TW202237122A - 惡性實體腫瘤之治療 - Google Patents

Abstract

本文揭示一種治療個體之實體腫瘤之方法。該方法大體上包括向有需要之個體投與治療有效量之波齊替尼(poziotinib)或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

惡性實體腫瘤之治療

本專利文獻係關於用波齊替尼(poziotinib)或其醫藥學上可接受之鹽治療癌症。

許多實體腫瘤，包括肺癌、乳癌、膀胱癌、頭頸癌及胃腸癌在內，皆與ErbB受體家族成員，尤其是EGFR及HER2之活化突變或過度表現相關。已在多種癌症類型中鑑別出EGFR及HER2突變，包括外顯子20插入突變。已顯示特異性靶向HER2過度表現之治療在臨床上對患有乳癌之患者有益，且若干標靶治療已被FDA批准用於治療患有NSCLC及乳癌之患者。類似地，在HER2過度表現及突變型結腸直腸癌、頭頸癌及胰臟癌中研究FDA批准之EGFR標靶藥物。在最近針對患有肺癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌及若干其他實體腫瘤之患者進行的籃式試驗中，已顯示HER2突變在臨床上可作為來那替尼(neratinib)之目標；但結果有限。然而，迄今為止，除NSCLC外，FDA批准用於EGFR或HER2突變型實體腫瘤之標靶治療有限。因此，臨床上明顯需要鑑別靶向性新穎療法。

本文獻之一個態樣提供一種用於治療個體之惡性實體腫瘤的方法，其中該個體已確定具有一或多個EGFR或HER2活化突變。該方法大體上包括向有需要之個體投與治療有效量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽，該個體已確定具有一或多個EGFR或HER2活化突變。在一些實施例中，癌症係選自乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、肛門癌、闌尾癌、膽管癌(亦即，膽管癌瘤)、膀胱癌、腦瘤、子宮頸癌、食道癌、眼癌、輸卵管癌、腎癌、肝癌、肺癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺疾病、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。在一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，癌症為晚期的。在一些實施例中，個體已確定為HER2陰性且具有HER2活化突變。在一些實施例中，個體已確定為HER2陽性且具有HER2活化突變。在一些實施例中，癌症為乳癌、結腸直腸癌或高級神經膠質瘤，包括3級及4級多形性神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為4級多形性神經膠母細胞瘤。

在一些實施例中，個體之腫瘤已確定為HER2陽性且具有HER2活化突變，且個體已用抗癌劑治療，且癌症在治療期間進展。在一些實施例中，個體已用一或多種選自以下之抗癌劑治療：HER2標靶藥物、烷基化劑、蒽環黴素、抗代謝物、微管抑制劑、運動抑制劑、免疫療法、激素(抗雌激素)劑、芳香酶抑制劑、PIK3CA抑制劑、抗骨轉移劑、免疫檢查點抑制劑及其任何組合。在一些實施例中，癌症對一或多種抗癌劑產生抗性。在一些實施例中，抗癌劑係選自由以下組成之群：曲妥珠單抗(trastuzumab)；帕妥珠單抗(pertuzumab)；T-DM1；來那替尼；達可替尼(dacomitinib)；奧希替尼(Osimertinib)；鉑類及非鉑類化學治療劑，包括但不限於順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；培美曲塞(pemetrexed)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)，或其任何組合。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，個體已確定為HER2陰性且具有HER2活化突變。

在一些實施例中，個體已確定為HER2陽性且已用一或多種抗癌劑治療，且癌症在治療期間進展。在一些實施例中，癌症對一或多種抗癌劑產生抗性。在一些實施例中，抗癌劑係選自由以下組成之群：帕博利珠單抗(pembrolizumab)；納武單抗(nivolumab)；伊匹單抗(ipilimumab)；曲妥珠單抗；帕妥珠單抗；T-DM1；來那替尼；達可替尼；奧希替尼；鉑類及非鉑類化學治療劑，包括但不限於順鉑、5-氟尿嘧啶奧沙利鉑及卡鉑；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；諾凡特龍；替尼泊甙；依達曲沙；柔紅黴素；胺基喋呤；希羅達；伊班膦酸鹽；伊立替康，或其任何組合。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌。

在一些實施例中，個體已確定在一或多個選自由以下組成之群的位置處具有一或多個HER2活化突變：弗林蛋白酶樣細胞外區域(Furin-like extracellular region)、跨膜及激酶域。在一些實施例中，個體已確定具有一或多個選自以下之HER2活化突變：S310F/Y、I655V、V659E、R678Q、V697L、T733I、L755X、I767M、D769H/N/Y、V773M、V777L/M、L786V、V842I及L869R。在一些實施例中，HER2活化突變包括激酶域中之HER2外顯子20插入。

在一些實施例中，個體已確定患有具有EGFR活化突變之高級神經膠質瘤。在一些實施例中，個體已確定患有具有EGFR活化突變之實體腫瘤，其中個體可患有或可不患有NSCLC或高級神經膠質瘤。在一些實施例中，EGFR活化突變位於細胞外及/或跨膜區，包括例如EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V。在一些實施例中，EGFR活化突變位於激酶域中，包括例如EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V、外顯子20插入、E709K、G719X、V742I、E746_A750del、S768I、V769M、V774M、R831C、R831H、L858R、L861Q、A864V。

在一些實施例中，個體未曾接受用於治療癌症之化學療法、生物製劑、免疫療法、HER2標靶治療、治癒意向之放射線療法。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係作為第一線療法投與。

在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。在一些實施例中，向個體投與波齊替尼之鹽酸鹽。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以5至25 mg之每日劑量投與。在一些實施例中，向個體投與約8 mg、約12 mg、約16 mg、約18 mg、約20 mg或約24 mg之每日劑量的波齊替尼之鹽酸鹽。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係每日投與。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係一天一次投與。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係一天兩次(例如6 mg BID、7 mg BID、8 mg BID等)投與。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係連續地投與。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以28天週期投與。

在一些實施例中，該方法進一步包括投與額外抗癌療法。額外抗癌療法為化學療法、放射線療法、基因療法、手術、激素療法、抗血管生成療法或免疫療法。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或抗癌療法係經靜脈內、皮下、經骨內、經口、經皮、以持續釋放形式、以控制釋放形式、以延遲釋放形式、以栓劑形式或經舌下投與。

本專利文獻之另一個態樣提供一種減少在治療患有癌症之個體中之不良事件的方法。該方法包括向有需要之個體一天兩次投與或間歇地投與治療有效量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量在約10 mg至約25 mg範圍內。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量在約14 mg至約26 mg範圍內。在一些實施例中，投與波齊替尼之鹽酸鹽。

在一些實施例中，波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽係以所選擇之劑量及頻率投與，使得在第一次藥物中斷之前達成至少連續15天之投與。在一些實施例中，波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽係以所選擇之劑量及頻率投與，使得藥物中斷相較於一天一次(QD)投與相同每日劑量減少至少15%。

本專利文獻之各個實施例揭示用波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療實體腫瘤癌症的方法。詳言之，已發現波齊替尼在具有某些EGFR或HER2活化突變之患者中展現改良之功效。

儘管以下文字可參考或例示治療癌症之方法之特定實施例，但並不意欲將方法之範疇限於此類特定參考或實例。熟習此項技術者可根據實踐及經濟考慮而進行各種修飾，諸如波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽的劑量及投與以及EGFR或HER2活化突變之測定。

除非另外規定，否則如本文所使用之冠詞「一(a/an)」係指「一或多個(種)」或「至少一個(種)」。即，藉由不定冠詞「一(a/an)」提及實施例之任何要素或組分不排除存在超過一個要素或組分的可能性。

如本文所使用，術語「約」通常係指指定數字加或減10%。舉例而言，「約10%」可指示9%至11%之範圍，且「約20」可意謂自18至22。「約」之其他含義可自上下文顯而易見，諸如捨入，因此例如「約1」亦可意指自0.5至1.4。如本文所使用，術語「及/或」包括相關所列項目中之一或多者的任何及所有組合。表述諸如「……中的至少一者」當在要素清單之前時，修飾要素的整個清單，且並不修飾該清單的個別要素。當提及給藥方案時，術語「天」、「每天」及其類似術語係指在子夜開始且在下一個子夜結束之一個日曆天內的時間。

如本文所使用，術語「每日劑量」通常係指在同一天期間投與之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽的總量。當在同一天期間投與波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽超過一次時，每日劑量通常同等地分成多次投與。

術語「高級神經膠質瘤」包括III級或IV級。在高級神經膠質瘤中，腫瘤生長迅速，且其快速擴散穿過腦組織，由此使其難以治療。

如本文所使用，術語「治療(treating/treatment)」及其任何衍生詞意謂治療性療法。關於特定病況，治療意謂：(1)改善或預防病況之一或多種生物表現的病況；(2)干擾(a)生物級聯中引起或造成病況之一或多個點或(b)病況之一或多種生物表現；(3)減輕與該病況或其治療相關之一或多種症狀、作用或副作用；或(4)減緩該病況或該病況之一或多種生物表現的進展。

此外，如本文所使用，治療(treating/treatment)及治療成功率可藉由諸如以下量測來評估：(a)無進展存活期(PFS)，在本文中定義為自臨床試驗中投與第一次劑量之治療性干預至因任何原因引起之疾病進展或死亡的時間；(b)客觀反應率(ORR)，在本文中定義為使用RECIST v1.1準則測定的腫瘤尺寸減小預定量且保持最低時間段之患者比例；疾病控制率(DCR)，在本文中定義為在抗癌劑臨床試驗中已達成針對治療性干預之完全反應、部分反應或穩定疾病的患有晚期或轉移性癌症之患者的百分比；總體存活率(OS)，在本文中定義為研究或治療組中在被診斷患有疾病或開始治療疾病之後仍存活一定時間段的人的百分比；進展時間(TTP)，在本文中定義為自診斷疾病之日期或開始治療疾病之日期直至疾病開始惡化或擴散至身體其他部分的時間長度；或其他臨床終點或指標，其可經由一般熟習此項技術者通常已知之代用實驗室標記物直接地或間接地量測或確定。

術語「晚期癌症」係指這樣一種癌症，其中針對實體腫瘤之確定性治療，諸如手術切除或輻射療法無法提供治癒且其他療法不大可能控制或治癒疾病。

術語「轉移性」係指癌細胞自最先形成之位置擴散至身體之另一個或多個部分。

如本文所使用，術語「有效量」意謂例如研究人員或臨床醫師所尋求的將引發組織、系統、動物或人類之生物或臨床反應的藥物或醫藥劑之量。此外，術語「治療有效量」意謂相較於未接受此量的相應個體，使得疾病、病症或副作用之治療、治癒、預防或改善改良，或使得疾病或病症之進展速率降低之任何量。該術語在其範疇內亦包括有效增強正常生理功能之量。具體劑量可容易地由一般熟習此項技術者使用常規程序測定。

如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑」係指在藥理學上及/或生理學上與個體及活性組分相容的載劑及/或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於pH調節劑、界面活性劑、佐劑及離子強度增強劑。舉例而言，pH調節劑包括但不限於磷酸鹽緩衝溶液；界面活性劑包括但不限於陽離子型、陰離子型或非離子型界面活性劑，例如吐溫80 (Tween-80)；離子強度增強劑包括但不限於氯化鈉。

在癌症治療之情形中，術語「抗性(resistant)」係指對一或多種化學治療劑(例如本文所描述之任何藥劑)不反應或展現減少之反應的癌症。

術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫藥學上可接受(如上文所定義)且具有所需藥理學活性的本發明化合物之鹽。此類鹽之非限制性實例包括用無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸；或用有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、恩波酸、天冬胺酸、苯磺酸、樟腦磺酸(camsylic acid)、乙二磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、脂族單羧酸及二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡糖酸、麩胺酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羥基萘甲酸、乳酸、乳糖酸、月桂基硫酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏康酸、鄰-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、草酸、對氯苯磺酸、苯基取代之烷酸、鄰苯二甲酸、丙酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、三級丁基乙酸及三甲基乙酸。

醫藥學上可接受之鹽亦包括當所存在之酸性質子能夠與無機鹼或有機鹼反應時可形成的鹼加成鹽。可接受之無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼之非限制性實例包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺及 N-甲基葡糖胺。應認識到，形成本發明之任何鹽之一部分的特定陰離子或陽離子並不重要，只要該鹽整體為藥理學上可接受的即可。醫藥學上可接受之鹽以及其製備及使用方法之額外實例呈現於 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use(P. H. Stahl及C. G. Wermuth編, Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)中。

術語「個體」與「患者」可互換使用，意思指患有與EGFR (HER1)或HER2或其任何突變體之過度表現相關之病況或疾病的哺乳動物，其將受益於投與波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該醫藥組合物另外包含醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。此類個體尤其包括具有某些EGFR或HER2活化突變之患者。

術語「EGFR活化突變」或「HER2突變」係指EGFR或HER2中之激酶域突變。此等突變引起酪胺酸激酶活性之配體非依賴性活化。

術語「HER2陽性」係指人類表皮生長因子受體2 (HER2)基因之過度表現。

如本文所使用，術語「野生型」係此項技術中所理解的且係指在無基因修飾之天然群體中存在之多肽或聚核苷酸序列。此項技術中亦應理解，「突變體」包括相較於分別在野生型多肽或聚核苷酸中發現之對應胺基酸或核酸，具有至少一個胺基酸或核酸修飾的多肽或聚核苷酸序列。術語突變體中包括單核苷酸多形性(Single Nucleotide Polymorphism；SNP)，其中相較於最普遍發現(野生型)之核酸股，在核酸股之序列中存在單一鹼基對差異。作為EGFR或HER2之野生型或突變體或具有EGFR或HER2基因擴增或具有EGFR或HER2蛋白質之過度表現的癌症係藉由已知方法鑑別。

本專利文獻之一個態樣提供一種個體之實體腫瘤癌症的方法，該個體已確定為HER2陽性或具有一或多個EGFR或HER2活化突變。該方法包括向該個體投與治療有效量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

波齊替尼係一種基於喹唑啉的口服泛HER抑制劑，其不可逆地阻斷經由酪胺酸激酶受體之EGFR家族，包括人類表皮生長因子受體(HER1/ErbB1/EGFR)、HER2 (ErbB2)及HER4 (ErbB4)，以及HER受體突變進行之信號傳導。此又引起對過度表現此等受體之腫瘤細胞之增殖的抑制。已充分確定數種惡性病，包括肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、頭頸癌及胰臟癌，與EGFR受體家族成員之突變或過度表現相關。投與波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽可引起對過度表現此等受體之腫瘤細胞之增殖的抑制。波齊替尼之化學式為1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基]-哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，如下文所示。

醫藥學上可接受之鹽可為無機酸鹽、有機酸鹽或金屬鹽。無機酸鹽可為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或二硫酸之鹽。有機酸鹽可為蘋果酸、順丁烯二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、苯磺酸、樟腦磺酸或乙二磺酸之鹽。金屬鹽可為鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、鍶鹽或鉀鹽。在一個實施例中，波齊替尼可為呈錠劑形式之鹽酸鹽。波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽可呈結晶形式或非晶形式且可以0.1 mg至50 mg之每日劑量投與。

實體腫瘤癌症之非限制性實例包括乳癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、頭頸癌、膀胱癌、胰臟癌、前列腺癌、食道癌、氣管癌、肝癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌及皮膚癌。在一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，患者患有具有HER2活化突變之HER2陽性或HER2陰性乳癌。

在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症為乳癌或肺癌，且個體已確定為HER2陽性且已用抗癌劑治療，且癌症在治療期間進展，其中該抗癌劑可為曲妥珠單抗；帕妥珠單抗；T-DM1；來那替尼；達可替尼；奧希替尼；鉑類及非鉑類化學治療劑，包括但不限於順鉑、奧沙利鉑及卡鉑；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；諾凡特龍；替尼泊甙；依達曲沙；柔紅黴素；胺基喋呤；希羅達；伊班膦酸鹽；伊立替康，或其任何組合。

在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症為結腸直腸癌或肺癌。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌，且個體已確定為HER2陽性且已用抗癌劑治療，且癌症在治療期間進展，其中該抗癌劑可為帕博利珠單抗；納武單抗；伊匹單抗；曲妥珠單抗；帕妥珠單抗；T-DM1；來那替尼；達可替尼；奧希替尼；鉑類及非鉑類化學治療劑，包括但不限於順鉑、5-氟尿嘧啶奧沙利鉑及卡鉑；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；諾凡特龍；替尼泊甙；依達曲沙；柔紅黴素；胺基喋呤；希羅達；伊班膦酸鹽；伊立替康，或其任何組合。

對於具有某些EGFR或HER2活化突變之癌症患者，相較於習知抗癌劑，波齊替尼可展現改良之功效。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，活化突變可位於弗林蛋白酶樣細胞外區域、跨膜及/或激酶域。EGFR活化突變之非限制性實例包括EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V、E709K、E709X、E709_T710del insD、L718X、G719X、I740_K745dupIPVAIK、V742I、E746_A750del、L747X、A750P、S768I/V769L、S768I/V774M、S768I、V769M、V774M、R831C、R831H、L858R、L861Q、A864V及外顯子20插入。

在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症患者已確定具有一個、兩個、三個、四個、五個或更多個選自以下之EGFR活化突變：EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V、E709K、E709X、E709_T710del insD、L718X、G719X、I740_K745dupIPVAIK、V742I、E746_A750del、L747X、A750P、S768I/V769L、S768I/V774M、S768I、V769M、V774M、R831C、R831H、L858R、L861Q及A864V。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症患者已確定具有一個、兩個、三個、四個、五個或更多個選自以下之EGFR活化突變：EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V、E709K、G719X、V742I、E746_A750del、S768I、V769M、V774M、R831C、R831H、L858R、L861Q及A864V。

作為活化突變之EGFR外顯子突變之非限制性實例包括M766_A767insASV、A767insASV、A767insTLA、A767_V769dupASV、V769_D770insASV、V769_D770insGSV、V769_D770insGVV、V769_D770insSAVS、V769_D770insSLRD、V769_H773＞LDNPNPH、V769_D770insE、V769_D770insGTV、V769_D770insGVM、V769_N771dupVDN、D770_N771insSVD、D770＞GY、D770_N771insG、D770_N771insY、D770_N771insNPG、N771_P772insT、D770_N771insGL、D770_N771insSVG、D770delinsGY、D770delinsVG、D770_N771insH、D770_P772dup、D770insEF、D770_N771＞GYN、D770_N771＞GSVDN、D770_N771＞GVVDN、D770_N771insH、D770_P772dupDNP、D770_N771＞QVH、D770_N771insAVD、D770_N771insGT、D770_N771insGV、D770insNPG、D770_N771＞EGN、M766_D770dup、M766_S768dup、N771＞GF、N771＞PH、N771_P772insG、N771_P772insH、N771_P772insV、N771delinsGY、N771delinsTH、N771_H773dupNPH、N771_P772insHH、N771_P772insNN、N771_P772＞GYP、N771_P772insGTDN、N771_P772insY、N771_P772＞SVDSP、N771_P772＞SPHP、N771_P772＞SHP、N771_P772＞SEDNS、N771_P772＞RDP、N771_P772＞KGP、N771_P772＞KFP、N771＞GY、N771_P772insSQGN、N771dup、N771dupN、P772＞HR、P772_H773insPNP、P772_H773insDNP、S768_V769＞IL、S768dupSVD、S768_D779dupSVD、S768_V769＞PL、S768_V769＞TLASV、V769_D770insCV、A763_Y764insFQEA、A763_Y764insLQEA、H773dup、H773dupH、H773_V774dupH、H773_V774insNPH、H773_V774insNPY、H773_V774insHPH、H773_V774insH、H773_V774insTH、H773_V774insSH、H773_V774insH、H773_V774insAH、H773_V774insY、H773_V774insPY、H773_V774＞NPNPYV、H773_V774＞PNPYV、H773＞YNPY、V774_C775insHV、V774_C775＞AHVC、V774_C775＞GNPHVC、V774_C775＞GTNPHVC、V774_C775insHNPHV、H773_V774＞LM、H773_V774＞QW、H773_V774insGH、H773_V774insPH、P772_C775dup、Y764_V765insHH及P772_H773insYNP。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症患者已確定具有該等EGFR活化突變中之一者、兩者、三者、四者、五者或更多者。

HER2活化突變之非限制性實例包括S310F/Y、I655V、V659E、R678Q、V697L、T733I、L755X、I767M、D769H/N/Y、V773M、V777L/M、L786V、V842I、L869R及外顯子20插入。作為活化突變之HER2突變之非限制性實例包括A775_G776insYVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVVMA、A775_G776insYVMS、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insC、Y772_V773insM、Y772dupYVMA、Y772_A775dup、A775_G776insI、G776delinsVC、G776delinsVV、G776delinsLC、G776delinsIC、G776_V777delinsCVC、G776delinsAVG、M774delinsWLV、G776delinsLC、G778_S779InsCPG、G778_P780dup、G778dupGSP、G776V/S、776 ＞ VC、G776 ＞ IC、G776 ＞ LC、V777L/M、G778insLPS、P780insGSP、L786V、G778insGCP、G778_S779insCPG、G780_P781dupGSP、V777_G778insCG、G776_V777insVC及P780_Y781insGSP。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症患者已確定具有該等HER2活化突變中之一者、兩者、三者、四者、五者或更多者。

在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症患者已確定具有一個、兩個、三個、四個、五個或更多個選自以下之活化突變：S310F、I655V、L755X、I767M、D769X、V777X、L786V、V842I及L869R。在一些實施例中，癌症患者已確定具有一個、兩個、三個、四個、五個或更多個選自以下之活化突變：S310F/Y、I655V、V659E、R678Q、V697L、T733I、L755X、I767M、D769H/N/Y、V773M、V777L/M、L786V、V842I及L869R。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症患者已確定具有至少一個、兩個、三個或更多個選自以下之活化突變：T733I、L755X、I767M、D769H/N/Y、V773M、V777L/M、L786V、V842I及L869R。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症患者已確定具有至少一個、兩個、三個或更多個選自以下之活化突變：I655V、V659E、R678Q及V697L。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症患者已確定具有至少一個、兩個、三個或更多個選自以下之活化突變：I655V、V659E、R678Q及V697L。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症患者已確定至少具有S310F及/或S310Y。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，患者已確定不含在HER2中之T798M或T798I或在EGFR中之T790M。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，已確定患者不含在HER2中之T798M及T798I以及在EGFR中之T790M中之任一者。

出於測定EGFR或HER2活化突變之目的，患者樣品可為任何身體組織或體液，其包括來自個體之癌症的核酸。在某些實施例中，樣品將為包含循環腫瘤細胞或游離DNA之血液樣品。在其他實施例中，樣品可為組織，諸如乳房或結腸直腸組織。乳房組織或結腸直腸組織可來自腫瘤組織且可經新鮮冷凍或經福馬林固定、石蠟包埋(formalin-fixed, paraffin-embedded；FFPE)。

野生型或突變型EGFR及HER2可藉由以下鑑別：DNA擴增及定序技術、DNA及RNA偵測技術，分別包括但不限於北方(Northern)及南方墨點法(Southern blot)，及/或各種生物晶片及陣列技術或原位雜交。多種技術可用於分析中，包括但不限於免疫診斷技術，諸如ELISA、西方墨點法或免疫細胞化學方法。舉例而言，測定可使用下一代定序診斷測試，諸如OncoMine綜合分析(OncoMine Comprehensive Assay；OCA)或FoundationOne分析，或經FDA批准之測試(例如cobas® EGFR突變測試v2或therascreen EGFR RGQ PCR套組)，該測試係由美國CLIA認證且當地許可的臨床實驗室或在美國以外之地點的類似授權實驗室使用組織樣品進行。除組織樣品以外，亦可自患者之生物樣品(諸如血漿)測定突變。

核酸標記物之分析可使用此項技術中已知之技術進行，包括但不限於序列分析及電泳分析。序列分析之非限制性實例包括馬克薩姆-吉爾伯特定序(Maxam-Gilbert sequencing)、桑格定序(Sanger sequencing)、毛細管陣列DNA定序、熱循環定序(Sears等人, 1992)、固相定序(Zimmerman等人, 1992)、利用諸如基質輔助雷射解吸/電離飛行時間質譜(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry；MALDI-TOF/MS；Fu等人, 1998)之類質譜法進行之定序，以及雜交定序(Chee等人, 1996；Drmanac等人, 1993；Drmanac等人, 1998)。電泳分析之非限制性實例包括諸如瓊脂糖或聚丙烯醯胺凝膠電泳之類平板凝膠電泳、毛細管電泳及變性梯度凝膠電泳。另外，下一代定序方法可使用購自公司之套組及儀器進行，諸如Life Technologies/Ion Torrent PGM或Proton、Illumina HiSEQ或MiSEQ，以及Roche/454下一代定序系統。

核酸分析之其他方法可包括直接人工定序(Church及Gilbert, 1988；Sanger等人, 1977；美國專利第5,288,644號)；自動螢光定序；單股構形多形性分析(single-stranded conformation polymorphism assay；SSCP) (Schafer等人, 1995)；鉗位變性凝膠電泳(clamped denaturing gel electrophoresis；CDGE)；二維凝膠電泳(two-dimensional gel electrophoresis；2DGE或TDGE)；構形敏感性凝膠電泳(conformational sensitive gel electrophoresis；CSGE)；變性梯度凝膠電泳(denaturing gradient gel electrophoresis；DGGE) (Sheffield等人, 1989)；變性高效液相層析(denaturing high performance liquid chromatography；DHPLC；Underhill等人, 1997)；紅外基質輔助雷射解吸/電離(infrared matrix-assisted laser desorption/ionization；IR-MALDI)質譜法(WO 99/57318)；遷移率轉變分析(Orita等人, 1989)；限制酶分析(Flavell等人, 1978；Geever等人, 1981)；定量即時PCR (Raca等人, 2004)；異雙螺旋分析；化學錯配裂解(chemical mismatch cleavage；CMC) (Cotton等人, 1985)；核糖核酸酶保護分析(Myers等人, 1985)；使用識別核苷酸錯配之多肽，例如大腸桿菌mutS蛋白；對偶基因特異性PCR，及該等方法之組合。參見例如美國專利。

另一態樣提供一種治療個體之實體腫瘤癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中個體已確定為HER2陽性。

癌症之非限制性實例包括選自由以下組成之群的癌症：乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、肛門癌、闌尾癌、膽管癌、膀胱癌、腦瘤、子宮頸癌、食道癌、眼癌、輸卵管癌、腎癌、肝癌、肺癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺疾病、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。在一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為轉移性乳癌。在一些實施例中，癌症為IV期乳癌，其已擴散至乳房及附近淋巴結以外，到達身體之其他部分。個體可具有或可不具有CNS (例如腦)癌轉移。

在一些實施例中，個體已確定在一或多個選自由以下組成之群的位置處具有一或多個HER2活化突變：弗林蛋白酶樣細胞外區域、跨膜及激酶域。在一些實施例中，個體已確定具有一或多個EGFR活化突變。HER2及EGFR活化突變之非限制性實例如上文所描述。

在一些實施例中，個體先前已接受至少一線、至少兩線、至少三線、至少四線、至少五線、至少六線、至少七線或更多線療法。療法之實例包括化學療法、放射線療法、基因療法、手術、激素療法、抗血管生成療法或免疫療法。在一些實施例中，個體先前已接受至少兩種HER2療法。在一些實施例中，個體先前已至少接受曲妥珠單抗及視情況選用之一或多種額外療法。在一些實施例中，個體先前已至少接受曲妥珠單抗及TDM1。在一些實施例中，個體先前已至少接受曲妥珠單抗、TDM1、帕妥珠單抗及視情況選用之一或多種額外療法。額外線之抗癌劑療法之非限制性實例包括拉帕替尼(lapatinib)及來那替尼。

在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，該方法包括一天一次、兩次或三次投與波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，10、12、14、16 mg每日劑量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽可一天一次或分兩次投與。24 mg每日劑量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽可一天一次、分兩次或分三次投與，持續兩週，隨後為一週的藥物假期或停藥期，此時不投與波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，20 mg每日劑量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係一天分兩次(10 mg BID)投與。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，18 mg每日劑量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係一天分兩次(9 mg BID)投與。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，16 mg每日劑量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係一天分兩次(8 mg BID)投與。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，14 mg每日劑量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係一天分兩次(7 mg BID)投與。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，12 mg每日劑量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係一天分兩次(6 mg BID)投與。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，10 mg每日劑量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係一天分兩次(5 mg BID)投與。

本專利文獻之方法亦可用於治療或預防個體之CNS轉移，其中個體已經診斷患有癌症。該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CNS轉移為腦轉移。EGFR及HER2突變、癌症、先前療法、額外/輔助療法、投與時程及適合患者群體之範疇及範圍如上文所描述。

另一態樣提供一種減少在治療患有癌症之個體中之不良事件的方法，其包含向有需要之個體一天兩次或三次投與治療有效量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量在約15 mg至約25 mg範圍內。在一些實施例中，該方法包括一天分兩次投與約16 mg或約24 mg每日劑量之波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括一天一次或分兩次投與約24 mg每日劑量之波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽，持續兩週，隨後為一週不投與。不良事件之非限制性實例包括腹瀉、皮疹、口腔炎及肺炎。在一些實施例中，不良事件為3級或更高級。EGFR及HER2突變、癌症、先前療法、額外/輔助療法、投與時程及適合患者群體之範疇及範圍如上文所描述。

該方法亦有效地減少藥物中斷。藥物中斷係在連續每日投與藥物後的一或多天無藥物時段。醫療專業人士能夠基於諸如副作用、毒性及其他因素之類因素來確定藥物中斷是否必要。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，該方法使藥物中斷相較於一天一次(QD)投與相同每日劑量減少至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%或至少55%。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，該方法延長第一次藥物中斷之時長，其中第一次中斷之中位天數在10至50天範圍內，包括例如至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天及至少30天。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，相較於一天一次(QD)投與相同每日劑量，該方法使第次一中斷延遲1至20天，包括至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天及至少12天。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，該方法提供至少10天、至少15天、至少20天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天、至少50天、至少55天或至少60天的第一次劑量減少之中位天數。EGFR及HER2突變、癌症、先前療法、額外/輔助療法、投與時程及適合患者群體之範疇及範圍如上文所描述。

癌症之非限制性實例如上文所描述。在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為轉移性乳癌。在一些實施例中，癌症為IV期乳癌。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，個體已經診斷具有一或多個HER2及EGFR活化突變，其非限制性實例如上文所描述。

在本文所揭示之任何方法之一些實施例中，個體先前已接受針對癌症之一線、兩線、三線或更多線療法。舉例而言，個體可能先前已至少接受曲妥珠單抗及視情況選用之一或多種額外療法。在一些實施例中，個體先前已至少接受曲妥珠單抗及TDM1。在一些實施例中，個體先前已至少接受曲妥珠單抗、TDM1、帕妥珠單抗及視情況選用之一或多種額外療法。

本文所描述之方法中之個體為哺乳動物，例如靈長類動物，較佳地為高等靈長類動物，例如人類(例如患有本文所描述之病症或有患本文所描述之病症之風險的患者)。在一個實施例中，個體需要增強免疫反應。在某些實施例中，個體免疫功能不全或有免疫功能不全之風險。舉例而言，個體正經歷或曾經歷化學治療劑治療及/或輻射療法。替代地，或組合地，個體因感染而免疫功能不全或因感染而有免疫功能不全之風險。在一些實施例中，個體為人類。

本文所揭示之方法適用於經歷或未經歷先前癌症治療之患者。在一些實施例中，個體未曾接受用於治療癌症之化學療法、生物製劑、免疫療法、HER2標靶治療、治癒意向之放射線療法。在一些實施例中，患者未曾接受全身性治療。在一些實施例中，患者未曾接受不同抗癌劑治療。在一些實施例中，患者未被投與酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor；TKI)進行癌症治療。在一些實施例中，患者未被投與波齊替尼或EGFR或HER2外顯子20插入突變選擇性TKI。在一些實施例中，患者曾接受全身性治療，患者已對治療產生抗性。在一些實施例中，患者曾接受不同抗癌劑治療，患者已對抗癌劑產生抗性。在一些實施例中，患者曾被投與酪胺酸激酶抑制劑(TKI)進行治療，患者已對TKI治療產生抗性。在一些實施例中，患者曾被投與波齊替尼或EGFR或HER2外顯子20插入突變選擇性TKI進行治療，患者已對TKI治療產生抗性。在一些實施例中，癌症為乳癌或結腸直腸癌。

波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如波齊替尼鹽酸鹽可經口投與，諸如以錠劑形式投與。波齊替尼可以4至25 mg之劑量投與，諸如以5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24 mg之劑量投與。給藥可為每天、每隔一天、每3天或每週。給藥可根據連續時程，諸如28天週期。

波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽可與至少一種額外療法組合使用。額外療法可為輻射療法、手術(例如乳房腫瘤切除術及乳房切除術)、化學療法、基因療法、DNA療法、病毒療法、RNA療法、免疫療法、骨髓移植、奈米療法、單株抗體療法或前述之組合。額外療法可呈輔助或新輔助療法形式。

在本文所描述之方法之一些實施例中，額外療法係投與小分子酶抑制劑或抗轉移劑。在一些實施例中，額外療法係投與副作用限制劑(例如意欲減少治療副作用之出現及/或嚴重程度的藥劑，諸如抗噁心劑等)。在一些實施例中，額外療法為輻射療法。在一些實施例中，額外療法為手術。在一些實施例中，額外療法為輻射療法與手術之組合。在一些實施例中，額外療法為γ照射。在一些實施例中，額外療法為靶向PBK/AKT/mTOR路徑之療法、HSP90抑制劑、微管蛋白抑制劑、細胞凋亡抑制劑及/或化學預防劑。額外療法可為此項技術中已知之一或多種化學治療劑。

抗癌劑或療法之非限制性實例包括烷基化劑：白消安(Busulfan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺、六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa)、洛莫司汀(lomustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、丙卡巴嗪(procarbazine)、六甲蜜胺(altretamine)、磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)、氮芥、鏈脲佐菌素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、司莫司汀環磷醯胺(Semustine cyclophosphamide)；鉑劑：螺鉑(spiroplatin)、四鉑(tetraplatin)、奧馬鉑(ormaplatin)、異丙鉑(iproplatin)、ZD-0473 (AnorMED)、奧沙利鉑、卡鉑、洛鉑(lobaplatin) (Aeterna)、沙鉑(satraplatin) (Johnson Matthey)、BBR-3464 (Hoffmann-La Roche)、SM-11355 (Sumitomo)、AP-5280 (Access)、順鉑、阿博鉑(arboplatin)、沙鉑、奧沙利鉑、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、替莫唑胺、丙卡巴嗪； 抗代謝物：氮雜胞苷、氟尿苷(Floxuridine)、2-氯去氧腺苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、2-氟去氧胞嘧啶核苷、甲胺喋呤(methotrexate)、托莫德斯(tomudex)、氟達拉濱(fludarabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、三甲曲沙(trimetrexate)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、噴司他丁(pentostatin)、羥基脲(hydroxyurea)、地西他濱(decitabine) (SuperGen)、氯法拉濱(clofarabine) (Bioenvision)、伊洛福芬(irofulven) (MGI Pharma)、DMDC (Hoffmann-La Roche)、乙炔基胞嘧啶核苷(Taiho)、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)； 拓樸異構酶抑制劑：安吖啶(amsacrine)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷、替尼泊甙或米托蒽醌、7-乙基-10-羥基-喜樹鹼、右雷佐生(dexrazoxanet) (TopoTarget)、匹杉瓊(pixantrone) (Novuspharma)、蝴蝶黴素類似物(rebeccamycin analogue)(Exelixis)、BBR-3576 (Novuspharma)、盧比替康(rubitecan) (SuperGen)、伊立替康(CPT-11)、拓朴替康(topotecan)； 抗腫瘤抗生素：伐柔比星(valrubicin)、吡柔比星(therarubicin)、艾達黴素(idarubicin)、柔紅黴素苯腙(rubidazone)、普卡黴素(plicamycin)、泊非羅黴素(porfiromycin) 米托蒽醌(諾凡特龍)、胺萘非特(amonafide)、阿佐那非(azonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、吡咯蒽醌(oxantrazole)、洛索蒽醌(losoxantrone)、MEN-10755 (Menarini)、GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)、表柔比星、米托蒽醌、小紅莓(doxorubicin)； 抗有絲分裂劑：秋水仙素(colchicine)、長春鹼、長春地辛(vindesine)、海兔毒素(dolastatin) 10 (NCI)、根瘤菌素(rhizoxin) (Fujisawa)、米伏布林(mivobulin) (Warner-Lambert)、西馬多丁(cemadotin) (BASF)、RPR 109881A (Aventis)、TXD 258 (Aventis)、埃坡黴素B (epothilone B) (Novartis)、T 900607 (Tularik)、T 138067 (Tularik)、克瑞托欣52 (cryptophycin 52) (Eli Lilly)、長春氟寧(vinflunine) (Fabre)、奧瑞他汀PE (auristatin PE) (Teikoku Hormone)、BMS 247550 (BMS)、BMS 184476 (BMS)、BMS 188797 (BMS)、他克普辛(taxoprexin) (Protarga)、SB 408075 (GlaxoSmithKline)、長春瑞濱、曲古黴素A (Trichostatin A)、E7010 (Abbott)、PG-TXL (Cell Therapeutics)、IDN 5109 (Bayer)、A 105972 (Abbott)、A 204197 (Abbott)、LU 223651 (BASF)、D 24851 (ASTAMedica)、ER-86526 (Eisai)、康柏斯達汀A4 (combretastatin A4) (BMS)、異高軟海綿素-B (isohomohalichondrin-B) (PharmaMar)、ZD 6126 (AstraZeneca)、AZ10992 (Asahi)、IDN-5109 (Indena)、AVLB (Prescient NeuroPharma)、氮雜埃坡黴素B (azaepothilone B) (BMS)、BNP-7787 (BioNumerik)、CA-4前藥(OXiGENE)、海兔毒素-10 (NIH)、CA-4 (OXiGENE)、多西他賽(docetaxel)、長春新鹼、太平洋紫杉醇(paclitaxel)； 芳香酶抑制劑：胺魯米特(aminoglutethimide)、阿他美坦(atamestane) (BioMedicines)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrazole)、YM-511 (Yamanouchi)、福美司坦(formestane)、依西美坦(exemestane)； 胸苷酸合成酶抑制劑：培美曲塞(Eli Lilly)、ZD-9331 (BTG)、諾拉曲特(nolatrexed) (Eximias)、CoFactor ^TM(BioKeys)； dna拮抗劑：曲貝替定(trabectedin) (PharmaMar)、葡磷醯胺(glufosfamide) (Baxter International)、白蛋白+32P (Isotope Solutions)、賽美他欣(thymectacin) (NewBiotics)、依多曲肽(edotreotide) (Novartis)、馬磷醯胺(mafosfamide) (Baxter International)、阿帕茲醌(apaziquone) (Spectrum Pharmaceuticals)、O6苯甲基鳥嘌呤(Paligent)； 法呢基轉移酶抑制劑：阿格拉賓(arglabin) (NuOncology Labs)、洛那法尼(lonafarnib) (Schering-Plough)、BAY-43-9006 (Bayer)、替吡法尼(tipifarnib) (Johnson & Johnson)、紫蘇子醇(DOR BioPharma)； 泵抑制劑：CBT-1 (CBA Pharma)、塔利奎達(tariquidar) (Xenova)、MS-209 (Schering AG)、三鹽酸唑喹達(zosuquidar trihydrochloride) (Eli Lilly)、二檸檬酸比立考達(biricodar dicitrate) (Vertex)；組蛋白乙醯基轉移酶抑制劑：乙醯地那林(tacedinaline) (Pfizer)、SAHA (Aton Pharma)、MS-275 (Schering AG)、丁酸特戊醯氧甲酯(Titan)、縮酚酞(depsipeptide) (Fujisawa)；金屬蛋白酶抑制劑：新伐司他(Neovastat) (Aeterna Laboratories)、馬立馬司他(marimastat) (British Biotech)、CMT-3 (CollaGenex)、BMS-275291 (Celltech)；核糖核苷還原酶抑制劑：麥芽糖鎵(Titan)、特瑞平(triapine) (Vion)、替紮他濱(tezacitabine) (Aventis)、地多西(didox) (Molecules for Health)；tnf α促效劑/拮抗劑：維力金(virulizin) (Lorus Therapeutics)、CDC-394 (Celgene)、雷維米德(revimid) (Celgene)；內皮素a受體拮抗劑：阿曲生坦(atrasentan) (Abbott)、ZD-4054 (AstraZeneca)、YM-598 (Yamanouchi)；視黃酸受體促效劑：非瑞替尼(fenretinide) (Johnson & Johnson)、LGD-1550 (Ligand)、阿屈替諾(alitretinoin) (Ligand)；免疫調節劑：帕博利珠單抗(原名拉立珠單抗(lambrolizumab)，商標名Keytruda)；干擾素、奧克非格(oncophage) (Antigenics)、GMK (Progenics)、腺癌疫苗(Biomira)、CTP-37 (AVI BioPharma)、IRX-2 (Immuno-Rx)、PEP-005 (Peplin Biotech)、synchrovax疫苗(CTL Immuno)、黑素瘤疫苗(CTL Immuno)、p21 RAS疫苗(GemVax)、MAGE-A3 (GSK)、納武單抗(BMS)、阿巴西普(abatacept) (BMS)、地縮松療法(dexosome therapy) (Anosys)、培瑞克斯(pentrix) (Australian Cancer Technology)、ISF-154 (Tragen)、癌症疫苗(Intercell)、諾瑞寧(norelin) (Biostar)、BLP-25 (Biomira)、MGV (Progenics)、ß-阿立辛(ß-alethine) (Dovetail)、CLL療法(Vasogen)、伊匹單抗(BMS)、CM-10 (cCam Biotherapeutics)、MPDL3280A (Genentech)； 激素及抗激素劑：雌激素、經結合雌激素、乙炔基雌二醇、氯烯雌酚(chlortrianisen)、雙烯雌酚(idenestrol)、羥助孕酮己酯(hydroxyprogesterone caproate)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、睪固酮(testosterone)、丙酸睪固酮、氟羥甲基睾酮(fluoxymesterone)、甲睾酮(methyltestosterone)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、甲地孕酮(megestrol)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、地塞米松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、普賴蘇穠(prednisolone)、胺魯米特、亮丙立德(leuprolide)、奧曲肽(octreotide)、米托坦(mitotane)、P-04 (Novogen)、2-甲氧基雌二醇(EntreMed)、阿佐昔芬(arzoxifene) (Eli Lilly)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremofine)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(Leuporelin)、比卡魯胺； 光動力劑：他拉泊芬(talaporfin) (Light Sciences)、塞拉克斯(Theralux) (Theratechnologies)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium) (Pharmacyclics)、Pd-細菌去鎂葉綠素(bacteriopheophorbide) (Yeda)、得克薩斯卟啉鎦(lutetium texaphyrin) (Pharmacyclics)、金絲桃毒(hypericin)；及 激酶抑制劑：阿法替尼(afatinib)、奧希替尼、伊馬替尼(imatinib) (Novartis)、來氟米特(leflunomide) (Sugen/Pharmacia)、ZD1839 (AstraZeneca)、埃羅替尼(erlotinib) (Oncogene Science)、卡奈替尼(canertinib) (Pfizer)、角鯊胺(squalamine) (Genaera)、SU5416 (Pharmacia)、SU6668 (Pharmacia)、ZD4190 (AstraZeneca)、ZD6474 (AstraZeneca)、瓦他拉尼(vatalanib) (Novartis)、PKI166 (Novartis)、GW2016 (GlaxoSmithKline)、EKB-509 (Wyeth)、曲妥珠單抗(Genentech)、OSI-774 (Tarceva ^TM)、CI-1033 (Pfizer)、SU11248 (Pharmacia)、RH3 (York Medical)、金雀異黃酮(Genistein)、根赤殼菌素(Radicinol)、Met-MAb (Roche)、EKB-569 (Wyeth)、卡哈立德F (kahalide F) (PharmaMar)、CEP-701 (Cephalon)、CEP-751 (Cephalon)、MLN518 (Millenium)、PKC412 (Novartis)、脫氫雌馬酚(Phenoxodiol) (Novogen)、C225 (ImClone)、rhu-Mab (Genentech)、MDX-H210 (Medarex)、2C4 (Genentech)、MDX-447 (Medarex)、ABX-EGF (Abgenix)、IMC-1C11 (ImClone)、泰福斯汀(Tyrphostins)、吉非替尼(Gefitinib) (Iressa)、PTK787 (Novartis)、EMD 72000 (Merck)、大黃素(Emodin)、根赤殼菌素、維羅非尼(Vemurafenib) (B-Raf酶抑制劑，Daiichi Sankyo)、SR-27897 (CCK A抑制劑，Sanofi-Synthelabo)、托拉地新(tocladesine) (環狀AMP促效劑，Ribapharm)、阿伏西地(alvocidib) (CDK抑制劑，Aventis)、CV-247 (COX-2抑制劑，Ivy Medical)、P54 (COX-2抑制劑，Phytopharm)、CapCell ^TM(CYP450刺激劑，Bavarian Nordic)、GCS-100 (gal3拮抗劑，GlycoGenesys)、G17DT免疫原(胃泌素抑制劑，Aphton)、乙丙昔羅(efaproxiral) (制氧劑，Allos Therapeutics)、PI-88 (肝素酶抑制劑，Progen)、替米利芬(tesmilifene) (組胺拮抗劑，YM BioSciences)、組胺(組胺H2受體促效劑，Maxim)、噻唑呋林(tiazofurin) (IMPDH抑制劑，Ribapharm)、西侖吉肽(cilengitide) (整合素拮抗劑，Merck KGaA)、SR-31747 (IL-1拮抗劑，Sanofi-Synthelabo)、CCI-779 (mTOR激酶抑制劑，Wyeth)、依昔舒林(exisulind) (PDE V抑制劑，Cell Pathways)、CP-461 (PDE V抑制劑，Cell Pathways)、AG-2037 (GART抑制劑，Pfizer)、WX-UK1 (纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑，Wilex)、PBI-1402 (PMN刺激劑，ProMetic LifeSciences)、硼替佐米(bortezomib) (蛋白酶體抑制劑，Millennium)、SRL-172 (T細胞刺激劑，SR Pharma)、TLK-286 (麩胱甘肽S轉移酶抑制劑，Telik)、PT-100 (生長因子促效劑，Point Therapeutics)、米哚妥林(midostaurin) (PKC抑制劑，Novartis)、苔蘚蟲素-1 (bryostatin-1) (PKC刺激劑，GPC Biotech)、CDA-II (細胞凋亡促進劑，Everlife)、SDX-101 (細胞凋亡促進劑，Salmedix)、利妥昔單抗(rituximab) (CD20 抗體，Genentech)、卡莫司汀(carmustine)、米托蒽醌、博萊黴素(Bleomycin)、苦艾素(Absinthin)、大黃根酸(Chrysophanic acid)、氧化銫、BRAF抑制劑、PDL1抑制劑、MEK抑制劑、貝伐單抗(bevacizumab)、血管生成抑制劑、達拉非尼(dabrafenib)、西非拉寧(ceflatonin) (細胞凋亡促進劑，ChemGenex)；BCX-1777 (PNP抑制劑，BioCryst)、豹蛙酶(ranpirnase) (核糖核酸酶刺激劑，Alfacell)、加柔比星(galarubicin) (RNA合成抑制劑，Dong-A)、替拉紮明(tirapazamine) (還原劑，SRI International)、N-乙醯半胱胺酸(還原劑，Zambon)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen) (NF-κB抑制劑，Encore)、3CPA (NF-κB抑制劑，Active Biotech)、西奧骨化醇(seocalcitol) (維生素D受體促效劑，Leo)、131-I-TM-601 (DNA拮抗劑，TransMolecular)、依氟鳥胺酸(eflornithine) (ODC抑制劑，ILEX Oncology)、米諾膦酸(minodronic acid) (蝕骨細胞抑制劑，Yamanouchi)、依地蘇蘭(indisulam) (p53刺激劑，Eisai)、阿匹立定(aplidine) (PPT抑制劑，PharmaMar)、吉妥單抗(gemtuzumab) (CD33抗體，Wyeth Ayerst)、PG2 (血細胞生成增強劑，Pharmagenesis)、Immunol ^TM(三氯沙漱口水(triclosan oral rinse), Endo)、三乙醯基尿苷(尿苷前藥，Wellstat)、SN-4071 (肉瘤劑，Signature BioScience)、TransMID-107 ^TM(免疫毒素，KS Biomedix)、PCK-3145 (細胞凋亡促進劑，Procyon)、多拉噠唑(doranidazole) (細胞凋亡促進劑，Pola)、CHS-828 (細胞毒性劑，Leo)、反式視黃酸(分化劑，NIH)、MX6 (細胞凋亡促進劑，MAXIA)、阿波明(apomine) (細胞凋亡促進劑，ILEX Oncology)、優諾西丁(urocidin) (細胞凋亡促進劑，Bioniche)、Ro-31-7453 (細胞凋亡促進劑，La Roche)、布洛利辛(brostallicin) (細胞凋亡促進劑，Pharmacia)、β-拉帕酮(β-lapachone)、介樂寧(gelonin)、咖啡醇(cafestol)、咖啡豆醇(kahweol)、咖啡酸(caffeic acid)、泰福斯汀AG (Tyrphostin AG)、PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑、索拉非尼(sorafenib)、BRAF抑制劑。

抗癌劑之非限制性實例包括貝伐單抗、硼替佐米、卡培他濱、西妥昔單抗(cetuximab)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、伊馬替尼、伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑、帕尼單抗(panitumumab)、培美曲塞、替莫唑胺、順鉑、太平洋紫杉醇、埃羅替尼、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼、索拉非尼、卡鉑、小紅莓、多西他賽、吉西他濱、依託泊苷、吉非替尼、PD153035、西妥昔單抗、貝伐單抗、帕尼單抗、曲妥珠單抗、抗c-Met抗體、吉非替尼、ZD6474、EMD-72000、帕利單抗(pariitumab)、ICR-62、CI-1033、拉帕替尼、AEE788、EKB-569、EXEL 7647/EXEL 0999、埃羅替尼、伊馬替尼、索拉菲尼(sorafinib)、舒尼替尼、達沙替尼(dasatinib)、凡德替尼(vandetinib)、坦羅莫司(temsirolimus)、PTK787、帕佐泮尼(pazopanib)、AZD2171、依維莫司(everolimus)、塞利希布(seliciclib)、AMG 706、阿西替尼(axitinib)、PD0325901、PKC-412、CEP701、XL880、伯舒替尼(bosutinib)、BIBF1120、BIBF1120、尼羅替尼(nilotinib)、AZD6244、HKI-272、MS-275、BI2536、GX15-070、AZD0530、恩紮妥林(enzastaurin)、MLN-518、ARQ197、 CM101、IFN-α、IL-12、血小板因子4、蘇拉明(suramin)、SU5416、凝血酶敏感蛋白(thrombospondin)、VEGFR拮抗劑、血管抑制類固醇加肝素、軟骨源性血管生成抑制因子、基質金屬蛋白酶抑制劑、巴馬司他(batimastat)、馬立馬司他、血管生成抑素(angiostatin)、內皮生長抑素、2-甲氧基雌二醇、替康蘭(tecogalan)、凝血酶敏感蛋白、α.V.β.3抑制劑、利諾胺(linomide)及ADH-1、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、異環磷醯胺、氮芥、美法侖(melphalan)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、六甲蜜胺、ET-743、XL119、達卡巴嗪、氮芥(chlormethine)、苯達莫司汀(bendamustine)、曲磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uramustine)、福莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀、奈達鉑、四硝酸三鉑、甘露舒凡(mannosulfan)、曲奧舒凡(treosulfan)、替莫唑胺、卡波醌(carboquone)、三亞胺醌(triaziquone)、三伸乙基蜜胺、丙卡巴嗪、小紅莓、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星、艾達黴素、蒽二酮(anthracenedione)、米托蒽醌、絲裂黴素C (mitomycin C)、博萊黴素、放線菌素d、普卡黴素、伊立替康、喜樹鹼、盧比替康、貝洛替康(belotecan)、依託泊苷、替尼泊甙、拓朴替康、太平洋紫杉醇、紫杉醇(taxol)、多西他賽、BMS-275183、聚麩胺酸紫杉醇(xyotax)、托克賽(tocosal)、長春瑞濱、長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春利定(vinzolidine)、依託泊苷、替尼泊甙、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、替司他賽(tesetaxel)、伊斯匹西布(ispinesib)、氟尿嘧啶、氟尿苷、甲胺喋呤、希羅達、阿拉儂(arranon)、甲醯四氫葉酸、羥基脲、硫鳥嘌呤、巰基嘌呤、阿糖胞苷、噴司他丁、磷酸氟達拉賓、克拉屈濱(cladribine)、天冬醯胺酶、吉西他濱、培美曲塞、硼替佐米、胺基喋呤、雷替曲塞、氯法拉濱、依諾他濱(enocitabine)、沙帕他濱(sapacitabine)、氮雜胞苷(azacitidine)。

抗癌劑之額外實例包括烷基化劑，諸如噻替派及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；多聚乙醯(尤其是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓朴替康)；苔蘚蟲素；卡利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(尤其是念珠藻素1及念珠藻素8)；海兔毒素；倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；盤克拉他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素；氮芥，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、美法侖、新氮芥(novembichin)、苯芥膽固醇(phenesterine)、潑尼莫司汀、曲磷胺及尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin) 、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀及雷莫司汀；抗生素，諸如烯二炔類抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其是卡奇黴素γlI (calicheamicin gammalI)及卡奇黴素ωI1 (calicheamicin omegaI1))；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽；埃坡黴素(esperamicin)；以及新抑癌素(neocarzinostatin)發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、安麴黴素(authrarnycin)、偶氮絲胺酸、博萊黴素、放線菌素C、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素d、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(包括嗎啉基-小紅莓、氰基嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素，諸如絲裂黴素C、黴酚酸、諾加黴素(nogalarnycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)及左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)及三甲曲沙；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、氮雜胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱及氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如米托坦及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁；氮胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴嗪；PSK多醣複合物；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素；西索菲蘭(sizofiran)；螺鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecenes) (尤其是T-2毒素、弗納庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；尿烷(urethan)；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；類紫杉醇，例如太平洋紫杉醇及多西他賽；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配位錯合物，諸如順鉑、奧沙利鉑及卡鉑；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；諾凡特龍；替尼泊甙；依達曲沙；柔紅黴素；胺基喋呤；希羅達；伊班膦酸鹽；伊立替康(例如CPT-11)；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(difluorometlhylornithine；DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱；卡鉑、丙卡巴嗪、普利黴素(plicomycin)、吉西他濱、溫諾平(navelbine)、法呢基-蛋白質轉移酶抑制劑、反鉑(transplatinum)及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。

在本文所描述之方法之一些實施例中，抗癌劑係選自HER2標靶藥物、烷基化劑(例如環磷醯胺)、蒽環黴素(例如小紅莓、多西爾(Doxil) (脂質體多希)、表柔比星)、抗代謝物(例如卡培他濱(希羅達)、氟尿嘧啶、吉西他濱、甲胺喋呤)、微管抑制劑(多西他賽、太平洋紫杉醇、艾瑞布林(Eribulin)、伊沙匹隆、長春瑞濱)、mTOR抑制劑(例如癌伏妥(Afinitor))、免疫療法(例如阿特珠單抗(Atezolizumab))、激素(抗雌激素)劑(例如他莫昔芬(SERMS-阻斷劑)、托瑞米芬(Toremifene)、氟維司群(Fulvestrant)(降解劑或SERD)、乙炔雌二醇、氟羥甲基睪酮(Flucxymesterone)、乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)、PIK3CA抑制劑(例如阿培利司(Alpelisib))、抗骨轉移劑(唑來膦酸(Zoledronic acid)、帕米膦酸鹽(Pamidronate)、德諾單抗(denosumab))及免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，此等藥劑係用於治療乳癌。

Her2標靶藥物之非限制性實例包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、來那替尼、Fam-曲妥珠單抗德盧替康(Fam-traz deruxtecan-nki)、T-DM1以及曲妥珠單抗及替代物(Kanjinti、Ogivri、Herzuma、Ontruzant、Trazimera)及其抗體-藥物結合物(例如曲妥珠單抗多卡馬嗪(Trastuzumab duocarmazine))。

檢查點抑制劑之非限制性實例包括以下之抑制劑：PD-1、PD-L1、CTLA4及TIGIT (T細胞免疫球蛋白及ITIM域)。其他實例包括伊匹單抗(Yervoy®；阻斷稱為CTLA-4之檢查點蛋白質)；帕博利珠單抗(Keytruda®)、西米普利單抗(Cemiplimab)(Libtayo)及納武單抗(Opdivo®) (靶向稱為PD-1之另一檢查點蛋白質)；阿特珠單抗(Tecentriq®)、阿維魯單抗(Avelumab) (Bavencio)及德瓦魯單抗(Durvalumab) (Imfinzi) (靶向PD-L1)；MK-7684、艾替利單抗(Etigilimab)/OMP-313M32、替拉格魯單抗(Tiragolumab)/MTIG7192A/ RG-6058、BMS-986207、AB-154及ASP-8374 (靶向TIGIT)。

其他實例包括伊立替康、納武單抗、伊匹單抗、奧沙利鉑、西妥昔單抗、帕尼單抗、達拉非尼、曲美替尼(Trametinib)、恩拉非尼(Encorafenib)、貝伐單抗、5-FU、卡培他濱、帕博利珠單抗、雷莫蘆單抗及Ziv-阿柏西普(Ziv-aflibercept)。在一些實施例中，此等藥劑係用於治療結腸直腸癌。

用於化學療法之藥劑之其他實例包括SHP2抑制劑(例如RMC-4550及RMC-4630)、磷酸酶抑制劑(例如互變黴素(Tautomycin))、CDK 4/6抑制劑(阿貝西利(abemaciclib) (Lilly)、帕柏西利(palbociclib) (Pfizer))及蛋白質-蛋白質相互作用干擾劑(BI 1701963)。

在一些實施例中，本文所揭示之方法包括向個體投與一或多種上述抗癌劑。額外免疫療法可組合或與實施例之方法結合使用。在癌症治療之情形下，免疫治療劑通常依賴於使用免疫效應細胞及分子以靶向且殺滅癌細胞。利妥昔單抗(RITUXAN®)為此類實例。免疫效應物可為例如對腫瘤細胞表面上之一些標記物具有特異性的抗體。單獨的抗體可充當療法之效應物或其可募集其他細胞以實際上影響細胞殺滅。抗體亦可與藥物或毒素(化學治療劑、放射性核素、蓖麻毒素A鏈、霍亂毒素、百日咳毒素等)結合且充當標靶藥物。替代地，效應物可為攜帶直接或間接與腫瘤細胞目標相互作用之表面分子的淋巴細胞。各種效應細胞包括細胞毒性T細胞及NK細胞。

抗體-藥物結合物已作為癌症治療劑研發之突破性方法出現。癌症係世界上導致死亡之主要原因之一。抗體-藥物結合物(ADC)包含共價連接至細胞殺滅藥物之單株抗體(MAb)。此方法將MAb針對其抗原目標之高特異性與高度有效之細胞毒性藥物相組合，由此使「經武裝」之MAb將有效負載(藥物)遞送至抗原含量富集之腫瘤細胞。藥物之靶向遞送亦使其在正常組織中之暴露量降至最低，使得毒性降低且治療指數提高。經FDA批准的兩種ADC藥物，即2011年之ADCETRIS® (本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin))及2013年之KADCYLA®(曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)或T-DM1))證實此方法。另一實例為曲妥珠單抗多卡馬嗪。當前在針對癌症治療之臨床試驗之各個階段中存在超過30種ADC候選藥物。隨著抗體工程改造及連接子-有效負載最佳化變得愈來愈成熟，新穎ADC之發現及研發愈來愈多地依賴於適合此方法之新穎目標之鑑別及驗證以及靶向MAb之產生。有關ADC目標之兩個準則係腫瘤細胞中上調/較高的表現量以及穩健內化。

免疫療法之實例包括免疫佐劑，例如牛分支桿菌(Mycobacterium bovis)、鐮狀瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、二硝基氯苯及芳族化合物(美國專利5,801,005及5,739,169；Hui及Hashimoto, 1998；Christodoulides等人, 1998)；細胞介素療法，例如干擾素、及、IL-1、GM-CSF及TNF (Bukowski等人, 1998；Davidson等人, 1998；Hellstrand等人, 1998)；基因療法，例如TNF、IL-1、IL-2及p53 (Qin等人, 1998；Austin-Ward及Villaseca, 1998；美國專利5,830,880及5,846,945)；以及單株抗體，例如抗CD20、抗神經節苷脂GM2及抗p185 (Hollander, 2012；Hanibuchi等人, 1998；美國專利5,824,311)。經考慮，一或多種抗癌療法可與本文所描述之抗體療法一起使用。

經考慮，其他藥劑亦可與本文所描述之方法之實施例的某些態樣組合使用以改良治療之治療功效。此等額外藥劑包括影響細胞表面受體及GAP連接之上調之藥劑、細胞生長抑制劑及分化劑、細胞黏附抑制劑、增加過度增殖細胞對細胞凋亡誘導物之敏感性的藥劑或其他生物藥劑。藉由升高GAP連接之數目增加細胞間信號傳導將增加對相鄰過度增殖細胞群體之抗過度增殖作用。在其他實施例中，細胞生長抑制劑或分化劑可與本發明實施例之某些態樣組合使用以改良治療之抗過度增殖功效。經考慮，細胞黏附抑制劑可改良本發明實施例之功效。細胞黏附抑制劑之實例為局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase；FAK)抑制劑及洛伐他汀(Lovastatin)。經進一步考慮，增加過度增殖細胞對細胞凋亡之敏感性的其他藥劑(諸如抗體c225)可與本發明實施例之某些態樣組合使用以改良治療功效。

在本文所描述之方法之一些實施例中，個體已接受一線、二線、三線、四線、五線、六線、七線、八線或更多線療法，包括例如一或多種上文所描述之抗癌劑。在一些實施例中，個體已接受選自以下之一線、二線、三線、四線、五線、六線、七線、八線或更多線療法：Her2標靶藥物、非外顯子20插入選擇性酪胺酸激酶抑制劑、免疫檢查點抑制劑、放射線療法、激素療法、標靶治療、幹細胞移植、精準醫療及其他化學療法。在一些實施例中，個體僅接受化學療法(例如一種、兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種或更多種抗癌劑)。在一些實施例中，個體已接受HER2標靶藥物療法。在一些實施例中，個體已接受免疫檢查點抑制劑療法。在一些實施例中，個體已接受免疫檢查點抑制劑但無HER2標靶藥物之療法。在一些實施例中，個體未曾接受其他EGFR或HER2外顯子20插入突變選擇性酪胺酸激酶抑制劑(TKI)療法。在一些實施例中，癌症已對一種、兩種、三種或更多種抗癌劑或療法(包括例如一或多種上文所描述之抗癌劑)產生抗性。

波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽可相對於額外癌症療法(諸如免疫檢查點療法)在之前、期間、之後或以各種組合投與。投與可以在同時至數分鐘至數天至數週範圍內之時間間隔進行。在將波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑分開提供給患者的實施例中，吾人通常將確保在每次遞送之時間之間沒有經過顯著的時間段，以使得兩種化合物仍能夠對患者發揮有利的組合作用。在此類情況下，經考慮吾人可在彼此間隔約12至24小時或72小時內，且更特定言之在彼此間隔約6至12小時內向患者提供抗體療法及抗癌療法。在一些情況下，可能需要顯著地延長治療時間段，其中在各別投藥之間會經歷若干天(2、3、4、5、6或7天)至若干週(1、2、3、4、5、6、7或8週)。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以5至25 mg之劑量投與。在一些實施例中，向個體投與8 mg、12 mg或16 mg劑量之波齊替尼鹽酸鹽。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係每日投與。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係連續地投與。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以5、7、10、14或28天週期投與。

相關態樣揭示一種用於治療實體腫瘤癌症，諸如本文所揭示之癌症的套組。此類套組之實例可包括波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽。套組可進一步包含該套組之使用說明書。套組可進一步包含有關使用引子偵測本文所描述之特定EFGR及/或HER2活化突變之存在或不存在的說明書。套組可進一步包含用於診斷目的之說明書，其指示來自癌症患者之樣品中本文所描述之EGFR及/或HER2活化突變之陽性鑑別指示對波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽的敏感性。套組可進一步包含指示來自癌症患者之樣品中本文所描述之EGFR及/或HER2活化突變之陽性鑑別指示患者應當用波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療的說明書。套組可進一步包括與波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽組合使用的本文所描述之額外藥劑。

以下實施例進一步說明本文所揭示之方法。

在本專利文獻之一些實施例中，揭示治療有效量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療個體之實體腫瘤癌症的藥劑，其中該個體已確定具有一或多個EGFR或HER2活化突變。在一些實施例中，癌症係選自乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、肛門癌、闌尾癌、膽管癌(亦即，膽管癌瘤)、膀胱癌、腦瘤、子宮頸癌、食道癌、眼癌、輸卵管癌、腎癌、肝癌、肺癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺疾病、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。在一些實施例中，個體已確定在一或多個選自由以下組成之群的位置處具有一或多個HER2活化突變：弗林蛋白酶樣細胞外區域、跨膜及激酶域。在一些實施例中，個體已確定具有一或多個選自由以下組成之群的HER2活化突變：S310F/Y、I655V、V659E、R678Q、V697L、T733I、L755X、I767M、D769H/N/Y、V773M、V777L/M、L786V、V842I及L869R。在一些實施例中，個體已確定具有一或多個選自由以下組成之群的EGFR活化突變：EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V、E709K、E709X、E709_T710del insD、L718X、G719X、I740_K745dupIPVAIK、V742I、E746_A750del、L747X、A750P、S768I/V769L、S768I/V774M、S768I、V769M、V774M、R831C、R831H、L858R、L861Q及A864V。在一些實施例中，個體不含在HER2中之T798M或T798I或在EGFR中之T790M。在一些實施例中，個體先前已接受針對癌症之一線、二線、三線或更多線療法。在一些實施例中，個體已確定為HER2陽性且具有HER2活化突變，且癌症已對選自由以下組成之群的抗癌劑產生抗性：HER2標靶藥物、烷基化劑、蒽環黴素、抗代謝物、微管抑制劑、運動抑制劑、免疫療法、激素(抗雌激素)劑、芳香酶抑制劑、PIK3CA抑制劑、抗骨轉移劑、免疫檢查點抑制劑及其任何組合。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，個體已確定為HER2陽性且具有HER2活化突變且已用抗癌劑治療，且癌症在治療期間已進展，其中該抗癌劑係選自由以下組成之群：伊立替康、納武單抗、伊匹單抗、奧沙利鉑、西妥昔單抗、帕尼單抗、達拉非尼、曲美替尼、恩拉非尼、貝伐單抗、5-FU、卡培他濱、帕博利珠單抗、雷莫蘆單抗、Ziv-阿柏西普及其任何組合。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為高級神經膠質瘤。在一些實施例中，個體未曾接受化學療法、生物製劑、免疫療法、HER2標靶治療、基因療法、手術、激素療法、抗血管生成療法或治癒意向之放射線療法來治療癌症。在一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，癌症為晚期的。在一些實施例中，個體已確定具有HER2活化突變。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。在一些實施例中，向個體投與波齊替尼鹽酸鹽。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約5至約25 mg之劑量投與。在一些實施例中，向個體投與約8 mg、約10 mg、約12 mg、約14 mg或約16 mg之每日劑量的波齊替尼鹽酸鹽。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以約14 mg或約16 mg之每日劑量投與。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係一天兩次投與。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以28天週期投與。在一些實施例中，該使用進一步包括投與額外抗癌療法。在一些實施例中，額外抗癌療法為化學療法、放射線療法、基因療法、手術、激素療法、抗血管生成療法或免疫療法。在一些實施例中，額外抗癌療法係選自由以下組成之群：HER2標靶藥物、烷基化劑、蒽環黴素、抗代謝物、微管抑制劑、運動抑制劑、免疫療法、激素(抗雌激素)劑、芳香酶抑制劑、PIK3CA抑制劑、抗骨轉移劑、免疫檢查點抑制劑及其任何組合。在一些實施例中，波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或抗癌療法係經靜脈內、皮下、經骨內、經口、經皮、以持續釋放形式、以控制釋放形式、以延遲釋放形式、以栓劑形式或經舌下投與。

在本專利文獻之一些實施例中，揭示治療有效量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療個體之實體腫瘤癌症的藥劑，其中該個體已確定為HER2陽性。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、肛門癌、闌尾癌、膽管癌、膀胱癌、腦瘤、子宮頸癌、食道癌、眼癌、輸卵管癌、腎癌、肝癌、肺癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺疾病、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。在一些實施例中，個體已確定在一或多個選自由以下組成之群的位置處具有一或多個HER2活化突變：弗林蛋白酶樣細胞外區域、跨膜及激酶域。在一些實施例中，個體已確定具有一或多個EGFR活化突變。在一些實施例中，個體先前已接受針對癌症之一線、二線、三線或更多線療法。在一些實施例中，個體先前已至少接受曲妥珠單抗及視情況選用之TDM1。在一些實施例中，個體先前已至少接受曲妥珠單抗、TDM1及帕妥珠單抗。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，該使用包括一天兩次投與波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該使用包括一天分兩次投與約16 mg每日劑量之波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該使用包括投與約24 mg每日劑量之波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽，持續兩週，隨後為一週不投與。

在本專利文獻之一些實施例中，揭示治療有效量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其用作減少在治療患有癌症之個體中之不良事件的藥劑，其中波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量在約15 mg至約25 mg範圍內。在一些實施例中，個體先前已接受針對癌症之一線、二線、三線或更多線療法。在一些實施例中，個體先前已至少接受曲妥珠單抗及視情況選用之TDM1。在一些實施例中，個體先前已至少接受曲妥珠單抗、TDM1及帕妥珠單抗。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，該使用包括一天分兩次投與約14 mg或約16 mg每日劑量之波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該使用包括投與約24 mg每日劑量之波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽，持續兩週，隨後為一週不投與。在一些實施例中，該使用包括一天分兩次投與約24 mg每日劑量之波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該使用包括投與波齊替尼鹽酸鹽。在一些實施例中，該使用包括以所選擇之劑量及頻率投與波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽，使得在第一次藥物中斷之前達成連續至少5、至少10、至少15、至少20或至少25天之投與。在一些實施例中，該使用包括以所選擇之劑量及頻率投與波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽，使得相較於一天一次(QD)投與相同每日劑量，藥物中斷減少至少5%、至少10%、至少15%、至少20%或至少25%。

實例

實例1.在患有具有EGFR或HER2活化突變之實體腫瘤的患者中使用波齊替尼。

為評估波齊替尼在患有實體腫瘤之患者中之功效及安全性/耐受性，已設計出包括三(3)個患者組之研究方案。每個治療週期為持續28個日曆天。圖1顯示研究設計圖。五個患者組為： ● 第 1 組 ：患有具有HER2活化突變之HER2陽性或HER2陰性乳癌之患者(參見 表 A) (N=30) ● 第 2 組 ：患有具有HER2活化突變之結腸直腸癌之患者(參見 表 A) (N=30) ● 第 3 組：患有具有HER2活化突變之實體腫瘤(除NSCLC、乳癌或結腸直腸癌外)之患者(參見 表 A) (N=30)

本研究包括獨立地在各組中進行之兩階段設計。每組之第一階段入選9名患者。若在每組第一階段中的9名患者中觀察到所需反應，則一組患者將入選至第二階段。

所有組中之患者在每天大約相同的時間進食之後30分鐘內經口自投與波齊替尼。波齊替尼係與大約240 mL (8液體盎司)之水一起投與。所有患者自研究第一天開始給予洛哌丁胺(loperamide)，每日使用(4 mg，一天兩次至三次或根據治療醫師之指示)。

在第1週期之第1天之前，篩選期(第-30天至第1天)持續至多30天。患者必須在進行任何研究程序之前提供書面知情同意書。患者必須符合所有納入/排除準則，以便參與研究。每個治療週期為持續28個日曆天。腫瘤評定預定在基線/給藥前、第4週、第8週及其後每8週進行。基線腫瘤評定可在第1週期之第1天之前的30天內進行。

所有患者之主要治療期係自第一次給予波齊替尼之時間至第一次出現疾病進展、不能忍受之不良事件、開始新抗癌治療、死亡或療法達到最多24個月。主要、次要及探索性功效終點係根據主要治療期資料評估。

在疾病進展時，患者僅當滿足以下準則時才繼續接受波齊替尼：不存在指示臨床上顯著疾病進展之症狀及病徵、ECOG或卡氏體力狀態(Karnofsky performance status)無減退及不存在需要緊急醫療干預的有症狀之快速疾病進展。若研究者及醫學監察者同意患者儘管出現進展，但仍不斷獲得臨床益處，則患者可繼續接受波齊替尼。另外，亦使患者瞭解治療選擇且再次同意。

研究及治療持續時間

研究之總持續時間為大約3年，但患者經治療直至符合停止準則。每名患者參與研究之持續時間包括以下： ●  篩選期：至多30天 ● 主要治療期：每個週期28天，持續至多24個月治療或直至死亡、不能忍受之不良事件、進行性疾病或其他方案指定之患者退出原因或最多24個月 ● 治療結束訪視：在最後一次給予波齊替尼之後35 (±5)天

患者入選及參與

在入選前，應滿足以下納入及排除準則以便參與研究。

納入準則： 1.           患者為18歲或更大年齡 2.           患者必須願意且能夠提供書面知情同意書、遵守給藥及訪視時程且符合所有研究要求 3.           患者患有尚無可用標準療法之轉移性實體腫瘤 4.           乳癌患者必須具有NGS HER2活化突變： ● IHC HER2陽性(基於ASCO/CAP指南)患者僅當其經曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及T-DM1治療而進展時才被納入 ● IHC HER2陰性(基於ASCO/CAP指南)患者，無需預先用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及T-DM1治療 ● 容許ER陽性(基於ASCO/CAP指南)患者在研究的同時繼續內分泌療法 5.           患有MSI-H結腸直腸癌之患者應在帕博利珠單抗或納武單抗或納武單抗/伊匹單抗治療時進展。 6.           根據腫瘤組織或血漿樣品之DNA基因測試，患者對EGFR或HER2突變呈陽性，但組織係較佳的。具有記錄之EGFR或HER2突變之患者係藉由使用下一代定序(next generation sequencing；NGS)測試，諸如OncoMine綜合分析(OCA)、Guardant360分析或偵測特定突變之FoundationOne分析，自參與地點進行當地測試來鑑別，該測試係由美國CLIA認證且CAP授權的臨床實驗室或在美國以外之地點的類似授權實驗室使用組織或血漿樣品進行。具有含至少一個所列活化突變之實體腫瘤的患者(參見下 表 A)。 7.           按照實體腫瘤之反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；RECIST，1.1版)及/或RANO準則，患者患有可量測之疾病。此等目標病變必須為放射線可量測的。在第1組至第3組中，CNS轉移性病變不能視為目標病變。 8.           若患者之病況穩定，則可允許腦轉移。穩定腦轉移定義為穩定症狀，不需要高劑量或遞增劑量之全身性皮質類固醇，在入選前至少4週內成像研究亦無進展。若適用，患者必須在研究資格評定之前完成腦輻射療法且恢復成適合狀況。對於已進行輻射療法之患者，治療後MRI測試應顯示腦病變尺寸/體積無增加且與治療前MRI相比，在至少4週內應無新病變。新病變定義為大於5 mm之病變尺寸且預先不存在及/或不需要輻射療法。 9.           患者之東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)體力狀態為0分或1分。 10.       患者已因針對轉移性疾病之先前全身性療法恢復至非血液學毒性＜1級(等級＜2級之周邊神經病變除外)，且如藉由以下所定義，在基線時具有充分血液、肝臟及腎臟功能： ● 絕對嗜中性球計數(ANC)必須為≥1.0×10 ⁹/L ● 血小板計數≥75×10 ⁹/L ● 血紅素≥9.0 g/dL ● 總膽紅素＜1.5×ULN；若存在肝臟轉移，則＜2.0×ULN ● 天冬胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)、丙胺酸胺基轉移酶/血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT)＜2.5×正常上限(ULN)；若存在肝臟轉移，則＜5.0×ULN ● 肌酸酐清除率≥50 mL/min(根據科克羅夫特及高爾特公式(Cockcroft and Gault formula)計算：CCr={((l40-年齡)×體重)/(72×SCr)})×0.85(若為女性)，Scr以mg/dL計) ● 患者願意自研究登記直至最後一次給予波齊替尼之後至少30天實踐2種形式之避孕，其中一種必須為障礙避孕法。 ● 在研究治療之前7天內，具有生育能力之女性必須進行陰性血清懷孕測試。停經後的女性不需要此測試。(停經後定義為以下任一者：年齡≥60歲；年齡＜60歲且在無化學療法、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制之情況下閉經12個月或更長時間，且促卵泡激素(FSH)及雌二醇在停經後之範圍內；先前兩側卵巢切除；或若服用他莫昔芬或托瑞米芬，且年齡＜60歲，則FSH及血漿雌二醇在停經後之範圍內)。

表 A ：有入選資格之活化突變之清單

	活化突變
第 1 組至第 3 組 ： HER2 活化突變 ( 以下至少一者 )
弗林蛋白酶樣/細胞外	S310F/Y
跨膜	I655V、V659E、R678Q、V697L
激酶域	外顯子20插入、T733I、L755X、I767M、D769H/N/Y、V773M、V777L/M、L786V、V8421、T862I、L869R

排除準則： 1.      患者在中樞神經系統(CNS)中或在腦中具有原發性腫瘤，包括多形性神經膠母細胞瘤(GBM)、腦膜癌病、軟腦膜癌病、脊髓壓迫症或不穩定型腦轉移，除非符合第4組之納入準則。 2.      在HER2中具有T798M或T798I突變之患者，或在EGFR中具有T790M突變之患者。 3.      患有無HER2突變之乳癌或胃癌之患者(參見表A)。 4.      患者在15天內曾接受抗癌化學療法、生物製劑、免疫療法、標靶治療(包括HER2標靶治療)、治癒意向之放射線療法或其他研究性治療。針對骨痛之局部輻射療法可為允許的。針對激素之標準及經批准之激素療法 i.       受體陽性腫瘤係允許的。 5.      患者在研究前2週內曾使用CYP3A4及CYP2D6之強力抑制劑/誘導劑。 6.      患者尚未自藥物誘發之胰臟炎恢復(亦即仍處於＞1級)或具有藥物誘發胰臟炎病史。 7.      患者尚未自間質性肺病恢復(亦即仍處於＞1級)或具有間質性肺病或輻射肺炎病史。 8.      患者在15天內曾患有2級或更高級皮膚病症(皮疹)、黏膜炎或口腔炎。 9.      患者具有根據紐約心臟協會(New York Heart Association；NYHA)心臟功能分類評定之III/IV類充血性心臟衰竭(CHF)或需要治療之嚴重心律不整病史。 10.   患者具有如由研究者所確定的高心臟疾病風險，可在篩選期間進行心臟超音波檢查(ECHO)或多時閘心室造影(multi-gated acquisition；MUGA)且具有＜50%的心臟射血分數。 11.   患者之QTcF＞470 ms。 12.   患者在最近3年內具有其他惡性病病史，但非黑素瘤皮膚癌、子宮頸原位癌或PSA穩定、無症狀、早期前列腺癌或未經積極治療之淺表膀胱癌除外。 13.   患者患有臨床上顯著或近期急性胃腸道疾病，其表現腹瀉及/或小腸結腸炎作為主要症狀(亦即，急性腸炎、吸收障礙或在15天內因其他藥物相關原因引起的不良事件常見術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events；CTCAE，5.0版)之2級或更高級腹瀉，但完全恢復之食物中毒相關腹瀉除外。 14.   患者由於可能影響胃腸道功能之病症或疾病或者吸收障礙症候群而不能經口服用藥物。 15.   患者患有活動性肝病或膽道疾病(吉爾伯特氏病(Gilbert's disease)、無症狀性膽結石、肝轉移或穩定性慢性肝病除外)。 16.   患者患有在研究者或醫學監察者看來會使其在試驗期間處於不合理風險(包括藥物毒性)下的醫學病況。 17.   患者已知對波齊替尼過敏或具有因化學組成與波齊替尼相似之化合物引起的過敏反應史。 18.   患者患有會削弱患者接受方案治療之能力的活動性或不可控感染、活動性出血性病症、任何潛在醫學病況或其他嚴重疾病。 19.   患者在開始研究治療之前15天內曾經歷近期重大手術或侵入性程序。 20.   患者懷孕或哺乳。

患者停止/退出準則

患者可在任何時間、出於任何原因、詳細說明或不詳細說明且不帶偏見地自參與此研究中退出。

出於以下原因，所有經治療患者必須在24個月或更早時間退出研究： a.        發展干擾患者參與研究之不良事件(AE) b.       起始非方案療法 c.        發展進行性疾病(PD) d.       患者撤回知情同意書 e.        自最後一次研究藥物投與起＞28天之波齊替尼投與延遲 f.        研究者決定 g.       試驗委託者決定 h.       失訪 i.         懷孕 j.         死亡

患者停止研究治療或自研究終止之原因必須記錄在病例報告表(CRF)上。停止治療或自治療退出之患者在最後一次給予波齊替尼之後35 (±5)天或在開始新治療之前(以先發生者為凖)返回進行治療結束訪視。若記錄死亡為研究停止之原因，則死亡原因應記錄在CRF上。

篩選

在開始任何方案指定之評定或程序之前，獲得知情同意書。研究入選所需之程序及評估概述於下文中。所有潛在研究患者均將進行篩選，且在入選之前確定資格。在簽署知情同意書之前進行的任何程序或實驗室評定之結果作為站點常規實踐標準之一部分，由試驗委託者酌情允許用作篩選評定。此資訊將在患者入選研究之前與醫學監察者一起討論。

患者必須患有對可用標準全身性療法(根據NCCN或ASCO指南)具有抗性或在可用標準全身性療法後復發的疾病，或據醫師判斷不存在標準全身性療法或合理療法可能產生臨床益處或若此類療法已由患者拒絕的疾病。未曾接受可能產生臨床益處之標準療法的患者必須提供原因文件。

除非另外指出，否則所有程序均如圖2中所概述在開始研究治療之前進行。

患者分配

簽署關於參與此研究之知情同意書的每名患者皆根據研究手冊(study binder)中之說明書分配一個唯一的篩選編號。

在患者入選之前，研究站點自Spectrum接收資格確認。在患者已簽署ICF之後，研究者或站點工作人員應分配患者ID。患者ID將包括兩部分：由Spectrum分配之站點編號將由藉由連字符分隔的5個數位及帶連字符的站點獨有之3數位患者序列號構成(亦即US001-001)，其中該5個數位係2個數位之字母國家代碼，繼之以3個數位之站點專有數字代碼。

僅完成入選且接受患者ID之患者的CRF。

篩選訪視(在第1週期第1天之前30天內)

在入選研究後，將在第1週期第1天之前30天內進行以下篩選評定。 ● 知情同意書 ● 相關醫療史 ● 人口統計資料 ● 身高及體重 ● 全面身體檢查 ● 生命徵象 ● 東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀態評定 ● 具有生育力之女性的懷孕測試(血液β-人類絨膜促性腺激素[β-HCG]) ● 腫瘤評定：關於患者資格之篩選腫瘤評定將基於在患者簽署ICF之前30天內在當地進行之掃描；基線腫瘤評定(非腦器官之CT、PET/CT或MRI及腦MRI)將在第1週期第1天之前2週內或在第1週期第1天進行 ● 腫瘤組織病理學報告(來自當地病理學家)及關於突變診斷之分子測試報告 ● 在波齊替尼投與之前進行的具有5分類及血小板之全血球計數(CBC) (可在第1週期第1天之前至多7天獲得) ● 在波齊替尼投與之前進行的血清生物化學分析(可在第1週期第1天之前至多7天獲得) ● 心電圖(ECG) ● 用以評估心臟射血分數的心臟超音波檢查或MUGA掃描(僅針對由研究者確定患心臟疾病風險較高之患者) ● 若可獲得，用於腫瘤基因分型之組織樣品(來自存檔或新鮮生物檢體) ● 用於生物標記物分析之血漿樣品 ● 用於藥物基因體分析之全血樣品 ● 使用5.0版NCI CTCAE進行之不良事件評定。在篩選期間僅記錄研究相關之SAE ● 伴隨藥物審查

治療期—第1週期第1天 在入選研究後，將在第1週期第1天進行以下評定。 ● 資格確認 ● 患者ID ● 身高及體重 ● 身體檢查 ● 生命徵象 ● ECOG體力狀態評定 ● 具有5分類及血小板之CBC ● 血清化學 ● 稀疏藥物動力學取樣 ● 分發波齊替尼及洛哌丁胺 ● 使用5.0版NCI CTCAE進行之不良事件評定 ● 分發患者日記 ● 伴隨藥物審查 ● 對於任何AE，諸如皮疹及腹瀉，在第3天至第8天之間藉由電話呼叫聯繫患者，並採取適當措施

治療期—第1週期第8天(±1天) 將在第1週期第8天進行以下測試及評定： ● 具有5分類及血小板之全血球計數 ● 使用5.0版NCI CTCAE評定之不良事件 ● 患者日記審查 ● 伴隨藥物審查

治療期—第1週期第14天(±3天) 將在第1週期第14天進行以下測試及評定。 ● 使用5.0版NCI CTCAE進行之不良事件評定 ● 伴隨藥物

治療期—第2週期第1天 將在第2週期第1天進行以下測試及評定。 ● 身高及體重 ● 身體檢查 ● 生命徵象 ● ECOG體力狀態評定 ● 具有生育力之女性的懷孕測試(尿液β-人類絨膜促性腺激素[β-HCG]) ● 腫瘤評定：非腦器官之CT、PET/CT或MRI及腦MRI (除非患者記錄有疾病進展；應使用與基線相同的影像採集方法) ● 具有5分類之全血球計數 ● 血清生物化學分析 ● 用於生物標記物分析之血漿樣品 ● 稀疏藥物動力學取樣 ● 分發波齊替尼及洛哌丁胺 ● 使用5.0版NCI CTCAE進行之不良事件評定 ● 分發及收集患者日記 ● 伴隨藥物審查

治療期—第2週期第8天(±1天) 將在第2週期第8天進行以下測試及評定： ● 具有5分類及血小板之全血球計數 ● 使用5.0版NCI CTCAE進行之不良事件評定；在第3天至第8天之間，電話呼叫患者進行AE隨訪 ● 患者日記審查 ● 伴隨藥物審查

治療期—第3週期+，第1天(至多24個月) 將在第3週期第1天進行以下測試及評定： ● 體重 ● 身體檢查 ● 生命徵象 ● ECOG評定 ● 具有生育力之女性的懷孕測試(尿液β-人類絨膜促性腺激素[β-HCG]) ● 腫瘤評定：非腦器官之CT、PET/CT或MRI及腦MRI (除非患者記錄有疾病進展或在過去8週曾經歷腫瘤評定；應使用與基線相同的影像採集方法) ● 具有5分類之全血球計數 ● 血清生物化學分析 ● 用於生物標記物分析之血漿樣品 ● 分發波齊替尼及洛哌丁胺 ● 使用5.0版NCI CTCAE進行之不良事件評定 ● 分發及收集患者日記 ● 伴隨藥物審查

研究結束訪視(在研究治療之最後一次劑量之後35 [±5]天) 在投與波齊替尼之最後一次劑量之後35 (±5)天，需要進行治療結束訪視。在此訪視時進行以下評定： ● 身高及體重 ● 身體檢查 ● 生命徵象 ● ECOG體力狀態評定 ● 腫瘤評定：非腦器官之CT、PET/CT或MRI及腦MRI (除非患者記錄有疾病進展或在過去8週內曾經歷腫瘤評定；應使用與基線相同的影像採集方法) ● 具有5分類及血小板之CBC ● 血清生物化學分析 ● 自進展患者獲取新生檢腫瘤組織進行生物標記物分析(視情況進行，但強烈建議) ● 若患者進展，則獲取血漿樣品用於生物標記物分析(視情況進行) ● 使用5.0版NCI CTCAE進行之不良事件評定 ● 患者日記收集 ● 伴隨藥物審查

相關醫療史

在篩選訪視時，收集患者之相關醫療史，包括先前療法以及顯著及相關的過去疾病及當前藥物治療。

身體檢查

在篩選訪視及每個週期的第1天以及在研究結束訪視時進行全面身體檢查，包括對贅生性疾病及共患病之外在徵象之描述。在其他訪視時需要針對症狀進行檢查。身體檢查係由醫師或許可進行此類檢查之其他健康專業人員完成。結果將記錄在患者之病歷及適當CRF頁上。任何異常均應記錄在AE CRF上。

生命徵象

在篩選時及每個週期之第1天以及在研究結束訪視時記錄生命體徵，包括體溫、血壓、心跳速率及呼吸速率。將記錄在投與波齊替尼之前的心跳速率及血壓。

ECOG體力狀態

在篩選時及每個週期之第1天以及在研究結束訪視時，使用由東部腫瘤協作組研發之準則評估患者之體力狀態。

臨床實驗室測試

使用當地實驗室處理所有臨床試樣。在此研究中評估以下臨床實驗室參數：

全血球計數(CBC)：CBC，包括白血球(WBC)在內，具有5分類、血紅素及血小板，將在篩選時、第1週期及第2週期之第1天及第8天、每個週期之第1天以及研究結束訪視時進行。實驗室評定之結果應在每個週期開始之前由負責醫師進行評估及醫學認可。

血液化學檢查(Chemistry Panel)：全套化學物質及電解質，包括血尿素氮(BUN)、AST/SGOT、ALT/SGPT、鹼性磷酸酶(ALP)、總膽紅素、白蛋白、鈣、乳酸脫氫酶、鈉、鉀、氯化物、磷酸酯、鎂、肌酸酐、尿酸及葡萄糖，將在篩選訪視時、每個週期之第1天及研究結束訪視時進行。

關於每個週期第1天取樣的特別說明：若可能，則應在每個週期之第1天(在治療之前)抽取血液樣品；然而，出於後勤原因，亦可接受在一個週期開始之前至多7天抽取樣品進行評定。實驗室評定之結果應在每個週期開始之前由負責醫師進行評估及醫學認可。

懷孕測試：對於所有具有生育力之女性，將進行血液(在篩選時)或尿液(自第2週期開始的每個週期之第1天) β-hCG測試。

PK樣品

對於稀疏PK取樣，在第1週期之第1天以及在第2週期之第1天給藥前，所有患者在給藥前以及在給藥後1小時及3小時(±15分鐘)抽取血液樣品。

心電圖(ECG)

在篩選時進行12導聯ECG且必要時，在研究期間重複進行。

心臟射血分數

對於研究者確定患心臟病之風險較高的患者，心臟射血分數在篩選時可藉由心臟超音波檢查或多時閘心室造影(MUGA)掃描來評定，且研究者可基於研究者所確定的患者照護標準對後續測試進行排序。

腫瘤評定

有關研究患者資格之腫瘤評定須由研究者在第1週期第1天之前至多30天篩選時使用針對非腦器官之電腦斷層攝影術(CT)、正電子發射斷層攝影術(PET)/CT或磁共振成像(MRI)以及針對腦之MRI進行。在簽署知情同意書之前進行的成像研究作為站點常規實踐標準之一部分，由試驗委託者酌情允許用作篩選評定。必須進行腦MRI以在篩選時根據資格準則評定腦轉移狀態。此資訊應在患者入選研究之前與試驗委託者之醫學監察者一起討論。基線腫瘤評定將在第1週期第1天之前2週內或在第1週期第1天進行。基線後腫瘤評定必須在第2週期第1天、第3週期第1天及之後每8週進行，直至患者停止治療或直至24個月。

每次後續腫瘤評定均必須使用與基線中相同的放射學技術，即CT、PET/CT或MRI。腫瘤評定將根據1.1版RECIST [14]，使用適當放射學成像或其他技術進行。對於放射線評定，必須在每次評定時進行CT、PET/CT或MRI。

應適當地記錄可量測及不可量測的病變。

腫瘤評定係基於研究之研究者根據RECIST 1.1及/或RANO (對於第4組)反應評估準則對當地放射學審查及報告之評定。

所保留之組織、血漿及全血樣品

若可行，則在篩選期間，在第1週期第1天之前獲取篩選時之組織樣品。若可能，則應在研究期間發生進展時自生檢收集腫瘤組織樣品。此並非必選的但係高度鼓勵的。腫瘤組織將用於基因分析(DNA及或RNA定序)以瞭解波齊替尼反應及抗性機制。

血漿樣品

在基線時(在開始研究治療之前)及視情況自每8週進行一次成像掃描的8週成像階段開始，在每次研究成像階段當天需要血漿樣品。血漿樣品將用於基因分析(DNA定序)以瞭解波齊替尼反應機制及疾病進展。將使用Guardant 360或FoundationACT分析，血漿樣品收集及儲存將遵循如供應商之實驗室手冊中所描述的供應商之標準程序。

全血樣品

在篩選時或在研究期間收集一次全血樣品以進行藥物基因體分析。

自篩選至安全性追蹤訪視所投與之所有藥物均記錄在CRF上。伴隨藥物係患者自第1週期第1天至安全性追蹤訪視所使用之任何藥物。波齊替尼不被視為伴隨藥物。

在進入研究時記錄之所有伴隨藥物均必須具有在患者進入試驗時在病史下列出的相關、持續的伴隨疾病。患者可繼續使用方案未禁止的任何正在進行之藥物。

在進入試驗時的所有處方及非處方藥以及在試驗期間開始之任何新藥物均必須記錄在CRF上及源文件中。記錄應持續直至最後一次劑量之波齊替尼之後35 (±5)天。

根據機構標準或指南及研究者判斷，允許用於支持性護理之前驅藥物(諸如止吐藥)。

在研究期間，在試驗委託者之醫學監察者事先許可之後，可允許其他支持性及緩解性療法。

可能的藥物相互作用

波齊替尼係細胞色素P450 (CYP) 3A4及2D6酶之受質。患者可服用作為此等兩種酶之強力抑制劑或誘導劑的藥物(表1)。波齊替尼之血漿濃度在此等患者中可不同。若可能，則研究者應嘗試取代並非此等酶之強力抑制劑/誘導劑的藥物。若患者服用之藥物無可用替代物或患者不願意改變藥物，則研究者必須密切監測患者可能的AE或反應變化。

波齊替尼亦為CYP2C8及CYP2D6之中度抑制劑，因此應密切追蹤服用作為此等兩種酶之敏感性受質之藥物(表1)的患者以確定患者對此等藥物之反應的可能變化。應建議患者在研究治療期間避免葡萄柚汁及聖約翰草(St. John's Wort)。

表1.參與波齊替尼代謝之P450酶的重要臨床抑制劑/誘導劑/受質之實例

CYP	強力抑制劑	強力誘導劑	敏感性受質
2D6	安非他酮(Bupropion)、氟西汀(Fluoxetine)、帕羅西汀(Paroxetine)、奎尼丁(Quinidine)、特比萘芬(Terbinafine)	無	阿托西汀(Atomoxetine)、 地昔帕明(Desipramine)、 右甲嗎喃(Dextromethorphan) 依利格魯司特(Eliglustat)、奈必洛爾(Nebivolol)、去甲替林(Nortriptyline)、 奮乃靜(Perphenazine)、 托特羅定(Tolterodine)、文拉法辛(Venlafaxine)
3A4	波普瑞韋(Boceprevir)、考比司他(Cobicistat)、考尼伐坦(Conivaptan)、達諾瑞韋(Danoprevir)及利托那韋(Ritonavir)、埃替格韋(Elvitegravir)及利托那韋、葡萄柚汁、茚地那韋(Indinavir)及利托那韋、伊曲康唑(Itraconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、咯匹那韋(Lopinavir)及利托那韋、帕利瑞韋(Paritaprevir)及利托那韋以及(奧比他韋(Ombitasvir)及/或達薩布韋(Dasabuvir))、泊沙康唑(Posaconazole)、利托那韋、沙奎那韋(Saquinavir)及利托那韋、特拉匹韋(Telaprevir)、替拉那韋(Tipranavir)及利托那韋、醋竹桃黴素(Troleandomycin)、伏立康唑(Voriconazole)	卡馬西平(Carbamazepine)、恩雜魯胺(Enzalutamide)、米托坦、苯妥英(Phenytoin)、利福平(Rifampin)、聖約翰草	不適用
2C8	不適用	不適用	瑞格列奈(Repaglinide)
來源：https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm

前驅藥物及支持性治療

按照如由研究者所確定之機構照護標準，前驅藥物應在第1天投與波齊替尼之前投與。用於潛在腹瀉及皮疹管理之所有支持性藥物應在第1天根據其使用說明書分配給患者。

腹瀉管理

Spectrum將提供洛哌丁胺用於腹瀉管理。應密切地監測腹瀉情況。腹瀉可根據如由研究者確定之照護標準、機構指南或考慮演算法管理。

黏膜炎管理

可用旨在控制症狀之支持性方式治療黏膜炎/口腔炎。減少或預防黏膜炎/口腔炎之預防方法包括： ● 避免辛辣、酸性或刺激性食品及酒精飲料 ● 使用諸如生理食鹽水之類溶液(藉由將1/2茶匙鹽及1茶匙小蘇打溶解於大約1公升水中得到的具有鹽水及小蘇打之稀釋溶液)且每4小時使用此溶液 ● 使用耐絲菌素(Nystatin)溶液 ● 使用神奇漱口水(Magic Mouthwash) (例如2%黏性利多卡因(lidocaine) +胃能達(Mylanta)+苯海拉明(diphenhydramine)酏劑+普賴蘇穠溶液之組合)

皮疹管理

可根據演算法及/或按照如由研究者或機構指南所確定之照護標準管理皮疹。

甲溝炎管理

可根據演算法及/或按照如由研究者或機構指南所確定的照護標準管理甲溝炎。

使用華法林(Warfarin)或其他可邁丁(Coumadin)衍生之抗凝血劑

華法林或其他可邁丁衍生之抗凝血劑應在波齊替尼治療期間謹慎地使用。當其無法避免時，需要對INR進行定期監測，且需要試驗委託者之醫學監察者事先許可。

不得向患者投與用於治癒意向目的之額外細胞毒性劑、生物療法或免疫反應調節劑，直至研究治療停止。

禁用療法或藥物

在試驗期間不允許進行其他抗癌療法，包括化學療法、輻射療法、免疫療法、標靶治療(包括HER2標靶治療)、生物製劑或實驗藥物。需要抗腫瘤療法之任何疾病進展均將作為停止研究之原因。

生物標記物及分子分析

收集血漿或腫瘤樣品用於確定EGFR或HER2活化突變。血漿肝細胞生長因子(HGF)濃度可使用定量夾心酶免疫分析技術(Seoul Clinical Laboratories Co., Ltd., Yongin, Korea)測定。

研究藥物及藥物資訊

研究治療係根據研究點關於細胞毒性抗癌劑之處置及投與的規定來處置及投與。

波齊替尼組合物及調配物

波齊替尼藥物物質係波齊替尼鹽酸鹽且調配為供經口投與之錠劑。波齊替尼錠劑係以2.0 mg及8.0 mg劑量濃度提供且分別含有2.0 mg及8.0 mg之波齊替尼鹽酸鹽。

波齊替尼係以8 mg及2 mg錠劑形式提供且將在門診每天一次經口投與，每天大約在同一時間與食物及一杯水一起服用。在食物影響研究中展示，在攝食狀態下波齊替尼的幾何平均血漿濃度(Cmax)要比禁食狀態下低約27%。與食物一起投與波齊替尼的基本原理係減少與Cmax相關聯之任何潛在毒性。

若遺漏波齊替尼劑量，則此劑量可在當天期間之任何時間但在下一次預定劑量之前至少8小時投與。

波齊替尼儲存及處置

劑量調整建議描述於下表中。劑量減少係以2 mg增量進行，不管起始劑量如何，且將根據研究者之判斷決定。應告知試驗委託者。除2 mg增量外之劑量減少需要試驗委託者之醫學監察者批准。

不允許低於每天8 mg之劑量減少。

表2 波齊替尼劑量調整建議

相關不良事件	觸發準則	首次出現	後續出現
腹瀉	等級≥3級(儘管有最佳抗腹瀉管理)	在首次出現相關AE時，停止波齊替尼治療，直至AE已改善成等級≤1級，且隨後以相同劑量繼續治療。	在每次出現時劑量減少2 mg，但劑量不得減少至低於每天8 mg
等級≥2級，持續≥48小時(儘管有最佳腹瀉管理)
皮疹	等級≥3級
疲勞	等級≥3級
黏膜炎 / 口腔炎	等級≥3級(儘管有最佳管理)
噁心及 / 或嘔吐	等級≥3級(儘管有最佳止吐藥)
等級≥2級，持續≥48小時(儘管有最佳止吐藥)
LVEF 功能障礙	等級≥3級	停止治療	NA

若患者具有第一次記錄之確認進展，則基於患者對藥物之耐受性、研究者關於患者仍得到臨床益處的觀點及其他可用治療之考慮，由研究者判斷，患者可繼續以其當前劑量治療或可增加至每天16 mg之起始劑量，但在實施之前必須得到試驗委託者之醫學監察者批准。

安全性量測

由來自Spectrum Pharmaceuticals, Inc.之監測小組或其指派者定期審查安全性資料。

不良事件係由研究者基於下文所包括之法規定義以強度(嚴重程度)、因果關係及嚴重性表徵。

本研究採用國家癌症研究所(National Cancer Institute；NCI)不良事件常見術語準則(CTCAE)量表5.0版進行AE評級。

不良事件

AE定義為患者或臨床研究患者發生的在時間上與藥品之使用相關之任何不良醫學事件，無論是否被認為與藥品相關。因此，AE可為在時間上與藥品之使用相關的任何不利且非預期的徵象(包括異常的實驗室發現)、症狀或疾病(新的或惡化的疾病)。治療出現之AE (TEAE)係自研究治療之第一次劑量直至研究治療之最後一次劑量之後35 (±5)天出現的任何AE。

研究根據章節7.3中之資訊記錄所有AE。AE之實例包括： ● 慢性或間歇性現有病況的惡化，包括病況之頻率及/或強度增大。 ● 在研究性產品投與之後偵測或診斷之新病況。 ● 疑似藥物相互作用之徵象、症狀或臨床後遺症。 ● 疑似過度劑量研究性藥物或同時服用藥物引起之徵象、症狀或臨床後遺症。 ● AE可包括由方案要求之程序(例如侵入性程序)引起的治療前或治療後事件。

若滿足以下情形中之任一者，則將異常的實驗室結果記錄為AE： ● 異常的實驗室值導致治療性干預。 ● 研究者認為異常的實驗室值具有臨床意義。 ● 異常的實驗室值在方案中或在由Spectrum或指派者傳達給研究者之另一文件中預先定義為AE。

不構成AE之事件之實例包括： ● 醫學或手術程序(例如內視鏡檢、闌尾切除術)；導致該程序之病況為AE。 ● 未發生不良醫療事件的情況(例如社交及/或入住醫院之便利性)。 ● 在研究開始時存在或偵測到的未惡化之預先存在之疾病或病況的預期日常波動。 ● 計劃及預先安排的住院及程序。 ● 進行性疾病及因疾病進展所致之死亡。

在波齊替尼治療情況下鑑別的特別受關注之不良事件包括腹瀉、皮疹、口腔黏膜炎/口腔炎、疲勞及嘔吐/噁心。

關於不良事件之記錄及歸因評分之指南

所有患者需要及時且完整地報告所有AE。所有AE之監測及記錄允許鑑別潛在的研究藥物或劑量相關之AE，且遵守法規要求。有關AE報告之詳細說明，請參閱研究手冊中之CRF完成指南。

不良事件之記錄

自研究治療之第一劑量至投與研究治療之最後一次劑量之後35 (±5)天發生的所有AE均記錄在AE CRF中。自簽署研究知情同意書時至投與研究藥物之第一次劑量，僅記錄與研究程序相關之SAE。

所有AE之消退必須定期記錄且在研究結束時進行核對。當患者完成或停止研究時，將遵循以下慣則： ● 若患者死亡，則死亡日期應為在死亡時所有正在持續之AE的AE停止日期。 ● 若患者由於AE而停止治療，則應追蹤自停止日期起35(±5)天內AE之結果或直至AE恢復成等級≤1級。將捕捉AE之狀態及與患者最後一次聯繫之日期。若在研究結束時AE尚未恢復成等級≤1級，則AE停止日期應仍為持續的。

所有AE將由研究者根據強度/嚴重程度(章節7.3.2)、與研究藥物之關係(章節7.5)以及嚴重或不嚴重(章節7.7)分類。

不良事件之評級

此研究將利用5.0版NCI CTCAE量表進行AE評級。

不良事件之追蹤

所有AE及顯著異常的實驗室值將根據國際協調會議(International Conference on Harmonization；ICH)良好臨床實踐(Good Clinical Practice；GCP)指南及其他適用法規要求(例如美國[US]聯邦法規(Code of Federal Regulations) [CFR])進行追蹤。在治療期間持續之所有AE將自波齊替尼之最後一次劑量之日期起追蹤35 (±5)天。

研究者必須進行因果關係評定且記錄其關於所有AE及SAE與研究治療之關係的意見(表3)。

表3 不良事件因果關係之研究者評定

關係	描述
不相關	事件明顯與除研究治療以外之因素相關，諸如患者之臨床狀態、治療性干預或向患者投與之伴隨藥物。
不大可能相關	時間關聯、患者病史及/或情形應使得研究藥物或治療不大可能與觀測到之事件具有關聯。
可能相關	事件遵循研究治療投與時間之合理時間順序，及/或遵循研究治療之已知反應模式，但亦可由其他因素產生，諸如患者之臨床狀態、治療性干預或向患者投與之伴隨藥物。
很可能相關	事件遵循研究治療投與時間之合理時間順序，且遵循研究治療之已知反應模式，且無法藉由其他因素，諸如患者之臨床狀態、治療性干預或向患者投與之伴隨藥物合理地解釋。
明確相關	事件遵循研究治療投與時間之合理時間順序，且遵循研究治療之已知反應模式，且無法藉由其他因素，諸如患者之臨床狀態、治療性干預或向患者投與之伴隨藥物合理地解釋。

另外，事件在研究治療投與後立即發生，在停止研究治療後改善、在重複暴露時再出現，或在施用部位處存在陽性反應。

預期性

對於研究性藥物而言，若AE之描述在性質及嚴重程度上與之前如當前研究者手冊中詳述的關於研究藥物標註之AE的描述一致，則該AE被判斷為「預期的」。「未預期的」AE為特異性或嚴重程度既不符合當前研究者手冊，亦不符合一般研究計劃中所描述之風險資訊的AE。試驗委託者將負責評定AE之預期性。

與波齊替尼治療相關之最常見AE包括： ● 腹瀉 皮疹/痤瘡樣皮膚炎 ● 口腔炎/黏膜發炎 ● 甲溝炎 ● 噁心 ● 食慾下降 ● 皮膚乾燥 ● 疲勞 ● 嘔吐 ● 搔癢

嚴重不良事件

為了患者護理之利益且為了使Spectrum滿足所有法規要求，任何SAE，無論與研究治療之因果關係如何，均應在獲悉事件之24小時內報告給試驗委託者。SAE係(21 CFR 312.32, ICH人類用藥品註冊技術要求(Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) E2A指南)定義為滿足以下任何準則之AE： ● 導致死亡。 ● 危及生命：亦即，在研究者看來對經歷事件之患者造成直接死亡風險之任何事件。 ● 需要住院或延長現有住院時間(不包括進行研究療法、疾病相關程序或置放留置導管之住院，除非與其他SAE相關)。 ● 導致永久或嚴重殘疾/失能或嚴重破壞進行正常生活功能的能力。 ● 導致先天性異常/出生缺陷。 ● 包括可能不會立即危及生命或導致死亡或住院，但可能危害患者或可能需要干預來防止此定義中列舉之結果中之一者的重大醫療事件。

不滿足以上嚴重準則中之任一者的不良事件應被視為不嚴重的。

嚴重不良事件報告

自簽署研究知情同意書時至投與研究藥物之第一次劑量，僅記錄與研究程序相關之SAE。自投與研究藥物之第一次劑量至研究治療之最後一次劑量之後35 (±5)天內發生的所有SAE係在獲悉事件之24小時內報告給試驗委託者。

實例2

評估波齊替尼在接受至少兩種HER2療法的患有HER2陽性轉移性乳癌之成年患者中的臨床活性。關鍵納入及排除標準如下：

關鍵納入準則 ● 經組織病理學確認的具有轉移性病變之原發性乳癌 ● 藉由呈IHC 3+或IHC 2+之免疫組織化學[IHC]及確認性螢光原位雜交[FISH]+確認的HER2過度表現或基因擴增之腫瘤 ● 針對MBC之至少2種先前HER2定向療法方案，包括曲妥珠單抗及T-DM1 ● 藉由以下定義之充分血液、肝臟及腎臟功能 - ANC≥1.0×10 ⁹/L - 血小板計數≥100×10 ⁹/L - 血紅素≥9 g/dL - 總膽紅素≤1.5 mg/dL；若存在肝臟轉移，則≤2.5 mg/dL - AST/SGOT、ALT/SGPT、GGT≤2.5×ULN；若存在肝臟轉移，則≤5.0×ULN - 肌酸酐≤2.2 mg/dL或經計算之肌酸酐清除率≥40 mL/min ● 篩選時，按照RECIST，v1.1可量測之疾病

關鍵排除準則 ● 先前用波齊替尼治療 ● 有症狀或需要療法控制症狀之腦轉移；入選之15天內有輻射、手術或其他療法(包括用於控制腦轉移症狀之類固醇)的病史 ● 在15天內接受過抗癌化學療法、生物製劑、免疫療法、治癒意向之放射線療法或研究性治療，但激素、緩解性或支持性療法除外 ●有按照NYHA心臟功能分類評定之III/IV類充血性心臟衰竭(CHF)或需要治療之嚴重心律不整病史 ● 藉由echo或MUGA測定，左心室射血分數(LVEF)＜50% ● 以腹瀉及/或腸炎為主要症狀的確認的臨床上顯著或近期急性胃腸道疾病

確定給藥方案之多組研究如下。治療週期在圖3中說明。ORR係藉由實體腫瘤反應評估準則(RECIST, v1.1)評定 第1組：24 mg (三粒8 mg錠劑，每日一次)，持續2週，停藥1週 第2組：16 mg (兩粒8 mg錠劑，每日一次)，連續給藥

總共33名患者入選第1組中。大部分患有IV期乳癌且先前HER2療法之中位數為3種，在2至5種療法範圍內。全部33名患者均接受曲妥珠單抗，有32名接受T-DM1，且有25名接受帕妥珠單抗。

總共34名患者入選第2組中。大部分患有IV期乳癌且先前HER2療法之中位數為3種，在2至5種療法範圍內。全部34名患者均接受曲妥珠單抗，有33名接受T-DM1，且有26名接受帕妥珠單抗。圖4展示患者之關鍵基線特性。圖5概述患者之先前療法。

在第1組中，中位週期數為3.0，其中有一名患者完成多達34個週期。中位治療持續時間為56.0天，其中有一名患者完成了707天。中位相對劑量強度為61.7%。在第2組中，中位週期數為2.0，其中有一名患者完成多達31個週期。中位治療持續時間為45.5天，其中有一名患者完成了660天。中位相對劑量強度為55.2%。兩組之波齊替尼藥物暴露情況展示於圖6中。

波齊替尼在兩個劑量組中均展示臨床活性，其中在此等經廣泛預治療之轉移性乳癌患者中確認之ORR分別為23%及22%。功效結果概述於圖7中。無進展存活期及泳池分佈圖分別展示於圖8及圖9中。在兩個劑量組中存在類似的治療相關不良事件，包括腹瀉及皮疹。間歇性投與24 mg之患者能夠以較高劑量強度保持較長時間治療。兩組之不良事件概述於圖10中。

熟習此項技術者應瞭解，本文中所描述之纖維不限於已特定展示且描述者。實際上，治療方法之範疇係由以下申請專利範圍界定。應進一步理解，以上描述僅表示實施例之說明性實例。描述並未嘗試窮盡地列舉所有可能變化。替代實施例可能不呈現方法之特定步驟或組分，且可由所描述步驟或組分之不同組合引起，或其他未描述的替代實施例對於一步驟或組分可為可用的，不應視為不承認該等替代實施例。應瞭解，許多該等未描述的實施例亦在隨附申請專利範圍之文字範疇內，且其他為等效物。

圖1展示例示性研究設計圖。

圖2展示研究評定及程序之時程。

圖3展示在針對乳癌治療之臨床研究中的治療週期。

圖4展示乳癌患者之關鍵基線特性。

圖5概述用於乳癌患者之先前療法。

圖6展示兩個臨床研究組中之波齊替尼藥物暴露情況。

圖7概述用波齊替尼治療乳癌之臨床研究之功效。

圖8展示在臨床研究中之無進展存活期。

圖9展示在臨床研究中之泳池分佈圖(swimmers plot)。

圖10展示在兩個臨床研究組中之不良事件。

Claims (23)

1. 一種治療個體之實體腫瘤癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之波齊替尼(poziotinib)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體已經確定具有一或多個EGFR或HER2活化突變。
2. 如請求項1之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、肛門癌、闌尾癌、膽管癌、膀胱癌、腦瘤、子宮頸癌、食道癌、眼癌、輸卵管癌、腎癌、肝癌、肺癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺疾病、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。
3. 如請求項1至2中任一項之方法，其中該個體已經確定在一或多個選自由以下組成之群的位置處具有一或多個HER2活化突變：弗林蛋白酶樣細胞外區域(Furin-like extracellular region)、跨膜及激酶域。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體已經確定具有一或多個選自由以下組成之群的HER2活化突變：S310F/Y、I655V、V659E、R678Q、V697L、T733I、L755X、I767M、D769H/N/Y、V773M、V777L/M、L786V、V842I及L869R。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體已經確定具有一或多個選自由以下組成之群的EGFR活化突變：EGFRvIII、R108K、R222C、A289T、P596L、G598V、E709K、E709X、E709_T710del insD、L718X、G719X、I740_K745dupIPVAIK、V742I、E746_A750del、L747X、A750P、S768I/V769L、S768I/V774M、S768I、V769M、V774M、R831C、R831H、L858R、L861Q及A864V。
6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該個體不含在HER2中之T798M或T798I或在EGFR中之T790M。
7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該個體先前已接受針對該癌症之一線、二線、三線或更高線療法。
8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該個體已經確定為HER2陽性且具有HER2活化突變且該癌症已對選自由以下組成之群的抗癌劑產生抗性：HER2標靶藥物、烷基化劑、蒽環黴素(anthracycline)、抗代謝物、微管抑制劑、運動抑制劑、免疫療法、激素(抗雌激素)劑、芳香酶抑制劑、PIK3CA抑制劑、抗骨轉移劑、免疫檢查點抑制劑及其任何組合。
9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該癌症為乳癌。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體先前已至少接受曲妥珠單抗(trastuzumab)及視情況選用之TDM1或帕妥珠單抗(pertuzumab)。
11. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該個體已經確定為HER2陽性且具有HER2活化突變且已用抗癌劑治療，且該癌症在該治療期間已進展，其中該抗癌劑係選自由以下組成之群：伊立替康(Irinotecan)、納武單抗(Nivolumab)、伊匹單抗(Ipilimumab)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、達拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)、恩拉非尼(Encorafenib)、貝伐單抗(Bevacizumab)、5-FU、卡培他濱(Capecitabine)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、Ziv-阿柏西普(Ziv-aflibercept)及其任何組合。
12. 如請求項1至8及11中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌。
13. 如請求項1至8及11中任一項之方法，其中該癌症為高級神經膠質瘤。
14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該癌症為轉移性的。
15. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該癌症為晚期的。
16. 如請求項1至15中任一項之方法，其包含一天分兩次投與約14 mg或約16 mg之每日劑量的波齊替尼鹽酸鹽。
17. 如請求項1至16中任一項之方法，其進一步包含投與額外抗癌療法。
18. 一種減少在治療患有癌症之個體中之不良事件的方法，其包含向有需要之該個體一天兩次投與或每天間歇地投與治療有效量之波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中波齊替尼或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量在約14 mg至約25 mg範圍內。
19. 如請求項18之方法，其包含一天分兩次投與約14 mg或約16 mg之每日劑量的該波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽。
20. 如請求項18之方法，其包含投與約24 mg每日劑量之該波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽持續兩週，隨後一週不投與。
21. 如請求項18至20中任一項之方法，其中投與該波齊替尼之鹽酸鹽。
22. 如請求項18至21中任一項之方法，其中該波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽係以所選擇之劑量及頻率投與，使得在第一次藥物中斷之前達成至少連續15天之投與。
23. 如請求項18至22中任一項之方法，其中該波齊替尼或醫藥學上可接受之鹽係以所選擇之劑量及頻率投與，使得藥物中斷相較於一天一次(QD)投與相同每日劑量減少至少15%。

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