ES2841600T3 - Sal de di(ácido metanosulfónico) de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-((4aR,7aS)-3-(hexahidro-(1,4)dioxino(2,3-c)pirrol-6-il)- propoxi)-7-metoxi-quinazolin-4-il)-amina y forma cristalina del monohidrato (un inhibidor de EGFR) - Google Patents

Abstract

Compuesto que tiene la fórmula (I): **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Sal de di(ácido metanosulfónico) de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-((4aR,7aS)-3-(hexahidro-(1,4)dioxino(2,3-c)pirrol-6-il)-propoxi)-7-metoxi-quinazolin-4-il)-amina y forma cristalina del monohidrato (un inhibidor de EGFR)

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente china con n.° de serie 201510677405.3, presentada ante la Oficina de Propiedad Intelectual estatal China el 19 de octubre de 2015.

Campo

La invención se refiere a dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina, a un hidrato del mismo y a una forma cristalina del mismo; la invención también se refiere a los métodos de preparación del monohidrato de la sal y de la forma cristalina de la misma divulgada en el presente documento, a la composición farmacéutica que contiene la sal, al hidrato de la sal o a la forma cristalina del monohidrato de la sal divulgada en el presente documento, y al uso de la composición farmacéutica.

Antecedentes

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una clase de tirosina cinasas receptoras, se sobreexpresa y/o muta en la mayoría de los tumores. Puede controlar el crecimiento del tumor mediante la transducción de señales y está estrechamente relacionado con la angiogénesis, la invasión y la metástasis del tumor. El EGFR es un factor regulador importante en el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular, cuyos miembros incluyen erbB-1 (EGFR, HER1), erbB-2 (EGFR, HER2), erbB-3 (EGFR, HER3) y erbB-4 (EGFR, HER4), y estos miembros tienen una estructura similar que consiste en un dominio de ligando receptor extracelular, un dominio transmembrana de cadena sencilla y un dominio de proteínas tirosina cinasas altamente conservado, con la función del receptor así como la capacidad de convertir una señal extracelular en un efecto intracelular directamente como un nuevo modo de tránsito transmembrana. Una vez combinado con el ligando específico, el EGFR se activa mediante la autofosforilación de una tirosina cinasa relativa, dando como resultado la activación de rutas de transducción de señales intracelulares. Estas rutas de transducción de señales incluyen: activación de proteína cinasa Ras y proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) que conduce a la activación de múltiples proteínas en el núcleo que implican a la ciclina D1, conduciendo de ese modo a la síntesis de ADN, el crecimiento y la diferenciación celular. La activación excesiva de los receptores del factor de crecimiento hace que la proliferación celular esté fuera de control, por tanto, induce diversos tipos de enfermedades proliferativas en exceso, tales como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama y cabeza, etc. Dado que se ha demostrado que la inhibición de tirosina cinasas de receptores del factor de crecimiento epidérmico es valiosa para regular la replicación celular que se encuentra fuera de control, se convierte en la diana terapéutica para nuevos fármacos antitumorales.

La patente china CN 103102344 A (número de publicación) ha divulgado la estructura de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina en el ejemplo 6 de la memoria descriptiva, página 57, y la estructura se muestran como la fórmula (II). El compuesto de fórmula (II) tiene una alta actividad de inhibición contra EGFR y puede usarse para el tratamiento de trastornos proliferativos.

Sin embargo, la patente descrita anteriormente no ha divulgado la sal del compuesto de fórmula (II), el hidrato de la sal ni la forma cristalina de la misma.

Sumario de la invención

La invención proporciona la forma cristalina I de dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina monohidratado, que tiene buena estabilidad y mayor biodisponibilidad que el compuesto de fórmula (II).

El siguiente contenido resume simplemente determinados aspectos de la invención y no se pretende que sea limitativo por naturaleza. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describe más completamente a continuación.

Se proporcionan en el presente documento dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3[(1R,6S)-2,5-d¡oxa-8-azab¡dclo[4.3.0]nonan-8-¡l]propox¡]qu¡nazol¡na, un monohidrato del mismo y la forma cristalina I del monohidrato, que pueden usarse para el tratamiento de trastornos proliferativos. También se proporcionan en el presente documento un método de preparación de la forma cristalina I y un método de uso de la forma cristalina I para el tratamiento de trastornos proliferativos en mamíferos, especialmente humanos, y una composición farmacéutica que contiene la forma cristalina I y un uso de la misma.

En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I):

En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un hidrato del compuesto que tiene la fórmula (I).

En determinadas realizaciones, en las que el hidrato es un monohidrato que tiene la fórmula (III):

En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una forma cristalina de un monohidrato de un compuesto que tiene la fórmula (I):

en la que la forma cristalina es la forma I que tiene una o más de las siguientes características:

i) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos expresados en grados 20 a 14,88° ± 0,2°, 18,05° ± 0,2°, 20,84° ± 0,2°, 21,34° ± 0,2°, 24,39° ± 0,2° y 25,18° ± 0,2°; o/y

ii) los siguientes parámetros de estructura analizados a partir del monocristalino:

Sistema cristalográfico: sistema monoclínico;

Grupos espaciadores: C2/c;

Parámetros de la celda: a=27,3004(5) A, a = 90°,

b= 16,2882(3) A, p = 103,3439(17),

c= 14,3529(2) X, y = 90°,

Volumen: 6210,01(18) A3;

Número de moléculas de 8

cada celda unitaria (Z):

En determinadas realizaciones, la forma cristalina divulgada en el presente documento tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos expresados en grados 20 a 9,47° ± 0,2°, 14,88° ± 0,2°, 16,58° ± 0,2°, 17,15° ± 0,2°, 17,46°± 0,2°, 18,05°± 0,2°, 20,46°± 0,2°, 20,84°± 0,2°, 21,34°± 0,2°, 22,71°± 0,2°, 23,16°± 0,2°, 24,39° ± 0,2°, 25,18° ± 0,2°, 25,46° ± 0,2°, 26,29° ± 0,2° y 28,01° ± 0,2°.

En determinadas realizaciones, la forma cristalina divulgada en el presente documento tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos expresados en grados 20 a 6,36° ± 0,2°, 6,66° ± 0,2°, 9,47° ± 0,2°, 10,82° ± 0,2°, 11,70° ± 0,2°, 13,31°60,2°, 14,88°± 0,2°, 15,86°± 0,2°, 16,58°± 0,2°, 17,15°± 0,2°, 17,46°± 0,2°, 18,05° ± 0,2°, 19,30° ± 0,2°, 20,46° ± 0,2°, 20,84° ± 0,2°, 21,34° ± 0,2°, 21,76° ± 0,2°, 22,28° ± 0,2°, 22,71° ± 0,2°, 23,16° ± 0,2°, 24,07° ± 0,2°, 24,39° ± 0,2°, 25,18° ± 0,2°, 25,46° ± 0,2°, 26,29° ± 0,2°, 26,78° ± 0,2°, 27,15° ± 0,2°, 28,01° ± 0,2°, 28,80° ± 0,2°, 29,77° ± 0,2°, 30,44° ± 0,2°, 31,06° ± 0,2°, 32,05° ± 0,2°, 33,01° ± 0,2°, 33,51° ± 0,2°, 33,84° ± 0,2°, 34,90° ± 0,2°, 38,03° ± 0,2°, 38,58° ± 0,2° y 39,48° ± 0,2°.

En determinadas realizaciones, la forma cristalina divulgada en el presente documento tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual tal como se muestra en la figura 1.

En determinadas realizaciones, la forma cristalina divulgada en el presente documento tiene una razón de pérdida de peso del 3,234% ± 0,1% medida mediante análisis termogravimétrico a una temperatura que oscila desde 25°C hasta 150°C.

En determinadas realizaciones, la forma cristalina divulgada en el presente documento tiene una curva de análisis termogravimétrico tal como se muestra en la figura 2.

En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende el compuesto o el hidrato del mismo o la forma cristalina divulgados en el presente documento, o una combinación de los mismos.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un portador, excipiente, diluyente, adyuvante, vehículo farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico, y en la que el agente terapéutico es un agente quimioterápico usado para el tratamiento de enfermedad proliferativa o cáncer, un agente antiproliferativo, un agente citotóxico, un inhibidor de la transducción de señales, un agente usado para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de piel, o una combinación de los mismos.

En otras realizaciones, la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, en la que el agente terapéutico es adriamicina, rapamicina, temsirolimús, everolimús, ixabepilona, gemcitabina, ciclofosfamida, dexametasona, etopósido, fluorouracilo, mesilato de imatinib, dasatinib, nilotinib, erlotinib, lapatinib, gefitinib, sorafenib, sunitinib, interferón, carboplatino, topotecán, paclitaxel, vinblastina, vincristina, temozolomida, tositumomab, trabedectina, bevacizumab, trastuzumab, cetuximab, panitumumab, icotinib, clorhidrato de icotinib, matuzmab, neratinib, canertinib, vandetanib, cediranib, vatalanib, axitinib, motesanib, nimotuzumab, theliatinib, epitinib, simotinib, poziotinib, varlitinib, rociletinib, pelitinib, osimertinib, PKI-166, PD 158780, MDX447, Mab425, HM-61713, TAS-121, seribantumab, naquotinib o una combinación de los mismos.

En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un uso del compuesto, el hidrato, la forma cristalina o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición de EGFR.

En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un uso del compuesto, el hidrato, la forma cristalina o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para la prevención, el tratamiento o la reducción de la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente.

En determinadas realizaciones, el uso divulgado en el presente documento, en el que el trastorno proliferativo es cáncer metastásico, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, tumor de cerebro, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer del SNC (sistema nervioso central), glioma maligno, hiperplasia de médula ósea, aterosclerosis o fibrosis pulmonar.

En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto, el hidrato, la forma cristalina o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento para su uso en la inhibición de EGFR.

En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto, el hidrato, la forma cristalina o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento, para su uso en la prevención, el tratamiento o la reducción de la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente.

En determinadas realizaciones, el compuesto, el hidrato, la forma cristalina o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento, en los que el trastorno proliferativo es cáncer metastásico, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, tumor de cerebro, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer del SNC (sistema nervioso central), glioma maligno, hiperplasia de médula ósea, aterosclerosis o fibrosis pulmonar.

Definiciones y terminología general

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado tal como entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque podrían usarse muchos métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos, equipos y materiales preferidos se describen en la invención.

El compuesto de fórmula (I) tiene forma amorfa, forma cristalina, solvato y forma polimórfica. Especialmente, el solvato divulgado en el presente documento es un hidrato. El hidrato del compuesto de fórmula (I) tiene forma amorfa, forma cristalina o forma polimórfica.

En determinadas realizaciones, el compuesto o hidrato de la invención existe en forma cristalina, teniendo preferiblemente al menos el 50% de cristalinidad, teniendo más preferiblemente al menos el 60% de cristalinidad, teniendo todavía más preferiblemente al menos el 70% de cristalinidad y teniendo lo más preferiblemente al menos el 80% de cristalinidad. La cristalinidad puede evaluarse mediante técnicas de difracción de rayos X convencionales.

En otras realizaciones, el compuesto o hidrato de la invención tiene una cristalinidad que oscila desde el 50%, el 60%, el 70%, el 80% o el 90% hasta el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99% o el 100%.

El término “forma cristalina” se refiere a un sólido que tiene una estructura química altamente regular, incluyendo, pero sin limitarse a, un cristal monocomponente o multicomponente y/o un polimorfo, un solvato, un hidrato, un clatrato, un cocristal, una sal de un compuesto, solvatos de sales, hidratos de sales. Las formas cristalinas de una sustancia pueden obtenerse mediante varios métodos tal como se conoce en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, cristalización en estado fundido, enfriamiento en estado fundido, cristalización con disolventes, cristalización en espacios confinados tales como, por ejemplo, en nanoporos o capilares, cristalización en superficies o moldes tales como, por ejemplo, en polímeros, cristalización en presencia de aditivos, tales como, por ejemplo, contramoléculas de cocristal, desolvatación, deshidratación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor, sublimación, cristalización por reacción, adición de antidisolventes, trituración y trituración por goteo de disolvente. La forma cristalina incluye la forma cristalina anhidra, la forma parcialmente cristalina, la mezcla de formas cristalinas, la forma cristalina hidratada y la forma cristalina solvatada.

“Amorfismo” o “forma amorfa” se refiere a una sustancia que formada por partículas (tales como molécula, átomo, ion) dispuestas de forma no periódica en el espacio tridimensional, que se caracteriza por un patrón de difracción difusa de rayos X de polvo sin picos definidos. El amorfismo es una forma física especial de sustancia sólida, las características estructurales ordenadas en una parte de la sustancia amorfa implican la existencia de innumerables vínculos entre la sustancia amorfa y la sustancia cristalina. La forma amorfa de una sustancia puede obtenerse mediante varios métodos tal como se conoce en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, método de congelación rápida, floculación de antidisolventes, método de molienda con bolas, método de secado por pulverización, método de liofilización, método de granulación en húmedo y técnica de dispersión de sólidos, y similares.

El término “disolvente”, tal como se usa en el presente documento, significa una sustancia, normalmente un líquido, que es capaz de disolver de manera completa o parcial otra sustancia, normalmente un sólido. Los disolventes para la práctica de la invención incluyen, pero no se limitan a, agua, ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, cloroformo, tetraclorometano, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, butanol, terc-butanol, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, metil etil cetona, 1 -metil-2-pirrolidona, mesitileno, nitrometano, polietilenglicol, propanol, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, mezclas de los mismos, etc.

El término “solvato”, tal como se usa en el presente documento, significa que tiene en su superficie, en una estructura reticular o en una superficie y en una estructura reticular del cristal, los disolventes para la práctica de la invención que incluyen, pero no se limitan a, agua, ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, cloroformo, tetraclorometano, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, butanol, terc-butanol, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, metil etil cetona, 1-metil-2-pirrolidona, mesitileno, nitrometano, polietilenglicol, propanol, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, mezclas de los mismos, etc. Un ejemplo específico de un solvato es un hidrato, en el que el disolvente en la superficie, en la estructura reticular o en la superficie y en la estructura reticular del cristal, es agua. Los hidratos pueden tener o no disolventes distintos de agua en la superficie, en la estructura reticular o en la superficie y en la estructura reticular de una sustancia.

A menos que se especifique lo contrario, cuando se hace referencia a “solvatos” e “hidratos”, la invención pretende incluir “solvatos” e “hidratos” estequiométricos y no estequiométricos.

Los solvatos estequiométricos tienen una razón fija de moléculas de disolvente con respecto a las moléculas del compuesto. Esto se debe normalmente a la interacción de unión entre el disolvente y la molécula del compuesto. En los solvatos no estequiométricos, el disolvente no está presente en una razón fija con respecto a las moléculas del compuesto y, a menudo, la cantidad del disolvente puede variar. En un solvato no estequiométrico, el disolvente está presente a menudo en los espacios o canales de los huecos dentro de la estructura reticular cristalina. Los hidratos estequiométricos tienen una razón fija de moléculas de agua con respecto a las moléculas del compuesto. Esto se debe normalmente a una interacción de unión entre el agua y la molécula del compuesto. En hidratos no estequiométricos, el agua no está presente en una razón fija con respecto a las moléculas del compuesto y, a menudo, la cantidad de agua puede variar. En un hidrato no estequiométrico, el agua a menudo está presente en los espacios o canales de los huecos dentro de la estructura reticular cristalina.

El compuesto o hidrato de la invención existe preferiblemente en forma sustancialmente pura independiente.

La invención también se refiere a las propiedades físicas en estado sólido del compuesto, el hidrato o la forma cristalina de la invención. Estas propiedades pueden verse influidas controlando las condiciones bajo las que se obtiene la sal o forma cristalina de la invención en forma sólida. Las propiedades físicas en estado sólido incluyen, por ejemplo, la capacidad de fluencia del sólido molido. La capacidad de fluencia afecta a la facilidad con la que se manipula el material durante el procesamiento para dar un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen entre sí fácilmente, un especialista en formulación debe tener en cuenta ese hecho en el desarrollo de una formulación en comprimido o cápsula, que puede necesitar el uso de deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.

Otra propiedad en estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su tasa de disolución en un líquido acuoso o la biodisponibilidad del compuesto farmacéutico. La tasa de disolución de un principio activo en el líquido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior sobre la tasa a la que un principio activo administrado por vía oral puede alcanzar el torrente sanguíneo de un paciente.

Por ejemplo, formas cristalinas diferentes o la forma amorfa del mismo fármaco pueden tener diferencias sustanciales en propiedades farmacéuticamente importantes tales como las tasas de disolución y la biodisponibilidad. Del mismo modo, cristales diferentes o la forma amorfa pueden tener propiedades de procesamiento diferentes, tales como higroscopicidad, capacidad de fluencia y similares, que podrían afectar a su idoneidad como principios activos para la producción comercial.

La tasa de disolución también es una consideración en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma en estado sólido de un compuesto también puede afectar a su comportamiento en la compactación y su estabilidad en almacenamiento.

Estas características físicas prácticas se ven influenciadas por la conformación y orientación de las moléculas en la celda unitaria, que define una forma polimórfica particular de una sustancia.

La forma cristalina o el amorfismo pueden identificarse a través de múltiples medios tecnológicos, tales como difracción de rayos X de polvo (XRPD), espectroscopía de infrarrojos (IR), punto de fusión, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), resonancia magnética nuclear, espectroscopía Raman, difracción de rayos X de monocristal, calorimetría de disolución, microscopía electrónica de barrido (SEM), análisis cuantitativo, solubilidad, velocidad de disolución, etc.

Alguna información, tal como el cambio en la forma cristalina, la cristalinidad, el estado de la estructura cristalina, etc., puede obtenerse a través de detección de difracción de rayos X de polvo (XRPD), que es un método común usado para identificar una forma cristalina. La posición de los picos de los espectros de XRPD depende principalmente de la estructura cristalina, que es relativamente insensible a los detalles experimentales, y la altura de pico relativa depende de muchos factores relacionados con la preparación de la muestra y la geometría del instrumento. Por tanto, en algunas realizaciones, la forma cristalina divulgada en el presente documento se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene algunos picos en determinadas posiciones, que es sustancialmente el mismo que el patrón de XRPD proporcionado en las figuras adjuntas de la presente invención. Mientras tanto, la medición de 20 en el patrón de XRPD podría tener algún error experimental, por ejemplo, las mediciones de 20 en el patrón de XRPD podrían ser diferentes debido a instrumentos diferentes y muestras diferentes. Por tanto, el valor de 20 no es absoluto. Según el estado del instrumento para el experimento divulgado en el presente documento, el margen de error en 20 de los picos característicos es de ± 0,2°.

El análisis termogravimétrico (TGA) es una tecnología usada para medir el cambio de calidad de una sustancia que varía con la temperatura de una sustancia bajo un control de programa, que puede aplicarse para detectar el procedimiento de pérdida de disolvente en el cristal, la sublimación y disociación de la muestra, y pueden especularse el agua del cristal y el disolvente del cristal contenidos en el cristal a través del análisis de los resultados de detección. La medición del cambio de calidad descrito en la curva de TGA depende de muchos factores relacionados con la preparación de la muestra y la geometría del instrumento, etc., que podrían ser diferentes debido a instrumentos diferentes y muestras diferentes. Según el estado del instrumento para el experimento divulgado en el presente documento, el margen de error del cambio de calidad es de ± 0,1%.

Tal como se usa en el presente documento, el valor de 20 descrito en un patrón de difracción de rayos X de polvo se registra en grados (°).

Tal como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente igual tal como se muestra en una figura” se refiere a un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD), o un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC), o un espectrograma Raman, o un espectrograma de infrarrojos con transformada de Fourier que tiene al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 99% de los picos mostrados en la figura.

Tal como se usa en el presente documento, cuando se hace referencia a un espectro y/o a datos presentados en un gráfico, el término “pico” se refiere a una característica que un experto en la técnica reconocería como no atribuible al ruido de fondo.

Siempre que se divulgue un número que tenga un valor N, se divulga específicamente cualquier número que tenga el valor N±0,01, N±0,02, N±0,03, N±0,05, N±0,07, N±0,08, N±0,1, N±0,15, N±0,2, N±1, N±2, N±1,5, N±3, N±4, N±5, N±6, N±7, N±8, N±9, N±10, N±15, N±20, en los que “±” se refiere a más o menos. Siempre que se divulgue un intervalo numérico con un límite inferior, RL, y un límite superior, RU, se divulga específicamente cualquier número que se encuentre dentro del intervalo.

El compuesto que tiene la fórmula (II) de la invención se prepara según el método de síntesis del ejemplo 6 descrito en la patente CN 103102344 A (número de publicación), y se denomina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6s )-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina.

A menos que se especifique lo contrario, el compuesto de la invención se refiere al compuesto que tiene la fórmula (I) o un monohidrato del mismo; la forma cristalina I se refiere a la forma cristalina I del monohidrato del compuesto que tiene la fórmula (I).

El compuesto de fórmula (I) es el dimetanosulfonato del compuesto que tiene la fórmula (II), que se denomina: dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina. El monohidrato del compuesto que tiene la fórmula (I) es dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina monohidratado. La forma cristalina I del monohidrato del compuesto que tiene la fórmula (I) es la forma cristalina I de dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina monohidratado. Existen sustancialmente en forma cristalina pura.

Tal como se usa en el presente documento, “sustancialmente puro” se refiere a un compuesto/sal/forma cristalina que está sustancialmente libre de uno o más de otros compuestos/sales/formas cristalinas, es decir, el compuesto/sal/forma cristalina tiene una pureza de al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 85%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 93%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 98%, al menos aproximadamente el 99%, al menos aproximadamente el 99,5%, al menos aproximadamente el 99,6%, al menos aproximadamente el 99,7%, al menos aproximadamente el 99,8% o al menos aproximadamente el 99,9%; o el/la compuesto/sal/forma cristalina contiene menos del 20%, menos del 10%, menos del 5%, menos del 3%, menos del 1%, menos del 0,5%, menos del 0,1% o menos del 0,01% del uno o más de otros compuestos/sales/formas cristalinas, basándose en el volumen o peso total del compuesto/sal/forma cristalina y el uno o más de otros compuestos/sales/formas cristalinas.

Tal como se usa en el presente documento, un compuesto/sal/forma cristalina que está “sustancialmente libre” de uno o más de otros compuestos/sales/formas cristalinas se refiere al compuesto/sal/forma cristalina que contiene menos del 20%, menos del 10%, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2%, menos del 1%, menos del 0,5%, menos del 0,1% o menos del 0,01% del uno o más de otros compuestos/sales/formas cristalinas, basándose en el volumen o peso total del compuesto/sal/forma cristalina y el uno o más de otros compuestos/sales/formas cristalinas.

Tal como se usa en el presente documento, el término “intensidad relativa” se refiere a la intensidad de un pico con respecto a la intensidad del pico más intenso en el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que se considera como el 100%.

Tal como se usa en el presente documento, todos los números divulgados en el presente documento son valores aproximados, independientemente de si se usa la palabra “aproximadamente” en conexión con los mismos, que significa dentro del 10%, de manera adecuada dentro del 5% y particularmente dentro del 1% de un valor o intervalo dado. Alternativamente, el término “aproximadamente” significa dentro de un error estándar aceptable de la media, cuando lo considera un experto habitual en la técnica. Por tanto, siempre que se divulgue un número que tenga un valor N, se divulga específicamente cualquier número que tenga el valor N+/-1%, N+/-2%, N+/-3%, N+/-5%, N+/-7%, N+/-8% o N+/-10%, en los que “+/-” se refiere a más o menos.

Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal. Normalmente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, humanos, hombre o mujer), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En aún otras realizaciones, el sujeto es un humano.

Tal como se usa en el presente documento, “paciente” se refiere a un humano (incluyendo adultos y niños) u otro animal. En una realización, “paciente” se refiere a un humano.

El término “comprender” es una expresión abierta, significa que comprende el contenido divulgado en el presente documento, pero no excluye otro contenido.

A menos que se indique lo contrario, también se pretende que las estructuras representadas en el presente documento incluyan todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) del presente compuesto de fórmula (I) o (III) están dentro del alcance divulgado en el presente documento.

A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas del compuesto de fórmula (I) o (III) divulgado en el presente documento están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, también se pretende que la estructura del compuesto de fórmula (I) o (III) representada en el presente documento represente compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos.

Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York y Eliel, E. y Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. El compuesto de fórmula (I) o (III) tiene centro asimétricos o centros quirales, por tanto, tiene diferentes estereoisómeros. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas del compuesto de fórmula (I) o (III), incluyendo, pero sin limitarse a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L, o R y S, para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y l (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) o l que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto en que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede producirse cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o un procedimiento químico. El término “mezcla racémica” o “racemato” se refiere a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovista de actividad óptica.

Composiciones farmacéuticas de la sal o el hidrato o la forma cristalina de la invención, preparaciones, administraciones y usos de las mismas

Tal como se describió anteriormente, la composición farmacéuticamente aceptable divulgada en el presente documento comprende el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento, o una combinación de los mismos, y opcionalmente un portador, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptable, que, tal como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, cargas sólidas, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. El contenido del principio activo en la composición farmacéutica es una cantidad del 1-99% en peso, el 1-95% en peso, el 1-90% en peso, el 1-85% en peso, el 1-80% en peso, el 1-75% en peso, el 1-70% en peso, el 1-65% en peso, el 1-60% en peso, el 1-55% en peso, el 1-50% en peso, el 1-45% en peso, el 1-40% en peso, el 1-35% en peso, el 1-30% en peso, el 1-25% en peso, el 1-20% en peso, el 1-15% en peso, el 1-10% en peso, el 1-5% en peso. Tal como se describe: En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988­ 1999, Marcel Dekker, Nueva York, se divulgan diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional incompatible con el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento, tal como produciendo cualquier efecto biológico no deseable o interaccionando de otro modo de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso está dentro del alcance de esta invención.

Algunos ejemplos no limitativos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen intercambiadores iónicos; aluminio; estearato de aluminio; lecitina; proteínas séricas tales como albúmina sérica humana; sustancias tamponantes tales como fosfatos; glicina; ácido sórbico; sorbato de potasio; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; agua; sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio y sales de zinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona; poliacrilatos; ceras; polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno; lanolina; azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y disoluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.

Las composiciones divulgadas en el presente documento pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término “parenteral”, tal como se usa en el presente documento, incluye técnicas de inyección e infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intraocular, intrahepática, intralesional e intracraneal. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones divulgadas en el presente documento incluyen suspensión acuosa y oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables se incluyen agua, solución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, puede emplearse convencionalmente aceite no volátil estéril como disolvente o medio de suspensión.

Para este fin, cualquier aceite no volátil suave incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Pueden usarse ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, que son útiles en la preparación de inyectables, como aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares, que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. Para los fines de formulación también pueden usarse otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.

La composición farmacéuticamente aceptable de la presente invención puede ser una formulación oral aceptable para administración oral, incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, gránulos, polvo, agentes de liberación sostenida, suspensión o disolución acuosa. Para comprimidos orales, los portadores incluyen generalmente lactosa y almidón de maíz. Se añaden normalmente lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración de cápsulas orales, los diluyentes adecuados incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando la formulación oral es una suspensión acuosa, los principios activos pueden componerse de un agente emulsionante y de suspensión. Para estas formulaciones, pueden añadirse edulcorantes, agentes aromatizantes o colorantes.

Las formulaciones líquidas para administración oral incluyen, pero sin limitarse a, emulsiones, microemulsión, disolución, suspensión, jarabe y elixir farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes conocidos en la técnica, por ejemplo, agua u otro disolvente, solubilizante y emulsionante, tal como etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butanodiol, dimetilformamida, aceites y grasas (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, microbiano, oliva, ricino y sésamo), glicerina, 2-tetrahidrofuranometanol, polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitol deshidratados y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden contener adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes o de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y fragancias.

Además, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden estar en forma de un supositorio rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con el adyuvante de no perfusión apropiado. La mezcla preparada de este modo es sólida a temperatura ambiente, pero se vuelve líquida a la temperatura rectal y libera el fármaco en el recto. Tales sustancias incluyen grasa de cacao, cera de abejas y polietilenglicol. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden usarse para la administración localizada de fármacos, especialmente cuando el objetivo del tratamiento es más fácil de alcanzar con la administración tópica de fármacos en determinadas regiones o determinados órganos de tratamiento, tales como enfermedad ocular, cutánea o intestinal. Las formulaciones tópicas adecuadas pueden prepararse y aplicarse a estas áreas o estos órganos.

Los supositorios rectales (véase anteriormente) o un enema adecuado pueden aplicarse para la administración local del tracto intestinal inferior. Las manchas cutáneas locales también pueden medicarse del mismo modo. Para la administración local, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden prepararse según el método de preparación en una pomada adecuada, conteniendo la pomada el principio activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores de administración localizada de fármacos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, parafina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionada y agua. Además, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden prepararse en una loción o crema adecuada, conteniendo la loción o crema el principio activo suspendido o disuelto en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Un portador adecuado incluye, pero no se limita a, aceite mineral, Span 60 (monoestearato de sorbitano), Tween 60 (polisorbato 60), cera de éster cetílico, alcohol de palma, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Una composición farmacéuticamente aceptable para aplicación ocular pueden prepararse en formulaciones tales como suspensiones particuladas en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado u otras disoluciones acuosas, preferiblemente disolución isotónica y solución salina estéril con el pH ajustado u otras disoluciones acuosas. La desinfección de conservantes tales como cloruro de benzalconio puede añadirse a la formulación. Además, las composiciones farmacéuticamente aceptables para el ojo pueden prepararse en pomada tal como Vaseline. La administración de una composición farmacéuticamente aceptable de la presente invención puede aplicarse mediante disolventes gaseosos o inhaladores a través de la nariz. Esta composición puede prepararse a partir de una fórmula y tecnología conocidas, o puede prepararse como una disolución salina usando alcohol bencílico u otros conservantes, potenciadores de la absorción, fluorocarbonos u otro agente de solubilización o agente de dispersión convencional para mejorar la biodisponibilidad adecuados.

Estas inyecciones, tales como disoluciones inyectables estériles o suspensiones oleosas, pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La inyección estéril puede ser una disolución o suspensión estéril de un diluyente o disolvente aceptable no tóxico, tal como 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables se incluyen agua, solución de Ringer, U.S.P. y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, puede usarse aceite no volátil estéril como disolvente o medio de suspensión, según la técnica anterior. Para este fin, cualquier aceite no volátil suave incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos para la preparación del inyectable intravenoso.

La inyección puede ser estéril, tal como filtración a través de un filtro de esterilización, o la incorporación de un agente esterilizante en forma de composiciones sólidas estériles. Los agentes esterilizantes pueden disolverse o dispersarse en agua estéril o medio de inyección estéril antes de su uso. Con el fin de prolongar el efecto de los compuestos de la invención, puede usarse inyección subcutánea o intramuscular para ralentizar la absorción de compuestos. El problema de escasa solubilidad en agua del material cristalino o no cristalino puede resolverse usando una suspensión líquida. La tasa de absorción del compuesto depende de su disolución, que a su vez depende del tamaño de grano y la forma del cristal. Además, el compuesto se disuelve o dispersa en el excipiente de aceite para retrasar la absorción de la inyección del compuesto.

Las formas de depósitos inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la razón de compuesto con respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación del compuesto. Algunos ejemplos no limitativos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

En algunas realizaciones, la composición para administración rectal o vaginal es preferiblemente un supositorio. El supositorio puede prepararse mezclando el compuesto, el hidrato o la forma cristalina de la presente invención con un excipiente o portador no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios, puede ser sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal, y puede liberar un compuesto activo en la luz rectal o el canal vaginal.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En estas formulaciones, los compuestos activos se mezclan con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de calcio o agentes de relleno, o (a) cargas tales como almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) adhesivos tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polietilen-pirrol cetona, sacarosa y goma arábiga; (c) agentes hidratantes tales como glicerol; (d) agentes disgregantes tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o almidón de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (e) disolución bloqueante tal como parafina; (f) promotor de la absorción tal como compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes tales como alcohol decahexanílico y monoestearato de glicerol; (h) absorbentes tales como caolín y bentonita, (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol sólido, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. Las formulaciones tales como cápsulas, comprimidos y pastillas pueden contener un tampón.

También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el/los principio(s) activo(s) sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen ceras y sustancias poliméricas.

El compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento también puede estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la elaboración de comprimidos y otros adyuvantes para la elaboración de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Las formulaciones tales como cápsulas, comprimidos y pastillas pueden contener un tampón. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el/los principio(s) activo(s) sólo, o en otras realizaciones, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen ceras y sustancias poliméricas.

Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto divulgado en el presente documento incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según pueda requerirse. La formulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan como que están dentro del alcance de esta invención. Además, se contempla en el presente documento el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden elaborarse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de tasa o bien dispersando el compuesto en una matriz o un gel polimérico.

Preferiblemente, el compuesto, el hidrato o la forma cristalina de la invención se formula en formas de dosificación unitaria con el fin de reducir la cantidad de fármaco administrado y obtener uniformidad de la dosis. El término “forma de dosificación unitaria”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad física de dispersión de fármaco que recibirán los pacientes para el tratamiento apropiado. Sin embargo, la dosificación diaria total de los compuestos o las composiciones de la presente invención la determinará el médico basándose en el intervalo fiable del juicio médico. El nivel específico de dosis eficaz para un paciente u organismo particular dependerá de muchos factores, incluyendo la enfermedad o el estado tratado y la gravedad de la enfermedad o el estado, la actividad de compuestos específicos, la composición específica, la edad del paciente, el peso corporal, el estado de salud, el género, los hábitos alimenticios, el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico usado, la duración del tratamiento, la combinación de fármacos o el fármaco usado en tándem con otros compuestos específicos, así como algunos otros factores farmacológicos conocidos en la técnica.

La cantidad del compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento que puede combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado, el modo de administración particular. En otras realizaciones, las composiciones deben formularse de modo que pueda administrarse una dosificación de entre 0,01-200 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.

El compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento puede administrarse como único agente farmacéutico o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos (farmacéuticos) adicionales cuando la combinación no provoca efectos adversos inaceptables. Esto puede ser de particular relevancia para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer. En este caso, el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento puede combinarse con agentes citotóxicos, inhibidores de la transducción de señales o con otros agentes antineoplásicos conocidos, así como con mezclas y combinaciones de los mismos. Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar una enfermedad, o un estado, particular se conocen como “apropiados para la enfermedad, o el estado, que está tratándose”. Tal como se usa en el presente documento, los “agentes terapéuticos adicionales” incluyen agentes quimioterápicos y/u otros agentes antiproliferativos. Por ejemplo, los agentes quimioterápicos u otros agentes antiproliferativos pueden combinarse con el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento para tratar enfermedad proliferativa o cáncer.

Los ejemplos de agentes quimioterápicos u otros agentes antiproliferativos incluyen inhibidores de HDAC, incluyendo, pero sin limitarse a, SAHA, MS-275, MGO 103 y aquellos descritos en los documentos WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US 2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO 2005/092899, y agentes desmetilantes, incluyendo, pero sin limitarse a, 5-aza-dC, Vidaza y decitabina y aquellos descritos en la patente estadounidense n.° 6.268.137, la patente estadounidense n.° 5.578.716, la patente estadounidense n.° 5.919.772, la patente estadounidense n.° 6.054.439, la patente estadounidense n.° 6.184.211, la patente estadounidense n.° 6.020.318, la patente estadounidense n.° 6.066.625, la patente estadounidense n.° 6.506.735, la patente estadounidense n.° 6.221.849, la patente estadounidense n.° 6.953.783, la patente estadounidense con n.° de serie 11.393.380.

En otra realización divulgada en el presente documento, los agentes quimioterápicos u otros agentes antiproliferativos pueden combinarse con el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterápicos conocidos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, otras terapias u otros agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con los agentes antineoplásicos de la invención divulgados en el presente documento, e incluyen cirugía, radioterapia (en algunos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar algunos), terapia endocrina, taxanos (taxol, Taxotere, etc.), derivados de platino, modificadores de respuestas biológicas (interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF), agentes de selección como diana de receptores TRAIL, por nombrar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos) y otros fármacos quimioterápicos aprobados, incluyendo, pero sin limitarse a, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, ifosfamida), antimetabolitos (metotrexato, pemetrexed, etc.), antagonistas de purinas y antagonistas de pirimidinas (6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabilo, gemcitabina), venenos fusiformes (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel), podofilotoxinas (etopósido, irinotecán, topotecán), antibióticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina), nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino), inhibidores del ciclo celular (inhibidores de cinesinas mitóticas KSP, inhibidores de CENP-E y CDK), enzimas (asparaginasa) y hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol), Gleevec, adriamicina, dexametasona y agentes antiangiogénicos de ciclofosfamida. (Avastin y otros), inhibidores de cinasas (imatinib, Sutent, Nexavar, Erbitux, Herceptin, Tarceva, Iressa y otros), agentes que inhiben o activan las rutas del cáncer tales como las rutas de mTOR, HIF (factor inducido por hipoxia) y otras. Para un análisis más completo de terapias contra el cáncer actualizadas, véanse http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA mostrada en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm y The Merck Manual, decimoctava ed. 2006.

En otra realización, el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento puede combinarse con agentes antineoplásicos citotóxicos. Los ejemplos de tales agentes pueden encontrarse en la 13a edición de The Merck Index (2001). Estos agentes incluyen, sin limitación alguna, asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina o vindesina.

Otros fármacos citotóxicos adecuados para su uso con el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, aquellos compuestos que se sabe que se usan en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, tales como aquellos, por ejemplo, en Goodman y Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (novena edición, 1996, McGraw-Hill). Estos agentes incluyen, sin limitación alguna, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfán, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, L-aspartato de N-fosfonoacetilo (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina o vinorelbina.

Otros agentes antineoplásicos citotóxicos adecuados para su uso en combinación con el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento también incluyen principios citotóxicos descubiertos recientemente, algunos ejemplos de principios citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, oxaliplatino, gemcitabina, capecitabina, macrólido y sus derivados naturales o sintéticos, temozolomida (Quinn et al., J Clin. Oncology, 2003, 21(4), 646-651), tositumomab (BEXXAR®), trabectedina (Vidal et al., Proceedings ofthe American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumen, 3181) y los inhibidores de la proteína fusiforme cinesina Eg5 (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377).

En otra realización, el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento puede combinarse con otros inhibidores de la transducción de señales. Los otros inhibidores de la transducción de señales también pueden seleccionar como diana la familia de EGFR, tales como EGFR, HER-2 y HER-4 (Raymond et al., Drugs, 2000, 60 (supl. 1), 15-23; Harari et al., Oncogene, 2000, 19 (53), 6102-6114) y sus ligandos respectivos. Los ejemplos de tales agentes incluyen, sin limitación alguna, terapias con anticuerpos tales como HERCEPTIN® (trastuzumab), Erbitux y pertuzumab. Los ejemplos de tales agentes incluyen, sin limitación alguna, inhibidores de cinasas de molécula pequeña tales como IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib), TYKERB® (lapatinib), canertinib (CI1033), AEE788 (Traxler et al., Cancer Research, 2004, 64, 4931-4941).

En otra realización, el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento puede combinarse con otros inhibidores de la transducción de señales que seleccionan como diana cinasas receptoras de las familias del dominio de cinasas divididas (VEGFR, FGFR, p Dg FR, flt-3, c-kit, c-fins y similares) y sus ligandos respectivos. Estos agentes incluyen, sin limitación alguna, anticuerpos tales como AVASTiN® (bevacizumab). Estos agentes también incluyen, sin limitación alguna, inhibidores de molécula pequeña tales como Gleevec/imanitib, Sprycel (dasatinib), Tasigna/nilotinib, Nexavar (vandetanib), vatalanib (PTK787/ZK222584) (Wood et al., Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189), telatinib/BAY-57-9352, BMS-690514, BMS-540215, axitinib/AG-013736, motesanib/AMG706, Sutent/sunitinib/SU-11248, ZD-6474 (Hennequin et al., 92a reunión de la AACR, Nueva Orleans, 24-28 de marzo de 2001, resumen 3152), KRN-951 (Taguchi et al., 95a reunión de la AACR, Orlando, Fia, 2004, resumen 2575), CP-547.632 (Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309), CP-673,451 (Roberts et al., Proceedings ofthe American Association of Cancer Research, 2004, 45, resumen 3989), CHIR-258 (Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, resumen 2130), MLN-518 (shen et al., Blood, 2003, 102, 11, resumen 476).

En otra realización, el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento puede combinarse con inhibidores de histona desacetilasa. Los ejemplos de tales agentes incluyen, sin limitación alguna, ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumen 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings ofthe American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumen 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, resumen 2452), FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumen 3028) y MGCDOI 03 (documento US 6.897.220).

En otra realización, el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento puede combinarse con otros agentes antineoplásicos, tales como inhibidores del proteasoma e inhibidores de m-TOR. Estos incluyen, sin limitación alguna, bortezomib (Mackay et al., Proceedings ofthe American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumen 3109) yCCI-779 (Wu et al., ofdethe American Association of Cancer Research, 2004, 45, resumen 3849). En otra realización, el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento puede combinarse con otros agentes antineoplásicos, tales como inhibidores de topoisomerasas, incluyendo, pero sin limitarse a, camptotecina.

Aquellos agentes adicionales pueden administrarse por separado del compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento como parte de una pauta posológica múltiple. Alternativamente, aquellos agentes pueden formar parte de una forma de dosificación individual, mezclarse junto con el compuesto, el hidrato o la forma cristalina divulgados en el presente documento en una composición individual. Si se administran como parte de una pauta posológica múltiple, los dos agentes activos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o dentro de un periodo de tiempo entre sí, que daría como resultado la actividad deseada de los agentes.

La cantidad tanto del compuesto como del agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional tal como se describieron anteriormente) que pueden combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Normalmente, la cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones divulgadas en el presente documento será no mayor que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. En otras realizaciones, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones divulgadas en el presente documento oscilará desde aproximadamente el 50% hasta el 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo. En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto divulgado en el presente documento pueden actuar sinérgicamente.

La invención presenta composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos o hidratos divulgados en el presente documento, o una o más formas cristalinas divulgadas en el presente documento, o una combinación de los mismos, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de las composiciones divulgadas en el presente documento es eficaz para inhibir de manera detectable una proteína cinasa, tal como la actividad inhibidora de EGFR. Las composiciones divulgadas en el presente documento son útiles en terapia como agentes antineoplásicos o para minimizar los efectos perjudiciales de EGFR.

Las composiciones divulgadas en el presente documento serían útiles para, pero no se limitan a, la prevención o el tratamiento de enfermedades, estados o trastornos proliferativos en un paciente mediante la administración al paciente de una composición divulgada en el presente documento en una cantidad eficaz. Tales enfermedades, estados o trastornos incluyen cáncer, particularmente cáncer metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma epidermoide.

Las composiciones divulgadas en el presente documento serían útiles para el tratamiento de neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo, pero sin limitarse a: carcinoma tal como cáncer de la epidermis, vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos del linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linterna de Hodgkin, linterna no Hodgkin, leucemia de células pilosas y linterna de Burkitt); tumores hematopoyéticos del linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, de tejidos blandos y huesos); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).

Las composiciones también serían útiles para el tratamiento de estados oftalmológicos tales como rechazo de injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; estados patológicos pero no malignos tales como hemangiomas, incluyendo hemangioendotelioma infantil, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular ósea; y trastornos del aparato reproductor femenino tales como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema y estados de hiperpermeabilidad vascular.

Las composiciones divulgadas en el presente documento también son útiles en el tratamiento de estados diabéticos tales como retinopatía y microangiopatía diabética. Los compuestos divulgados en el presente documento también son útiles en la reducción del flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto. Las composiciones divulgadas en el presente documento también son útiles en la reducción de metástasis de un tumor en un sujeto.

Además de ser útiles para el tratamiento en humanos, estas composiciones también son útiles para el tratamiento veterinario de animales tales como mascotas, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. En otras realizaciones, los animales divulgados en el presente documento incluyen caballos, perros y gatos.

Cuando se usa la forma en plural para los compuestos, las sales y similares, se entiende que también se refiere a un compuesto, una sal y similares individual.

El método de tratamiento que incluye la administración de una composición divulgada en el presente documento puede incluir además la administración al paciente de un agente terapéutico adicional (terapia de combinación) seleccionado de: un agente quimioterápico o antiproliferativo o un agente antiinflamatorio, en el que el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que está tratándose y el agente terapéutico adicional se administra junto con una composición divulgada en el presente documento como forma de dosificación individual o por separado de la composición como parte de una forma de dosificación múltiple. El agente terapéutico adicional puede administrarse simultánea o secuencialmente con la composición divulgada en el presente documento.

La invención también presenta un método de inhibición del crecimiento de una célula que expresa EGFR, que incluye poner en contacto la célula con una composición divulgada en el presente documento, mediante lo cual se provoca la inhibición del crecimiento de la célula. Los ejemplos de una célula cuyo crecimiento puede inhibirse incluyen: una célula de carcinoma epidermoide, una célula de cáncer de mama, una célula de cáncer colorrectal, una célula de cáncer de pulmón, una célula de carcinoma papilar, una célula de cáncer de próstata, una célula de linfoma, una célula de cáncer de colon, una célula de cáncer de páncreas, una célula de cáncer de ovario, una célula de cáncer de cuello uterino, una célula de cáncer del sistema nervioso central, una célula de sarcoma osteogénico, una célula de carcinoma renal, una célula de carcinoma hepatocelular, una célula de cáncer de vejiga, una célula de carcinoma gástrico, una célula de carcinoma escamoso de cabeza y cuello, una célula de melanoma o una célula de leucemia.

Se proporciona en el presente documento un método de inhibición de la actividad cinasa de EGFR en una muestra biológica que incluye poner en contacto la muestra biológica con una composición divulgada en el presente documento. El término “muestra biológica”, tal como se usa en el presente documento, significa una muestra fuera de un organismo vivo, e incluye, sin limitación, cultivos de células o extractos de los mismos; materiales sometidos a biopsia obtenidos de un mamífero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros líquidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad cinasa, particularmente la actividad cinasa de EGFR, en una muestra biológica es útil para una variedad de fines conocidos por un experto en la técnica. Los ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.

Una “cantidad eficaz” o “dosis eficaz” de la composición farmacéuticamente aceptable es una cantidad que es eficaz en el tratamiento o la reducción de la gravedad de uno o más de los trastornos mencionados anteriormente. Las composiciones, según el método divulgado en el presente documento, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración que es eficaz para el tratamiento o la reducción de la gravedad del trastorno o la enfermedad. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Una composición también puede administrarse con uno o más de otros agentes terapéuticos tal como se comentó anteriormente.

La composición farmacéutica divulgada en el presente documento también puede usarse para recubrir un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis y catéteres. Las endoprótesis vasculares, por ejemplo, se han usado para superar la reestenosis (estrechamiento adicional de la pared de los vasos sanguíneos después de una lesión). Sin embargo, los pacientes que usan endoprótesis u otros dispositivos implantables presentan el riesgo de formación de coágulos o activación plaquetaria. Estos efectos no deseados pueden prevenirse o mitigarse mediante el recubrimiento previo del dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto divulgado en el presente documento.

Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes estadounidenses n.os 6.099.562, 5.886.026 y 5.304.121. Los recubrimientos son normalmente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, poli(ácido láctico), etileno-acetato de vinilo y mezclas de los mismos. Opcionalmente, los recubrimientos pueden cubrirse además mediante un recubrimiento superior adecuado de fluorodimeticona, enzimas de polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para otorgar características de liberación controlada de la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con una composición divulgada en el presente documento son otra realización divulgada en el presente documento. La composición farmacéutica también pueden recubrirse en dispositivos médicos implantables, tales como perlas, o formularse conjuntamente con un polímero u otra molécula, para proporcionar un “depósito de fármaco”, permitiendo de ese modo que el fármaco se libere a lo largo de un periodo de tiempo más largo que la administración de una disolución acuosa del fármaco.

Descripción de las figuras

La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina I según el ejemplo 1;

La figura 2 muestra una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma cristalina I según el ejemplo 1.

Descripción de las realizaciones preferidas

El método de análisis por difracción de rayos X de polvo (XRPD) de los ejemplos de la presente invención comprende registrar un diagrama de difracción de rayos X de polvo en un difractómetro de rayos X Empyrean de PANalytical usando radiación Cu-Ka (45 KV, 40 mA). Se prepara una capa delgada a partir de una muestra de polvo en la oblea de silicio monocristalino y se usa un centrifugador de muestras. El intervalo angular se extiende desde 3° hasta 40° en 29, con un tamaño de paso de 0,0168° en 20. Se recogen los datos mediante el software Data Collector y se procesan mediante el software HighScore Plus, se leen mediante el software Data Viewer.

Análisis termogravimétrico (TGA): se registra la curva termogravimétrica en un instrumento TA Q500 con un controlador de termoanálisis. Se recogen los datos y se analizan mediante el software Thermal Solutions de TA Instruments. Se pesan con precisión aproximadamente 10 mg de muestra en bandejas de platino para muestras, luego se calientan desde temperatura ambiental hasta 350°C usando un dispositivo de calentamiento lineal a una velocidad de exploración de 10°C/minuto para el análisis de la muestra. Durante el periodo de análisis de la muestra, se purga la cámara del horno de TGA mediante nitrógeno seco.

Difractómetro de rayos X del monocristal de los ejemplos de la presente invención: se registra el espectro de difracción de rayos X del monocristal en un difractómetro de rayos X Gemini A Ultra de Agilent Technologies usando radiación Cu-Ka (40 KV, 40 mA) y exploración o, el número total de cuentas de difracción es de 1145, analizando las tablas de datos cristalográficos y la estructura del monocristal mediante el software SHELXTL.

Se mide la pureza del compuesto usado en la prueba de estabilidad o prueba acelerada mediante el dispositivo de cromatografía de líquidos de alta resolución Agilent 1200 con detector VWD. El modelo de columna cromatográfica es ZORBAX Extend-C18 (4,6 x 150 mm, 5 |iM), la longitud de onda de detección es de 250 nm, la velocidad de flujo es de 1,0 ml/min, la temperatura de la columna es de 40°C y la fase móvil es KH2PO410 mM (pH = 7,5)-acetonitrilo (v/v = 55/45).

A continuación se describirán con más detalle el método de preparación de la forma cristalina I y la evaluación experimental de la forma cristalina I.

El método de preparación específico de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina puede hacer referencia al método de preparación del ejemplo 6 divulgado en la patente CN 103102344 A (número de publicación).

Ejemplo 1

1. Preparación de la forma cristalina I de dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina monohidratado

A una disolución de ácido metanosulfónico (0,173 g, 1,803 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió una disolución de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina (0,40 g, 0,819 mmol) en metanol (30 ml) a ta. Se agitó la mezcla a 60°C durante la noche. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Se trituró el residuo mediante una gran cantidad de acetato de etilo para dar un sólido blanco (519 mg, 93,01%).

2. Identificación de la forma cristalina I de dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina monohidratado

1) La razón de formación de sal fue de 1:2 determinada mediante 1H-RMN

2) El patrón de XRPD analizado e identificado usando el dispositivo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) Empyrean con radiación Cu-Ka tenía los siguientes picos característicos expresados en grados 20 a 6,36°, 6,66°, 9,47°, 10,82°, 11,70°, 13,31°, 14,88°, 15,86°, 16,58°, 17,15°, 17,46°, 18,05°, 19,30°, 20,46°, 20,84°, 21,34°, 21,76°, 22,28°, 22,71°, 23,16°, 24,07°, 24,39°, 25,18°, 25,46°, 26,29°, 26,78°, 27,15°, 28,01°, 28,80°, 29,77°, 30,44°, 31,06°, 32,05°, 33,01°, 33,51°, 33,84°, 34,90°, 38,03°, 38,58° y 39,48°. El margen de error en 20 de los picos característicos fue de ± 0,2° (tal como se muestra en la figura1).

3) Se analizó e identificó la curva de TGA usando el dispositivo de análisis termogravimétrico (TGA) TA Q500 con una velocidad de exploración de 10°C/minuto a un intervalo de temperatura de 25°C ~ 150°C, la razón de pérdida de peso fue del 3,234%. El margen de error en la razón de pérdida de peso fue de ±0,1%; la muestra perdió agua del cristal a un intervalo de temperatura de 79°C ~ 161°C, y la pérdida de peso fue coherente con el valor teórico de contenido de agua de cristalización (2,577%) (tal como se muestra en la figura 2).

4) Los parámetros del monocristalino individual medidos mediante la detección del monocristalino se enumeraron en la tabla 1.

Tabla 1: parámetros del monocristalino individual

Ejemplo 2. Ensayo farmacocinético

Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas del compuesto de fórmula (II) y la forma cristalina I de la invención en perros Beagle: se le administró a cada grupo que tenía 3 perros Beagle por vía oral en forma de cápsula. Se convirtió y determinó la cantidad de dosificación de la forma cristalina I según el compuesto de fórmula (II) a una dosificación de 5 mg/kg. Los resultados fueron tal como se muestran a continuación.

Tabla 2: parámetros farmacocinéticos in vivo de perros Beagle

Conclusión: la forma cristalina I de dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina monohidratado tenía una mejor biodisponibilidad que el compuesto de fórmula (II). El análisis de datos individual de perros Beagle mostró que la forma cristalina I tenía un mayor nivel de exposición y una absorción más rápida en perros, y el tiempo Tmáx de la forma cristalina I fue menor que el del compuesto de fórmula (II).

Ejemplo 3. Prueba de higroscopicidad

1. Instrumentos: balanza electrónica de precisión de cienmilésimas, tipo: XP205DR, fabricante: Mettler.

2. Método de prueba que se deriva de la Farmacopea China 2010, anexo XIX J: Guideline on pharmaceutic hygroscopic test. El método específico se describe de la siguiente manera:

1) Colocar un frasco de pesaje con tapón de vidrio secado (diámetro exterior: 50 mm, altura: 15 mm) en una secadora termostática con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio o sulfato de amonio en la parte inferior el día antes de la prueba, manteniendo la temperatura a 25°C±1°C, y pesar con precisión el frasco de pesaje con tapón de vidrio.

2) Tomar y pesar una cantidad apropiada de la muestra (m-i) y colocar la muestra en el frasco de pesaje con un grosor de aproximadamente 1 mm.

3) Abrir el frasco de pesaje y colocar el tapón de vidrio con el frasco de pesaje abierto en condiciones de temperatura y humedad constantes durante 24 h.

4) Sellar el frasco de pesaje con un tapón de vidrio y pesar con precisión el frasco de pesaje sellado con el tapón de vidrio (m2). Se calculó el porcentaje (%) de aumento de peso.

Porcentaje (%) de aumento de peso = (m2-mi-mo)/mix1000/o

5) Las características higroscópicas y la definición de aumento de peso higroscópico se resumen en la tabla 3 (que se deriva de la Farmacopea China 2010, anexo XIX J: Guideline on pharmaceutic hygroscopic test, condiciones de la prueba: 25°C±1°C, humedad relativa del 80%±2%).

Tabla 3: características higroscópicas y definición de aumento de peso higroscópico

3. Resultados

Los resultados se mostraron en la tabla 4.

Tabla 4: resultados de la prueba de higroscopicidad

Conclusión: el peso de la forma cristalina I de dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina monohidratado aumentó el 0,074% después de colocar la forma cristalina I a una humedad relativa del 80%±2% durante 24 h. Según la definición de aumento de peso higroscópico, la forma cristalina I apenas tiene higroscopicidad.

Ejemplo 4. Prueba de estabilidad

Según “Guidelines for the stability test of raw materials and preparations” (Farmacopea China, 2015, 4a edición, reglas generales 9001), la estabilidad de la forma cristalina I se sometió a prueba de la siguiente manera:

Se colocó una cantidad de muestra apropiada en el frasco de pesaje plano para formar una capa delgada de no más de 5 mm de grosor. Luego se sometió a prueba la estabilidad de la forma cristalina I en las condiciones mostradas en la tabla 5. Se sometió a prueba el contenido de impurezas mediante HPLC.

Tabla 5: método de la prueba de estabilidad

Los resultados se muestran en la tabla 6.

Tabla 6: resultados de la prueba de estabilidad

Conclusión: la impureza de la forma cristalina I de dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina monohidratado no tuvo cambios obvios a alta temperatura durante 10 días, o bajo las condiciones de alta humedad durante 10 días o iluminación durante 15 días, mediante lo cual la calidad de la forma cristalina I es estable bajo condiciones de alta temperatura, condiciones de alta humedad o condiciones de iluminación.

Ejemplo 5. Prueba acelerada

Según “Guidelines for the stability test of raw materials and preparations” (Farmacopea China, 2015, 4a edición, reglas generales 9001), se practicó la prueba acelerada de la forma cristalina I de la siguiente manera:

Se usó una bolsa de polietileno de baja densidad medicinal (el tamaño era de 140*120*0,104 mm3, la fabricación fue por Tianjin Litian Medicine Packing Material Co., Ltd y el número de lote era 121238) como material de envasado interior y se selló la bolsa mediante bridas de nailon; y se usó un tubo de papel como material de envasado. Se colocaron las muestras envasadas en una cámara de prueba a temperatura y humedad constantes (40 ± 2°C/HR del 75% ± 5%) durante seis meses para la prueba acelerada. Tomando muestras al final de los meses 1, 2, 3 ó 6 para someter a prueba el contenido de humedad de la muestra usando valoración de Karl-Fischer, se midió el contenido de impurezas mediante HPLC.

Los resultados de prueba se mostraron en la tabla 7.

Tabla 7: resultados de la prueba acelerada

Conclusiones:

(1) La impureza no tuvo ningún cambio obvio en el progreso de la prueba acelerada, y la propiedad de la muestra fue estable en las condiciones de envasado, sin degradación.

(2) La humedad no tuvo ningún cambio obvio en el progreso de la prueba acelerada, y la muestra no fue higroscópica en las condiciones de envasado.

Los resultados de la prueba acelerada mostraron que la calidad de la forma cristalina I de dimetanosulfonato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]propoxi]quinazolina monohidratado fue estable en las condiciones de la prueba acelerada durante seis meses usando una bolsa de polietileno de baja densidad medicinal como material de envasado interior.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto que tiene la fórmula (I):

2. Hidrato de un compuesto que tiene la fórmula (I).

3. Hidrato según la reivindicación 2, en el que el hidrato es un monohidrato del compuesto que tiene la fórmula (I).

4. Forma cristalina de un monohidrato de un compuesto que tiene la fórmula (I):

en la que la forma cristalina es la forma I que tiene una o más de las siguientes características:

i) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos expresados en grados 20 a 14,88° 0,2°, 18,05° 0,2°, 20,84° 0,2°, 21,34° 0,2°, 24,39° 0,2° y 25,18° 0,2°; o/y

ii) los siguientes parámetros de estructura analizados a partir del monocristalino:

Sistema cristalográfico: sistema monoclínico

Grupos espaciadores: C2/c;

Parámetros de la celda: a = 27,3004(5) A, a = 90°,

b = 16,2882(3) A, p = 103,3439(17)°,

c = 14,3529(2) A, y = 90°,

Volumen: 6210,01(18) A3;

Número de moléculas de 8

cada celda unitaria (Z):

5. Forma cristalina según la reivindicación 4, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos expresados en grados 20 a 9,47° 0,2°, 14,88° 0,2°, 16,58° 0,2°, 17,15 0,2°, 17,46° 0,2°, 18,05° 0,2°, 20,46° 0,2°, 20,84° 0,2°, 21,34° 0,2°, 22,71° 0,2°, 23,16° 0,2°, 24,39° 0,2°, 25,18° 0,2°, 25,46° 0,2°, 26,29° 0,2° y 28,01° 0,2°.

6. Forma cristalina según la reivindicación 4, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos expresados en grados 20 a 6,36° 0,2°, 6,66° 0,2°, 9,47° 0,2°, 10,82° 0,2°, 11,70° 0,2°, 13,31° 0,2°, 14,88° 0,2°, 15,86° 0,2°, 16,58° 0,2°, 17,15° 0,2°, 17,46° 0,2°, 18,05° 0,2°, 19,30° 0,2°, 20,46° 0,2°, 20,84° 0,2°, 21,34° 0,2°, 21,76° 0,2°, 22,28° 0,2°, 22,71° 0,2°, 23,16° 0,2°, 24,07° 0,2°, 24,39° 0,2°, 25,18° 0,2°, 25,46° 0,2°, 26,29° 0,2°, 26,78° 0,2°, 27,15° 0,2°, 28,01° 0,2°, 28,80° 0,2°, 29,77° 0,2°, 30,44° 0,2°, 31,06° 0,2°, 32,05° 0,2°, 33,01° 0,2°, 33,51° 0,2°, 33,84° 0,2°, 34,90° 0,2°, 38,03° 0,2°, 38,58° 0,2° y 39,48° 0,2°.

7. Forma cristalina según la reivindicación 4, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 1.

8. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1, el hidrato según la reivindicación 2 ó 3 o la forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, o una combinación de los mismos.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende además un portador, excipiente, diluyente, adyuvante, vehículo farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende además un agente terapéutico, en la que el agente terapéutico es un agente quimioterápico usado para el tratamiento de enfermedad proliferativa o cáncer, un agente antiproliferativo, un agente citotóxico, un inhibidor de la transducción de señales, un agente usado para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer de piel, o una combinación de los mismos.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el agente terapéutico es adriamicina, rapamicina, temsirolimús, everolimús, ixabepilona, gemcitabina, ciclofosfamida, dexametasona, etopósido, fluorouracilo, mesilato de imatinib, dasatinib, nilotinib, erlotinib, lapatinib, gefitinib, sorafenib, sunitinib, interferón, carboplatino, topotecán, paclitaxel, vinblastina, vincristina, temozolomida, tositumomab, trabedectina, bevacizumab, trastuzumab, cetuximab, panitumumab, icotinib, clorhidrato de icotinib, matuzmab, neratinib, canertinib, vandetanib, cediranib, vatalanib, axitinib, motesanib, nimotuzumab, theliatinib, epitinib, simotinib, poziotinib, varlitinib, rociletinib, pelitinib, osimertinib, PKI-166, PD 158780, MDX447, Mab425, HM-61713, TAS-121, seribantumab, naquotinib o una combinación de los mismos.

12. Compuesto según la reivindicación 1, o hidrato según la reivindicación 2 ó 3, o forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, o composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, para su uso en la inhibición de EGFR.

13. Compuesto según la reivindicación 1, o hidrato según la reivindicación 2 ó 3, o forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, o composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, para su uso en la prevención o el tratamiento o la reducción de la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente.

14. Compuesto, hidrato, forma cristalina o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en los que el trastorno proliferativo es cáncer metastásico, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, tumor de cerebro, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer del sistema nervioso central, glioma maligno, hiperplasia de médula ósea, aterosclerosis o fibrosis pulmonar.