CN112533606B - Jak激酶抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途 - Google Patents
Jak激酶抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112533606B CN112533606B CN201980052669.6A CN201980052669A CN112533606B CN 112533606 B CN112533606 B CN 112533606B CN 201980052669 A CN201980052669 A CN 201980052669A CN 112533606 B CN112533606 B CN 112533606B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- egfr
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- day
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 title claims abstract 8
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 title claims description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 16
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 53
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 53
- -1 peicitinib Chemical compound 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000035986 JAK-STAT signaling Effects 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 3
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 3
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 3
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 3
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 2
- LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZZKEPGENYLQSC-FIBGUPNXSA-N 6-(cyclopropanecarbonylamino)-4-[2-methoxy-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)anilino]-N-(trideuteriomethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC(=C(N=N1)C(=O)NC([2H])([2H])[2H])NC1=C(C(=CC=C1)C1=NN(C=N1)C)OC BZZKEPGENYLQSC-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124282 BMS-986165 Drugs 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HKMXSVZYKLTDAP-HZPDHXFCSA-N C[C@@H]1CN(CCN1C)[C@@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1F)NC=1C(=NN(C=1)C)OC)C Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1C)[C@@H](C(=O)NC=1C=CC=C2C(=CNC=12)C1=NC(=NC=C1F)NC=1C(=NN(C=1)C)OC)C HKMXSVZYKLTDAP-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 2
- IUEWXNHSKRWHDY-PHIMTYICSA-N abrocitinib Chemical compound C1[C@@H](NS(=O)(=O)CCC)C[C@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 IUEWXNHSKRWHDY-PHIMTYICSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 2
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000778 olmutinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 2
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009876 poziotinib Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229950003046 tesevatinib Drugs 0.000 description 2
- HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N tesevatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC[C@@H]3C[C@@H]4CN(C)C[C@@H]4C3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N (3S,4R)-3-ethyl-4-(1,5,7,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),3,7,9,11-pentaen-12-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC[C@@H]1CN(C(=O)NCC(F)(F)F)C[C@@H]1C1=CN=C2N1C(C=CN1)=C1N=C2 WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- FSXCKIBROURMFT-VGSWGCGISA-N (3ar,6ar)-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-1-methyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)N3C[C@@H]4N(C)CC[C@@H]4C3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 FSXCKIBROURMFT-VGSWGCGISA-N 0.000 description 1
- MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N (5z)-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-(1-methylindol-5-yl)-1,2,4-triazolidin-3-one Chemical compound O=C1C=C(O)C(C(C)C)=C\C1=C\1N(C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C(=O)NN/1 MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N 0.000 description 1
- SADXACCFNXBCFY-IYNHSRRRSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-3-[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\[C@@H]3N(CCC3)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 SADXACCFNXBCFY-IYNHSRRRSA-N 0.000 description 1
- OVAGJAAQMBYZDS-FXSDFHGDSA-N (z)-but-2-enedioic acid;6-n-[(1s)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-n-pyrazin-2-ylpyridine-2,6-diamine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N([C@@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(N=1)=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=1NC1=CN=CC=N1 OVAGJAAQMBYZDS-FXSDFHGDSA-N 0.000 description 1
- XCZIYUDQUDWQHI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC=1C=C(C(C)(C)C(F)(F)F)ON=1 XCZIYUDQUDWQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSOHOUHPUOAXIN-UHFFFAOYSA-N 2-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-9-propan-2-yl-8-n-pyridin-3-ylpurine-2,8-diamine Chemical compound N=1C2=CN=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)N=C2N(C(C)C)C=1NC1=CC=CN=C1 WSOHOUHPUOAXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 4-n-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)phenyl]-6-n-[(4r)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C[C@@H]1COC(NC=2C=C3C(NC=4C=C(Cl)C(OCC=5SC=CN=5)=CC=4)=NC=NC3=CC=2)=N1 UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NGFFVZQXSRKHBM-FKBYEOEOSA-N 5-[[(1r,1as,6br)-1-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1a,6b-dihydro-1h-cyclopropa[b][1]benzofuran-5-yl]oxy]-3,4-dihydro-1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1N=CC=C2OC(C=C1[C@@H]23)=CC=C1O[C@@H]3[C@H]2C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 NGFFVZQXSRKHBM-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- OYFMQDVLFYKOPZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(4-fluoro-3-methoxy-5-methylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC1=C(F)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3C=C4NC(=O)OC4=CC=3)C(C)=CN=2)=C1 OYFMQDVLFYKOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N 5-chloro-2-n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-4-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CN=1)C(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC=1C=C(C)NN=1 PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DADAEARVGOQWHV-OSYLJGHBSA-N CC1=CC(NC2=NC(N[C@H]3C[C@@H]4CC[C@H](C3)N4CCC#N)=C3C=CC=NC3=C2)=NN1 Chemical compound CC1=CC(NC2=NC(N[C@H]3C[C@@H]4CC[C@H](C3)N4CCC#N)=C3C=CC=NC3=C2)=NN1 DADAEARVGOQWHV-OSYLJGHBSA-N 0.000 description 1
- GHKOONMJXNWOIW-UHFFFAOYSA-N CN(CCN(C1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)NC1=NC=CC(=N1)C1=CN(C2=CC=CC=C12)C)OCC(F)(F)F)C)C Chemical compound CN(CCN(C1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)NC1=NC=CC(=N1)C1=CN(C2=CC=CC=C12)C)OCC(F)(F)F)C)C GHKOONMJXNWOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BUWBRTXGQRBBHG-MJBXVCDLSA-N FC1([C@@H](C1)C(=O)N1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=NN(C=1)C)F Chemical compound FC1([C@@H](C1)C(=O)N1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=NN(C=1)C)F BUWBRTXGQRBBHG-MJBXVCDLSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010086229 SYN-004 Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024481 Signal transducer and activator of transcription 5A Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N [4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] (2r)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC(=O)N3[C@@H](CN(C)CC3)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940010849 brepocitinib Drugs 0.000 description 1
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 1
- HISXHQFAOANCJX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid 4-ethyl-N-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCN1CCN(CC1)C(=O)Nc1cc2c(Nc3cccc(c3)C#C)ncnc2cc1OC HISXHQFAOANCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229950008925 depatuxizumab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950004161 ganetespib Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- NLFLXLJXEIUQDL-UHFFFAOYSA-N gusacitinib Chemical compound C1CC(O)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(N2CCC(CC#N)CC2)=NC2=C1C(=O)NN=C2 NLFLXLJXEIUQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070759 ifidancitinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950009767 lifirafenib Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121300 mavelertinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- JYIUNVOCEFIUIU-GHMZBOCLSA-N n-[(3r,4r)-4-fluoro-1-[6-[(3-methoxy-1-methylpyrazol-4-yl)amino]-9-methylpurin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=NN(C)C=C1NC1=NC(N2C[C@H]([C@H](F)C2)NC(=O)C=C)=NC2=C1N=CN2C JYIUNVOCEFIUIU-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- POOPTPRMXSYFRV-HNNXBMFYSA-N n-[(8s)-4-amino-5-quinolin-3-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[5,4-b]indolizin-8-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C3=C4CC[C@@H](CN4C=4N=CN=C(C3=4)N)NC(=O)C=C)=CN=C21 POOPTPRMXSYFRV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KJBZQIKLKWQVLL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(7-methyl-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methoxy]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCC11CC(COC=2C(=CC3=C(NC=4C=C(Cl)C(F)=CC=4)N=CN=C3C=2)NC(=O)C=C)C1 KJBZQIKLKWQVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMUKJEHWLJBODV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.FC1=CC=CC(COC=2C(=CC(NC=3C4=CC(NC(=O)C=C)=CC=C4N=CN=3)=CC=2)Cl)=C1 ZMUKJEHWLJBODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229950000908 nazartinib Drugs 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- AZSRSNUQCUDCGG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxy-5-(prop-2-enoylamino)anilino]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C(C=C)(=O)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=CC=CC=C12)C)C(=O)OC(C)C)OC)N(C)CCN(C)C AZSRSNUQCUDCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- YNCMLFHHXWETLD-UHFFFAOYSA-N pyocyanin Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2N=C2C1=CC=CC2=O YNCMLFHHXWETLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940075576 pyrotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WAKIMVYUBWMMHJ-FXRZFVDSSA-N tarloxotinib bromide Chemical compound [Br-].CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1C[N+](C)(C)C\C=C\C(=O)NC(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 WAKIMVYUBWMMHJ-FXRZFVDSSA-N 0.000 description 1
- 229950008044 tarloxotinib bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229950000088 upadacitinib Drugs 0.000 description 1
- 208000026517 ureter neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011476 ureteral benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006605 varlitinib Drugs 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
JAK激酶抑制剂与人表皮生长因子受体EGFR抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
Description
本申请要求申请日为2018年9月12日的中国专利申请CN201811060976.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开属于医药领域，涉及JAK激酶抑制剂与人表皮生长因子受体抑制剂(EGFRi)联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术
非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85％，约75％的NSCLC患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。对于晚期或转移性NSCLC患者选择合适的系统性治疗方式仍在临床上存在很大的需求。NSCLC又可分为鳞状细胞癌与非鳞状细胞癌。非鳞状细胞癌包括腺癌、大细胞癌及其他亚型细胞癌。非鳞状细胞癌患者再按照有无驱动突变基因(EGFR突变或ALK基因重排)进一步分类。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。EGFR的过度表达已在许多人类恶性疾病中报道，包括膀胱癌、脑肿瘤、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾脏癌。在许多情况下，EGFR的过度表达与患者的预后不良有关。
Janus激酶(JAK)是一类酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。JAKs在多种细胞因子的信号传导过程中发挥重要作用。JAK1、JAK2及TYK2广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3主要分布于淋巴细胞中。JAK3能与细胞因子受体共有的γ链(Fcγ)特异性非共价结合，JAK1则与beta链相结合，两者共同为为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15细胞因子所激活。JAK2在促红细胞生成素(EPO)信号通路中起到重要作用，包括促红细胞分化和激活信号转导和转录激活子(Signal Transducer and Activator of Transcription，STAT)。
JAK-STAT信号转导途径是蛋白质之间的相互作用的细胞中的一个链，并参与例如进程免疫，细胞分裂，细胞死亡和肿瘤形成。该途径将信息从细胞外的化学信号传递到细胞核，从而通过称为转录的过程激活基因。JAK-STAT信号传导有三个关键部分：Janus激酶(JAK)，信号转导和转录蛋白激活因子(STATs)，以及受体(结合化学信号)。破坏的JAK-STAT信号传导可导致多种疾病，例如皮肤病，癌症和影响免疫系统的病症(Science.296(5573)：1653-5)。由于JAK-STAT信号传导可以允许参与细胞分裂的基因的转录，过量JAK-STAT信号传导的一个潜在影响是癌症形成。高水平的STAT激活与癌症有关，特别是，大量的STAT3和STAT5激活主要与更危险的肿瘤相关(British Journal of Cancer.113(3)：365-371.)。越来越多的证据表明，通过JAK-STAT(信号转导和转录激活因子)途径发出信号可能是EGFR突变NSCLC患者对EGFR TKI治疗耐药的一个因素。因此，阻断JAK和EGFR活性可以在一些患者中提供改善的靶向治疗益处。
现有技术公开了一些CDK激酶抑制剂与EGFR激酶抑制剂的联用，具体的，文献Synergistic anti-tumor effect of combined inhibition of EGFR and JAK/STAT3pathways in human ovarian cancer中公开一种JAK2抑制剂AZD1480联用吉非替尼对于卵巢癌治疗表现出协同效果。
WO2013091539提供了一种有效的JAK激酶抑制剂，其结构如式I所示，WO2014194741公开了式I所示JAK激酶抑制剂的硫酸氢盐，
WO2016054987A公开了一种结构如式(II)所示的4-取代-2-(N-(5-烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物，该化合物具有抑制L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体的活性，可以用来治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病，WO2017161937公开了式(II)所示EGFR抑制剂的甲磺酸盐，
本公开提供了一种新的JAK激酶抑制剂联合EGFR抑制剂在制备预防或治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
发明内容
本公开提供一种JAK激酶抑制剂与EGFR抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
本公开所述肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、非小细胞肺癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌，优选非小细胞肺癌。
本公开所述JAK激酶抑制剂与EGFR抑制剂联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，所述肿瘤疾病为EGFR突变的肿瘤疾病。
本公开所述的EGFR突变的肿瘤疾病优选为非小细胞肺癌，优选的EGFR突变体选自L858R EGFR突变体和/或T790M EGFR突变体。
在一些实施方式中，本公开所述的非小细胞肺癌选自鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌，优选非磷状细胞癌，其中非磷状细胞癌可以是腺癌、大细胞癌及其他亚型细胞癌。
在一些实施方式中，所述的JAK激酶抑制剂选自PF-06826647、tofacitinib、SNA-125、TD-1473、upadacitinib、ilginatinib maleate、peficitinib、momelotinib、panobinostat、AZD-4205、itacitinib、baricitinib、ganetespib、filgotinib、BMS-986165、PF-06700841、PF-04965842、ATI-502、ATI-501、pacritinib、ruxolitinib、WP-1066、ASN-002、INCB-054707、cerdulatinib、TG-02、fedratinib、INCB-52793、PF-06651600、ENMD-2076、TD-3504、delgocitinib、vidofludimus、delgocitinib、R-348或式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐，优选tofacitinib、itacitinib、AZD-4205、peficitinib、baricitinib、filgotinib、BMS-986165、PF-04965842、ruxolitinib或式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐，最优选式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐，
在一些实施方式中，所述的EGFR抑制剂选自osimertinib、gefitinib、erlotinib、olmutinib、icotinib、pyrotinib、vandetanib、brigatinib、dacomitinib、afatinib、neratinib、lapatinib、ABT-414、varlitinib、HLX-07、tesevatinib、theliatinib、epitinib succinate、S-222611、poziotinib、AST-2818、GNS-1480、mavelertinib、AP-32788、AZD-3759、nazartinib、Sym-013、tesevatinib、allitinib tosylate、tarloxotinibbromide、poziotinib、CK-101、QL-1203、JNJ-61186372、SKLB-1028、TAS-121、Hemay-020、Hemay-022、NRC-2694-A、simotinibhydrochloride、vandetanib、SPH-1188-11、GR-1401、SYN-004、ABBV-221、MP-0274、GC-1118、BPI-15000、DBPR-112、Pirotinib、PB-357、lifirafenib、SCT-200、QLNC-120、agerafenib hydrochloride或式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐中的至少一种，优选olmutinib、afatinib、osimertinib、CK-101、erlotinib、icotinib、gefitinib或式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐中的至少一种，最优选式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，
在一些实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1-1000mg，所述EGFR抑制剂1-1000mg。
本公开中所述的JAK激酶抑制剂的剂量选自本公开
1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg。
本公开所述的EGFR抑制剂的剂量选自1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。
在一些实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次，所述EGFR抑制剂的剂量选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次。
在一些实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1-600mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂的剂量选自1-500mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1-200mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂的剂量选自1-500mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1-100mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂的剂量选自1-500mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
在一些实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1mg、2mg、4mg、6mg、8mg，给药频次是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、或一日三次，所述EGFR抑制剂剂量选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、或一日三次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自1-200mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂剂量选自1-500mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自1mg、2mg、4mg、6mg、8mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂剂量选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、或一日三次，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、或一日三次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1-200mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自1-500mg，给药频次可以是一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1mg、2mg、4mg、6mg、8mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐剂量选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次，式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐剂量选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐剂量选自1-200mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自1-500mg，给药频次可以是一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
可选的实施方案中，所述JAK激酶抑制剂是式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，所述EGFR抑制剂是式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，其中式(I)所示化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐剂量选自1mg、2mg、4mg、6mg、8mg，给药频次可以是一日一次或一日二次，式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐的剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg，给药频次是一日一次。
本公开所述药物的可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。
在一些实施方式中，所述式(I)所示化合物的可药用盐为硫酸氢盐。
在一些实施方案中，所述式(II)所示化合物的可药用盐为甲磺酸盐。
本公开所述联合的给药途自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射，优选口服给药。
本公开还提供一种上述JAK激酶抑制剂与EGFR抑制剂以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本公开还提供了一种治疗肿瘤疾病的方法，包括向患者施用有效量上述JAK激酶抑制剂与有效量的上述EGFR抑制剂。
本公开还提供了一种用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途的药物试剂盒，其中包装有本公开所述的JAK激酶抑制剂与EGFR抑制剂的药物组合物。
本公开将JAK激酶抑制剂与EGFR抑制剂联合给药，从而增强了治疗肿瘤疾病的药物中的效果。
本公开中所述的“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的JAK激酶抑制剂和至少一种剂量的EGFR抑制剂，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予JAK激酶抑制剂和EGFR抑制剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予JAK激酶抑制剂和EGFR抑制剂。
附图说明
图1.式(II)所示化合物甲磺酸盐、式(I)所示化合物硫酸氢盐单用或二者合用对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的疗效；
图2.式(II)所示化合物甲磺酸盐、式(I)所示化合物硫酸氢盐对荷瘤裸小鼠体重的影响。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，并非限定本公开的实质和范围。
实验目的
评价式(I)所示化合物硫酸氢盐(实验中代号药物A)与式(II)所示化合物甲磺酸盐(实验中代号药物B)联用对人肺癌H1975(EGFRL858R/T790M)裸小鼠皮下移植瘤的疗效。
药物信息
式(I)所示化合物硫酸氢盐采用WO2014194741公开的方法制备；式(II)所示化合物甲磺酸盐采用WO2017161937中公开的方法制备。均用0.1％Tween80和0.5％CMC配制并稀释。
细胞
人H1975肺癌细胞购自中国科学院细胞库。H1975细胞用10cm培养皿贴壁培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清以及青、链霉素，于37℃、含5％C02空气的培养箱中培养。一周2-3次传代，当细胞呈指数生长期时，胰酶消化、收集细胞，计数，接种。
实验动物
BALB/c裸小鼠，6-7周，♀，购自上海灵畅生物科技有限公司。生产许可证号：SCXK(沪)2013-0018；动物合格证号2013001834447。饲养环境：SPF级。
实验步骤
裸小鼠皮下接种5.5×106人H1975肺癌细胞，待肿瘤生长至100-200mm3后，根据肿瘤体积将动物分组(D0)。小鼠灌胃给药(i.g.)，每天1次(QD)或每天2次(BID)；给药体积10mL/kg；溶剂组给予相同体积的“溶剂”(0.1％Tween80+0.5％CMC)；具体给药剂量和给药方案见表1。每周测2次肿瘤体积，称小鼠体重，记录数据。
本实验动物的使用及福利遵照国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC)的规定执行。每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察受试物和药物对动物日常行为表现的影响如行为活动，体重变化，外观体征等。
实验指标
实验指标为考察药物对肿瘤生长的影响，具体指标为T/C％或抑瘤率TGI(％)。每周
二次用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100。
如果肿瘤比起始体积缩小，即T＜T0或C＜C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结束后，在最后1次给药后2、8小时取瘤组织，液氮速冻，-70℃保存、备用。
统计学分析
二组肿瘤体积之间比较采用双尾Student’s t检验，P＜0.05定义为有统计学显著性差异。
结果
药物B(5mg/kg，i.g.，QD×12)抑制人肺癌H1975(EGFRL858R/T790M)裸小鼠皮下移植瘤的生长，抑瘤率为47％；药物A(10、30mg/kg，i.g.，BID×12)对H1975皮下移植瘤的抑瘤率分别为-24％、5％；二者合用抑瘤率分别提高到70％和90％，其中药物A 30mg/kg+药物B 5mg/kg合用组显著强于单药疗效(P＜0.01，与单药比较)；荷瘤小鼠对以上药物均能很好耐受，没有明显体重减轻等症状发生。结果说明药物A与药物B合用对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤有协同增效作用。
表1.药物A与药物B单用或二者合用对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的
疗效
D0：第一次给药时间；P值指与溶剂相比；*P＜0.05，**P＜0.01，与药物B 5mg/kg比较。
结论
式(II)所示化合物甲磺酸盐(5mg/kg，i.g.，QD×12)抑制人肺癌H1975(EGFRL858R /T790M)裸小鼠皮下移植瘤的生长；式(I)所示化合物硫酸氢盐(10、30mg/kg，i.g.，BID×12)对H1975皮下移植瘤没有明显疗效；二者合用抑瘤率显著提高(P＜0.01)。荷瘤小鼠对以上药物均能很好耐受。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (12)
1.一种JAK激酶抑制剂与EGFR抑制剂联合在制备预防或治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，所述的JAK激酶抑制剂为式(I)所示化合物或其复合物或其可药用盐，
所述的EGFR抑制剂为式(II)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐中的至少一种，
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的非小细胞肺癌为EGFR突变的非小细胞肺癌。
3.根据权利要求2所述的用途，其中EGFR突变体选自L858R EGFR突变体和/或T790MEGFR突变体。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的非小细胞肺癌选自鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的非小细胞肺癌为非磷状细胞癌。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述的JAK激酶抑制剂的剂量选自1-1000mg，给药频次为一日一次、一日二次或一日三次；EGFR抑制剂的剂量范围选自1-1000mg，给药频次为一日一次、一日二次或一日三次。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述JAK激酶抑制剂的剂量选自1-600mg；EGFR抑制剂的剂量范围选自1-500mg。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述的JAK激酶抑制剂给药频次为一日一次或一日两次，给药剂量选自1-600mg；EGFR抑制剂给药频次为一日一次，给药剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述式(I)所示化合物的可药用盐为硫酸氢盐。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述式(II)所示化合物的可药用盐为甲磺酸盐。
11.一种药物组合物，包含权利要求1-10任一项所述的JAK激酶抑制剂与EGFR抑制剂，以及一种或多种可药用载体、赋形剂、稀释剂。
12.一种药物试剂盒，其中包含权利要求11所述的药物组合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811060976 | 2018-09-12 | ||
| CN2018110609762 | 2018-09-12 | ||
| PCT/CN2019/105250 WO2020052575A1 (zh) | 2018-09-12 | 2019-09-11 | Jak激酶抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112533606A CN112533606A (zh) | 2021-03-19 |
| CN112533606B true CN112533606B (zh) | 2023-04-04 |
Family
ID=69777403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980052669.6A Active CN112533606B (zh) | 2018-09-12 | 2019-09-11 | Jak激酶抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112533606B (zh) |
| TW (1) | TWI754170B (zh) |
| WO (1) | WO2020052575A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2020289484A1 (en) * | 2019-06-07 | 2021-12-23 | Emory University | KRAS G12V mutant binds to JAK1, inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods related thereto |
| TW202211923A (zh) * | 2020-07-27 | 2022-04-01 | 美商光譜製藥公司 | 波奇替尼(poziotinib)於非小細胞肺癌之治療 |
| CN114099514A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-03-01 | 上海岸阔医药科技有限公司 | 预防或治疗egfr功能异常相关的副作用的方法 |
| CN116635026A (zh) * | 2020-12-29 | 2023-08-22 | 上海岸阔医药科技有限公司 | 治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的试剂和方法 |
| CN115137832B (zh) * | 2022-07-07 | 2023-11-17 | 中国医学科学院皮肤病医院(中国医学科学院皮肤病研究所) | 一种jak抑制剂的用途及其抗毛霉感染实验方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2012357296B2 (en) * | 2011-12-21 | 2017-04-13 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method therefor, and medicinal uses thereof |
| EP3205650B1 (en) * | 2014-10-11 | 2021-08-04 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | Egfr inhibitor, and preparation and application thereof |
-
2019
- 2019-09-11 WO PCT/CN2019/105250 patent/WO2020052575A1/zh active Application Filing
- 2019-09-11 CN CN201980052669.6A patent/CN112533606B/zh active Active
- 2019-09-11 TW TW108132822A patent/TWI754170B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020052575A1 (zh) | 2020-03-19 |
| TW202024067A (zh) | 2020-07-01 |
| TWI754170B (zh) | 2022-02-01 |
| CN112533606A (zh) | 2021-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112533606B (zh) | Jak激酶抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途 | |
| Lindsey et al. | Epidermal growth factor signaling in transformed cells | |
| US11291667B2 (en) | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds | |
| US9828412B2 (en) | Short peptide targeting EPS8 binding with EGFR and use thereof | |
| CN111818925B (zh) | Cdk4/6抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途 | |
| CN113301895B (zh) | 多靶点酪氨酸激酶抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
| WO2006077793A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CN110478487A (zh) | 一种大环内酯化合物在逆转肿瘤多药耐药增强抗肿瘤疗效方面的应用 | |
| KR20140056190A (ko) | 두경부 편평세포암종의 치료를 위한 상승작용성 약학 조합물 | |
| US20210145834A1 (en) | Combination of poziotinib with cytotoxic agent and/or other molecularly targeted agent and use thereof | |
| CN116212030A (zh) | 包含阿兹夫定的抗肿瘤药物组合物 | |
| CN118510518A (zh) | 包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物和EGFR抑制剂的药物组合 | |
| WO2002041828A2 (en) | Houttuyninum compositions and methods for inhibiting the activity of erbb-2 based thereon | |
| CN113440615B (zh) | 包含蛋白激酶抑制剂和化疗药物的药物组合物及其用途 | |
| US20120064090A1 (en) | Therapeutic agent for cancer having reduced sensitivity to molecular target drug and pharmaceutical composition for enhancing sensitivity to molecular target drug | |
| CN114569619A (zh) | Pi3k抑制剂单用或联合egfr抑制剂在制备治疗头颈癌或胃癌的药物中的用途 | |
| CN112118840B (zh) | 用于预防或治疗实体癌或血癌的包含1,2-萘醌衍生化合物的药物组合物 | |
| TW202435855A (zh) | 包含阿茲夫定的抗腫瘤藥物組合物 | |
| US20230087844A1 (en) | Use of n2-quincline or isoquinoline substituted purine derivatives in cancer treatment | |
| TW202404598A (zh) | 用於具有突變之癌症之組合物及治療 | |
| CN115040523A (zh) | Pi3k抑制剂联合雌激素受体拮抗剂在治疗肿瘤疾病中的用途 | |
| CN111821304A (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂联合长春碱类药物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途 | |
| JP2024134541A (ja) | 癌関連線維芽細胞増殖抑制剤 | |
| CN117257959A (zh) | 一种包含Bcl-2抑制剂和STAT抑制剂的药物组合物 | |
| TW202200136A (zh) | 癌治療方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |