TW202241439A - 治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症的試劑和方法 - Google Patents

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TW202241439A
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李文晰
姚洋
楊立楠
張詩宜
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大陸商上海岸闊醫藥科技有限公司
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Abstract

本申請關於式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物在製備藥物中的用途：
該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症。本申請還提供了使用該化合物治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症的方法。

Description

治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症的試劑和方法
本申請關於生物醫藥領域，具體的關於一種預防、緩解和/或治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症的試劑和方法。
臨床上治療腫瘤最常用的手段有化療、放療和手術等，化療選擇性不高，在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞會造成損害，副作用較大。相較於傳統的抗腫瘤方案，靶向治療針對的是腫瘤細胞上特定的靶點(例如某個特有的基因突變)，免疫治療利用機體的免疫系統攻擊腫瘤細胞，但由於也並不能完全區分腫瘤細胞和正常細胞，或導致免疫系統的異常激活，仍會產生副作用，例如，骨髓抑制、消化系統毒性、皮膚毒性、腎毒性或肝毒性，從而對治療效果產生不利影響，嚴重的不良事件可能危及生命，患者生存期縮短。
目前，尚沒有有效的治療方案來控制與抗腫瘤劑相關的副作用。因此，迫切需要能夠成功控制該等副作用的治療方案。
本申請提供了一種預防、緩解和/或治療受試者中與抗腫瘤劑相關的皮膚副作用(例如，皮膚疾病或病症)的方法，該方法包括施用式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物。本申請所述的方法能夠有效預防、緩解和/或治療受試者中與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，從而極大改善癌症患者的生存質量。
一方面，本申請提供了式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體(例如完全或部分氘化形式)或其溶劑化物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症：
Figure 110149135-A0202-12-0002-4
，式I，其中，
Ra相同或不同，且各自是(1)C1-6烷基，或(2)鹵素原子；
n1是0-4的整數；
Rb相同或不同，且各自是(1)C1-6烷基，或(2)鹵素原子；
n2是0-4的整數；
m1是0-3的整數；
m2是1-4的整數；
Xa=Xb是(1)CH=CH，(2)N=CH，或(3)CH=N；
X是(1)氮原子，或(2)C-Rd，其中Rd是氫原子或鹵素原子；
Rc是選自下述(1)-(6)中的基團：(1)氫原子，(2)視需要地被選自下述A組中的相同或不同的1-5個取代基取代的C1-6烷基，(3)-C(=0)-Rc1，(4)-C(=O)-O-Rc2，(5)-C(=O)-NRc3Rc4其中Rc1、Rc2、Rc3和Rc4相同或不同，且各自是氫原子，或(ii)視需要地被選自下述A組中的相同或不同的1-5個取代基取代的C1-6烷基，或(6)結構為
Figure 110149135-A0202-12-0003-5
的基團，其中，
Ya是選自下述(i)-(iii)中的基團：(i)C1-6亞(伸)烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，
環T是(i)C6-10芳基，(ii)C3-10環烷基，或(iii)飽和單雜環基，其中含有選自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4個雜原子和碳原子，且成環原子數為3-7，
Rc5相同或不同，且各自是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0-4的整數；
A組是由下述基團組成的組：(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C1-6烷氧基羰基，(e)C1-6烷基羰基氧基，和(f)C2-6烯基氧基。
在某些實施方式中，Xa為碳原子且Xb為碳原子。在某些實施方式中，Xa為氮原子且Xb為碳原子。在某些實施方式中，Xa為碳原子且Xb為氮原子。
在某些實施方式中，在式I中：n1是0-2的整數；n2是0-2的整數；m1是0-3的整數；m2是1-3的整數；X是(1)氮原子，或(2)C-Rd，其中Rd是鹵素原子；Rc是選自下述(1)-(6)中的基團：(1)氫原子，(2)被 選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，(3)-C(=O)-Rc1，(4)-C(=O)-O-Rc2，(5)-C(=O)-NRc3Rc4，其中Rc1是視需要地被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，Rc2是C1-6烷基，Rc3是視需要地被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，Rc4是(i)氫原子，或(ii)C1-6烷基，或(6)結構為
Figure 110149135-A0202-12-0004-6
的基團，其中，Ya是選自下述(i)-(iii)中的基團：(i)C1-6亞(伸)烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，環T是(i)苯基，(ii)C3-6環烷基，或(iii)吡咯烷基，Rc5是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0或1的整數，A組是由下述基團組成的組：(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C1-6烷氧基羰基，(e)C1-6烷基羰基氧基，和(f)C2-6烯基氧基。
在某些實施方式中，m1是0或1的整數，m2是1或2的整數。
在某些實施方式中，m1為1，m2為2，該化合物是式II所示的化合物：
Figure 110149135-A0202-12-0004-7
，式II，其中，Ra、Rb、Rc、X、Xa、Xb、n1和n2如上述所定義。
在某些實施方式中，m1為0，m2為2，該化合物是式III的化合物：
Figure 110149135-A0202-12-0005-8
，式III，其中Ra、Rb、Rc、X、Xa、Xb、n1和n2如上述所定義。
在某些實施方式中，m1為0，m2為1，該化合物是式IV的化合物：
Figure 110149135-A0202-12-0005-9
，式IV，其中Ra相同或不同，且各自是(1)C1-6烷基，或(2)鹵素原子；
n1是0-4的整數；
Rb相同或不同，且各自是(1)C1-6烷基，或(2)鹵素原子；
n2是0-4的整數；
Xa=Xb是(1)CH=CH，(2)N=CH，或(3)CH=N；
X是(1)氮原子，或(2)C-Rd，其中Rd是氫原子或鹵素原子；
Rc是選自下述(1)-(6)中的基團：(1)氫原子，(2)視需要地被選自下述A組中的相同或不同的1-5個取代基取代的C1-6烷基，(3)-C(=0)-Rc1，(4)-C(=O)-O-Rc2，(5)-C(=O)-NRc3Rc4其中Rc1、Rc2、Rc3和Rc4相同或不同，且各 自是氫原子，或(ii)視需要地被選自下述A組中的相同或不同的1-5個取代基取代的C1-6烷基，或(6)結構為
Figure 110149135-A0202-12-0006-10
的基團，其中，
Ya是選自下述(i)-(iii)中的基團：(i)C1-6亞(伸)烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，
環T是(i)C6-10芳基，(ii)C3-10環烷基，或(iii)飽和單雜環基，其中含有選自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4個雜原子和碳原子，且成環原子數為3-7，
Rc5相同或不同，且各自是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0-4的整數；
A組是由下述基團組成的組：(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C1-6烷氧基羰基，(e)C1-6烷基羰基氧基，和(f)C2-6烯基氧基。
在某些實施方式中，Xa為碳原子且Xb為碳原子。在某些實施方式中，Xa為氮原子且Xb為碳原子。在某些實施方式中，Xa為碳原子且Xb為氮原子。
在某些實施方式中，在式I中；n1是0-2的整數；n2是0-2的整數；m1是0-3的整數；m2是1-3的整數；X是(1)氮原子，或(2)C-Rd，其中Rd是鹵素原子；Rc是選自下述(1)-(6)中的基團：(1)氫原子，(2)被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，(3)-C(=O)-Rc1，(4)-C(=O)-O-Rc2，(5)-C(=O)-NRc3Rc4，其中Rc1是視需要地被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，Rc2是C1-6烷基，Rc3是視需要地被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，Rc4是(i)氫原子，或(ii)C1-6烷基，或(6)結構為
Figure 110149135-A0202-12-0007-11
的基團，其中，Ya是選自下述(i)-(iii)中的基團：(i)C1-6亞(伸)烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，環T是(i)苯基，(i)C3-6環烷基，或(iii)吡咯烷基，Rc5是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0或1的整數，A組是由下述基團組成的組：(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C1-6烷氧基羰基，(e)C1-6烷基羰基氧基，和(f)C2-6烯基氧基。
在某些實施方式中，該m1和m2選自下組：(1)m1為0，m2為3，(2)m1為2，m2為1，(3)m1為2，m2為2，和(4)m1為3，m2為2。
在某些實施方式中，Xa=Xb是CH=CH，X是氮原子。在某些實施方式中，Xa是碳原子，Xb是碳原子，X是氮原子。
在某些實施方式中，n1為0，且n2為0。
在某些實施方式中，n1為1，且n2為0。
在某些實施方式中，n1為0，且n2為1。
在某些實施方式中，n1為2，且n2為0。
在某些實施方式中，n1為0，且n2為2。
在某些實施方式中，Ra為甲基或氟原子。
在某些實施方式中，Rc是-C(=O)-Rc1。
在某些實施方式中，Rc是被一個羥基或氰基取代的C1-6烷基。
在某些實施方式中，Rc是-C(=O)-Rc3Rc4。
在某些實施方式中，Rc3是被一個氰基取代的C1-6烷基，Rc4是氫。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物選自下組：
Figure 110149135-A0202-12-0008-12
Figure 110149135-A0202-12-0008-13
和
Figure 110149135-A0202-12-0008-14
。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物選自下組：
Figure 110149135-A0202-12-0009-15
Figure 110149135-A0202-12-0009-16
和
Figure 110149135-A0202-12-0009-17
。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物為
Figure 110149135-A0202-12-0009-18
。
在某些實施方式中，該抗腫瘤劑包括小分子化合物、小分子偶聯物、蛋白質和/或多核苷酸。
在某些實施方式中，該抗腫瘤劑包括靶向治療劑和/或免疫治療劑。
在某些實施方式中，該抗腫瘤劑為靶向治療劑。
在某些實施方式中，該靶向治療劑包括小分子化合物和/或抗體或其抗原結合片段。
在某些實施方式中，該抗體包括單株抗體、多特異性抗體、嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體和/或抗體藥物偶聯物。
在某些實施方式中，該抗原結合片段包括Fab、Fab’、F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2、scFv、di-scFv和/或dAb。
在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向腫瘤細胞內部、細胞表面和/或腫瘤微環境中的分子。
在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向腫瘤細胞的蛋白質和/或核酸分子。
在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向腫瘤抗原。
在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、mTOR、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、SRC、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它們的突變體。
在某些實施方式中，該靶向治療劑包括激素療法、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑和/或毒素遞送分子。
在某些實施方式中，該靶向治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
在某些實施方式中，該靶向治療劑選自下組：EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、KIT抑制劑、FGFR抑制劑、FAK抑制劑、BCRP抑制劑和/或SRC抑制劑，以及它們的組合。
在某些實施方式中，該靶向治療劑為EGFR抑制劑。
在某些實施方式中，該靶向治療劑為VEGFR抑制劑。
在某些實施方式中，該靶向治療劑為FGFR抑制劑。
在某些實施方式中，該靶向治療劑為ALK抑制劑。
在某些實施方式中，該靶向治療劑為mTOR抑制劑。
在某些實施方式中，該靶向治療劑為BTK抑制劑。
在某些實施方式中，該靶向治療劑為MEK抑制劑。
在某些實施方式中，該靶向治療劑為PI3K抑制劑。
在某些實施方式中，該靶向治療劑為EGFR/cMET雙靶點抑制劑。
在某些實施方式中，該抗腫瘤劑為免疫治療劑。
在某些實施方式中，該免疫治療劑能夠改變受試者體內的免疫應答。
在某些實施方式中，該免疫治療劑能夠增強受試者體內的免疫應答。
在某些實施方式中，該免疫治療劑為免疫檢查點抑制劑、經修飾的免疫細胞和/或疫苗。
在某些實施方式中，該免疫治療劑為抗體。
在某些實施方式中，該免疫治療劑選自下組：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和/或CTLA-4抑制劑，以及它們的組合。
在某些實施方式中，該抗腫瘤劑選自下組：阿法替尼(afatinib)、達可替尼(dacomitinib)、奧西替尼(osimertinib)、EAI045、吉非替尼(gefitinib)、阿美替尼(almonertinib)、吡咯替尼(pyrotinib)、布加替尼(brigatinib)、奈拉替尼(neratinib)、奧莫替尼(olmutinib)、博舒替尼(bosutinib)、埃克替尼(icotinib)、凡達他尼(vandetanib)、拉帕替尼(lapatinib)、艾氟替尼(alflutinib)、BPI-7711、莫博替尼(mobocertinib)、度維替尼(dovitinib)、佐利非替尼(zorifertinib)、瓦利替尼(varlitinib)、歐布替尼(orelabrutinib)、替拉魯替尼(tirabrutinib)、澤布替尼(zanubrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、依布替尼(ibrutinib)、達沙替尼(dasatinib)、匹托布替尼(pirtobrutinib)、托來布替尼(tolebrutinib)、利札布替尼(rilzabrutinib)、非奈布替尼(fenebrutinib)、依沃布替尼(evobrutinib)、司美替尼(selumetinib)、比美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、曲美替尼(trametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、GSK-1120212、阿培利司(alpelisib)、杜維利司(duvelisib)、考潘利司(copanlisib)、艾得拉利司(idelalisib)、去甲替林(nortriptyline)、因納伏利司(inavolisib)、達克利司(dactolisib)、阿托利司(apitolisib)、帕薩利司(parsaclisib)、布帕利司(buparlisib)、瑞格色替(rigosertib)、恩札妥林(enzastaurin)、帕克沙利司(paxalisib)、來尼利司(leniolisib)、依帕他色替(ipatasertib)、佐他莫司(zotarolimus)、昔羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、坦昔羅莫司(temsirolimus)、索拉非尼(sorafenib)、阿帕替尼(apatinib)、倫伐替尼(lenvatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、阿昔替尼(axitinib)、尼達尼布(nintedanib)、布利尼布(brivanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、呋喹替尼(fruquintinib)、達拉非尼(dabrafenib)、 威羅非尼(vemurafenib)、恩考菲尼(encorafenib)、帕唑帕尼(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、帕濱司他(panobinostat)、厄洛替尼(erlotinib)、利妥昔單抗(rituximab)、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、替昔木單抗(Ticilimumab)、厄豐單抗(Erfonrilimab)、BA-3071、MEDI-5752、地法替尼(defactinib)、則伏利單抗(Zalifrelimab)、凱得寧單抗(Cadonilimab)、BCD-217、依匹單抗(ipilimumab)、曲美利木單抗(Tremelimumab)、夸凡單抗(Quavonlimab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、特瑞普單抗(Toripalimab)、匹博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、阿米凡妥單抗(Amivantamab)、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart抗-EGFR/cMet、Genentech抗-met/EGFR、Samsung抗-EGFR/cMet、Merck serono抗-cmet/egfr、GB263和拉澤替尼(Lazertinib)，以及它們的組合。
在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症包括由抗腫瘤劑引起的皮膚和/或皮下組織疾病。
在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症包括由兩種或兩種以上該抗腫瘤劑聯用相關的皮膚疾病或病症。
在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症包括由該抗腫瘤劑與一種或多種其他療法聯用相關的皮膚疾病或病症。在某些實施方式中，該其他療法包括手術、放療和/或化療。在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症包括由抗腫瘤劑引起的皮膚或皮下組織不良事件。
在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症在施用該抗腫瘤劑之後出現或加重。
在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症在施用該抗腫瘤劑之後約1小時後、約2小時後、約3小時後、約4小時後、約5小時後、約6小時後、約7小時後、約8小時後、約9小時後、約10小時後、約11小時後、約12小時後、約1天後、約2天後、約4天後、約7天後、約2週後、約3週後、約1個月後、約2個月後或更久後出現或加重。
在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症的嚴重程度在施用該抗腫瘤劑之後增加。
在某些實施方式中，在施用抗腫瘤劑之前，該受試者未患有該皮膚疾病或病症。
在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症包括脫髮症、體臭、大皰性皮炎、皮膚乾燥、濕疹、多形性紅斑、紅皮病、脂肪萎縮症、發色改變、毛髮質地異常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化過度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改變、指甲變色、指甲丟失、指甲隆起、皮膚疼痛、手足綜合症、光敏感性、搔癢症、紫癜、痤瘡樣皮疹、斑丘疹、頭皮疼痛、皮膚萎縮、皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、皮膚硬結、皮膚潰瘍、Stevens-Johnson綜合症、皮下氣腫、毛細血管擴張、中毒性表皮壞死、蕁麻疹。
在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症為皮疹。
在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE中的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、第4級或其以上、或者第5級。
在某些實施方式中，該受試者包括癌症患者。
在某些實施方式中，該皮膚疾病或病症的患處與癌症的患處不同。
在某些實施方式中，該藥物基本上不影響該抗腫瘤劑的治療效果。
在某些實施方式中，抗腫瘤劑和一種或多種其他療法聯用。
在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於局部給藥。
在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於透皮給藥。
在某些實施方式中，該藥物被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。
在某些實施方式中，該藥物的給藥部位和該抗腫瘤劑的給藥部位不同。
在某些實施方式中，該藥物的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。
在某些實施方式中，該藥物的給藥方式和該抗腫瘤劑的給藥方式不同。
在某些實施方式中，該藥物中的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物的給藥濃度為約0.0001%至約50%。
在某些實施方式中，該藥物中的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物的給藥濃度為約0.01%至約5.0%。
另一方面，本申請提供了預防、緩解和/或治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症的方法，其包括向有需要的受試者施用本申請所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物為局部施用。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物為透皮施用。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。
在某些實施方式中，該受試者包括癌症患者。
在某些實施方式中，該癌症患者曾經、正在和/或將來被施用抗腫瘤劑。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物的給藥濃度為約0.0001%至約50%。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物的給藥濃度為約0.01%至約5.0%。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物在施用該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用。
另一方面，本申請提供了本申請所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物，其用於預防、緩解和/或治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症。
另一方面，本申請提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括本申請所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。
另一方面，本申請提供了藥物組合，其包括本申請所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物和抗腫瘤劑。
另一方面，本申請提供了試劑盒，其包括本申請所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物和抗腫瘤劑。
所屬技術領域具有通常知識者能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本申請的其它方面和優勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本申請的示例性實施方式。如所屬技術領域具有通常知識者將認識到的，本申請的內容使得所屬技術領域具有通常知識者能夠對所公開的具體實施方式進行改動而不脫離本申請所請發明的精神和範圍。相應地，本申請的圖式和說明書中的描述僅僅是示例性的，而非為限制性的。
本申請所請的發明的具體特徵如所附申請專利範圍所顯示。藉由參考下文中詳細描述的示例性實施方式和圖式能夠更好地理解本申請所請發明的特點和優勢。對圖式簡要說明書如下：
圖1顯示了本申請所述抗腫瘤劑導致皮疹的大鼠模型左側、背部和右側的照片。
圖2顯示了本申請實施例1-96的對照組、迪高替尼組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。
圖3顯示了本申請實施例1-96中的對照組、迪高替尼組的部分皮疹等級結果，其中，Delgo表示迪高替尼。
圖4顯示了本申請實施例97-108中的對照組、迪高替尼組的部分皮疹等級結果，其中，Delgo表示迪高替尼。
圖5顯示了本申請實施例109-136中的對照組、迪高替尼組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。
圖6顯示了本申請實施例137-144中的對照組、迪高替尼組的部分皮疹等級結果，其中，Delgo表示迪高替尼。
圖7顯示了本申請實施例145-157中的對照組、迪高替尼組的部分皮疹等級結果，其中，Delgo表示迪高替尼。
圖8顯示了本申請實施例158-159中的其他皮膚用藥組、迪高替尼組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。
圖9顯示了本申請實施例160-169中的其他皮膚用藥組、迪高替尼組的部分皮疹等級結果，其中，Delgo表示迪高替尼。
以下由特定的具體實施例說明本申請發明的實施方式，所屬技術領域具有通常知識者可由本說明書所公開的內容容易地瞭解本申請發明的其他優點及效果。
[術語定義]
在本申請中，術語“視需要取代的”通常包括兩種情況，即在主體基團中可取代的位置被取代和沒有被取代(未被取代)。該術語“未被取代”是指這樣一種情況，即在主體基團中全部的可取代位置被氫原子取代。
在本申請中，術語“視需要地被選自A組中的相同或不同的1-5個取代基取代的C1-6烷基”包括兩種情況，即C1-6烷基的可取代位置被選自A組中的相同或不同的1-5個取代基取代和沒有被取代(未被取代)。
在本申請中，術語“鹵素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，例如，鹵素原子可以是氟原子或氯原子。
在本申請中，術語“C1-6烷基”通常是指C1-6直鏈或支鏈飽和烴，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基。例如、C1-6烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基等。
在本申請中，術語“C2-6烯基”通常是指含有一個或多個雙鍵的C2-6直鏈或支鏈不飽和烴，例如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、甲基丙烯基(包含1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲基丁烯基(包含1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基等)、戊烯基、甲基戊烯基、己烯基。例如，C2-6烯基可以是乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、甲基丙烯基等。
在本申請中，術語“C1-6亞(伸)烷基”通常是指從以上定義的直鏈C1-6烷基衍生的二價基團，例如亞甲基、亞(伸)乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基。例如，C1-6亞(伸)烷基可以是亞甲基、亞(伸)乙基等。
在本申請中，術語“C6-10芳基”通常是指C6-10芳族烴，例如苯基、1-萘基、2-萘基。例如，C6-10芳基可以是苯基。
在本申請中，術語“C3-10環烷基”通常是指C3-10單環飽和烴，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。例如，C3-10環烷基可以是C3-6環烷基(C3-6環烷基可包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)。
在本申請中，術語“飽和單雜環基，其含有選自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4個雜原子和碳原子，且成環原子數為3-7”通常可以包括環氧乙烷基、硫雜環戊烷基、氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷子基(包括1-吡咯烷基)、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、N-哌啶基(包括1-哌啶基)、嗎啉基、N-嗎啉(包括4-嗎啉基)、硫嗎啉基、N-硫嗎啉(包括4-硫嗎啉基)、哌嗪基、哌嗪子基(包括1-哌嗪基)、六氫-1,3-噁嗪基、高嗎啉、高哌嗪等。
在本申請中，術語“C1-6烷氧基”通常是指C1-6直鏈或支鏈烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊基氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。
在本申請中，術語“C1-6烷氧基羰基”通常是指C1-6直鏈或支鏈烷氧基鍵合在羰基上的基團。例如，C1-6烷氧基羰基可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊基氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、己氧基羰基、4-甲基戊基氧基羰基等。
在本申請中，術語“C1-6烷基羰基氧基”指“C1-6烷基鍵合在羰基上的基團”與氧基鍵合的基團。例如，C1-6烷基羰基氧基可以是乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基等。
在本申請中，術語“C2-6烯基氧基”通常是指其中“C2-6烯基”鍵合在氧基上的基團。例如可以是烯丙氧基、1-丁烯基氧基等。
在本申請中，術語“藥學上可接受的鹽”通常是指本申請所述的式I所示的化合物的任何無毒性鹽，包括與無機酸、有機酸、無機鹼、有機鹼、胺基酸等形成的鹽。與無機酸形成的鹽可以包括與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等形成的鹽。與有機酸形成的鹽可以包括與草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。與無機鹼形成的鹽可以包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。與有機鹼形成的鹽可以包括與甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)甲胺、二環己基胺、N,N’-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡唆、膽鹼、辛可寧、甲葡胺等形成的鹽。與胺基酸形成的鹽可以包括與賴胺酸、精胺酸、天冬胺酸、谷胺酸等形成的鹽。根據已知的方法，各鹽可以藉由使式I所示的化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基酸反應來獲得。
在本申請中，術語“溶劑化物”通常是指溶劑分子與式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽相結合而成的物質，包括水合物。例如，溶劑化物可以是藥學上可接受的溶劑化物，其包括式I所示的化合物的一水合物、二分之一水合物或二水合物，式I所示的化合物的鈉鹽的一水合物，式I所示的化合物的一甲醇合物、一乙醇合物或一乙腈合物，式I所示的化合物的二鹽酸鹽的三分之二乙醇合物等。例如，溶劑化物可以是式I所示的化合物的一水合物。根據已知的方法，可獲得它們的溶劑化物。
在本申請中，式I所示的化合物也可以作為各種“異構體”存在。例如，其幾何異構體包括E-和Z-異構體。如果存在任何不對稱碳原子，則基於該碳原子的立體異構體包括對映異構體和非對映異構體。如果存在任何手性軸，則存在基於該軸的立體異構體。根據情況可以存在互變異構體。因此，本發明的範圍包括所有這些異構體和它們的混合物。
在本申請中，式I所示的化合物還可以藉由同位素(例如，3H、14C、25S等)標記。
在本申請中，式I所示的化合物的前體藥物也是有用的藥物。術語“前體藥物”或“前藥”通常是指具有化學或代謝上可分解的官能團的本申請化合物的衍生物，其在體內給藥後，藉由水解、溶劑分解或生理分解而被轉化成相應的母體化合物，顯示原本的藥效，包括具有非共價鍵的任何複合物和其鹽。術語“母體藥物”通常是指適用於治療主體(例如人類)的任何病症，或控制或改善與本文中描述的任何生理性或病理性病症有關的根本原因或症狀的任何本申請所述的化合物。前藥可以用於實現任何所期望的作用，包括增強母體藥物的特性或改善母體藥物的藥物或藥物動力學特性。存在前藥策略，其提供了調節母體藥 物的體內產生的條件的選擇，所有都視為包括在本文中。前藥例如可用於改善在口服給藥中的吸收，或用於靶向給藥。前體藥物形成的修飾位點包括本發明化合物的任何反應官能團，包括羥基、羧基、胺基、氫硫基等。前藥策略的非限制性實例包括以下的共價附接：可去除基團或基團的可去除部分，例如(但不限於)醯化、磷酸化、膦醯基化、胺基磷酸酯衍生物、醯胺化、還原、氧化、酯化、烷基化、其它羧基衍生物、硫氧基或碸衍生物、羰化或酸酐。
在本申請中，術語“抗體”通常是指對指定蛋白質或肽或其片段有反應性的免疫球蛋白，通常包括兩條相同的長鏈(重鏈)和兩條相同的短鏈(輕鏈)。抗體可以是來自任何類的抗體，包括但不限於IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，及來自任何亞類(例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4)的抗體。抗體可具有選自例如IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的重鏈恆定區。抗體還可具有選自例如kappa(κ)或lambda(λ)的輕鏈。抗體還包括人工修飾的抗體、抗體衍生物、抗體藥物偶聯物、抗體類似物或融合蛋白。
在本申請中，術語“抗原結合片段”通常是指抗體分子的某部分，該部分包含胺基酸殘基，該胺基酸殘基與抗原相互作用並賦予抗體對於抗原的特異性和親和力。抗原結合片段的實例可包括但不限於Fab、Fab’、F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2、scFv、di-scFv和/或dAb。在本申請中，術語“藥學上可接受的載體(carrier)”通常可以包括用作製劑材料所用的各種常用的有機或無機載體，例如，固體製劑的賦形劑、崩解劑、黏結劑、流化劑、潤滑劑，或液體製劑的溶劑介質、增溶劑、懸浮劑、張力劑(tonicity agent)、緩衝劑、無痛劑(soothing agent)。此外，如果需要的話，可以使用包括防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑的添加劑。
在本申請中，術語“抗腫瘤劑”通常是指能夠抑制人體贅生物、尤其是惡性(癌性)病變(例如癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病)發生或發展的任何藥劑。抗腫瘤劑通常藉由細胞殺傷、免疫調控、內分泌調節等途徑，在細胞、分子水平進行作用，達到抑制腫瘤生長或消除腫瘤的目的。抗腫瘤劑可以包括但不限於，細胞毒性劑、細胞生長抑制劑、抗血管生成劑、減瘤劑、化學治療劑、放射治療劑、靶向治療劑、生物反應修飾劑、治療性抗體、癌症疫苗、細胞因子、激素療法、抗轉移劑以及免疫治療劑。應注意，前述抗腫瘤劑的分類並不排除彼此，並且一個抗腫瘤劑可以歸為一個或多個類別。
在本申請中，術語“靶向治療”通常是指的是使用藥物或其他物質的癌症治療，該藥物或其他物質干擾涉及與癌症細胞生長、進展和/或擴散有關的特定分子(“靶標”或“分子靶標”)，而對正常細胞幾乎沒有損害以實現抗腫瘤的作用。在靶向治療中使用的藥物或其他物質可以稱為“靶向治療劑”。相反地，常規的細胞毒素化學療法藥物，針對所有正在分裂的細胞。靶向治療劑的靶標可以是存在於癌細胞中但不存在於正常細胞中的分子(例如蛋白質或核酸，藉由基因突變產生)，或相比於正常細胞在癌細胞中存在更為豐富的分子(例如蛋白質或核酸)，特別是其中與細胞生長或存活有關的那些分子。靶向治療劑的靶標可以是驅動癌症進展的突變分子(例如蛋白質或核酸)。靶向治療劑的靶標可以是染色體異常導致的融合基因或融合蛋白。在本申請中，該靶標可以是腫瘤細胞膜蛋白、腫瘤細胞表面受體、生長因子、激素或細胞外基質分子。該靶標也可以是腫瘤細胞內的蛋白質或核酸分子。在本申請中，有些靶向治療劑可以是免疫治療劑，例如，當靶向治療劑的靶標參與免疫應答時。
在本申請中，術語“酪胺酸激酶抑制劑”通常是指本領域中已知的或將來發現的任何能夠引起酪胺酸激酶的表達、數量或活性降低的物質或試劑，包括任何當其被施用至受試者時，導致了受試者中與酪胺酸激酶活性相關的生物活性的抑制(包括任何酪胺酸激酶與其天然配體結合產生的下游生物效應的抑制)的任何物質。在某些實施方式中，酪胺酸激酶抑制劑可以包括在治療癌症過程中任何能夠阻斷酪胺酸激酶活性或其任何下游生物效應的試劑。例如，該酪胺酸激酶抑制劑可用於治療腫瘤。例如，該酪胺酸激酶抑制劑可以直接抑制酪胺酸激酶的一種或多種功能。例如，該酪胺酸激酶抑制劑可以與編碼酪胺酸激酶的核酸序列結合。例如，該酪胺酸激酶抑制劑可以降低酪胺酸激酶蛋白的轉錄水平。在本申請中，無論在體內還是體外，檢測和/或評價該酪胺酸激酶被抑制的水平的方法在本領域是常見的，並且該方法也可用於鑑定、標準、篩選和/或評價本申請所述的酪胺酸激酶抑制劑。例如，該酪胺酸激酶抑制劑的靶標可以是突變的或非突變的EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、和/或BRCA1/2，或它們的組合。例如，該酪胺酸激酶抑制劑可以抑制選自下組的一種或多種靶標：EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、和/或BRCA1/2，以及它們的突變體。在本申請中，該抑制劑(例如，EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、KIT抑制 劑、FGFR抑制劑、BCRP抑制劑和/或SRC抑制劑)包括減少各靶標表達的試劑，和/或降低各靶標活性的試劑。在本申請中，該抑制劑(例如，EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、KIT抑制劑、FGFR抑制劑、FAK抑制劑、BCRP抑制劑和/或SRC抑制劑)直接作用於各靶標的蛋白和/或編碼各靶標蛋白的核酸。在本申請中，該抑制劑(例如，EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、KIT抑制劑、FGFR抑制劑、FAK抑制劑、BCRP抑制劑和/或SRC抑制劑)包括小分子化合物、蛋白質和/或核酸分子。
在本申請中，術語“免疫治療”通常是指藉由改變機體的免疫反應或免疫應答以治療疾病的方法，包括誘導、增強、抑制或改良免疫反應的疾病治療方法。其藉由作用於免疫系統(例如，免疫效應細胞)。在免疫治療中用於改變機體的免疫反應或免疫應答的藥物或其他物質稱為免疫治療劑。免疫治療劑的實例可以包括但不限於免疫細胞(通常是經修飾的免疫細胞，例如，CAR T細胞)、抗體(例如，單株抗體)、疫苗和/或細胞因子等。該抗體可以是全長抗體或其抗原結合片段、抗體-藥物偶聯物(ADC)。在本申請中，有些免疫治療劑可以是靶向治療劑，例如，當靶向治療劑的靶標參與免疫應答時。
在本申請中，術語“皮膚疾病或病症”通常是指發生在皮膚和皮膚附屬器官(可包括皮膚、指甲和/或黏膜)的疾病或病症。關於皮膚疾病或病症的定義和特徵可以參考國際疾病傷害及死因分類標準第十版(ICD-10)的第XII章第L00-L99塊。在本申請中，該皮膚疾病或病症可以是與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症。在本申請中，該皮膚疾病或病症可以是施用抗腫瘤劑之後產生或 加重的皮膚組織或皮下組織副作用。在本申請中，與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症可以包括脫髮症、體臭、大皰性皮炎、皮膚乾燥、濕疹、多形性紅斑、紅皮病、脂肪萎縮症、發色改變、毛髮質地異常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化過度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改變、指甲變色、指甲丟失、指甲隆起、皮膚疼痛、手足綜合症、光敏感性、搔癢症、紫癜、痤瘡樣皮疹、斑丘疹、頭皮疼痛、皮膚萎縮、皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、皮膚硬結、皮膚潰瘍、Stevens-Johnson綜合症、皮下氣腫、毛細血管擴張、中毒性表皮壞死、皮疹和/或蕁麻疹。關於這些皮膚疾病或病症的定義和等級可以參考任何版本的NCI-CTCAE。
在本申請中，術語“皮膚或皮下組織不良事件”通常是指一種有害的，人們所不希望出現的，由於某種藥物或其他諸如抗癌藥物或手術之類的醫療所造成的與皮膚或皮下組織相關的或體現在皮膚或皮下組織的反應、效應、作用、效果、結果或影響。
在本申請中，術語“與抗腫瘤劑相關”通常是指當該受試者未被施用該抗腫瘤劑時，並不存在和/或並不能被觀察、檢測或診斷到任何由於施用該抗腫瘤劑所帶來的副作用症狀；然而，當該受試者被施用了該抗腫瘤劑，在該施用的同時或者一段時間後(例如，24小時以上、1週以上或更多)出現和/或能夠被觀察、檢測或診斷到由於施用該抗腫瘤劑所帶來的副作用症狀(例如，與施用抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症)。在本申請中，與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症可以是與施用抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症。“與施用抗腫瘤劑相關的 皮膚疾病或病症”通常是指與向受試者施用抗腫瘤劑存在一定相關性的皮膚疾病或病症。
在本申請中，術語“NCI-CTCAE”通常是指美國國家癌症研究所(NCI)發佈的不良事件的標準化定義──不良事件常用術語標準(CTCAE)，用以描述癌症治療患者的器官毒性嚴重程度。隨著科學依據的進步，該標準可以不斷更新。在本申請中，“NCI-CTCAE”可以包括任何一種版本的“NCI-CTCAE”。
本申請中，術語“癌症”通常是指任何由腫瘤或惡性細胞生長、增殖或轉移所介導，並引發實體瘤和非實體瘤的醫學狀況。本申請中所述的癌症可以包括，但不限於，上皮的惡性腫瘤(上皮來源的癌)，肺癌(例如，非小細胞肺癌)、乳腺癌、皮膚癌、膀胱癌、結腸癌、腸道癌、前列腺癌、胰腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、頭頸部癌、胃癌和喉癌。
在本申請中，術語“基本上不影響”通常是指與單獨使用該抗腫瘤劑的治療效果相比，使用本申請所述藥物和該抗腫瘤劑的組合的治療效果相當，或者不產生顯著的劣勢，或者使用本申請所述藥物和該抗腫瘤劑的組合的效果更好(例如，當本申請所述藥物可以增加該抗腫瘤劑的抗腫瘤效果時)。例如，對任意的受試者，與單獨使用該抗腫瘤劑的治療效果相比，使用該藥物和該抗腫瘤劑的組合所導致的腫瘤體積減少的程度是相同的，或者，減少的程度不小於約5%、不小於約4%、不小於約3%、不小於約2%、不小於約1%、不小於約0.5%、不小於約0.1%、不小於約0.01%、不小於約0.001%或更小，或者使用該藥物和該抗腫瘤劑的組合所導致的腫瘤體積減少的程度大於約0.001%、大於約0.01%、大於約0.1%、大於約0.5%、大於約1%、大於約2%、大於約3%、大於約4%、大於約5%或更大。
[發明詳述]
式I所示化合物
一方面，本申請提供了式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症：
Figure 110149135-A0202-12-0029-19
，式I，其中，
Ra可以相同或不同，且各自可以是(1)C1-6烷基，或(2)鹵素原子；
n1可以是0-4的整數；
Rb可以相同或不同，且各自可以是(1)C1-6烷基，或(2)鹵素原子；
n2可以是0-4的整數；
m1可以是0-3的整數；
m2可以是1-4的整數；
Xa=Xb可以是(1)CH=CH，(2)N=CH，或(3)CH=N；
X可以是(1)氮原子，或(2)C-Rd，其中Rd可以是氫原子或鹵素原子；
Rc可以是選自下述(1)-(6)中的基團：(1)氫原子，(2)視需要地被選自下述A組中的相同或不同的1-5個取代基取代的C1-6烷基，(3)-C(=0)-Rc1，(4)-C(=O)-O-Rc2，(5)-C(=O)-NRc3Rc4其中Rc1、Rc2、Rc3和Rc4相同或不同，且各自是氫原子，或(ii)視需要地被選自下述A組中的相同或不 同的1-5個取代基取代的C1-6烷基，或(6)結構為
Figure 110149135-A0202-12-0030-20
的基團，其中，
Ya可以是選自下述(i)-(iii)中的基團：(i)C1-6亞(伸)烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，
環T可以是(i)C6-10芳基，(i)C3-10環烷基，或(iii)飽和單雜環基，其中含有選自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4個雜原子和碳原子，且成環原子數可以為3-7，
Rc5可以相同或不同，且各自是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0-4的整數；
A組可以是由下述基團組成的組：(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C1-6烷氧基羰基，(e)C1-6烷基羰基氧基，和(f)C2-6烯基氧基。
在本申請中，術語“式I所示的化合物”可以稱為“式I化合物”，“式I”。這樣的術語也被定義為包括式I化合物的所有形式，包括水合物、溶劑合物、異構體、結晶和非結晶形式、同晶型、多晶型和代謝物。例如，式I化合物或其藥學上可接受地鹽，可以未溶劑化和溶劑化地形式存在。當溶劑或水的結合力較強時，配合物具有明確地化學計量，其不受濕度影響。但是，當溶劑或水的結合力較弱時，例如在通道溶劑化物和吸濕性化合物中，水/溶劑的含量將取決於濕度和乾燥條件，在這種情況下，非化學計量是常態。
“式I化合物”可具有不對稱碳原子。在本申請中，式I化合物的碳-碳鍵可用實線，實心楔形或點狀楔形表示。使用實線描繪與不對稱碳原子的鍵表示包括該碳原子上的所有可能的立體異構體(例如特定對映異構體、外消旋混 合物等)。本申請的化合物可能包含一個以上的不對稱碳原子。在這些化合物中，使用實線表示與不對稱碳原子的鍵意在表明所有可能的立體異構體均應包括在內。例如，除非另有說明，否則意指式I化合物可以對映體和非對映體或作為外消旋體和混合物存在。表示使用實線描繪與式I化合物中一個或多個不對稱碳原子的鍵，以及使用實心或虛線楔形描述與同一化合物中其他不對稱碳原子的鍵表明存在非對映異構體的混合物。
本申請的化合物可以以包合物或其他配合物的形式存在。在本申請的範圍內可包括複合物，例如包合物、藥物-宿主包合複合物，其中與上述溶劑化物相反，藥物和主體以化學計量或非化學計量的量存在。還包括式I的配合物，其含有兩種或更多種可以化學計量或非化學計量的有機和/或無機組分。所得的絡合物可以被電離、部分被電離或未被電離。
式I的立體異構體包括順式和反式異構體、光學異構體，例如R和S對映異構體，非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構象異構體和互變異構體，式I化合物，包括表現出一種以上類型異構性的化合物；及其混合物(例如外消旋體和非對映體對)。還包括其中抗衡離子具有旋光性的酸加成鹽或鹼加成鹽，例如D-乳酸酯或L-賴胺酸，或外消旋體，例如DL-酒石酸酯或DL-精胺酸。
當任何外消旋物結晶時，可能有兩種不同類型的晶體。第一類是上述外消旋化合物(真正的外消旋體)，其中產生了一種均質形式的晶體，其中含有等莫耳量的兩種對映異構體。第二類是外消旋混合物或團聚體，其中以等莫耳量產生兩種形式的晶體，每種形式包含單個對映體。
式I化合物可以表現出互變異構現象和結構異構現象。例如，式I化合物可以幾種互變異構形式存在，包括烯醇和亞胺形式，以及酮和烯胺形式，以及幾何異構體及其混合物。所有這些互變異構形式都包括在式I化合物的範圍內。互變異構體以互變異構體的混合物形式存在於溶液中。在固體形式中，通常一個互變異構體占主導。即使可以描述一個互變異構體，本發明也包括式I化合物的所有互變異構體。
本申請還可以包括同位素標記的化合物，其與式I中所述相同，但其一個或多個原子被具有不同於自然界已發現的原子質量或質量數的原子取代。可加入式I化合物的同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限於：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素標記的式I化合物，例如其中加入放射性同位素(如3H和14C)，由於其易於製備和可檢測性，可用於藥物和/或受質組織分佈測定。較重的同位素如2H，由於其較大的代謝穩定性，例如在體內半衰期延長或劑量要求降低，可以提供某些治療上的優勢。同位素標記的式I化合物通常可藉由用同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑製備。
本申請的化合物可以以衍生自無機或有機酸的鹽的形式使用。某些化合物由於具有一種或多種鹽的物理性質，具有如在不同溫度和濕度下增強的藥物穩定性，或在水/油中的所需溶解度的優勢。在某些情況下，化合物的鹽也可以用作化合物的分離’純化和/或解析的助劑。
例如，Xa可以為碳原子且Xb可以為碳原子。在某些實施方式中，Xa可以為氮原子且Xb可以為碳原子。例如，Xa可以為碳原子且Xb可以為氮原子。
例如，在式I中：n1可以是0-2的整數；n2可以是0-2的整數；m1可以是0-3的整數；m2可以是1-3的整數；X可以是(1)氮原子，或(2)C-Rd，其中Rd可以是鹵素原子；Rc可以是選自下述(1)-(6)中的基團：(1)氫原子，(2)被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，(3)-C(=O)-Rc1，(4)-C(=O)-O-Rc2，(5)-C(=O)-NRc3Rc4，其中Rc1可以是視需要地被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，Rc2可以是C1-6烷基，Rc3是視需要地被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，Rc4可以是(i)氫原子，或(ii)C1-6烷基，或(6)結構為
Figure 110149135-A0202-12-0033-21
的基團，其中，Ya可以是選自下述(i)-(iii)中的基團：(i)C1-6亞(伸)烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，環T是(i)苯基，(ii)C3-6環烷基，或(iii)吡咯烷基，Rc5可以是(i)氰基，或(ii)硝基，p可以是0或1的整數，A組可以是由下述基團組成的組：(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C1-6烷氧基羰基，(e)C1-6烷基羰基氧基，和(f)C2-6烯基氧基。
例如，m1可以是0或1的整數，m2是1或2的整數。
例如，m1可以為1，m2可以為2，該化合物可以是式II所示的化合物：
Figure 110149135-A0202-12-0033-22
，式II，其中，Ra、Rb、Rc、X、Xa、Xb、n1和n2可以如上述所定義。
例如，m1可以為0，m2可以為2，該化合物可以是式III的化合物：
Figure 110149135-A0202-12-0034-23
，式III，其中Ra、Rb、Rc、X、Xa、Xb、n1和n2可以如上述所定義。
例如，m1可以為0，m2可以為1，該化合物可以是式IV的化合物：
Figure 110149135-A0202-12-0034-24
，式IV，其中Ra可以相同或不同，且各自可以是(1)C1-6烷基，或(2)鹵素原子；
n1可以是0-4的整數；
Rb可以相同或不同，且各自可以是(1)C1-6烷基，或(2)鹵素原子；
n2可以是0-4的整數；
Xa=Xb可以是(1)CH=CH，(2)N=CH，或(3)CH=N；
X可以是(1)氮原子，或(2)C-Rd，其中Rd可以是氫原子或鹵素原子；
Rc可以是選自下述(1)-(6)中的基團：(1)氫原子，(2)視需要地可以被選自下述A組中的相同或不同的1-5個取代基取代的C1-6烷基， (3)-C(=0)-Rc1，(4)-C(=O)-O-Rc2，(5)-C(=O)-NRc3Rc4其中Rc1、Rc2、Rc3和Rc4可以相同或不同，且各自可以是氫原子，或(ii)視需要地被選自下述A組中的相同或不同的1-5個取代基取代的C1-6烷基，或(6)結構為
Figure 110149135-A0202-12-0035-25
的基團，其中，
Ya可以是選自下述(i)-(iii)中的基團：(i)C1-6亞(伸)烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，
環T可以是(i)C6-10芳基，(ii)C3-10環烷基，或(iii)飽和單雜環基，其中可以含有選自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4個雜原子和碳原子，且成環原子數可以為3-7，
Rc5可以相同或不同，且各自是(i)氰基，或(ii)硝基，p可以是0-4的整數；
A組可以是由下述基團組成的組：(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C1-6烷氧基羰基，(e)C1-6烷基羰基氧基，和(f)C2-6烯基氧基。
在本申請中，Xa可以為碳原子且Xb可以為碳原子。在本申請中，Xa可以為氮原子且Xb可以為碳原子。在本申請中，Xa可以為碳原子且Xb可以為氮原子。
在本申請中，在式I中：n1可以是0-2的整數；n2可以是0-2的整數；m1可以是0-3的整數；m2可以是1-3的整數；X可以是(1)氮原子，或(2)C-Rd，其中Rd可以是鹵素原子；Rc可以是選自下述(1)-(6)中的基團：(1)氫原子，(2)被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，(3)- C(=O)-Rc1，(4)-C(=O)-O-Rc2，(5)-C(=O)-NRc3Rc4，其中Rc1可以是視需要地被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，Rc2可以是C1-6烷基，Rc3可以是視需要地被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，Rc4可以是(i)氫原子，或(ii)C1-6烷基，或(6)結構為
Figure 110149135-A0202-12-0036-26
的基團，其中，Ya可以是選自下述(i)-(iii)中的基團：(i)C1-6亞(伸)烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，環T是(i)苯基，(ii)C3-6環烷基，或(iii)吡咯烷基，Rc5是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0或1的整數，A組可以是由下述基團組成的組：(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C1-6烷氧基羰基，(e)C1-6烷基羰基氧基，和(f)C2-6烯基氧基。
在本申請中，該Ra可以是甲基或氟原子。
在本申請中，n1可以是0，1或2的整數。
在本申請中，Rb可以包括甲基或氟原子。
在本申請中，n2可以是0，1或2的整數。
在本申請中，m1可以是0-3的整數。
在本申請中，m2可以是1，2或3的整數。
在本申請中，m1可以是0且m2可以是1，m1可以是0且m2可以是2，m1可以是0且m2可以是3，m1可以是1且m2可以是1，m1可以是1且m2可以是2，m1可以是2且m2可以是1，m1可以是2且m2可以是2，或者，m1可以是3且m2可以是2，
在本申請中，Ra和Rb可以在構成式I的各螺環的除螺碳之外的碳原子上取代，並且沒有被Ra或Rb取代的碳原子用氫原子飽和。對於n1是2以上 的情況，Ra可以分別相同或不同，並且可以分別在相同或不同的位置上取代。此外，對於n2是2以上的情況，Rb可以分別相同或不同，並且可以分別在相同或不同的位置上取代。
在本申請中，該m1和m2可以選自下組：(1)m1為0，m2為3，(2)m1為2，m2為1，(3)m1為2，m2為2，和(4)m1為3，m2為2。
在本申請中，Xa=Xb是CH=CH，X是氮原子。在本申請中，Xa是碳原子，Xb是碳原子，X是氮原子。
在本申請中，n1可以為0，且n2可以為0。在本申請中，n1可以為1，且n2可以為0。在本申請中，n1可以為0，且n2可以為1。在本申請中，n1可以為2，且n2可以為0。在本申請中，n1可以為0，且n2可以為2。
在本申請中，Ra可以為甲基或氟原子。
在本申請中，Rc可以是-C(=O)-Rc1。在本申請中，Rc可以是被一個羥基或氰基取代的C1-6烷基。在本申請中，Rc可以是-C(=O)-Rc3Rc4。
在本申請中，Rc3可以是被一個氰基取代的C1-6烷基，Rc4是氫。
在本申請中，該式I所示的化合物可以選自下組：
Figure 110149135-A0202-12-0037-27
Figure 110149135-A0202-12-0038-28
Figure 110149135-A0202-12-0038-29
和
Figure 110149135-A0202-12-0038-30
。
在本申請中，該式I所示的化合物可以選自下組：
Figure 110149135-A0202-12-0038-31
Figure 110149135-A0202-12-0039-32
Figure 110149135-A0202-12-0039-33
和
Figure 110149135-A0202-12-0039-34
。
在本申請中，該式I所示的化合物可以為
Figure 110149135-A0202-12-0039-35
。
抗腫瘤劑
在本申請中，該抗腫瘤劑可以包括小分子化合物、小分子偶聯物、蛋白質(例如抗體)和/或多核苷酸(例如DNA或RNA)。在本申請中，該抗腫瘤劑可以為靶向治療劑。
在本申請中，該靶向治療劑可以靶向腫瘤抗原。在某些實施方式中，該腫瘤抗原是選自轉化生長因子受體(TGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、調蛋白受體、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)和缺氧誘導因子受體(HIFR)的細胞表面受體。
在本申請中，該靶向治療劑靶向生長因子、激素或細胞外基質分子。在某些實施方式中，該靶向治療劑靶向選自以下組的生長因子、激素或細胞外基質分子：轉化生長因子(TGF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、調蛋白、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、缺氧誘導因子(HIF)、c-Met、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36、膠原蛋白、彈性蛋白、雙糖鏈蛋白聚糖、核心蛋白聚糖、基膜聚糖、多功能蛋白聚糖、基底膜聚糖、C-反應蛋白、ApoE和層黏連蛋白。
在本申請中，該靶向治療劑靶向選自以下組的腫瘤抗原：EGFR突變體、HER2/neu、HER3、HER4、CD4、CD19、CD20、CD22、CD29b、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD70、CD79b、CD123、CD138、CD200、CD276、CXCR3、CXCR5、CCR3、CCR4、CCR9、CRTH2、PMCH、內質網素、CS1、CEA、間皮素、G250、MUC1、MUC16、PSMA、ADAM17、EPCAM、EphA2、MCSP、GPA33、NAPi2b、STEAP1、CEACAM1、CEACAM5、GPNMB和TROP。
在本申請中，該抗腫瘤劑可以為酪胺酸激酶抑制劑。在本申請中，該抗腫瘤劑可以為小分子酪胺酸激酶抑制劑、特異性結合酪胺酸激酶的蛋白大分子、抑制酪胺酸激酶表達的RNAi、酪胺酸激酶捕獲劑、降低酪胺酸激酶表達量的試劑和/或抑制酪胺酸激酶表達的反義寡核苷酸。
在本申請中，該靶向治療劑可以靶向腫瘤細胞內部、表面和/或外部的蛋白質和/或核酸分子。在本申請中，該靶向治療劑可以靶向選自下組的一 種或多種靶點：EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它們的突變體。
在本申請中，該靶向治療劑可以包括激素療法、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑和/或毒素遞送分子。激素療法的作用是防止人體產生激素或干擾激素的作用。信號轉導抑制劑可阻止參與信號轉導的分子的活性。基因表達調節劑能夠修飾在控制基因表達中起作用的蛋白質的功能。凋亡誘導劑能夠導致癌細胞經歷稱為細胞凋亡的受控細胞死亡過程。血管生成抑制劑可阻止新血管向腫瘤的生長(腫瘤血管生成)。
本申請中，該靶向治療劑可以靶向選自下組的蛋白和/或基因，或它們的突變體：EGFR、MEK、ALK、BTK、PI3K、AKT、VEGFR、mTOR、HDAC、KIT、FGFR、FAK、BCRP和/或SRC，以及它們的組合。在本申請中，該靶向治療劑可以為EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、KIT抑制劑、FGFR抑制劑、FAK抑制劑、BCRP抑制劑和/或SRC抑制劑。本申請中，該靶向治療劑可以為EGFR抗體、MEK抗體、ALK抗體、BTK抗體、PI3K抗體、AKT抗體、VEGFR抗體、mTOR抗體、HDAC抗體、KIT抗體、FAK抗體、FGFR抗體、BCRP抗體和/或SRC抗體。
在本申請中，該靶向治療劑可以為多靶點抑制劑。在本申請中，該靶向治療劑可以同時靶向兩個或兩個以上靶點。例如，該靶向治療劑可以同時靶向EGFR和cMET，同時靶向ALK和EGFR，同時靶向BCR和ABL，同時靶 向VEGFR、EGFR和ABL，同時靶向EGFR、FGFR和VEGFR，同時靶向VEGFR、FGFR和c-KIT，同時靶向PI3K和BCRP，或者，同時靶向braf和VEGFR。例如，該靶向治療劑可以為EGFR/cMET抑制劑。EGFR/cMET抑制劑同時靶向抑制EGFR和cMET。
在本申請中，該靶向治療劑可以選自下組：阿法替尼、達可替尼、奧希替尼、EAI045、吉非替尼、阿美替尼、吡咯替尼、布加替尼、奈拉替尼、奧莫替尼、博舒替尼、埃克替尼、凡達他尼、拉帕替尼、艾氟替尼、BPI-7711、莫博替尼、度維替尼、佐利非替尼、瓦利替尼、歐布替尼、替拉魯替尼、澤布替尼、阿卡替尼、依布替尼、達沙替尼、匹托布替尼、托來布替尼、利札布替尼、非奈布替尼、依沃布替尼、司美替尼、比美替尼、考比替尼、曲美替尼、瑞格菲尼、GSK-1120212、阿培利司、杜維利司、考潘利司、艾得拉利司、去甲替林、因納伏利司、達克利司、阿托利司、帕薩利司、布帕利司、瑞格色替、恩札妥林、帕克沙利司、來尼利司、依帕他色替、佐他莫司、昔羅莫司、依維莫司、坦昔羅莫司、索拉非尼、阿帕替尼、倫伐替尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿昔替尼、尼達尼布、布利尼布、瓦他拉尼、呋喹替尼、達拉非尼、威羅非尼、恩考非尼、帕唑帕尼、克唑替尼、帕濱司他、厄洛替尼、利妥昔單抗、帕尼單抗、西妥昔單抗、替昔木單抗、厄豐單抗、BA-3071、MEDI-5752、地法替尼、則伏利單抗、凱得寧單抗、BCD-217、依匹單抗、曲美利木單抗、夸凡單抗、阿替利珠單抗、度伐魯單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、匹博利珠單抗、納武單抗、阿米凡妥單抗、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart抗-EGFR/cMet、Genentech抗-met/EGFR、Samsung抗-EGFR/cMet、Merck serono抗-cmet/egfr、GB263和拉澤替尼，以及它們的組合。
在本申請中，該抗腫瘤劑可以為免疫治療劑。在本申請中，該免疫治療劑能夠利用免疫系統殺傷腫瘤細胞。在本申請中，該免疫治療劑可以是能夠特異性識別和/或結合腫瘤細胞表面特定分子(例如，靶分子)的抗體。單株抗體與靶分子的結合導致表達該靶分子的細胞的免疫破壞。在本申請中，該免疫治療劑可以是能夠特異性識別和/或結合免疫細胞(例如，T細胞、B細胞、NK細胞)的抗體，其能夠與免疫細胞結合，以幫助這些細胞更好地殺死腫瘤細胞。傳遞有毒分子的單株抗體可特異性導致腫瘤細胞死亡。一旦抗體與靶細胞結合，與抗體相連的毒性分子(例如放射性物質或有毒化學物質)就會被細胞吸收，最終殺死該細胞。毒素不會影響缺乏抗體靶標的細胞，即體內的絕大多數細胞。特異性識別或結合腫瘤抗原的抗體、癌症疫苗和基因療法有時會被視為靶向療法，因為它們會干擾特定癌細胞的生長。
例如，本申請所述的免疫治療劑可以是靶向免疫檢查點的試劑。例如，本申請所述的免疫治療劑可以是免疫檢查點抑制劑。例如，本申請所述的免疫治療劑可以是PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑和/或CTLA-4抑制劑。
在本申請中，該免疫治療及可以是抗體，例如，單株抗體。在本申請中，該免疫治療劑可以是抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體和/或抗CTLA-4抗體。
在本申請中，該免疫治療劑可以是依匹單抗、匹博利珠單抗和納武單抗，以及它們的組合。
在本申請中，該抗腫瘤劑(例如，該免疫治療劑和/或靶向治療劑)可以單獨使用。
在本申請中，該抗腫瘤劑(例如，該免疫治療劑和/或靶向治療劑)可以和一種或多種其他療法聯用。在某些實施方式中，該其他療法包括手術、放療和/或化療等其他抗腫瘤療法。
皮膚疾病或病症
在本申請中，式I所示的化合物可以預防、緩解和/或治療受試者中與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)。在本申請中，與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症可以指該皮膚疾病或病症由施用該抗腫瘤劑引起，該皮膚在施用該抗腫瘤劑之後產生或加重。在沒有預防或治療實施的情況下，該皮膚疾病或病症會在該抗腫瘤劑施用約1小時後、約2小時後、約3小時後、約4小時後、約5小時後、約6小時後、約7小時後、約8小時後、約9小時後、約10小時後、約11小時後、約12小時後、約1天後、約2天後、約4天後、約7天後、約2週後、約3週後、約1個月後、約2個月後或更久後出現或加重。
例如，受試者在施用該抗腫瘤劑之前，已患有該皮膚疾病或病症，在施用該抗腫瘤劑後，該皮膚疾病或病症的嚴重程度加重。例如，該嚴重程度加重可以是指，根據CTCAE第5版的標準，該皮膚疾病或病症(例如，皮疹)的嚴重程度從第1級升為第2級、從第1級升為第3級、從第1級升為第4級、從第1級升為第5級、從第2級升為第3級、從第2級升為第4級、從第2級升為第5級、從第3級升為第4級、從第3級升為第5級或從第4級升為第5級。
例如，受試者在施用該抗腫瘤劑之前，不患有該皮膚疾病或病症，在施用該抗腫瘤劑後，患有該皮膚疾病或病症。例如，根據CTCAE第5版的標準，該受試者患有該皮膚疾病或病症的嚴重程度為第1級、第2級、第3級、第4級或第5級。
該皮膚疾病或病症可包括皮膚或皮下組織疾病，該皮膚疾病或病症的評價標準可參考CTCAE第5版。
在本申請中，該皮膚疾病或病症可包括脫髮症、體臭、大皰性皮炎、皮膚乾燥、濕疹、多形性紅斑、紅皮病、脂肪萎縮症、發色改變、毛髮質地異常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化過度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改變、指甲變色、指甲丟失、指甲隆起、皮膚疼痛、手足綜合症、光敏感性、搔癢症、紫癜、痤瘡樣皮疹、斑丘疹、頭皮疼痛、皮膚萎縮、皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、皮膚硬結、皮膚潰瘍、Stevens-Johnson綜合症、皮下氣腫、毛細血管擴張、中毒性表皮壞死、皮疹和/或蕁麻疹。例如，該皮膚疾病或病症可以是皮疹。
在本申請中，該皮膚疾病或病症可包括與抗腫瘤劑相關的脫髮症、與抗腫瘤劑相關的體臭、與抗腫瘤劑相關的大皰性皮炎、與抗腫瘤劑相關的皮膚乾燥、與抗腫瘤劑相關的濕疹、與抗腫瘤劑相關的多形性紅斑、與抗腫瘤劑相關的紅皮病、與抗腫瘤劑相關的脂肪萎縮症、與抗腫瘤劑相關的發色改變、與抗腫瘤劑相關的毛髮質地異常、與抗腫瘤劑相關的多毛症(hirsutism)、與抗腫瘤劑相關的多汗症(hyperhidrosis)、與抗腫瘤劑相關的角化過度症、與抗腫瘤劑相關的肥大症(hypertrichosis)、與抗腫瘤劑相關的少汗症(hypohidrosis)、與抗腫瘤劑相關的脂肥大、與抗腫瘤劑相關的指甲改變、與抗腫瘤劑相關的指甲變色、與抗腫瘤劑相關的指甲丟失、與抗腫瘤劑相關的指甲隆起、與抗腫瘤劑相關的皮膚疼痛、與抗腫瘤劑相關的手足綜合症、與抗腫瘤劑相關的光敏感性、與抗腫瘤劑相關的搔癢症、與抗腫瘤劑相關的紫癜、與抗腫瘤劑相關的痤瘡樣皮 疹、與抗腫瘤劑相關的斑丘疹、與抗腫瘤劑相關的頭皮疼痛、與抗腫瘤劑相關的皮膚萎縮、與抗腫瘤劑相關的皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、與抗腫瘤劑相關的皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、與抗腫瘤劑相關的皮膚硬結、與抗腫瘤劑相關的皮膚潰瘍、與抗腫瘤劑相關的Stevens-Johnson綜合症、與抗腫瘤劑相關的皮下氣腫、與抗腫瘤劑相關的毛細血管擴張、與抗腫瘤劑相關的中毒性表皮壞死、與抗腫瘤劑相關的皮疹和/或蕁麻疹。例如，該與抗癌劑相關的皮膚疾病或病症可以是與抗癌劑相關的皮疹。
例如，該皮疹的病理表現可包括皮膚表皮生長和/或分化的明顯改變、角質細胞終末分化的改變在、受影響和未受影響的皮膚中都可以看到緻密的角膜塑形和表皮角化不全、皮脂腺和/或毛囊漏斗的損傷、有或無感染跡象、表皮屏障受損、表皮角膜下裂、細胞因子產生、炎性細胞浸潤(如中性粒細胞、淋巴細胞)、細菌感染、毛細血管擴張、色素沉著和/或緻密的上皮發炎性通透性。
例如，該皮疹的臨床表現可以為紅斑、皮膚乾燥、搔癢、鱗狀的斑塊、壓痛、灼熱感、裂痕、膿皰、濾泡、潰瘍、膿腫、紅色凸起和/或膿性病變。
例如，該皮疹的發生部位可以為表皮，例如，包括皮膚的脂溢性區域。例如，該皮疹的發生部位可以包括頭皮、面部、頸部、胸部、上背部、四肢、下背部、腹部、臀部、牙周區域、腹部、手掌、腳掌、指甲和/或黏膜。
皮疹的嚴重程度分級可以根據美國國家癌症研究所發佈的常見不良事件術語標準(CTCAE)進行劃分，該標準是癌症治療臨床試驗和其他腫瘤學設置中的不良事件的標準分類和嚴重度的分級標準(NCI-CTCAE V5.0)。在一些實施方式中，該上皮組織疾病的嚴重程度可以為依據NCI-CTCAE V5.0中 的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、第4級或其以上、或者第5級。皮膚疾病或病症的嚴重程度可以取決於該抗腫瘤劑的類型和劑量。
皮疹的嚴重程度分級也可以根據美國臨床腫瘤學會(ASCO)臨床實踐指南劃分(參考https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6481621/)，該指南將皮疹(例如，免疫治療劑引起的皮疹)劃分為4個等級。在一些實施方式中，該上皮組織疾病的嚴重程度可以為依據ASCO指南中的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、或第4級。皮膚疾病的嚴重程度可以取決於該抗腫瘤劑(例如，免疫治療劑)的類型和劑量。
在本申請中，在施用了本申請的式I所示的化合物後，受試者的與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症的嚴重程度得到了緩解。在本申請中，該緩解通常可以指該受試者的皮膚疾病或病症的發作或發展被推遲。在本申請中，施用式I所示的化合物後，受試者的皮膚疾病或病症症狀可以減輕。例如，根據NCI-CTCAE的標準，施用式I所示的化合物後，受試者的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)的症狀可以從第5級降為第4級、從第5級降為第3級、從第5級降為第2級、從第5級降為第1級、從第4級降為第3級、從第4級降為第2級、從第4級降為第1級、從第3級降為第2級、從第3級降為第1級或從第2級降為第1級。例如，根據ASCO指南，施用式I所示的化合物後，受試者的皮膚疾病(例如，皮疹)的症狀可以從第4級降為第3級、從第4級降為第2級、從第4級降為第1級、從第3級降為第2級、從第3級降為第1級或從第2級降為第1級。
在本申請中，施用式I所示的化合物後，受試者的皮膚疾病或病症的症狀可以消除。但不排除停用所示式I所示的化合物後，該皮膚疾病或病症再次復發或加重的情況。
在本申請中，該皮膚疾病或病症可以包括由一種該抗腫瘤劑單獨使用相關的皮膚或皮下組織疾病。
在本申請中，該皮膚疾病或病症可以包括由兩種或兩種以上該抗腫瘤劑聯合使用相關的皮膚或皮下組織疾病。
在本申請中，該皮膚疾病或病症可以包括由該抗腫瘤劑與一種或多種其他療法聯合使用相關的皮膚疾病和皮下組織疾病。在某些實施方式中，該其他療法包括手術、放療和/或化療等其他抗腫瘤療法。
治療方法和組成物
本申請中使用的術語“預防”通常是指預防疾病或其一種或多種症狀的發作，復發或擴散。在本申請中“預防”可以與“預防性治療”互換使用。在某些實施方案中，“預防”通常是指在症狀發作之前，在有或沒有本申請所述的其他藥物的情況下，向患有本申請所述的疾病或病症的患者提供本申請所述的藥物的治療。在某些實施方案中，具有特定疾病家族史的患者可以作為預防方案的候選者。在某些實施方案中，有復發症狀史的患者也是潛在的預防對象。
本申請中使用的術語“治療”通常是指消除或改善疾病，或與疾病相關的一種或多種症狀。在一些實施方式中，治療通常是指藉由向患有這種疾病的患者施用一種或多種治療劑而使得疾病消除或緩解。在一些實施方式中，“治療”可以是在特定疾病的症狀發作後，在其他治療劑存在或不存在的情況下施用藥物。
本申請中使用的術語“受試者”通常是指需要診斷、預後、改善、預防、緩解和/或治療疾病的人或非人動物(包括哺乳動物)，特別是需要式I所 示的化合物治療、緩解或預防的那些受試者。在一些實施方式中，該受試者可以包括癌症患者。例如，該癌症患者可以曾經、正在和/或將來被施用抗腫瘤劑。
在一些實施方式中，該受試者可以是人或非人哺乳動物。非人哺乳動物可以包括任何除人之外的哺乳動物物種，例如家畜動物(例如，牛、豬、羊、雞、兔或馬)，或齧齒類動物(例如，大鼠和小鼠)，或靈長類動物(例如，大猩猩和猴子)，或家養動物(例如，狗和貓)。“受試者”可以是雄性或者雌性，也可以是不同年齡階段。
本申請中使用的術語“有效量”通常是指可以緩解或者消除受試者的疾病或症狀，或者可以預防性地抑制或防止疾病或症狀發生的藥物的量。有效量可以是將受試者的一種或多種疾病或症狀緩解到一定程度的藥物的量；可以將那些跟疾病或症狀成因相關的一種或多種生理或生物化學參數部分或完全恢復到正常的藥物的量；和/或可以降低疾病或症狀發生的可能性的藥物的量。
在本申請中，式I所示的化合物的給藥部位可以不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。例如，該給藥部分可以不為癌症的原發部位。又例如，該給藥部分可以不為癌症的轉移部位。例如，該轉移部位可以包括淋巴轉移、血管轉移和/或種植性轉移導致的癌症轉移的發生部位。在一些實施方式中，該轉移部位可以包括骨、腦、肝、胃和/或肺。又例如，該給藥部分可以不為癌症的復發部位。
本申請所述的式I所示的化合物可以藉由本領域已知的給藥方式給藥，例如注射給藥(例如，皮下、腹腔、關節內、動脈內、鞘內、胸骨內、鞘內、病灶內、顱內、肌肉、皮內以及靜脈推注或者滴注)或非注射給藥(例如，口服、鼻腔、舌下、陰道、直腸或外用給藥)。本申請的式I所示的化合物可以 以藥物組合或試劑盒的形式施用。在一些實施方案中，本申請所述的式I所示的化合物可以與抗腫瘤劑以相同的給藥途徑給藥或者以不同的給藥途徑給藥。在一些實施方式中，該藥物或該式I所示的化合物被製備為用於局部皮膚施用。例如在本申請中，該藥物或該式I所示的化合物可以被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。例如本申請中，該藥物或該式I所示的化合物被製備的透皮給藥劑型，可以是溶液型透皮製劑(乳膏、凝膠、軟膏、糊劑等)，也可以是混懸型透皮製劑(乳膏、凝膠、軟膏、糊劑等)。
在本申請中，該藥物和/或式I所示的化合物可以被製備為適用於口服給藥。例如，該式I所示的化合物可可以藉由透皮給藥和/或局部給藥，該抗腫瘤劑可以藉由口服或注射給藥。
在一些實施方案中，本申請所述的式I所示的化合物可以與該抗腫瘤劑共同施用。在一些實施方式中，該式I所示的化合物可以在受試者接受了該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用。在某些實施方案中，該式I所示的化合物可以作為多劑量方案的一部分與該抗腫瘤劑分別施用。在一些實施方案中，該式I所示的化合物可以與該抗腫瘤劑可以同時給藥。在同時給藥的實施方式中，這些式I所示的化合物可以是單一劑型的一部分，其與目前公開的該抗腫瘤劑混合成為單一組成物。在另一些實施方案中，這些式I所示的化合物可以作為單獨的劑量給予，與該抗腫瘤劑大約同時施用。
在該式I所示的化合物與該抗腫瘤劑間隔給藥的實施方式中，該式I所示的化合物可以在施用該抗腫瘤劑之前或之後間隔給藥。該間隔的時間可以為1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2 小時、3小時、4小時、5小時、6小時、12小時、18小時、1天、2天、3天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月或更長。
在一些實施方式中，該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以作為藥物或藥物組合的一部分而被施用。在一些實施方式中，該藥物可包括該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物和一種或多種藥學上可接受的載體。
在一些實施方式中，該藥物組合或試劑盒可包含1)該抗腫瘤劑；以及2)該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物。在一些實施方式中，該抗腫瘤劑可以與該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物彼此不混合。例如，該抗腫瘤劑可以與該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物各自獨立地存在於單獨的容器中。例如，該抗腫瘤劑可以被分裝在一個試劑瓶中，而該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物可以被分裝在另一個試劑瓶中。
在本申請所述的藥物組合或試劑盒中，2)中的該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以預防或治療1)中的該抗腫瘤劑引起的疾病或病症。在本申請所述的藥物組合或試劑盒中，2)中的該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物基本上不影響1)中的該抗腫瘤劑的治療效果。
在本申請中，該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物，和該抗腫瘤劑的給藥頻率可以相同或不同。
在本申請中，式I所示的化合物的濃度可以為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)，例如，可以為約0.001%(w/w)至約40%(w/w)、約0.001%(w/w)至約30%(w/w)、約0.001%(w/w)至約20%(w/w)、約0.001%(w/w)至約10%(w/w)、約0.01%(w/w)至約9%(w/w)、約0.01%(w/w)至約8%(w/w)、約0.01%(w/w)至約7%(w/w)、約0.01%(w/w)至約6%(w/w)、約0.01%(w/w)至約5%(w/w)、約0.01%(w/w)至約4%(w/w)、約0.01%(w/w)至約3%(w/w)、約0.01%(w/w)至約2%(w/w)、約0.01%(w/w)至約1%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.1%(w/w)或約0.01%(w/w)至約0.05%(w/w)。又例如，本申請提供的式I所示的化合物的濃度可以為約0.01%(w/w)至約0.05%(w/w)、約0.01%(w/w)至約1%(w/w)、約0.01%(w/w)至約2%(w/w)、約0.01%(w/w)至約5%(w/w)、約0.05%(w/w)至約1%(w/w)、約1%(w/w)至約2%(w/w)、、約2%(w/w)至約5%(w/w)或約0.2%(w/w)至約5%(w/w)。
在本申請中，該藥物還可包括一種或多種藥學上可接受的載劑(carrier)。藥學上可接受的載劑可以包括但不限於，例如，藥學可接受的液體、凝膠或固體載劑、水相介質、非水相介質、抗微生物物質、等滲物質、緩衝液、抗氧化劑、麻醉劑、懸浮劑/分散劑、螯合劑、乳化劑、稀釋劑、佐劑、輔料、無毒輔助物質、填充劑、黏合劑、崩解劑、緩衝液、防腐劑、潤滑劑、攪味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑、其他本領域公知的組分或以上的多種組合。
另一方面，本申請提供了預防、緩解和/或治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症的方法，其包括向有需要的受試者施用本申請所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物。
另一方面，本申請提供了預防、緩解和/或治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症的方法，其包括向有需要的受試者施用化合物
Figure 110149135-A0202-12-0053-36
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。
另一方面，本申請提供了本申請所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物，其用於預防、緩解和/或治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症。
另一方面，本申請提供了化合物
Figure 110149135-A0202-12-0053-38
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物，其用於預防、緩解和/或治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。
另一方面，本申請提供了式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物，其用於預防、緩解和/或治療受試者中與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。
另一方面，本申請提供了
Figure 110149135-A0202-12-0054-39
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物在製備藥物中的用途，其用於預防、緩解和/或治療受試者中與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。
另一方面，本申請提供了藥物組合，其包括本申請所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物和抗腫瘤劑。
另一方面，本申請提供了藥物組合，其包括化合物
Figure 110149135-A0202-12-0054-40
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物和抗腫瘤劑。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。
另一方面，本申請提供了試劑盒，其包括本申請所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物和抗腫瘤劑。
另一方面，本申請提供了試劑盒，其包括化合物
Figure 110149135-A0202-12-0054-41
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物和抗腫瘤劑。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。
另一方面，本申請提供了該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與EGFR抑制劑相關的皮膚疾病或病症。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。例如，該式I所示的化合物可以為
Figure 110149135-A0202-12-0055-42
。
另一方面，本申請提供了該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與MEK抑制劑相關的皮膚疾病或病症。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。例如，該式I所示的化合物可以為
Figure 110149135-A0202-12-0055-43
。
另一方面，本申請提供了該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與VEGFR抑制劑相關的皮膚疾病或病症。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。例如，該式I所示的化合物可以為
Figure 110149135-A0202-12-0055-44
。
另一方面，本申請提供了該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、 緩解和/或治療受試者中與PI3K抑制劑相關的皮膚疾病或病症。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。例如，該式I所示的化合物可以為
Figure 110149135-A0202-12-0056-45
。
另一方面，本申請提供了該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與免疫檢查點抑制劑相關的皮膚疾病或病症。例如，該皮膚疾病或病症可以為皮疹。例如，該式I所示的化合物可以為
Figure 110149135-A0202-12-0056-46
。
另一方面，本申請提供了一種方法，該方法包括下述步驟：
1)監測被施用抗腫瘤劑的受試者的皮膚疾病或病症；
2)當該監測顯示該受試者出現與施用該抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症時，向該受試者施用本申請式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物
Figure 110149135-A0202-12-0056-47
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物(例如)可以為局部施用和/ 或透皮施用。在某些實施方式中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0057-48
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物)的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。在某些實施方式中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0057-49
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物的給藥頻率可以為1天1次、1天2次或1天3次。在某些實施方式中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0057-50
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物的給藥週期可以為1週至3週。
在某些實施方式中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0057-51
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用，給藥濃度可以為約0.01%-約5%，給藥頻率可以為1天1次、1天2次或1天3次(例如，1天1次)，且給藥週期可以為1週至3週。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0058-52
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療免疫治療劑(例如，PD-1抗體、PD-L1抗體和/或CTLA-4抗體)相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0058-53
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.01%-約5%。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0058-54
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療PD-1/PD-L1抑制劑(例如，匹博利珠單抗和/或納武單抗)相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0058-55
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.5%。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0059-57
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療CTLA-4抑制劑(例如，依匹單抗)相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且化合物
Figure 110149135-A0202-12-0059-58
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.5%。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0059-59
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑聯用(例如，依匹單抗和納武單抗聯用)相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0059-60
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.5%。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0060-61
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療靶向治療抑制劑(例如，酪胺酸酶抑制劑)相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0060-62
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0060-63
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療EGFR抑制劑(包括小分子化合物和/或抗EGFR抗體)相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0060-64
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0061-65
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療阿法替尼相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0061-66
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0061-67
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療厄洛替尼相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0061-68
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.5%-約2%。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0062-69
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療奧希替尼相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0062-70
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.05%-約5%。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0062-71
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療西妥昔單抗相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0062-72
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.05%-約5%。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0063-73
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療帕尼單抗相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0063-74
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.05%-約1.5%。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0063-75
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療VEGFR抑制劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0063-76
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%(例如，約0.05%-約2.0%)。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0064-77
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療索拉非尼相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0064-78
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.05%。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0064-79
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療阿帕替尼相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0064-80
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.05%。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0065-81
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療MEK抑制劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0065-82
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%(例如，約0.5%-約2.0%)。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0065-83
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療ALK抑制劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0065-84
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%(例如，約0.5%-約1.5%)。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0066-85
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療FGFR抑制劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0066-86
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0066-87
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療mTOR(例如mTORC1和/或mTORC2)抑制劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0066-88
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0067-89
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療BTK抑制劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0067-90
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%(例如，約0.5%-約5.0%)。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0067-91
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療PI3K抑制劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0067-92
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%(例如，約0.5%-約5.0%)。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0068-93
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療FAK抑制劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0068-94
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%(例如，約0.1%-約5.0%)。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0068-95
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療地法替尼相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0068-96
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.1%-約5.0%。
在本申請中，該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0069-97
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療EGFR/Met雙靶點抑制劑相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該式I所示的化合物(例如
Figure 110149135-A0202-12-0069-98
)或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，給藥濃度可以為約0.05%-約5%(例如，約0.05%-約1.5%)。
例如，化合物
Figure 110149135-A0202-12-0069-99
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以用於治療阿米凡妥單抗相關的皮膚疾病或病症(例如，皮疹)，且該化合物
Figure 110149135-A0202-12-0069-100
或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體、或其溶劑化物可以為局部施用和/或透皮施用。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.01%-約5%。例如，該化合物的給藥濃度可以為約0.05%-約1.5%。
不欲被任何理論所限，下文中的實施例僅僅是為了闡釋本申請發明的各個技術方案，而不用於限制本申請發明的範圍。
[實施例]
實施例1-96：在大鼠動物模型上驗證迪高替尼預防小分子抗腫瘤劑產生皮疹的實驗
構建大鼠動物皮疹模型。向6週雌性SD大鼠每日給予抗腫瘤劑，若干天後，大鼠的背部大面積出現皮疹(照片如圖1所示)。出現皮疹的部位沒有左右的差異，兩側出現皮疹的程度相似，與在人體上的病症相接近。因此，大鼠是非常好的用於模擬抗腫瘤劑引起皮疹的動物模型。
SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀剃除乾淨，然後進行給藥實驗。抗腫瘤劑溶解在合適的溶劑中，對所有大鼠進行灌胃/注射給藥，給藥方式、劑量及頻次如表1所示。實驗分為迪高替尼組和對照組。大鼠給予抗腫瘤劑後，對迪高替尼組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹迪高替尼的藥膏(濃度如表1所示，約0.5g)；對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏(約0.5g)；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠正常飼養。迪高替尼和空白基質軟膏每天塗藥一次。重複給抗腫瘤劑和塗抹藥膏的實驗，直到對照組出現明顯的皮疹，此時將迪高替尼組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。
表1列出了各種抗腫瘤劑和迪高替尼軟膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，相對緩解率欄的數值=迪高替尼組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/迪高替尼組大鼠的總數量×100%)。
Figure 110149135-A0202-12-0071-101
Figure 110149135-A0202-12-0072-102
Figure 110149135-A0202-12-0073-103
Figure 110149135-A0202-12-0074-105
Figure 110149135-A0202-12-0075-107
Figure 110149135-A0202-12-0076-108
Figure 110149135-A0202-12-0077-109
Figure 110149135-A0202-12-0078-110
Figure 110149135-A0202-12-0079-111
圖2顯示了表1中對照組、迪高替尼組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。圖3顯示了實驗終點時迪高替尼組和對照組的部分皮疹等級結果。
從表1和圖2及圖3的結果可以看出：迪高替尼軟膏能夠有效地預防小分子抗腫瘤劑引起的皮疹。
實施例97-108：在大鼠動物模型上驗證迪高替尼預防抗體類抗腫瘤劑產生皮疹的實驗
SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀剃除乾淨，然後進行給藥試驗。實驗分為迪高替尼組和對照組。抗體類抗腫瘤劑給藥頻次、劑量、注射速度見表2。實驗過程中，迪高替尼組每天對大鼠背部(約3cm*3cm)塗迪高替尼軟膏，對照組對大 鼠背部(約3cm*3cm)塗空白基質軟膏(約0.5g)，塗藥後用固定筒將大鼠固定4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放鼠回籠正常飼養，軟膏每天塗抹一次。待對照組出現明顯的皮疹時結束實驗。統計實驗終點時迪高替尼組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。
表2列出了各種抗體類抗腫瘤劑和迪高替尼軟膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，相對緩解率欄的數值=迪高替尼組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/迪高替尼組大鼠的總數量×100%)。
Figure 110149135-A0202-12-0081-113
Figure 110149135-A0202-12-0082-115
Figure 110149135-A0202-12-0083-116
圖4顯示了實驗終點時迪高替尼組和對照組的部分皮疹等級結果。
從表2和圖4的結果可以看出：迪高替尼軟膏能夠有效地預防抗體類抗腫瘤劑引起的皮疹。
實施例109-136：在大鼠動物模型上驗證迪高替尼治療小分子抗腫瘤劑產生皮疹的實驗
SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀剃除乾淨，然後進行實驗。小分子抗腫瘤劑溶解在相應的溶劑中，進行給藥實驗，種類、給藥劑量、方式及頻次如表3所示。每天持續給抗腫瘤劑，直到大鼠出現皮疹的症狀，此時開始進行治療實驗。實驗分為迪高替尼組和對照組。治療實驗過程中，繼續進行抗腫瘤劑的給藥實驗，每 天一次對迪高替尼組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹迪高替尼軟膏，對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。重複給抗腫瘤劑及軟膏塗抹實驗，將實驗終點時迪高替尼組皮膚恢復正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效治療皮疹大鼠的隻數。
表3列出了各種小分子抗腫瘤劑和迪高替尼軟膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，相對緩解率欄的數值=迪高替尼組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/迪高替尼組大鼠的總數量×100%)。
Figure 110149135-A0202-12-0085-117
Figure 110149135-A0202-12-0086-119
Figure 110149135-A0202-12-0087-120
圖5顯示了表3中對照組、迪高替尼組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。圖6顯示了實驗終點時迪高替尼組和對照組的皮疹等級。
從表3和圖5及圖6中的結果可以看出：迪高替尼軟膏能夠有效的治療小分子抗腫瘤劑引起的皮疹。
實施例137-144：在大鼠動物模型上驗證迪高替尼治療抗體類抗腫瘤劑產生皮疹的實驗
SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀剃除乾淨，然後進行給藥試驗。實驗分為迪高替尼組和對照組。抗體類抗腫瘤劑給藥頻次、劑量、注射速度見表4。持續進行抗體類抗腫瘤劑的給藥實驗，直到大鼠出現皮疹的症狀，此時開始進行治療實 驗。實驗分為迪高替尼組和對照組。治療實驗過程中，繼續進行抗體類抗腫瘤劑的給藥實驗，每天一次對迪高替尼組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹迪高替尼軟膏，對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。重複給抗體類抗腫瘤劑和軟膏塗抹實驗，將實驗終點時迪高替尼組皮膚恢復正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效治療皮疹大鼠的隻數。
表4列出了各種抗體類抗腫瘤劑和迪高替尼軟膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，相對緩解率欄的數值=迪高替尼組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/迪高替尼組大鼠的總數量×100%)。
Figure 110149135-A0202-12-0089-122
Figure 110149135-A0202-12-0090-123
圖7顯示了實驗終點時迪高替尼組和對照組的皮疹等級。
從表4和圖7中的結果可以看出：迪高替尼軟膏能夠有效的治療抗體類抗腫瘤劑引起的皮疹。
實施例145-157：在預防小分子抗腫瘤劑產生皮疹的實驗中，迪高替尼軟膏與臨床上現有的其它皮膚用藥對比
大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的背部的毛髮用電動剃髮刀剔除乾淨，然後進行給藥實驗。小分子抗腫瘤劑溶解在合適的溶劑中，對所有大鼠進行灌胃/注射給藥，給藥方式、劑量及頻次如表5所示。實驗分為迪高替尼組和臨床用藥組。大鼠給予抗腫瘤劑後，對迪高替尼組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹迪高替尼的藥膏(濃度如表5所示，約0.5g)；臨床用藥組大鼠的背部(約3cm*3cm)分別塗抹臨床上現有皮膚用藥(實施例 145-157)；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠正常飼養。迪高替尼和臨床用藥軟膏每天塗藥一次。重複給抗腫瘤劑和塗抹藥膏的實驗，直到臨床用藥組出現明顯的皮疹，此時將迪高替尼組皮膚保持正常或明顯輕於臨床用藥組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。
表5列出了迪高替尼軟膏與臨床上現有皮膚用藥的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，相對緩解率欄的數值=迪高替尼組皮疹輕於臨床用藥組的大鼠隻數/迪高替尼組大鼠的總數量×100%)。
Figure 110149135-A0202-12-0092-124
Figure 110149135-A0202-12-0093-125
圖8顯示了表5中臨床用藥組、迪高替尼組中典型大鼠的左側、背部和右側的照片。圖9顯示了實驗終點時迪高替尼組和臨床用藥組的皮疹等級。
從表5及圖9的結果可以看出：相比於臨床上現有的皮膚用藥(幾乎對小分子抗腫瘤劑所導致的皮疹沒有治療作用)，迪高替尼軟膏能有效地控制小分子抗腫瘤劑所導致的皮疹。
實施例158-159：在預防抗體類抗腫瘤劑產生皮疹的實驗中，迪高替尼軟膏與臨床上現有的其它皮膚用藥對比
SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀剃除乾淨，然後進行給藥試驗。實驗分為迪高替尼組和臨床用藥組。抗體類抗腫瘤劑給藥頻次、劑量、注射速度見表6。實驗過程中，迪高替尼組每天對大鼠背部(約3cm*3cm)塗迪高替尼軟膏，臨床用藥組對大鼠背部(約3cm*3cm)分別塗抹臨床上現有的皮膚用藥，塗藥後用固定筒將大鼠固定4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放 鼠回籠正常飼養，軟膏每天塗抹一次。待臨床用藥組出現明顯的皮疹時結束實驗。統計實驗終點時迪高替尼組皮膚保持正常或明顯輕於臨床用藥組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。
表6列出了迪高替尼軟膏和臨床上現有皮膚用藥的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，相對緩解率欄的數值=迪高替尼組皮疹輕於臨床用藥組的大鼠隻數/迪高替尼組大鼠的總數量×100%)。
Figure 110149135-A0202-12-0094-126
從表6的結果可以看出：相比於臨床上現有的皮膚用藥(幾乎對抗體類抗腫瘤劑所導致的皮疹沒有治療作用)，迪高替尼軟膏能有效地控制抗體類抗腫瘤劑所導致的皮疹。
實施例160-169：迪高替尼對抗腫瘤劑產生皮疹的臨床效果
測試的受試者來自於接受靶向療法和/或免疫療法並出現皮疹的患者。該接受靶向療法的患者正在進行西妥昔單抗(西妥昔單抗)，或其他抗體類抗腫瘤劑治療；該接受免疫療法的患者正在進行CTLA-4抑制劑(例如：依匹單抗)和/ 或PD-1/PD-L1抑制劑(例如：匹博利珠單抗，納武單抗等)治療。符合皮疹診斷標準，NCI-CTCAE v5.0評估1級以上者，症狀持續1週以上。
皮疹診斷標準參考NCI-CTCAE v5.0和ASCO指南，將靶向治療和免疫治療導致的皮疹作為單獨分類，具體如下：
靶向治療導致的皮疹：
1級：紅斑、丘疹、水皰和/或膿皰，覆蓋<10%體表面積，伴有/不伴有搔癢、灼熱、壓痛或皮膚緊繃；
2級：紅斑、丘疹、水皰和/或膿皰，覆蓋10%-30%體表面積，伴有/不伴有搔癢、灼熱、壓痛或皮膚緊繃，影響功能性日常生活活動；皮疹覆蓋>30%體表面積，症狀輕或無症狀；
3級：紅斑、丘疹、水皰和/或膿皰，覆蓋>30%體表面積，伴有中度或重度症狀；限制自理能力；
4級：危及生命；覆蓋任何%體表面積的丘疹和/或膿皰，可能伴有/不伴有搔癢或壓痛；
5級：死亡。
免疫治療導致的皮疹：
1級：皮疹覆蓋<10%體表面積，伴有/不伴有症狀；
2級：皮疹覆蓋10%-30%體表面積，伴有/不伴有症狀，影響患者正常生活的能力；
3級：皮疹覆蓋>30%體表面積，伴有/不伴有症狀，影響患者照顧自己的能力；
4級：皮疹覆蓋>30%體表面積，伴有感染或其他併發症，需要住院治療。
實驗分為治療組和對照組。在接受靶向療法和免疫療法過程中，治療組：將皮疹局部用清水清洗乾淨，早中晚每日3次用迪高替尼軟膏(軟膏I，已上市軟膏)塗抹患處；對照組：將皮疹局部用清水清洗乾淨，早中晚每日3次用空白基質軟膏(軟膏II)塗抹患處；4週為一個療程。每週對患者電話隨訪；填寫臨床評估表：評估表由9個項目組成：既往治療、含軟膏I/軟膏II的治療、居家治療、輔助治療、傷口類型、病變評估(寬度和長度以釐米為單位)、病灶周圍的皮膚、生活質量評估和是否暫停用藥的評估。必要時進行皮膚活檢，有病理學專家進行評估。
每週評估用藥部位和非用藥部位皮疹病變數量、區域大小及趨勢變化，對療效進行評價，療效評價方法如下：
臨床控制：療程結束時，症狀消失；
顯著有效：療程結束時，症狀分級減少2級；
有效：療程結束時，症狀分級減少1級；
無效：達不到上述標準患者。
運用上述療效評價方法計算皮疹緩解率(臨床控制+顯著有效+有效)/該組總例數*100%。表7列出了抗腫瘤劑和軟膏的不同組合，相對緩解率=(臨床控制+顯著有效+有效)/該組總例數*100%。
Figure 110149135-A0202-12-0097-127
從表7的結果可以看出：迪高替尼軟膏對接受靶向療法(西妥昔單抗、帕尼單抗)和免疫療法(CTLA-4抑制劑、和/或PD-1/PD-L1抑制劑)治療的患者產生的皮疹具有一定的緩解作用。
實施例170-178：在大鼠動物模型上驗證迪高替尼預防抗腫瘤劑相關皮膚疾病或病症的實驗
構建大鼠動物模型。藉由每日灌胃的方式給予6週雌性SD大鼠抗腫瘤劑，若干天後，大鼠的背部大面積出現皮疹。出現皮疹的部位沒有左右的差異，兩側出現皮疹的程度相似。與在人體上類似，大鼠在口服抗腫瘤劑之後面部、身上會 產生皮疹。兩者病因完全相同，而病症也非常相似。因此，大鼠是非常好的用於模擬抗腫瘤劑引起的皮疹的動物模型。
SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行灌胃給藥試驗。抗腫瘤劑溶解在無菌水溶液中，用PBS緩衝溶液稀釋，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表8所示。實驗分為迪高替尼組和對照組。灌胃後，對迪高替尼組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹迪高替尼軟膏(種類和濃度如表8所示)；對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏(約0.5g)；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。抗腫瘤劑的灌胃頻率如下表所示，但迪高替尼軟膏和空白基質軟膏每天隻塗藥一次。每日重複灌胃和塗抹試驗，直到對照組出現明顯的皮疹，此時將迪高替尼組皮膚保持正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效抑制皮疹大鼠的隻數。
表8列出了各種抗腫瘤劑和迪高替尼軟膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=迪高替尼組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/迪高替尼組大鼠的總數量×100%)。
Figure 110149135-A0202-12-0099-128
實施例179：在大鼠動物模型上驗證迪高替尼治療抗腫瘤劑相關皮膚疾病或病症的實驗
SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻。實驗前一天將大鼠的後背的毛髮用電動剃髮刀輕輕除去，然後進行灌胃給藥試驗。抗腫瘤劑溶解在無菌水溶液中，用PBS緩衝溶液稀釋，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表9所示。每天持續灌胃，直到大鼠出現皮疹的症狀，此時開始進行治療實驗。實驗分為迪高替尼組和對照組。治療實驗過程中，持續每日灌胃抗腫瘤劑，灌胃後，迪高替尼組對大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹迪高替尼軟膏，對照組大鼠的背部(約3cm*3cm)塗抹空白基質軟膏；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。抗腫瘤劑的灌胃頻率如表9所示，但迪高替尼軟膏和空白軟膏每天隻塗藥一次。每日重複用抗腫瘤劑灌胃，將迪高替尼組皮膚恢復正常或明顯輕於對照組皮疹的大鼠隻數計算為有效治療皮疹大鼠的隻數。
表9列出了抗腫瘤劑和迪高替尼軟膏的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=迪高替尼組皮疹輕於對照組的大鼠隻數/迪高替尼組大鼠的總數量×100%)。
Figure 110149135-A0202-12-0100-129
前述詳細說明是以解釋和舉例的方式提供的，並非要限制所附申請專利範圍的範圍。目前本申請所列舉的實施方式的多種變化對所屬技術領域具有通常知識者來說是顯而易見的，且保留在所附的申請專利範圍和其等同方式的範圍內。
Figure 110149135-A0202-11-0002-3

Claims (86)

  1. 一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防、緩解和/或治療受試者中與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症：
    Figure 110149135-A0202-13-0001-130
    ，式I，其中，
    Ra相同或不同，且各自是(1)C1-6烷基，或(2)鹵素原子，
    n1是0-4的整數，
    Rb相同或不同，且各自是(1)C1-6烷基，或(2)鹵素原子，
    n2是0-4的整數，
    m1是0-3的整數，
    m2是1-4的整數，
    Xa=Xb是(1)CH=CH，(2)N=CH，或(3)CH=N，
    X是(1)氮原子，或(2)C-Rd，其中Rd是氫原子或鹵素原子，
    Rc是選自下述(1)-(6)中的基團：
    (1)氫原子，
    (2)視需要地被選自下述A組中的相同或不同的1-5個取代基取代的C1-6烷基，
    (3)-C(=0)-Rc1，
    (4)-C(=O)-O-Rc2，
    (5)-C(=O)-NRc3Rc4其中Rc1、Rc2、Rc3和Rc4相同或不同，且各自是氫原子，或(ii)視需要地被選自下述A組中的相同或不同的1-5個取代基取代的C1-6烷基，或
    (6)結構為
    Figure 110149135-A0202-13-0002-131
    的基團，其中，
    Ya是選自下述(i)-(iii)中的基團：(i)C1-6亞(伸)烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，
    環T是(i)C6-10芳基，(ii)C3-10環烷基，或(iii)飽和單雜環基，其中含有選自氮原子、氧原子或硫原子中的1-4個雜原子和碳原子，且成環原子數為3-7，
    Rc5相同或不同，且各自是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0-4的整數，
    A組是由下述基團組成的組：(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C1-6烷氧基羰基，(e)C1-6烷基羰基氧基，和(f)C2-6烯基氧基。
  2. 如請求項1所述的用途，其中，在式I中，n1是0-2的整數，
    n2是0-2的整數，
    ml是0-3的整數，
    m2是1-3的整數，
    X是(1)氮原子，或(2)C-Rd，其中Rd是鹵素原子，
    Rc是選自下述(1)-(6)中的基團，
    (1)氫原子，
    (2)被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，
    (3)-C(=O)-Rc1，
    (4)-C(=O)-O-Rc2，
    (5)-C(=O)-NRc3Rc4，
    其中Rc1是視需要地被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，
    Rc2是C1-6烷基，
    Rc3是視需要地被選自下述A組中的一個取代基取代的C1-6烷基，
    Rc4是(i)氫原子，或(ii)C1-6烷基，或
    (6)結構為
    Figure 110149135-A0202-13-0003-132
    的基團，其中，
    Ya是選自下述(i)-(iii)中的基團：(i)C1-6亞(伸)烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，
    環T是(i)苯基，(ii)C3-6環烷基，或(iii)吡咯烷基，
    Rc5是(i)氰基，或(ii)硝基，p是0或1的整數，A組是由下述基團組成的組：(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)氰基，(d)C1-6烷氧基羰基，(e)C1-6烷基羰基氧基，和(f)C2-6烯基氧基。
  3. 如請求項1或2所述的用途，其中m1是0或1的整數，m2是1或2的整數。
  4. 如請求項3所述的用途，其中m1為1，m2為2，該化合物是式II所示的化合物：
    Figure 110149135-A0202-13-0004-133
    ，式II，其中Ra、Rb、Rc、X、Xa、Xb、n1和n2如請求項1所定義。
  5. 如請求項3所述的用途，其中m1為0，m2為2，該化合物是式III的化合物：
    Figure 110149135-A0202-13-0004-134
    ，式III，其中Ra、Rb、Rc、X、Xa、Xb、n1和n2如請求項1所定義。
  6. 如請求項3所述的用途，其中m1為0，m2為1，該化合物是式IV的化合物：
    Figure 110149135-A0202-13-0004-135
    ，式IV，其中Ra、Rb、Rc、X、Xa、Xb、n1和n2如請求項1所定義。
  7. 如請求項1或2所述的用途，其中該m1和m2選自下組：
    (1)m1為0，m2為3，
    (2)m1為2，m2為1，
    (3)m1為2，m2為2，和
    (4)m1為3，m2為2。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的用途，其中Xa=Xb是CH=CH，X是氮原子。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的用途，其中n1為0，且n2為0。
  10. 如請求項1至8中任一項所述的用途，其中n1為1，且n2為0。
  11. 如請求項1至8中任一項所述的用途，其中n1為0，且n2為1。
  12. 如請求項1至8中任一項所述的用途，其中n1為2，且n2為0。
  13. 如請求項1至8中任一項所述的用途，其中n1為0，且n2為2。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的用途，其中Ra為甲基或氟原子。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的用途，其中Rc是-C(=O)-Rc1。
  16. 如請求項15所述的用途，其中Rc是被一個羥基或氰基取代的C1-6烷基。
  17. 如請求項1至14中任一項所述的用途，其中Rc是-C(=O)-Rc3Rc4。
  18. 如請求項17所述的用途，其中Rc3是被一個氰基取代的C1-6烷基，Rc4是氫。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的用途，其中該化合物選自下組：
    Figure 110149135-A0202-13-0006-155
    Figure 110149135-A0202-13-0006-137
    和
    Figure 110149135-A0202-13-0006-138
    。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的用途，其中該化合物選自下組：
    Figure 110149135-A0202-13-0007-156
    Figure 110149135-A0202-13-0007-140
    和
    Figure 110149135-A0202-13-0007-141
    。
  21. 如請求項1至20中任一項所述的用途，其中該化合物為
    Figure 110149135-A0202-13-0008-157
  22. 如請求項1至21中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑包括小分子化合物、小分子偶聯物、蛋白質和/或多核苷酸。
  23. 如請求項1至22中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑包括靶向治療劑和/或免疫治療劑。
  24. 如請求項1至23中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑為靶向治療劑。
  25. 如請求項23或24所述的用途，其中該靶向治療劑包括小分子化合物和/或抗體或其抗原結合片段。
  26. 如請求項25的用途，其中該抗體包括單株抗體、多特異性抗體、嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體和/或抗體藥物偶聯物。
  27. 如請求項25或26所述的用途，其中該抗原結合片段包括Fab、Fab’、F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2、scFv、di-scFv和/或dAb。
  28. 如請求項23至27中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向腫瘤細胞內部、細胞表面和/或腫瘤微環境中的分子。
  29. 如請求項23至29中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向腫瘤細胞的蛋白質和/或核酸分子。
  30. 如請求項23至30中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向腫瘤抗原。
  31. 如請求項23至31中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑靶向EGFR、ALK、MEK、VEGFR、FGFR、PDGFR、ABL、BTK、KIT、AKT、TORC、HER2、HER3、HER4、PI3K、CDK、JAK、ROS1、RET、MET、KRAS、BRAF、BCRP、NTRK、RAS、MSI、PR/ER、BCR/ABL、HDAC、FAK、PYK2、CD20、PD-L1和/或BRCA1/2，或它們的突變體。
  32. 如請求項23至31中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑包括激素療法、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑和/或毒素遞送分子。
  33. 如請求項23至32中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
  34. 如請求項23至33中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、KIT抑制劑、FGFR抑制劑、FAK抑制劑、BCRP抑制劑、EGFR/cMET抑制劑和/或SRC抑制劑，以及它們的組合。
  35. 如請求項23至34中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為EGFR抑制劑。
  36. 如請求項23至34中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為VEGFR抑制劑。
  37. 如請求項23至34中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為FGFR抑制劑。
  38. 如請求項23至34中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為ALK抑制劑。
  39. 如請求項23至34中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為mTOR抑制劑。
  40. 如請求項23至34中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為BTK抑制劑。
  41. 如請求項23至34中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為MEK抑制劑。
  42. 如請求項23至34中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為PI3K抑制劑。
  43. 如請求項23至34中任一項所述的用途，其中該靶向治療劑為EGFR/cMET抑制劑。
  44. 如請求項1至23中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑為免疫治療劑。
  45. 如請求項44所述的用途，其中該免疫治療劑能夠改變受試者體內的免疫應答。
  46. 如請求項44或45所述的用途，其中該免疫治療劑能夠增強受試者體內的免疫應答。
  47. 如請求項44至46中任一項所述的用途，其中該免疫治療劑為免疫檢查點抑制劑、經修飾的免疫細胞和/或疫苗。
  48. 如請求項44至47中任一項所述的用途，其中該免疫治療劑為抗體。
  49. 如請求項44至48中任一項所述的用途，其中該免疫治療劑為PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和/或CTLA-4抑制劑。
  50. 如請求項1至49中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑選自下組：阿法替尼(afatinib)、達可替尼(dacomitinib)、奧希替尼(osimertinib)、EAI045、吉非替尼(gefitinib)、阿美替尼(almonertinib)、吡咯替尼(pyrotinib)、布加替尼(brigatinib)、奈拉替尼(neratinib)、奧莫替尼(olmutinib)、博舒替尼(bosutinib)、埃克替尼(icotinib)、凡達他尼(vandetanib)、拉帕替尼(lapatinib)、艾氟替尼(alflutinib)、BPI-7711、莫博替尼(mobocertinib)、度維替尼(dovitinib)、佐利非替尼(zorifertinib)、瓦利替尼(varlitinib)、歐布替尼(orelabrutinib)、替拉魯替尼(tirabrutinib)、澤布替尼(zanubrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、依布替尼(ibrutinib)、達沙替尼(dasatinib)、匹托布替尼(pirtobrutinib)、托來布替尼(tolebrutinib)、利札布替尼(rilzabrutinib)、非奈布替尼(fenebrutinib)、依沃布替尼(evobrutinib)、司美替尼(selumetinib)、比美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、曲美替尼(trametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、GSK-1120212、阿培利司(alpelisib)、杜維利司(duvelisib)、考潘利司(copanlisib)、艾得拉利司(idelalisib)、去甲替林(nortriptyline)、因納伏利司(inavolisib)、達克利司(dactolisib)、阿托利司(apitolisib)、帕薩利司(parsaclisib)、布帕利司(buparlisib)、瑞格色替(rigosertib)、恩札妥林(enzastaurin)、帕克沙利司(paxalisib)、來尼利司(leniolisib)、依帕他色替(ipatasertib)、佐他莫司(zotarolimus)、昔羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、坦昔羅莫司(temsirolimus)、索拉非尼(sorafenib)、阿帕替尼(apatinib)、倫伐替尼 (lenvatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、阿昔替尼(axitinib)、尼達尼布(nintedanib、布利尼布(brivanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、呋喹替尼(fruquintinib)、達拉非尼(dabrafenib)、威羅非尼(vemurafenib)、恩考非尼(encorafenib)、帕唑帕尼(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、帕濱司他(panobinostat)、厄洛替尼(erlotinib)、利妥昔單抗(rituximab)、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、替昔木單抗(Ticilimumab)、厄豐單抗(Erfonrilimab)、BA-3071、MEDI-5752、地法替尼(defactinib)、則伏利單抗(Zalifrelinab)、凱得寧單抗(Cadonilimab)、BCD-217、依匹單抗(ipilimumab)、曲美利木單抗(Tremelimumab)、夸凡單抗(Quavonlimab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、匹博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、阿米凡妥單抗(Amivantamab)、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、Roche Glycart抗-EGFR/cMet、Genentech抗-met/EGFR、Samsung抗-EGFR/cMet、Merck serono抗-cmet/egfr、GB263和拉澤替尼(Lazertinib)，以及它們的組合。
  51. 如請求項1至50中任一項所述的用途，其中該皮膚疾病或病症包括由抗腫瘤劑引起的皮膚疾病和/或皮下組織疾病。
  52. 如請求項1至51中任一項所述的用途，其中該皮膚疾病或病症包括由兩種或兩種以上該抗腫瘤劑聯用相關的皮膚疾病或病症。
  53. 如請求項1至52中任一項所述的用途，其中該皮膚疾病或病症包括由該抗腫瘤劑與一種或多種其他療法聯用相關的皮膚疾病或病症。
  54. 如請求項1至53中任一項所述的用途，其中該皮膚疾病或病症包括由該抗腫瘤劑引起的皮膚不良事件。
  55. 如請求項1至54中任一項所述的用途，其中該皮膚疾病或病症在施用該抗腫瘤劑之後出現或加重。
  56. 如請求項1至55中任一項所述的用途，其中該皮膚疾病或病症在施用該抗腫瘤劑之後約1小時後、約2小時後、約3小時後、約4小時後、約5小時後、約6小時後、約7小時後、約8小時後、約9小時後、約10小時後、約11小時後、約12小時後、約1天後、約2天後、約4天後、約7天後、約2週後、約3週後、約1個月後、約2個月後或更久後出現或加重。
  57. 如請求項1至56中任一項所述的用途，其中該皮膚疾病或病症的嚴重程度在施用該抗腫瘤劑之後增加。
  58. 如請求項1至57中任一項所述的用途，其中在施用該抗腫瘤劑之前，該受試者未患有所述皮膚疾病或病症。
  59. 如請求項1至58中任一項所述的用途，其中該皮膚疾病或病症包括脫髮症、體臭、大皰性皮炎、皮膚乾燥、濕疹、多形性紅斑、紅皮病、脂肪萎縮症、發色改變、毛髮質地異常、多毛症(hirsutism)、多汗症(hyperhidrosis)、角化過度症、肥大症(hypertrichosis)、少汗症(hypohidrosis)、脂肥大、指甲改變、指甲變色、指甲丟失、指甲隆起、皮膚疼痛、手足綜合症、光敏感性、搔癢症、紫癜、痤瘡樣皮疹、斑丘疹、頭皮疼痛、皮膚萎縮、皮膚色素沉著過多(skin hyperpigmentation)、皮膚色素減退(skin hypopigmentation)、皮膚硬結、皮膚潰瘍、Stevens-Johnson綜合症、皮下氣腫、毛細血管擴張、中毒性表皮壞死、皮疹和/或蕁麻疹。
  60. 如請求項1至59中任一項所述的用途，其中該皮膚疾病或病症為皮疹。
  61. 如請求項1至60中任一項所述的用途，其中該皮膚疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE中的第1級或其以上、第2級或其以上、第3級或其以上、第4級或其以上、或者第5級。
  62. 如請求項1至61中任一項所述的用途，其中該受試者包括癌症患者。
  63. 如請求項62所述的方法，其中該皮膚疾病或病症的患處與癌症的患處不同。
  64. 如請求項1至63中任一項所述的用途，其中該藥物基本上不影響該抗腫瘤劑的治療效果。
  65. 如請求項1至64中任一項所述的用途，其中該抗腫瘤劑和一種或多種其他療法聯用。
  66. 如請求項1至65中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於局部給藥。
  67. 如請求項1至66中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於透皮給藥。
  68. 如請求項1至67中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。
  69. 如請求項1至68中任一項所述的用途，其中該藥物的給藥部位和該抗腫瘤劑的給藥部位不同。
  70. 如請求項62至69中任一項所述的用途，其中該藥物的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。
  71. 如請求項1至70中任一項所述的用途，其中該藥物的給藥方式和該抗腫瘤劑的給藥方式不同。
  72. 如請求項1至71中任一項所述的用途，其中該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物的給藥劑量為約0.0001%至約50%。
  73. 如請求項1至72中任一項所述的用途，其中該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物的給藥劑量為約0.01%至約5.0%。
  74. 一種預防、緩解和/或治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症的方法，其包括向有需要的受試者施用如請求項1至73中任一項所述的用途中的該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物。
  75. 如請求項74所述的方法，其中該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物為局部施用。
  76. 如請求項74或75所述的方法，其中該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物為透皮施用。
  77. 如請求項74至76中任一項所述的方法，其中該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物被製備為乳膏、洗液、凝膠、軟膏、油膏、噴劑、脂質體製劑、擦劑和/或氣霧劑。
  78. 如請求項74至77中任一項所述的方法，其中該受試者包括癌症患者。
  79. 如請求項78所述的方法，其中該癌症患者曾經、正在和/或將來被施用抗腫瘤劑。
  80. 如請求項74至79中任一項所述的方法，其中該藥物的給藥濃度為約0.0001%至約50%。
  81. 如請求項74至80中任一項所述的方法，其中該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物的給藥濃度為約0.01%至約5.0%。
  82. 如請求項74至81中任一項所述的方法，其中該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物在施用該抗腫瘤劑之前、同時或者之後施用。
  83. 如請求項1至73中任一項所述的用途中的該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其用於預防、緩解和/或治療與抗腫瘤劑相關的皮膚疾病或病症。
  84. 一種醫藥組成物，其包括如請求項1至73中任一項所述的用途中的該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。
  85. 一種藥物組合，其包括如請求項1至73中任一項所述的用途中的該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物和抗腫瘤劑。
  86. 一種試劑盒，其包括如請求項1至73中任一項所述的用途中的該式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素變體或其溶劑化物和抗腫瘤劑。
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