TW202211923A - 波奇替尼(poziotinib)於非小細胞肺癌之治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種治療個體之NSCLC之方法。該方法一般包括向有需要之個體投與治療有效量之波奇替尼(poziotinib)或其醫藥學上可接受之鹽。波奇替尼在具有某些導致對習知酪胺酸激酶抑制劑具有抗性之EGFR或HER2外顯子20突變之個體中展現改善功效。

Description

波奇替尼(POZIOTINIB)於非小細胞肺癌之治療
此專利文件係關於波奇替尼(poziotinib)或其醫藥學上可接受之鹽於非小細胞肺癌之治療。
儘管經過多年之研究及預防策略，但肺癌繼續為全世界癌症相關死亡之最常見原因。在10%至15%之歐洲血統患者及大致40%之東亞血統患者中，活化性表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor； EGFR)突變為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)之關鍵驅動器。具有表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor；EGFR-TKI)-敏感性突變之患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之患者之目前照護標準為用第一代或第二代EGFR-TKI，諸如吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)或奧希替尼(osimertinib)治療。
具有最常見活化性 EGFR突變外顯子21 L858R及外顯子19中之缺失(del19)之患者通常對於用諸如埃羅替尼、吉非替尼或阿法替尼之 EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)之療法具有初始實質性反應。相反， EGFR之外顯子20中之突變，佔所有 EGFR突變之5%至10%，一般與重新對EGFR TKI具有抗性相關。具有 EGFR外顯子20插入之患者對於吉非替尼及埃羅替尼之報導反應率很低，在5%，其中中位數無進展存活期(Progression Free Survival；PFS)為1.5個月。LUX-Lung 2、LUX-Lung 3及LUX-Lung 6臨床試驗之組合事後分析顯示，在 EGFR外顯子20插入患者中，對於阿法替尼之反應率為8.7%，其中中位數PFS為2.7個月。此與埃羅替尼、吉非替尼及阿法替尼在典型 EGFR突變中之活性相反，其中反應率為70%，且中位數PFS為10至13個月。
對於 EGFR外顯子20突變而言，其他不可逆EGFR TKI，如來那替尼(neratinib)及達可替尼(dacomitinib) EGFR TKI之活性有限。在來那替尼之II期試驗中，具有外顯子20 EGFR插入NSCLC之三名患者不具有放射反應。在達可替尼之初始I期試驗中，包括具有 EGFR外顯子20插入之六名患者且僅一名患者(具有delAsn770insGlyTyr)具有反應。
人類表皮生長因子2 (HER2 ErbB-2/neu)為ErbB受體酪胺酸激酶家族之成員。 ErbB2基因，其編碼HER2，為一種經由PI3K-AKT及MEK-ERK路徑活化下游傳訊之主要增殖性驅動器。HER2突變由外顯子20中之框內插入組成，導致受體及下游AKT與MEK路徑之組成性活化。
已在大致1%至4%之NSCLC中鑑別出 HER2突變。在初始報導中，在4.2%之整體120例原發性NSCLC及9.8%腺癌中鑑別出HER2激酶域中之突變。671例原發性經切除之NSCLC之後續研究，在1.6%之整體樣本中但在3.9%之腺癌瘤樣本中且更頻繁地在亞洲人族群中發現 HER2突變。包含65名具有NSCLC及HER2突變之患者之迄今為止公開之最大回溯性組在臨床病理性特徵及相關性方面提供重要領悟：僅僅在類似於 EGFR突變之NSCLC之群體之患有腺癌瘤子類型之患者中且主要在女性患者及非吸菸者中發現突變。
EGFR及HER2之外顯子20含有兩個主要區：c-螺旋(EGFR中之殘基762至766及HER2中之殘基770至774)；及c-螺旋後之環(EGFR中之殘基767至774及HER2中之殘基775至783)。EGFR外顯子20插入D770insNPG之晶體學已揭露誘導對第一代TKI具有抗性之殘基764後的插入中的穩定化且脊形活性構形。據報導，在其中插入在c-螺旋後之環中之EGFR外顯子20驅動之NSCLC (EGFR H773insNPH)之源自患者之異種移植(patient derived xenograft；PDX)模型中，發現第三代EGFR TKI奧希替尼(osimertinib) (AZD9291)及羅西替尼(rociletinib) (CO-1696)具有極少活性。
尚不存在針對 HER2外顯子20插入突變NSCLC之FDA批准的靶向療法。化學療法保持轉移性疾病之標準照護，具有嚴重副作用及中等功效。因此，臨床上非常需要鑑別克服在EGFR及HER2中具有外顯子20突變，特定言之插入突變之NSCLC腫瘤之固有藥物抗性的新穎靶向療法。
本專利文件中揭示之療法滿足此種需要。本文件之一態樣提供一種用於治療個體之NSCLC之方法，其中該個體已經測定為具有某些EGFR或HER2突變，包括例如插入突變及點突變。該方法一般包括向有需要之個體投與治療有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽，該個體處於EGFR或HER2外顯子內之至少一個突變的風險下或已經測定為顯示該至少一個突變。在一些實施例中，NSCLC經診斷為局部晚期的。
在一些實施例中，個體已經測定為具有一或多個EGFR外顯子20突變或HER2外顯子20突變，包括例如其他框內插入突變及重複，其中EGFR外顯子突變中之至少一者為EGFR外顯子20插入突變，且其中HER2外顯子突變中之至少一者為HER2外顯子20插入突變。在一些實施例中，個體已經測定為具有僅EGFR外顯子20插入突變或HER2外顯子20插入突變。
在一些實施例中，個體已經測定為具有一或多個EGFR外顯子20插入突變或HER2外顯子20插入突變，其中個體不含EGFR外顯子20點突變。在一些實施例中，個體不含EGFR T790M突變。在一些實施例中，個體不含EGFR外顯子20點突變。
在一些實施例中，個體已經測定為具有2、3或4個EGFR外顯子20插入突變或HER2外顯子20插入突變。
在一些實施例中，個體已經測定為具有1、2、3、4或更多個選自由以下組成之群之EGFR外顯子20突變： T790M、V769M、V769L、M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH及P772_H773insYNP。
在一些實施例中，個體已經測定為具有1、2、3、4或更多個選自由以下組成之群之EGFR外顯子20突變：M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH及P772_H773insYNP。
在一些實施例中，個體已經測定為具有1、2、3、4或更多個選自由以下組成之群之HER2外顯子20突變：T790M、A775_G776insYVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVVMA、A775_G776insYVMS、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insC、Y772_V773insM、Y772dupYVMA、Y772_A775dup、A775_G776insI、G776delinsVC、G776delinsVV、G776delinsLC、G776delinsIC、G776_V777delinsCVC、G776delinsAVG、M774delinsWLV、G776delinsLC、G778_S779InsCPG、G778_P780dup、G778dupGSP、G776V/S、776 ＞ VC、G776 ＞ IC、G776 ＞ LC、V777L/M、G778insLPS、P780insGSP、L786V、G778insGCP、G778_S779insCPG、G780_P781dupGSP、V777_G778insCG、G776_V777insVC及P780_Y781insGSP。
在一些實施例中，個體已經測定為具有1、2、3、4或更多個選自由以下組成之群之HER2外顯子20突變：A775_G776insYVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVVMA、A775_G776insYVMS、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insC、Y772_V773insM、Y772dupYVMA、Y772_A775dup、A775_G776insI、G776delinsVC、G776delinsVV、G776delinsLC、G776delinsIC、G776_V777delinsCVC、G776delinsAVG、M774delinsWLV、G776delinsLC、G778_S779InsCPG、G778_P780dup、G778dupGSP、G776V/S、776 ＞ VC、G776 ＞ IC、G776 ＞ LC、V777L/M、G778insLPS、P780insGSP、L786V、G778insGCP、G778_S779insCPG、G780_P781dupGSP、V777_G778insCG、G776_V777insVC及P780_Y781insGSP。
在一些實施例中，個體先前未接受針對NSCLC之全身性治療。在一些實施例中，個體先前已經接受針對NSCLC之全身性治療，包括酪胺酸激酶抑制劑、免疫檢查點抑制劑或VEGF抑制劑，諸如埃羅替尼、吉非替尼、達可替尼、奧希替尼、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿法替尼(afatinib)、德瓦魯單抗(durvalumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、納武單抗(nivolumab)及帕博利珠單抗(pembrolizumab)。
在一些實施例中，NSCLC對先前投與之酪胺酸激酶抑制劑及/或VEGF抑制劑具有抗性。在一些實施例中，個體具有由先前投與之酪胺酸激酶抑制劑引起之後天性EGFR突變。在一些實施例中，個體對奧希替尼具有抗性。在一些實施例中，個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之突變：C797S、L792、G796D/S/R、L792F/Y/H、C797G及L718Q。
在一些實施例中，個體已經測定為具有非典型突變或一或多個外顯子18至21活化突變。在一些實施例中，個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR活化突變：E709X、E709_T710del insD、L718X、G719X、I740_K745dupIPVAIK、L747X、A750P、S768I、S768I/V769L、S768I/V774M、L833V及L861Q。在一些實施例中，個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之HER2活化突變：S310F、I655V、L755X、I767M、D769X、V777X、L786V、V842I及L869R。在一些實施例中，個體不含EGFR及HER2外顯子20插入突變、外顯子19缺失、L858R及HER2 T981I突變。
在一些實施例中，經口投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以2至20 mg之日劑量投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以8 mg、10 mg、12 mg、14 mg、16 mg或24 mg之日劑量投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，一天一次投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，一天兩次(例如6 mg BID、7 mg BID、8 mg BID等)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
另一態樣提供一種治療或預防個體之CNS癌轉移之方法，其中個體已經診斷為罹患癌症。該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，個體已經診斷為罹患肺癌。在一些實施例中，個體已經診斷為罹患小細胞肺癌(small cell lung cancer；SCLC)。在一些實施例中，個體已經診斷為罹患非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，個體已經測定為罹患CNS癌轉移。在一些實施例中，個體已經測定為未罹患CNS癌轉移。
在一些實施例中，個體已經測定為在一或多個選自由以下組成之群之位置處具有EGFR外顯子20插入突變：762E、763A、764Y、765V、766M、767A、768S、769V、779D、771N、772P、773H、774V及775CR。在一些實施例中，個體先前已經接受用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療。在一些實施例中，個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR外顯子20突變：M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH及P772_H773insYNP。在一些實施例中，EGFR外顯子突變中之至少一者為EGFR外顯子20插入突變，且其中HER2外顯子突變中之至少一者為HER2外顯子20插入突變。
在一些實施例中，個體先前未接受用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療。在一些實施例中，個體先前已經接受一線、兩線、三線或更多線針對癌症之療法，該癌症為NSCLC。在一些實施例中，個體先前已經接受用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療。
在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，以約8 mg、約10 mg、約12 mg或約16 mg之單一或分次日劑量投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣揭示一種治療個體之非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中個體已經測定為具有一或多個HER2外顯子20插入突變且已接受至少一線針對NSCLC之療法。在一些實施例中，EGFR外顯子突變中之至少一者為EGFR外顯子20插入突變，及/或其中HER2外顯子突變中之至少一者為HER2外顯子20插入突變。
另一態樣揭示一種治療或預防個體之CNS癌轉移之方法，其中個體已經診斷為罹患癌症且具有HER2外顯子20突變，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，EGFR外顯子突變中之至少一者為EGFR外顯子20插入突變，及/或其中HER2外顯子突變中之至少一者為HER2外顯子20插入突變。
另一態樣揭示一種在治療患有癌症之個體中減少不良事件之方法，其包含向有需要之個體一天兩次投與治療有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量在約10 mg至約20 mg範圍內。
此專利文件之各種實施例揭示用波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療NSCLS之方法。特定言之，已發現波奇替尼在具有某些EGFR或HER2外顯子20突變之患者中展現改善功效，該等突變導致對習知酪胺酸激酶抑制劑具有抗性。
儘管以下文字可參考或例示治療NSCLC之方法之具體實施例，但不意欲將該方法之範疇限於此類特定參考或實例。鑒於實際及經濟考慮，熟習此項技術者可進行各種修改，諸如波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之劑量及投與以及EGFR或HER2外顯子20突變之測定。
如本文所用，除非另外指示，否則冠詞「一(a/an)」係指「一或多個(種)」或「至少一個(種)」。即，藉由不定冠詞「一(a/an)」提及實施例之任何要素或組分不排除存在超過一個要素或組分的可能性。
如本文所用，術語「約」一般係指加或減所指示數之10%。舉例而言，「約10%」可指示9%至11%之範圍，且「約20」可意謂18至22。「約」之其他含義可自上下文顯而易見，諸如舍入，因此，舉例而言，「約1」亦可意謂0.5至1.4。如本文中所用，術語「及/或」包含相關聯的所列項目中的一或多者的任何及所有組合。當在要素清單之前時，諸如「中之至少一者」的表述修飾要素的整個清單，且並不修飾清單的個別要素。當提及給藥方案時，術語「天」、「每天」及其類似者係指在始於子夜且在下一個子夜結束之一個日曆天內的時間。
如本文所用，術語「日劑量」一般係指在同一天期間投與之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之總量。當在同一天期間投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽超過一次時，日劑量一般在多次投與中同等地拆分。
在癌症療法之上下文中，術語「抗性(resistant/resistance)」係指對於一或多種化學治療劑(例如本文所描述之任何藥劑)不反應或對於一或多種化學治療劑呈現降低的反應的癌症。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」及其任何衍生詞意謂治療性療法。提及特定病狀，治療意謂：(1)改善病狀或病狀之生物表現中之一或多者；(2)干擾(a)引起或負責病狀之生物級聯中之一或多個點，或(b)病狀之生物表現中之一或多者；(3)緩解與病狀或其治療相關之症狀、效果或副作用中之一或多者；或(4)減緩病狀或病狀之生物表現中之一或多者之進展。
此外，如本文所用，治療(treating/treatment)及成功治療率可藉由此類量測評估為：(a)本文所定義之無進展存活期(PFS)，其為臨床試驗中治療性干預之第一劑量投與至疾病進展或由於任何原因而死亡的時間；(b)本文所定義之客觀反應率(ORR)，其為使用RECIST v1.1標準，腫瘤大小減少預定義量且持續最小時段之患者的比例；本文所定義之疾病控制率(DCR)，其為在抗癌劑臨床試驗中對於治療性干預達成完全反應、部分反應或穩定的疾病之患有晚期或轉移性癌症之患者的百分比；本文所定義之總存活(OS)率，其為研究或治療組中在其經診斷患有疾病或開始治療疾病後之仍存活某一時段之人的百分比；本文所定義之進展時間(Time to Progression；TTP)，其為自診斷日期或開始治療疾病之日期直至疾病開始變得較差或擴散至身體其他部分的時長；或其他臨床終點或指數，其可直接地或經由一般熟習此項技術者通常已知之替代實驗室標記間接地量測或確認。
如本文所用，術語「有效量」意謂將引起例如研究人員或臨床醫師尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之藥物或醫藥劑的量。此外，術語「治療有效量」意謂任何量，相較於尚未接受此量的對應個體，此量使得疾病、病症或副作用之治療、治癒、預防或改善出現改善，或使得疾病或病症之進展速率降低。該術語在其範疇內亦包括有效增強正常生理功能之量。特定劑量可容易地由一般熟習此項技術者使用常規程序來測定。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑」係指藥理學上及/或生理學上與個體及活性組分相容的載劑及/或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於pH調節劑、界面活性劑、佐劑及離子強度增強劑。舉例而言，pH調節劑包括但不限於磷酸鹽緩衝溶液；界面活性劑包括但不限於陽離子、陰離子或非離子界面活性劑，例如妥文(Tween)-80；離子強度增強劑包括但不限於氯化鈉。
如本文所用，術語「有需要之個體」係指罹患與EGFR (HER1)或HER2或其任何突變體之過度表現相關之病狀或疾病，將得益於投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽或其另外包含醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組合物的個體或患者。此類個體尤其包括對於典型或非典型EGFR或HER2突變呈陽性或罹患該突變，即EGFR外顯子20插入突變或HER2外顯子20插入突變的彼等NSCLC患者。
如本文所用，片語局部晚期NSCLC各別地意謂已自其開始的地方擴散至附近組織或淋巴結之NSCLC。如本文所用，術語「轉移性(metastatic)」或「癌轉移(metastasis)」係指癌症自初始位點(其開始之地方)擴散至體內其他地方。
如本文所用，術語「全身性療法」包括習知療法，諸如立體定位身體放射治療、化學療法、輻射治療、手術及免疫療法。
如本文所用，術語「野生型」在此項技術中應理解為且係指在無基因修飾之原生群體中存在之多肽或多核苷酸序列。亦如此項技術中所理解，「突變體」包括相較於分別在野生型多肽或多核苷酸中發現之對應胺基酸或核酸具有至少一個對之胺基酸或核酸之修飾的多肽或多核苷酸序列。該術語突變體中包括單核苷酸多型性(Single Nucleotide Polymorphism；SNP)，其中相較於最普遍發現(野生型)之核酸股，核酸股序列中存在單一鹼基對差異。藉由已知方法鑑別癌症，該等癌症為EGFR或HER2之野生型或突變體或具有EGFR或HER2基因擴增或具有EGFR或HER2蛋白過度表現。
如本文所用，「外顯子20插入突變」包括框內插入突變及重複。
此專利文件之一態樣提供一種治療個體之非小細胞肺癌(NSCLC)之方法。方法包括向個體投與有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
波奇替尼為基於喹唑啉之pan-HER抑制劑，其經由EGFR家族之酪胺酸激酶受體以及HER受體突變不可逆地阻斷傳訊，該等酪胺酸激酶受體包括人類表皮生長因子受體(HER1/ErbB1/EGFR)、HER2 (ErbB2)及HER4 (ErbB4)。此轉而導致抑制過度表現此等受體之腫瘤細胞之增殖。已充分確立，若干惡性腫瘤，包括肺癌、乳癌、胃癌、大腸直腸癌、頭癌及頸癌以及胰臟癌瘤與EGFR受體家族成員中之突變或該等成員之過度表現相關。投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽可導致抑制過度表現此等受體之腫瘤細胞之增殖。波奇替尼之化學式為以下顯示之1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基]-哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
Figure 02_image001
醫藥學上可接受之鹽可為無機酸鹽、有機酸鹽或金屬鹽。無機酸鹽可為以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、二硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸及其類似者。有機酸鹽可為以下酸之鹽：甲酸、乙酸、恩波酸(embonic acid)、天冬胺酸、乙醯水楊酸、反丁烯二酸、苯磺酸、樟腦磺酸、乙二磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、脂族單羧酸及二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環戊丙酸、乙磺酸、孕烯酸(gestysic acid)、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羥基萘甲酸、乳酸、乳糖酸、月桂基硫酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏康酸、鄰(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、草酸、對氯苯磺酸、苯基-取代之烷酸、鄰苯二甲酸、丙酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、三級丁基乙酸及三甲基乙酸。金屬鹽可為鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、鍶鹽或鉀鹽。在一個實施例中，波奇替尼呈鹽酸鹽形式。波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽可呈結晶形式或非晶形式，且可以0.1 mg至50 mg之量投與。
待治療之NSCLC可為早期癌症、非轉移癌、原發性癌症、晚期癌症、局部晚期癌、轉移性癌症、緩解中癌症、復發性癌症、輔助情況(adjuvant setting)。在一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性的。
視癌症患者具有之特定外顯子突變而定，波奇替尼相較於化學療法或習知EGFR抑制劑可呈現改善功效。在一些實施例中，NSCLC患者經測定為具有一或多個EGFR外顯子20插入突變或HER2外顯子20插入突變。EGFR外顯子20突變可為螺旋突變、近環突變(near loop mutation)或遠環突變(far loop mutation)。螺旋突變之位置之實例包括762E、763A、764Y、765V及766M。近環突變之位置之實例包括767A、768S、769V、779D、771N及772P。遠環突變之位置之實例包括773H、774V及775C。在一些實施例中，NSCLC患者經測定為具有一個、兩個、三個、四個、五個或更多個來自由以下組成之群之一個、兩個或三個位置的突變：螺旋環、近環突變及遠環突變。
在本文所揭示之任何實施例中，個體可能已經揭示具有一或多個HER2或EGFR外顯子20突變。EGFR外顯子20插入突變之非限制性實例包括M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH及P772_H773insYNP。在一些實施例中，NSCLC患者已經測定為具有一個、兩個、三個、四個或更多個此等EGFR外顯子20插入突變。在一些實施例中，患者已經測定為僅具有一個EGFR外顯子20插入突變，其為M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH或P772_H773insYNP。在一些實施例中，患者已經測定為兩個、三個或更多個EGFR外顯子20插入突變，其包括至少一個選自由以下組成之群之突變：M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH及P772_H773insYNP。在一些實施例中，患者具有T790M突變。在一些實施例中，患者不含T790M突變。
在此專利文件中揭示之任何方法之一些實施例中，HER2外顯子20插入突變之非限制性實例包括A775_G776insYVMA、G776_V777insVC、P780_Y781insGSP。在一些實施例中，NSCLC患者已經測定為具有一個、兩個、三個、四個或更多個此等HER2外顯子20插入突變，該等突變包括例如A775_G776insYVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVVMA、A775_G776insYVMS、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insC、Y772_V773insM、Y772dupYVMA、Y772_A775dup、A775_G776insI、G776delinsVC、G776delinsVV、G776delinsLC、G776delinsIC、G776_V777delinsCVC、G776delinsAVG、M774delinsWLV、G776delinsLC、G778_S779InsCPG、G778_P780dup、G778dupGSP、G776V/S、776 ＞ VC、G776 ＞ IC、G776 ＞ LC、V777L/M、G778insLPS、P780insGSP、L786V、G778insGCP、G778_S779insCPG、G780_P781dupGSP、V777_G778insCG、G776_V777insVC及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，患者已經測定為僅具有一個上文揭示之HER2外顯子20插入突變。在一些實施例中，患者已經測定為兩個、三個或更多個HER2外顯子20插入突變，該等突變包括至少一個上文揭示之突變。在一些實施例中，患者具有T790M突變。在一些實施例中，患者不含T790M突變。
波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽可用作針對NSCLC之第一線療法、第二線療法或第三線療法。在一些實施例中，患者尚未接受針對NSCLC之全身性治療。在一些實施例中，作為第一線療法投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者尚未接受用不同抗癌劑治療。在一些實施例中，尚未對患者投與酪胺酸激酶抑制劑(TKI)以進行癌症治療。在一些實施例中，尚未對患者投與波奇替尼或EGFR或HER2外顯子20插入突變選擇性TKI。在一些實施例中，患者已接受針對NSCLC的全身性治療，該患者已對治療發展出抗性。在一些實施例中，患者已接受用不同抗癌劑治療，該患者已對抗癌劑發展出抗性。在一些實施例中，已對患者投與酪胺酸激酶抑制劑(TKI)以用於治療NSCLC，該患者已對用TKI治療發展出抗性。在一些實施例中，已對患者投與波奇替尼或EGFR或HER2外顯子20插入突變選擇性TKI以用於治療NSCLC，該患者已對用TKI治療發展出抗性。
在一些實施例中，已對患者投與奧希替尼且該患者已對治療發展出抗性。抗性可能由發展包括以下之一或多個突變引起：C797S、L792、G796D/S/R、L792F/Y/H、C797G及L718Q。在一些實施例中，患者具有T790M突變。在一些實施例中，患者不含T790M突變。
在一些實施例中，患者已經測定為具有一或多個外顯子18至21活化突變。在一些實施例中，患者不含外顯子20插入突變。在一些實施例中，患者已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR活化突變：E709X、E709_T710del insD、L718X、G719X、I740_K745dupIPVAIK、L747X、A750P、S768I、S768I/V769L、S768I/V774M、L833V及L861Q。在一些實施例中，患者已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之HER2活化突變：S310F、I655V、L755X、I767M、D769X、V777X、L786V、V842I及L869R。在一些實施例中，患者已經測定為不含外顯子19缺失、L858R及/或Her2 T981I突變。在一些實施例中，患者具有T790M突變。在一些實施例中，患者不含T790M突變。
在一些實施例中，患者已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR活化突變：EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V、E709K、E709X、E709_T710del insD、L718X、G719X、I740_K745dupIPVAIK、V742I、E746_A750del、L747X、A750P、S768I/V769L、S768I/V774M、S768I、V769M、V774M、R831C、R831H、L858R、L861Q及A864V。在一些實施例中，患者已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之HER2活化突變：S310F/Y、I655V、V659E、R678Q、V697L、T733I、L755X、I767M、D769H/N/Y、V773M、V777L/M、L786V、V842I及L869R。
在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，在用波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，患者或個體已經用一線、兩線、三線或更多線療法治療。nsclc之療法或治療之非限制性實例包括立體定位身體放射治療、化學療法、輻射治療及藥物療法。
各種藥物已用於治療癌症，包括靶向具有alk基因變化之細胞的藥物(例如克唑替尼(夏克瑞(xalkori))、色瑞替尼(載卡迪(zykadia))、艾樂替尼(安聖莎(alecensa))、布加替尼(阿倫布瑞(alunbrig))、勞拉替尼(lorlatinib) (洛布瑞納(lorbrena)))、靶向具有ros1基因變化之細胞的藥物(例如克唑替尼(夏克瑞)、色瑞替尼(載卡迪)、勞拉替尼(洛布瑞納)、恩曲替尼(entrectinib) (羅茲曲瑞克(rozlytrek)))、靶向具有braf基因變化之細胞的藥物(例如達拉非尼(塔芬拉(tafinlar))、曲美替尼(美凱尼(mekinist)))、靶向具有ret基因變化之細胞的藥物(例如塞爾帕替尼(selpercatinib) (瑞特維莫(retevmo)))、靶向具有met基因變化之細胞的藥物(例如卡瑪替尼(capmatinib) (塔布瑞他(tabrecta)))、靶向具有ntrk基因變化之細胞的藥物以及血管生成抑制劑(例如貝伐單抗(安維汀(avastin))、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (絲蘭紮(cyramza)))。EGFR抑制劑包括例如：具有 egfr基因突變之nsclc中使用的藥劑(例如埃羅替尼(得舒(tarceva))、阿法替尼(吉諾特夫(gilotrif))、吉非替尼(艾瑞莎(iressa))、奧希替尼(泰格莎(tagrisso))、達可替尼(維茲普羅(vizimpro)))、靶向具有t790m突變之細胞的藥劑(例如奧希替尼(泰格莎))、用於鱗狀細胞nsclc的藥劑(例如萊西單抗(necitumumab) (泊特納(portrazza)))。
在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，患者或個體先前未接受用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療。在一些實施例中，個體先前已經接受用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療。在一些實施例中，患者或個體先前已經接受用選自由以下組成之群之EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療：吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、達可替尼及奧希替尼。
在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，患者或個體已經測定為在一或多個選自由以下組成之群之位置處具有EGFR外顯子20插入突變：762E、763A、764Y、765V、766M、767A、768S、769V、779D、771N、772P、773H、774V及775C。在一些實施例中，患者或個體已經測定為在一或多個選自由以下組成之群之位置處具有EGFR外顯子20插入突變：767A、768S、769V、770D、771N及772P。在一些實施例中，個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR外顯子20插入突變：768_770dupSVD、V769_D770insASV、D770_N771insSVD及D770＞GY。
在一些實施例中，個體亦已經測定為罹患CNS癌轉移。在一些實施例中，個體已經測定為未罹患CNS癌轉移。
可藉由以下來鑑別野生型或突變型EGFR及HER2腫瘤細胞：DNA擴增及定序技術、DNA及RNA偵測技術，包括但不限於分別北方及南方墨點，及/或各種生物晶片及陣列技術或原位雜交。多種技術可用於分析中，包括但不限於免疫診斷技術，諸如ELISA、西方墨點或免疫細胞化學。舉例而言，該測定可使用下一代定序診斷測試，諸如OncoMine綜合分析(OncoMine Comprehensive Assay；OCA)或FoundationOne分析，或藉由FDA批准之測試(例如cobas® EGFR突變測試v2或therascreen EGFR RGQ PCR套組)，其由US CLIA認證且當地核凖的臨床實驗室或美國以外地方之類似認可的實驗室使用組織樣本進行。除組織樣本以外，可自患者之生物樣本，諸如血漿測定突變。
在一些實施例中，本發明係針對藉由以10、12、16、20或24 mg之日劑量投與波奇替尼鹽酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽直至已達成某個客觀反應率來治療具有過度表現之EGFR或HER2突變且對其他TKI具有抗性之罹患NSCLC之患者的方法。舉例而言，可一天一次或兩次投與10、12、14、16 mg之日劑量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。可一天一次、兩次或三次投與24 mg之日劑量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽持續兩週，隨後當不投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽時之一週的藥物假期或休息。在一些實施例中，以20 mg之日劑量一天兩次(10 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以18 mg之日劑量一天兩次(9 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以16 mg之日劑量一天兩次(8 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以14 mg之日劑量一天兩次(7 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以12 mg之日劑量一天兩次(6 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以10 mg之日劑量一天兩次(5 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明係針對一種治療個體之非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中個體已經測定為具有一或多個HER2外顯子20插入突變且已接受至少一線針對NSCLC之療法。在一些實施例中，HER2外顯子20突變係選自由以下組成之群：A775_G776insYVMA、G776_V777insVC及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，個體已經接受至少一線、至少兩線或至少三線針對NSCLC之療法。在一些實施例中，個體已經接受選自以下之療法：Her2靶向劑、非外顯子20插入選擇性酪胺酸激酶抑制劑、免疫檢查點抑制劑及針對NSCLC之其他化學療法。在一些實施例中，個體僅已經接受化學療法。在一些實施例中，個體已經接受Her2靶向劑療法。在一些實施例中，個體已經接受免疫檢查點抑制劑療法。在一些實施例中，個體已經接受免疫檢查點抑制劑但無Her2靶向劑之療法。在一些實施例中，個體已經診斷為罹患CNS癌轉移。在一些實施例中，個體已經測定為未罹患CNS癌轉移。在一些實施例中，CNS癌轉移為腦癌轉移。在一些實施例中，個體已經接受至少一線、至少兩線或至少三線針對NSCLC之療法。在一些實施例中，個體已經接受選自以下之療法：her2靶向劑、非外顯子20插入選擇性酪胺酸激酶抑制劑、免疫檢查點抑制劑、輻射治療、激素療法、靶向療法、幹細胞移植、精準醫療及其他化學療法。在一些實施例中，個體僅已經接受化學療法。在一些實施例中，個體已經接受Her2靶向劑療法。在一些實施例中，個體已經接受免疫檢查點抑制劑療法。在一些實施例中，個體已經接受免疫檢查點抑制劑但無Her2靶向劑之療法。在一些實施例中，個體未接受其他EGFR或HER2外顯子20插入突變選擇性酪胺酸激酶抑制劑(TKI)之療法。在一些實施例中，個體未接受其他EGFR或HER2外顯子20突變選擇性酪胺酸激酶抑制劑(TKI)之療法。
另一態樣係針對一種治療或預防個體之CNS癌轉移之方法，其中個體已經診斷為罹患癌症。該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CNS癌轉移為腦癌轉移。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，個體已經測定為罹患CNS癌轉移。在一些實施例中，個體已經測定為未罹患CNS癌轉移。
在一些實施例中，個體已經測定為在一個、兩個、三個或更多個選自由以下組成之群之位置處具有EGFR外顯子20插入突變：762E、763A、764Y、765V、766M、767A、768S、769V、779D、771N、772P、773H、774V及775C。在一些實施例中，個體已經測定為在一或多個選自由以下組成之群之位置處具有EGFR外顯子20插入突變：767A、768S、769V、770D、771N及772P。在一些實施例中，個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR外顯子20插入突變：M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH及P772_H773insYNP。
在一些實施例中，在用波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，患者或個體已經用一線、兩線、三線或更多線療法治療。nsclc之療法或治療之非限制性實例包括立體定位身體放射治療、化學療法、輻射治療及藥物療法。
在一些實施例中，患者或個體先前未接受用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療。在一些實施例中，作為第一線療法投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，個體先前已經接受用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療。在一些實施例中，患者或個體先前已經接受用選自由以下組成之群之EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療：吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、達可替尼及奧希替尼。在一些實施例中，以8 mg、10 mg、12 mg或16 mg之日劑量投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，個體已經診斷為罹患癌症且具有HER2外顯子20插入突變。在一些實施例中，HER2外顯子20突變係選自由以下組成之群：A775_G776insYVMA、G776_V777insVC及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，個體已經測定為罹患CNS癌轉移。在一些實施例中，個體已經測定為未罹患CNS癌轉移。在一些實施例中，CNS癌轉移為腦癌轉移。在一些實施例中，個體已經接受至少一線、至少兩線或至少三線針對NSCLC之療法。在一些實施例中，個體已經接受選自以下之療法：Her2靶向劑、非外顯子20插入選擇性酪胺酸激酶抑制劑、免疫檢查點抑制劑、輻射治療、激素療法、靶向療法、幹細胞移植、精準醫療及其他化學療法。在一些實施例中，個體僅已經接受化學療法。在一些實施例中，個體已經接受Her2靶向劑療法。在一些實施例中，個體已經接受免疫檢查點抑制劑療法。在一些實施例中，個體已經接受免疫檢查點抑制劑但無Her2靶向劑之療法。在一些實施例中，個體未接受其他EGFR或HER2外顯子20插入突變選擇性酪胺酸激酶抑制劑(TKI)之療法。
另一態樣係針對一種減少治療患有癌症之個體中之不良事件之方法。方法包括向有需要之個體一天兩次或三次或更多次投與治療有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量在約10 mg至約20 mg範圍內。不良事件之非限制性實例包括腹瀉、皮疹、口腔炎及肺炎。在一些實施例中，不良事件為3級或更高級。
方法亦有效地減少藥物干擾。藥物中斷為在連續每天投與藥物後之一或多天無藥物時段。醫療專業人士能夠基於諸如副作用、毒性及其他因素之因素而判定是否需要藥物中斷。在一些實施例中，該方法相較於相同日劑量之QD (一天一次)投與減少藥物中斷至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%或至少55%。在一些實施例中，該方法延長第一次藥物中斷之時長，其中第一次中斷之中位數天數在10至50天範圍內，包括例如至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29及至少30天。在一些實施例中，該方法提供相較於相同日劑量之QD (一天一次)投與延遲第一次中斷1至20天，包括至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11及至少12天。在一些實施例中，該方法提供如下之第一次劑量減少之中位數天數：至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55或至少60天。
在本文所揭示之方法中之任一者之一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，以在約10 mg至約24 mg範圍內，包括12、13、14、15及16 mg之日劑量，一天一次、兩次或三次投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，日劑量為約16 mg。在一些實施例中，一天一次投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以20 mg之日劑量一天兩次(10 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以18 mg之日劑量一天兩次(9 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以16 mg之日劑量一天兩次(8 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以14 mg之日劑量一天兩次(7 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以12 mg之日劑量一天兩次(6 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以10 mg之日劑量一天兩次(5 mg BID)投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，個體先前未接受針對癌症之全身性治療(例如化學療法、放射治療、基因療法、手術、激素療法、抗血管生成療法或免疫療法)。在一些實施例中，作為第一線療法投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，個體先前已經接受至少一線、至少兩線、至少三線、至少四線、至少五線、至少六線、至少七線或更多線針對癌症之療法。在一些實施例中，個體先前已經接受用HER2或EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療。在一些實施例中，個體已經診斷為具有EGFR或HER2外顯子20插入突變。
在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，可包括預測酪胺酸激酶抑制劑(TKI)治療個體之癌症之功效的步驟或程序。在一些實施例中，方法包括測定個體是否在ATP結合袋之內表面處及外顯子18至21內之α-c-螺旋之c端處具有P環及α-C-螺旋壓縮(PACC)突變。已觀測到PACC突變對於用第二代抑制劑，包括波奇替尼、阿法替尼、達可替尼及其醫藥學上可接受之鹽之治療敏感/具有反應。PAPC突變通常對於第一代EGFR TKI (吉非替尼、埃羅替尼及埃克替尼)或第三代TKI (例如奧希替尼、羅西替尼、奧莫替尼(Olmutinib)、拉澤替尼(Lazertinib))無反應。
在本文所揭示之方法中之任一者之一些實施例中，方法進一步包括向個體投與一種、兩種、三種或更多種本文所揭示之抗癌劑或療法，包括用於治療癌症之化學療法、生物製劑、免疫療法、HER2靶向療法或治癒意圖的放射治療。在一些實施例中，作為第一線療法向有需要之個體投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在本文所揭示之方法中之任一者之一些實施例中，個體已經接受一種、兩種、三種或更多種上文揭示之療法或抗癌劑。在一些實施例中，癌症已對一或多種療法，包括例如一種、兩種、三種或更多種本文中所描述之抗癌劑發展出抗性。在一些實施例中，個體未接受其他EGFR或HER2外顯子20突變選擇性酪胺酸激酶抑制劑(TKI)之療法。
HER2靶向劑之非限制性實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼、SYD985及曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine) (T-DM1)，及其抗體-藥物結合物(例如曲妥珠單抗多卡瑪新(Trastuzumab duocarmazine))。
檢查點抑制劑之非限制性實例包括靶向PD-1、PD-L1、CTLA4及TIGIT (T細胞免疫球蛋白及ITIM域)之彼等。其他實例包括伊匹單抗(Ipilimumab) (Yervoy®；阻斷稱為CTLA-4之檢查點蛋白)；帕博利珠單抗(Keytruda®)、西米普利單抗(Cemiplimab) (利比優(Libtayo))及納武單抗(Opdivo®) (靶向稱為PD-1之另一檢查點蛋白)；阿特珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq®)、艾維路單抗(Avelumab) (巴文西亞(Bavencio))及德瓦魯單抗(Durvalumab) (英飛凡(Imfinzi)) (靶向PD-L1)；MK-7684、厄提吉利單抗(Etigilimab)/OMP-313 M32、替拉格魯單抗(Tiragolumab)/MTIG7192A/RG-6058、BMS-986207、AB-154及ASP-8374 (靶向TIGIT)及T細胞活化之V域Ig抑制因子(VISTA)。
作為化學療法之酪胺酸激酶抑制劑之非限制性實例包括埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼、達可替尼及奧希替尼。
化學療法之其他非限制性實例包括烷基化劑：白消安(Busulfan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺、六甲三聚氰胺、噻替派(thiotepa)、洛莫司汀(lomustine)、氯芥苯丁酸、丙卡巴肼(procarbazine)、六甲蜜胺、磷酸雌氮芥、甲基二(氯乙基)胺、鏈脲菌素、替莫唑胺(temozolomide)、司莫司汀環磷醯胺(Semustine cyclophosphamide)； 鉑藥劑：螺鉑、四鉑、奧馬鉑(ormaplatin)、異丙鉑(iproplatin)、ZD-0473 (AnorMED)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、洛鉑(lobaplatin) (Aeterna)、賽特鉑(satraplatin) (Johnson Matthey)、BBR-3464 (Hoffmann-La Roche)、SM-11355 (Sumitomo)、AP-5280 (Access)、順鉑(cisplatin)、艾鉑(arboplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、替莫唑胺(temozolomide)、普卡巴嗪(procarbazin)； 抗代謝物：氮雜胞苷、氟尿苷、2-氯去氧腺苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、2-氟去氧胞苷、甲胺喋呤、托木迪斯(tomudex)、氟達拉濱(fludarabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、曲美沙特(trimetrexate)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、噴司他汀(pentostatin)、羥基脲、地西他濱(decitabine) (SuperGen)、氯法拉濱(clofarabine) (Bioenvision)、伊洛福芬(irofulven) (MGI Pharma)、DMDC (Hoffmann-La Roche)、乙炔基胞嘧啶核苷(Taiho)、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)； 拓樸異構酶抑制劑：安吖啶(amsacrine)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)或米托蒽醌(mitoxantrone)、7-乙基-10-羥基-喜樹鹼、右雷佐生(dexrazoxanet) (TopoTarget)、匹蒽醌(pixantrone) (Novuspharma)、蝴蝶黴素類似物(Exelixis)、BBR-3576 (Novuspharma)、盧比替康(rubitecan) (SuperGen)、伊立替康(irinotecan) (CPT-11)、拓朴替康(topotecan)； 抗腫瘤抗生素：伐柔比星(valrubicin)、吡柔比星(therarubicin)、艾達黴素(idarubicin)、柔紅黴素苯腙(rubidazone)、普卡黴素(plicamycin)、泊非羅黴素米托蒽醌(porfiromycin mitoxantrone) (諾安托(novantrone))、胺萘非特(amonafide)、阿那非德(azonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、吡咯蒽醌(oxantrazole)、洛索蒽醌(losoxantrone)、MEN-10755 (Menarini)、GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)、表柔比星、米托蒽醌、小紅莓(doxorubicin)； 抗有絲分裂劑：秋水仙鹼(colchicine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、海兔毒素(dolastatin) 10 (NCI)、根瘤菌素(rhizoxin) (Fujisawa)、米伏布林(mivobulin) (Warner-Lambert)、西馬多丁(cemadotin) (BASF)、RPR 109881A (Aventis)、TXD 258 (Aventis)、埃坡黴素B (epothilone B) (Novartis)、T 900607 (Tularik)、T 138067 (Tularik)、念珠藻素(cryptophycin) 52 (Eli Lilly)、長春氟寧(vinflunine) (Fabre)、奧瑞他汀PE (auristatin PE) (Teikoku Hormone)、BMS 247550 (BMS)、BMS 184476 (BMS)、BMS 188797 (BMS)、他克普辛(taxoprexin) (Protarga)、SB 408075 (GlaxoSmithKline)、長春瑞濱(Vinorelbine)、曲古黴素A (Trichostatin A)、E7010 (Abbott)、PG-TXL (Cell Therapeutics)、IDN 5109 (Bayer)、A 105972 (Abbott)、A 204197 (Abbott)、LU 223651 (BASF)、D 24851 (ASTAMedica)、ER-86526 (Eisai)、康柏斯達汀A4 (combretastatin A4) (BMS)、異高軟海綿素-B (isohomohalichondrin-B) (PharmaMar)、ZD 6126 (AstraZeneca)、AZ10992 (Asahi)、IDN-5109 (Indena)、AVLB (Prescient NeuroPharma)、氮雜埃坡黴素B (azaepothilone B) (BMS)、BNP-7787 (BioNumerik)、CA-4前驅藥(OXiGENE)、海兔毒素-10 (dolastatin-10) (NIH)、CA-4 (OXiGENE)、多西他賽(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、紫杉醇(paclitaxel)； 芳香酶抑制劑：胺格魯米特(aminoglutethimide)、阿他美坦(atamestane) (BioMedicines)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrazole)、YM-511 (Yamanouchi)、福美司坦(formestane)、依西美坦(exemestane)； 胸苷酸合成酶抑制劑：培美曲塞(pemetrexed) (Eli Lilly)、ZD-9331 (BTG)、諾拉曲特(nolatrexed) (Eximias)、CoFactor TM(BioKeys)； DNA拮抗劑：曲貝替定(trabectedin) (PharmaMar)；葡磷醯胺(glufosfamide) (Baxter International)、白蛋白+ 32P (Isotope Solutions)、賽美他欣(thymectacin) (NewBiotics)、艾多替德(edotreotide) (Novartis)、馬磷醯胺(mafosfamide) (Baxter International)、阿帕茲醌(apaziquone) (Spectrum Pharmaceuticals)、O6苯甲基鳥嘌呤(Paligent)； 法呢基轉移酶抑制劑：阿格拉賓(arglabin) (NuOncology Labs)、洛那法尼(lonafarnib) (Schering-Plough)、BAY-43-9006 (Bayer)、替吡法尼(tipifarnib) (Johnson & Johnson)、紫蘇子醇(perillyl alcohol) (DOR BioPharma)； 泵抑制劑：CBT-1 (CBA Pharma)、塔利奎達(tariquidar) (Xenova)、MS-209 (Schering AG)、三鹽酸唑蘇達(zosuquidar trihydrochloride) (Eli Lilly)、二檸檬酸比立考達(biricodar dicitrate) (Vertex)； 組織蛋白乙醯基轉移酶抑制劑：泰克地那林(tacedinaline) (Pfizer)、SAHA (Aton Pharma)、MS-275 (Schering AG)、丁酸特戊醯氧基甲酯(Titan)、縮酚酞(Fujisawa)； 金屬蛋白酶抑制劑：鯊癌靈(Neovastat) (Aeterna Laboratories)、馬立馬司他(marimastat) (British Biotech)、CMT-3 (CollaGenex)、BMS-275291 (Celltech)； 核苷還原酶抑制劑：麥芽糖酸鎵(Titan)、三安平(triapine) (Vion)、替紮他濱(tezacitabine) (Aventis)、地多西(didox) (Molecules for Health)； TNFα促效劑/拮抗劑：維力金(virulizin) (Lorus Therapeutics)、CDC-394 (Celgene)、雷維米德(revimid) (Celgene)； 內皮素a受體拮抗劑：阿曲生坦(atrasentan) (Abbott)、ZD-4054 (AstraZeneca)、YM-598 (Yamanouchi)； 視黃酸受體促效劑：非瑞替尼(fenretinide) (Johnson & Johnson)、LGD-1550 (Ligand)、亞利崔托寧(alitretinoin) (Ligand)； 免疫調節劑：帕博利珠單抗(以前蘭利珠單抗，品牌名稱Keytruda)；干擾素奧克非格(oncophage) (Antigenics)、GMK (Progenics)、腺癌瘤疫苗(Biomira)、CTP-37 (AVI BioPharma)、IRX-2 (Immuno-Rx)、PEP-005 (Peplin Biotech)、synchrovax疫苗(CTL Immuno)、黑色素瘤疫苗(CTL Immuno)、p21 RAS疫苗(GemVax)、MAGE-A3 (GSK)、納武單抗(BMS)、阿巴西普(abatacept) (BMS)、dexosome療法(Anosys)、芬瑞克斯(pentrix) (Australian Cancer Technology)、ISF-154 (Tragen)、癌症疫苗(Intercell)、諾瑞寧(norelin) (Biostar)、BLP-25 (Biomira)、MGV (Progenics)、ß-阿立辛(ß-alethine) (Dovetail)、CLL療法(Vasogen)、伊匹單抗(Ipilimumab) (BMS)、CM-10 (cCam Biotherapeutics)、MPDL3280A (Genentech)； 激素及抗激素藥劑：雌激素、經結合之雌激素、乙炔基雌二醇、氯烯雌酚(chlortrianisen)、雙烯雌酚(idenestrol)、己酸羥基孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、甲羥孕酮、睪固酮、丙酸睪固酮、氟甲睾酮、甲基睪固酮、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、甲地孕酮、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、地塞米松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、普賴蘇穠(prednisolone)、胺格魯米特(aminoglutethimide)、亮丙立德(leuprolide)、奧曲肽(octreotide)、米托坦(mitotane)、P-04 (Novogen)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol) (EntreMed)、阿佐昔芬(arzoxifene) (Eli Lilly)、他莫昔芬(tamoxifen)、托莫芬(toremofine)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(Leuporelin)、比卡魯胺(bicalutamide)； 光動力學藥劑：他拉泊芬(talaporfin) (Light Sciences)、塞拉克斯(Theralux) (Theratechnologies)、莫特沙芬釓(Pharmacyclics)、Pd-細菌去鎂葉綠素酸(Pd-bacteriopheophorbide) (Yeda)、德賽卟啉鎦(lutetium texaphyrin) (Pharmacyclics)、金絲桃毒(hypericin)；及 激酶抑制劑：阿法替尼、奧希替尼、波奇替尼(Spectrum)、伊馬替尼(imatinib) (Novartis)、來氟米特(leflunomide) (Sugen/Pharmacia)、ZD1839 (AstraZeneca)、埃羅替尼(erlotinib) (Oncogene Science)、卡奈替尼(canertinib) (Pfizer)、角鯊胺(squalamine) (Genaera)、SU5416 (Pharmacia)、SU6668 (Pharmacia)、ZD4190 (AstraZeneca)、ZD6474 (AstraZeneca)、凡塔藍尼(vatalanib) (Novartis)、PKI166 (Novartis)、GW2016 (GlaxoSmithKline)、EKB-509 (Wyeth)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (Genentech)、OSI-774 (Tarceva TM)、CI-1033 (Pfizer)、SU11248 (Pharmacia)、RH3 (York Medical)、金雀異黃酮(Genistein)、雷迪諾(Radicinol)、Met-MAb (Roche)、EKB-569 (Wyeth)、卡利德F(kahalide F) (PharmaMar)、CEP-701 (Cephalon)、CEP-751 (Cephalon)、MLN518 (Millenium)、PKC412 (Novartis)、苯妥帝爾(Phenoxodiol) (Novogen)、C225 (ImClone)、rhu-Mab (Genentech)、MDX-H210 (Medarex)、2C4 (Genentech)、MDX-447 (Medarex)、ABX-EGF (Abgenix)、IMC-1C11 (ImClone)、泰福斯汀(Tyrphostins)、吉非替尼(Gefitinib) (Iressa)、PTK787 (Novartis)、EMD 72000 (Merck)、大黃素(Emodin)、雷迪諾(Radicinol)、維羅非尼(Vemurafenib) (B-Raf酶抑制劑，Daiichi Sankyo)、SR-27897 (CCK A抑制劑，Sanofi-Synthelabo)、托拉地新(tocladesine) (環狀AMP促效劑，Ribapharm)、阿伏西地(alvocidib) (CDK抑制劑，Aventis)、CV-247 (COX-2抑制劑，Ivy Medical)、P54 (COX-2抑制劑，Phytopharm)、CapCell TM(CYP450刺激劑，Bavarian Nordic)、GCS-100 (gal3拮抗劑，GlycoGenesys)、G17DT免疫原(胃泌素抑制劑，Aphton)、乙丙昔羅(efaproxiral) (氧合器，Allos Therapeutics)、PI-88 (肝素酶抑制劑，Progen)、替米利芬(tesmilifene) (組織胺拮抗劑，YM BioSciences)、組織胺(組織胺H2受體促效劑，Maxim)、噻唑呋林(tiazofurin) (IMPDH抑制劑，Ribapharm)、西侖吉肽(cilengitide) (整合素拮抗劑，Merck KGaA)、SR-31747 (IL-1拮抗劑，Sanofi-Synthelabo)、CCI-779 (mTOR激酶抑制劑，Wyeth)、依昔舒林(exisulind) (PDE V抑制劑，Cell Pathways)、CP-461 (PDE V抑制劑，Cell Pathways)、AG-2037 (GART抑制劑，Pfizer)、WX-UK1 (纖維蛋白溶酶原活化抑制劑，Wilex)、PBI-1402 (PMN刺激劑，ProMetic LifeSciences)、硼替佐米(bortezomib) (蛋白酶體抑制劑，Millennium)、SRL-172 (T細胞刺激劑，SR Pharma)、TLK-286 (麩胱甘肽S轉移酶抑制劑，Telik)、PT-100 (生長因子促效劑，Point Therapeutics)、米哚妥林(midostaurin) (PKC抑制劑，Novartis)、苔蘚蟲素-1 (bryostatin-1) (PKC刺激劑，GPC Biotech)、CDA-II (細胞凋亡啟動子，Everlife)、SDX-101 (細胞凋亡啟動子，Salmedix)、利妥昔單抗(rituximab) (CD20抗體，Genentech)、卡莫司汀(carmustine)、米托蒽醌、博萊黴素(Bleomycin)、苦艾素、大黃根酸、氧化銫、BRAF抑制劑、PDL1抑制劑、MEK抑制劑、貝伐單抗(bevacizumab)、血管生成抑制劑、達拉非尼(dabrafenib)、西非拉寧(ceflatonin) (細胞凋亡啟動子，ChemGenex)；BCX-1777 (PNP抑制劑，BioCryst)、豹蛙酶(ranpirnase) (核糖核酸酶刺激劑，Alfacell)、加柔比星(galarubicin) (RNA合成抑制劑，Dong-A)、替拉紮明(tirapazamine) (還原劑，SRI International)、N-乙醯半胱胺酸(還原劑，Zambon)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen) (NF-KB抑制劑，Encore)、3CPA (NF-KB抑制劑，Active Biotech)、西奧骨化醇(seocalcitol) (維生素D受體促效劑，Leo)、131-I-TM-601 (DNA拮抗劑，TransMolecular)、依氟鳥胺酸(eflornithine) (ODC抑制劑，ILEX Oncology)、米諾膦酸(minodronic acid) (蝕骨細胞抑制劑，Yamanouchi)、依地蘇蘭(indisulam) (p53刺激劑，Eisai)、阿匹立定(aplidine) (PPT抑制劑，PharmaMar)、吉妥珠單抗(gemtuzumab) (CD33抗體，Wyeth Ayerst)、PG2 (造血增強劑，Pharmagenesis)、Immunol TM(三氯生漱口水，Endo)、三乙醯基尿苷(尿苷前驅藥，Wellstat)、SN-4071 (肉瘤藥劑，Signature BioScience)、TransMID-107 TM(免疫毒素，KS Biomedix)、PCK-3145 (細胞凋亡啟動子，Procyon)、多拉噠唑(doranidazole) (細胞凋亡啟動子，Pola)、CHS-828 (細胞毒性劑，Leo)、反式-視黃酸(分化器，NIH)、MX6 (細胞凋亡啟動子，MAXIA)、阿樸嗎啡(apomine) (細胞凋亡啟動子，ILEX Oncology)、優諾西丁(urocidin) (細胞凋亡啟動子，Bioniche)、Ro-31-7453 (細胞凋亡啟動子，La Roche)、布洛利辛(brostallicin) (細胞凋亡啟動子，Pharmacia)、β-拉帕酮(β-lapachone)、白樹素(gelonin)、咖啡醇(cafestol)、咖啡豆醇(kahweol)、咖啡酸(caffeic acid)、泰福斯汀AG (Tyrphostin AG)、PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑、索拉非尼(sorafenib)、BRAF抑制劑、mTOR抑制劑(例如維塞替布(Vistusertib)、依維莫司(everolimus)/阿飛尼妥(Afinitor)、雷帕黴素(rapamycin)、達托利塞(dactolisib)、BGT226、SF1126、PKI-587、NVPBE235)及Pan-HER抑制劑(例如阿法替尼、來那替尼(neratinb)、AC480)。
在一些實施例中，化學療法之藥劑係選自貝伐單抗(bevacizurnab)、硼替佐米、卡培他濱、西妥昔單抗、氟尿嘧啶、伊馬替尼、伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑、帕尼單抗、培美曲塞、替莫唑胺、順鉑、紫杉醇、埃羅替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、索拉非尼、卡鉑、小紅莓、多西他賽、吉西他濱、依託泊苷、吉非替尼、PD153035、西妥昔單抗、貝伐單抗、帕尼單抗、曲妥珠單抗、抗-c-Met抗體、吉非替尼、ZD6474、EMD-72000、帕瑞單抗(pariitumab)、ICR-62、CI-1033、拉帕替尼、AEE788、EKB-569、EXEL 7647/EXEL 0999、埃羅替尼、伊馬替尼、索拉菲尼()、舒尼替尼、達沙替尼(dasatinib)、凡德替尼(vandetinib)、替西羅莫司(temsirolimus)、PTK787、帕佐泮尼(pazopanib)、AZD2171、依維莫司(everolimus)、塞利昔布(seliciclib)、AMG 706、阿西替尼(axitinib)、PD0325901、PKC-412、CEP701、XL880、伯舒替尼(bosutinib)、BIBF1120、BIBF1120、尼羅替尼(nilotinib)、AZD6244、HKI-272、MS-275、BI2536、GX15-070、AZD0530、恩紮妥林(enzastaurin)、MLN-518、ARQ197、CM101、IFN-α、IL-12、血小板因子-4、蘇拉明(suramin)、SU5416、凝血酶致敏蛋白(thrombospondin)、VEGFR拮抗劑、血管生成抑制性類固醇加肝素、軟骨源血管生成抑制因子、基質金屬蛋白酶抑制劑、巴馬司他(batimastat)、馬立馬司他(marimastat)、血管生長抑素、內皮生長抑素、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、替康蘭(tecogalan)、凝血酶致敏蛋白(thrombospondin)、.α.V.β.3抑制劑、利諾胺(linomide)、及ADH-1、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、尿嘧啶氮芥、噻替派(thiotepa)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲菌素、卡鉑、順鉑、賽特鉑、奧沙利鉑、六甲蜜胺、ET-743、XL119、達卡巴嗪、氮芥、苯達莫司汀、曲洛磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uramustine)、福莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、潑尼氮芥(prednimustine)、雷莫司汀、司莫司汀(semustine)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、甘露舒凡(mannosulfan)、曲奧舒凡(treosulfan)、替莫唑胺(temozolomide)、卡波醌(carboquone)、三亞胺醌、三伸乙基三聚氰胺、普卡巴嗪(procarbazin)、小紅莓、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星、艾達黴素(idarubicin)、蒽二酮(anthracenedione)、米托蒽醌、絲裂黴素C (mitomycin C)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、普卡黴素(plicatomycin)、伊立替康、喜樹鹼、盧比替康(rubitecan)、貝洛替康(belotecan)、依託泊苷、替尼泊苷、拓朴替康、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇(taxol)、多西他賽(docetaxel)、BMS-275183、聚麩胺酸紫杉醇(xyotax)、托克賽(tocosal)、長春瑞濱(vinorlebine)、長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春利定(vinzolidine)、依託泊苷、替尼泊苷、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、替司他賽(tesetaxel)、伊斯平斯(ispinesib)、氟尿嘧啶、氟尿苷、甲胺喋呤、希羅達(xeloda)、阿拉儂(arranon)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、羥基脲、硫鳥嘌呤、巰基嘌呤、阿糖胞苷、噴司他汀、磷酸氟達拉濱、克拉屈濱、天冬醯胺酶、吉西他濱、培美曲塞、硼替佐米、胺基喋呤、雷替曲塞(raltitrexed)、氯法拉濱(clofarabine)、依諾他濱(enocitabine)、沙帕他濱(sapacitabine)、阿紮胞苷。
化學療法之藥劑之其他實例包括SHP2抑制劑(例如RMC-4550及RMC-4630)、磷酸酶抑制劑(例如陶黴素(Tautomycin))、CDK 4/6抑制劑(阿貝力布(abemaciclib) (Lilly)、帕博西尼(palbociclib) (Pfizer))、蛋白質-蛋白質相互作用干擾劑(BI 1701963)、HSP90抑制劑、微管蛋白抑制劑、細胞凋亡抑制劑、化學預防劑及靶向PBK/AKT/mTOR路徑之療法。
抗體-藥物結合物已作為癌症治療劑之研發之突破性方法出現。癌症為世界上死亡主要原因中之一者。抗體-藥物結合物(ADC)包含共價連接至細胞殺滅藥物之單株抗體(MAb)。此方法組合MAb針對其抗原目標之高特異性與高度強效之細胞毒性藥物，產生將有效負載物(藥物)遞送至具有富集含量之抗原之腫瘤細胞的「武裝」MAb。藥物之靶向遞送亦使其在正常組織中之暴露降至最低，導致毒性降低且提高治療指數。FDA對兩種ADC藥物，2011年之ADCETRIS® (貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin))及2013年之KADCYLA® (曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)或T-DM1)的批准證實方法。另一實例為曲妥珠單抗多卡瑪新。在癌症治療之臨床試驗之各個階段中目前存在超過30種ADC候選藥物。隨著抗體工程改造及連接子-有效負載最佳化變得愈來愈成熟，新穎ADC之發現及發展愈來愈取決於適合於此方法之新穎目標之鑑別及驗證及靶向MAb之產生。ADC目標之兩個標準為腫瘤細胞中之上調/高程度表現及穩固內化。
免疫療法之實例包括免疫佐劑，例如牛分支桿菌(Mycobacterium bovis)、鐮狀瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、二硝基氯苯及芳族化合物(美國專利5,801,005及5,739,169；Hui及Hashimoto, 1998；Christodoulides等人, 1998)；細胞介素療法，例如干擾素α、β及γ、IL-1、GM-CSF及TNF (Bukowski等人, 1998；Davidson等人, 1998；Hellstrand等人, 1998)；基因療法，例如TNF、IL-1、IL-2及p53 (Qin等人, 1998；Austin-Ward及Villaseca, 1998；美國專利5,830,880及5,846,945)；以及單株抗體，例如抗CD20、抗神經節苷脂GM2及抗p185 (Hollander, 2012；Hanibuchi等人, 1998；美國專利5,824,311)。經審慎考慮，一或多種抗癌療法可與本文所描述之抗體療法一起採用。
經審慎考慮，其他藥劑可與本文所揭示之任何實施例之某些態樣組合使用以改善治療之治療功效。此等額外藥劑包括影響細胞表面受體及GAP連接之上調之藥劑、細胞生長抑制劑及分化劑、細胞黏附抑制劑、提高過度增殖細胞對細胞凋亡誘導劑之敏感性的藥劑或其他生物藥劑。藉由升高GAP連接之數目增加細胞間傳訊將增加對相鄰過度增殖細胞群體之抗過度增殖作用。在其他實施例中，細胞生長抑制劑或分化劑可與本發明實施例之某些態樣組合使用以改善治療之抗過度增殖功效。考慮細胞黏附抑制劑以改善本發明實施例之功效。細胞黏附抑制劑之實例為局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase；FAK)抑制劑及洛伐他汀(Lovastatin)。經進一步考慮，提高過度增殖細胞對細胞凋亡之敏感性的其他藥劑(諸如抗體c225)可與本發明實施例之某些態樣組合使用以改善治療功效。
可藉由任何合適的手段向個體投與本文所描述之方法之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。此外，投與方法之非限制性實例包括：(a)經由經口路徑投與，該投與包括以膠囊、錠劑、粒劑、噴霧劑、糖漿或其他此類形式投與；(b)經由非經口路徑投與，諸如經直腸、經陰道、尿道內、眼內、鼻內或經內耳，該投與包括以水性懸浮液、油性製劑或其類似者形式或以滴液、噴霧劑、栓劑、油膏、軟膏或其類似者形式投與；(c)經由注射、皮下、腹膜內、靜脈內、肌肉內、皮內、眶內、囊內、脊椎內、胸骨內或其類似者投與，包括輸注泵遞送；以及(d)局部投與；如熟習此項技術者認為適合於使活性化合物與活性組織接觸。
有利地，將用於上文所描述之投與之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽製備成呈適合於配合一定劑量之活性成分之單位劑量的劑型。此類呈單位劑量之劑型包括例如錠劑、丸劑、膠囊、注射劑(安瓿)、栓劑等。
在用於經口投與之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之例示性實施例中，組合物可為錠劑、包衣錠劑、膠囊、囊片、扁囊劑、口含錠、凝膠膠囊、硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、糖衣錠、糖衣藥丸、分散液、粉劑、粒劑、丸劑、液體、水性或非水性液體懸浮液、液體包油或水包油乳液，包括此項技術中已知的持續釋放調配物。對於小兒及老齡應用而言，懸浮液、糖漿及咀嚼錠尤其合適。
一定劑量所需之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量將視投與途徑、所治療之個體類型(包括人類)及考慮中之特定個體之身體特徵而定。劑量可適合於達成所需效果，但將視諸如以下之因素而定：體重、膳食、共同作用藥品及熟習醫學技術者認可之其他因素。更具體言之，治療有效量意謂化合物有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活期的量。治療有效量之測定完全在熟習此項技術者之能力範圍內，尤其根據本文中所提供之詳細揭示內容來測定。
在非人類動物研究中，可能產物之應用係以較高劑量水準開始，其中降低劑量直至不再達成所需效果而不良副作用消失。劑量範圍大體上可視所需效果及治療適應症而定。通常，劑量可為約10微克/公斤至約100毫克/公斤體重，較佳約100微克/公斤至約10毫克/公斤體重。替代地，如熟習此項技術者所理解，劑量可基於患者之體表面積且計算。
可由個別醫師鑒於患者之條件而選擇波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之準確調配物、投與途徑及劑量。(參見例如Fingl等人1975，在「The Pharmacological Basis of Therapeutics」中，其特此以全文引用之方式併入本文中，其中特定參考第1章，第1頁)。在一些實施例中，向個體或患者投與之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之劑量範圍可為約0.5至約1000 mg/kg患者體重。劑量可為單一劑量或在一或多天期間內給予的一系列兩次或更多次劑量，如患者需要。在其中已針對至少一些條件確立之化合物之人類劑量之情況中，可使用彼等相同劑量或為所確立之人類劑量之約0.1%至約500%，更佳地約25%至約250%的劑量。
應注意，主治醫師將知道如何且何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整投與。反之，主治醫師亦應知道在臨床反應不充足(排除毒性)時將治療調整至較高水準。管理所關注病症時所投與劑量之量值將隨待治療病狀之嚴重程度及投與途徑而變化。病狀之嚴重程度可例如部分地藉由標準預後評估方法來加以評估。此外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。獸醫學中可使用與上文所論述之程式類似之程式。
儘管確切劑量將基於藥物來判定，但在大多數情況下，可關於劑量作出一些歸納。成人患者之日劑量方案可為例如約0.1 mg至2000 mg活性成分之口服劑量，較佳約1 mg至約500 mg，例如5至200 mg。在其他實施例中，使用約0.01 mg至約100 mg，較佳約0.1 mg至約60 mg，例如約1至約40 mg之活性成分之靜脈內、皮下或肌肉內劑量。在投與醫藥學上可接受之鹽之情況下，劑量可計算為游離酸。在一些實施例中，每天投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽1至4次。替代地，可較佳以每天至多約1000 mg之劑量，藉由連續靜脈內輸注投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。如熟習此項技術者所理解，在某些情形下，可能需要以超過或甚至遠超過上述較佳劑量範圍之量投與本文之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽以便有效且積極地治療尤其侵襲性疾病或感染。在一些實施例中，將投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽持續連續療法之一定時段，例如一週或更多或數月或數年。
在一些實施例中，將波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽調配成用於在投與後釋放1至12，通常3至12小時，更通常6至12小時時段之劑型。在一些實施例中，本文中所描述之經口醫藥組合物可以單一或分次劑量投與，一天一至四次。口服劑型可宜以單位劑型存在且藉由藥學技術中熟知之任何方法製備。
在一些實施例中，在第1週期內、在第2週期內、在第3週期內、在第4週期內、在第5週期內、在第6週期內、在第7週期內、在第8週期內、在第9週期內、在第10週期內、在第11週期內、在第12週期內、在第13週期內、在第14週期內、在第15週期內或在第16週期內，個體之劑量減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%或約40%。各週期為5天、7天、10天、12天、14天或20天時段。
可使用已知方法評估波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之功效及毒性。舉例而言，可藉由測定針對細胞株，諸如哺乳動物且較佳人類細胞株之活體外毒性來確立化合物之毒理學。此類研究之結果通常可預測動物(諸如哺乳動物，或更具體言之人類)中之毒性。替代地，在動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔或猴)中之毒性可使用已知方法來測定。特定化合物之功效可使用若干公認方法(諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確立。公認的活體外模型幾乎適合於每一類別之病狀。類似地，可接受之動物模型可用於確立化學藥品治療此類病狀之功效。當選擇模型來測定功效時，熟習此項技術者可由目前最佳技術指導來選擇適當模型、劑量、投與途徑及方案。當然，人類臨床試驗亦可用於測定波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽在人類中之功效。
必要時，波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽可存在於包裝或分配器裝置中，該裝置可含有一或多個含有活性成分之單位劑型。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可附有投與說明書。包裝或分配器亦可附有與容器相關聯之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售的政府機構指定之形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投與。此類注意事項例如可為經美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)對於處方藥物批准之標籤或經批准之產品插頁。亦可製備包含調配於相容性醫藥載劑中之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之組合物，且將其置於適當容器中且經標記用於治療指示病狀。
熟習此項技術者應理解，本文中所描述之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量將由醫師在合理醫學判斷範疇內決定。任何特定患者之特定劑量水準將視各種因素而定，包括例如所治療之癌症之階段及嚴重程度；如調配於醫藥組合物中之波奇替尼之活性；所採用之特定醫藥組合物；有需要之個體之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與時間；開處之每次投與劑量之數目；治療持續時間；波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之副作用及個別患者之耐受性；與所採用之特定醫藥組合物組合使用或同時使用的藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
可經由諸如靜脈內(IV)輸注及經口投與之途徑向NSCLC患者投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經由經口途徑投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。可一天或視需要在24小時時段內一次、兩次或三次投與波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，日劑量在約1至約25 mg、約5至約25 mg、約2至約20 mg、約5至約15 mg範圍內。在一些實施例中，日劑量為約2、約4、約6、約8、約10、約12、約16或約18 mg。
實例
實例 1
波奇替尼 在具有 EGFR 或 HER2 外顯子 20 插入突變之患有局部晚期或轉移性 NSCLC 之 患者中之使用。
為了評估波奇替尼在NSCLC患者中之功效及安全性/耐受性，已設計包括七(7)個患者組之研究方案。各治療週期為持續28個日曆天。基於EGFR或HER2外顯子20突變狀態及先前治療狀態，符合條件的患者平行入選至七個組中：
在組1中，入選115名患者，該等患者先前用至少一種針對局部晚期或轉移性NSCLC之先前全身性治療治療，且使用定序診斷測試，諸如OncoMine綜合分析(OCA)或Foundation One分析或此項技術中已知之任何其他此類測試，患有記錄的EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC。在組2中，入選90名患者，該等患者先前用一種針對局部晚期或轉移性NSCLC之先前全身性治療治療，且使用如上文組1所描述之定序診斷測試，患有記錄的HER2外顯子20插入突變陽性NSCLC。在組3中，入選70名患者，該等患者未針對EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC進行治療。在組4中，計劃入選70名患者，該等患者已治療HER2外顯子20插入突變陽性NSCLC (N=70)。第五組包括滿足入選組1至4之標準之患者。第六組包括具有後天性EGFR突變之患者，該等患者已進展同時在用一線奧希替尼治療，且對添加在第7組30名已用至少一種針對局部晚期或轉移性NSCLC之先前治療治療之具有EGFR或HER2活化突變之患者以經歷治療。
此研究中之主要評估指標為藉由相較於基線量測ORR、DCR、DoR及安全性及耐受性評估治療。此外，亦評定多種其他評估指標，包括在治療16週時之PFS率、OS、TTP、客觀反應時間、疾病控制持續時間及如藉由EQ視覺類比量表所量測之生活品質的變化。
患者入選及參與
篩選時段(第-30天至第-1天)為在第1週期第1天前之大致30天。在入選且參與研究之前，針對所有納入/排除標準篩選患者。根據納入準則，僅至少18歲且願意並能夠提供書面知情同意書且附著給藥及就診時程之患者入選，以使得將適當地量測所有研究需求。此外，根據以下標準評定納入之先前治療狀態： ● 組 1及 2：患者已針對局部晚期或轉移性NSCLC進行至少一種先前全身性治療 ● 組 3及 4：患者未針對局部晚期或轉移性NSCLC進行治療且如藉由研究者所測定符合接受一線用波奇替尼治療條件。准許佐劑/新佐劑療法(化學療法、放射治療或研究性藥劑)，只要其在進入研究前結束至少15天即可。 ● 組 5：滿足入選 組 1 至 4之標準但各別組之入選已關閉之患者則入選組5。 ● 組 6：患有EGFR突變陽性NSCLC之已進展同時在用一線奧希替尼治療之患者。 ● 組 7：患者已針對局部晚期或轉移性NSCLC進行至少一種先前全身性治療
根據以下程序步驟評定用於突變確認之組織及血漿樣本： ● 組 1 至 5：患者具有獲自生檢或手術程序之適當腫瘤組織以使得能夠進行分子分析以用於回溯性中心檢驗室確認突變。若組織不可用，則患者必須具有可進行生檢的疾病且必須願意經歷生檢以在研究中接受治療之前提供適當的組織樣本 ● 組 6：在奧希替尼進展之後必須提供組織樣本 ● 組 7：組織或血漿樣本可用於入選
基於以下標準測定患者為對於EGFR或HER2突變呈陽性： ● 組 1 及 3：使用下一代定序診斷測試，諸如OncoMine綜合分析(OCA)或FoundationOne分析，或藉由FDA批准之測試(例如cobas® EGFR突變測試v2或therascreen EGFR RGQ PCR套組)，其藉由US CLIA認證且當地核凖的臨床實驗室或美國以外地方之類似認可的實驗室使用組織樣本進行，記錄的EGFR外顯子20插入突變(包括重複突變) ● 組 2 及 4：使用下一代定序診斷測試，諸如OncoMine綜合分析(OCA)或FoundationOne分析，其藉由US CLIA認證且當地核凖的臨床實驗室或美國以外地方之類似認可的實驗室使用組織樣本進行，記錄的HER2外顯子20插入突變(包括重複突變) ● 組 5：使用組織樣本，使用對於 組 1 至 4所描述之標準，記錄的EGFR或HER2外顯子20插入突變 ● 組 6：使用所測試之組織，用下一代定序分析，已進展同時在用一線奧希替尼治療，記錄的後天性EGFR突變 ● 組 7：使用所測試組織，用下一代定序分析；或使用所測試血漿，用Guardant分析，記錄的EGFR或HER2活化突變(參見下表) 表1
EGER HER2
E709X S310F
E709_T710del insD I655V
L718X L755X
G719X I767M
1740_K745dupIPVAIK D769X
L747X V777X
A750P L786V
S768I V8421
L833V L869R
L861Q   
在篩選評估期間，按照固態腫瘤中之反應評估標準(RECIST，版本1.1)，患者經測定患有可量測的NSCLC疾病。然而，CNS中或腦中之轉移性病灶不可用於目標病灶。若患者之病狀為穩定的、限定無症狀的、無需高劑量或增加劑量之全身性皮質類固醇且無需針對轉移性腦疾病之任何抗驚厥藥療法，則准許腦癌轉移。對於進行輻射治療之患者而言，至少相隔4至6週之依序治療後MRI測試應顯示在研究前之4週內腦病灶大小/體積無增加。此外，准許具有0或1東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)效能狀態且具有超過6個月之預期生命之患者。如藉由以下所定義之已自針對轉移性疾病之先前全身性療法恢復至非血液學毒性≤1級(除了≤2級周邊神經病變以外)且在基線處具有適當血液學、肝及腎功能之患者： ●    白血球≥3.0×10 9/L ●    絕對嗜中性球計數(Absolute neutrophil count；ANC)必須≥1.5×10 9/L ●    血小板計數≥100×10 9/L ●    血紅素≥9.0 g/dL ●    總膽紅素≤2 mg/dL；若存在肝癌轉移，則≤2.5×ULN ●    SGOT (AST)及SGPT (ALT) ≤2.5×ULN，其中以下例外；肝癌轉移AST之患者，ALT ≤5×ULN ●    根據Cockcroft-Gault方程，肌酐清除≥50 mL/min 亦准許參與研究。最後，願意自進入研究直至在最後一次劑量之波奇替尼後至少30天實踐2種形式之避孕，中之一者必須為障壁法的患者。
在所篩選患者中，排除攜帶EGFR T790M突變之患者。此外，關於組1至5，亦排除呈現EGFR外顯子20點突變之患者。在針對組7所篩選之患者中，排除具有EGFR外顯子19缺失及L858R或HER2 T798I突變、或EGFR及HER2外顯子20插入突變之患者。
在參與研究之前先前已用波奇替尼或任何其他EGFR或HER2外顯子20插入突變選擇性酪胺酸激酶抑制劑(TKI)治療之彼等患者亦排除在入選外。然而，准許已接受經批准之TKI (亦即埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼)之彼等患者，此係因為TKI不被視為外顯子20插入選擇性的，且因此為組1至4准許的。
研究亦排除在第1週期第1天前之2週內同時接受化學療法、生物製劑、免疫療法進行癌症治療；全身性抗癌療法或研究性治療之彼等患者。然而，准許針對骨痛之局部輻射治療。如下患者亦在排除患者中：具有根據紐約心臟協會(New York Heart Association；NYHA)功能分類之第III/IV類充血性心臟衰竭(CHF)或嚴重心律不整從而需要治療之病史或處於心臟疾病高風險下，如藉由研究者所測定，其在篩選期間可經歷心臟超音波檢查(ECHO)或多閘控採集(multi-gated acquisition；MUGA)，心臟射出分率＜50%。其他排除標準為如下患者：在過去3年內患有其他惡性腫瘤，除了無需治療之穩定的非黑色素瘤皮膚癌、完全治療且穩定的早期階段前列腺癌或子宮頸或乳房原位癌以外；經確認患有臨床上顯著或最新急性胃腸道疾病，呈現為腹瀉及/或小腸結腸炎作為主要症狀(亦即急性腸炎、吸收障礙或歸因於其他病源學之不良事件之常見術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events；CTCAE，版本4.03) 2級或更高級腹瀉)，或具有活性的≥2級皮膚病症、皮疹、黏膜炎或皮膚感染，需要藥品或療法，或自前述療法存在≥2級皮膚毒性；≥2級神經病變、≥2級肺炎排除在參與該研究外。在僅組5之研究之至少一個小組中，患者符合開放組(組1至4)中之治療條件。
該研究中包括如下患者：已顯示不適合於治癒性意圖治療之組織學或細胞學上確認的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。符合條件的患者在任何研究程序之前提供書面知情同意書且隨後入選參與。
入選患者在各上午之大致相同時間，每日一次(QD)與食物及一玻璃杯水一起口服接受波奇替尼。在各28天週期之第1天，在投與波奇替尼之前，患者之絕對嗜中性球計數(ANC)必須展示為≥1.5×10 9/L，且血小板計數≥100×10 9/L。
治療所有患者，直至疾病進展(除了組5中之第一次進展以外)、死亡、不耐受不良事件(AE)或患者退出之其他方案規定原因。圖1呈現研究設計圖，且圖2中呈現研究評定及程序之時程。在研究期間，若對於治療有反應，則患者可能接受更長治療。在入選前之30天內，具有生育潛能之女性必須進行陰性妊娠測試。絕經後至少1年(定義為自最後一次月經開始大於12個月)或以手術方式絕育之女性不需要進行測試。基於使用CTCAE版本4.03之不良事件之嚴重程度等級，評定與治療相關之毒性。
研究持續時間大致為2年，且各患者之參與一般包括以下區段：(a)篩選時段：至多30天；(b)治療期：每週期28天，直至24個月治療、疾病進展(除了組5中之第一次進展以外)、死亡、不耐受不良事件(AE)或患者退出之其他方案規定原因；(c)安全性追蹤就診：在最後一次劑量之波奇替尼後35 (±5)天。
患者能夠在任何時間、出於規定或未規定的任何原因且無偏見地自參與此研究中退出。出於以下原因所有受治療患者必須退出研究： ●  發展干擾患者之參與之不良事件(AE) ●  起始非方案療法 ●  發展進行性疾病(PD)，除了 組 5中之患者中之第一次進展以外 ●  患者撤回知情同意書 ●  自最後一次波奇替尼投與開始延遲波奇替尼投與＞28天 ●  研究者決定 ●  主辦人決定 ●  失訪 ●  妊娠 ●  死亡
患者中斷研究治療或終止研究之原因必須根據優良臨床實驗規範指南進行記錄。中斷治療或退出治療之患者將在最後一次劑量之波奇替尼之後或在開始新的治療之前35 (±5)天返回進行安全性追蹤就診，無論哪個在前。(關於所有評定及程序之時序參見圖2 )。
腫瘤評定
在第4週(第2週期第1天[直至第2循環第7天])、第8週(第3週期第1天[直至第3週期第7天，自前一腫瘤評定至少28天])及接著每8週(±7天)直至疾病進展(除了組5中之第一次進展以外)、死亡、不耐受不良事件(AE)或患者退出之其他方案規定原因，進行腫瘤評定。各隨後腫瘤評定使用相同的基線放射技術：CT、PET/CT或MRI中之一者。將使用適當放射成像或其他技術，根據RECIST標準版本1.1 (European journal of cancer (Oxford, England: 1990). 2009;45(2): 228-47)進行腫瘤評定。對於放射評定而言，在每一次評定時必須進行CT、PET/CT或MRI。患者入選及臨床決定係基於當地審查及功效評定。
組織樣本
一旦基於根據基於組織之測試，諸如OncoMine綜合分析(OCA)或FoundationOne分析之結果或藉由由US CLIA認證且當地核凖的臨床實驗室或美國以外地方之類似認可的實驗室使用組織樣本進行之FDA批准之測試(例如Cobas EGFR突變測試v2或therascreen EGFR RGQ PCR套組)，確認突變狀態而患者入選，則基於如下所提及之突變文件將該等患者進行分級： ●  組1及3：記錄的 EGFR外顯子20插入突變，包括D770_N771insSVD、D770_N771insNPG、V769_D770insASV、H773_V774insNPH或任何其他 EGFR外顯子20框內插入突變(包括重複)。 或 ●  組2及4：記錄的 HER2外顯子20插入突變，包括A775_G776insYVMA、G776_V777insVC或P780_Y781insGSP、或任何其他 HER2外顯子20框內插入突變(包括重複)。 ●  組5：使用組織樣本，使用對於組1至4所描述之標準，記錄的EGFR或HER2外顯子20插入突變 ●  組6：使用所測試之組織，用下一代定序分析，已進展同時在用一線奧希替尼治療，記錄的後天性EGFR突變。 ●          組7：使用所測試組織，用下一代定序分析；或使用所測試血漿，用Guardant分析，記錄的EGFR或HER2活化突變(參見下表)。 表2
EGFR HER2
E709X E709_T710del insD L718X G719X 1740_K745dupIPVAIK L747X A750P S7681 L833V L861Q` S310F 1655V L755X 1767M D769X V777X L786V V8421 L869R
發送在篩選時段期間第1週期第1天之前獲取之組織樣本以用於回溯性中心檢驗室確認受體突變及用於伴隨診斷研發。若有可能，則應收集在研究期間進展發生時來自生檢之腫瘤組織樣本。此不為強制性的，但其為高度鼓勵的。
對於所有患者而言，在篩選時、在各成像階段時、在8週成像階段時開始及在患者進展時收集血漿樣本以用於生物標記分析(視情況選用)。血漿樣本不用於組1至6中之合格性驗證，但若組織樣本不可用，則允許用於組7之合格性驗證。
在篩選時收集全血樣本一次以用於藥物基因體學分析。
所有患者均具有在第1週期第1天給藥前及在給藥後1小時及3小時(± 15 min) (用於稀疏PK取樣及時間匹配的濃度-QT分析)及在第2週期第1天給藥前(用於時間匹配的濃度-QT分析)時抽取之血液樣本。
至少10名來自組1至4之同意之患者具有在第1週期第1天抽取之密集型PK樣本： ●  給藥前 ●  給藥後 ●  30分鐘、1、1.5及2小時(±15分鐘) ●  3、4及6小時(±30分鐘) ●  24小時(±1小時)
在此等患者中，此等密集型PK樣本替換稀疏PK取樣。此外，當患者呈現有潛在地藥物相關SAE時，可在臨床就診期間收集PK樣本以用於PK分析。在篩選時、在第1週期第1天(給藥前)、在給藥後1小時及3小時、及在第2週期第1天(給藥前) (用於時間匹配的濃度-QT分析)及在患者之安全性追蹤就診時進行12導聯ECG。此外，當患者呈現有潛在地藥物相關SAE時，將在臨床就診時進行ECG。發送所有ECG以用於中心分析。對於如藉由研究者所測定處於心臟疾病高風險下之患者而言，藉由在篩選時或隨後(若如此，需要基於如藉由研究者所測定之照護標準)心臟超音波檢查或多閘控採集(MUGA)掃描來評定心臟射出分率。
生活品質 (Quality of life ； QoL) 評定及副作用管理
僅使用EORTC QLQ-C30 (附錄3)及QLQ-LC13 (附錄4)問卷，在上第1週期第1天(給藥前)、在每一個成像階段及在安全性追蹤訪視時針對組1至4進行生活品質(QoL)評定。此外，在患者圖表上記錄自篩選至安全性追蹤訪視所投與之所有藥品。伴隨藥品為患者自第1週期第1天至安全性追蹤訪視使用之任何藥品。波奇替尼不視為伴隨藥品。
根據機構標準或指南以及研究者判斷，允許用於支持性照護之前驅藥品(諸如止吐藥)。在自主辦人之醫學監測者先前授權後，在研究期間亦允許其他支持性及姑息性療法。
由於波奇替尼為細胞色素P450 (CYP) 3A4及2D6酶之受質，所以應評定服用呈此等兩種酶(參見下表)之強力抑制劑或誘導劑之藥品之患者的波奇替尼血漿濃度。波奇替尼亦為CYP2C8及CYP2D6之中等抑制劑，因此應密切地追蹤服用為此等兩種酶(參見下表)之敏感受質之藥品的患者的對於此等藥品之患者反應的可能變化。應對患者建議，在研究治療期間應避免葡萄柚汁及聖約翰草(St. John's Wort)。
根據適當的照護標準，管理副作用。舉例而言，對於腹瀉，供應合適的藥品，諸如洛哌丁胺(loperamide)以用於管理。極密切地監測腹瀉，且根據如藉由研究者或機構指南所測定之照護標準進行管理。以旨在控制症狀之支持性方式治療其他副作用，諸如黏膜炎/口腔炎。減少或預防黏膜炎/口腔炎之預防方法包括例如：(a)避免辛辣、酸性或刺激性食品及酒精飲品；(b)使用溶液，諸如鹽水(藉由溶解 1/ 2茶匙之鹽及1茶匙之烘焙鈉於大致1公升水中用鹽水及烘焙蘇打稀釋之稀釋溶液)且每4小時使用此溶液；(c)使用耐絲菌素(Nystatin)溶液或漱口水之其他組合。
不向患者投與用於治癒意圖之額外細胞毒性劑、生物療法或免疫反應調節劑，直至研究治療已中斷。
活體外研究已顯示，波奇替尼之溶解性為pH依賴性的。波奇替尼在酸性pH下為高度可溶的，其溶解性在中性或鹼性pH下顯著減少。儘管尚未基於溶解性概況確立pH對於波奇替尼之全身性暴露之影響，但非常有可能的是，波奇替尼之吸收在較高pH下可能下降。因為質子泵抑制劑(proton pump inhibitor；PPI)、H2組織胺受體拮抗劑及抗酸劑增加胃pH，所以吾人建議，若可能，則應避免同時投與長效PPI或H2受體拮抗劑與波奇替尼，其他TKI具有類似指令。若需要，則患者可在波奇替尼投與之前或之後至少4小時服用短效抗酸劑(亦即Tums®、Maalox®)。患者亦應避免飲用呈鹼性之水。
波奇替尼 投與及劑量調節
波奇替尼藥物物質為波奇替尼之鹽酸鹽，其調配為錠劑用於經口投與。供應呈2.0 mg及8.0 mg劑量濃度之波奇替尼錠劑。根據在各28天週期期間各組之時程，在各上午大致相同時間每天一次與食物及一杯水一起由患者經口服用波奇替尼。若錯過上午劑量，則該錯過劑量可在當天期間之任何時間，較佳與食物一起，在下一次安排劑量前至少8小時投與。在組1至4及6及7中，患者接受16 mg波奇替尼之劑量，一天一次(QD)。將所有進入組5之合格的患者以1:1:1比率隨機分組為10 mg、12 mg或16 mg QD之開始劑量。若治療組因無效而終止，則若服用此類劑量，應將所有新入選患者再隨機分組為連續劑量組(10 mg或12 mg)或16 mg治療組。進行其判斷及患者之耐受性之研究者可將劑量遞增至16 mg波奇替尼或維持患者在第一次進展病狀之後接受之相同劑量且考慮其他可用治療。
不允許低於10毫克/天之劑量降低，且組1至4之患者應中斷。對於組5至7而言，為了毒性管理給藥至8毫克/天為可接受的，但僅在研究者與醫學監測者之間進行協定之後。 表3
發生頻率 (Occurrence)
相關 不良 事件 等級 1 2 3 4
腹瀉 ≥3級(儘管適當的抗腹瀉管理) 終止波奇替尼治療直至AE等級≥1且接著以相同劑量繼續治療 或 波奇替尼劑量降低 16 mg → 14 12 mg → 10 mg a 波奇替尼劑量降低 16→ 14 mg       或    14 mg→ 12 12 mg 10    波奇替尼劑量降低 14→ 12 mg          或    12 mg→ 1- mg a 波奇替尼劑量降低 12→ 10 mg a  
   ≥2級持續≥48小時(儘管適當的腹瀉管理)
皮疹 ≥3級
疲勞 ≥3級
黏膜炎/口腔炎 ≥3級(儘管適當的腹瀉管理)
噁心及/或嘔吐 ≥3級(儘管適當的止吐藥)
   ≥2級持續≥48小時(儘管適當的止吐藥)
LVEF功能異常 ≥3級 中斷治療
不良事件及安全性量測
不良事件(AE)定義為暫時與藥品使用相關之患者或臨床研究患者中之任何不良醫療事件，無論是否視為與藥品有關。因此，AE可為暫時與藥品使用相關之任何不利且非預期病徵(包括異常實驗室發現)、症狀或疾病(新的或加劇)。治療引發AE (treatment-emergent AE；TEAE)為自研究治療之第一劑量直至最後一次劑量之研究治療後35 (±5)天發生的任何AE。
在研究期間，不良事件由研究者評定且其特徵在於：基於適用調節定義，利用用於AE定級之國家癌症研究所(National Cancer Institute；NCI)不良事件常見術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Event；CTCAE)量表4.03版本的強度(嚴重程度)、因果關係及嚴重性。AE之實例包括：(a)慢性或間歇性預先存在之病狀惡化，包括病狀之頻率及/或強度增加；(b)在研究產品投與後偵測或診斷出新的病狀；(c)疑似過度劑量之研究性藥物、伴隨藥品或疑似藥物相互作用之病徵、症狀或臨床後遺症；(d) AE可包括由於方案授權之程序(例如侵入性程序)而發生的治療前或治療後事件。
若滿足以下條件中之任一者，則將某些異常實驗室結果記錄為AE：(a)異常實驗室值導致治療性干預；(b)異常實驗室值被研究者認為為臨床上顯著的；及(c)異常實驗室值在方案中或在藉由頻譜(Spectrum)或指定人員傳達至研究者之另一文件中預定義為AE。
不構成AE之事件之實例包括但不限於：(a)醫療或手術程序(例如內視鏡檢、闌尾切除術)；導致為AE之程序之病狀；(b)不惡化之在研究開始時存在或偵測到之預先存在的疾病或病狀之預期日常波動；及(c)進行性疾病。
在波奇替尼治療情況下鑑別出之特別受關注之不良事件包括腹瀉、皮疹、口腔黏膜炎/口腔炎、疲勞及嘔吐/噁心。如所提供研發不良事件之記錄及屬性評分之指南。因此(a)若患者死亡，則死亡之日應為在死亡時所有進行中的AE之AE終止日；及(b)若患者歸因於AE而中斷，則自中斷日開始追蹤AE之結果35 (±5)天或直至AE回至≤1級。將捕捉AE之狀態及最後與患者接觸之日期。若在研究結束時AE尚未回至≤1級，則AE終止日期應保留為進行中。
根據用於AE定級之NCI CTCAE量表4.03版本，所有AE藉由強度/嚴重程度、與研究藥物之關係進行分類且由研究者將其分類為嚴重或不嚴重的，且基於可適用的照護標準進行監測。根據下表由研究者來測定因果關係評定。
不良事件因果關係之研究者評定 表4
關係 描述
不相關 事件與除研究治療以外之因素明確有關，諸如患者的臨床狀態、治療性干預或向患者投與的伴隨藥品。
不太可能相關 時間關聯、患者病史及/或情形為研究藥物或治療不太可能與觀測到之事件相關聯的。
有可能相關 事件自研究治療投與時間開始遵循合理的時間序列，及/或遵循已知的研究治療反應模式，但可能藉由其他因素產生，諸如患者之臨床狀態、治療性干預或向患者投與之伴隨藥品。
很可能相關 事件自研究治療投與時間開始遵循合理的時間序列，且遵循已知的研究治療反應模式，且不能合理地藉由其他因素解釋，諸如患者的臨床狀態、治療性干預或向患者投與之伴隨藥品。
明確相關 事件自研究治療投與時間開始遵循合理的時間序列，且遵循已知的研究治療反應模式，且不能合理地藉由其他因素解釋，諸如患者的臨床狀態、治療性干預或向患者投與之伴隨藥品。
此等事件緊接在研究治療投與之後發生，終止研究治療得到改善、重複暴露再出現或在施加位點存在積極反應。與波奇替尼治療相關之最常見AE包括：腹瀉、皮疹、口腔炎、疲勞、嘔吐、食慾降低、皮膚乾燥及噁心。將如藉由適當機構定義所定義之任何嚴重不良事件報導給管控機構。
結果及結論
在完成組1後，波奇替尼證實在具有EFGR外顯子20插入之先前治療的NSCLC患者中之臨床活性，其中意向治療群體中之ORR為14.8%，且可評估群體中之ORR為18.3%。意向治療群體中觀測到之DCR為68.7%，且可評估患者中觀測到之DCR為81.7%。EGFR外顯子20近環插入為最普遍的改變(＞50%)，且大部分自波奇替尼療法獲益。波奇替尼亦在意向治療群體之CNS轉移性疾病中顯示臨床活性。常見3級不良事件包括腹瀉(26%)、皮疹(28%)、口腔炎(9%)、甲溝炎(6%)。功效使用RECIST標準來評估，且波奇替尼顯示強力臨床活性，其中在65%之治療患者中具有腫瘤縮小。
研究之組2入選總共90名患者。中位數年齡為60歲，64.4%為女性，且65.6%從未吸菸。大部分患者(96.7%)患有在進入研究時帶腺癌瘤病理組織學之腫瘤，且3.3%患有鱗狀細胞癌。十四名(15.6%)患者在進入研究時患有穩定的中樞神經系統(CNS)癌轉移。所有患者均接受1至6線先前治療(中位數：2線；35名患者[38.9%]已接受3+線先前療法)，其中該治療為單獨化學療法(24%)或化學療法與免疫檢查點抑制劑(CPI) (46%)或抗HER2療法(28%)組合或依序使用；2%僅已接受CPI。在25名已接受先前抗HER2療法之患者中，全部均服用至少一種抗體或抗體-藥物結合物(ADC)藥劑；22名先前暴露於曲妥珠單抗；且6名暴露於曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(T-DM1)。在2021年3月5日資料截止時，中位數追蹤為9.0個月(範圍：0至17.6個月)，1名(1.1%)患者中治療在進行中，且89名(98.9%)已中斷治療。中斷之主要原因為PD (53名[58.9%]患者)及AE (13名[14.4%]患者，10名具有相關AE及3名具有不相關AE)。
二十一名患者(23.3%)在整個研究期間保留在16 mg波奇替尼，且其餘部分具有一或多個劑量降低，使得其最終波奇替尼劑量為14 mg (22.2%)、12mg (30%)、10 mg (22.2%)或8 mg (2.2%)。中位數相對劑量強度(所投與之實際總劑量除以治療期間之計劃劑量之百分比)為71.5%。治療持續時間介於1至708天(中位數112.5天)，其中投與治療1至675天(中位數86.5天)。七名患者(7.8%)進行治療持續超過12個月，且另外4名患者(4.4%)進行治療超過9個月。歸因於如藉由當地審查評定之SD，一名自第4週開始對研究藥物有反應且藉由BICR審查在第64週進展之患者在2年之後仍接受治療。
對於達成PR之25名患者而言，全部均具有劑量中斷，且22名具有劑量減少。報導十八名具有反應，同時採用16 mg日劑量。即使在劑量干擾及降低之情況下，在大部分患者中維持疾病控制。
在備受關注之子群組中觀測到益處，包括已進行超過3線先前全身性療法之患者及患有CNS癌轉移之患者。對於已接受超過3線療法且缺乏治療選擇之大量預治療患者之群組而言，ORR為37.1%，且DoR為5.2個月。
組2中之患者在門診基礎上在至多24個月之28天治療週期期間每天一次經口接受16 mg波奇替尼之劑量。必要時，在毒性存在下，劑量可以2 mg增量減少。允許劑量中斷至多28天。進行腫瘤評定(藉由電腦斷層攝影[CT]、正電子發射斷層攝影術[PET]/CT或磁共振成像[MRI])。在篩選、基線、在治療後大致4及8週及其後大致每8週持續至多24個月時，使用RECIST標準v1.1由盲目獨立審查委員會(blinded independent committee review；BICR)進行反應評價。在安全性追蹤就診(在最後一次劑量之波奇替尼後35±5天)之後，同意患者進入長期追蹤期以繼續接受治療，在此期間其在第一劑量之波奇替尼後每3個月接觸持續至多2年以進行存活評定，且在存在對於研究藥物之疑似因果關係時記錄嚴重不良事件(SAE)。在整個研究期間及在波奇替尼中斷後35天監測不良事件以及實驗室異常，且由研究者根據國家癌症研究所不良事件之常見術語標準版本4.03 (CTCAE)對其進行分級。
所有患者具有至少一線失敗的先前全身性療法，其中66名患者(73%)具有兩種或更多種失敗的先前療法，包括化學療法及免疫療法。所有反應均使用RECIST標準評估。意向治療分析證實27.8%之確認的客觀反應率(ORR) (95%信賴區間(CI) 18.9%-38.2%)。基於主要評估指標之預定統計假設，18.9%之觀測下限超過此大量預治療群體中17%之預定下限。大部分患者(74%)具有腫瘤縮小，其中中位數腫瘤減少為22%。在可評估群體中之74名患者中，ORR及DCR分別為35.1% (95% CI 24.4%至47.1%)及82.4% (95% CI 71.8%至90.3%)。歸因於缺乏基線目標病灶(n=4)及腫瘤反應評估之不充分追蹤(n=12)，十六名患者排除在可評估群體外。在25名反應者中，反應中位數時間為32天(範圍：23至183)，中位數DoR為5.1個月(95% CI：4.2至5.5個月)，中位數PFS為5.5個月(95% CI：3.9至6.2個月)，且24%具有＞6個月之DoR。所有患者之中位數PFS為5.5個月(95% CI：3.9至5.8個月)，且37.8%之患者(95% CI：25.5%至50.0%)無進展且在6個月時存活。
在各人口統計子群組中，患者自波奇替尼獲益，不管年齡及性別。在已接受多線先前療法之患者中之功效保持：接受3線或更多線先前療法之患者中的ORR為37.1% (95% CI：21.5%至55.1%；n=35)，已接受2線之患者中的ORR為21.4% (95% CI：8.3%至41%；n=28)，且僅已進行一種先前全身性療法之患者中的ORR為22.2% (95% CI：8.6%至42.3%；n=27)。
在已接受先前CPI療法之患者(n=61)之子集中，16名(26.2%)為反應者，指示保持新TKI之益處。二十五名患者已接受用至少一種抗體或ADC藥劑之先前抗HER2療法，且所有均具有先前化學療法。三名患者先前已用曲妥珠單抗及阿法替尼治療，且1名接受先前曲妥珠單抗及來那替尼療法。在25名中，六名患者達成PR (24.0%)，包括2名接受先前曲妥珠單抗及阿法替尼治療之患者。用先前來那替尼療法之患者具有報導的腫瘤減少，但反應狀態未確認。
十四名患者在入選後患有已知的穩定CNS癌轉移，如藉由BICR所鑑別。此等患者之ORR為28.6%，其中中位數PFS為7.4個月。一名在基線時具有兩個腦病灶之患者報導為在超過兩個MRI掃描上不存在兩個腦病灶。九名其他患者達成至少CNS SD，且剩餘4名並不具有適當的追蹤掃描。無患者具有孤立的CNS進展。在14名患者中，13名接受CNS輻射，但僅9名在進入研究12週內進行CNS輻射。
在吾人之組中觀測到之 HER2插入突變之分佈模式與先前文獻相符。 HER2Y772_A775dupYVMA突變為最頻繁的且在65名(72.2%)患者中出現。ORR為20.0% (95% CI：11.1%至31.8%；n=65)，DoR為5.2 (95% CI：3.1至9.2個月)，且PFS為5.4 (95% CI：3.8至6.2個月)。在其腫瘤具有G778_P780dupGSP或G776delinsVC突變之患者中，ORR分別為100% (n=7)及27.3% (n=11)。
CNS癌轉移表示NSCLC之臨床刺激，此係由於此等患者具有僅6個月之中位數總存活期，且1、2及3年存活率分別為29.9%、14.3%及8.4%。儘管針對 HER2外顯子20改變NSCLC之CNS癌轉移之發生率尚未充分表徵，但一般認可，CNS癌轉移消極地影響彼等患者之臨床結果。在組2中，14名患者在入選時患有CNS癌轉移；4名具有反應(ORR 28.6%)，其中PFS為7.4個月。一名患者之CNS病灶完全消退，且無患者具有CNS進展。顱內及顱外疾病控制之一致(alignment)表明，波奇替尼賦予允許在基線時患有穩定的CNS癌轉移之患者中之適當控制的CNS活性。
治療引發AE (TEAE)在所有患者中出現。在本組中，88名(97.8%)患者報導治療相關AE (TRAE)，其中75名(83.3%)具有3級或4級TRAE。3級及更高級TRAE包括皮疹(44名患者[44/82]，53.7%)、腹瀉(23名患者[23/74]，31.1%)及口腔炎(21名患者[21/62]，33.9%)。特別受關注之嚴重TRAE包括腹瀉(n=2；2.2%)、皮疹(n=3；3.3%)及口腔炎(n=2；2.2%)。治療相關皮疹、腹瀉及口腔炎發作之中位數時間分別為8、6及7天，其中3級事件分別在52.5、13及10天後出現。TEAE在10%或更多患者中出現。
四名患者(4.4%)具有5次4級TRAE(口腔炎、呼吸困難、低鎂血症、低鈣血症及復發性胰臟炎)之發病率，且1名(1.1%)具有5級TRAE (肺炎)。輕度肺炎在1名患者中出現。儘管腹瀉為第二最常見TRAE，但脫水(n=4；4.4%)、低鈉血症(n=4；4.4%)及肌酐增加(n=3；3.3%)為不常見的。此外，丙胺酸胺基轉移酶增加(n=4；4.4%)及天冬胺酸胺基轉移酶增加(n=3；3.3%)亦為不頻繁的。14.4%之患者經歷治療相關嚴重AE。
健康相關生活品質(Health-related quality of life；HRQoL)使用EORTC生活品質核心30 (QLQ-C30)及生活品質肺癌13問卷(QLQ-LC13)來量測，自0-100 (相對於基線[第1週期第1天]≥10點變化視為臨床上有意義的)進行評分，在治療期間無惡化之情況下，QLQ-C30功能及症狀評分為穩定的。QLQ-LC13平均評分指示自第2週期至第7週期之咳嗽的有意義的改善(-16.5至-13.9)，且呼吸困難(-8.7至-2.4)及胸部疼痛(-6.9至-5.5)之數值改善亦維持至第7週期。
肺癌特異性症狀，尤其咳嗽，連同呼吸困難及胸部疼痛一起顯著地改善。患者之一般功能亦在整個治療週期中保持。綜合在一起，治療相關副作用之早期識別及干預對於使結果最佳化為必需的。
在此組中之25名反應者中，反應一般在16 mg每天給藥(72%)期間早期(第4週評估)觀測到，且24%之患者維持其反應持續≥6個月，儘管劑量干擾或降低。
此等結果表明，波奇替尼在EGFR外顯子20突變陽性之晚期NSCLC之一線治療中提供比標準EGFR-TKI更具臨床上有意義的優點，具有類似的安全概況及嚴重不良事件。
對於在先前經治療之 EGFR 外顯子 20 NSCLC 患者之子群組中之反應之 波奇替尼 活性持久性的研究
中位數年齡為61歲之總共115名患者入選研究。波奇替尼之功效使用RECIST標準由獨立審查委員會評估。如圖4及圖5中所示，波奇替尼顯示強力的臨床活性，在84%之可評估患者中具有腫瘤縮小。此外，波奇替尼已顯示持續反應，其中在進行3線或更多線療法之患者中具有更好的ORR。常見3級TRAE包括腹瀉(26%)、皮疹(28%)、口腔炎(9%)及甲溝炎(6%)。
在一些情況下，在具有較高發生率之近環插入中觀測到較高反應率。具有V769_D770insASV、D770_N771insSVD及D770＞GY插入之患者分別具有23.5%、20%及33.3% ORR。
亦觀測到患有CNS癌轉移之患者中之有意義的反應。十二名患者在時基線患有穩定的CNS癌轉移，且83%不具有CNS進展。此外，僅3% (3/103)之無基線腦癌轉移之患者具有新的腦病灶。圖6顯示66歲女性患者之基線掃描與治療時掃描之間的比較，該女性患者之前從未吸菸且經診斷患有轉移性肺腺癌與腦、骨骼及胰臟癌轉移。腫瘤具有EGFR 768_770dupSVD插入。她進行全腦輻射及化學免疫療法。患者隨後自2018年9月起開始服用波奇替尼。目標病灶達成穩定的疾病與腫瘤大小減少(27%)。她的腦病灶為穩定的，其中大小降低。她自2018年9月至2019年5月服用波奇替尼，且歸因於肝癌轉移進展。
表5概述組1及組2中之ORR、DCR、DoR及PFS。中位數年齡61歲；中位數先前療法= 2 (1至9)；66%女性；67%非吸菸者；13%穩定的腦癌轉移。 表5
   2L EGFR外顯子20 (N=115) 2L HER2外顯子20 (N=90)
ORR (n)，[95% CI] 14.8% (17) [8.9, 22.6%] 27.8% (25) [18.9, 38.2%]
未確認的ORR(n)， [95% CI] 19.1% (22) [12.4, 27.5%] 31.1% (28) [21.8, 41.7%]
DCR (n)， [95% CI] 68.7% (79) [59.4, 77.0%] 70.0% (63) [59.4, 79.2%]
中位數DoR (月)，[95% CI] 7.4 [3.7, 9.7] 5.1 [4.2, 5.5]
中位數PFS (月)，[95% CI] 4.2 [3.7, 6.6] 5.5 [3.9, 5.8]
表6顯示組2之患者子群組中之功效。在進行≥3線先前療法之患者中比總體觀測到高反應(39%)。進行多線療法之患者中之ORR為28%，且在免疫檢查點抑制劑之後進展。在具有基線CNS癌轉移之所有14名患者中見到臨床活性；在4名(29%)中見到反應；無一人之腦病灶進展，產生100%之CNS特異性DCR。 表6
   2L EGFR 外顯子 20 (N=115) ORR % (n/N) 2L HER2 外顯子 20 (N=90) ORR % (n/N)
療法線 1線 2線 3+線 14.3 (7/49) 13.8 (4/29) 16.2 (6/37) 23.3 (7/30) 20.7 (6/29) 38.7 (12/31)
EGFR TKI 無TKI之免疫檢查點抑制劑 僅化學療法    6.9 (2/29) 21.1 (12/57)    10.3 (3/29)   
HER2 HER2療法 無HER2之免疫檢查點抑制劑 僅化學療法       24.0 (6/25) 27.9 (12/43)    31.8 (7/22)
在基線時穩定的腦癌轉移 8.3 (1/12) 28.6 (4/14)
表7顯示組3研究之功效，其證實在未治療之外顯子20突變型EGFR mNSCLC患者中之臨床上有意義的活性。圖7中呈現顯示腫瘤體積之相對於基線之估計變化之瀑布圖中的其他結果。 表7
   治療N=79
治療進行中，n (%) 12 (15)
年齡，中位數(範圍) 60 (32-81)
女性/男性，n 44 / 35
以月為單位之追蹤時間，中位數(範圍) 9.2 (0.8 - 19.8)
客觀反應率，n (%) 95% CI 22 (27.8) 18.4 - 39.1
疾病控制率，n (%) 95% CI 68 (86.1) 76.5 - 92.8
以月為單位之反應持續時間，中位數(範圍) 6.5 (1.1 - 16.1+)
以月為單位之無進展存活期，中位數(範圍) 7.2 (0.8 - 19.8+)
使用RECIST 1.1基於中心評審之功效資料
組5入選具有EGFR或HER2外顯子20插入突變之患有局部晚期或mNSCLC之患者。將患者隨機分組為各小組：10、12及16 mg QD或6及8 mg BID。在毒性存在下允許劑量降低，且治療患者直至死亡、疾病進展或不耐受毒性。
納入標準如下： ●          為局部晚期或轉移性之組織學或細胞學上確認之NSCLC ●          藉由組織下一代定序測試記錄的EGFR或HER2外顯子20插入突變 ●          接受至少一種針對局部晚期或mNSCLC之先前全身性治療 ●          為0或1之東部腫瘤協作組(ECOG)效能狀態
排除標準如下： ●          先前用波奇替尼或任何其他EGFR或HER2外顯子20插入突變選擇性TKI治療。 ●          EGFR外顯子20點突變
表8顯示入選患者之人口統計資料及基線特徵。表9概述患者處置。 表8
   16mg QD (N=26) 8mg BID (N=31) 12mg QD (N=25) 6mg BID (N=32) 10mg QD (N=37)
中位數年齡，歲(範圍) 62.5 (44, 78) 66 (34, 82) 66 (42, 76) 58 (23, 82) 64 (37, 87)
性別，女性/男性 19 / 7 19 / 12 19 / 6 19 / 13 28 / 9
ECOG狀態，0 / 1 7 / 19 13 / 18 7 / 18 11 / 21 11 / 26
先前鉑及CPI暴露， n (%) 12 (46) 11 (35) 12 (48) 12 (38) 20 (54)
受體狀態 EGFR / HER2 16 / 10 23 / 9 9 / 16 20 / 12 22 / 15
將初始組5隨機分組為10 mg或12 mg或16 mg QD；修改為隨機分組為6或8 mg BID或10 mg QD 表9
處置，n (%) 16mg QD N=26 8mg BID N=31 12mg QD N=25 6mg BID N=32 10mg QD N=37
進行中 10 (38) 21 (68) 8 (32) 23 (72) 13 (35)
中斷 16 (62) 10 (32) 17 (68) 9 (28) 24 (65)
不良事件 0 2 (6) 1 (4) 1 (3) 2 (5)
疾病進展 5 (19) 3 (10) 7 (28) 2 (6) 15 (41)
死亡 2 (8) 1 (3) 3 (12) 3 (6) 3 (8)
撤回同意書 5 (19) 3 (10) 4 (16) 2 (6) 2 (5)
其他 4  (15) 1 (3) 2 (8) 1 (3) 2 (5)
表10概述組5臨床研究中之QD及BID給藥暴露及安全性。自QD至BID投與相同日劑量開始，觀測到藥物中斷減少且第一次中斷延遲。同時，較小百分比之患者群體需要劑量減少。此外，相對於QD給藥，在BID給藥中觀測到治療引發≥3級不良事件及治療相關不良事件減少，如表11中所示。 表10
   16mg QD N=22 8mg BID N=18 12mg QD N=23 6mg BID N=20 10mg QD N=35
藥物中斷，n (%) 18 (82) 13 (72) 20 (87) 10 (50) 24 (69)
第一次中斷之中位數天數 13 16 18.5 28.5 29.5
劑量減少，n (%) 13 (59) 9 (50) 13 (57) 9 (45) 12 (34)
第一次減少之中位數天數 30 18 35 45 57.5
分母為自患者日記獲得至少一個週期之給藥資料之患者的數目 表11
不良事件，n (%) 16mg QD N=26 8mg BID N=31 12mg QD N=25 6mg BID N=32 10mg QD N=37
≥3級特別受關注相關AE 13 (50) 8 (26) 11 (44) 5 (16) 18 (49)
腹瀉 4 (15) 4 (13) 3 (12) 1 (3) 8 (22)
皮疹 6 (23) 4 (13) 10 (40) 2 (6) 11 (30)
口腔炎 5 (19) 5 (16) 1 (4) 2 (6) 2 (5)
甲溝炎 0 0 0 0 0
肺炎 0 0 0 0 0
5級相關AE 0 0 0 0 0
不同給藥方案之功效概述於表12中。就整體反應率及疾病控制率而言，8 mg BID給藥之評分比16 mg QD給藥之評分好許多。16 mg QD與8 mg BID給藥之間的功效及安全性比較顯示於圖8(a)及圖8(b)中。12 mg QD與6 mg BID給藥之間的功效及安全性比較顯示於圖9中。
表12概述組5臨床研究中之BID給藥暴露及安全性。在16 mg中，觀測到降低劑量中斷23%且延遲第一次中斷3天。在12 mg中，亦觀測到劑量中斷減少43%且第一次中斷延遲9天。亦顯示，BID給藥減少所有≥3級AE及治療相關AE。組5研究中未報導≥3級肺炎。 表12
初步資料 ( 入選 ) 16mg QD 8mg BID 12mg QD 6mg BID
入選 22 16 23 16
藥物中斷，n (%) 第一次中斷之中位數天數 18 (82) 13 10 (63) 14 20 (87) 19 8 (50) 28
劑量減少 第一次減少之中位數天數 13 (59) 30 8 (50) 18 13 (57) 35 6 (38) 58
≥3級治療相關AE 10 (45) 5 (31) 9 (39) 3 (19)
≥3級特別受關注AE 腹瀉 皮疹 口腔炎 肺炎 8 (36) 2 (9) 2 (9) 5 (23) 0 3 (19) 1 (6) 1 (6) 2 (13) 0 8 (35) 3 (13) 5 (22) 1 (4) 0 3 (19) 0 2 (13) 1 (6) 0
來自組5之初步資料亦顯示相對於前10名患者中之16mg QD中所見的抗腫瘤活性，8 mg BID具有保留或可能改善的抗腫瘤活性(表13)。 表13
初步資料 ( 入選 ) 組 1 16mg QD N=10 (%) 組 5a 16mg QD N=10 (%) 組 5d 8mg BID N=10 (%)
最佳整體反應         
PR - 部分反應 2 (20) 2 (20) 3 (30)
SD - 穩定的疾病 5 (50) 4 (40) 2 (20)
PD - 進行性疾病 2 (20) 0 1 (10)
 NE - 不可評估(退出) 1 (10) 4 (40) 2 (20)
 NA - 太早而不能評定 0 0 2 (20)
實例2
此實例表徵 EGFR突變對於藥物敏感性之突變前景(N=16,715名患有 EGFR突變NSCLC之患者)及結構-功能關係，且判定 EGFR突變可基於敏感性及結構性變化而分成四個不同子群組，該等變化回溯性地預測EGFR抑制劑之患者結果比傳統的基於外顯子之群組更好。綜合在一起，此等資料敍述一種用於限定 EGFR突變之功能群組之基於結構之新方法，該等功能群組可有效地引導對於患有 EGFR突變NSCLC之患者的治療及臨床試驗選擇，且表明，基於結構/功能之方法可改良對於具有多樣驅動突變之致癌基因中之靶向療法的藥物敏感性的預測。
非典型突變與較差臨床結果相關
為了表徵 EGFR突變NSCLC之分子前景，將具有患者之基因體分析之五個獨立資料庫(MD Anderson GEMINI資料庫、Guardant Health、Foundation Medicine、Moffitt Cancer Center及cBioPortal)用於NSCLC，其總共表示16,715名具有EGFR突變之患者。存在11,619名患者，其中基於每患者記錄原發性及/或同現突變。在彼等患者中，67%具有典型 EGFR突變，且31%具有非典型 EGFR突變，包括外顯子20插入(Ex20ins，9%)、原發性非典型突變(3%)或包括非典型突變之複合突變(9%，圖11A、圖21A、圖21B)。非典型 EGFR突變(N=7,199)主要出現在酪胺酸激酶域中，特定言之外顯子18 (23.7%)及20 (插入=20.9%且點突變=19.2%，圖11B)中。非典型突變之普遍熱點為外顯子18中之P環(L718-V726，13.6%)及外顯子20中之α-C-螺旋之C端環(A767-G779，29.4%，圖11C)。
為了理解非典型 EGFR突變對於患者結果之影響，分析接受任何EGFR TKI治療之具有典型或非典型 EGFR突變之患有NSCLC之患者的mPFS。當用EGFR TKI治療時，發現其腫瘤具有非典型 EGFR突變之患者(N=119)相較於具有典型 EGFR突變之患者(N=245)具有更短的PFS (HR =2.2，p ＜0.0001；圖11D)。當將外顯子20插入(N=13)排除在此分析外時，具有非典型 EGFR突變之患者相較於具有典型 EGFR突變之患者仍具有更短的PFS (圖11E，HR=2.0，p＜0.0001)。此外，當按突變外顯子位置分級患者時，具有外顯子19至21中之非典型突變之患者比具有典型 EGFR突變之患者具有更短的mPFS (圖11E及圖21B擴展)。使用cBioPortal資料庫進一步驗證此等發現。無關於治療或階段，具有非典型 EGFR突變之患者具有更短PFS及OS (圖21C、圖21D)。此等資料呈現，相較於典型EGFR突變，非典型 EGFR突變與更短PFS相關。
圖11顯示，非典型EGFR突變為異質性的且與較差患者結果相關。A.患有NSCLC之具有典型及非典型EGFR突變之患者之頻率的餅形圖(N=11,619名患者)。B.在患有NSCLC之患者中觀測到之非典型EGFR突變(N=7,199個突變)之頻率的餅形圖。C.在患有NSCLC之患者中觀測到之非典型EGFR突變(N=7,199個突變)之頻率的棉棒圖。如文獻所描述，與後天性藥物抗性相關之 EGFR突變以紅色強調。D.用EGFR TKI治療後具有典型(N=245名患者)或非典型(N=119名患者) EGFR突變之具有NSCLC腫瘤之患者之PFS的卡普蘭-邁耶曲線圖。使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值。包括接受先前化學療法或免疫療法之患者，且計算接受之第一EGFR TKI的PFS。非典型 EGFR突變限於酪胺酸激酶域中之彼等突變。E.根據具有各種非典型突變或典型EGFR突變子集之患者之卡普蘭-邁耶曲線圖計算之風險比的Forrest圖。使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值，且HR值＞1指示具有典型EGFR突變之患者具有較長PFS。資料代表風險比± 95%信賴區間(CI，所有非典型N=119，不具有Ex20ins之所有非典型N=106，外顯子18 N=29，外顯子19 N=22，外顯子20 N=41，外顯子21 N=18)。
圖21顯示，具有非典型EGFR突變之患者比具有典型EGFR突變之患者具有更差的臨床結果。A.在患有NSCLC之患者中觀測到之所有EGFR突變(N=724,934個突變)之頻率的棉棒圖。如文獻所描述，與後天性藥物抗性相關之 EGFR突變以紅色強調。B.在用EGFR TKI治療後，按外顯子分級之具有典型(N=245名患者)或非典型 EGFR突變之患有NSCLC腫瘤之患者之PFS的卡普蘭-邁耶曲線圖(外顯子18 N=29，外顯子19 N=22，外顯子20 N=41，外顯子21 N=18)。包括接受先前化學療法或免疫療法之患者，但計算接受之第一EGFR TKI的PFS。C-D.根據cBioPortal，具有典型(對於PFS，N=50；且對於OS，N=52)或非典型(對於PFS，N=35；且對於OS，N=39) EGFR突變之患有NSCLC腫瘤之患者之(C) PFS及(D) OS的卡普蘭-邁耶曲線圖。非典型EGFR突變限於酪胺酸激酶域中之突變，且治療及階段為未知的。使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值。
基於結構/功能之群組比基於外顯子之群組更好地預測EGFR TKI敏感性
為了測定 EGFR突變對於TKI敏感性之影響，產生一組76種表現跨越外顯子18至21之 EGFR突變之細胞株，且針對表示第1 (非共價)、第2 (共價)及第3 (共價，T790M靶向)代TKI之18種已知EGFR抑制劑及針對Ex20ins之研究中的化合物篩選此等細胞株。經由相對於WT EGFR之活體外選擇性之層級聚類及 EGFR突變之突變定位，觀測到四個不同的EGFR突變子群組：遠離ATP結合袋(圖12A、圖12B)之典型樣突變；疏水性核心中之T790M樣突變(圖12A、圖12C)；α-c-螺旋之c端處之Ex20ins (圖12A、圖12D)；及在α-c-螺旋之ATP結合袋及c端之內表面上的第四群組，其預測為 P 環及 α-C-螺旋壓縮(PACC)突變(圖12A，圖12E)。外顯子位置(圖22A)及結構-功能群組(圖22B)之突變體/野生型比率之受監督熱度圖顯示組織中之不同差異，且表明基於結構/功能之群組藉由藥物敏感性更好地定義功能群組。為了測試此假設，使用所比較之各突變之藥物敏感性之斯皮爾曼相關性來按外顯子或結構功能群組預測藥物敏感性以測定按基於外顯子群組或結構-功能群組是否更好地預測藥物敏感性(圖23A)。中位數ρ值用於基於外顯子之群組及基於結構/功能之群組兩者的各相關性，且對於各種突變而言，基於結構/功能之群組比基於外顯子之群組對於藥物敏感性更具預測性(p ＜0.0001，圖12F)。此外，使用採用機器學習方法之第二方法來藉由分類及回歸樹(CART)演算法分析資料，且測定變數重要性(圖23B)。基於結構之群組比基於外顯子之群組具有更高的變數重要性，表明相基於結構之群組較於基於外顯子之群組預測哪個突變群組將對特定藥物敏感(p＜0.0001，圖12G)。相較於WT EGFR，預測典型樣非典型 EGFR突變對於EGFR之整體結構具有極少影響(圖24A至圖24D)，且對於所有類別之EGFR TKI (特定言之第三代TKI)活體外(圖24E)及活體內(圖24F、圖24G)敏感且具選擇性。Ex20ins突變對第一及第三代TKI具有抗性，且僅活體外(圖15A)及活體內(圖15C)對選擇第二代TKI (亦即波奇替尼、tarlox-TKI)及ex20ins特異性TKI敏感。此等發現證明，基於結構/功能之群組比傳統的基於外顯子之分組可更有效地預測既定突變之藥物類別敏感性，且可預測哪些突變群組對既定抑制劑最敏感。
圖12顯示，EGFR突變可基於藥物敏感性及結構性變化分成四個不同子群組。A.在72小時指示藥物治療後，具有來自表現所指示突變之Ba/F3細胞之log(突變體/野生型)比率之無監督層級聚類的熱度圖。為了測定突變體/野生型比率，計算各藥物及細胞株之IC 50值，且接著將其與表現WT EGFR之Ba/F3細胞(+10 ng/ml EGF以維持存活性)之平均IC 50值進行比較。方塊代表n=3個重複之平均值。對於同現突變而言，外顯子1、2及3之次序任意指定。基於結構性預測指定群組。B-E. (B)典型樣、(C) T790M樣、(D)外顯子20插入(紅色/藍色)及WT (灰色/綠色)以及(E) PACC突變體之電腦突變定位。F.根據各藥物之基於突變與外顯子之群組平均值或基於結構/功能之平均值之斯皮爾曼相關性之ρ值的點陣圖。點代表各突變，條杠代表平均ρ值±標準差(SD)，且使用配對司徒登t試驗測定p值。G.計算為分類及回歸樹(CART)中之各分支之分支優度總和之變數重要性的點陣圖。表14提供如藉由CART所測定之變數重要性之概述。點代表如所指示之基於外顯子及結構/功能之群組中之各藥物之變數重要性，條杠代表所有藥物之變數重要性的中位數± 95%信賴區間(圖20A至圖20B)，且使用未配對兩面司徒登t試驗測定p值。 表14
變數重要性之概述
藥物 結構功能群組 基於外顯子之群組
埃羅替尼 78 22
吉非替尼 90 11
AZD3759 77 23
薩帕替尼(Sapatinib) 77 23
阿法替尼 75 25
達可替尼 75 25
來那替尼 66 34
波奇替尼 94 6
Tarlox-TKI 79 21
TAS-6417 91 9
AZ5104 91 9
TAK-788 90 10
奧希替尼 87 14
納紮替尼(Nazartinib) 82 18
奧莫替尼 89 11
羅西替尼 85 15
納曲替尼(Naquotinib) 78 22
拉澤替尼 91 9
圖22顯示經由按基於結構-功能之群組受監督聚類產生之熱度圖比基於外顯子之群組更好地聚類藥物敏感性。A-B. 在72小時所指示藥物治療後，按來自表現所指示突變之Ba/F3細胞之(A)基於外顯子或(B)基於結構-功能之群組之log(突變體/野生型)比率而受監督聚類的熱度圖。為了測定突變體/野生型比率，計算各藥物及細胞株之IC 50值，且接著將其與表現WT EGFR之Ba/F3細胞(+10 ng/ml EGF以維持存活性)之平均IC 50值進行比較。方塊代表n=3個重複之平均值。對於同現突變而言，外顯子1、2及3之次序任意指定。基於結構性預測指定群組
EGFR TKI抗性T790M樣突變可受ALK及PKC抑制劑抑制。儘管所有T790M樣突變體在疏水性核心中具有至少一個突變，但存在兩個不同的T790M樣突變體子群組：第三代TKI敏感性(T790M樣-3S)及第三代TKI抗性(T790M樣-3R，圖16A)。T790M樣-3S突變體對於第三代TKI及一些外顯子20特異性抑制劑具有高選擇性，且對於ALK及PKC抑制劑具有中等選擇性(圖16B)。T790M樣-3R突變體為複合突變，其由T790M及已知藥物抗性突變(亦即C797S、L718X或L792H)構成，且對典型EGFR TKI具有抗性但保留對於選擇ALK及PKC抑制劑之選擇性，該等抑制劑諸如AZD3463、布加替尼或米哚妥林，其為FDA批准之用於FLT3突變陽性白血病之藥物(圖16C)。綜合在一起，此等資料證明，T790M樣突變體在疏水性裂隙中含有至少一個突變，已知其傳達對第一及第二代TKI之抗性，但添加已知抗性突變引起對於典型EGFR TKI之敏感性降低，此可藉由用ALK或PKC抑制劑進行藥物再利用來克服。
PACC突變對第二代TKI最敏感
PACC突變由跨越外顯子18至21之突變構成，包括諸如以下之突變：G719X、L747X、S768I、L792X及T854I及其他。預測PACC突變經由改變P環或α-c-螺旋之取向而影響ATP及藥物結合袋之總體體積(圖17A、圖17B)。奧希替尼與PACC突變G719S及L718Q之相互作用之電腦分析預測，P環之取向之變化改變TKI穩定化點(V726及F723)之位置，相較於奧希替尼之活性構形，引起奧希替尼之吲哚環傾斜遠離P環，從而使藥物結合不穩定(圖13A、圖17C)。相反，第二代TKI，諸如波奇替尼，不與EGFR之P環相互作用，且維持PACC突變體中疏水性裂隙中之必需的相互作用點(圖17C、圖17D)。當將PACC突變對於第一、第二及第三代以及ex20ins特異性TKI之選擇性進行比較時，發現，第二代TKI比任何其他類別之TKI對於PACC突變顯著地更具選擇性(圖13B)。活體內亦觀測到，具有G719A突變之具有PDX之小鼠對第三代TKI奧希替尼具有抗性，但對第二代TKI波奇替尼最敏感(圖13C、圖17E)。最後，在繼續採用奧希替尼之後，一名具有複合PACC突變E709K G719S之患者在阿法替尼治療之情況下看到臨床效益及腫瘤縮小(圖13D)。總之，此等資料證明，PACC突變為對第三代TKI具有抗性且對第二代TKI敏感之 EGFR突變之不同子群組。
類似地，與原發性典型EGFR突變同現之後天性PACC突變保留對於第二代TKI之敏感性，同時獲得對第三代TKI之抗性(圖13E、圖13F)。如先前所描述，在後天性PACC突變之情況下在後天性藥物抗性中觀測到等位基因特異性(圖13E)。預測諸如與Ex19del同現之G796S之後天性突變之電腦分析賦予對諸如奧希替尼之第三代TKI的抗性，其係藉由使受體之鉸鏈區偏移從而防止奧希替尼在M793處的穩定化，以及移動奧希替尼之丙烯醯胺基團遠離C797因此防止結合(圖13G)。然而，第二代抑制劑受受體之鉸鏈區中之偏移較少影響，且預測維持C797附近之丙烯醯胺基團的取向(圖27F)。在MD Anderson GEMINI資料庫及Moffitt Cancer Center資料庫內，三名患者經鑑別患有具有 EGFRL858R突變之肺腺癌，其接受一線奧希替尼治療且隨後發展 EGFR依賴性的抗性機制。在所有三名患者中，在進展時之生檢後鑑別出PACC突變(圖13H、圖25A、圖25B)。兩名患者獲得L718V突變，且第三名患者獲得兩個PACC突變(V765L及C797S)。所有三名患者均用第二代TKI (阿法替尼或波奇替尼)治療，且經歷穩定的疾病及腫瘤縮小之臨床效益(圖13H、圖25A、圖25B)。綜合在一起，此等資料證明，在臨床前模型中及在患者中，原發性及後天性PACC突變均對第二代TKI敏感，且基於結構/功能之分組可鑑別新的突變分組，其中早期第二代EGFR TKI比較新第三代藥物具有更好的選擇性及功效。
圖13顯示，PACC突變穩健地對第二代TKI敏感。A.EGFR G179S (PDB 2ITN，紫色)與呈反應性構形(綠色)及具有G719S之預測構形(橙色)之奧希替尼之電腦建模證明在吲哚環處之TKI-蛋白質相互作用不穩定。B.表現PACC突變且用所指示類別之EGFR TKI治療之Ba/F3細胞之突變體/野生型IC 50值的點陣圖。點代表用個別藥物之表現PACC突變之個別細胞株之n=3個重複突變體/野生型IC 50值之平均值。條杠代表各類別之EGFR TKI及所有PACC細胞株之平均突變體/野生型IC 50值± SEM。藉由具有如不相等SD之ANOVA分析來測定P值，該SD如藉由Brown-Forsythe測試所測定，以測定SD中之差異。Holm-Sidak多重比較測試用於測定群組之間的差異。C.用所指示抑制劑治療之具有EGFR S768dupSVD外顯子20插入突變之PDX之腫瘤生長曲線。每週三次量測腫瘤，且符號為腫瘤體積平均值± SEM。將小鼠隨機分為六個群組：媒劑(N=5)、波奇替尼2.5 mg/kg (N=5)、埃羅替尼100 mg/kg (n=5)、阿法替尼20 mg/kg (N=5)、奧希替尼5 mg/kg (N=5)及奧希替尼25 mg/kg (N=5)。小鼠每週接受藥物5天，且在第28天將小鼠安樂死以收集腫瘤。D. 在阿法替尼治療之前及在阿法替尼治療四週後，具有G719S E709K複合突變之患有NSCLC之患者之電腦斷層攝影(CT)掃描。箭頭指示右葉中之胸膜滲出液消退及左葉中之肋膜積液及腫瘤大小減少。E.在72小時指示藥物治療後，具有來自表現所指示突變之Ba/F3細胞之log(突變體/野生型)比率之無監督層級聚類的熱度圖。方塊代表n=3個重複之平均值。對於同現突變而言，外顯子1、2及3之次序任意指定。基於預測突變影響指定群組。F.用所指示類別之EGFR TKI治療之表現典型EGFR突變(白色條杠)或典型EGFR突變及後天性PACC突變(有色條杠)之Ba/F3細胞之突變體/野生型IC 50值的點陣圖。點代表用個別藥物之表現所指示突變之個別細胞株之n=3個重複突變體/野生型IC 50值之平均值。條杠代表各類別之EGFR TKI及所指示細胞株之平均突變體/野生型IC 50值± SEM。藉由具有如不相等SD之ANOVA分析來測定P值，該SD如藉由Brown-Forsythe測試所測定，以測定SD中之差異。Holm-Sidak多重比較測試用於測定群組之間的差異。G. EGFR Ex19del G796S (紫色)與呈反應性構形(藍色)及具有G719S之預測構形(橙色)之奧希替尼之電腦建模證明在鉸鏈區(黃色)中之TKI-蛋白質相互作用不穩定，移動奧希替尼之反應性基團(箭頭)。H. 在5.5個月奧希替尼治療(所測試病灶對於EGFR L858R及L718V突變兩者均呈陽性，紅色箭頭)後及在6個月阿法替尼治療(紅色箭頭)後，患者之代表性CT影像。治療及結果之示意性表示顯示在CT影像下方。PD =進行性疾病，SD =穩定的疾病，Osi =奧希替尼，Chemo/IO =卡鉑/培美曲塞+帕博利珠單抗。
圖23顯示基於結構/功能之分組相較於基於外顯子之分組對於藥物及突變敏感性更具預測性。A.相較於基於外顯子之群組(黃色)或基於結構/功能之群組(綠色)之所指示突變之斯皮爾曼ρ值之條形圖。兩個ρ值之差量(△)顯示為交疊的灰色條杠。當差量條杠向右偏移時，基於結構/功能之群組的斯皮爾曼ρ值更高，且當灰色條杠向左偏移時，基於外顯子之群組的斯皮爾曼ρ值更高。B.各指示藥物之代表性分類及回歸樹。顏色表示如log突變體IC 50/WT EGFR IC 50)所定義之藥物敏感性(綠色)或抗性(紅色)。SF =結構-功能群組。
基於結構/功能之子群組比基於外顯子之子群組更好地預測對於TKI之患者結果
為了測定基於結構/功能之群組是否可相較於基於外顯子之群組更好地鑑別很可能自既定藥物獲益之患者，使用來自用阿法替尼治療之具有非典型EGFR突變之患有NSCLC之患者的臨床結果的公開可獲得的資料庫，且對847名患者之ORR及治療持續時間(DoT)進行回溯性分析。基於結構/功能之分組顯示敏感性(典型樣及PACC)與抗性(T790M樣及Ex20ins)子群組之間的明確差異(ORR為63%與20%)，而基於外顯子之群組在各群組之間具有較少變化(圖19A、圖19B)。此外，相比於基於其他結構之群組，基於結構/功能之群組鑑別出之具有PACC突變之患者(N=156名患者)對於阿法替尼治療具有顯著更長的DoT (DoT：17.1個月，p＜0.0001，圖14A、圖14B)。而基於外顯子之群組鑑別出，僅具有外顯子18突變之患者(N=87名患者)比具有外顯子19、20或21中之突變之患者具有更長的DoT (DoT：17.4個月，p＜0.0001，圖19C、圖19D)。儘管PACC及外顯子18突變體患者在阿法替尼之情況下均具有類似的DoT，但PACC群組鑑別出更多的自阿法替尼治療獲益之患者。此等資料證明，相比於基於外顯子之分組，基於結構之分組更好地鑑別哪些患者群組將自既定藥物得到最大益處。
為了測定相較於傳統分組，基於結構之群組是否可鑑別出哪一類別之抑制劑將對具有非典型EGFR突變之患者提供最多益處，吾人對在MD Anderson GEMINI及Moffitt Cancer Center資料庫中用第一代、第二代或第三代TKI治療之具有非典型 EGFR突變之患者的mPFS進行回溯性分析。當吾人使用基於結構/功能之群組來分級分析時，用第二代TKI治療之具有PACC突變之患者比用第一代或第三代TKI治療之患者具有顯著更長的PFS (24.0個月與分別10.0及4.1個月，p＜0.0001，HR：0.23，圖14C、圖14D)。相比之下，在各類別之EGFR TKI之間，具有非PACC突變之非典型突變之患者之mPFS無顯著差異(圖14D、圖29E)，從而確認，PACC突變對於第二代TKI具有加強的敏感性，如藉由臨床前建模所預測。當患者按外顯子進行分級且計算第一代、第二代及第三代TKI之PFS時，僅在用第二代TKI相較於第三代TKI治療之具有外顯子18突變之患者中觀測到顯著差異(20.9個月與5.5個月，p=0.001，HR：0.29，圖14E、圖19F至圖19I)。然而，此分析藉由指配複合突變之外顯子而變得複雜，且藉由在運行分析之前將患者分至外顯子群組中而統計學能力有限。此等資料證明，相較於非典型突變之基於外顯子之分組，基於結構之分組可更好地鑑別哪一類別之EGFR TKI對特定突變子群組內之患者提供最多益處，且證實，藉由分組具有對於不同外顯子具有類似藥物敏感性之突變的患者，測定統計學上顯著臨床結果需要更少的患者。
方法
未進行樣本大小計算來預定群組大小，且研究者在隨機分組及結果評定期間不為盲目的。
MD Anderson Cancer Center GEMINI、Moffitt Cancer Center、Foundation Medicine、Guardant Health及cBioPortal中之PFS、OS及EGFR變體之分析
為了分析MD Anderson Cancer Center GEMINI資料庫中之患有NSCLC之患者中之不同 EGFR突變之數目及頻率，針對具有 EGFR突變之患者(N=1,054)查詢資料庫，且手動地分(curated)為典型或非典型EGFR突變。MD Anderson Cancer Center GEMINI資料庫係根據MD Anderson Institutional Review Board自同意且入選在方案號PA13-0589之患者預期性地收集的。為了鑑別Foundation Medicine資料庫中之具有 EGFR突變之患者，對在2011年11月與2020年5月之間的患者之樣本分析 EGFR突變(N=10,635)，該等患者先前經歷使用FFPE組織或血漿，使用先前驗證分析之基於雜交捕獲之綜合基因體分析。按 EGFR突變將患者分級，且將 EGFR突變手動地分為非典型或典型EGFR突變。典型 EGFR突變定義為L858R點突變、T790M突變及各種外顯子19缺失，包括在胺基酸E746或L747處開始且在胺基酸A755處結束之外顯子19中之任何缺失。允許缺失(亦包括插入)，且仍視為典型外顯子19缺失。非典型 EGFR突變定義為不定義為典型突變之非同義突變。將具有其中突變序列為未知之 EGFR突變之患者排除在分析外。
為了測定MD Anderson GEMINI資料庫、cBioPortal、Foundation Medicine及Guardant Health資料庫中報導之個別 EGFR變體之頻率，獨立地分析各資料庫，且測定所有資料庫之平均值。為了測定MD Anderson GEMINI及Foundation Medicine資料庫中之非典型突變之頻率，如上文所描述鑑別非典型突變，且將所有患者中之已知EGFR突變之總數製成表(分別N=1,244及N=13,379)。對於cBioportal之分析而言，選擇且導出所有非重疊研究。對於重疊研究而言，僅使用最大資料集，且將所有已知EGFR突變製成表。為了測定來自Guardant Health (定序cfDNA之資料庫)之 EGFR變體之頻率，針對在2016年11月與2019年11月之間測試之具有 EGFR突變之NSCLC樣本檢索Guardant360臨床資料庫(N = 5,026名患者)。Guardant360®為CLIA認證的、CAP/NYSDOH認可的綜合循環游離DNA (cfDNA) NGS測試，其報導至多73個基因中之SNV、插入或缺失、融合及SNV。
為了測定在EGFR TKI後之PFS，在MD Anderson GEMINI及Moffitt Cancer Center資料庫中鑑別具有酪胺酸激酶域(外顯子18至22)中之EGFR突變之患有NSCLC的患者。根據方案(MCC 19161)進行Moffitt Cancer Center (MCC)患者之資料收集，該方案由MCC根據赫爾辛基宣告(Declaration of Helsinki)及21世紀治癒法案(the 21st Century Cures Act)正式審查且授予批准。僅包括用TKI治療之患者，且PFS定義為自開始EGFR TKI至放射性進展或死亡之時間。對於cBioportal之OS及PFS分析而言，亦藉由選擇NSCLC之所有非重疊研究自cBioportal分出接受具有存活資訊之任何治療且限定EGFR突變的患者。對於重疊研究而言，選擇最大資料庫。來自cBioportal之PFS及OS，突變限於酪胺酸激酶域。使用卡普蘭-邁耶法計算中位數OS及中位數PFS。使用GraphPad prism軟體及Mantel-Cox對數秩方法測定風險比及p值。
Ba/F3細胞產生、藥物篩選及IC 50近似值
Ba/F3細胞獲贈於Gordon Mills博士(MD Anderson Cancer Center)，且將其維持在RPMI (Sigma)中，該RPMI含有10% FBS、1%青黴素/鏈黴素及10 ng/ml重組mIL-3 (R&D Biosystems)。為了產生穩定的Ba/F3細胞株，用含有突變型EGFR質體之反轉錄病毒轉導Ba/F3細胞12至24小時。使用脂染胺2000 (Invitrogen)轉染Phoenix 293T-ampho細胞(Orbigen)及列於圖20中之基於pBabe-Puro之載體產生反轉錄病毒。使用列於圖20中之來自Addgene之親本載體，藉由GeneScript或Bioinnovatise產生載體。在48至72小時轉導之後，將2 µg/ml嘌呤黴素(Invitrogen)添加至完全RPMI中之Ba/F3細胞株。為了選擇EGFR陽性細胞株，細胞用PE-EGFR (Biolegend)染色且藉由FACS分選。在分選之後，將EGFR陽性細胞維持在RPMI中，該RPMI含有10% FBS、1%青黴素/鏈黴素及1 ng/ml EGF以支持細胞存活。如先前所描述進行藥物篩選。以2000至3000個細胞/孔，立刻將細胞塗鋪在384孔盤(Greiner Bio-One)中，技術上三個重複。添加七個不同濃度之TKI或DMSO媒劑以達到每孔40 µL之最終體積。在72小時之後，向各孔中添加11 µL Cell Titer Glo (Promega)。將培養盤培育最少10分鐘，且使用FLUOstar OPTIMA讀盤器(BMG LABTECH)測定生物發光。將原始生物發光值標準化為DMSO對照治療的細胞，且在GraphPad Prism中繪製該等值。非線性回歸用於擬合具有可變斜率之經標準化資料，且藉由GraphPad prism藉由在50%抑制時內插濃度來測定IC 50值。在各培養盤上進行藥物篩選，技術上三個重複，且兩個重複或三個生物重複。藉由將突變細胞株之IC 50值除以補充有10 ng/ml EGF各藥物之表現WT EGFR之Ba/F3細胞之平均IC 50值，來計算各藥物的突變體與野生型比率(Mut/WT)。藉由ANOVA來測定群組之間的統計學差異，如圖式圖例中所描述。
電腦突變定位及對接實驗
使用自PDB擷取之與AMP-PNP (2ITX)複合之野生型EGFR及與AMP-PNP (2ITV)複合之EGFR L858R突變體之X射線結構用於MD模擬。自X射線結構移除所有晶體學配位體、離子及水分子。缺失此等結構中之側鏈原子及環係使用Schrodinger中之Prime同源模組 47建構。缺失EGFR L858R突變體結構中之活化環區(862至876)係使用來自另一EGFR結構(5XGN)之活化環建構。使用Prime程式，隨後基於MM/GBSA之β3-αC環區的環精修，關於野生型EGFR對外顯子19缺失突變體(ΔELREA)進行建模。使用Schrodinger中之Prime側鏈預測，採用主鏈取樣，隨後將突變殘基最小化，進行所有雙重突變體(EGFR L858R/L718Q、EGFR Ex19del/L718Q、EGFR L858R/L792H、EGFR Ex19del/L792H)之側鏈預測。最後使用MOE中之「QuickPrep」模組製備結構。使用Pymol軟體來觀測WT (2ITX) EGFR上之突變位置，且與EGFR D770insNPG (4LRM)或EGFR G719S (2ITN)進行比對。
熱度圖產生
藉由使用R及ComplexHeatmap包繪製各細胞株及各藥物之中位數log (Mut/WT)值來產生熱度圖及層級聚類(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. Complex Heatmap)。藉由Mut/WT比率之間的歐幾里德距離(Euclidean distance)來測定層級聚類。對於同現突變而言，任意指定外顯子次序，且對於後天性突變而言，以臨床上觀測到之突變次序指定外顯子。基於突變對於受體構形之預測影響來指定結構-功能群組。
結構-功能群組之統計分析
藉由使各突變及藥物之中位數log (Mut/WT)值與突變所屬之基於結構/功能之群組或基於外顯子之群組之中位數log (Mut/WT)值之平均值相關聯，使用斯皮爾曼ρ測定突變的相關性。對於各相關性而言，自平均基於結構功能及外顯子之群組移除所測試之突變。藉由兩面司徒登t試驗比較平均ρ值。為了測定結構功能群組或外顯子群組是否為藥物敏感性之更好的預測器，吾人進行回歸-分配分析以使用結構功能群組、關於外顯子18、19、20及21之突變資料作為預測器來構築各藥物的決策樹。決策樹藉由基於預測器引起一系列決策規則而將樣本分類。各決策規則受限於內部節點中，且每一個內部節點指向導致『是』或『否』分支之是或否問題。吾人使用「rpart」R包應用分類及回歸樹(CART)演算法。變數重要性計算為各分支之分支量度優度之總和。對於樹，此等按比例調整至總和至100。中位數SAS版本9.4及R版本6.5.6用於進行所有分析之計算。結構功能群組變數涉及藥物敏感性之所有18個回歸樹之第一及第二分支。此變數之變數重要性在66%至94%之範圍內。分支之次序及變數重要性兩者指示，在評估藥物敏感性中，結構功能群組變數比基於外顯子之變數更具預測性。
PDX產生及活體內實驗
作為MD Anderson Cancer Center Lung Cancer Moon Shots程式之一部分，根據良好動物實踐(Good Animal Practices)及如先前所描述之MD Anderson Cancer Center Institutional Animal Care and Use Committee (Houston, TX)批准之方案號PA140276，產生且維持具有EGFR G719S及L858R/E709K之源自患者的異種移植(PDX)。手術樣本用補充有1%青黴素-鏈黴素之無血清RPMI沖洗，接著在切除兩小時內將其植入至NSG小鼠之右側腹中。如所描述，藉由DNA指紋及qPCR驗證腫瘤之EGFR突變。具有EGFR S768dupSVD之PDX係購自Jax Labs (J100672)。為了繁殖腫瘤，5至6週齡雌性NSG小鼠(NOD.Cg-Prkdcscid IL2rgtmWjl/Szj)係購自Jax Labs (#005557)。將表現EGFR S768dupSV、G719S或L858R/E709K之NSCLC腫瘤之碎片植入6至8週齡雌性NSG小鼠中。一旦腫瘤達到2000 mm 3，則收集腫瘤且將其再植入6至8週齡雌性NSG小鼠之右側腹中。每週三次量測腫瘤，且當腫瘤達到275-325 mm 3(EGFR G719S及S768dupSVD模型)及150-175 mm 3(L858R/E709K模型)之體積時將其隨機分為治療組。治療組包括媒劑對照(0.5% 甲基纖維素、0.05% 妥文-80於dH 2O中)、100 mg/kg埃羅替尼、20 mg/kg阿法替尼、2.5 mg/kg波奇替尼、5 mg/kg奧希替尼及20 mg/kg奧希替尼。在治療期間，每週三次量測體重及腫瘤體積，且小鼠每週五天接受治療(星期一至星期五)。若小鼠體重降低超過10%或總體體重下降至低於20公克，則給予給藥假期。
用第二代TKI治療之患者之病例研究
根據GEMINI方案(PA13-0589) (其根據MD Anderson Institutional Review Board批准)或方案MCC 19161 (其由Moffitt Cancer Center根據赫爾辛基宣告及21世紀治癒法案批准用於所存在患者之病例研究之患者結果及治療過程之回溯性分析而正式審查且授予)，患者同意。
ORR及用阿法替尼治療之持續時間的回溯性分析
將來自不常見EGFR資料庫中之803名患者之對於阿法替尼的反應及阿法替尼治療的持續時間製成表。報導529名患者中之客觀反應率。按基於結構/功能之群組或基於外顯子之群組分級患者，且藉由計數據報導具有完全反應或部分反應之患者之數目來測定ORR。費雪精確測試用於測定子群組(基於結構或基於外顯子)之間的統計學差異。提供不常見EGFR資料庫中之746名患者之治療持續時間。按基於結構/功能之群組及基於外顯子之群組分級患者，且使用卡普蘭-邁耶方法計算中位數DoT。使用GraphPad prism軟體及Mantel-Cox對數秩法產生卡普蘭-邁耶曲線圖中之統計學差異、風險比及p值。當未明確地陳述突變(亦即外顯子19突變)時，將彼等患者排除在基於結構/功能之分析外但包括於基於外顯子之分析中。
具有非典型突變之患者之PFS之回溯性分析
存在333名在MD Anderson GEMINI資料庫中鑑別出之患有NSCLC之患者，該等患者患有表現非典型突變之腫瘤。在此等患者中，81名患者接受至少一線EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療且不具有外顯子20插入突變。此外，在Moffitt Cancer Center處，存在21名接受EGFR TKI治療之患有NSCLC之患者，該等患者患有具有非典型EGFR突變(排除外顯子20插入突變)之腫瘤。自各別資料庫提取臨床參數。
包括先前接受化學療法之患者，且計算接受之第一EGFR TKI之PFS。PFS定義為自開始第一EGFR TKI至放射性進展或死亡之時間。使用卡普蘭-邁耶方法計算中位數PFS，且使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值。
實例3
此實例根據患有晚期 EGFR外顯子20突變NSCLC之患者之開放標記第二期試驗研究波奇替尼之功效、安全性及反應的分子決定子。發現，波奇替尼為臨床上活性且可耐受的外顯子20抑制劑；及對波奇替尼之後天抗性與患者及臨床前模型中之EGFR依賴性及非依賴性抗性機制相關，暗示對於典型EGFR突變患者觀測到的機制。驚人的是，發現TKI敏感性高度取決於外顯子20插入之位置，相較於遠離α-C螺旋之突變(遠環，密碼子773至775)，針對α-C螺旋之C端附近之環中之突變(稱為近環，密碼子767至772)觀測到明顯更高的活性。此發現藉由臨床前研究及分子建模確認，且在臨床研究中之若干其他但並非所有EGFR外顯子20 TKI中亦觀測到此發現。TKI敏感性中之此不均一性之機制由插入誘導之影響TKI結合之藥物結合袋之構形改變驅動。此等資料結合在一起證明，波奇替尼為外顯子20插入，特定言之近環外顯子20插入之臨床上活性抑制劑，且強調對於甚至在EGFR突變特定子集內之患者突變個人化TKI的重要性。
研究設計及治療
此為研究者起始的、單中心、第2階段、開放標記研究，其在University of Texas MD Anderson Cancer Center入選符合條件的患者。主要評估指標為根據RECIST版本1.1達成如藉由審查研究者評定之客觀反應之患者的比例。次要評估指標包括無進展存活期、反應持續時間、疾病控制、總存活期及安全性。
患者每天一次經口接受波奇替尼16 mg，直至客觀疾病進展，且可繼續超出進展，只要觀測到臨床效益即可，如藉由研究者所判斷且在不存在其他中斷標準(患者退出，不良事件)下。出於除疾病進展以外之原因中斷波奇替尼之患者繼續進行腫瘤評定，直至疾病進展。若患者具有3級或更高級非疾病相關不良事件或不可接受的毒性，則出現劑量中斷或減少。若不良事件消退或恢復至1級國家癌症研究所不良事件之常見術語標準版本4.03 (CTCAE)，則可以相同劑量(16 mg)或較低劑量(12 mg)重新開始波奇替尼治療。因為相同毒性復發，允許第二次劑量減少至8 mg。若毒性在兩次劑量調節之後重現，則中斷波奇替尼。
圖26中包括臨床試驗設計，該臨床試驗設計包括主要及次要評估指標、追蹤掃描時間線、納入標準及劑量減少計劃。
研究評定
使用在基線時及自波奇替尼開始每八週獲取之CT、PET-CT或MRI掃描，由研究者評定根據RECIST版本1.1之腫瘤反應。不需要每方案進行反應確認。在治療期間，每四週評定血清化學性質、血液學、生命跡象、身體檢查、體重、數位心電圖及ECOG效能狀態；每十二週評定左心室射出分率；在整個治療期期間連續地監測不良事件(根據CTCAE版本4.03分級)。
生物標記分析
在基線(治療前)及在疾病進展時獲得存檔及/或視情況選用的新鮮腫瘤生檢。在基線、波奇替尼治療8週及在疾病進展時收集視情況選用之連續血漿。腫瘤生檢使用涵蓋134個基因之編碼序列之靶向下一代定序(MD Anderson Cancer Center Solid Tumor Assay)來分析，且選擇47個基因之複本數變異(擴增)以及涉及51個基因之互相及基因內融合物(基因清單提供於圖27及圖28產生圖(LB-70)中，其涵蓋70個癌症相關基因，其中與Guardant Health合作開發之分析敏感性為0.1%至0.3% (基因清單提供於圖29中)。使用Ba/F3細胞，在臨床前模型中驗證患者之樣本中鑑別之抗性機制。
臨床統計資料
此研究之主要目標為藉由客觀反應率(ORR)量測，評估波奇替尼在治療患有EGFR外顯子20突變NSCLC之患者中之功效。吾人將30%之ORR視為臨床上有意義的。50之樣本大小確保，當試驗不在早期終止時，OR之後部90%可靠性間隔將具有至多0.209的寬度，假設OR為30%。監測具有10名患者之各組中之功效及毒性。治療意向(intention to treat；ITT)群體定義為所有入選接受至少一次劑量之波奇替尼之患者。所有安全性概述係對於ITT群體產生。可評估反應群體定義為接受至少一次劑量之波奇替尼且患有評估反應之可量測的疾病的所有患者。用卡普蘭-邁耶方法計算無進展存活期及反應結果持續時間。使用2020年12月1日資料截止來分析資料。
Ba/F3細胞產生及IC 50近似值
Ba/F3細胞獲自Gordon Mills博士(MD Anderson Cancer Center)，且將其培養在RPMI (Sigma)中，該RPMI含有10% FBS、1%青黴素/鏈黴素及10 ng/ml重組mIL-3 (R&D Biosystems)。為了產生穩定的Ba/F3細胞株，進行含有突變型EGFR質體之逆轉錄病毒轉導12至24小時。使用用脂染胺2000 (Invitrogen)轉染之Phoenix 293T-ampho細胞(Orbigen)及圖30中列舉之基於pBabe-Puro之載體產生反轉錄病毒。使用列於圖30中之來自Addgene之親本載體，藉由GeneScript或Bioinnovatise產生載體。使用2 µg/ml嘌呤黴素(Invitrogen)，在24至48小時之後，選擇穩定的細胞株。接著，細胞用PE-EGFR (Biolegend)染色且藉由FACS進行分選。在分選之後，將EGFR陽性細胞維持在完全RPMI培養基中，該培養基含有1 ng/ml EGF以支持細胞存活。如文獻中先前所描述進行藥物篩選。使用Cell Titer Glo來測定細胞存活性，且將原始生物發光值標準化為DMSO對照治療的細胞，且在GraphPad Prism中繪製該等值。非線性回歸模型用於擬合具有可變斜率之經標準化資料，且藉由GraphPad prism藉由在50%抑制時內插濃度來測定IC 50值。在各培養盤上進行藥物篩選，技術上三個重複，且三個獨立重複。藉由使用x-y散佈圖，繪製針對胺基酸殘基數目之IC 50值計算平均值來進行藥物敏感性與突變位置之間的相關性。使用GraphPad Prism，將資料擬合於線性回歸，且皮爾森相關性用於測定圖上指示之R及p值。
酪胺酸激酶抑制劑
所有抑制劑均係購自Selleck Chemicals，除Tarlox-TKI以外，其係購自MedChem Express。抑制劑以10 mM之濃度復原於DMSO中，且以一次性等分試樣形式儲存在-80℃。
抗性細胞株產生
如上文所描述產生表現外顯子20插入之Ba/F3細胞株。經由連續培養細胞與增加劑量之波奇替尼，直至在10 µM波奇替尼下不再影響細胞存活性，來製備對波奇替尼具有抗性的細胞株。藉由桑格定序(Sanger sequencing)分析作為雜族群之抗性Ba/F3細胞。
桑格定序
藉由Qiagen DNeasy套組(目錄號69504)根據製造商說明書分離DNA，且將其溶離於水中。藉由傳統PCR，使用以下引子之引子在三個重疊區段中擴增 EGFR：EGFR1號正向引子：ATGCGACCCTCCGGGAC；EGFR 2號反向引子：TCATGCTCCAATAAATTCACTGCT；EGFR 2號正向引子：ATGCGACCCTCCGGG；EGFR 2號反向引子：TCATGCTCCAATAAATTCACTGCTT；EGFR 3號正向引子：CTCCGGTCAGAAAACCAAAA；及EGFR 3號反向引子：CTTCCAGACCAGGGTGTTGT。藉由MD Anderson Advanced Technology Genomics Core，使用Applied Biosystems序列偵測系統進行桑格定序。
蛋白質建模及分子動力學模擬(Molecular Dynamics Simulation；MDS)
在不存在EGFR S768dupSVD及EGFR H773insNPH突變體之實驗性結構下，進行同源建模以產生突變體之結構性模型。實施於Schrodinger包中之Prime同源建模用於建模突變體之結構。多模板同源建模方法用以改良模型覆蓋。因此，考慮PDB條目2ITO、3UG2及5GTZ用於建模與波奇替尼結合之EGFR H773insNPH插入突變體之結構。考慮用於同源建模之模板結構中無一者具有與EGFR結合的波奇替尼。然而，配體相似性搜尋鑑別PDB條目2ITO，以含有與EGFR複合之結構上類似的配體(吉非替尼)。因此，PDB條目2ITO用作同源建模之主要模板，且吉非替尼之配位轉移至經建模結構。隨後，進行環精修以精修結合袋周圍之柔韌性環區。使用可經由Schrodinger包獲得的共價對接程式CovDock 33，產生波奇替尼共價結合至EGFR突變體之對接模型。移除共價連接，且非共價複合體用作隨後MD模擬之起始結構。考慮PDB條目6JWL及3UG2用於建模與莫泊替尼結合之EGFR H773insNPH插入突變體之結構。與突變型EGFR (6JWL)結合之AZD9291 (奧希替尼)之晶體結構經鑑別具有結構上類似於莫泊替尼的抑制劑。因此，使用與EGFR結合之AZD9291產生EGFR插入突變體之模型，藉由對AZD9291進行簡單修飾建模莫泊替尼之結合模式。
使用AMBER模擬包(版本18)進行與波奇替尼及莫泊替尼結合之突變體之所有原子分子動力學模擬。使用AmberTools (版本19)內之LEaP模組製備系統。
使用Amber力場14SB、GAFF及TIP3P參數集來分別將蛋白質、配體及水參數化。將AM1BCC部分電荷指定至配體。接著，將結構溶劑化於立方框中，將框之邊界保持與任何溶質原子至少相距10.0 Å。將額外Na +/Cl -離子添加至模擬框，以中和系統且確保0.1M濃度之鹽濃度。
應用充分的最小化及平衡流程以使系統鬆弛。接著，在週期性邊界條件下進行MDS。使用SHAKE演算法限制氫原子之鍵長度。模擬使用2 fs之時步。顆粒目-Ewald方法用於評估遠程靜電及短程凡得瓦爾力相互作用，其中距離截止值為9.0 Å。在NVT整體中，將系統自10 K線性加熱至300 K持續200 ps，且保持在300 K超過50 ps，其中對系統進行調和約束。隨後，進行250 ps NVT平衡，對於蛋白質及配體應用調和約束以允許溶劑在溶質周圍平衡。在NPT生產運行之前，在NPT整體中將系統進一步平衡1.5 ns。使用Langevin恆溫器及Berendsen恆壓器來維持恆定溫度(300 K)及壓力(1巴)。對於蛋白質主鏈施加弱調和約束，且在整個平衡輪次中保持且以階段方式逐漸按比例調整。最後，使用AMBER 18之平行CUDA版本(pmemd)，使經平衡的雙分子系統經歷2 µs NPT生產模擬。前5 ns之生產模擬視為平衡且因此自所有分析中捨棄。
使用基於兩終點之方法，即MM/PBSA及MM/GBSA，來計算波奇替尼及莫泊替尼朝向突變體之結合自由能。採用單一軌跡方法，且使用自模擬開始以1 ns間隔獲取之MD快照來計算結合能。
藉由自結合複合體之自由能( G Complex )減去未結合受體( G Protein )及配體( G Ligand )之自由能，獲得結合自由能(Δ G bind ) Δ G bind = GComplex - ( G Protein -G Ligand ) ------------ (1)
使用來自三個不同項之貢獻來評估各狀態之自由能( G)G = ˂ E MM ＞ + ˂ G sol ＞ - T˂ S Solute ＞       ------------ (2) 其中Δ E MM 、Δ G sol 及− TS Solute 為在結合後氣相MM能、溶劑化自由能及構形熵之變化。
E MM 項包括 E internal (鍵、角及二面角能量)、靜電 E electrostatic 及凡得瓦爾能 E vdw E MM= E internal+ E electrostatic+ E vdw------------ (3)
溶劑化自由能( G sol )分量為使用GB或PB模型計算之極性貢獻之總和，同時藉由對於溶劑可及表面積(solvent accessible surface area；SASA)之變化的線性關係來估計非極性貢獻。 G sol = G GB/PB + G SAS ------------ (4)
T＜ S Solute ＞為絕對溫度 T及溶質熵 S solute 之乘積。吾人之計算中忽略溶質熵項。因此，本文中報導之值基本上表示結合能分量。
患者
若患者為至少18歲且患有組織學或細胞學上確認的局部晚期或轉移性NSCLC (IIIB及IV階段)、如藉由固態腫瘤中之反應評估標準(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors；RECIST)版本1.1指南所定義的可量測疾病(使用CT、PET-CT或MRI)、0或1的東部腫瘤協作組(ECOG)效能狀態，則其為符合條件的。研究最初具有兩個獨立組：EGFR組(組1)及HER2組(組2)。EGFR組(組1)之符合條件的患者患有未進行治療或先前已治療(用任何數目之療法線)的NSCLC，藉由以下CLIA認證的測試中之一者，該NSCLC具有記錄的EGFR外顯子20突變：OncoMine綜合分析(OCA)、Guardant360分析(使用血漿)或FoundationOne分析，或係藉由FDA批准的裝置使用cobas® EGFR突變測試v2或therascreen EGFR RGQ PCt套組。僅當在研究入選之前，使用FDA批准之裝置：cobas® EGFR突變測試v2或therascreen® EGFR RGQ PCR套組，確認EGFR外顯子20突變時，先前未經治療的患者為符合條件的。允許用EGFR TKI之先前治療，包括具有報導的特定EGFR外顯子20插入活性之TKI。符合條件的突變包括D770_N771insSVD、D770_N771insNPG、V769_D770insASV、H773_V774insNPH或任何其他外顯子20框內插入或點突變，排除後天性T790M。若疾病為無症狀、穩定的，且在第一劑量之波奇替尼至少4週之前不需要類固醇，則患有CNS癌轉移之患者為符合條件的。在篩選時需要身體檢查、臨床化學、血液學、生命跡象、數位心電圖及心臟超音波檢查量測。
關鍵排除標準包括：後天性EGFR T790M突變或任何其他後天性EGFR外顯子20突變(具有共存原發性EGFR外顯子20及生殖系T790M突變之患者為符合條件的)；在第一劑量之波奇替尼之14天內用化學療法、研究性藥劑或其他抗癌藥物治療；不受控制的病痛，包括但不限於無補償的呼吸道疾病、心臟病、肝病或腎病、活動性感染(包括B型肝炎、C型肝炎、HIV及活動性臨床肺結核)或腎移植；進行中的或活動性感染、症狀性充血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、心律不整、活動性消化性潰瘍疾病或胃炎、或應限制順應研究需求之精神病痛/社交情況；在開始研究治療前2年內具有另一種原發性惡性腫瘤之病史，除了恰當治療的皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌或原位子宮頸癌以外；藉由心臟超音波檢查或多閘控採集(MUGA)掃描，心臟射出分率＜50%；骨髓儲備或器官功能不足，如藉由以下所證實：絕對嗜中性球計數小於每公升1.5 × 10 9個細胞,血小板計數小於每公升100 × 10 9個細胞、血紅素小於90 g/L、丙胺酸胺基轉移酶大於2.5 ×正常上限(ULN) (若無明顯肝癌轉移)或大於5 × ULN (在肝癌轉移存在下)、天冬胺酸胺基轉移酶大於2.5 × ULN (若無明顯肝癌轉移)或大於5 × ULN (在肝癌轉移存在下)、總膽紅素大於1.5 × ULN (若無肝癌轉移)或大於3 × ULN (在記錄的吉伯特氏症候群(Gilbert's Syndrome) (未結合的高膽紅素血症)或肝癌轉移存在下)、或肌酐大於1.5 × ULN同時肌酐清除小於50 mL/min (藉由Cockcroft-Gault方程量測或計算；僅當肌酐大於1.5 × ULN時需要確認肌酐清除)。
該方案(可在補充材料中獲得)經MD Anderson Cancer Center Institutional Research Ethics Board批准(IRB方案ID 2016-0783)。所有患者均在研究程序、取樣及分析之前提供書面知情同意書，且根據赫爾辛基宣告進行研究。此研究登記為具有ClinicalTRials.gov，NCT03066206。
波奇替尼治療之具有EGFR外顯子20突變之患者的臨床結果
研究波奇替尼治療在II期研究者起始之研究中之具有EGFR外顯子20突變之患有NSCLC (NCT03066206)之患者中的臨床活性。研究之主要評估指標為根據RECIST版本1.1之ORR，其中30%或更大之預定義ORR被視為臨床上有意義的。患者每天經口接受16 mg波奇替尼，直至客觀疾病進展，且可繼續超出進展，只要觀測到臨床效益即可，如藉由研究者所判斷且在不存在其他中斷標準(患者退出，不良事件)下。五十名患有EGFR外顯子20突變性轉移性NSCLC之患者入選，且基線特徵顯示於圖31中。患者群體為大量預治療的，94% (N = 47)之患者已接受至少一種先前全身性療法，68% (N = 34)之患者接受兩線或更多線先前療法，包括六名(12%)已接受四線或更多線先前治療之患者。值得注意的是，86% (N = 43)之患者已接受先前含鉑化學療法，且34% (N = 17)之患者已接受先前EGFR TKI治療(圖32)。94%之患者(N = 47)具有EGFR外顯子20插入突變，且三名患者具有外顯子20中之個別或複合點突變。所有患者之突變之清單提供於圖33中
在意向治療(ITT)患者群體(N = 50)中，研究者評定的經確認ORR為32% (95% CI：20.7至45.8，N = 16)，且疾病控制率為84.0% (95% CI：71.5至92.0)。在具有42名同意進行回溯性盲目獨立中心評審(blinded independent central review；BICR)之患者之子集中，經確認ORR為31.0% (95% CI：19.1至46.0，N=13)。僅兩名可以放射方法評估之患者(N = 44)在第一再分級掃描上具有進行性疾病之證據。兩名患者中之一者具有生殖系EGFR T790M突變及體細胞EGFR H773R點突變。第二患者具有9%之目標病灶縮小，且因此，認為具有進行性疾病作為其最佳反應。值得注意的是，具有除T790M以外之外顯子20點突變之兩名患者具有確認的部分反應。研究者評定之反應之中位數持續時間為8.5個月(95% CI：4.0至19.3)，且mPFS為5.5個月(95% CI：5.4至10.4)。在ITT群體中之資料截止(2020年12月1日)時，一名患者仍在進行治療。無關於劑量干擾，波奇替尼治療之中位數持續時間為6.0個月(IQR 3.0-12.0；範圍0.1-44.5)。在放射進展之後，32名患者仍存活，且50.0% (N=16)之患者在進展後繼續進行波奇替尼治療至少七天，且在進展後之波奇替尼治療之中位數時間為3.2個月(IQR 2.2-5.2；範圍1.5-11.3)。在資料截止時，56% (N = 28)之患者已死亡。中位數總存活期(Median overall survival；mOS)為19.2個月(95% CI：11.8至24.1)，且所有死亡考慮為與疾病有關。
亦評估患者子群組(N=25)中之治療前及其期間之血漿循環游離DNA。當比較在波奇替尼起始之前及在治療八週時之血漿中之EGFR外顯子20突變之變異等位基因頻率(variant allelic frequency；VAF)時，在八週時總體VAF存在顯著下降(p=0.0016)。相較於患有穩定疾病(SD)之彼等患者，此VAF減少傾向於朝向在具有部分反應(PR)之患者中更高減少；然而，兩個群組之間的中位數倍數變化統計學上不顯著。
大部分患者經歷治療相關不良事件。最常見事件為腹瀉(95%)、皮疹(90%)、口腔黏膜炎(68%)、甲溝炎(68%)及皮膚乾燥(60%)。大部分治療相關不良事件為1或2級。此組中不存在4或5級治療相關不良事件。導致劑量減少之不良事件在72% (N = 36)之患者中出現，在此等中，22名(44%)具有1個劑量減少，而14名(28%)具有2個劑量減少。僅兩名(4%)患者中之治療因為相關不良事件中斷；一名歸因於3級腹瀉且一名歸因於3級皮疹。中位數相對劑量強度(RDI)為76.0% (範圍46.2至100)。綜合在一起，此等資料證明，波奇替尼為EGFR外顯子20突變型NSCLC之臨床上活性且可耐受抑制劑，儘管劑量減少為常見的。
對於波奇替尼之後天抗性係由EGFR依賴性及非依賴性機制驅動
為了鑑別抗性機制，分析來自23名其中樣本為可獲得之患者之匹配的基線及進展時樣本。在14個(60.0%)患者樣本中鑑別可能抗性機制，包括七名具有EGFR依賴性抗性機制之患者(30.4%)，包括三名(13.0%)具有後天EGFR守門T790M突變之患者(圖34A)，及十一名具有可能的EGFR非依賴性抗性機制之患者。綜合在一起，此等資料表明，患有外顯子20突變型NSCLC之患者與患有典型EGFR突變型NSCLC之患者共用至少一些共同抗性機制。
為了驗證EGFR依賴性抗性機制，吾人在低於IC 50劑量之波奇替尼中培養穩定地表現各種EGFR外顯子20突變之Ba/F3細胞，直至發展出抗性純系，且將其擴增且接著經歷EGFR之桑格定序。鑑別具有EGFR T790M及EGFR C797S突變之後天波奇替尼抗性Ba/F3細胞。此外，經工程改造為共表現EGFR外顯子20突變及T790M或C797S之Ba/F3細胞對波奇替尼具有抗性(圖34B)。有趣的是，在患者中未觀測到C797S突變，其亦引起對其他共價抑制劑，諸如奧希替尼之抗性。EGFR外顯子20插入(D770_N771insNPG)及T790M與波奇替尼之結構性建模顯示波奇替尼之末端鹵化苯環與EGFR之疏水性裂隙之間的不同相互作用(圖34C)。預測在殘基790處之甲硫胺酸取代引起自疏水性裂隙移動波奇替尼之硬脂酸干擾(圖34D)，與此突變對於藥物之敏感性降低相符。
EGFR外顯子20插入突變之藥物敏感性不均一且與突變位置有關。
儘管大部分接受波奇替尼治療之具有EGFR外顯子20突變之患者具有一定臨床效益，但反應不均一，其中一些患者獲益超過兩年而其他患者在僅幾個月之後迅速進展。前述報導證實，在一個特定位置處之外顯子20插入突變(A763_Y764insFQEA)呈現對第一代、第二代及第三代EGFR TKI敏感，而其他插入突變為抗性的。因此，研究對於波奇替尼治療之患者反應之不均一性是否與外顯子20插入之位置有關。為此目的，分析患者突變之位置(圖35A)及患者結果(圖35B)。具有出現在靠近α-c-螺旋之近環區(胺基酸A767至P772)中之插入之患者比具有遠端遠環區(H773至C775)中之插入之患者具有顯著更高的ORR (46%與0%；P=0.0015，圖35B至圖35C)。儘管具有近環與遠環插入之患者之中位數無進展存活期之間並無顯著差異(圖35D)，但PFS風險比(0.76)、47% (95% CI：33至67)與30% (95% CI：12至76)之六個月PFS速率；及32% (95% CI：19至52)與20% (95% CI：6至68)之十二月PFS速率，相較於遠環插入均偏好近環插入。此外，患者RECIST反應與突變位置直接相關(R=0.32，p=0.03，圖35E)。儘管具有近環及遠環突變之患者之PFS分析之能力受到樣本大小限制，但具有近環突變之患者中之更高PFS率、反應率及更佳RECIST反應表明，波奇替尼在攜帶近環EGFR外顯子20插入及點突變之患者中更具活性，儘管在兩個群組中均明顯地觀測到臨床活性。
為了進一步研究在突變位置及大小與藥物敏感性之間是否存在關係，產生一組表現24種不同的近環及遠環外顯子20插入突變及八種外顯子20點突變的Ba/F3細胞株。在外顯子20插入突變之臨床研究中，針對一組EGFR TKI篩選此等細胞株。觀測到，點突變比插入對於波奇替尼抑制顯著更敏感(p = 0.003，圖36A)，且活體外波奇替尼在藥物敏感性與突變位置之間具有類似正相關性，如在患者中所觀測到的(R = 0.67，p=0.0003，圖36B)。有趣的是，在臨床研究下，此相關性在其他EGFR TKI中保持，諸如阿法替尼、Tarlox-TKI、CLN-081及奧希替尼(圖36C至圖36F)，但在莫泊替尼(TAK-788)中不保持，其活體外針對遠環突變體呈現具有略微 更高的效能(圖36G)。因此，為了直接將對於近環及遠環突變體之波奇替尼及莫泊替尼活性進行比較，使用表現近環及遠環突變體之Ba/F3細胞，將外顯子20插入突變之IC 50值之比率係相對於EGFR WT IC 50值進行比較的。發現，相較於遠環突變體，波奇替尼對於近環突變體顯著更具選擇性(p＜0.001， 圖 36H)；且相對於近環突變體，莫泊替尼對於遠環突變體更具選擇性(p=0.049)。結合在一起，此等資料表明，外顯子20插入之特定位置可影響藥物效用；及近環及遠環突變可具有不同的藥物結合潛能。
外顯子20插入位置影響受體構形及藥物結合
為了進一步研究EGFR外顯子20插入之位置如何影響藥物結合袋之構形及藥物結合，如先前所描述之微秒時間標度分子動力學模擬(MDS)用以研究波奇替尼及莫泊替尼與EGFR S768dupSVD及EGFR H773insNPH (分別為近環及遠環突變體)之米氏前複合體(pre-Michaelis complex)。除X射線集中未觀測到之構形以外，所有模擬均對先前結晶的EGFR X射線集取樣之構形進行取樣。與RMSD量測一起，此等資料顯示，突變體結構在模擬期間保持結構上穩定的，且此等突變影響EGFR之構形動力學。
前述研究顯示，具有較小藥物結合袋之HER2突變更具抗藥性，因此計算EGFR S768dupSVD及H773insNPH之藥物結合袋體積，且發現H773insNPH突變體具有顯著更小的藥物結合袋(p＜0.0001)。接下來，使用S768dupSVD及H773insNPH之最常去的構形之電腦模型，研究受體之區域中之結構性差異，已知該區域影響藥物結合相互作用，包括P環及在α-c-螺旋之N端的β3-αC環。在P環內，發現相較於具有延長的P環構形的EGFR H773insNPH，EGFR S768dupSVD具有閉合的P環構形。P環之取向之此變化改變胺基酸F723內之苯環的取向，已知其在TKI穩定化、藥物結合及選擇性(紅色箭頭)方面起積極作用。使用MM/GBSA及MM/PBSA終點方法，完成莫泊替尼及波奇替尼在S768dupSVD及H773insNPH突變體中之MDS軌跡上之結合自由能的計算，且預測兩種化合物均與兩種外顯子20插入結合。然而，類似於活體外觀測，波奇替尼對於S768dupSVD具有較低的結合自由能(更佳親和力)，其中對於近突變體之差量為2-3千卡/莫耳；而莫泊替尼對於H773insNPH具有較低的結合自由能，其中對於遠突變體之差量為3-4千卡/莫耳。此外，波奇替尼與S768dupSVD之MDS軌跡之結構分析顯示，閉合P環構形推動丙烯醯胺彈頭朝向反應性半胱胺酸殘基，從而將化合物置放在C800 (WT EGFR中之C797)附近。相反，H773insNPH中之P環之延長構形引起丙烯醯胺基團旋轉遠離C800。此外，S768dupSVD之C800之硫醇基與波奇替尼丙烯醯胺之C2烯烴碳之間的分析顯示在6.69 Å處的峰分佈，而H773insNPH之C800與波奇替尼之反應性丙烯醯胺之間的峰分佈具有雙峰式分佈，其中峰分佈在約7 Å及9.5 Å，從而證明，當相較於H773insNPH突變，與S768dupSVD突變結合時，波奇替尼之反應性碳更頻繁地更接近C800。藉由比較，莫泊替尼與波奇替尼具有相對關係，其中相較於近突變體(7.4Å)，遠突變體(6.6Å)中之丙烯醯胺基團具有更近的相互作用，概括此研究中之藥物篩選資料及相較於在S768處之插入，莫泊替尼對於在H773處之插入具有更高抑制活性的其他。綜合在一起，此等資料證明，在α-c-螺旋之C端處之插入的位置影響P環之不同殘基的取向，該等殘基使EGFR TKI穩定且影響兩個反應性基團之間的距離，該距離影響藥物結合親和力。此外，此等資料支持相較於遠環突變體，近環突變體中之波奇替尼及莫泊替尼之所觀測到之差異敏感度的結構性機制；及各藥物具有歸因於化合物之結構特徵而使TKI更緊密地與其結合之外顯子20插入子集。
EGFR外顯子20插入對於第一代、第二代及第三代TKI在臨床上及臨床前重新呈現抗性。使用EGFR D770insNPG之3D 建模，證實，外顯子20插入誘導受體之構形變化，該等變化立體上妨礙進入藥物結合袋；且建模表明，尺寸更小，鹵化增加，且波奇替尼之柔韌性給予抑制劑在外顯子20 突變型EGFR之空間位阻藥物結合袋中的競爭優勢。本文中吾人報導波奇替尼治療具有外顯子20突變之患有NSCLC之患者之II期研究者起始的研究的全部結果，且首次鑑別抗性機制及波奇替尼及靶向外顯子20插入的其他可能TKI的反應的決定子。
在此研究中發現，32% (16/50)及31% (13/42)之用波奇替尼治療之患有EGFR外顯子20突變型NSCLC之患者達成確認的客觀反應，如分別藉由研究者及獨立中心評審評定，滿足此研究之預定主要評估指標(30% ORR)。此外，中位數反應持續時間為8.5個月，且中位數無進展存活期為5.5個月。波奇替尼呈現可管理的毒性概況，其為EGFR TKI之特徵。最常見的波奇替尼相關不良事件為腹瀉、皮疹、甲溝炎及口腔黏膜炎，且此等不良事件在劑量減少情況下一般為可管理的。相較於達可替尼及阿法替尼(分別為66%及53%)，波奇替尼治療之患者之劑量減少率為72%。結合在一起，此等資料證明，波奇替尼為EGFR外顯子20突變之臨床上活性抑制劑，且具有與其他FDA批准之第二代EGFR TKI類似的毒性概況。鑒於頻繁的劑量減少及短的藥物半衰期，現在正研究每天兩次給藥方案，其可使得能夠藉由降低維持抑制劑低谷濃度之峰值藥物濃度而改善耐受性。
研究之最驚人的發現可能為，反應之可能性高度取決於外顯子20插入之位置，及在插入距αC-螺旋之距離與臨床前及臨床上對於藥物之敏感性之間存在反相關。具體言之，相較於遠環突變中之0%，近環突變體中觀測到46%之ORR (審查研究者) (藉由盲目獨立審查，一名具有遠環突變體之患者確實具有經確認之反應)。使用表現24種不同外顯子20插入之Ba/F3細胞株，吾人顯示，外顯子20插入可分為三個不同群組：螺旋、近環及遠環突變。前述研究已證明，螺旋突變比其他外顯子20插入突變在結構及對於第一代、第二代及第三代TKI之敏感性上更類似於典型EGFR TKI。在本文中顯示，近環及遠環突變在藥物敏感性及與TKI之生理相互作用上不同。同時外顯子20插入遠離藥物結合袋，但MDS揭露，插入之位置引起已知影響藥物結合相互作用之受體之不同區域的構形的明顯差異，且近環突變採用將波奇替尼定向於反應性位置中的構形。相反，研究已證明，莫泊替尼缺乏藥物敏感性與突變位置之間的直接相關性，但相較於在S768處之突變，較佳地抑制在殘基H773處的遠環突變。本文中證實，在H773處之插入引起P環採用有利於與莫泊替尼結合之延長的構形。此外，莫泊替尼在具有EGFR外顯子20突變之患者中之I/II期研究亦報導突變位置與反應率之間無直接相關性，但具有遠環突變之患者比總體研究組(43%)具有更高的反應率(57%)，支援此研究中的發現。因此，波奇替尼及其他外顯子20特定TKI具有不同的外顯子20插入子集，歸因於化合物之結構特徵，該等子集與TKI更緊密地結合。此等資料支持在EGFR外顯子20定向激酶抑制劑之臨床試驗設計中使用更詳細位置資訊(例如螺旋、近環或遠環)。
波奇替尼(ZENITH20、NCT03318939)在EGFR外顯子20突變型NSCLC中之多中心II期試驗之近期資料報導115名患者之初步資料，且DCR為68.7%，腫瘤縮小率為65%，且ORR為14.8%，其中中位數反應持續時間為7.4個月。此等兩個研究之間觀測到之ORR的差異可藉由若干因素解釋。研究允許具有EGFR外顯子20點突變之患者，而ZENITH20排除具有點突變之患者，且外顯子20點突變(除T790M以外)比插入突變更敏感。值得注意的是，在此研究中，兩名具有外顯子20點突變(V769L及G719A/S768I)之患者均具有經確認的部分反應及長反應持續時間(約20個月)。其次，相較於ZENITH20，研究具有歸因於治療相關不良事件之降低的中斷率(4%與10%)。此可反映學術中心之侵襲性症狀之管理，包括早期指示皮膚病學服務，此在社區醫院為不可能的。
最後，顯示，具有EGFR外顯子20突變之患者中對於波奇替尼之後天抗性與EGFR依賴性機制(包括T790M突變)及EGFR非依賴性機制(包括經由 Met擴增及 PI3K突變之訊號旁路)相關。此等資料表明，相較於典型EGFR突變，EGFR外顯子20插入突變可具有至少部分重疊的後天抗性機制。總之，此等資料證明，波奇替尼為EGFR外顯子20插入突變(特定言之外顯子20之近環中之插入突變)之臨床上活性且可耐受抑制劑；外顯子20插入為具有影響藥物結合之不同結構特徵之異質突變群組；及強調需要為患者調整用對於特定突變之目前外顯子20 TKI治療或研發對於具有更高治療指數的新穎TKI以耐受突變不均一性同時維持突變特異性。
熟習此項技術者應瞭解，本文中所描述之實施例並不限於已特定顯示且描述之內容。相反，治療方法之範疇由隨附申請專利範圍限定。應進一步理解，上文描述僅代表實施例之說明性實例。描述尚未嘗試窮盡性計數所有可能變體。替代實施例對於方法之特定步驟或組分可能不存在，且可由所描述步驟或組分之不同組合引起，或其他未描述的替代實施例對於步驟或組分可為可獲得的，不應視為不承認彼等替代實施例。應瞭解，許多彼等未描述的實施例在隨附申請專利範圍之文字範疇內，且其他為等效物。
圖1顯示實例研究設計圖。
圖2顯示研究評定及程序之時程。
圖3顯示波奇替尼在具有EGFR插入突變之先前治療之患者中之臨床活性。
圖4顯示先前治療且NSCLC外顯子20患者中之ORR及腫瘤縮小。
圖5(a)顯示在螺旋位置、近環及遠環處之EGFR插入的反應。
圖5(b)顯示不同插入之ORR。
圖6顯示在基線掃描與治療時掃描之間患者之比較。
圖7顯示具有外顯子20 EGFR突變之未治療NSCLC患者中之臨床上有意義的活性。
圖8(a)顯示在16 mg QD與8 mg BID給藥之間功效之比較。
圖8(b)顯示在16 mg QD與8 mg BID給藥之間不良事件之比較。
圖9顯示在12 mg QD與6 mg BID給藥之間功效之比較。
圖10顯示在12 mg QD與6 mg BID給藥之間不良事件之比較。
圖11顯示，非典型EGFR突變為異質性的且與較差患者結果相關。A.患有NSCLC之具有典型及非典型EGFR突變之患者之頻率的餅形圖(N=11,619名患者)。B.在患有NSCLC之患者中觀測到之非典型EGFR突變(N=7,199個突變)之頻率的餅形圖。C.在患有NSCLC之患者中觀測到之非典型EGFR突變(N=7,199個突變)之頻率的棉棒圖(Lollipop plot)。如文獻所描述，與後天性藥物抗性相關之 EGFR突變以紅色強調。D.用EGFR TKI治療後具有典型(N=245名患者)或非典型(N=119名患者) EGFR突變之具有NSCLC腫瘤之患者之PFS的卡普蘭-邁耶曲線圖(Kaplan  Meier plot)。使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值。包括接受先前化學療法或免疫療法之患者，但計算接受之第一EGFR TKI的PFS。E.根據具有各種非典型突變或典型EGFR突變子集之患者之卡普蘭-邁耶曲線圖計算之風險比的Forrest圖。使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值，且HR值＞1指示具有典型EGFR突變之患者具有較長PFS。資料代表風險比± 95%信賴區間(confidence interval，CI，所有非典型N=119，不具有Ex20ins之所有非典型N=106，外顯子18 N=29，外顯子19 N=22，外顯子20 N=41，外顯子21 N=18)。
圖12顯示， EGFR突變可基於藥物敏感性及結構性變化分成四個不同子群組。A.在72小時指示藥物治療後，具有來自表現所指示突變之Ba/F3細胞之log(突變體/野生型)比率之無監督層級聚類的熱度圖。為了測定突變體/野生型比率，計算各藥物及細胞株之IC 50值，且接著將其與表現WT EGFR之Ba/F3細胞(+10 ng/ml EGF以維持存活性)之平均IC 50值進行比較。方塊代表n=3個重複之平均值。對於同現突變而言，外顯子1、2及3之次序任意指定。基於結構性預測指定群組。B-E. (B)典型樣、(C) T790M樣、(D)外顯子20插入(紅色/藍色)及WT (灰色/綠色)以及(E) PACC突變體之電腦突變定位(mapping)。F.根據各藥物之基於突變與外顯子之群組平均值或基於結構/功能之平均值之斯皮爾曼相關性(Spearman correlation)之ρ值的點陣圖。點代表各突變，條杠代表平均ρ值±標準差(standard deviation；SD)，且使用配對司徒登t試驗(pairedstudents' t-test)測定p值。G.計算為分類及回歸樹(classification and regression tree；CART)中之各分支(split)之分支優度總和之變數重要性的點陣圖。點代表如所指示之基於外顯子及結構/功能之群組中之各藥物之變數重要性，條杠代表所有藥物之變數重要性的中位數± 95%信賴區間，且使用未配對兩面司徒登t試驗測定p值。
圖13顯示，PACC突變穩健地對第二代TKI敏感。A. EGFR G179S (PDB 2ITN，紫色)與呈反應性構形(綠色)及具有G719S之預測構形(橙色)之奧希替尼之電腦建模證明在吲哚環處之TKI-蛋白質相互作用不穩定。B.表現PACC突變且用所指示類別之EGFR TKI治療之Ba/F3細胞之突變體/野生型IC 50值的點陣圖。點代表用個別藥物之表現PACC突變之個別細胞株之n=3個重複突變體/野生型IC 50值之平均值。條杠代表各類別之EGFR TKI及所有PACC細胞株之平均突變體/野生型IC 50值± SEM。藉由具有如不相等SD之ANOVA分析來測定P值，該SD如藉由Brown-Forsythe測試所測定，以測定SD中之差異。Holm-Sidak多重比較測試用於測定群組之間的差異。C.用所指示抑制劑治療之具有EGFR S768dupSVD外顯子20插入突變之PDX之腫瘤生長曲線。每週三次量測腫瘤，且符號為平均腫瘤體積± SEM。將小鼠隨機分為六個群組：媒劑(N=5)、波奇替尼2.5 mg/kg (N=5)、埃羅替尼100 mg/kg (n=5)、阿法替尼20 mg/kg (N=5)、奧希替尼5 mg/kg (N=5)及奧希替尼25 mg/kg (N=5)。小鼠每週接受藥物5天，且在第28天將小鼠安樂死以收集腫瘤。D. 在阿法替尼治療之前及在阿法替尼治療四週後，具有G719S E709K複合突變之患有NSCLC之患者之電腦斷層攝影(Computed tomography；CT)掃描。箭頭指示右葉中之胸膜滲出液消退及左葉中之肋膜積液及腫瘤大小減少。E.在72小時指示藥物治療後，具有來自表現所指示突變之Ba/F3細胞之log(突變體/野生型)比率之無監督層級聚類的熱度圖。方塊代表n=3個重複之平均值。對於同現突變而言，外顯子1、2及3之次序任意指定。基於預測突變影響指定群組。F.用所指示類別之EGFR TKI治療之表現典型EGFR突變(白色條杠)或典型EGFR突變及後天性PACC突變(有色條杠)之Ba/F3細胞之突變體/野生型IC 50值的點陣圖。點代表用個別藥物之表現所指示突變之個別細胞株之n=3個重複突變體/野生型IC 50值之平均值。條杠代表各類別之EGFR TKI及所指示細胞株之平均突變體/野生型IC 50值± SEM。藉由具有如不相等SD之ANOVA分析來測定P值，該SD如藉由Brown-Forsythe測試所測定，以測定SD中之差異。Holm-Sidak多重比較測試用於測定群組之間的差異。G.EGFR Ex19del G796S (紫色)與呈反應性構形(藍色)及具有G719S之預測構形(橙色)之奧希替尼之電腦建模證明在鉸鏈區(黃色)中之TKI-蛋白質相互作用不穩定，移動奧希替尼之反應性基團(箭頭)。H.在5.5個月奧希替尼治療(所測試病灶對於EGFR L858R及L718V突變兩者均呈陽性，紅色箭頭)後及在6個月阿法替尼治療(紅色箭頭)後，患者之代表性CT影像。治療及結果之示意性表示顯示在CT影像下方。PD =進行性疾病，SD =穩定的疾病，Osi =奧希替尼，Chemo/IO =卡鉑(carboplatin)/培美曲塞(pemetrexed) +帕博利珠單抗。
圖14顯示基於群組所有資料，結構-功能群組比外顯子更好地預測患者結果。A.按基於結構之群組分級之具有非典型 EGFR突變之患有NSCLC腫瘤之患者(N=358名患者)之阿法替尼治療期間的卡普蘭-邁耶曲線圖。B.根據A圖中之卡普蘭-邁耶曲線圖計算之風險比之Forrest圖。使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值。資料代表風險比± 95% CI。A-B. 典型樣N=58，T790M樣N=68，Ex20ins N=76，及PACC N=156。當未明確地陳述突變時，自基於結構-功能之分析中排除彼等患者。C.用第一代(N=17)、第二代(N=25名患者)或第三代(N=14) EGFR TKI治療之具有PACC突變之患有NSCLC腫瘤之患者(N=56)之PFS的卡普蘭-邁耶曲線圖。D.使用基於結構-功能之方法以選擇患者群組，根據圖C中之卡普蘭-邁耶曲線圖及擴展資料計算之風險比的Forrest曲線。使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值。PACC N=56：第1 N=17，第2 N=25，及第3 N=14；非PACC N=48：第1 N=21，第2 N=9，及第3 N=18。E. 使用基於外顯子之方法以選擇患者群組，根據卡普蘭-邁耶曲線圖及擴展資料計算之風險比的Forrest圖。使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值。外顯子18 N=42，外顯子19 N=16，外顯子20 N=16，及外顯子21 N=24。
圖15顯示，外顯子20插入為不同類別之EGFR突變。A.表現外顯子20插入突變且用所指示類別之EGFR TKI治療之Ba/F3細胞之突變體/野生型IC 50值的點陣圖。點代表用個別藥物之表現外顯子20插入突變之個別細胞株之n=3個重複突變體/野生型IC 50值之平均值。條杠代表各類別之EGFR TKI及所有Ba/F3細胞株之平均突變體/野生型IC 50值± SEM。藉由具有如不相等SD之ANOVA分析來測定P值，該SD如藉由Brown-Forsythe測試所測定，以測定SD中之差異。Holm-Sidak多重比較測試用於測定群組之間的差異。B.用所指示抑制劑治療之具有EGFR S768dupSVD外顯子20插入突變之PDX之腫瘤生長曲線。每週三次量測腫瘤，且符號為腫瘤體積平均值± SEM。將小鼠隨機分為四個群組：媒劑(N=4)、波奇替尼2.5 mg/kg (N=5)、奧希替尼5 mg/kg (N=4)及奧希替尼25 mg/kg (N=5)。小鼠每週接受藥物5天，且在第21天將小鼠安樂死以收集腫瘤。C.圖C中描述之腫瘤在第21天之腫瘤體積之百分比變化的點陣圖。點代表各腫瘤，且條杠代表各群組之平均值± SEM。藉由一般單向ANOVA與事後Tukey多重比較測試來測定統計學差異，以測定群組之間的差異。
圖16顯示，藥物再利用(repurposing)可克服T790M樣抗性突變。A.在72小時指示藥物治療後，具有來自表現所指示突變之Ba/F3細胞之log(突變體/野生型)比率之無監督層級聚類的熱度圖。方塊代表n=3個重複之平均值。對於同現突變而言，外顯子1、2及3之次序任意指定。基於層級聚類及已知抗性突變指定群組。B-C.表現(B) T790M樣-3S (敏感性)及(C) T790M樣-3R (抗性) EGFR突變且用所指示類別之EGFR TKI治療之Ba/F3細胞之突變體/野生型IC 50值的點陣圖。點代表用個別藥物之表現典型樣突變之個別細胞株之n=3個重複突變體/野生型IC 50值之平均值。條杠代表各類別之EGFR TKI及所有Ba/F3細胞株之平均突變體/野生型IC 50值± SEM。藉由具有如不相等SD之ANOVA分析來測定P值，該SD如藉由Brown-Forsythe測試所測定，以測定SD中之差異。Holm-Sidak多重比較測試用於測定群組之間的差異。
圖17顯示，PACC突變改變P環及/或α-C-螺旋之取向且對第二代TKI敏感。A. G719S (PDB 2ITN)及WT EGFR (PDB 2ITX)晶體結構之重疊證明F723在P環將苯甲基環定向於較下端位置中之顯著偏移，使P環聚集在藥物結合袋中。此外，相較於野生型晶體結構，G719S之α-C-螺旋朝內偏移。B.強調具有P環、α-C-螺旋、鉸鏈區、C797及DFG模體之G719S (PDB 2ITN)之空間填充模型，以證明由P環偏移引起之藥物結合袋的立體阻礙。C.具有預測奧希替尼及波奇替尼結構之EGFR L718Q之電腦同源性模型證明，Q718阻礙奧希替尼與M793之相互作用且使Michael受體(反應性基團)偏移而不與C797對準(alignment)。相反，波奇替尼不太受Q719影響且仍與C797反應，即使在L719Q突變之情況下。D.用波奇替尼之EGFR G719S之電腦建模顯示波奇替尼結合或TKI-蛋白質相互作用方面無預測的變化。E. 圖3C中描述之腫瘤在第28天之腫瘤體積之百分比變化的點陣圖。點代表各腫瘤，且條杠代表各群組之平均值± SEM。藉由一般單向ANOVA與事後Tukey多重比較測試來測定統計學差異，以測定群組之間的差異。F. EGFR Ex19del G796S與反應性構形之波奇替尼及預測構形之波奇替尼之電腦建模預測波奇替尼結合及類似的TKI-蛋白質相互作用方面極少變化。
圖18顯示，第二代TKI賦予具有後天性奧希替尼抗性NSCLC之患者持久的臨床效益。A.在10個月奧希替尼治療後之患者之CT掃描顯示新的胸膜損傷，該損傷經測試對於EGFR L858R及L718V突變(紅色箭頭)兩者呈陽性，且在開始波奇替尼治療四週後之患者之CT影像顯示胸膜損傷(紅色箭頭)之大小減小。藍色箭頭指示胸膜滲出液消退。CT影像下方之示意圖顯示患者治療及結果之時間線。B.在18個月奧希替尼治療後獲得兩個PACC突變之患者治療及結果之示意性表示。PR =部分反應，PD =進行性疾病，SD =穩定的疾病，SRS =立體定位放射治療。
圖19，結構-功能群組比基於外顯子之群組以對於第二代TKI之更高的益處鑑別患者。A-B.按(A)基於結構-功能之群組(N=507：典型樣N=91，T790M樣N=103，Ex20ins N=120，及PACC N=193)或(B)基於外顯子之群組(N=528：外顯子18 N=133，外顯子19 N=22，外顯子20 N=294，外顯子21 N=79)分級之對於阿法替尼的整體反應率。當未明確地陳述突變時(N=21)，自基於結構-功能之分析中排除彼等患者。藉由費雪精確測試(Fisher's exact test)來測定群組之間的統計學差異。C.按基於外顯子之群組分級之具有非典型 EGFR突變之患有NSCLC腫瘤之患者(N=364名患者)之阿法替尼治療期間的卡普蘭-邁耶曲線圖。D.根據圖C中之卡普蘭-邁耶曲線圖計算之風險比之Forrest圖。使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值。資料代表風險比± 95% CI。C-D. 外顯子18 N=87，外顯子19 N=19，外顯子20 N=195，及外顯子21 N=63)。E.用第一代(N=21)、第二代(N=9)或第三代(N=18) EGFR TKI治療之具有非PACC非典型EGFR突變之患有NSCLC之患者(N=48)之PFS的卡普蘭-邁耶曲線圖。F-I. 針對外顯子(F) 18 (N=42)、(G) 19 (N=16)、(H) 20 (N=16)及(I) 21 (N=24)之按EGFR TKI類別分級之具有非典型EGFR突變之患者之PFS的卡普蘭-邁耶曲線圖。
圖20A及圖20B顯示用於產生細胞株之EGFR突變體載體。
圖21顯示，具有非典型EGFR突變之患者比具有典型EGFR突變之患者具有更差的臨床結果。A.在患有NSCLC之患者中觀測到之所有EGFR突變(N=724,934個突變)之頻率的棉棒圖。如文獻所描述，與後天性藥物抗性相關之 EGFR突變以紅色強調。B.在用EGFR TKI治療後，按外顯子分級之具有典型(N=245名患者)或非典型 EGFR突變之患有NSCLC腫瘤之患者之PFS的卡普蘭-邁耶曲線圖(外顯子18 N=29，外顯子19 N=22，外顯子20 N=41，外顯子21 N=18)。包括接受先前化學療法或免疫療法之患者，但計算接受之第一EGFR TKI的PFS。C-D.根據cBioPortal，具有典型(對於PFS，N=50；且對於OS，N=52)或非典型(對於PFS，N=35；且對於OS，N=39) EGFR突變之患有NSCLC腫瘤之患者之(C) PFS及(D) OS的卡普蘭-邁耶曲線圖。非典型EGFR突變限於酪胺酸激酶域中之突變，且治療及階段為未知的。使用Mantel-Cox對數秩法計算風險比及p值。
圖22顯示，經由按基於結構/功能之群組進行受監督聚類而產生之熱度圖比基於外顯子之群組更好地聚類藥物敏感性。A-B.在72小時所指示藥物治療後，按來自表現所指示突變之Ba/F3細胞之(A)基於外顯子或(B)基於結構/功能之群組之log(突變體/野生型)比率而受監督聚類的熱度圖。為了測定突變體/野生型比率，計算各藥物及細胞株之IC 50值，且接著將其與表現WT EGFR之Ba/F3細胞(+10 ng/ml EGF以維持存活性)之平均IC 50值進行比較。方塊代表n=3個重複之平均值。對於同現突變而言，外顯子1、2及3之次序任意指定。基於結構性預測指定群組
圖23顯示，相較於基於外顯子之分組，基於結構-功能之分組對於藥物及突變敏感性更具預測性。A.相較於基於外顯子之群組(黃色)或基於結構-功能之群組(綠色)之所指示突變之斯皮爾曼ρ值之條形圖。兩個ρ值之差量(△)顯示為交疊的灰色條杠。當差量條杠向右偏移時，基於結構-功能之群組的斯皮爾曼ρ值更高，且當灰色條杠向左偏移時，基於外顯子之群組的斯皮爾曼ρ值更高。B.各指示藥物之代表性分類及回歸樹。顏色表示如log突變體IC50/WT EGFR IC50)所定義之藥物敏感性(綠色)或抗性(紅色)。SF =結構-功能群組
圖24顯示，典型樣EGFR突變不預測改變藥物結合袋且對第三代EGFR TKI最敏感。A-B. WT EGFR (PDB 2ITX)之電腦模型經觀測為(A)帶狀模型及(B)空間填充模型。強調在受體傳訊及藥物結合中重要的殘基。C-D. (C) WT (灰色)及L861R (藍色)之交疊電腦模型以及(D)L861Q之空間填充模型證明，R861取代遠離藥物結合袋，且相較於WT，對於EGFR之整體結構具有極少影響。E.表現典型樣EGFR突變且用所指示類別之EGFR TKI治療之Ba/F3細胞之突變體/野生型IC 50值的點陣圖。點代表用個別藥物之表現典型樣突變之個別細胞株之n=3個重複突變體/野生型IC 50值之平均值。條杠代表各類別之EGFR TKI及所有Ba/F3細胞株之平均突變體/野生型IC 50值± SEM。藉由具有如不相等SD之ANOVA分析來測定P值，該SD如藉由Brown-Forsythe測試所測定，以測定SD中之差異。Holm-Sidak多重比較測試用於測定群組之間的差異。F.用所指示抑制劑治療之具有EGFR L858R E709K複合突變之PDX的腫瘤生長曲線。每週三次量測腫瘤，且符號為腫瘤體積平均值± SEM。將小鼠隨機分為六個群組：媒劑(N=6)、波奇替尼2.5 mg/kg (N=7)、埃羅替尼100 mg/kg (n=6)、阿法替尼20 mg/kg (N=6)、奧希替尼5 mg/kg (N=6)及奧希替尼25 mg/kg (N=6)。小鼠每週接受藥物5天，且在第28天將小鼠安樂死以收集腫瘤。G.圖F中描述之腫瘤在第28天之腫瘤體積之百分比變化的點陣圖。點代表各腫瘤，且條杠代表各群組之平均值± SEM。藉由一般單向ANOVA與事後Tukey多重比較測試來測定統計學差異，以測定群組之間的差異。
圖25顯示，第二代TKI賦予具有後天性奧希替尼抗性NSCLC之患者持久的臨床效益。A.在10個月奧希替尼治療後之患者之CT掃描顯示新的胸膜損傷，該損傷經測試對於EGFR L858R及L718V突變(紅色箭頭)兩者呈陽性，且在開始波奇替尼治療四週後之患者之CT影像顯示胸膜損傷(紅色箭頭)之大小減小。藍色箭頭指示胸膜滲出液消退。CT影像下方之示意圖顯示患者治療及結果之時間線。B.在18個月奧希替尼治療後獲得兩個PACC突變之患者治療及結果之示意性表示。PR =部分反應，PD =進行性疾病，SD =穩定的疾病，SRS =立體定位放射治療。
圖26顯示例示性臨床試驗設計，其包括主要及次要評估指標(endpoint)、追蹤掃描之時間線、納入標準及劑量減少計劃。
圖27顯示固態腫瘤分析中涵蓋之基因之清單。
圖28顯示融合分析中涵蓋之基因之清單。
圖29顯示LB70血漿分析涵蓋之基因之清單。白色框：單核苷酸變體(single nucleotide variant；SNV)及插入或缺失涵蓋之基因。淺灰色框：複本數變異(copy number variation；SNV)涵蓋之基因。綠色：融合物涵蓋之基因
圖30顯示所使用之例示性質體。
圖31顯示在基線時患者之特徵。
圖32顯示在研究入選例示性研究之前全身性療法之所有方案。
圖33顯示入選患者(N=50)之EGFR外顯子20突變之清單。
圖34顯示，對波奇替尼之抗性係由EGFR依賴性機制及EGFR非依賴性機制兩者驅動。A. 在用匹配的前波奇替尼(pre-poziotinib)之14/23患者中及在疾病進展樣本上鑑別之可能波奇替尼-後天性抗性機制。各行表示患者。各行頂部上之字母如下表示原發性外顯子20突變：A：H773_V774VdupHV，B：D770_N771insG，C：S768_D770dupSVD，D：H773_V774insAH，E：A767_V769dupASV，F：D770_N771dupDN，G：H773dupH，H：P772_H773dupPH，I：P772_H773insPNP。左側行列舉在抗性處獲得之改變。紅色框：突變，藍色框：擴增。對於波奇替尼之客觀反應顯示於底部列中。綠色框：部分反應，橙色框：穩定的疾病。B. 表現所指示EGFR外顯子20突變之Ba/F3細胞之IC 50值。條杠代表平均IC 50值± SEM。紅色虛線指示表現WT EGFR之Ba/F3細胞之平均IC 50值。測定至少三個獨立重複中之所有IC 50值。C. 具有T790M (綠色)之EGFR D770insNPG (灰色)以及波奇替尼(藍色)之電腦建模。上圖顯示，在790處之甲硫胺酸(綠色)置換遠離疏水性裂隙之波奇替尼(藍色)之相互作用，增加波奇替尼之丙烯醯胺與C797之間的距離(黃色)。D. 具有T790M (綠色)之波奇替尼(藍色)之反應性構形之空間填充模型證明，甲硫胺酸基團進入波奇替尼之末端鹵化環之空間中。
圖35顯示遠端環突變體對EGFR TKI較不敏感。A.由對應於胺基酸之結構特徵分隔之 EGFR之外顯子20之前15個胺基酸的示意性表示。列舉突變與在此研究中觀測到之頻率。條杠代表在所指示胺基酸處之變體之整體頻率。B-C.由突變位置分隔之確認對波奇替尼之反應之可評估患者之(B)瀑布圖及(C)條形圖。顯示治療意願群體之近環及遠環之客觀反應率(Objective response rate；ORR)及疾病控制率(disease control rate；DCR)。藉由卡方測驗(Chi-square test)來測定統計學差異。D.治療意願群體中之具有近環及遠環突變體之患者之無進展存活期的卡普蘭-邁耶曲線圖。對數秩Mantel-Cox法用於測定p值。E. 由胺基酸位置分隔之患者之最佳客觀反應之RECIST反應的條形圖。條杠代表平均RECIST反應± SEM，且點代表個別可評估患者(N=44)。藉由雙尾司徒登t試驗來測定統計學差異。F. 在波奇替尼治療後針對突變之胺基酸位置繪製之患者之最佳RECIST反應的點陣圖(N=44)。B-F. 近環：A767-P772，N=32名患者；及遠環：H773-C775，N=12名患者。
圖36A至圖36H顯示在臨床藥物評估中與外顯子20插入突變位置之EGFR TKI活性相關性。A-F. 相較於EGFR外顯子20插入突變之胺基酸殘基，用所指示抑制劑治療之表現各種EGFR外顯子20插入突變之Ba/F3細胞株(N = 24種細胞株)之平均IC 50值的點陣圖。紅色虛線指示表現WT EGFR + 10 ng/ml EGF之Ba/F3細胞之平均IC 50值。點代表在三次生物重複中測定之平均IC 50值。將資料擬合於線性回歸模型，且測定雙尾皮爾森相關性(Pearson correlation)。

Claims (96)

  1. 一種治療個體之非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)之方法，其包含向該有需要之個體投與治療有效量之波奇替尼(poziotinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該NSCLC經診斷為局部晚期或轉移性的。
  3. 如請求項1至2中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個EGFR外顯子20突變或HER2外顯子20突變，其中至少一個該等EGFR外顯子突變為EGFR外顯子20插入突變且至少一個該等HER2外顯子突變為HER2外顯子20插入突變。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個EGFR外顯子20插入突變或HER2外顯子20插入突變，其中該個體不含EGFR外顯子20點突變。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有2、3、4或更多個EGFR外顯子20插入突變或2、3、4或更多個HER2外顯子20插入突變。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該個體已經測定為在一或多個選自由以下組成之群之位置處具有EGFR外顯子20插入突變：762E、763A、764Y、765V、766M、767A、768S、769V、770D、771N、772P、773H、774V及775C。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該個體已經測定為在一或多個選自由以下組成之群之位置處具有EGFR外顯子20插入突變：767A、768S、769V、770D、771N及772P。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR外顯子20突變：V769M、V769L、M766_ A763insFQEA、A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769insASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770insSVD、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771del insGY、N771del insFH、N771dupNPH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773insNPH、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH及P772_H773insYNP。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR外顯子20突變：M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH、P772_H773insYNP、N771dupN G724S、S768Im S784F、S811F、H773_V774VdupHV及P772_H773dupPH。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之HER2外顯子20突變：T790M、A775_G776insYVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVVMA、A775_G776insYVMS、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insC、Y772_V773insM、Y772dupYVMA、Y772_A775dup、A775_G776insI、G776delinsVC、G776delinsVV、G776delinsLC、G776delinsIC、G776_V777delinsCVC、G776delinsAVG、M774delinsWLV、G776delinsLC、G778_S779InsCPG、G778_P780dup、G778dupGSP、G776V/S、776 ＞ VC、G776 ＞ IC、G776 ＞ LC、V777L/M、G778insLPS、P780insGSP、L786V、G778insGCP、G778_S779insCPG、G780_P781dupGSP、V777_G778insCG、G776_V777insVC及P780_Y781insGSP。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR外顯子20插入突變：768_770dupSVD、V769_D770insASV、D770_N771insSVD及D770＞GY。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之HER2外顯子20突變：A775_G776insYVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVVMA、A775_G776insYVMS、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insC、Y772_V773insM、Y772dupYVMA、Y772_A775dup、A775_G776insI、G776delinsVC、G776delinsVV、G776delinsLC、G776delinsIC、G776_V777delinsCVC、G776delinsAVG、M774delinsWLV、G776delinsLC、G778_S779InsCPG、G778_P780dup、G778dupGSP、G776V/S、776 ＞ VC、G776 ＞ IC、G776 ＞ LC、V777L/M、G778insLPS、P780insGSP、L786V、G778insGCP、G778_S779insCPG、G780_P781dupGSP、V777_G778insCG、G776_V777insVC及P780_Y781insGSP。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該個體亦已經測定為具有中樞神經系統(central nervous system；CNS)癌轉移。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體已經測定為不具有CNS癌轉移。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該NSCLC對先前投與之酪胺酸激酶抑制劑具有抗性，且該個體具有由先前投與之該酪胺酸激酶抑制劑引起之後天性EGFR突變。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該個體對奧希替尼(osimertinib)具有抗性。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之突變：C797S、L792、G796D/S/R、L792F/Y/H、C797G及L718Q。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個外顯子18至21活化突變。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR活化突變：E709X、E709_T710del insD、L718X、G719X、I740_K745dupIPVAIK、L747X、A750P、S768I、S768I/V769L、S768I/V774M、L833V及L861Q。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之HER2活化突變：S310F、I655V、L755X、I767M、D769X、V777X、L786V、V842I及L869R。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該個體不含外顯子19缺失、L858R及Her2 T981I突變。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該個體不含EGFR T790M突變及/或EGFR 20點突變。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該個體已經接受至少一線、至少兩線、至少三線或至少四線療法。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該個體先前已經接受選自由以下組成之群之療法：Her2靶向劑、非外顯子20插入選擇性酪胺酸激酶抑制劑及NSCLC之免疫檢查點抑制劑。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該個體先前已經接受用選自由以下組成之群之EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療：吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、達可替尼(dacomitinib)及奧希替尼(osimertinib)。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該個體已經接受鉑藥劑療法。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該個體已經接受Her2靶向劑療法。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該個體已經接受免疫檢查點抑制劑療法。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該個體已經接受免疫檢查點抑制劑但無Her2靶向劑之療法。
  30. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該個體僅已經接受化學療法。
  31. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該個體未接受化學療法、放射治療、基因療法、手術、激素療法、抗血管生成療法或免疫療法。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以在約5至約25 mg範圍內之日劑量投與。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以以下之日劑量投與：約8 mg、約10 mg、約12 mg、約14 mg或約16 mg。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約14 mg或約16 mg之日劑量投與。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一天兩次投與。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該波奇替尼係以鹽酸鹽形式投與。
  38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該波奇替尼係以無鹽形式投與。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其進一步包含投與額外抗癌療法。
  40. 一種治療或預防個體之CNS癌轉移之方法，其中該個體已經診斷為患有癌症，該方法包含向該有需要之個體投與治療有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 如請求項40之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  42. 如請求項40至41中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有CNS癌轉移。
  43. 如請求項40至41中任一項之方法，其中該個體已經測定為不具有CNS癌轉移。
  44. 如請求項40至43中任一項之方法，其中該個體已經測定為在一或多個選自由以下組成之群之位置處具有EGFR外顯子20插入突變：762E、763A、764Y、765V、766M、767A、768S、769V、770D、771N、772P、773H、774V及775C。
  45. 如請求項40至44中任一項之方法，其中該個體已經測定為在一或多個選自由以下組成之群之位置處具有EGFR外顯子20插入突變：767A、768S、769V、770D、771N及772P。
  46. 如請求項40至45中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR外顯子20突變：M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH、P772_H773insYNP、N771dupN G724S、S768Im S784F、S811F、H773_V774VdupHV及P772_H773dupPH。
  47. 如請求項40至46中任一項之方法，其中該個體先前已經接受至少一線、至少兩線、至少三線或至少四線針對該癌症之療法。
  48. 如請求項40至47中任一項之方法，其中該個體先前已經接受用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療。
  49. 如請求項40至46中任一項之方法，其中該個體未接受化學療法、放射治療、基因療法、手術、激素療法、抗血管生成療法或免疫療法。
  50. 如請求項40至49中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以以下之日劑量投與：約8 mg、約10 mg、約12 mg、約14 mg或約16 mg。
  51. 如請求項40至50中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一天兩次投與。
  52. 如請求項40至51中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約14 mg或約16 mg之日劑量投與。
  53. 如請求項40至52中任一項之方法，其中該波奇替尼係以鹽酸鹽形式投與。
  54. 如請求項40至52中任一項之方法，其中該波奇替尼係以無鹽形式投與。
  55. 如請求項40至54中任一項之方法，其中該個體已經診斷為具有一或多個HER2外顯子20突變。
  56. 如請求項55之方法，其中該等突變中之至少一者為HER2外顯子20插入突變。
  57. 如請求項55之方法，其中該等HER2外顯子20突變係選自由以下組成之群：A775_G776insYVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVVMA、A775_G776insYVMS、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insC、Y772_V773insM、Y772dupYVMA、Y772_A775dup、A775_G776insI、G776delinsVC、G776delinsVV、G776delinsLC、G776delinsIC、G776_V777delinsCVC、G776delinsAVG、M774delinsWLV、G776delinsLC、G778_S779InsCPG、G778_P780dup、G778dupGSP、G776V/S、776 ＞ VC、G776 ＞ IC、G776 ＞ LC、V777L/M、G778insLPS、P780insGSP、L786V、G778insGCP、G778_S779insCPG、G780_P781dupGSP、V777_G778insCG、G776_V777insVC及P780_Y781insGSP。
  58. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該癌症為NSCLC，且該個體已經接受至少三線針對該NSCLC之療法。
  59. 如請求項55至59中任一項之方法，其中該個體已經接受選自由以下組成之群之療法：Her2靶向劑、非外顯子20插入選擇性酪胺酸激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑。
  60. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該個體僅已經接受化學療法。
  61. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該個體已經接受Her2靶向劑療法。
  62. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該個體已經接受免疫檢查點抑制劑療法。
  63. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該個體已經接受免疫檢查點抑制劑但無Her2靶向劑之療法。
  64. 如請求項40至63中任一項之方法，其中該CNS癌轉移為腦癌轉移。
  65. 如請求項40至64中任一項之方法，其進一步包含投與額外抗癌療法。
  66. 如請求項66之方法，其中該額外抗癌療法為化學療法、放射治療、基因療法、手術、激素療法、抗血管生成療法或免疫療法。
  67. 如請求項40至66中任一項之方法，其中波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約14 mg或約16 mg之日劑量一天兩次投與。
  68. 一種在治療患有癌症之個體中減少不良事件之方法，其包含向該有需要之個體一天兩次投與治療有效量之波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量在約10 mg至約20 mg範圍內。
  69. 如請求項68之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  70. 如請求項68至69中任一項之方法，其中該個體已經測定為在一或多個選自由以下組成之群之位置處具有EGFR外顯子20插入突變：762E、763A、764Y、765V、766M、767A、768S、769V、770D、771N、772P、773H、774V及775C。
  71. 如請求項69至70中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之EGFR外顯子20突變：M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH、P772_H773insYNP、N771dupN G724S、S768Im S784F、S811F、H773_V774VdupHV及P772_H773dupPH。
  72. 如請求項68至71中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個HER2外顯子20突變。
  73. 如請求項68至71中任一項之方法，其中該個體已經測定為具有一或多個選自由以下組成之群之HER2外顯子20突變：A775_G776insYVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVVMA、A775_G776insYVMS、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insC、Y772_V773insM、Y772dupYVMA、Y772_A775dup、A775_G776insI、G776delinsVC、G776delinsVV、G776delinsLC、G776delinsIC、G776_V777delinsCVC、G776delinsAVG、M774delinsWLV、G776delinsLC、G778_S779InsCPG、G778_P780dup、G778dupGSP、G776V/S、776 ＞ VC、G776 ＞ IC、G776 ＞ LC、V777L/M、G778insLPS、P780insGSP、L786V、G778insGCP、G778_S779insCPG、G780_P781dupGSP、V777_G778insCG、G776_V777insVC及P780_Y781insGSP。
  74. 如請求項68至73中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性的。
  75. 如請求項68至74中任一項之方法，其中該個體先前已經接受至少一線、至少兩線、至少三線或至少四線針對該癌症之療法，該癌症為NSCLC。
  76. 如請求項68至75中任一項之方法，其中該個體先前已經接受用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療。
  77. 如請求項68至74中任一項之方法，其中該個體先前未接受針對該癌症之化學療法、放射治療、基因療法、手術、激素療法、抗血管生成療法或免疫療法。
  78. 如請求項68至77中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以以下之日劑量投與：約8 mg、約10 mg、約12 mg、約14 mg或約16 mg。
  79. 如請求項68至78中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約14 mg或約16 mg之日劑量投與。
  80. 如請求項68至79中任一項之方法，其中該波奇替尼係以鹽酸鹽形式投與。
  81. 如請求項68至80中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以為了在第一次藥物中斷之前達成至少15個連續投與日之選擇劑量及頻率投與。
  82. 如請求項68至81中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以為了相較於QD (一天一次)投與之相同日劑量減少藥物中斷至少15%之選擇劑量及頻率投與。
  83. 如請求項68至82中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以為了在第一次藥物減少之前達成至少15個連續投與日之選擇劑量及頻率投與。
  84. 一種預測酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor；TKI)用於治療個體之癌症之功效之方法，其包含測定該個體在ATP結合袋之內表面處及EGFR或HER2之外顯子18至21內之α-c-螺旋之c端處是否具有一或多個P環及α-C-螺旋壓縮(P-loop and α-C-helix compressing；PACC)突變，其中存在該PACC突變指示該TKI用於治療該癌症的功效，其中該TKI係選自由以下組成之群：波奇替尼、阿法替尼、達可替尼及其醫藥學上可接受之鹽。
  85. 一種使用TKI來治療個體之癌症之方法，其包含：(a)鑑別在ATP結合袋之內表面處及EGFR或HER2之外顯子18至21內之α-c-螺旋之c端處具有一或多個P環及α-C-螺旋壓縮(PACC)突變之個體為可能自使用選自波奇替尼、阿法替尼、達可替尼及其醫藥學上可接受之鹽的該TKI的治療獲益；及(b)向該個體投與治療有效量的該TKI，從而治療該癌症。
  86. 如請求項84或請求項85之方法，其中該癌症為NSCLC。
  87. 如請求項84至86中任一項之方法，其中該TKI為波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  88. 如請求項84至87中任一項之方法，其中該PACC突變係選自由以下組成之群：L858R/T790M/C797S、Ex19del/T790M/C797S、L858R/T790M/L718Q、L858FVT790M/L718V、L718QH790M、Ex19del/T790M/L792H、Ex19del/T790M/L718V、G724S/T790M、Ex19del/T790M/G724S、S768I/T790M、L858R/T790M/L792H、Ex19del/L792H、G719S/T790M、G719A/T790M、L858R/T790MA/843I、L858R/T790M、747 L858R/C797S、Ex19del/C797S、A767insASV、D770insNPG、H773insNPH、N/7ldupN、S768dupSVD、N771、dupWG/ 24S S768dupSVD/V769M Ex19del/G724S Ex19del/G796S、L718V、G724S、L718Q、Ex19del/T854l、L858R/L718Q、L747P、V769L、K757R、S768I、S768I/V769L、E709 T710delln、S768I/V774M、V774M、E709K、E709A、Ex19del/L718Q、L858R/L718V、l740duplPVAK、L747S、E709K/G719S、E709A/G719S、R776H、L858R/L792H、G719A'R776C、G719A/L861Q、G719A、G719S、A763insFQEA、Ex19del/L718V、L833F、L833V、D761N、L861Q、L861R、T725M、S784F、L858R/S784F、A763insLQEA、K754E、L858R、S811F、S720P、E709K/L858R、L858R/V834L、L858R/G724S及Ex19del。
  89. 如請求項84至87中任一項之方法，其中該PACC突變包含一或多個在以下位置處之突變：719、747、768、792及854。
  90. 如請求項89之方法，其中該PACC突變包含一或多個在以下位置處之突變：EGFR之G719、L747、S768、L792及T854。
  91. 如請求項90之方法，其中該PACC突變包含一或多個選自以下之突變：EGFR之G719A、G719S、L747P、S768I、S768dupSVD、L792H及T854I。
  92. 如請求項84至91中任一項之方法，其中該個體具有一或多個選自以下之後天性突變：L718V、V765L及C797S。
  93. 如請求項84至87中任一項之方法，其中該PACC突變為選自由以下組成之群之外顯子20突變：M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH、P772_H773insYNP、N771dupN G724S、S768Im S784F、S811F、H773_V774VdupHV、P772_H773dupPH。
  94. 如請求項85至93中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一天兩次投與。
  95. 如請求項85至94中任一項之方法，其中該波奇替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約14 mg或約16 mg之日劑量投與。
  96. 如請求項85至95中任一項之方法，其中該波奇替尼係以鹽酸鹽形式投與。
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