(包括小分子化合物和/或抗EGFR抗体)相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约5％。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗afatinib相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗erlotinib相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.5％-约2％。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗osimertinib相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.05％-约5％。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗cetuximab相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.05％-约5％。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗panitumumab相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.05％-约1.5％。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗VEGFR抑制剂相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约5％(例如，约0.05％-约2.0％)。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗sorafenib相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.05％。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化 物可以用于治疗apatinib相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.05％。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗MEK抑制剂相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约5％(例如，约0.5％-约2.0％)。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗ALK抑制剂相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约 5％(例如，约0.5％-约1.5％)。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗FGFR抑制剂相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约5％。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗mTOR(例如mTORC1和/或mTORC2)抑制剂相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约5％。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗BTK抑制剂相关的皮肤疾病或病症(例如， 皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约5％(例如，约0.5％-约5.0％)。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗PI3K抑制剂相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约5％(例如，约0.5％-约5.0％)。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗FAK抑制剂相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约5％(例如，约0.1％-约5.0％)。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗defactinib相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.1％-约5.0％。
在本申请中，所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗EGFR/Met双靶点抑制剂相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述式I所示的化合物(例如 )或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，给药浓度可以为约0.05％-约5％(例如，约0.05％-约1.5％)。
例如，化合物 或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以用于治疗amivantamab相关的皮肤疾病或病症(例如，皮疹)，且所述化合物
或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体、或其溶剂化物可以为局部施用和/或透皮施用。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.01％-约5％。例如，所述化合物的给药浓度可以为约0.05％-约1.5％。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请发明的各个技术方案，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1-96：在大鼠动物模型上验证迪高替尼预防小分子抗肿瘤剂产生皮疹的实验
构建大鼠动物皮疹模型。向6周雌性SD大鼠每日给予抗肿瘤剂，若干天后，大鼠的背部大面积出现皮疹(照片如图1所示)。出现皮疹的部位没有左右的差异，两侧出现皮疹的程度相似，与在人体上的病症相接近。因此，大鼠是非常好的用于模拟抗肿瘤剂引起皮疹的动物模型。
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀剃除干净，然后进行给药实验。抗肿瘤剂溶解在合适的溶剂中，对所有大鼠进行灌胃/注射给药，给药方式、剂量及频次如表1所示。实验分为迪高替尼组和对照组。大鼠给予抗肿瘤剂后，对迪高替尼组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹迪高替尼的药膏(浓度如表1所示，约0.5g)；对照组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹空白基质软膏(约0.5g)；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠，并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼正常饲养。迪高替尼和空白基质软膏每天涂药一次。重复给抗肿瘤剂和涂抹药膏的实验，直到对照组出现明显的皮疹，此时将迪高替尼组皮肤保持正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效抑制皮疹大鼠的只数。
表1列出了各种抗肿瘤剂和迪高替尼软膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，相对缓解率栏的数值＝迪高替尼组皮疹轻于对照组的大鼠只数/迪高替尼组大鼠的总数量×100％)。
表1：实施例1-96的实验条件和实验结果
图2显示了表1中对照组、迪高替尼组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。图3显示了实验终点时迪高替尼组和对照组的部分皮疹等级结果。
从表1和图2-3的结果可以看出：迪高替尼软膏能够有效地预防小分子抗肿瘤剂引起的皮疹。
实施例97-108：在大鼠动物模型上验证迪高替尼预防抗体类抗肿瘤剂产生皮疹的实验
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀剃除干净，然后进行给药试验。实验分为迪高替尼组和对照组。抗体类抗肿瘤剂给药频次、剂量、注射速度见表2。实验过程中，迪高替尼组每天对大鼠背部(约3cm*3cm)涂迪高替尼软膏，对照组对大鼠背部(约3cm*3cm)涂空白基质软膏(约0.5g)，涂药后用固定筒将大鼠固定4小时，4小时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放鼠回笼正常饲养，软膏每天涂抹一次。待对照组出现明显的皮疹时结束实验。统计实验终点时迪高替尼组皮肤保持正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效抑制皮疹大鼠的只数。
表2列出了各种抗体类抗肿瘤剂和迪高替尼软膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，相对缓解率栏的数值＝迪高替尼组皮疹轻于对照组的大鼠只数/迪高替尼组大鼠的总 数量×100％)。
表2：实施例97-108的实验条件和实验结果
图4显示了实验终点时迪高替尼组和对照组的部分皮疹等级结果。
从表2和图4的结果可以看出：迪高替尼软膏能够有效地预防抗体类抗肿瘤剂引起的皮疹。
实施例109-136：在大鼠动物模型上验证迪高替尼治疗小分子抗肿瘤剂产生皮疹的实验
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀剃除干净，然后进行实验。小分子抗肿瘤剂溶解在相应的溶剂中，进行给药实验，种类、给药剂量、方式及频次如表3所示。每天持续给抗肿瘤剂，直到大鼠出现皮疹的症状，此时开始进行治疗实验。实验分为迪高替尼组和对照组。治疗实验过程中，继续进行抗肿瘤剂的给药实验，每天一次对迪高替尼组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹迪高替尼软膏，对照组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹空白基质软膏；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。重复给抗肿瘤剂 及软膏涂抹实验，将实验终点时迪高替尼组皮肤恢复正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效治疗皮疹大鼠的只数。
表3列出了各种小分子抗肿瘤剂和迪高替尼软膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，相对缓解率栏的数值＝迪高替尼组皮疹轻于对照组的大鼠只数/迪高替尼组大鼠的总数量×100％)。
表3：实施例109-136的实验条件和实验结果
图5显示了表3中对照组、迪高替尼组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。图6显示了实验终点时迪高替尼组和对照组的皮疹等级。
从表3和图5-6中的结果可以看出：迪高替尼软膏能够有效的治疗小分子抗肿瘤剂引起的皮疹。
实施例137-144：在大鼠动物模型上验证迪高替尼治疗抗体类抗肿瘤剂产生皮疹的实验
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀剃除干净，然后进行给药试验。实验分为迪高替尼组和对照组。抗体类抗肿瘤剂给药频次、剂量、注射速度见表4。持续进行抗体类抗肿瘤剂的给药实验，直到大鼠出现皮疹的症状，此时开始进行治疗实验。实验分为迪高替尼组和对照组。治疗实验过程中，继续进行抗体类抗肿瘤剂的给药实验，每天一次对迪高替尼组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹迪高替尼软膏，对照组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹空白基质软膏；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。重复给抗体类抗肿瘤剂和软膏涂抹实验，将实验终点时迪高替尼组皮肤恢复正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效治疗皮疹大鼠的只数。
表4列出了各种抗体类抗肿瘤剂和迪高替尼软膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，相对缓解率栏的数值＝迪高替尼组皮疹轻于对照组的大鼠只数/迪高替尼组大鼠的总数量×100％)。
表4：实施例137-144的实验条件和实验结果
图7显示了实验终点时迪高替尼组和对照组的皮疹等级。
从表4和图7中的结果可以看出：迪高替尼软膏能够有效的治疗抗体类抗肿瘤剂引起的皮疹。
实施例145-157：在预防小分子抗肿瘤剂产生皮疹的实验中，迪高替尼软膏与临床上现有的其它皮肤用药对比
大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的背部的毛发用电动剃发刀剔除干净，然后进行给药实验。小分子抗肿瘤剂溶解在合适的溶剂中，对所有大鼠进行灌胃/注射给药，给药方式、剂量及频次如表5所示。实验分为迪高替尼组和临床用药组。大鼠给予抗肿瘤剂后，对迪高替尼组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹迪高替尼的药膏(浓度如表5所示，约0.5g)；临床用药组大鼠的背部(约3cm*3cm)分别涂抹临床上现有 皮肤用药(实施例145-157)；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠，并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼正常饲养。迪高替尼和临床用药软膏每天涂药一次。重复给抗肿瘤剂和涂抹药膏的实验，直到临床用药组出现明显的皮疹，此时将迪高替尼组皮肤保持正常或明显轻于临床用药组皮疹的大鼠只数计算为有效抑制皮疹大鼠的只数。
表5列出了迪高替尼软膏与临床上现有皮肤用药的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，相对缓解率栏的数值＝迪高替尼组皮疹轻于临床用药组的大鼠只数/迪高替尼组大鼠的总数量×100％)。
表5：实施例145-157的实验条件和实验结果
图8显示了表5中临床用药组、迪高替尼组中典型大鼠的左侧、背部和右侧的照片。图9显示了实验终点时迪高替尼组和临床用药组的皮疹等级。
从表5及图9的结果可以看出：相比于临床上现有的皮肤用药(几乎对小分子抗肿瘤剂所导致的皮疹没有治疗作用)，迪高替尼软膏能有效地控制小分子抗肿瘤剂所导致的皮疹。
实施例158-159：在预防抗体类抗肿瘤剂产生皮疹的实验中，迪高替尼软膏与临床上现有的其它皮肤用药对比
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀剃除干净，然后进行给药试验。实验分为迪高替尼组和临床用药组。抗体类抗肿瘤剂给药频次、剂量、注射速度见表6。实验过程中，迪高替尼组每天对大鼠背部(约3cm*3cm)涂迪高替尼软膏，临床用药组对大鼠背部(约3cm*3cm)分别涂抹临床上现有的皮肤用药，涂药后用固定筒将大鼠固定4小时，4小时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放鼠回笼正常饲养，软膏每天涂抹一次。待临床用药组出现明显的皮疹时结束实验。统计实验终点时迪高替尼组皮肤保持正常或明显轻于临床用药组皮疹的大鼠只数计算为有效抑制皮疹大鼠的只数。
表6列出了迪高替尼软膏和临床上现有皮肤用药的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，相对缓解率栏的数值＝迪高替尼组皮疹轻于临床用药组的大鼠只数/迪高替尼组大鼠的总数量×100％)。
表6：实施例158-159的实验条件和实验结果
从表6的结果可以看出：相比于临床上现有的皮肤用药(几乎对抗体类抗肿瘤剂所导致的皮疹没有治疗作用)，迪高替尼软膏能有效地控制抗体类抗肿瘤剂所导致的皮疹。
实施例160-169：迪高替尼对抗肿瘤剂产生皮疹的临床效果
测试的受试者来自于接受靶向疗法和/或免疫疗法并出现皮疹的患者。所述接受靶向疗法 的患者正在进行西妥昔单抗(cetuximab)，或其他抗体类抗肿瘤剂治疗；所述接受免疫疗法的患者正在进行CTLA-4抑制剂(例如：Ipilimumab)和/或PD-1/PD-L1抑制剂(例如：Pembrolizumab,Nivolumab等)治疗。符合皮疹诊断标准，NCI-CTCAE v5.0评估1级以上者，症状持续1周以上。
皮疹诊断标准参考NCI-CTCAE v5.0和ASCO指南，将靶向治疗和免疫治疗导致的皮疹作为单独分类，具体如下：
靶向治疗导致的皮疹：
1级：红斑、丘疹、水疱和/或脓疱，覆盖<10％体表面积，伴有/不伴有瘙痒、灼热、压痛或皮肤紧绷；
2级：红斑、丘疹、水疱和/或脓疱，覆盖10％-30％体表面积，伴有/不伴有瘙痒、灼热、压痛或皮肤紧绷，影响功能性日常生活活动；皮疹覆盖>30％体表面积，症状轻或无症状；
3级：红斑、丘疹、水疱和/或脓疱，覆盖>30％体表面积，伴有中度或重度症状；限制自理能力；
4级：危及生命；覆盖任何％体表面积的丘疹和/或脓疱，可能伴有/不伴有瘙痒或压痛；
5级：死亡。
免疫治疗导致的皮疹：
1级：皮疹覆盖<10％体表面积，伴有/不伴有症状；
2级：皮疹覆盖10％-30％体表面积，伴有/不伴有症状，影响患者正常生活的能力；
3级：皮疹覆盖>30％体表面积，伴有/不伴有症状，影响患者照顾自己的能力；
4级：皮疹覆盖>30％体表面积，伴有感染或其他并发症，需要住院治疗。
实验分为治疗组和对照组。在接受靶向疗法和免疫疗法过程中，治疗组：将皮疹局部用清水清洗干净，早中晚每日3次用迪高替尼软膏(软膏I，已上市软膏)涂抹患处；对照组：将皮疹局部用清水清洗干净，早中晚每日3次用空白基质软膏(软膏II)涂抹患处；4周为一个疗程。每周对患者电话随访；填写临床评估表：评估表由9个项目组成：既往治疗、含软膏I/软膏II的治疗、居家治疗、辅助治疗、伤口类型、病变评估(宽度和长度以厘米为单位)、病灶周围的皮肤、生活质量评估和是否暂停用药的评估。必要时进行皮肤活检，有病理学专家进行评估。
每周评估用药部位和非用药部位皮疹病变数量、区域大小及趋势变化，对疗效进行评价，疗效评价方法如下：
临床控制：疗程结束时，症状消失；
显著有效：疗程结束时，症状分级减少2级；
有效：疗程结束时，症状分级减少1级；
无效：达不到上述标准患者。
运用上述疗效评价方法计算皮疹缓解率(临床控制+显著有效+有效)/该组总例数*100％。
表7列出了抗肿瘤剂和软膏的不同组合，相对缓解率＝(临床控制+显著有效+有效)/该组总例数*100％。
表7：实施例160-169的实验条件和实验结果
从表7的结果可以看出：迪高替尼软膏对接受靶向疗法(Cetuximab、Panitumumab)和免疫疗法(CTLA-4抑制剂、和/或PD-1/PD-L1抑制剂)治疗的患者产生的皮疹具有一定的缓解作用。
实施例170-178：在大鼠动物模型上验证迪高替尼预防抗肿瘤剂相关皮肤疾病或病症的实验
构建大鼠动物模型。通过每日灌胃的方式给予6周雌性SD大鼠抗肿瘤剂，若干天后，大鼠的背部大面积出现皮疹。出现皮疹的部位没有左右的差异，两侧出现皮疹的程度相似。与在人体上类似，大鼠在口服抗肿瘤剂之后面部、身上会产生皮疹。两者病因完全相同，而病症也非常相似。因此，大鼠是非常好的用于模拟抗肿瘤剂引起的皮疹的动物模型。
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀轻轻除去，然后进行灌胃给药试验。抗肿瘤剂溶解在无菌水溶液中，用PBS缓冲溶液稀释，每次灌胃量不超过2mL，给药剂量如表8所示。实验分为迪高替尼组和对照组。灌胃后，对迪高替尼组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹迪高替尼软膏(种类和浓度如表8所示)；对照组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹空白基质软膏(约0.5g)；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠，并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。抗肿瘤剂的灌胃频率如下表所示，但迪高替尼软膏和空白基质软膏每天只涂药一次。每日重复灌胃和涂抹试验，直到对照组出现明显的皮疹，此时将迪高替尼组皮肤保持正常或明显轻 于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效抑制皮疹大鼠的只数。
表8列出了各种抗肿瘤剂和迪高替尼软膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝迪高替尼组皮疹轻于对照组的大鼠只数/迪高替尼组大鼠的总数量×100％)。
表8：实施例170-178的实验条件和实验结果
实施例179：在大鼠动物模型上验证迪高替尼治疗抗肿瘤剂相关皮肤疾病或病症的实验
SD大鼠饲养适应一周(约200g)后，将大鼠分成每组10只。实验前一天将大鼠的后背的毛发用电动剃发刀轻轻除去，然后进行灌胃给药试验。抗肿瘤剂溶解在无菌水溶液中，用PBS缓冲溶液稀释，每次灌胃量不超过2mL，给药剂量如表9所示。每天持续灌胃，直到大鼠出现皮疹的症状，此时开始进行治疗实验。实验分为迪高替尼组和对照组。治疗实验过程中，持续每日灌胃抗肿瘤剂，灌胃后，迪高替尼组对大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹迪高替尼软膏，对照组大鼠的背部(约3cm*3cm)涂抹空白基质软膏；涂药后用固定筒将大鼠固定约4小时，4小时后放出大鼠并用清水擦去涂药部位残留药物，放回鼠笼。抗肿瘤剂的灌胃频率如表9所示，但迪高替尼软膏和空白软膏每天只涂药一次。每日重复用抗肿瘤剂灌胃，将迪高替尼组皮肤恢复正常或明显轻于对照组皮疹的大鼠只数计算为有效治疗皮疹大鼠的只数。
表9列出了抗肿瘤剂和迪高替尼软膏的动物实验组合，以及相应的实验结果(其中，控制率栏的数值＝迪高替尼组皮疹轻于对照组的大鼠只数/迪高替尼组大鼠的总数量×100％)。
表9：实施例179的实验条件和实验结果
前述详细说明是以解释和举例的方式提供的，并非要限制所附权利要求的范围。目前本申请所列举的实施方式的多种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的，且保留在所附的权利要求和其等同方式的范围内。

Claims (86)

  1. 式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗受试者中与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症：
    式I，其中：
    R a相同或不同，且各自是(1)C 1-6烷基，或(2)卤素原子，
    nl是0-4的整数，
    R b相同或不同，且各自是(1)C 1-6烷基，或(2)卤素原子，
    n2是0-4的整数，
    ml是0-3的整数，
    m2是1-4的整数，
    X a＝X b是(1)CH＝CH，(2)N＝CH，或(3)CH＝N，
    X是(1)氮原子，或(2)C-R d，其中R d是氢原子或卤素原子，
    R c是选自下述(1)-(6)中的基团：
    (1)氢原子，
    (2)任选地被选自下述A组中的相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基，
    (3)-C(＝0)-R cl，
    (4)-C(＝O)-O-R c2，
    (5)-C(＝O)-NR c3R c4其中R cl、R c2、R c3和R c4相同或不同，且各自是氢原子，或(ii)
    任选地被选自下述A组中的相同或不同的1-5个取代基取代的C 1-6烷基，或
    (6)结构为 的基团，其中，
    Ya是选自下述(i)-(iii)中的基团：(i)C 1-6亚烷基，(ii)-C(＝O)-，或(iii)-C(＝O)-O-，
    环T是(i)C 6-10芳基，(ii)C 3-10环烷基，或(iii)饱和单杂环基，其中含有选自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4个杂原子和碳原子，且成环原子数为3-7，
    R c5相同或不同，且各自是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0-4的整数，
    A组是由下述基团组成的组：(a)羟基，(b)C 1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C 1-6烷氧基羰基，(e)C 1-6烷基羰基氧基，和(f)C 2-6烯基氧基。
  2. 根据权利要求1所述的用途，其中，在式I中，nl是0-2的整数，
    n2是0-2的整数，
    ml是0-3的整数，
    m2是1-3的整数，
    X是(1)氮原子，或(2)C-R d，其中R d是卤素原子，
    R c是选自下述(1)-(6)中的基团，
    (1)氢原子，
    (2)被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，
    (3)-C(＝O)-R cl，
    (4)-C(＝O)-O-R c2，
    (5)-C(＝O)-NR c3R c4，
    其中R cl是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，
    R c2是C 1-6烷基，
    R c3是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的C 1-6烷基，
    R c4是(i)氢原子，或(ii)C 1-6烷基，或
    (6)结构为 的基团，其中，
    Y a是选自下述(i)-(iii)中的基团：(i)C 1-6亚烷基，(ii)-C(＝O)-，或(iii)-C(＝O)-O-，
    环T是(i)苯基，(ii)C 3-6环烷基，或(iii)吡咯烷基，
    R c5是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0或1的整数，A组是由下述基团组成的组：(a)羟基，(b)C 1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C 1-6烷氧基羰基，(e)C 1-6烷基羰基氧基，和(f)C 2-6烯基氧基。
  3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中ml是0或1的整数，m2是1或2的整数。
  4. 根据权利要求3所述的用途，其中m1为1，m2为2，所述化合物是式II所示的化合物：
    式II，其中R a、R b、R c、X、X a、X b、n1和n2如权利要求1所定义。
  5. 根据权利要求3所述的用途，其中m1为0，m2为2，所述化合物是式III的化合物：
    式III，其中R a、R b、R c、X、X a、X b、n1和n2如权利要求1所定义。
  6. 根据权利要求3所述的用途，其中m1为0，m2为1，所述化合物是式IV的化合物：
    式IV，其中R a、R b、R c、X、X a、X b、n1和n2如权利要求1所定义。
  7. 根据权利要求1或2所述的用途，其中所述m1和m2选自下组：
    (1)m1为0，m2为3，
    (2)m1为2，m2为1，
    (3)m1为2，m2为2，和
    (4)m1为3，m2为2。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中X a＝X b是CH＝CH，X是氮原子。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中n1为0，且n2为0。
  10. 根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中n1为1，且n2为0。
  11. 根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中n1为0，且n2为1。
  12. 根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中n1为2，且n2为0。
  13. 根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中n1为0，且n2为2。
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的用途，其中R a为甲基或氟原子。
  15. 根据权利要求1-14中任一项所述的用途，其中R c是-C(＝O)-R c1。
  16. 根据权利要求15所述的用途，其中R c是被一个羟基或氰基取代的C 1-6烷基。
  17. 根据权利要求1-14中任一项所述的用途，其中R c是-C(＝O)-R c3R c4。
  18. 根据权利要求17所述的用途，其中R c3是被一个氰基取代的C 1-6烷基，R c4是氢。
  19. 根据权利要求1-18中任一项所述的用途，其中所述化合物选自下组：
  20. 根据权利要求1-19中任一项所述的用途，其中所述化合物选自下组：
  21. 根据权利要求1-20中任一项所述的用途，其中所述化合物为
  22. 根据权利要求1-21中任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂包括小分子化合物、小分子偶联物、蛋白质和/或多核苷酸。
  23. 根据权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂包括靶向治疗剂和/或免疫治疗剂。
  24. 根据权利要求1-23中任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂为靶向治疗剂。
  25. 根据权利要求23或24所述的用途，其中所述靶向治疗剂包括小分子化合物和/或抗体或其抗原结合片段。
  26. 根据权利要求25的用途，其中所述抗体包括单克隆抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体和/或抗体药物偶联物。
  27. 根据权利要求25-26中任一项所述的用途，其中所述抗原结合片段包括Fab，Fab’，F(ab) 2，Fv片段，F(ab’) 2，scFv，di-scFv和/或dAb。
  28. 根据权利要求23-27中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂靶向肿瘤细胞内部、细胞表面和/或肿瘤微环境中的分子。
  29. 根据权利要求23-29中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂靶向肿瘤细胞的蛋白质和/或核酸分子。
  30. 根据权利要求23-30中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂靶向肿瘤抗原。
  31. 根据权利要求23-31中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂靶向EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它们的突变体。
  32. 根据权利要求23-31中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂包括激素疗法、信号转导抑制剂、基因表达调节剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂和/或毒素递送分子。
  33. 根据权利要求23-32中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。
  34. 根据权利要求23-33中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为EGFR抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、KIT抑制剂、FGFR抑制剂、FAK抑制剂、BCRP抑制剂、EGFR/cMET抑制剂和/或SRC抑制剂，以及它们的组合。
  35. 根据权利要求23-34中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为EGFR抑制剂。
  36. 根据权利要求23-34中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为VEGFR抑制剂。
  37. 根据权利要求23-34中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为FGFR抑制剂。
  38. 根据权利要求23-34中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为ALK抑制剂。
  39. 根据权利要求23-34中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为mTOR抑制剂。
  40. 根据权利要求23-34中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为BTK抑制剂。
  41. 根据权利要求23-34中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为MEK抑制剂。
  42. 根据权利要求23-34中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为PI3K抑制剂。
  43. 根据权利要求23-34中任一项所述的用途，其中所述靶向治疗剂为EGFR/cMET抑制剂。
  44. 根据权利要求1-23中任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂为免疫治疗剂。
  45. 根据权利要求44所述的用途，其中所述免疫治疗剂能够改变受试者体内的免疫应答。
  46. 根据权利要求44-45中任一项所述的用途，其中所述免疫治疗剂能够增强受试者体内的免疫应答。
  47. 根据权利要求44-46中任一项所述的用途，其中所述免疫治疗剂为免疫检查点抑制剂、经修饰的免疫细胞和/或疫苗。
  48. 根据权利要求44-47中任一项所述的用途，其中所述免疫治疗剂为抗体。
  49. 根据权利要求44-48中任一项所述的用途，其中所述免疫治疗剂为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和/或CTLA-4抑制剂。
  50. 根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述抗肿瘤剂选自下组：afatinib、dacomitinib、osimertinib、EAI045、gefitinib、almonertinib、pyrotinib、brigatinib、neratinib、olmutinib、bosutinib、icotinib、vandetanib、lapatinib、alflutinib、BPI-7711、mobocertinib、dovitinib、zorifertinib、varlitinib、orelabrutinib、tirabrutinib、zanubrutinib、acalabrutinib、ibrutinib、dasatinib、pirtobrutinib、tolebrutinib、rilzabrutinib、fenebrutinib、evobrutinib、selumetinib、binimetinib、cobimetinib、trametinib、regorafenib、GSK-1120212、alpelisib、duvelisib、copanlisib、idelalisib、nortriptyline、inavolisib、dactolisib、apitolisib、parsaclisib、buparlisib、rigosertib、enzastaurin、paxalisib、leniolisib、ipatasertib、zotarolimus、sirolimus、everolimus、temsirolimus、sorafenib、apatinib、lenvatinib、sunitinib、cabozantinib、axitinib、nintedanib、brivanib、vatalanib、fruquintinib、dabrafenib、vemurafenib、encorafenib、pazopanib、crizotinib、panobinostat、erlotinib、rituximab、panitumumab、cetuximab、Ticilimumab、Erfonrilimab、BA-3071、MEDI-5752、defactinib、Zalifrelimab、Cadonilimab、BCD-217、ipilimumab、Tremelimumab、Quavonlimab、atezolizumab、durvalumab、Camrelizumab、Tislelizumab、Sintilimab、Toripalimab、pembrolizumab、nivolumab、Amivantamab、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart anti-EGFR/cMet、Genentech Anti-met/EGFR、Samsung Anti-EGFR/cMet、Merck serono Anti-cmet/egfr、GB263和Lazertinib，以及它们的组合。
  51. 根据权利要求1-50中任一项所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症包括由抗肿瘤剂引起的皮肤疾病和/或皮下组织疾病。
  52. 根据权利要求1-51中任一项所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症包括由两种或两种以上所述抗肿瘤剂联用相关的皮肤疾病或病症。
  53. 根据权利要求1-52中任一项所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症包括由所述抗肿瘤剂与一种或多种其他疗法联用相关的皮肤疾病或病症。
  54. 根据权利要求1-53中任一项所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症包括由抗肿瘤剂引起的皮肤不良事件。
  55. 根据权利要求1-54中任一项所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症在施用所述抗肿瘤剂 之后出现或加重。
  56. 根据权利要求1-55中任一项所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症在施用所述抗肿瘤剂之后约1小时后、约2小时后、约3小时后、约4小时后、约5小时后、约6小时后、约7小时后、约8小时后、约9小时后、约10小时后、约11小时后、约12小时后、约1天后、约2天后、约4天后、约7天后、约2周后、约3周后、约1个月后、约2个月后或更久后出现或加重。
  57. 根据权利要求1-56中任一项所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症的严重程度在施用所述抗肿瘤剂之后增加。
  58. 根据权利要求1-57中任一项所述的用途，其中在施用抗肿瘤剂之前，所述受试者未患有所述皮肤疾病或病症。
  59. 根据权利要求1-58中任一项所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症包括脱发症、体臭、大疱性皮炎、皮肤干燥、湿疹、多形性红斑、红皮病、脂肪萎缩症、发色改变、毛发质地异常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化过度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改变、指甲变色、指甲丢失、指甲隆起、皮肤疼痛、手足综合征、光敏感性、瘙痒症、紫癜、痤疮样皮疹、斑丘疹、头皮疼痛、皮肤萎缩、皮肤色素沉着过多(skin hyperpigmentation)、皮肤色素减退(skin hypopigmentation)、皮肤硬结、皮肤溃疡、Stevens-Johnson综合征、皮下气肿、毛细血管扩张、中毒性表皮坏死、皮疹和/或荨麻疹。
  60. 根据权利要求1-59中任一项所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症为皮疹。
  61. 根据权利要求1-60中任一项所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症的严重程度为依据NCI-CTCAE中的第1级或其以上、第2级或其以上、第3级或其以上、第4级或其以上，或者第5级。
  62. 根据权利要求1-61中任一项所述的用途，其中所述受试者包括癌症患者。
  63. 根据权利要求62所述的方法，其中所述皮肤疾病或病症的患处与癌症的患处不同。
  64. 根据权利要求1-63中任一项所述的用途，其中所述药物基本上不影响所述抗肿瘤剂的治疗效果。
  65. 根据权利要求1-64中任一项所述的用途，其中抗肿瘤剂和一种或多种其他疗法联用。
  66. 根据权利要求1-65中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于局部给药。
  67. 根据权利要求1-66中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于透皮给药。
  68. 根据权利要求1-67中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为乳膏、洗液、凝胶、软 膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。
  69. 根据权利要求1-68中任一项所述的用途，其中所述药物的给药部位和所述抗肿瘤剂的给药部位不同。
  70. 根据权利要求62-69中任一项所述的用途，其中所述药物的给药部位不为癌症的发生部位或癌症的潜在转移部位。
  71. 根据权利要求1-70中任一项所述的用途，其中所述药物的给药方式和所述抗肿瘤剂的给药方式不同。
  72. 根据权利要求1-71中任一项所述的用途，其中所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物的给药剂量为约0.0001％至约50％。
  73. 根据权利要求1-72中任一项所述的用途，其中所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物的给药剂量为约0.01％至约5.0％。
  74. 预防、缓解和/或治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用权利要求1-73中任一项所述的用途中的所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物。
  75. 根据权利要求74所述的方法，其中所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物为局部施用。
  76. 根据权利要求74-75中任一项所述的方法，其中所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物为透皮施用。
  77. 根据权利要求74-76中任一项所述的方法，其中所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物被制备为乳膏、洗液、凝胶、软膏、油膏、喷剂、脂质体制剂、擦剂和/或气雾剂。
  78. 根据权利要求74-77中任一项所述的方法，其中所述受试者包括癌症患者。
  79. 根据权利要求78所述的方法，其中所述癌症患者曾经、正在和/或将来被施用抗肿瘤剂。
  80. 根据权利要求74-79中任一项所述的方法，其中所述药物的给药浓度为约0.0001％至约50％。
  81. 根据权利要求74-80中任一项所述的方法，其中所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物的给药浓度为约0.01％至约5.0％。
  82. 根据权利要求74-81中任一项所述的方法，其中所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物在施用所述抗肿瘤剂之前、同时或者之后施用。
  83. 权利要求1-73中任一项所述的用途中的所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、 或其溶剂化物，其用于预防、缓解和/或治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症。
  84. 药物组合物，其包括权利要求1-73中任一项所述的用途中的所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
  85. 药物组合，其包括权利要求1-73中任一项所述的用途中的所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物和抗肿瘤剂。
  86. 试剂盒，其包括权利要求1-73中任一项所述的用途中的所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素变体或其溶剂化物和抗肿瘤剂。
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