KR20200115610A - 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20200115610A
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엠. 아민 관
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앱티닉스 인크.
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Abstract

NMDA 수용체 활성의 조정에서 효력을 갖는 화합물이 개시된다. 이러한 화합물은 우울증 및 관련 장애와 같은 상태 뿐만 아니라 다른 장애의 치료에 유용할 수 있다.

Description

스피로-락탐 NMDA 수용체 조정제 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 8월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/718,107 및 2018년 1월 31일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/624,218에 대한 우선권 및 그의 이익을 주장하며; 그들의 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
N-메틸-d-아스파르테이트 ("NMDA") 수용체는, 특히 흥분성 아미노산인 글루타메이트 및 글리신 및 합성 화합물 NMDA에 반응성인 시냅스후 이온성 수용체이다. NMDA 수용체는 수용체 연관 채널을 통해 시냅스후 신경 세포 내로의 2가 및 1가 이온 둘 다의 흐름을 제어한다 (Foster et al., Nature 1987, 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260). NMDA 수용체는 발달 동안 뉴런 아키텍처 및 시냅스 연결성을 구체화하는 데 관련되었으며, 경험-의존성 시냅스 변형에 관여할 수도 있다. 또한, NMDA 수용체는 장기 강화 작용 및 중추 신경계 장애에도 관여하는 것으로 여겨진다.
NMDA 수용체는 기억 습득, 유지 및 학습과 같은 다수의 고등 인지 기능의 근본을 이루는 시냅스 가소성에서, 뿐만 아니라 특정 인지 경로에서 및 통증의 지각에서 주요한 역할을 한다 (Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994). 또한, NMDA 수용체의 특정 특성은 이들이 의식 자체의 근본을 이루는 뇌에서의 정보 처리에 관여할 수도 있다는 것을 시사한다.
NMDA 수용체는 광범위한 CNS 장애에 관여하는 것으로 보여 특별한 관심을 받아왔다. 예를 들어, 졸중 또는 외상성 손상에 의해 유발된 뇌 허혈 동안, 손상되거나 또는 산소 고갈된 뉴런으로부터 흥분성 아미노산 글루타메이트가 과량으로 방출된다. 이러한 과잉 글루타메이트는 NMDA 수용체에 결합하여 그의 리간드-게이팅 이온 채널을 개방시키고, 결과적으로 칼슘 유입은 높은 수준의 세포내 칼슘을 생성하여 단백질 분해 및 세포 사멸을 일으키는 생화학적 캐스케이드를 활성화시킨다. 흥분독성으로 공지된 이 현상은 또한 저혈당증 및 심정지에서부터 간질에 이르는 다른 장애와 연관된 신경학적 손상의 원인이 되는 것으로 여겨진다. 추가로, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 파킨슨병 관련 상태, 예컨대, 이상운동증 및 L-도파 유발 이상운동증 및 알츠하이머병의 만성 신경퇴행에도 유사하게 관여한다고 나타낸 예비 보고가 있다. NMDA 수용체의 활성화는 졸중후 경련의 원인인 것으로 밝혀졌으며, 특정 간질 모델에서, NMDA 수용체의 활성화는 발작의 발생에 필수적인 것으로 밝혀졌다. NMDA 수용체가 신경정신병에 관여한다는 것이 또한, 동물 마취제 PCP (펜시클리딘)에 의한 NMDA 수용체 Ca++ 채널의 차단이 인간에서 정신분열증과 유사한 정신병 상태를 일으키는 것으로부터 인식되었다 (문헌 [Johnson, K. 및 Jones, S., 1990]에서 검토됨). 추가로, NMDA 수용체는 또한 특정 유형의 공간적 학습에 관련되었다.
NMDA 수용체는 시냅스후 막에 매립된 여러 개의 단백질 쇄로 이루어진 것으로 여겨진다. 지금까지 발견된 서브유닛의 처음 2가지 유형은, 대부분의 알로스테릭 결합 부위를 함유하는 것으로 추정되는 커다란 세포외 영역, Ca++에 투과성인 기공 또는 채널을 형성하도록 루프를 형성하고 폴딩된 여러 개의 막횡단 영역, 및 카르복실 말단 영역을 형성한다. 이 채널의 개방 또는 폐쇄는 세포외 표면 상에 존재하는 단백질의 도메인 (알로스테릭 부위)으로의 다양한 리간드의 결합에 의해 조절된다. 이들 리간드의 결합은 단백질 전체 구조의 입체형태적 변화에 영향을 미쳐, 궁극적으로는 채널의 개방, 부분적 개방, 부분적 폐쇄 또는 폐쇄에 반영되는 것으로 여겨진다.
NMDA 수용체를 조정할 수 있으면서 제약적 이익을 제공하는 신규하며 보다 특이적이고/거나 강력한 화합물에 대한 필요가 관련 기술분야에 계속적으로 존재한다. 추가로, 이러한 화합물의 경구로 전달가능한 형태에 대한 필요가 의학 기술분야에 계속적으로 존재한다.
개요
본 개시내용은 NMDA 조정제일 수 있는 화합물을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
, 여기서
R1은 H, -C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, 및 -S(O)w-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
w는 0, 1 또는 2이고;
R5는 각 경우에 H, -C1-C6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 각 경우에 H, -C1-C6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5 및 R6, 또는 2개의 R5 모이어티는, 인접한 탄소 상에 존재하는 경우, 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 할로겐, 히드록실, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, -C(O)NRaRb, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7은 각 경우에 H, -C1-C6알킬, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H, -C1-C6알킬, 페닐, -C(O)-R31, 및 -C(O)-O-R32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R31은 H, -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 C3-C6시클로알킬 및 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R32는 H, -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 H, -C(O)-O-CH2-페닐, 및 -C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RS는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, -SH, 페닐, -O-CH2-페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 페닐은 -C1-C3알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RT는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 히드록실, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서
화학식 A의 경우:
t는 1이고, q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
t는 2, 4 또는 5이고, q는 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
t는 3이고, q는 3, 4, 또는 5이고;
화학식 B의 경우:
t는 1이고, r은 1이고, q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
t는 1이고, r은 2이고, q는 1, 3, 4, 또는 5이거나, 또는
t는 1이고, r은 3이고, q는 3, 4, 또는 5이거나, 또는
t는 1이고, r은 4이고, q는 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
t는 2이고, r은 3 또는 4이고, q는 2, 3, 4, 또는 5이고;
화학식 C의 경우:
r은 0, 1, 또는 2이고;
q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
-X-Y-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00002
;
화학식 D의 경우:
q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
화학식 E의 경우:
Figure pct00003
은 단일 또는 이중 결합이고;
이중 결합이 5-원 고리 내에 존재하는 경우에, 오직 1개의 R6이 존재하고;
7-원 고리 내의 1개의 이중 결합은, 스피로 접합점에 대해 α 고리 탄소와 β 고리 탄소 사이 또는 β 고리 탄소와 γ 고리 탄소 사이에 존재하고;
화학식 G의 경우:
Figure pct00004
은 단일 또는 이중 결합이고;
5-원 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
6-원 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
6-원 고리 내의 이중 결합이 C=N 결합인 경우에, R3은 부재하고;
화학식 H의 경우:
Figure pct00005
은 단일 또는 이중 결합이고;
카르보닐 기가 없는 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
카르보닐 기를 갖는 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
카르보닐 기를 갖는 고리 내의 이중 결합이 C=N 결합인 경우에, R3은 부재한다.
또한 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pct00006
,
여기서
R1은 H, -C1-C4알킬, -C(O)-C1-C4알킬, -S(O)w-C1-C4알킬, 및 -C(O)-O-C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
w는 0, 1 또는 2이고;
R5는 각 경우에 H, -C1-C4알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 각 경우에 H, -C1-C4알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H, -C1-C4알킬, -C1-C4알킬-페닐, -C(O)-R31, 및 -C(O)-O-R32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R31은 H, -C1-C4알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R32는 H, -C1-C4알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 H, 페닐, 및 -C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 C1-C4알킬은 -C1-C3알콕시, 히드록실, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RS는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, -C(O)-O-Ra, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 페닐은 -C1-C3알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RT는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, -C1-C3알콕시, 히드록실, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또한 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 조성물은 환자에게 경구로, 비경구로, 국소로, 질내로, 직장내로, 설하로, 안구로, 경피로 또는 비강으로 투여하기에 적합할 수 있다.
한 측면에서, 자폐증, 불안, 우울증, 양극성 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 정신분열증, 정신병적 장애, 정신병적 증상, 사회적 위축, 강박 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애 또는 증후군, 행동 장애, 충동 조절 장애, 물질 남용 장애, 수면 장애, 인지 손상 장애 예컨대 기억 장애, 또는 학습 장애, 요실금, 다계통 위축, 진행성 핵상 마비, 프리드리히 운동실조, 다운 증후군, 유약 X 증후군, 결절성 경화증, 올리브교뇌소뇌 위축, 레트 증후군, 뇌성 마비, 약물-유발 시신경염, 허혈성 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 치매, AIDS 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 경직, 근간대성경련, 근육 연축, 투렛 증후군, 간질, 뇌 허혈, 졸중, 뇌 종양, 외상성 뇌 손상, 심장 정지, 척수병증, 척수 손상, 말초 신경병증, 섬유근육통, 급성 신경병증성 통증, 및 만성 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 치료 유효량의 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 및/또는 N-옥시드, 또는 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 및/또는 N-옥시드를 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 우울증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 정신분열증을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 알츠하이머병을 치료하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 주의력 결핍 장애를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 불안을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 편두통을 치료하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 신경병증성 통증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 외상성 뇌 손상을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 시냅스 기능장애와 관련된 신경 발달 장애를 치료하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 인지 손상 장애를 치료하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 치료 유효량의 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 및/또는 N-옥시드, 또는 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 및/또는 N-옥시드를 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
상세한 설명
본 개시내용은 일반적으로 NMDA 수용체를 조정할 수 있는 화합물, 예를 들어, NMDA 수용체 길항제, 효능제 또는 부분 효능제, 및 상기 개시된 화합물을 사용하는 조성물 및/또는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 특정 NR2 하위유형을 발현하는 NMDA 수용체에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나의 NR2 하위유형에 결합하고 또 다른 것에는 결합하지 않는다. 개시된 화합물이 다른 단백질 표적 및/또는 특정 NMDA 수용체 하위유형을 조정할 수 있다는 것이 인지된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C1-C6 알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C3 알킬로서 지칭되는, 1-6, 1-4 또는 1-3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 예에서, "C1-C4 알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C4 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 부착된 알킬 기 (알킬-O-)를 지칭한다. 알콕시 기는 1-3, 1-4, 1-6 또는 2-6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 본원에서 각각 C1-C3 알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C6 알콕시 및 C2-C6 알콕시로 지칭된다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(O)- 또는 C=O를 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "카르보시클릭 고리"는 모든 고리 원자가 탄소인 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예시적인 카르보시클릭 고리는 시클로알킬 및 페닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 예를 들어, 각각의 고리가 완전히 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 어떤 고리도 방향족이 아닌, 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 고리 (카르보시클릭) 계를 지칭한다. 시클로알킬은 그의 고리계에 3-6 또는 4-6개의 탄소 원자를 갖고 본원에서 각각 C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C6 시클로알킬로 지칭될 수 있다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸 및 시클로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및/또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 외의 임의의 성분의 원자를 지칭하고, 예를 들어 질소 (N), 산소 (O), 규소 (Si), 황 (S), 인 (P) 및 셀레늄 (Se)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 라디칼 =O (이중 결합된 산소)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 하기 알파 아미노산 중 임의의 하나를 포함한다: 이소류신, 알라닌, 류신, 아스파라긴, 리신, 아스파르테이트, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루타메이트, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 프롤린, 아르기닌, 세린, 히스티딘, 및 티로신. 또한, 아미노산은 다른 관련 기술분야에서 인식되는 아미노산, 예컨대 베타 아미노산을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 발명의 설명의 문맥상 달리 이해되거나, 또는 한 특정 형태의 화합물, 즉, 화합물 그 자체, 그의 특정 입체이성질체 및/또는 동위원소 표지된 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 N-옥시드로 명백하게 제한되지 않는 한, 화합물 그 자체, 및 그의 다양한 입체이성질체 및 그의 동위원소 표지된 형태를 포함한, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 및 N-옥시드를 지칭한다. 화합물은 화합물의 입체이성질체 및/또는 동위원소 표지된 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물, 또는 N-옥시드를 지칭할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "모이어티"는 화합물 또는 분자의 일부분을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "입체이성질체"는 화합물의 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 예를 들어, 화합물이 특정 키랄 중심(들)과 함께 제시될 때, 화합물의 상기 키랄 중심 및 다른 키랄 중심에 이러한 키랄성 없이 도시된 화합물, 즉, 3차원보다는 오히려 2차원으로 "플랫" 또는 "직쇄" 결합으로, 예를 들어, 쐐기형 실선 또는 파선 결합으로 도시된 화합물도 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 입체특이적 화합물은 입체생성 탄소 원자 주위의 치환기들의 배위에 따라, 기호 "R" 또는 "S"로 지정될 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 모든 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 키랄 중심을 함축적으로 의미할 수 있음을 인식할 것이다. 화학 구조, 예를 들어, 일반적 화학 구조의 그래프 도시는 달리 나타내지 않는 한 명시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.
본 개시내용의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성에 의해, 또는 라세미 혼합물 제조에 이어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 분할 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분할 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리 및 상기 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분할제를 사용하는 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리, 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 시약을 사용한 동역학적 분할로 예시된다. 또한, 라세미 혼합물은 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대, 키랄-상 기체 크로마토그래피에 의해, 또는 키랄 용매 중에서 화합물을 결정화함으로써 그의 성분 거울상이성질체로 분할될 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 기존의 것의 변환 동안에 입체이성질체의 불균등한 혼합물을 형성하는 화학적 또는 효소적 반응인 입체선택적 합성이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울상- 및 부분입체선택적 변환 둘 다를 포괄한다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조한다.
또한, 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 주위의 치환기의 배열로부터 생성되는 기하 이성질체가 본 개시내용의 화합물로 존재할 수 있다. 기호
Figure pct00007
는 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위인 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포괄한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일 측면 상에 있는 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면 상에 있는 치환기를 나타낸다. 또한, 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로 지정될 수 있다. 용어 "시스"는 고리면의 동일한 측면 상에 있는 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리면의 반대 측면 상에 있는 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리면의 동일 및 반대 측면 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 개시내용은 또한, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 본원에 언급된 화합물과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H ("D"), 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 중수소로 대체된 1개 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정의 동위원소 표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 있어 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 예를 들어, 실시예 섹션에서와 같이 본원에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해　제조될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는" 및 "약리학상 허용되는"은 화합물, 분자 엔티티, 조성물, 물질 및/또는 투여 형태가 적절하게 동물 또는 인간에게 투여되었을 때, 유해 반응, 알레르기 반응 또는 다른 불리한 반응을 일으키지 않는 것을 지칭한다. 인간에게 투여하기 위해서는, 제제는 FDA 사무국의 생물제제 표준(Biologics standards)이 요구하는 바와 같은 무균도, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체" 및 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 상용성인　임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 유/수 또는 수/유 에멀젼), 및 다양한 유형의 습윤제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "제약 조성물"은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다. 제약 조성물은 또한 보충적인, 추가적인, 또는 증진된 치료 작용을 제공하는 다른 활성 화합물을 또한 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "개체", "환자" 및 "대상체"는 상호교환가능하게 사용되며, 포유동물, 바람직하게는, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 보다 바람직하게는 인간을 포함한, 임의의 동물을 포함한다. 본 개시내용에 기재된 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있지만, 다른 포유동물, 예컨대 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어, 가축 (예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그 등)에게도 투여될 수 있다. 본 개시내용에 기재된 방법으로 치료되는 포유동물은 바람직하게는, 예를 들어, 통증 또는 우울증의 치료가 요망되는 포유동물이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 상태, 질환, 장애 등 (그의 1종 이상의 증상 포함)을 개선시키는 임의의 효과, 예를 들어, 완화, 감소, 조정, 호전 또는 제거하는 것을 포함한다. 치료하는 것은 장애를 치유하거나, 개선하거나, 또는 적어도 부분적으로 호전시키는 것일 수 있다.
용어 "장애"는 달리 나타내지 않는 한, 용어 "질환", "상태" 또는 "질병"을 지칭하며, 이들과 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "조정"은 길항작용 (예를 들어, 억제), 효능작용, 부분 길항작용 및/또는 부분 효능작용을 지칭하고, 이를 포함한다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 화합물 (예를 들어, 개시된 화합물)의 양을 지칭한다. 본 개시내용에 기재된 화합물은 질환을 치료하기 위한 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 화합물의 치료 유효량은 질환, 예컨대 우울증의 증상을 완화시키는 양과 같이, 목적하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하는 데 요구되는 양일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 임의의 염을 지칭하며, 이 염은 제약 투여와 상용성이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유래할 수 있다.
염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 염의 다른 예는 적합한 양이온 예컨대 Na+, NH4 + 및 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기일 수 있음) 등과 배합된 본 개시내용의 화합물의 음이온을 포함한다. 치료 용도를 위해, 본 개시내용의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것일 수 있다. 그러나, 비-제약상 허용되는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다.
성질상 염기성인 본 발명의 조성물 중에 포함되는 화합물은, 다양한 무기 및 유기 산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은, 비-독성 산 부가염, 즉 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다.
성질상 산성인 본 발명의 조성물 중에 포함되는 화합물은, 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다.
염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물 중에 포함되는 화합물은 또한, 다양한 아미노산과 함께 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 산성 및 염기성 기; 예를 들어, 1개의 아미노 및 1개의 카르복실산 기 둘 다를 함유할 수 있다. 이러한 경우에, 화합물은 산 부가염, 쯔비터이온, 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태뿐만 아니라, 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 개시내용은 용매화된 형태 및 비용매화 형태, 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용에 관한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
발명의 설명 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정 성분을 갖거나, 포함하거나(including), 또는 포함하는(comprising) 것으로 기재되는 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함하거나, 또는 포함하는 것으로 기재되는 경우, 추가로, 본 개시내용의 조성물 및 키트는 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고, 본 개시내용에 따른 공정 및 방법은 언급된 처리 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/되거나 그로부터 선택되는 것으로 언급되는 경우에, 상기 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 상기 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 둘 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은 본원에 명백한지 또는 내포되어 있는지와는 상관없이, 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 방식으로 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급되는 경우, 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 상기 화합물은 본 개시내용의 조성물 및/또는 본 개시내용의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서 실시양태는 명확하고 간결한 출원이 기재 및 도면 작성될 수 있도록 하는 방식으로 기재되고 도시되지만, 실시양태는 본 교시 및 개시내용(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되고, 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특색들은 본원에 기재되고 도시된 본 개시내용(들)의 모든 측면에 적용가능할 것이라는 것이 인지될 것이다.
본 개시내용에서 단수형태는 문맥상 부적절하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과의 (즉, 적어도 하나의) 단수형태의 문법상 객체를 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 본 개시내용에서 달리 나타내지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 사용된다.
표현 "중 적어도 하나"는 문맥상 및 사용으로부터 달리 이해되지 않는 한, 상기 표현 다음에 오는 언급된 객체들 및 언급된 객체들 중 둘 이상의 것의 다양한 조합을 각각 개별적으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 셋 이상의 언급된 객체와 함께 연결된 표현 "및/또는"은 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "포함하다", "포함한다", "포함하는", "갖다", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유한다" 또는 "함유하는" (그의 문법적 등가물 포함)의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 또는 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 일반적으로 개방형이고 비제한적인 것으로, 예를 들어, 언급되지 않은 추가의 요소 또는 단계를 배제시키지 않는 것으로 이해되어야 한다.
정량 값 앞에 용어 "약"이 사용되는 경우, 본 개시내용은 또한 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 특정의 정량 값 그 자체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 문맥상 달리 나타내거나 암시되지 않는 한, 공칭 값으로부터의 ±10% 편차를 지칭한다.
조성물 중의 성분 또는 물질의 양과 관련하여 백분율로 제공되는 경우, 백분율은 달리 언급되지 않는 한, 또는 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 중량 기준 백분율인 것으로 이해되어야 한다.
예를 들어, 중합체의, 절대값이 아닌, 분자량이 제공되는 경우, 이때 분자량은 달리 언급되지 않는 한, 또는 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 평균 분자량인 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용이 작동가능하게 유지되는 한, 단계 순서 또는 특정 작업을 수행하는 순서는 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있다.
본 명세서의 다양한 부분에서, 치환기가 군으로 또는 범위로 개시된다. 구체적으로 그 기재는 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 다른 예로서, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 추가의 예는 어구 "1-5개의 치환기로 임의로 치환된"이 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 0-5, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-5, 2-4, 2-3, 3-5, 3-4 및 4-5개의 치환기를 포함할 수 있는 화학적 기를 개별적으로 개시하는 것으로 의도되는 것을 포함한다.
본원의 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘, 예를 들어, "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단지 본 개시내용을 보다 잘 예시하기 위한 것으로 의도되며, 청구되지 않는 한, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것이 아니다. 본 명세서의 어떠한 어휘도 본 개시내용의 실시에 필수적인 임의의 미청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
추가로, 변수에 정의가 수반되지 않는 경우, 이때 변수는 문맥상 상이한 것으로 이해되지 않는 한, 본 개시내용의 다른 부분에서 발견되는 바와 같이 정의된다. 추가로, 각각의 변수 및/또는 치환기, 예를 들어 C1-C6 알킬, R2, Rb, w 등이 임의의 구조 또는 화합물에 1회 초과로 나타날 때, 그의 정의는 동일 구조 또는 화합물 내 다른 부분에서의 그의 정의와는 독립적일 수 있다.
본원의 화학식 및/또는 화합물 내 변수 및/또는 치환기의 정의는 다중의 화학적 기를 포괄한다. 본 개시내용은 예를 들어, i) 변수 및/또는 치환기의 정의가 본원에 제시된 상기 화학적 기로부터 선택되는 단일의 화학적 기인 실시양태, ii) 상기 정의가 본원에 제시된 것으로부터 선택되는 2개 이상의 화학적 기의 집합인 실시양태, 및 iii) 화합물이 변수 및/또는 치환기의 조합에 의해 정의되고, 여기서 변수 및/또는 치환기는 (i) 또는 (ii)에 의해 정의되는 것인 실시양태를 포함한다.
본 개시내용의 다양한 측면은 본원에서 명확성을 위해 표제 하에 및/또는 섹션에 제시되어 있지만; 하나의 특정한 섹션에 기재되어 있는 본 개시내용의 모든 측면, 실시양태, 또는 특색은 상기 특정한 섹션으로 제한되는 것이 아니며, 오히려 본 개시내용의 임의의 측면, 실시양태, 또는 특색에 적용될 수 있는 것으로 이해된다.
화합물
개시된 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00008
,
여기서
R1은 H, -C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, 및 -S(O)w-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
w는 0, 1 또는 2이고;
R5는 각 경우에 H, -C1-C6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 각 경우에 H, -C1-C6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5 및 R6, 또는 2개의 R5 모이어티는, 인접한 탄소 상에 존재하는 경우, 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 할로겐, 히드록실, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, -C(O)NRaRb, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7은 각 경우에 H, -C1-C6알킬, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H, -C1-C6알킬, 페닐, -C(O)-R31, 및 -C(O)-O-R32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R31은 H, -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 C3-C6시클로알킬 및 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R32는 H, -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 H, -C(O)-O-CH2-페닐, 및 -C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RS는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, -SH, 페닐, -O-CH2-페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 페닐은 -C1-C3알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RT는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 히드록실, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서
화학식 A의 경우:
t는 1이고, q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
t는 2, 4 또는 5이고, q는 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
t는 3이고, q는 3, 4, 또는 5이고;
화학식 B의 경우:
t는 1이고, r은 1이고, q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
t는 1이고, r은 2이고, q는 1, 3, 4, 또는 5이거나, 또는
t는 1이고, r은 3이고, q는 3, 4, 또는 5이거나, 또는
t는 1이고, r은 4이고, q는 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
t는 2이고, r은 3 또는 4이고, q는 2, 3, 4, 또는 5이고;
화학식 C의 경우:
r은 0, 1, 또는 2이고;
q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
-X-Y-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00009
;
화학식 D의 경우:
q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
화학식 E의 경우:
Figure pct00010
은 단일 또는 이중 결합이고;
이중 결합이 5-원 고리 내에 존재하는 경우에, 오직 1개의 R6이 존재하고;
7-원 고리 내의 1개의 이중 결합은, 스피로 접합점에 대해 α 고리 탄소와 β 고리 탄소 사이 또는 β 고리 탄소와 γ 고리 탄소 사이에 존재하고;
화학식 G의 경우:
Figure pct00011
은 단일 또는 이중 결합이고;
5-원 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
6-원 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
6-원 고리 내의 이중 결합이 C=N 결합인 경우에, R3은 부재하고;
화학식 H의 경우:
Figure pct00012
은 단일 또는 이중 결합이고;
카르보닐 기가 없는 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
카르보닐 기를 갖는 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
카르보닐 기를 갖는 고리 내의 이중 결합이 C=N 결합인 경우에, R3은 부재한다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 가질 수 있고:
Figure pct00013
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, R1은 H일 수 있다. 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-O-C1-C6알킬일 수 있다. 예를 들어, R1은 -C(O)-O-tert-부틸일 수 있다.
특정 실시양태에서, R1은 -C(O)-C1-C6알킬일 수 있다. 예를 들어 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00014
.
다양한 실시양태에서, Ra 및 Rb는 H일 수 있다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 1개는 H이고 Ra 및 Rb 중 다른 것은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Ra 및 Rb는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R1은 -C(O)NRaRb, 히드록실, -SH, 할로겐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 -C1-C6 알킬일 수 있고, 여기서 페닐은 -C1-C3알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00015
,
여기서 R66은 -C1-C3알콕시 또는 할로겐이고, Ra 및 Rb는 각 경우에 H 및 -C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 예를 들어, R66은 메톡시 또는 플루오로 (F)일 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸일 수 있다.
다양한 실시양태에서, R1은 -S(O)w-C1-C6알킬, 예를 들어, -S(O)2CH3일 수 있다.
일부 실시양태에서, Ra 및 Rb는 H일 수 있다.
특정 실시양태에서, R5는 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5 중 1 또는 2개는 플루오로 (F)일 수 있다.
다양한 실시양태에서, R6은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6 중 1 또는 2개는 플루오로(F)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 H일 수 있다.
특정 실시양태에서, R3은 H일 수 있다.
다양한 실시양태에서, R3은 -C(O)NRaRb, 히드록실, -SH, 할로겐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 -C1-C6알킬일 수 있고, 여기서 페닐은 -C1-C3알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00016
;
여기서 R66은 -C1-C3알콕시 또는 할로겐이고; Ra 및 Rb는 각 경우에 H 및 -C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, R66은 메톡시 또는 플루오로 (F)일 수 있다.
특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 H일 수 있다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 1개는 H이고 Ra 및 Rb 중 다른 것은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Ra 및 Rb는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 메틸일 수 있다.
개시된 화합물은 또한 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00017
;
여기서
R1은 H, -C1-C4알킬, -C(O)-C1-C4알킬, -S(O)w-C1-C4알킬, 및 -C(O)-O-C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
w는 0, 1 또는 2이고;
R5는 각 경우에 H, -C1-C4알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 각 경우에 H, -C1-C4알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H, -C1-C4알킬, -C1-C4알킬-페닐, -C(O)-R31, 및 -C(O)-O-R32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R31은 H, -C1-C4알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R32는 H, -C1-C4알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 H, 페닐, 및 -C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 C1-C4알킬은 -C1-C3알콕시, 히드록실, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RS는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, -C(O)-O-Ra, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 페닐은 -C1-C3알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RT는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, -C1-C3알콕시, 히드록실, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 H일 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C4알킬, 예를 들어, 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4알킬일 수 있다. 예를 들어, R1은 -CH2C(O)NH2일 수 있다.
특정한 실시양태에서, R1은 할로겐 또는 C1-C3알콕시에 의해 임의로 치환된 -CH2-페닐이다.
다양한 실시양태에서, R1은 -C(O)-C1-C4알킬일 수 있다. 예를 들어 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00018
.
다양한 실시양태에서, Ra 및 Rb는 H일 수 있다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 1개는 H이고 Ra 및 Rb 중 다른 것은 메틸이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Ra 및 Rb는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00019
일 수 있고;
여기서 R66은 H, 할로겐 및 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, R66은 F일 수 있다. 다양한 실시양태에서, R66은 메톡시일 수 있다.
다양한 실시양태에서, R5는 H일 수 있다. 특정 실시양태에서, R6은 H일 수 있다. 다른 실시양태에서, R6 중 1 또는 2개는 플루오로일 수 있다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 H일 수 있다.
특정 실시양태에서, R3은 H일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 메틸일 수 있다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00020
일 수 있고;
여기서 R66은 H, 할로겐 및 -C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, R66은 플루오로 (F)일 수 있다. 일부 실시양태에서, R66은 메톡시일 수 있다.
특정 실시양태에서, R1 및/또는 R3은 독립적으로 아미노산 또는 아미노산의 유도체, 예를 들어, H2N-CH(아미노산 측쇄)-C(O)NH2에 의해 나타내어지는 알파 "아미노 아미드"일 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산 또는 아미노산 유도체의 아미노 기의 질소 원자는 본원에 기재된 화학식 내의 고리 질소이다. 이러한 실시양태에서, 아미노산의 카르복실산 또는 아미노 아미드 (아미노산 유도체)의 아미드 기는 고리 구조 내에 속하지 않고, 즉 고리 원자가 아니다. 특정 실시양태에서, 아미노산 또는 아미노산 유도체의 카르복실산 기는 본원에 개시된 화학식 내 고리 질소와 아미드 결합을 형성하여, 이로써 아미노 아미드를 제공하고, 여기서 아미노 아미드의 아미노 기는 고리 구조 내에 속하지 않고, 즉 고리 원자가 아니다. 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R3은 독립적으로 알파 아미노산, 알파 아미노산 유도체, 및/또는 또 다른 아미노산 또는 아미노산 유도체, 예컨대 베타 아미노산 또는 베타 아미노산 유도체, 예를 들어, 베타 아미노 아미드일 수 있다.
특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 본원의 실시예 또는 표에 기술된 화합물로부터 선택되고, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 개시된 화합물은 하기로 이루어진 군 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체으로부터 선택된다:
Figure pct00021
.
본 개시내용의 화합물 및 그의 제제는 복수의 키랄 중심을 가질 수 있다. 각 키랄 중심은 독립적으로 R, S, 또는 R 및 S의 임의의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 키랄 중심은 약 100:0 내지 약 50:50 ("라세미체"), 약 100:0 내지 약 75:25, 약 100:0 내지 약 85:15, 약 100:0 내지 약 90:10, 약 100:0 내지 약 95:5, 약 100:0 내지 약 98:2, 약 100:0 내지 약 99:1, 약 0:100 내지 50:50, 약 0:100 내지 약 25:75, 약 0:100 내지 약 15:85, 약 0:100 내지 약 10:90, 약 0:100 내지 약 5:95, 약 0:100 내지 약 2:98, 약 0:100 내지 약 1:99, 약 75:25 및 25:75, 또는 약 50:50의 R:S 비를 가질 수 있다. 보다 큰 비의 하나 이상의 이성질체 (즉, R 및/또는 S)를 포함하는 개시된 화합물의 제제는 개시된 화합물 또는 화합물의 혼합물의 라세미 제제에 비해 증진된 치료 특징을 보유할 수 있다. 일부 경우에, 화학식은 쐐기형 실선 또는 쐐기형 파선에 추가로 부착된 기재어 "-(R)-" 또는 "-(S)-"를 함유한다. 이러한 기재어는 3개의 다른 치환기에 부착되어 표시된 R 또는 S 배위를 갖는 메틴 탄소 (CH)를 보여주는 것으로 의도된다.
개시된 화합물은 NMDA 수용체에서 효율적 양이온 채널 개방을 제공할 수 있고, 예를 들어 NMDA 수용체의 글루타메이트 부위 또는 글리신 부위 또는 다른 조정 부위에 결합하거나 또는 이와 회합하여 양이온 채널 개방에 도움을 줄 수 있다. 개시된 화합물은 효능제 또는 길항제로서의 작용을 통해 NMDA 수용체를 조절 (켜거나 또는 끔)하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 특이적 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 하위유형에 결합할 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 1종의 NMDA 하위유형에는 결합하지만, 또 다른 하위유형에는 결합하지 않을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 개시된 화합물은 1종 또는 1종 초과의 NMDA 하위유형에 결합할 수 있고/거나, 특정의 다른 NMDA 하위유형에 대해 실질적으로 보다 적은 결합 활성을 가질 수 있다 (또는 실질적으로 어떠한 결합 활성도 가지지 않을 수 있다). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개시된 화합물 (예를 들어, 화합물 A)은 NR2A에는 결합하고, NR2D에는 실질적으로 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물 (예를 들어, 화합물 B)은 NR2B 및 NR2D에 결합하고, NR2A 및 NR2C에는 실질적으로 보다 낮은 결합을 보인다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 NMDA 수용체에 결합할 수 있다. 개시된 화합물은 특정의 투여 범위에 대해서는 NMDA 수용체에 결합하여 효능제-유사 활성 (촉진)을 생성할 수 있고/거나, 특정의 투여 범위에 대해서는 NMDA 수용체에 결합하여 길항제-유사 활성 (억제)을 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은 기존 NMDA 수용체 조정제의 활성보다 10배 이상의 효력을 보유할 수 있다.
개시된 화합물은 높은 치료 지수를 나타낼 수 있다. 본원에 사용된 치료 지수는 집단의 50%에서 독성을 일으키는 용량 (즉, TD50) 대 집단의 50%에 대한 최소 유효 용량 (즉, ED50)의 비를 지칭한다. 따라서, 치료 지수 = (TD50):(ED50)이다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은 적어도 약 10:1, 적어도 약 50:1, 적어도 약 100:1, 적어도 약 200:1, 적어도 약 500:1, 또는 적어도 약 1000:1의 치료 지수를 가질 수 있다.
조성물
본 개시내용의 다른 측면에서, 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제제 또는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 개시된 화합물의 라세미 혼합물 또는 다양한 입체이성질체 혼합물을 포함한다.
제약 기술분야에 공지된 바와 같이, 제제는 그를 필요로 할 수 있는 환자에게 활성제를 투여하는 것과 같은 사용을 위한 임의의 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 제약 조성물은 하기에 적합한 것들을 포함한, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어, 드렌치(drench) (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제 (예를 들어, 협측, 설하 및/또는 전신 흡수를 표적으로 하는 정제), 볼루스, 분말, 과립, 및 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액 또는 지속-방출 제제로서, 예를 들어 피하, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 피부에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 폼으로서의 질내 또는 직장내 투여; (5) 설하 투여; (6) 안구 투여; (7) 경피 투여; 또는 (8) 비강 투여.
예를 들어, 본 개시내용의 제약 조성물은 눈으로, 즉, 안구로의 전달에 적합할 수 있다. 관련된 방법은 치료 유효량의, 개시된 화합물 또는 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게, 예를 들어, 환자의 눈에 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서, 투여는 국소적으로, 결막하로, 테논낭하로, 유리체내로, 안구후부로, 안구주위로, 전방내로, 및/또는 전신으로 이루어질 수 있다.
제제 중 본원에 기재된 바와 같은 개시된 화합물의 양은 인자, 예컨대 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법을 조정하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스를 투여할 수 있거나, 여러 분할 용량을 시간 경과에 따라 투여할 수 있거나 또는 용량은 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바에 따라 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여량 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체를 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 계산된 활성 화합물을 미리 결정된 양으로 함유하여 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성한다.
투여 단위 형태에 대한 사양은 (a) 선택된 화합물의 특유한 특징 및 달성할 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체에서의 감수성 치료를 위하여 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에서 고유한 한계에 의해 좌우되고, 그에 직접적으로 의존한다.
치료 조성물은 전형적으로, 제조 및 저장 조건 하에 무균이고 안정하여야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 질서있는 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴을 사용하고, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 다수의 경우에서, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로서 야기될 수 있다.
화합물은 시한 방출 제제, 예를 들어 느린 방출 중합체를 포함하는 조성물로 투여될 수 있다. 화합물은, 화합물이 급속 방출하는 것을 막는 담체와 함께, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산, 및 폴리락트산, 폴리글리콜산 공중합체 (PLG)가 사용될 수 있다. 이러한 제제를 제조하기 위한 많은 방법은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
멸균 주사가능한 용액은 적절한 용매 중 필요한 양의 화합물을 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 그의 조합과 함께 혼입시킨 후, 필요에 따라, 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 및 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
대안적 측면에 따라, 화합물은 화합물의 용해도를 증진시키는 1종 이상의 추가 화합물과 함께 제제화될 수 있다.
방법
상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 상태를 치료하는 본 개시내용의 방법은 일반적으로 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상태는 정신 상태일 수 있다. 예를 들어, 정신병이 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경계 상태가 치료될 수 있다. 예를 들어, 중추신경계, 말초신경계 및/또는 눈에 영향을 미치는 상태가 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환이 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 자폐증, 불안, 우울증, 양극성 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 정신분열증, 정신병적 장애, 정신병적 증상, 사회적 위축, 강박 장애 (OCD), 공포증, 외상후 스트레스 증후군, 행동 장애, 충동 조절 장애, 물질 남용 장애 (예를 들어, 금단 증상, 오피에이트 중독, 니코틴 중독, 및 에탄올 중독), 수면 장애, 기억 장애 (예를 들어, 새로운 기억을 만드는 능력의 결핍, 상실 또는 감소), 학습 장애, 요실금, 다계통 위축, 진행성 핵상마비, 프리드리히 운동실조, 다운 증후군, 유약 X 증후군, 결절성 경화증, 올리브교소뇌위축, 뇌성 마비, 약물-유발 시신경염, 허혈성 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 치매, AIDS 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 경직, 근간대성경련, 근육 연축, 영아 연축, 투렛 증후군, 간질, 뇌 허혈, 졸중, 뇌 종양, 외상성 뇌 손상, 심장 정지, 척수병증, 척수 손상, 말초 신경병증, 급성 신경병증성 통증, 및 만성 신경병증성 통증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위하여 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인지 손상 장애, 예를 들어, 연령-관련 인지 저하에서 나타나는 것과 같은 학습 및/또는 기억 기능장애, 루이 소체 치매, AIDS 치매, HIV 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병의 경도 인지 장애, 헌팅턴병 치매, 파킨슨병의 경도 인지 장애, 파킨슨병 치매, 알츠하이머병의 경도 인지 장애, 알츠하이머의 치매, 전두측두엽 치매, 정신분열증 (CIAS)과 연관된 인지 장애, 및 발작, 졸중, 뇌 허혈, 저혈당증, 심장 정지, 편두통, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상 및/또는 다운 증후군과 연관된 인지 장애의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 정신분열증을 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 편집형 정신분열증, 붕괴형 정신분열증 (즉, 파과형 정신분열증), 긴장형 정신분열증, 미분화형 정신분열증, 잔재형 정신분열증, 정신분열후 우울증, 및 단순형 정신분열증은 본원에 개시된 방법 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있다. 또한, 정신병적 장애, 예컨대, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 및 망상 또는 환각을 갖는 정신병적 장애가 본원에 개시된 조성물을 사용하여 치료될 수 있다.
편집형 정신분열증은 망상 또는 환청이 존재하지만, 사고 장애, 행동 와해 또는 정동 둔마는 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 망상은 피해망상 및/또는 과대망상일 수 있지만, 이들에 부가적으로, 질투, 광적 신앙 또는 신체화와 같은 다른 테마도 또한 존재할 수 있다. 붕괴형 정신분열증은 사고 장애 및 둔마 정동이 함께 존재하는 것을 특징으로 할 수 있다. 긴장형 정신분열증은 환자가 거의 움직이지 못할 수 있거나, 또는 불안해하는 무목적 움직임을 나타낼 수 있는 것을 특징으로 할 수 있다. 증상은 긴장성 혼미 및 납굴증을 포함할 수 있다. 미분화형 정신분열증은 정신병적 증상이 존재하지만, 편집형, 붕괴형 또는 긴장형에 대한 기준이 충족되지 않았던 것을 특징으로 할 수 있다. 잔재형 정신분열증은 양성 증상들이 낮은 강도로만 존재하는 것을 특징으로 할 수 있다. 정신분열후 우울증은 일부 낮은 수준의 정신분열 증상이 여전히 존재할 수 있는 정신분열적 질병의 후유증에서 우울증 에피소드가 일어나는 것을 특징으로 할 수 있다. 단순형 정신분열증은 정신병 에피소드의 이력이 없이, 뚜렷한 음성 증상의 잠행성 및 점진적 발생을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 양극성 장애, 경계성 인격 장애, 약물 중독 및 약물-유발 정신병을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다른 정신 장애에서 존재할 수 있는 정신병적 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어, 망상 장애에서 존재할 수 있는 망상 (예컨대, "기이하지 않은")을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 사회 불안 장애, 회피성 인격 장애 및 분열형 인격 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 상태에서 사회적 위축을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 일반적으로 시냅스 기능장애와 관련된 신경발달 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 개시된 화합물, 또는 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 시냅스 기능장애와 관련된 신경발달 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시냅스 기능장애와 관련된 신경발달 장애는 대뇌 위축성 고암모니아혈증으로도 또한 공지되어 있는 레트 증후군, MECP2 중복 증후군 (예를 들어, MECP2 장애), CDKL5 증후군, 유약 X 증후군 (예를 들어, FMR1 장애), 결절성 경화증 (예를 들어, TSC1 장애 및/또는 TSC2 장애), 신경섬유종증 (예를 들어, NF1 장애), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome) (예를 들어, UBE3A 장애), PTEN 과오종 증후군, 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome) (예를 들어, SHANK3 장애), 또는 영아 연축일 수 있다. 특정 실시양태에서, 신경발달 장애는 뉴로리긴 (예를 들어, NLGN3 장애 및/또는 NLGN2 장애) 및/또는 뉴렉신 (예를 들어, NRXN1 장애)에서의 돌연변이에 의해 유발될 수 있다.
일부 실시양태에서, 신경병증성 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 신경병증성 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 일부 경우에, 신경병증성 통증은 예컨대, 포진, HIV, 외상성 신경 손상, 졸중, 허혈후, 만성 요통, 포진후 신경통, 섬유근육통, 반사 교감신경 이영양증, 복합 부위 통증 증후군, 척수 손상, 좌골신경통, 환상지통, 당뇨병성 신경병증, 예컨대, 당뇨병성 말초 신경병증 ("DPN"), 및 암 화학요법-유발 신경병증성 통증과 같은 상태와 연관될 수 있다. 통증 완화를 증진시키는 방법 및 환자에게 무통각을 제공하는 방법이 또한 제공된다.
추가로 개시된 방법은 자폐증 및/또는 자폐증 스펙트럼 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 자폐증 및/또는 자폐증 스펙트럼 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 자폐증 증상 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 자폐증 증상을 감소시키는 방법이 제공된다. 예를 들어, 투여 시, 상기 화합물은 자폐증의 1종 이상의 증상, 예컨대 눈 마주침 회피, 사회화의 실패, 주의력 결핍, 나쁜 기분, 과다활동, 비정상적인 소리 감수성, 부적절한 발어, 수면 장애, 및 보속증의 발생을 감소시킬 수 있다. 이러한 감소된 발생은 비치료된 개체 또는 비치료된 개체(들)에서의 발생에 대해 측정될 수 있다.
또한 세포를 유효량의 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 자폐증 표적 유전자 발현을 조정하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 자폐증 유전자 발현은 예를 들어, ABAT, APOE, CHRNA4, GABRA5, GFAP, GRIN2A, PDYN 및 PENK로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 시냅스 가소성 관련 장애를 앓는 환자에게 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 시냅스 가소성을 조정하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법, 또는 예를 들어, 초기 알츠하이머병에 동반되는 기억 상실의 치료 방법이 제공된다. 또한 알츠하이머의 아밀로이드 단백질을 유효량의 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서 또는 생체내에서 (예를 들어, 세포내에서) 알츠하이머의 아밀로이드 단백질 (예를 들어, 베타 아밀로이드 펩티드, 예를 들어, 이소형 Aβ1-42)을 조정하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물은 아폽토시스 신경 세포 사멸뿐만 아니라 해마 슬라이스에서의 장기 강화를 억제할 수 있는 상기 아밀로이드 단백질의 능력을 차단할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은 신경보호 특성을 필요로 하는 알츠하이머 환자에게 신경보호 특성을 제공할 수 있고, 예를 들어 후기 알츠하이머 연관 뉴런 세포 사멸에 대한 치료 효과를 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 개시된 방법은 또 다른 상태, 예컨대, 졸중, 근위축성 측삭 경화증 (ALS 또는 루게릭병), 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머병, 치매, 및/또는 파킨슨병에 의해 유발되는 정신병 또는 가성 감정표현 ("PBA")을 치료하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 본 개시내용의 다른 방법과 같이, 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 우울증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료는 행동 혹은 운동 협응에 영향을 미치지 않으면서, 및 발작 활동을 유도하거나 촉진시키지 않으면서, 우울증 또는 우울증 증상을 완화시킬 수 있다. 이러한 측면에 따라 치료될 것으로 기대되는 예시적인 우울증 상태는 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 정신병적 우울증, 산후 우울증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 계절성 정동 장애 (SAD), 양극성 장애 (또는 조울 장애), 기분 장애, 및 만성 의학적 상태, 예컨대, 암 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스에 의해 유발되는 우울증, 및 외상 후 스트레스 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 임의 형태의 우울증을 앓는 환자는 종종 불안을 경험한다. 불안과 연관된 다양한 증상은 특히 공포, 공황, 심계 항진, 숨가쁨, 피로, 오심 및 두통을 포함한다. 불안 또는 그의 증상들 중 임의의 것은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
또한 치료-저항성 환자, 예를 들어 적어도 1종 또는 적어도 2종의 다른 화합물 또는 치료제의 적절한 과정에 반응하지 않고/거나, 반응하지 않았던 정신 상태 또는 중추신경계 상태를 앓는 환자에서 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, a) 임의로 환자를 치료 저항성인 것으로 확인하고, b) 상기 환자에게 유효 용량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료 저항성 환자에서 우울증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 급성 환자 관리에 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 본원에 기재된 상태의 특정 에피소드 (예를 들어, 중증 에피소드)를 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
화합물을 1종 이상의 다른 활성제와 조합하여 포함하는 조합 요법이 또한 본원에 제공된다. 예를 들어, 화합물은 1종 이상의 항우울제, 예컨대, 삼환계 항우울제, MAO-I, SSRI, 및 2중 및 3중 흡수 억제제 및/또는 불안완화제 약물과 조합될 수 있다. 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 예시적인 약물은 아나프라닐(Anafranil), 아다핀(Adapin), 아벤틸(Aventyl), 엘라빌(Elavil), 노르프라민(Norpramin), 파멜로르(Pamelor), 페르토프레인(Pertofrane), 시네콴(Sinequan), 수르몬틸(Surmontil), 토프라닐(Tofranil), 비박틸(Vivactil), 파르네이트(Parnate), 나르딜(Nardil), 마르플란(Marplan), 셀렉사(Celexa), 렉사프로(Lexapro), 루복스(Luvox), 팍실(Paxil), 프로작(Prozac), 졸로프트(Zoloft), 웰부트린(Wellbutrin), 에펙소르(Effexor), 레메론(Remeron), 심발타(Cymbalta), 데시렐(Desyrel) (트라조돈) 및 루디오밀(Ludiomill)을 포함한다. 또 다른 예에서, 화합물은 항정신병 의약과 조합될 수 있다. 항정신병제의 비제한적 예는 부티로페논, 페노티아진, 티오크산텐, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아미술프리드, 아세나핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 조테핀, 세르틴돌, 루라시돈 및 아리피프라졸을 포함한다. 화합물 및 상기 치료제들 중 하나 이상의 조합이 임의의 적합한 상태의 치료에 사용될 수 있고, 항우울제 또는 항정신병제로서 사용하도록 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시적 목적을 위하여 제공되며 본 개시내용의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
본원에 기재된 화합물은 본원에 포함된 교시 및 관련 기술분야에 공지된 합성 절차에 기초한 수많은 방법으로 제조될 수 있다. 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 달리 나타내지 않는 한 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 이해된다. 반응 조건과 상용성이지 않은 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 표시된다. 실시예를 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 본원에 "중간체"로서 식별된 화합물 중 적어도 일부는 본 개시내용의 화합물일 수 있다.
하기 약어가 본원에 사용될 수 있고 나타낸 정의를 갖는다: Ac는 아세틸 (-C(O)CH3)이고, ACN은 아세토니트릴이고, AIDS는 후천성 면역 결핍 증후군이고, Boc 및 BOC는 tert-부톡시카르보닐이고, Boc2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트이고, Bn은 벤질이고, Cbz는 카르복시벤질이고, DCM은 디클로로메탄이고, DEA는 디에틸아민이고, DIPA는 디이소프로필아민이고, DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸 술폭시드이고, ESI는 전기분무 이온화이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, h는 시간이고, HATU는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, HIV는 인간 면역결핍 바이러스이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, LCMS는 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법이고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고, LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라잔이고, Ms는 메실 또는 메탄술포닐이고, NMDAR은 N-메틸-d-아스파르테이트 수용체이고, NMR은 핵 자기 공명이고, Pd/C는 탄소 상 팔라듐이고, PPA는 폴리인산이고, RT는 실온이고 (예를 들어 약 20℃ 내지 약 25℃), SM은 출발 물질이고, TEA는 트리에틸아민이고, TLC는 박층 크로마토그래피이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라히드로푸란이고, TMS는 트리메틸실릴이며, Ts는 토실 또는 파라-톨루엔술포닐이다.
A. 화합물의 합성
AK 및 AL의 합성:
본원에 개시된 화합물의 예시적인 합성은 하기 나타낸 반응식 1에 약술되어 있다. 예를 들어 아지리딘-2-카르복실산 (SM1)을 메탄올 중 티오닐 클로라이드로 처리하여 메틸 에스테르 Int-1을 그의 히드로클로라이드 염으로서 제공한다. 중화 조건 하에 (예를 들어 Et3N의 존재 하에) Int-1을 (Boc)2O로 처리하여 Boc-보호된 Int-2를 제공한다. Int-2를 파라포름알데히드 및 LiHMDS로 처리하여 스피로락탐 Int-3을 제공한다. 산성 조건 하에 (예를 들어 TFA의 존재 하에) Int-3에서 Boc 보호기를 제거하여 실시예 AK 및 AL을 수득한다.
반응식 1
Figure pct00022
AU-2의 합성:
Figure pct00023
(Z)-1,4-디브로모부트-2-엔 (2)의 합성:
ACN (500 mL) 중 트리페닐포스핀 (100 g, 0.381 mol)의 교반 용액에 0℃에서 브로민 (19 mL, 0.381 mol)을 적가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, (Z)-부트-2-엔-1,4-디올 (15 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, Et2O (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2 (26 g, 조 물질)를 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.03 - 5.86 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 4H).
(3S,7aR)-3-(트리클로로메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (3)의 합성:
클로로포름 (100 mL) 중 D-프롤린 (5 g, 43.4 mmol)의 교반 용액에 클로랄 (8.5 g, 52.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다 (딘-스타크(dean-stark) 장치 사용). 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에탄올 중 재결정화로 화합물 3 (4 g, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.16 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.97- 1.92 (m, 1H), 1.79- 1.73 (m, 1H).
(3S,7aS)-7a-((Z)-4-브로모부트-2-엔-1-일)-3-(트리클로로메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (4)의 합성:
THF (40 mL) 중 화합물 3 (3.7 g, 15.13 mmol)의 교반 용액에, LDA (THF 중 2M 용액, 22.6 mL, 22.6 mmol)를 -78℃을 첨가하고, 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 A (4.7 g, 22.6 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질 (TLC에 의함)의 소모 후, 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4 (3.8 g, 67.8%)를 농후한 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/z 376 [M+1].
(S)-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (5)의 합성:
MeOH (20 mL) 중 화합물 4 (3.5g, 9.35 mmol)의 교반 용액에 메탄올성 암모니아 (20 mL)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 이어서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 2 M HCl 중에 용해시켰다. 산성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 고체 NaOH의 첨가에 의해 염기성 (pH 12)으로 만들었다. 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 5 (0.3 g, 20%)를 연황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/z 167 [M+1].
(R)-1,7-디아자스피로[4.6]운데칸-6-온 (AU-2)의 합성:
MeOH (2 mL) 및 EtOAc (2 mL) 중 화합물 5 (0.15 g, 0.9 mmol)의 교반 용액에, 10% Pd/C (20 mg)를 실온에서 첨가하고, H2 분위기 (풍선) 하에 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 AU-2 (120 mg, 80%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (brs, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 8H), 1.40 - 1.23 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 169 [M+1].
HPLC: 95.08%.
EI-1 & EI-2의 합성:
Figure pct00024
시클로헵타논 옥심 (1)의 합성:
에탄올 (200 mL) 중 시클로헵타논 (SM) (20 g, 178.3 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (14.9 g, 213.9 mmol)를 첨가한 다음, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 1 (15.5 g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (br s, 1H), 2.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.60-1.40 (m, 8H).
LCMS (m/z): 128 [M++1].
아조칸-2-온 (2)의 합성:
o-크실렌 (63 mL) 중 화합물 1 (10.5 g, 82.5 mmol)의 용액에 폴리인산 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, o-크실렌을 경사분리에 의해 제거하였다. 조 물질을 냉수 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2 (9.5 g, 90%)를 적갈색 농후한 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 6H).
LCMS (ESI): m/z 128.1 [M++1].
3,3-디클로로아조칸-2-온 (3)의 합성:
DCM (19 mL) 중 화합물 2 (9.5 g, 74.6 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 RT에서 톨루엔 (76 mL) 및 PCl-5 (31.1 g, 149.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 빙수 (50 mL) 및 아세톤 (30 mL)으로 희석하였다. 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, pH를 8로 조정한 다음, 반응 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 3 (6.7 g, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 3.41 (br s, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.42-1.23 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 196.1 [M++1].
3-클로로아조칸-2-온 (4)의 합성:
메탄올 (39 mL) 중 화합물 3 (2.6 g, 13.2 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 RT에서 아세트산 (7.8 mL), 아세트산나트륨 (3 g, 36.5 mmol) 및 10% Pd/C (650 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, pH를 8로 조정한 다음, 반응 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 4 (2.1 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (s, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 162.1 [M++1].
1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-2-카르복실산 (5)의 합성:
1,4-디옥산 (16 mL) 중 화합물 4 (1.6 g, 9.9 mmol)의 교반 용액에 NaOH (3.56 g, 89.1 mmol)를 첨가한 다음, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (8 mL) 및 Boc-무수물 (4.3 mL, 19.8 mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 교반되도록 하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (1 x 10 mL)로 추출하였다. 수성 층 pH를 2N HCl을 사용하여 2로 조정한 다음, 반응 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 5 (1.49 g, 조 물질)를 무색 농후한 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (br s, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 241.8 [M+-1].
1-(tert-부틸) 2-메틸 아제판-1,2-디카르복실레이트 (6)의 합성:
아세토니트릴 (14 mL) 중 화합물 5 (1.4 g, 5.7 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 K2CO3 (2.38 g, 17.2 mmol) 및 MeI (0.72 mL, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/n-헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 6 (720 mg, 49%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.47-4.44 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 6H), 1.33 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 158.2 [(M++1)-Boc].
tert-부틸 1-옥소-2,5-디아자스피로[3.6]데칸-5-카르복실레이트 (EI-1 & EI-2)의 합성:
THF (7.6 mL) 중 화합물 6 (760 mg, 2.9 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 RT에서 파라포름알데히드 (106 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, LiHMDS (8.8 mL, 8.8 mmol)를 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 15 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 40% EtOAc/n-헥산으로 용리시켜 정제하여 라세미 EI-1 및 EI-2 (450 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. 라세미를 키랄 HPLC 정제에 의해 분리하고, 150 mg의 EI-1 및 160 mg의 EI-2를 수득하였다.
EI-1:
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.82 (s, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 4H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.21 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 153.1 [(M++1)-Boc].
HPLC: 99.72%.
EI-2:
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.82 (s, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 4H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 153.1 [(M++1)-Boc].
HPLC: 99.77%.
상기 절차에 따라, 하기 화합물 및 그의 입체이성질체가 제조되었거나 또는 제조된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 나타낸 구조에 있어서 추가의 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체가 계획될 수 있고 본원에 포함된다는 것을 인식할 것이다.
표 1
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
GA의 합성
Figure pct00032
(Z)-1,4-디브로모부트-2-엔 (A)의 합성:
ACN (500 mL) 중 화합물 트리페닐포스판 (100 g, 0.381 mol)의 교반 용액에 브로민 (19 mL, 0.381 mol)을 0℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, (Z)-부트-2-엔-1,4-디올 (15 g, 0.381 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, Et2O (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 A (26 g, 조 물질)를 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.03 - 5.86 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 4H).
(3R,7aS)-3-(트리클로로메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (2)의 합성:
클로로포름 (400 mL) 중 화합물 1 (10.0 g, 91.2 mmol)의 교반 용액에 클로랄 (26.5 g, 109 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다 (역 딘-스타크 장치 사용). 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 재결정화하여 화합물 2 (9.0 g, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.23 (s, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.92- 1.88 (m, 1H), 1.75- 1.70 (m, 1H).
(3R,7aR)-7a-((Z)-4-브로모부트-2-엔-1-일)-3-(트리클로로메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (3)의 합성:
THF (125 mL) 중 화합물 2 (10.0 g, 40.8 mmol)의 교반 용액에 LDA (THF 중 2M 용액, 30.6 mL, 61.3 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 화합물 A (17.2 g, 81.7 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3 (4.5 g, 29%)을 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.01 - 5.94 (m, 1H), 5.80 - 5.40 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 4.0 - 3.96 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.80 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 2H).
(R)-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GA)의 합성:
MeOH (20 mL) 중 화합물 3 (4.5 g, 12.0 mmol)의 교반 용액에 메탄올성 암모니아 (70 mL)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 이어서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 2 M HCl 중에 용해시켰다. 산성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 고체 NaOH의 첨가에 의해 염기성 (pH 12)으로 만들었다. 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 GA (1.0g, 52.6%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 5.70 - 5.54 (m, 2H), 3.80 - 3.59 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 3H), 1.78 - 1.52 (m, 3H).
LCMS (ESI): m/z 167 [M+1].
HPLC: 95.4%.
GB-1 및 GB-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00033
프롤린 (1)을 그의 상응하는 에스테르로 전환시키고, Boc2O로 처리하여 Int-2를 수득한다. Int-2를 리튬화하고, 디히드록시부트-2-엔으로부터 제조된 1,4-디브로모부트-2-엔으로 알킬화 처리하여 Int-3을 수득한다. Int-3을 메틸아민을 사용하여 고리화한 다음 HCl로 처리하고, 생성물을 키랄 정제용 정제하여 GB-1 및 GB-2를 제공한다.
GF-1 및 GF-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00034
트랜스-4-히드록시-L-프롤린 (1)을 에스테르화하고, Boc2O로 처리하고, 이어서 TsCl로 처리하여, Int-2를 수득한다. Int-2를 1,4-디브로모부트-2-엔 (디히드록시부트-2-엔으로부터 제조됨)으로 알킬화하여 Int-3을 수득한다. Int-3을 암모니아를 사용하여 고리화한 다음, 이어서 제거, HCl로 처리, 및 정제용 정제하여 GF-1 및 GF-2를 수득한다.
GP-1 및 GP-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00035
메틸 L-프롤리네이트 히드로클로라이드 (1)의 합성:
메탄올 (1 L) 중 L-프롤린 (SM) (200 g, 1.73 mol)의 교반 현탁액에 질소 분위기 하에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (249 mL, 3.47 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 휘발성 물질을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1을 히드로클로라이드 염 (240 g, 83%)으로서 회백색 점착성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (brs, 1H), 9.13 (brs, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H).
1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2)의 합성:
CH2Cl2 (2.4 L) 중 화합물 1 (240 g, 1.44 mol)의 교반 용액에 Et3N (503 mL, 3.62 mol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. Boc2O (473 mL, 2.17 mol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 물 (1 L)로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NH4Cl 용액 (1 L), 염수 (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/n-헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 2 (300 g, 90%)를 농후한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 3H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.39, 1.32 (d, 9H).
1-(tert-부틸) 2-메틸 (Z)-2-(4-아미노부트-2-엔-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3)의 합성:
THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (36 mL, 0.26 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 104 mL, 0.261 mol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물의 온도를 -20℃로 상승시키고, 30분 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, THF (100 mL) 중 화합물 2 (40 g, 0.17 mol)를 적가하고, -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, Int-A (44.6 g, 0.209 mol)를 -78℃에서 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT가 되게 만들고, 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/n-헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 3 (18 g, 28%)을 갈색 점성 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.94 - 5.73 (m, 2H), 4.30 - 4.03 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.38, 1.33 (2s, 9H).
1-(tert-부틸) 2-메틸 (Z)-2-(4-브로모부트-2-엔-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4)의 합성:
메탄올 (30 mL) 중 화합물 3 (18 g, 0.049 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 메탄올성 암모니아 (7M 용액, 100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 화합물 4 (8 g, 54%)를 농후한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br d, J = 1.6 Hz, 2H), 5.84 - 5.50 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 2.81 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.38, 1.33 (2s, 9H).
tert-부틸 6-옥소-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-1-카르복실레이트 (5)의 합성:
THF (140 mL) 중 화합물 4 (14 g, 0.046 mol)의 교반 용액에 t-BuMgCl (THF 중 1M 용액, 140.9 mL, 0.140 mol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 화합물 5 (9 g, 72%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60, 7.43 (2s, 1H), 6.11 - 5.88 (m, 2H), 3.76 (br d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 3H), 1.37 (s, 9H);
LCMS (m/z): 167.0 [(M++1)-Boc].
1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 히드로클로라이드 (6)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 5 (1 g, 0.0037 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 6 (750 mg, 98%)을 흡습성 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.45 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.86 - 5.60 (m, 2H), 4.05 - 3.88 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.21 (br s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H).
1-벤질-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GP-1 & GP-2)의 합성:
DMF (10 mL) 중 화합물 6 (1 g, 4.95 mmol)의 용액에 K2CO3 (2 g, 14.85 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.87 mL, 7.42 mmol)를 RT에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GP-1 & GP-2의 혼합물 (1 g, 78%)을 담황색 고체로서 수득하였다. GP-1 & GP-2의 혼합물 (1 g)을 정상 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 GP-1 (210 mg)을 백색 고체로서, 그리고 GP-2 (230 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
GP-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (br t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.88 - 5.75 (m, 2H), 3.88 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 257.1 [M++1]
HPLC: 99.27%
키랄 HPLC: >99%
칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) IA (250*4.6 mm, 5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: IPA
A: B:: 95: 05; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 10.278
GP-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (br s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 5.89 - 5.72 (m, 2H), 3.88 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.59 (m, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 257.1 [M++1]
HPLC: 99.77%
키랄 HPLC: 99.36%
칼럼: 키랄팩 IA (250*4.6 mm, 5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: IPA
A: B:: 95: 05; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 12.387
중간체:
(Z)-1,4-디브로모부트-2-엔 (Int-A)의 합성:
아세토니트릴 (500 mL) 중 PPh3 (100 g, 0.381 mol)의 교반 용액에 브로민 (19.6 mL, 0.381 mol)을 0℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. (Z)-부트-2-엔-1,4-디올 (33.5 g, 0.381 mol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 RT가 되게 만들고, 물 (300 mL)로 희석하고, Et2O (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% EtOAc/n-헥산으로 용리시켜 정제하여 Int-A (23 g, 28%)를 연갈색 점성 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.89-5.81 (m, 2H), 4.28-4.21 (m, 4H).
GH-1 및 GH-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00036
화합물 6 및 Int-A의 합성을 위한 실험 절차는 GP-1 & GP-2의 합성 하에 (화합물 6 및 Int-A로서) 기록되어 있다.
1-이소부티릴-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GH-1 & GH-2)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 6 (1.2 g, 5.94 mmol)의 용액에 Et3N (2.5 mL, 17.8 mmol) 및 이소부티르산 무수물 (1.4 mL, 8.91 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GH-1 & GH-2의 혼합물 (1 g, 71%)을 점성 액체로서 수득하였다. GH-1 & GH-2의 혼합물 (1 g)을 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 GH-1 (198 mg)을 황색 점성 액체로서, 그리고 GH-2 (178 mg)를 황색 점성 액체로서 수득하였다.
GH-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.15 - 5.96 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
LCMS (ESI): m/z 237.1 [M++1]
HPLC: 98.48%
키랄 HPLC: 100.00%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: IPA: MeOH (80: 10: 10)
A: B:: 50: 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 11.517
GH-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.17 - 5.94 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
LCMS (ESI): m/z 237.1 [M++1]
HPLC: 99.87%
키랄 HPLC: >99%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: IPA: MeOH (80: 10: 10)
A: B:: 50: 50; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 21.881
GJ-1 및 GJ-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00037
화합물 6 및 Int-A의 합성을 위한 실험 절차는 GP-1 & GP-2의 합성 하에 (화합물 6 및 Int-A로서) 기록되어 있다.
1-(4-플루오로벤질)-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GJ-1 & GJ-2)의 합성:
DMF (5 mL) 중 화합물 6 (400 mg, 0.0019 mol)의 용액에 K2CO3 (819 mg, 0.0059 mol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.29 mL, 0.0020 mol)를 RT에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 20% Et2O/n-펜탄으로 세척하고, 건조시켜 혼합물 GJ-1 & GJ-2 (420 mg, 77%)를 황색 고체로서 수득하였다. 혼합물 GJ-1 & GJ-2 (420 mg)를 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 GJ-1 (160 mg)을 연황색 고체로서, 그리고 GJ-2 (145 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다.
GJ-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 5.89 - 5.70 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 275.2 [M++1]
HPLC: 97.87%
키랄 HPLC: >99%
칼럼: 키랄팩 IC3 (150 x 4.6 mm) 3.0 μm
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (50: 50)
A: B:: 90: 10; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 6.542
GJ-2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 5.87 - 5.72 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.85 - 1.57 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 275.2 [M++1]
HPLC: 97.67%
키랄 HPLC: 100.00%
칼럼: 키랄팩 IC3 (150 x 4.6 mm) 3.0 μm
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (50: 50)
A: B:: 90: 10; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 7.198
GQ-1 & GQ-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00038
화합물 6 및 Int-A의 합성을 위한 실험 절차는 GP-1 & GP-2 하에 (각각 화합물 6 및 Int-A로서) 기록되어 있다.
2-(6-옥소-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-1-일)아세트아미드 (GQ-1 & GQ-2)의 합성:
DMF (10 mL) 중 화합물 6 (1 g, 4.95 mmol)의 용액에 K2CO3 (2 g, 14.85 mmol) 및 2-브로모아세트아미드 (681 mg, 7.40 mmol)를 RT에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GQ-1 & GQ-2의 혼합물 (800 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. GQ-1 & GQ-2의 혼합물 (800 mg)을 정상 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 GQ-1 (190 mg)을 백색 고체로서, 그리고 GQ-2 (208 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
GQ-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.03 (br s, 1H), 5.81 - 5.60 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.52 (br s, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.62 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 224.0 [M++1]
HPLC: 97.17%
키랄 HPLC: 100.00%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*3μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (50: 50)
A: B:: 40: 60; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 9.562
GQ-2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.03 (br s, 1H), 5.81 - 5.65 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.52 (br s, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 224.0 [M++1]
HPLC: 98.61%
키랄 HPLC: 100.00%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*3μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (50: 50)
A: B:: 40: 60; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 13.388
GT-1 & GT-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00039
화합물 5 및 Int-A의 합성을 위한 실험 절차는 GP-1 & GP-2 하에 (각각 화합물 5 및 Int-A로서) 기록되어 있다.
tert-부틸 7-메틸-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-1-카르복실레이트 (6)의 합성:
DMF (10 mL) 중 화합물 5 (2 g, 7.51 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (미네랄 오일 중 50% 현탁액, 270 mg, 11.2 mmol)를 첨가하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (0.92 mL, 15.03 mmol)를 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 빙수 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 6 (1.5 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
7-메틸-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 히드로클로라이드 (7)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 6 (1.5 g, 5.375 mmol)의 교반 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 10 mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 7 (1 g, 86%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1-벤질-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GT-1 & GT-2)의 합성:
DMF (10 mL) 중 화합물 7 (1 g, 4.62 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (1.9 g, 13.8 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.29 mL, 5.54 mmol)를 RT에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 빙수 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% EtOAc/n-헥산으로 용리시키면서 정제하고 건조시켜 혼합물 GT-1 & GT-2 (750 mg, 62%)를 점성 액체로서 수득하였다. GT-1 & GT-2의 혼합물 (750 mg)을 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 GT-1 (210 mg)을 점성 액체로서, 그리고 GT-2 (250 mg)를 점성 액체로서 수득하였다.
GT-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 5.87 - 5.75 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.80 - 1.57 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 271.2 [M++1]
HPLC: 99.56%
키랄 HPLC: >99%
칼럼: 키랄팩 IG (150 *4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (80: 20)
A: B:: 60: 40; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 5.534
GT-2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 5.89 - 5.75 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 271.3 [M++1]
HPLC: 98.66%
키랄 HPLC: >99%
칼럼: 키랄팩 IG (150 *4.6 mm*5 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (80: 20)
A: B:: 60: 40; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 6.101
GI-1 & GI-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00040
화합물 6 및 Int-A의 합성을 위한 실험 절차는 GP-1 & GP-2의 합성 하에 (각각 화합물 6 및 Int-A로서) 기록되어 있다.
1-이소부틸-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GI-1 & GI-2)의 합성:
DMF (5 mL) 중 화합물 6 (800 mg, 3.96 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.63 g, 11.8 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 이소부틸 아이오다이드 (1.04 mL, 5.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GI-1 & GI-2의 혼합물 (600 mg, 68%)을 점성 액체로서 수득하였다. GI-1 & GI-2의 혼합물 (1.05 g, 2배치)을 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 GI-1 (199 mg)을 무색 점성 액체로서, 그리고 GI-2 (184 mg)를 무색 점성 액체로서 수득하였다.
GI-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (br s, 1H), 5.92 - 5.73 (m, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 9.0, 12.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.50 (m, 4H), 0.84 (dd, J = 0.9, 6.5 Hz, 6H)
LCMS (ESI): m/z 223.0 [M++1]
HPLC: 96.49%
키랄 HPLC: >99%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*3 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: IPA
A: B:: 95: 05; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 15.820
GI-2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (br s, 1H), 5.92 - 5.74 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 9.0, 12.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 4H), 0.84 (dd, J = 0.9, 6.6 Hz, 6H)
LCMS (ESI): m/z 223.1 [M++1]
HPLC: 95.27%
키랄 HPLC: 99.49%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*3 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: IPA
A: B:: 95: 05; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 21.641
GC-1 & GC-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00041
화합물 5 및 Int-A의 합성을 위한 실험 절차는 GP-1 & GP-2의 합성 하에 (각각 화합물 5 및 Int-A로서) 기록되어 있다.
1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 (6)의 합성:
CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 5 (2 g, 7.51 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5.95 mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 6 (1.5 g)을 수득하고, 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1-메틸-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GC-1 & GC-2)의 합성:
메탄올 (20 mL) 중 화합물 6 (1.5 g, 5.35 mmol) 및 파라포름알데히드 (241 mg, 8.03 mmol)의 용액에 아세트산 (0.096 mL, 1.60 mmol)을 RT에서 첨가하고, 45분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.012 g, 16.0 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 수성 NaHCO3 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GC-1 & GC-2의 혼합물 (750 mg, 77%)을 수득하였다. GC-1 & GC-2의 혼합물 (750 mg)을 정상 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 GC-1 (132 mg)을 농후한 갈색 점성 액체로서, 그리고 GC-2 (130 mg)를 농후한 갈색 점성 액체로서 수득하였다.
GC-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (br s, 1H), 5.84 - 5.73 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 181.0 [M++1]
HPLC: 99.28%
키랄 HPLC: 100.00%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (80: 20)
A: B:: 80: 20; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 15.562
GC-2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (br s, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 181.0 [M++1]
HPLC: 99.19%
키랄 HPLC: 98.01%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (80: 20)
A: B:: 80: 20; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 17.034
GS-1 & GS-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00042
화합물 5 및 Int-A의 합성을 위한 실험 절차는 GP-1 & GP-2의 합성 하에 (각각 화합물 5 및 Int-A로서) 기록되어 있다.
tert-부틸 7-벤질-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-1-카르복실레이트 (6)의 합성:
DMF (10 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 50% 현탁액, 135 mg, 5.6 mmol)의 교반 현탁액에 질소 분위기 하에 화합물 5 (1 g, 3.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 벤질 브로마이드 (0.53 mL, 4.5 mmol)를 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 빙수 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 6 (750 mg, 57%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 6.08 - 5.88 (m, 2H), 4.83 - 4.62 (m, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.47 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.80 (br s, 2H), 1.44, 1.29 (2s, 9H).
7-벤질-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GS-1 & GS-2)의 합성:
CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 6 (1.5 g, 4.2 mmol)의 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 10 mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 조 물질을 EtOAc 중 (50 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)를 0℃에서 적가하고, pH를 7-8로 조정하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 유기 층을 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 GS-1 & GS-2의 혼합물 (750 mg, 62%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. GS-1 & GS-2의 혼합물 (750 mg)을 정상 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 GS-1 (210 mg)을 백색 고체로서, 그리고 GS-2 (190 mg)를 연갈색 점성 액체로서 수득하였다.
GS-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 5.64 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 257.2 [M++1]
HPLC: 99.24%
키랄 HPLC: >99%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (80: 20)
A: B:: 75: 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 7.914
GS-2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 5.67 - 5.61 (m, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.42 - 2.21 (m, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 257.2 [M++1]
HPLC: 99.60%
키랄 HPLC: 98.92%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (80: 20)
A: B:: 75: 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 9.178
GK-1 & GK-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00043
화합물 5 및 Int-A의 합성을 위한 실험 절차는 GP-1 & GP-2의 합성 하에 (각각 화합물 5 및 Int-A로서) 기록되어 있다.
tert-부틸 7-(4-플루오로벤질)-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-1-카르복실레이트 (6)의 합성:
DMF (10 mL) 중 화합물 5 (700 mg, 2.63 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 NaH (미네랄 오일 중 50% 현탁액, 189 mg, 39.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.49 mL, 39.4 mmol)를 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 빙수 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/ CH2Cl2로 용리시키면서 정제하고 건조시켜 화합물 6 (900 mg, 91%)을 점성 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 6.10 - 5.91 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.80 - 3.54 (m, 1H), 3.39 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.80 (br s, 2H), 1.41, 1.30 (2s, 9H).
LCMS (m/z): 275.0 [(M++1)-Boc].
7-(4-플루오로벤질)-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 히드로클로라이드 (7)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 6 (900 mg, 2.40 mmol)의 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 5 mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 7 (659 mg, 조 물질)을 수득하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
7-(4-플루오로벤질)-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GK-1 & GK-2)의 합성:
EtOAc (50 mL) 중 화합물 7 (659 mg, 2.40 mmol)의 용액에 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)를 0℃에서 적가하고, pH를 7-8로 조정하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 유기 층을 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 GK-1 & GK-2의 혼합물 (600 mg, 91%)을 수득하였다. GK-1 & GK-2의 혼합물 (600 mg)을 정상 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 GK-1 (202 mg)을 연갈색 점성 액체로서, 그리고 GK-2 (160 mg)를 연갈색 점성 액체로서 수득하였다.
GK-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 5.66 - 5.57 (m, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 275.2 [M++1]
HPLC: 98.94%
키랄 HPLC: >99%
칼럼: 키랄팩 IA (250 x 4.6 mm) 5μm
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: EtOH
A: B:: 80: 20; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 7.037
GK-2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 5.70 - 5.54 (m, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 275.2 [M++1]
HPLC: 98.57%
키랄 HPLC: >99%
칼럼: 키랄팩 IA (250 x 4.6 mm) 5μm
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: EtOH
A: B:: 80: 20; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 8.549
GL-1 & GL-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00044
메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1)의 합성:
메탄올 (1 L) 중 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (SM) (100 g, 0.762 mol)의 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드 (100 mL, 1.372 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 만들고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1 (130 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.57 (br s, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.34 (br d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H).
LCMS: m/z 145.9 [M++1-HCl].
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2)의 합성:
CH2Cl2 (1.2 L) 중 화합물 1 (130 g, 0.716 mol)의 용액에 Et3N (301 mL, 2.14 mol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. Boc2O (197 mL, 0.859 mol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 빙수 (500 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc/n-헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 2 (161 g, 91%)를 점성 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 3H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.41, 1.31 (2s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 145.9 [(M++1)-Boc].
1-(tert-부틸) 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3)의 합성:
CH2Cl2 (100 mL) 중 화합물 2 (5 g, 20.3 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (25.9 g, 61.15 mmol) 및 NaHCO3 (3.51 g, 40.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 하이포(hypo) 용액으로 켄칭하고, 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/n-헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 3 (4 g, 91%)을 무색 유성 점성 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 1.54 (s, 9H).
1-(tert-부틸) 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4)의 합성:
CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 3 (4.5 g, 18.5 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 DAST (5.9 g, 37.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/n-헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 4 (4 g, 81%)를 무색 유성 점성 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61 - 4.40 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 5H), 2.82 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.37 (m, 1H), 1.47, 1.43 (2s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 166.1 [(M++1)-Boc].
1-(tert-부틸) 2-메틸 (Z)-2-(4-브로모부트-2-엔-1-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5)의 합성:
THF (30 mL) 중 화합물 4 (4 g, 15.1 mmol)의 교반 용액에 LiHMDS (THF 중 1M, 18 mL, 18.0 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. THF 중 Int-A (3.8 g, 18.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc (2 x 100 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/n-헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 5 (2.5 g, 42%)를 무색 점성 액체로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/z 298.1 [(M++1)-Boc].
1-(tert-부틸) 2-메틸 (Z)-2-(4-아미노부트-2-엔-1-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (6)의 합성:
MeOH (2 mL) 중 화합물 5 (2.5 g, 6.29 mmol)의 용액에 메탄올성 암모니아 (7N 용액, 10 mL)를 밀봉된 튜브 내에서 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 화합물 6 (2 g, 95%)을 점성 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09 - 5.54 (m, 2H), 4.25 - 3.70 (m, 7H), 3.25 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 2H), 1.45, 1.44 (2s, 9H).
tert-부틸 3,3-디플루오로-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-1-카르복실레이트 (7)의 합성:
THF (15 mL) 중 화합물 6 (2 g, 5.97 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 t-BuMgCl (THF 중 1M 용액, 17 mL, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 만들고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 화합물 7 (1.2 g, 66%)을 농후한 황색 점성 액체로서 수득하였다. 화합물 7 (1.2 g)을 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 화합물 7a (400 mg)를 황색 점성 액체로서, 그리고 화합물 7b (400 mg)를 황색 점성 액체로서 수득하였다.
화합물 7a
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.15 - 6.02 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.21 - 3.73 (m, 3H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 1H), 2.50 - 2.24 (m, 2H), 1.47 (br s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 303.0 [M++1]
HPLC: 95.76%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IE (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: EtOH
A: B:: 70: 30; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 5.959
화합물 7b
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.19 - 5.95 (m, 3H), 4.21 - 3.81 (m, 3H), 3.63 - 3.25 (m, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.28 (m, 2H), 1.47 (br s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 303.1 [M++1]
HPLC: 97.80%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IE (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: EtOH
A: B:: 70: 30; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 7.510
3,3-디플루오로-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GL-1)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 7a (300 mg, 0.99 mmol)의 용액에 TFA (0.38 mL, 4.96 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GL-1 (171 mg, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (br s, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H)
LCMS (ESI): m/z 203.0 [M++1]
HPLC: 97.34%
키랄 HPLC: 98.09%
칼럼: 키랄팩 IA (250*4.6 mm*3μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (50: 50)
A: B:: 75: 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 7.630
3,3-디플루오로-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GL-2)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 7b (400 mg, 1.32 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.62 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GL-2 (174 mg, 65%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (br s, 1H), 5.73 - 5.65 (m, 1H), 5.63 - 5.53 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 1H)
LCMS (ESI): m/z 203.0 [M++1]
HPLC: 98.82%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IA (250*4.6 mm*3μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (50: 50)
A: B:: 75: 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 6.987
GG-1 & GG-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00045
화합물 6 및 Int-A의 합성을 위한 실험 절차는 GP-1 & GP-2의 합성 하에 (각각 화합물 6 및 Int-A로서) 기록되어 있다.
1-아세틸-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GG-1 & GG-2)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 6 (1.5 g, 3.65 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.56 mL, 5.63 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.35 mL, 3.75 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GG-1 & GG-2의 혼합물 (700 mg, 2배치)을 황색 반고체로서 수득하였다. GG-1 & GG-2의 혼합물 (700 mg)을 키랄 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 GG-1 (135 mg)을 무색의 점성 액체로서, 그리고 GG-2 (160 mg)를 무색의 점성 액체로서 수득하였다.
GG-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.09 - 5.94 (m, 2H), 3.85 -3.78 (m, 1H), 3.57 - 3.34 (m, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 6H)
LCMS (ESI): m/z 209.0 [M++1]
HPLC: 98.50%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄아트(CHIRALART) SA (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: EtOH: MeOH (50: 50)
A: B:: 45: 55; 유량: 0.7 mL/분
체류 시간: 4.416
GG-2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (br d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.10 - 5.94 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.57 - 3.34 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 6H)
LCMS (ESI): m/z 209.0 [M++1]
HPLC: 96.26%
키랄 HPLC: 98.83%
칼럼: 키랄아트 SA (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산
이동상: B: EtOH: MeOH (50: 50)
A: B:: 45: 55; 유량: 0.7 mL/분
체류 시간: 4.873
GD-1 & GD-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00046
화합물 5의 합성을 위한 실험 절차는 GP-1 & GP-2의 합성 하에 (화합물 5로서) 기록되어 있다.
tert-부틸 7-메틸-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-1-카르복실레이트 (6)의 합성:
DMF (10 mL) 중 화합물 5 (2 g, 7.51 mmol)의 교반 용액에 NaH (미네랄 오일 중 50% 현탁액, 270 mg, 11.2 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (0.92 mL, 15.03 mmol)를 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 빙수 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 6 (1.5 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
7-메틸-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 히드로클로라이드 (7)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 6 (1.5 g, 5.375 mmol)의 교반 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 10 mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 7 (1 g, 86%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1-벤질-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GD-1 & GD-2)의 합성:
MeOH (50 mL) 중 화합물 7 (1.9 g, 8.83 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 파라포름알데히드 (795 mg, 26.5 mmol), AcOH (0.15 mL, 2.65 mmol) 및 NaCNBH3 (1.66 g, 26.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GD-1 & GD-2의 혼합물 (1 g)을 농후한 액체로서 수득하였다. GD-1 & GD-2의 혼합물 (1 g)을 역상 HPLC 정제에 이어서 키랄 정제용 HPLC 정제에 의해 분리하여 GD-1 (65 mg)을 농후한 액체로서, 그리고 GD-2 (60 mg)를 농후한 액체로서 수득하였다.
GD-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.87 - 5.65 (m, 2H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 4H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.78 - 1.48 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 195.0 [M++1]
HPLC: 99.40%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250x4.6x5.0 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: IPA
A: B:: 95: 05; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 14.940분
GD-2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.86 - 5.67 (m, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 195.0 [M++1]
HPLC: 99.79%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250x4.6x5.0 μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: IPA
A: B:: 95: 05; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 20.082분
GU-1 & GU-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00047
화합물 2에 대한 실험은 GG-1 및 GG-2 하에 화합물 2로서 기록되어 있다.
1-(tert-부틸) 2-메틸 2-(시아노메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3)의 합성:
THF (150 mL) 중 2 (20.0 g, 93.4 mmol)의 교반 용액에 LiHMDS (140 mL, 140 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 브로모아세토니트릴 (12.3 mL, 102 mmol)을 -78℃에서 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (300 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 40% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 화합물 3 (15g, 63%)을 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.64 (m, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 5H), 2.25 -2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 2H), 1.37 (m, 9H).
1-(tert-부틸) 2-메틸 2-(2-아미노에틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4)의 합성:
THF 및 MeOH (1:1, 200 mL) 중 화합물 3 (5.0 g, 18.6 mmol)의 교반 용액에 라니 니켈 (4.0 g)을 실온에서 첨가하고, H2 분위기 하에 48시간 동안 50℃에서 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 MeOH (50 mL)로 세척하였다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 화합물 4 (2.5 g, 50%)를 농후한 오일로서 수득하였다.
tert-부틸 6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (5)의 합성:
톨루엔 (100 mL) 중 화합물 4 (10.0 g, 36.9 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (7.7 mL, 44.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 36시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 5를 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 5H), 1.42 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 263 [M++Na].
1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (6)의 합성:
DCM (7 mL) 중 5 (1.5 g, 6.07 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (7 mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 수득된 염을 THF (5 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (5 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6을 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (brs, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 4H).
LCMS (ESI): m/z 141.2 [M++1].
1-이소부티릴-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (7 & 8)의 합성:
DCM (10 mL) 중 6 (0.5 g, 3.57 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.61 mL)를 첨가하고, 이어서 이소부틸 클로라이드 (0.3 mL, 2.85 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 이어서 키랄 HPLC에 의해 정제하여 7 (100 mg) & 8 (100 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
7:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (brs, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 0.96 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS (ESI): m/z 211 [M++1]
HPLC: 99.56%
8:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.45 (q, J = 9.0, 7.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 1H), 3.11 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 7H), 0.96 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS (ESI): m/z 211 [M++1]
HPLC: 99.78%
1,1'-(6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1,7-디일)비스(2-메틸프로판-1-온) (GU-1)의 합성:
CH2Cl2 (20 mL) 중 7 (500 g, 2.38 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.41 mL, 2.38 mmol)를 첨가하고, 이어서 이소부티릴 클로라이드 (0.38 mL, 3.57 mol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GU-1의 혼합물 (270 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 2.67 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 1.81 (m, 5H), 1.05 (dd, J = 6.8, 15.2 Hz, 6H), 0.98 (dd, J = 2.6, 6.7 Hz, 6H)
LCMS (ESI): m/z 281.2 [M++1]
HPLC: 99.68%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm, 5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (80: 20)
A: B:: 65: 35; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 5.131분
1,1'-(6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1,7-디일)비스(2-메틸프로판-1-온) (GU-2)의 합성:
CH2Cl2 (20 mL) 중 8 (500 g, 2.38 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.41 mL, 2.38 mmol)를 첨가하고, 이어서 이소부틸 클로라이드 (0.38 mL, 3.57 mol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 GU-2의 혼합물 (230 mg, 35%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 2.67 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.80 (m, 5H), 1.05 (dd, J = 6.8, 15.3 Hz, 6H), 0.98 (dd, J = 2.6, 6.8 Hz, 6H)
LCMS (ESI): m/z 281.1 [M++1]
HPLC: 99.85%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm, 5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM: MeOH (80: 20)
A: B:: 65: 35; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 4.945분
CD & CE에 대한 합성 반응식:
Figure pct00048
메틸 피페리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1)의 합성:
메탄올 (500 mL) 중 피페리딘-3-카르복실산 (SM) (50 g, 0.38 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (50 mL, 0.696 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 실온이 되게 만들고, 휘발성 물질을 감압 하에 농축시켰다. 조 시럽을 Et2O로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1 (60 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1-(tert-부틸) 3-메틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (2)의 합성:
CH2Cl2 (600 mL) 중 화합물 1 (60 g, 0.33 mol)의 교반 용액에 Et3N (145 mL, 1.01 mol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. Boc2O (92 mL, 0.41 mol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 물 (1 L)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/ 헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 2 (65 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 - 3.80 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 4H), 3.21 - 2.82 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 10H).
LCMS (ESI): m/z 244.0 [M+H]+.
1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-시아노에틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (3)의 합성:
THF (100 mL) 중 화합물 2 (10 g, 0.041 mol)의 교반 용액에 LDA (THF 중 2M, 32 mL, 0.062 mol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, 3-브로모프로판니트릴 (4.3 mL, 0.053 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 L)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/ 헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 3 (5.5 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.18 (br d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 297.1 [M+H]+.
tert-부틸 7-옥소-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (4)의 합성:
메탄올 (50 mL) 중 화합물 3 (5 g, 0.016 mol)의 교반 용액에 실온에서 라니 니켈 (5 g) 및 메탄올성 암모니아 (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (풍선 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올 (100 mL)로 세척하였다. 수득된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 화합물 4의 혼합물 (4 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 4의 혼합물 (3.2 g)을 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 화합물 4-F1 (1.2 g)을 회백색 고체로서, 그리고 화합물 4-F2 (1.2 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 4-F1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (br s, 1H), 4.02 - 3.72 (m, 2H), 3.10 (br d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 1.96 (br s, 1H), 1.69 (br s, 3H), 1.56 - 1.33 (m, 13H).
LCMS (ESI): m/z 269.1 [M+H]+.
화합물 4-F2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (br s, 1H), 4.01 - 3.73 (m, 2H), 3.10 (br d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 1.96 (br s, 1H), 1.69 (br s, 3H), 1.56 - 1.35 (m, 13H).
LCMS (ESI): m/z 269.1 [M+H]+.
2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (CD)의 합성:
CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 4-F1 (1.2 g, 0.004 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 생성물을 MeOH: THF (20 mL, 1:1) 중에 용해시키고, NaHCO3 (300 mg)를 0℃에서 조금씩 첨가하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 CD (300 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
CD:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (br s, 1H), 3.31 (br s, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.73 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.55 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 169.0 [M+H]+
HPLC: 99.87%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM:MeOH (50:50)
A: B:: 70: 30; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 15.663분
2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (CE)의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 4-F2 (1.2 g, 0.004 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 생성물을 MeOH: THF (20 mL, 1:1) 중에 용해시키고, NaHCO3 (300 mg)를 0℃에서 조금씩 첨가하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 CE (300 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
CE
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (br s, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.74 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.55 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 3H)
LCMS (ESI): m/z 169.0 [M+H]+
HPLC: 97.51%
키랄 HPLC: 99.77%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM:MeOH (50:50)
A: B:: 70: 30; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 17.258분
CF & CG에 대한 합성 반응식:
Figure pct00049
화합물 2의 합성을 위한 실험 절차는 CD & CE 하에 화합물 2로서 기록되어 있다.
1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(4-브로모부틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (3)의 합성:
THF (100 mL) 중 화합물 2 (10 g, 0.041 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 LiHMDS (THF 중 1.0 M 용액, 61.7 mL, 0.061 mol)를 적가하였다. 반응 온도를 -20℃로 상승시키고, 1시간 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, 1,4-디브로모부탄 (7.4 mL, 0.061 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃가 되게 만들고, 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/ 헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 3 (9 g, 58%)을 무색 농후한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.12 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.31 - 1.21 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 378.3 [M]+.
1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(4-아미노부틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (4)의 합성:
메탄올 (90 mL) 중 화합물 3 (9 g, 0.023 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 메탄올성 암모니아 (7M 용액, 90 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 화합물 4 (5 g, 66%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (br d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.78 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (br s, 1H), 3.10 (br d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 7H), 1.38 (s, 9H), 1.25 - 1.10 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 315.3 [M+H]+.
tert-부틸 7-옥소-2,8-디아자스피로[5.6]도데칸-2-카르복실레이트 (5)의 합성:
THF (50 mL) 중 화합물 4 (5 g, 0.015 mol)의 교반 용액에 t-BuMgCl (THF 중 1M 용액, 47.7 mL, 0.047 mol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 60% EtOAc/ 헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 5의 혼합물 (3 g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 화합물 5의 혼합물 (3 g)을 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 화합물 5-F1 (1 g)을 회백색 고체로서, 그리고 화합물 5-F2 (1 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/z 283.1 [M+H]+.
2,8-디아자스피로[5.6]도데칸-7-온 (CF)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 5-F1 (1 g, 0.003 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 생성물을 MeOH: THF (20 mL, 1:1) 중에 용해시키고, NaHCO3 (200 mg)를 0℃에서 조금씩 첨가하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 CF (300 mg)를 회백색 반고체로서 수득하였다.
CF
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (br s, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.23 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.03 (br s, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 3H), 1.52 - 1.21 (m, 7H)
LCMS (ESI): m/z 183.1 [M+H]+
HPLC: 98.20%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: EtOH:MeOH (50:50)
A: B:: 70: 30; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 35.144분
2,8-디아자스피로[5.6]도데칸-7-온 (CG)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 5-F2 (1 g, 0.003 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 생성물을 MeOH: THF (20 mL, 1:1) 중에 용해시키고, NaHCO3 (200 mg)를 0℃에서 조금씩 첨가하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 염기성 알루미나 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 CG (300 mg)를 회백색 반고체로서 수득하였다.
CG
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (br s, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.23 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.03 (br s, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 3H), 1.53 - 1.21 (m, 7H)
LCMS (ESI): m/z 183.0 [M+H]+
HPLC: 96.95%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IG (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: EtOH:MeOH (50:50)
A: B:: 70: 30; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 28.833분
AX & AY에 대한 합성 반응식:
Figure pct00050
메틸 피페리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1)의 합성:
메탄올 (800 mL) 중 피페리딘-2-카르복실산 (SM) (100 g, 0.775 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (115 mL, 1.55 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 1 (140 g)을 무색 액체로서 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.88 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.06 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 144.0 [M+H]+.
1-(tert-부틸) 2-메틸 피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (2)의 합성:
CH2Cl2 (1 L) 중 화합물 1 (70 g, 0.389 mol)의 교반 용액에 Et3N (140 mL, 0.972 mol)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. Boc2O (107 mL, 0.467 mol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 CH2Cl2 (2 L)로 희석하고, 물 (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2 (80 g, 84%)를 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.79 - 4.57 (m, 1H), 3.81 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.98 - 2.69 (m, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 3H), 1.39, 1.36 (2s, 9H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 144.0 [M-Boc+H]+.
1-(tert-부틸) 2-메틸 2-(3-브로모프로필)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (3)의 합성:
THF (250 mL) 중 DIPA (36 mL, 0.257 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (117 mL, 0.257 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, 화합물 2 (25 g, 0.102 mol)를 첨가하고, -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, 1,3-디브로모프로판 (21 mL, 0.205 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 만들고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/ 헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 3 (10 g, 27%)을 무색 액체로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/z 266.2 [M-Boc+H]+.
1-(tert-부틸) 2-메틸 2-(3-아미노프로필)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (4)의 합성:
메탄올 (30 mL) 중 화합물 3 (10 g, 0.027 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 메탄올성 암모니아 (7M 용액, 100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 화합물 4 (2.6 g, 31%)를 점착성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (br s, 2H), 3.75 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 8H), 1.35 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 300.2 [M]+.
tert-부틸 7-옥소-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트 (5)의 합성:
THF (26 mL) 중 화합물 4 (2.6 g, 8.66 mmol)의 교반 용액에 t-BuMgCl (THF 중 1M 용액, 43.6 mL, 43.6 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% 10% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 화합물 5의 혼합물 (1.5 g, 65%)을 연황색 점착성 고체로서 수득하였다. 화합물 5의 혼합물 (1.5 g)을 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 화합물 5-F1 (640 mg)을 회백색 고체로서, 그리고 화합물 5-F2 (604 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 5-F1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (br s, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 1H), 3.22 - 2.95 (m, 3H), 2.03 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.64 (m, 5H), 1.61 - 1.39 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 269.1 [M+H]+.
화합물 5-F2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (br s, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 3.24 - 2.96 (m, 3H), 2.03 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.64 (m, 5H), 1.62 - 1.41 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 537.4 [2M+H]+.
1,8-디아자스피로[5.5]운데칸-7-온 (AX)의 합성:
CH2Cl2 (2.5 mL) 중 화합물 5-F1 (640 mg, 2.38 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 12 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 생성물을 MeOH: THF (10 mL, 1:1) 중에 용해시키고, NaHCO3 (741 mg, 8.82 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 염기성 알루미나 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 AX (206 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
AX
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (br s, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.37 (m, 8H), 1.34 - 1.19 (m, 1H)
LCMS (ESI): m/z 169.0 [M+H]+
HPLC: 99.47%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM:MeOH (50:50)
A: B:: 75: 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 16.099분
1,8-디아자스피로[5.5]운데칸-7-온 (AY)의 합성:
CH2Cl2 (2.5 mL) 중 화합물 5-F2 (604 mg, 2.25 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 12 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 생성물을 MeOH: THF (10 mL, 1:1) 중에 용해시키고, NaHCO3 (992 mg, 11.8 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 염기성 알루미나 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 AY (306 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
AY
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (br s, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.37 (m, 8H), 1.33 - 1.19 (m, 1H)
LCMS (ESI): m/z 169.1 [M+H]+
HPLC: 98.87%
키랄 HPLC: >99.00%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM:MeOH (50:50)
A: B:: 75: 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 11.221분
AZ & BA에 대한 합성 반응식:
Figure pct00051
화합물 2의 합성을 위한 실험 절차는 AX & AY 하에 화합물 2로서 기록되어 있다.
1-(tert-부틸) 2-메틸 (Z)-2-(4-브로모부트-2-엔-1-일)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (3)의 합성:
THF (240 mL) 중 화합물 2 (24 g, 0.1 mol)의 용액에 LDA (THF 중 1M, 150 mL, 0.15 mol)를 -78℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. (Z)-1,4-디브로모부트-2-엔 (32 g, 0.15 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 L)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 15% EtOAc/ 헥산으로 용리시켜 정제하여 화합물 3 (13 g, 35%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.85 - 5.76 (m, 1H), 5.72 - 5.62 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 1.86 - 1.45 (m, 7H), 1.35 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 277.0 [M-Boc+H]+.
1-(tert-부틸) 2-메틸 (Z)-2-(4-아미노부트-2-엔-1-일)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (4)의 합성:
메탄올 (25 mL) 중 화합물 3 (11.5 g, 0.031 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 메탄올성 암모니아 (7M 용액, 100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 6% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 화합물 4 (7 g, 73%)를 연황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (br s, 2H), 5.81 - 5.67 (m, 1H), 5.64 - 5.38 (m, 1H), 3.71 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.01 (br s, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 1.87 - 1.43 (m, 6H), 1.35 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 313.3 [M+H]+.
tert-부틸 7-옥소-1,8-디아자스피로[5.6]도데스-10-엔-1-카르복실레이트 (5)의 합성:
THF (20 mL) 중 화합물 4 (7 g, 0.022 mol)의 교반 용액에 t-BuMgCl (THF 중 1M 용액, 112 mL, 0.112 mol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 화합물 5의 혼합물 (4.2 g, 67%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.00 - 5.66 (m, 2H), 3.78 (br d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.18 (br d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 4H), 1.42 - 1.32 (m, 10H).
LCMS (ESI): m/z 181.2 [M-Boc+H]+.
tert-부틸 7-옥소-1,8-디아자스피로[5.6]도데칸-1-카르복실레이트 (6)의 합성:
MeOH (50 mL) 중 화합물 5 (2.5 g, 8.92 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (50% 습윤, 2 g)를 실온에서 첨가하고, H2 분위기 (풍선 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 화합물 6의 혼합물 (1.4 g, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 화합물 6의 혼합물 (1.4 g)을 키랄 정제용 HPLC 정제로 분리하여 화합물 6-F1 (620 mg)을 회백색 고체로서, 그리고 화합물 6-F2 (620 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 6-F1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (br s, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.80 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.40 (m, 10H), 1.37 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 565.4 [2M+H]+.
화합물 6-F2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (br s, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.79 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.41 (m, 10H), 1.37 (s, 9H)
LCMS (ESI): m/z 565.5 [2M+H]+.
1,8-디아자스피로[5.6]도데칸-7-온 (AZ)의 합성:
CH2Cl2 (2.5 mL) 중 화합물 6-F1 (520 mg, 1.84 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 생성물을 MeOH: THF (10 mL, 1:1) 중에 용해시키고, NaHCO3 (809 mg, 9.63 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 염기성 알루미나 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 AZ (312 mg)를 연갈색 액체로서 수득하였다.
AZ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (br s, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.40 (m, 6H), 1.38 - 1.19 (m, 4H), 1.15 - 1.02 (m, 1H)
LCMS (ESI): m/z 183.0 [M+H]+
HPLC: 99.82%
키랄 HPLC: 96.71%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM:MeOH (50:50)
A: B:: 75: 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 8.826분
1,8-디아자스피로[5.6]도데칸-7-온 (BA)의 합성:
CH2Cl2 (2.5 mL) 중 화합물 6-F2 (520 mg, 1.84 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 2M 용액, 10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 생성물을 MeOH: THF (10 mL, 1:1) 중에 용해시키고, NaHCO3 (809 mg, 9.63 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% MeOH/ CH2Cl2로 용리시켜 정제하여 BA (295 mg)를 연갈색 반고체로서 수득하였다.
BA
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (br s, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.43 (m, 6H), 1.40 - 1.21 (m, 4H), 1.18 - 1.02 (m, 1H)
LCMS (ESI): m/z 183.0 [M+H]+
HPLC: 99.26%
키랄 HPLC: 95.10%
칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm*5μm)
이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: B: DCM:MeOH (50:50)
A: B:: 75: 25; 유량: 1.0 mL/분
체류 시간: 13.346분
GA & AU-1에 대한 합성 반응식:
Figure pct00052
(3R,7aS)-3-(트리클로로메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (1)의 합성:
클로로포름 (1000 mL) 중 화합물 SM-1 (100 g, 0.869 mol)의 교반 용액에 클로랄 (172.1 g, 1.04 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다 (딘-스타크 장치 사용). 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 재결정화하여 화합물 1 (100 g, 47%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.23 (s, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.92- 1.88 (m, 1H), 1.75- 1.70 (m, 1H).
(3R,7aR)-7a-((Z)-4-브로모부트-2-엔-1-일)-3-(트리클로로메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (2)의 합성:
THF (400 mL) 중 화합물 1 (40.0 g, 0.163 mol)의 교반 용액에 LDA (THF 중 2M 용액, 122.9 mL, 0.245 mol)를 -78℃에서 첨가하고, 20분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. Int-A (69.8 g, 0.327 mmol)를 반응 혼합물에 -78℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2 (30 g, 48%)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.01 - 5.94 (m, 1H), 5.80 - 5.40 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 4.0 - 3.96 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.80 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 2H).
(R)-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (GA)의 합성:
MeOH (20 mL) 중 화합물 2 (15 g, 0.039 mol)의 교반 용액에 메탄올성 암모니아 (100 mL)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 2M HCl 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 고체 NaOH의 첨가에 의해 염기성화시키고 (pH~12), 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 GA (3.0 g, 45%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 5.70 - 5.54 (m, 2H), 3.80 - 3.59 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 3H), 1.78 - 1.52 (m, 3H).
LCMS (ESI): m/z 167 [M+H]+.
HPLC: 95.4%.
(S)-1,7-디아자스피로[4.6]운데칸-6-온 (AU-1)의 합성:
MeOH (20 mL) 및 EtOAc(10 mL) 중 화합물 GA (0.5 g, 3.01 mmol)의 교반 용액에, 10% Pd/C (50% 습윤, 50 mg)를 실온에서 첨가하고, H2 분위기 (풍선) 하에 12시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 AU-1 (200 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (brs, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.47 (m, 8H), 1.45 - 1.23 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 169 [M+H]+.
HPLC: 97.41%.
(Z)-1,4-디브로모부트-2-엔 (A)의 합성:
ACN (500 mL) 중 화합물 트리페닐포스판 (100 g, 0.381 mol)의 교반 용액에 브로민 (19 mL, 0.381 mol)을 0℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, (Z)-부트-2-엔-1,4-디올 (15 g, 0.381mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, Et2O (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 A (26 g, 조 물질)를 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.03 - 5.86 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 4H).
EV-1, EV-2, EU-1 & EU-2에 대한 합성 반응식
Figure pct00053
1-(tert-부틸) 2-메틸 2-(2-시아노에틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1)의 합성:
THF (150 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (SM) (10.0 g, 46.7 mmol)의 교반 용액에, LiHMDS (THF 중 1M 용액, 70 mL, 70.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 3-브로모프로판니트릴 (6.8 mL, 51.4 mmol)을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (300 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1 (6.0 g, 37%)을 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 10.8, 5.8 Hz, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.19 - 1.85 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
1-(tert-부틸) 2-메틸 2-(3-아미노프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2)의 합성:
MeOH (100 mL) 및 THF (100 mL) 중 화합물 1 (15.0 g, 55.9 mmol)의 교반 용액에 라니 니켈 (7.05 g, 167 mmol)을 실온에서 첨가하고, H2 분위기 하에 50℃에서 56시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 화합물 2 (15.0 g, 조 물질)를 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.01- 1.97 (m, 1H), 1.81- 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.39-1.35 (m, 3H), 1.16 (s, 9H).
tert-부틸 6-옥소-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실레이트 (EV-1 & EV-2)의 합성:
THF (100 mL) 중 화합물 3 (8.0 g, 27.9 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (8.0 g, 27.9 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 NH4Cl 용액 (150 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 EV-1 & EV-2의 혼합물 (0.8 g)을 무색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 이어서 키랄 HPLC에 의해 정제하여 EV-1 (220 mg)을 무색 고체로서, 그리고 EV-2 (220 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
EV-1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 5H), 2.19 - 2.07 (m, 3H), 1.35 및 1.34 (2s, 9H).
HPLC: 97.32%.
EV-2
: δ 7.54 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.19 - 1.61 (m, 8H), 1.35 및 1.34 (2s, 9H).
HPLC: 95.94%.
1,7-디아자스피로[4.5]데칸-6-온 (EU-1)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 EV-1 (0.22 g, 0.87 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.15 mL, 1.04 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 DIPEA로 켄칭하였다. 조 물질을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 EU-1 (0.10 g, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.05 - 1.74 (m, 8H).
LCMS (ESI) m/z = 154.95 [M+H]+.
HPLC: 97.48%.
1,7-디아자스피로[4.5]데칸-6-온 (EU-2)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 EV-2 (0.22 g, 0.87 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.11 mL, 1.04 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 DIPEA로 켄칭하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 EU-2 (0.08 g, 60%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.32 - 3.12 (m, 6H), 2.03 - 1.76 (m, 6H).
LCMS (ESI) m/z = 154.85 [M+H]+.
HPLC: 92.48%.
AU-2에 대한 합성 반응식
Figure pct00054
(3S,7aR)-3-(트리클로로메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (1)의 합성:
클로로포름 (100 mL) 중 D-프롤린 (SM1) (5 g, 43.4 mmol)의 교반 용액에 클로랄 (8.5 g, 52.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다 (딘-스타크 장치 사용). 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에탄올 중 재결정화로 화합물 1 (4 g, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.97- 1.92 (m, 1H), 1.79- 1.73 (m, 1H).
(3S,7aS)-7a-((Z)-4-브로모부트-2-엔-1-일)-3-(트리클로로메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (2)의 합성:
THF (40 mL) 중 화합물 1 (3.7 g, 15.13 mmol)의 교반 용액에 LDA (THF 중 2M 용액, 22.6 mL, 22.6 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Int-A (4.7 g, 22.6 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2 (3.8 g, 67.8%)를 농후한 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/z 376 [M+H]+.
(S)-1,7-디아자스피로[4.6]운데스-9-엔-6-온 (3)의 합성:
MeOH (20 mL) 중 화합물 2 (3.5g, 9.35 mmol)의 교반 용액에 메탄올성 암모니아 (20 mL)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 이어서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 2M HCl 중에 용해시켰다. 산성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 고체 NaOH의 첨가에 의해 염기성 (pH 12)으로 만들었다. 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3 (0.3 g, 20%)을 연황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/z 167 [M+H]+.
(R)-1,7-디아자스피로[4.6]운데칸-6-온 (AU-2)의 합성:
MeOH (2 mL) 및 EtOAc (2 mL) 중 화합물 3 (0.15 g, 0.9 mmol)의 교반 용액에, 10% Pd/C (20 mg)를 실온에서 첨가하고, H2 분위기 (풍선) 하에 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 AU-2 (120 mg, 80%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (brs, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 8H), 1.40 - 1.23 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 169 [M+H]+.
HPLC: 95.08%.
(Z)-1,4-디브로모부트-2-엔 (Int-A)의 합성:
아세토니트릴 (500 mL) 중 트리페닐포스핀 (100 g, 0.381 mol)의 교반 용액에 브로민 (19 mL, 0.381 mol)을 0℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, (Z)-부트-2-엔-1,4-디올 (SM-2) (15 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, Et2O (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 Int-A (26 g, 조 물질)를 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.03 - 5.86 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 4H).
EI-1 & EI-2에 대한 합성 반응식:
Figure pct00055
시클로헵타논 옥심 (1)의 합성:
에탄올 (200 mL) 중 시클로헵타논 (SM) (20 g, 178.3 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (14.9 g, 213.9 mmol)를 첨가한 다음, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 실온이 되게 만들고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 1 (15.5 g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (br s, 1H), 2.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.60-1.40 (m, 8H).
LCMS (m/z): 128 [M+H]+.
아조칸-2-온 (2)의 합성:
o-크실렌 (63 mL) 중 화합물 1 (10.5 g, 82.5 mmol)의 용액에 폴리인산 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 실온이 되게 만들고, o-크실렌을 경사분리에 의해 제거하였다. 조 물질을 냉수 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2 (9.5 g, 90%)를 적갈색 농후한 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 6H).
LCMS (ESI): m/z 128.1 [M+H]+
3,3-디클로로아조칸-2-온 (3)의 합성:
CH2Cl2 (19 mL) 중 화합물 2 (9.5 g, 74.6 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 톨루엔 (76 mL) 및 PCl5 (31.1 g, 149.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 실온이 되게 만들고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 빙수 (50 mL) 및 아세톤 (30 mL)으로 희석하였다. 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, pH를 8로 조정한 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/ 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 3 (6.7 g, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 3.41 (br s, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.42-1.23 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 196.1 [M+H]+.
3-클로로아조칸-2-온 (4)의 합성:
메탄올 (39 mL) 중 화합물 3 (2.6 g, 13.2 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 아세트산 (7.8 mL), 아세트산나트륨 (3 g, 36.5 mmol) 및 10% Pd/C (650 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, pH를 8로 조정한 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 4 (2.1 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (s, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 162.1 [M+H]+.
1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-2-카르복실산 (5)의 합성:
1,4-디옥산 (16 mL) 중 화합물 4 (1.6 g, 9.9 mmol)의 교반 용액에 NaOH (3.56 g, 89.1 mmol)를 첨가한 다음, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (8 mL) 및 Boc2O (4.3 mL, 19.8 mmol)를 첨가하고, 5시간 동안 교반되도록 하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (1 x 10 mL)로 추출하였다. 수성 층 pH를 2N HCl을 사용하여 2로 조정한 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 5 (1.49 g, 조 물질)를 무색 농후한 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (br s, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 241.8 [M-H]+.
1-(tert-부틸) 2-메틸 아제판-1,2-디카르복실레이트 (6)의 합성:
아세토니트릴 (14 mL) 중 화합물 5 (1.4 g, 5.7 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 K2CO3 (2.38 g, 17.2 mmol) 및 MeI (0.72 mL, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 만들고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/ 헥산으로 용리시키면서 정제하여 화합물 6 (720 mg, 49%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.47-4.44 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 6H), 1.33 (s, 9H).
LCMS (ESI): m/z 158.2 [M-Boc+H]+.
tert-부틸 1-옥소-2,5-디아자스피로[3.6]데칸-5-카르복실레이트 (EI-1 & EI-2)의 합성:
THF (7.6 mL) 중 화합물 6 (760 mg, 2.9 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 RT에서 파라포름알데히드 (106 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, LiHMDS (8.8 mL, 8.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의함), 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 15 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 40% EtOAc/ 헥산으로 용리시켜 정제하여 EI-1 & EI-2의 라세미 혼합물 (450 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 라세미를 키랄 HPLC 정제에 의해 분리하고, 150 mg의 EI-1 및 160 mg의 EI-2를 수득하였다.
EI-1
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.82 (s, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 4H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.21 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 153.1 [M-Boc+H]+
HPLC: 99.72%
EI-2
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.82 (s, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 4H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 1H).
LCMS (ESI): m/z 153.1 [M-Boc+H]+
HPLC: 99.77%
상기 절차에 따라, 하기 화합물 및 그의 입체이성질체가 제조되었거나 또는 제조된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 나타낸 구조에 있어서 추가의 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체가 계획될 수 있고 본원에 포함된다는 것을 인식할 것이다.
표 2
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
B. NMDAR 효능제 검정
문헌 [Moskal et al., "GLYX-13: a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator," Neuropharmacology, 49, 1077-87, 2005]에 의해 기재된 바와 같이 검정을 수행하였다. 시험 화합물이 [3H]MK-801 결합의 증가에 의해 측정된 바와 같은 NMDAR2A, NMDAR2B, NMDAR2C 또는 NMDAR2D 발현 HEK 세포 막에서의 NMDAR 활성화를 용이하게 하도록 작용하는지 여부를 결정하기 위해 이들 연구를 설계하였다.
검정에서, NMDAR 발현 HEK 세포 막 추출물 단백질 300 μg을 포화 농도의 글루타메이트 (50 μM) 및 다양한 농도의 시험 화합물 (1x10-15M - 1x10-7M), 또는 1 mM 글리신의 존재 하에 25℃에 15분 동안 사전인큐베이션하였다. 0.3 μCi의 [3H]MK-801 (22.5 Ci/mmol)을 첨가한 후, 반응물을 다시 25℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다 (비평형 상태). 결합된 [3H]MK-801과 유리 [3H]MK-801을 브란델(Brandel) 장치를 사용하여 빠른 여과를 통해 분리하였다.
데이터 분석 시에, 각 농도의 시험 화합물에 대해 또는 1 mM 글리신에 대해 필터 상에 남아 있는 [3H]MK-801의 DPM (분당 붕괴수)을 측정하였다. 각 농도의 리간드에 대한 DPM 값 (N=2)을 평균하였다. 그래프패드(GraphPad) 프로그램을 사용하여 모델링된 DPM 값의 최적 맞춤 곡선으로부터 기준선 값을 결정하였고, 이어서 로그(효능제) 대 반응(3개 파라미터) 알고리즘을 데이터세트의 모든 점으로부터 차감했다. 이어서, 1 mM 글리신의 결합 대비 % 최대 [3H]MK-801 결합을 계산하였다: 즉, 기준선을 차감한 모든 DPM 값을 1 mM 글리신에 대한 평균값으로 나누었다. 이어서, EC50 및 % 최대 활성을 그래프패드 프로그램을 사용하여 모델링된 % 최대 [3H]MK-801 결합 데이터의 최적 맞춤 곡선 및 로그(효능제) 대 반응(3개 파라미터) 알고리즘으로부터 수득하였다.
하기 표는 야생형 NMDAR 효능제 NMDAR2A, NMDAR2B, NMDAR2C 및 NMDAR2D에 대해 화합물이 효능제가 아닌지 (-), 효능제인지 (+), 또는 강한 효능제인지 (++)에 대한 결과를 요약하며, 여기서 칼럼 A는 1 mM 글리신 대비 % 최대 [3H]MK-801 결합에 기초한 것이고 (- = 0; < 100% = + 및; > 100% = ++); 칼럼 B는 로그 EC50 값에 기초한 것이다 (0 = -; ≥ 1x10-9 M (예를 들어, -8) = +; 및 < 1x10-9 M (예를 들어, -10) = ++). "ND"는 검정이 행해지지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
C. 약동학 검정
하기 표에서 확인된 화합물 2 mg/kg을 함유하는 생리 염수 제제를 사용하여 스프라그 돌리 래트에게 정맥내로 투여하였다. 하기 표는 IV 약동학의 결과를 요약한다.
Figure pct00063
또 다른 실험에서, 하기 표에서 확인된 화합물 10 mg/kg을 함유하는 생리 염수 제제를 사용하여 스프라그 돌리 래트에게 경구 (경구 위관영양)로 투여하였다. 혈장, 뇌, 및 CSF 샘플을 24시간 기간에 걸쳐 다양한 시점에 분석하였다. 하기 표는 경구 약동학의 결과를 요약하며, 여기서 처음 세 가지 값 (Tmax, Cmax 및 AUClast)이 혈장 값이다.
Figure pct00064
D. 포솔트(PORSOLT) 검정
항우울제-유사 효과를 측정하기 위해 비-임상적 생체내 약리학적 연구 (포솔트 검정)를 수행하였다. 본 연구는 5분 수영 시험 동안 래트의 반응 (부유 시간 감소)에 의해 평가되는, 각 화합물이 포솔트 강제 수영 시험에 미치는 효과를 평가하도록 하였다.
2-3개월령의 수컷 스프라그 돌리 래트를 사용하였다 (하를란(Harlan), 인디애나주 인디애나폴리스). 연구의 전체 기간 동안 래트를 포플러 우드칩 베딩이 있는 루사이트 케이지에 수용하고, 12:12 명:암 사이클 (5 AM에 점등)로 유지시키고, 퓨리나(Purina) 실험실용 사료 (미국) 및 수돗물에 자유롭게 접근하도록 하였다.
래트에 사용하도록 적합화된 포솔트 강제 수영 시험을 문헌 [Burgdorf et al., (The long-lasting antidepressant effects of rapastinel (GLYX-13) are associated with a metaplasticity process in the medial prefrontal cortex and hippocampus. Neuroscience 308:202-211, 2015)]에 의해 기재된 바와 같이 수행하였다. 수돗물 (23 ± 1℃)로 30 cm까지 충전된, 높이 46 cm X 직경 20 cm 투명 유리관에 동물을 제1일 (습관화)에는 15분 동안, 및 후속 시험일에는 5분 동안 두었다. 동물을 시험 화합물 또는 비히클 대조군 (0.9% 멸균 염수 중 0.5% 소듐 카르복시메틸 셀룰로스)의 투여 1시간 또는 24시간 후에 시험하였다. 투여 1시간 후에 시험된 화합물의 하위세트를 투여 1주 후에 다시 시험하였다. 동물은 상기 처음 5분 시험 1일 전에 15분 습관화 세션을 받았다. 다른 동물마다 수행 후에는 물을 교체하였다. 동물을 비디오테이프에 녹화하고, 동물이 머리를 물 위로 유지시키는 데 요구되는 최소의 노력량으로서 정의되는 부유 시간을 평가자 간의 신뢰도가 높은 (피어슨(Pearson) r >.9) 맹검 실험자에 의해 오프라인으로 점수화하였다. "ND"는 검정이 행해지지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00065
E. 마이크로솜 안정성
개시된 화합물의 마이크로솜 안정성을 조사하였다. 하기 표는 60분 후 남아있는 화합물의 퍼센트를 나타낸다.
Figure pct00066
Figure pct00067
F. 혈장 안정성
개시된 화합물의 혈장 안정성을 조사하였다. 하기 표는 60분 후 남아있는 화합물의 퍼센트를 나타낸다.
Figure pct00068
Figure pct00069
등가물
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
참조로 포함
본원에 인용된 모든 특허, 공개 특허 출원, 웹사이트 및 다른 인용된 참고문헌은 그의 전체 내용이 본원에 명백하게 참조로 포함된다.

Claims (43)

  1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체:
    Figure pct00070
    ,
    여기서
    R1은 H, -C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, 및 -S(O)w-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    R5는 각 경우에 H, -C1-C6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6은 각 경우에 H, -C1-C6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R5 및 R6, 또는 2개의 R5 모이어티는, 인접한 탄소 상에 존재하는 경우, 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소와 함께, 할로겐, 히드록실, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, -C(O)NRaRb, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R7은 각 경우에 H, -C1-C6알킬, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 H, -C1-C6알킬, 페닐, -C(O)-R31, 및 -C(O)-O-R32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R31은 H, -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 C3-C6시클로알킬 및 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R32는 H, -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각 경우에 H, -C(O)-O-CH2-페닐, 및 -C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    RS는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, -SH, 페닐, -O-CH2-페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 페닐은 -C1-C3알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    RT는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 히드록실, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서
    화학식 A의 경우:
    t는 1이고, q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
    t는 2, 4 또는 5이고, q는 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
    t는 3이고, q는 3, 4, 또는 5이고;
    화학식 B의 경우:
    t는 1이고, r은 1이고, q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
    t는 1이고, r은 2이고, q는 1, 3, 4, 또는 5이거나, 또는
    t는 1이고, r은 3이고, q는 3, 4, 또는 5이거나, 또는
    t는 1이고, r은 4이고, q는 2, 3, 4, 또는 5이거나; 또는
    t는 2이고, r은 3 또는 4이고, q는 2, 3, 4, 또는 5이고;
    화학식 C의 경우:
    r은 0, 1, 또는 2이고;
    q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    -X-Y-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00071
    ;
    화학식 D의 경우:
    q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    화학식 E의 경우:
    Figure pct00072
    은 단일 또는 이중 결합이고;
    이중 결합이 5-원 고리 내에 존재하는 경우에, 오직 1개의 R6이 존재하고;
    7-원 고리 내의 1개의 이중 결합은, 스피로 접합점에 대해 α 고리 탄소와 β 고리 탄소 사이 또는 β 고리 탄소와 γ 고리 탄소 사이에 존재하고;
    화학식 G의 경우:
    Figure pct00073
    은 단일 또는 이중 결합이고;
    5-원 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
    6-원 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
    6-원 고리 내의 이중 결합이 C=N 결합인 경우에, R3은 부재하고;
    화학식 H의 경우:
    Figure pct00074
    은 단일 또는 이중 결합이고;
    카르보닐 기가 없는 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
    카르보닐 기를 갖는 고리 내에 1개의 이중 결합이 존재하고;
    카르보닐 기를 갖는 고리 내의 이중 결합이 C=N 결합인 경우에, R3은 부재한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 -C(O)-O-C1-C6알킬이고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 -C(O)-O-tert-부틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 -C(O)-C1-C6알킬이고, 여기서 C1-C6알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00075
    ,
    여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 존재하는 경우에 H인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 -C(O)NRaRb, 히드록실, -SH, 할로겐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 -C1-C6 알킬이고, 여기서 페닐은 -C1-C3알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00076
    ;
    여기서 R66은 -C1-C3알콕시이고; Ra 및 Rb는 각 경우에 H 및 -C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R66이 메톡시인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, Ra 및 Rb가 H인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5가 H인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5 중 1 또는 2개가 플루오로인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 H인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -C(O)NRaRb, 히드록실, -SH, 할로겐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 -C1-C6알킬이고; 여기서 페닐은 -C1-C3알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00077
    ;
    여기서 R66은 -C1-C3알콕시 또는 할로겐이고; Ra 및 Rb는 각 경우에 H 및 -C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R66이 메톡시 또는 플루오로 (F)인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, Ra 및 Rb가 H인 화합물.
  20. 하기에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체:
    Figure pct00078
    ;
    여기서
    R1은 H, -C1-C4알킬, -C(O)-C1-C4알킬, -S(O)w-C1-C4알킬, 및 -C(O)-O-C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    R5는 각 경우에 H, -C1-C4알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6은 각 경우에 H, -C1-C4알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 H, -C1-C4알킬, -C1-C4알킬-페닐, -C(O)-R31, 및 -C(O)-O-R32로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R31은 H, -C1-C4알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R32는 H, -C1-C4알킬, -C3-C6시클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 RS로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐은 RT로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각 경우에 H, 페닐, 및 -C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 C1-C4알킬은 -C1-C3알콕시, 히드록실, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    RS는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록실, -C(O)-O-Ra, 페닐, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 페닐은 -C1-C3알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    RT는 각 경우에 -C(O)NRaRb, -NRaRb, -C1-C3알콕시, 히드록실, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R1이 할로겐에 의해 임의로 치환된 -CH2-페닐인 화합물.
  24. 제20항에 있어서, R1이 -C(O)-C1-C4알킬인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1이 -C(O)CH(CH3)2인 화합물.
  26. 제20항에 있어서, R1이 -CH2C(O)NH2인 화합물.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 H인 화합물.
  28. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R6 중 1 또는 2개가 플루오로인 화합물.
  29. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이 H인 화합물.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  31. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  32. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00079
    이고;
    여기서 R66은 H, 할로겐 및 -C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R66이 F인 화합물.
  34. 화합물 AA 내지 EV-2 및 GA 내지 HA 중 임의의 1종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체.
  35. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체:
    Figure pct00080
    .
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 경구 투여, 비경구 투여, 국소 투여, 질내 투여, 직장내 투여, 설하 투여, 안구 투여, 경피 투여 또는 비강 투여에 적합한 제약 조성물.
  38. 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항 또는 제37항의 제약 조성물을 우울증, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 정신분열증 또는 불안의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 우울증, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 정신분열증 또는 불안을 치료하는 방법.
  39. 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항 또는 제37항의 제약 조성물을 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 편두통을 치료하는 방법.
  40. 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항 또는 제37항의 제약 조성물을 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
  41. 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항 또는 제37항의 제약 조성물을 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법.
  42. 치료 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항 또는 제37항의 제약 조성물을 시냅스 기능장애에 관련된 신경발달 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 시냅스 기능장애에 관련된 신경발달 장애를 치료하는 방법.
  43. 치료 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항 또는 제37항의 제약 조성물을 인지 손상 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 인지 손상 장애를 치료하는 방법.
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