JP2024019396A - スピロラクタム系nmda受容体修飾因子およびその使用 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
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-
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-
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-
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Abstract
【課題】うつ病および関連する疾患、ならびに他の障害などの症状の治療薬および治療する方法を提供する。【解決手段】NMDA受容体活性の調節において効力を有する、以下の式で表されるスピロラクタム系化合物からなる群から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩および/もしくは立体異性体を提供する。かかる化合物は、うつ病および関連する疾患、ならびに他の障害などの症状の治療において有用であり得る。TIFF2024019396000079.tif56154【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれの開示内容全体が参照により本明細書に援用される、2018年8
月13日出願の米国特許仮出願第62/718,107号および2018年1月31日出
願の米国特許仮出願第62/624,218号の利益を主張するものである。
本出願は、それぞれの開示内容全体が参照により本明細書に援用される、2018年8
月13日出願の米国特許仮出願第62/718,107号および2018年1月31日出
願の米国特許仮出願第62/624,218号の利益を主張するものである。
N-メチル-d-アスパラギン酸(「NMDA」)受容体は、とりわけ、興奮性アミノ
酸グルタミン酸およびグリシン、ならびに合成化合物NMDAに対して応答性のシナプス
後イオンチャネル型受容体である。NMDA受容体は、受容体関連チャネルを介して二価
および一価イオン両方のシナプス後ニューロンへの流入を制御する(Fosterら,N
ature 1987,329:395-396;Mayerら,Trends in
Pharmacol.Sci.1990,11:254-260)。NMDA受容体は、
発生の過程でニューロン構造およびシナプス結合性の特定に関与しており、経験依存的な
シナプス修飾に関与することがある。さらに、NMDA受容体は長期増強および中枢神経
系障害にも関与すると考えられている。
NMDA受容体は、記憶獲得、記憶保持および学習などの多くの高次認知機能の根底に
あるシナプス可塑性、ならびに特定の認知経路および疼痛の知覚において主要な役割を果
たす(Collingridgeら,The NMDA Receptor,Oxfor
d University Press,1994)。さらに、NMDA受容体の特定の
特性から、意識自体の根底にある脳の情報処理に関与することがあることが示唆されてい
る。
NMDA受容体は、広範囲のCNS障害に関与していると思われることから、特に注目
を集めている。例えば、脳卒中または外傷性損傷によって生じた脳虚血中に、損傷を受け
たニューロン、または酸欠状態のニューロンから過剰量の興奮性アミノ酸のグルタミン酸
が放出される。この過剰なグルタミン酸がNMDA受容体と結合し、その結果、そのリガ
ンド依存性イオンチャネルが開き、次いでカルシウム流入により高レベルの細胞内カルシ
ウムが生成され、それによって生化学的カスケードが活性化され、タンパク質変性および
細胞死が生じる。興奮毒性として知られるこの現象は、低血糖および心停止から癲癇に及
ぶ他の障害と関連する神経学的損傷に関与すると考えられている。さらに、ハンチントン
病の慢性神経変性およびパーキンソン病に関連する症状、例えばジスキネジアおよびレボ
ドパ誘発ジスキネジアおよびアルツハイマー病における同様の関与が先行して報告されて
いる。NMDA受容体の活性化が脳卒中後の痙攣に関与することが示されており、また癲
癇の特定のモデルにおいて、NMDA受容体の活性化が発作の発生に必要であることが示
されている。動物用麻酔薬のPCP(フェンシクリジン)によりNMDA受容体Ca++
チャネルを遮断すると、統合失調症に類似の精神病的状態をヒトに引き起こすことから、
NMDA受容体の神経精神医学的関与も認められている(Johnson,K.and
Jones,S.,1990で概説されている)。さらに、NMDA受容体はある特定の
タイプの空間学習にも関与している。
NMDA受容体は、シナプス後膜に埋め込まれた複数のタンパク質からなると考えられ
ている。現在までに発見されているサブユニットのうち最初の2種類が、アロステリック
結合部位の大部分を含むと考えられる大きな細胞外領域、Ca++透過性の孔またはチャ
ネルを形成するようループを形成し、折り畳まれた複数の膜貫通領域、ならびにカルボキ
シル末端領域を形成する。細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン(アロステリック
部位)に、様々なリガンドが結合することによってチャネルの開閉が調節される。このリ
ガンドの結合がタンパク質の構造全体の高次構造変化に影響を及ぼし、最終的にはチャネ
ルが開口、部分的に開口、部分的に閉口、または閉口に反映されると考えられている。
当該技術分野において、NMDA受容体を調節することができ、かつ薬学的利益を提供
する、新規な、かつより具体的および/または強力な化合物が引き続き必要とされている
。さらに医学分野では、かかる化合物の経口送達可能な形態が引き続き必要とされている
。
酸グルタミン酸およびグリシン、ならびに合成化合物NMDAに対して応答性のシナプス
後イオンチャネル型受容体である。NMDA受容体は、受容体関連チャネルを介して二価
および一価イオン両方のシナプス後ニューロンへの流入を制御する(Fosterら,N
ature 1987,329:395-396;Mayerら,Trends in
Pharmacol.Sci.1990,11:254-260)。NMDA受容体は、
発生の過程でニューロン構造およびシナプス結合性の特定に関与しており、経験依存的な
シナプス修飾に関与することがある。さらに、NMDA受容体は長期増強および中枢神経
系障害にも関与すると考えられている。
NMDA受容体は、記憶獲得、記憶保持および学習などの多くの高次認知機能の根底に
あるシナプス可塑性、ならびに特定の認知経路および疼痛の知覚において主要な役割を果
たす(Collingridgeら,The NMDA Receptor,Oxfor
d University Press,1994)。さらに、NMDA受容体の特定の
特性から、意識自体の根底にある脳の情報処理に関与することがあることが示唆されてい
る。
NMDA受容体は、広範囲のCNS障害に関与していると思われることから、特に注目
を集めている。例えば、脳卒中または外傷性損傷によって生じた脳虚血中に、損傷を受け
たニューロン、または酸欠状態のニューロンから過剰量の興奮性アミノ酸のグルタミン酸
が放出される。この過剰なグルタミン酸がNMDA受容体と結合し、その結果、そのリガ
ンド依存性イオンチャネルが開き、次いでカルシウム流入により高レベルの細胞内カルシ
ウムが生成され、それによって生化学的カスケードが活性化され、タンパク質変性および
細胞死が生じる。興奮毒性として知られるこの現象は、低血糖および心停止から癲癇に及
ぶ他の障害と関連する神経学的損傷に関与すると考えられている。さらに、ハンチントン
病の慢性神経変性およびパーキンソン病に関連する症状、例えばジスキネジアおよびレボ
ドパ誘発ジスキネジアおよびアルツハイマー病における同様の関与が先行して報告されて
いる。NMDA受容体の活性化が脳卒中後の痙攣に関与することが示されており、また癲
癇の特定のモデルにおいて、NMDA受容体の活性化が発作の発生に必要であることが示
されている。動物用麻酔薬のPCP(フェンシクリジン)によりNMDA受容体Ca++
チャネルを遮断すると、統合失調症に類似の精神病的状態をヒトに引き起こすことから、
NMDA受容体の神経精神医学的関与も認められている(Johnson,K.and
Jones,S.,1990で概説されている)。さらに、NMDA受容体はある特定の
タイプの空間学習にも関与している。
NMDA受容体は、シナプス後膜に埋め込まれた複数のタンパク質からなると考えられ
ている。現在までに発見されているサブユニットのうち最初の2種類が、アロステリック
結合部位の大部分を含むと考えられる大きな細胞外領域、Ca++透過性の孔またはチャ
ネルを形成するようループを形成し、折り畳まれた複数の膜貫通領域、ならびにカルボキ
シル末端領域を形成する。細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン(アロステリック
部位)に、様々なリガンドが結合することによってチャネルの開閉が調節される。このリ
ガンドの結合がタンパク質の構造全体の高次構造変化に影響を及ぼし、最終的にはチャネ
ルが開口、部分的に開口、部分的に閉口、または閉口に反映されると考えられている。
当該技術分野において、NMDA受容体を調節することができ、かつ薬学的利益を提供
する、新規な、かつより具体的および/または強力な化合物が引き続き必要とされている
。さらに医学分野では、かかる化合物の経口送達可能な形態が引き続き必要とされている
。
本発明の開示は、NMDA修飾因子であり得る化合物を含む。より具体的には、本発明
の開示は、次式:
を有する化合物、または薬剤として許容されるその塩および/もしくは立体異性体を提供
し、
式中、R1は、H、-C1~C6アルキル、-C(O)-C1~C6アルキル、-C(
O)-O-C1~C6アルキル、および-S(O)w-C1~C6アルキルからなる群か
ら独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選択さ
れる置換基1、2または3個で任意に置換されており;
wは0、1または2であり;
R5は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R6は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;あるいは
R5とR6、または2つのR5部位が、隣接する炭素上に存在する場合に、それらが結
合している隣接炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1~C3アルキル、
-C1~C3アルコキシ、-C(O)NRaRb、および-NRaRbからなる群から独
立して選択される置換基1個または2個によって任意に置換に置換されている、3員炭素
環式環を形成し;
R7は、H、-C1~C6アルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それ
ぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞ
れ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルは
、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており
、
R3は、H、-C1~C6アルキル、フェニル、-C(O)-R31、および-C(O
)-O-R32からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニル
は、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されてお
り;
R31は、H、-C1~C6アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつC3~C6シクロアルキ
ルおよびフェニルのそれぞれが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2また
は3個で任意に置換されており;
R32は、H、-C1~C6アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルは、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;かつ
RaおよびRbは、H、-C(O)-O-CH2-フェニル、および-C1~C3アル
キルからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され;またはRaおよびRb
が、それらが結合している窒素と一緒になって4~6員複素環式環を形成し、ここで、フ
ェニルが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換さ
れており;
RSは、C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシル、-SH、フェニル、-O
-CH2-フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して
選択され、ここで、フェニルがそれぞれ、C1~C3アルコキシおよびハロゲンからなる
群からそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RTは、-C(O)NRaRb、-NRaRb、C1~C3アルキル、C1~C3ア
ルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立
して選択され;ここで、
式Aに関しては:
tは1であり、かつqは1、2、3、4、もしくは5であり;または
tは2、4もしくは5であり、かつqは2、3、4、もしくは5であり;または
tは3であり、かつqは3、4、もしくは5であり;
式Bに関しては:
tは1であり、rは1であり、かつqは1、2、3、4、もしくは5であり;または
tは1であり、rは2であり、かつqは1、3、4、もしくは5であり;または
tは1であり、rは3であり、かつqは3、4、もしくは5であり;または
tは1であり、rは4であり、かつqは2、3、4、もしくは5であり;または
tは2であり、rは3もしくは4であり、qは2、3、4、もしくは5であり;
式Cに関しては:
rは0、1、または2であり;
qは1、2、3、4、または5であり;かつ
-X-Y-は、
からなる群から選択され:
式Dに関しては:
qは1、2、3、4、または5であり;および
式Eに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
二重結合が5員環に存在する場合には、R6が1つのみ存在し;
7員環の1つの二重結合が、スピロ結合に対してαおよびβ環炭素間、またはβおよ
びγ環炭素間に存在し;
式Gに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
5員環に二重結合が1つあり;
6員環に二重結合が1つあり;
6員環の二重結合がC=N結合であれば、R3は存在せず;
式Hに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
カルボニル基を含まない環に二重結合が1つあり;
カルボニル基を含む環に二重結合が1つあり;
カルボニル基を含む環における二重結合がC=N結合であれば、R3は存在しない。
次式:
を有する化合物、または薬剤として許容されるその塩および/もしくは立体異性体も本明
細書において提供され、
R1は、H、-C1~C4アルキル、-C(O)-C1~C4アルキル、-S(O)w
-C1~C4アルキル、および-C(O)-O-C1~C4アルキルからなる群から独立
して選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して選択される置
換基1、2または3個で任意に置換されており;
wは0、1または2であり;
R5は、H、-C1~C4アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R6は、H、-C1~C4アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R3は、H、-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキル-フェニル、-C(O)-
R31、および-C(O)-O-R32からなる群から選択され、ここで、C1~C4ア
ルキルが、RSからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換さ
れており、かつフェニルが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3
個で任意に置換されており;
R31は、H、-C1~C4アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R32は、H、-C1~C4アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RaおよびRbが、H、フェニル、および-C1~C4アルキルからなる群から、それ
ぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され;または、RaおよびRbが、それらが結
合している窒素と一緒になって4~6員複素環式環を形成し、ここで、C1~C4アルキ
ルが、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからそれぞれ独立して選択
される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RSは、C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシル、-C(O)-O-Ra、
フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、
ここで、フェニルはそれぞれ、C1~C3アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RTは、-C(O)NRaRb、-NRaRb、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシル
、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される。
開示の化合物と、薬剤として許容される賦形剤とを含む、薬剤として許容される組成物
も本明細書において提供される。かかる組成物は、患者に経口投与、非経口投与、局所投
与、腟内投与、直腸内投与、舌下投与、眼内投与、経皮投与、経鼻投与するのに適してい
る。
一態様において、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障
害(ADHD)、統合失調症、精神異常、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害、
恐怖症、心的外傷後ストレス障害もしくは症候群、行動障害、衝動調節障害、物質乱用障
害、睡眠障害、認知障害、例えば記憶障害または学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行
性核上性麻痺、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱性X症候群、結節性硬化
症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症
、緑内障、認知症、AIDS認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、痙縮、ミオク
ローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、
心停止、脊髄障害、脊椎損傷、末梢性ニューロパシー、線維筋痛症、急性神経障害性疼痛
および慢性神経障害性疼痛からなる群から選択される症状を、その必要がある患者に治療
する方法が提供される。かかる方法は、開示の化合物またはその薬剤として許容される塩
、立体異性体、および/もしくはN-オキシド、あるいは開示の化合物または薬剤として
許容されるその塩、立体異性体、および/もしくはN-オキシドを含む医薬組成物を治療
有効量で、患者に投与することを含むことができる。
種々の実施形態において、本開示の方法は、うつ病の治療を含む。一部の実施形態では
、本開示の方法は、統合失調症の治療を含む。特定の実施形態では、本開示の方法は、ア
ルツハイマー病の治療を含む。種々の実施形態において、本開示の方法は、注意欠陥障害
の治療を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、不安の治療を含む。特定の実施形
態では、本開示の方法は、片頭痛の治療を含む。種々の実施形態において、本開示の方法
は、神経障害性疼痛の治療を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、外傷性脳損傷
の治療を含む。特定の実施形態では、本開示の方法は、シナプス性機能不全に関連する神
経発生的障害の治療を含む。種々の実施形態において、本開示の方法は、認知障害の治療
を含む。かかる方法は、開示の化合物またはその薬剤として許容される塩、立体異性体、
および/もしくはN-オキシドを治療有効量で、あるいは開示の化合物または薬剤として
許容されるその塩、立体異性体、および/もしくはN-オキシドを含む医薬組成物を治療
有効量で、患者に投与することを含むことができる。
の開示は、次式:
し、
式中、R1は、H、-C1~C6アルキル、-C(O)-C1~C6アルキル、-C(
O)-O-C1~C6アルキル、および-S(O)w-C1~C6アルキルからなる群か
ら独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選択さ
れる置換基1、2または3個で任意に置換されており;
wは0、1または2であり;
R5は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R6は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;あるいは
R5とR6、または2つのR5部位が、隣接する炭素上に存在する場合に、それらが結
合している隣接炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1~C3アルキル、
-C1~C3アルコキシ、-C(O)NRaRb、および-NRaRbからなる群から独
立して選択される置換基1個または2個によって任意に置換に置換されている、3員炭素
環式環を形成し;
R7は、H、-C1~C6アルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それ
ぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞ
れ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルは
、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており
、
R3は、H、-C1~C6アルキル、フェニル、-C(O)-R31、および-C(O
)-O-R32からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニル
は、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されてお
り;
R31は、H、-C1~C6アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつC3~C6シクロアルキ
ルおよびフェニルのそれぞれが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2また
は3個で任意に置換されており;
R32は、H、-C1~C6アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルは、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;かつ
RaおよびRbは、H、-C(O)-O-CH2-フェニル、および-C1~C3アル
キルからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され;またはRaおよびRb
が、それらが結合している窒素と一緒になって4~6員複素環式環を形成し、ここで、フ
ェニルが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換さ
れており;
RSは、C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシル、-SH、フェニル、-O
-CH2-フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して
選択され、ここで、フェニルがそれぞれ、C1~C3アルコキシおよびハロゲンからなる
群からそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RTは、-C(O)NRaRb、-NRaRb、C1~C3アルキル、C1~C3ア
ルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立
して選択され;ここで、
式Aに関しては:
tは1であり、かつqは1、2、3、4、もしくは5であり;または
tは2、4もしくは5であり、かつqは2、3、4、もしくは5であり;または
tは3であり、かつqは3、4、もしくは5であり;
式Bに関しては:
tは1であり、rは1であり、かつqは1、2、3、4、もしくは5であり;または
tは1であり、rは2であり、かつqは1、3、4、もしくは5であり;または
tは1であり、rは3であり、かつqは3、4、もしくは5であり;または
tは1であり、rは4であり、かつqは2、3、4、もしくは5であり;または
tは2であり、rは3もしくは4であり、qは2、3、4、もしくは5であり;
式Cに関しては:
rは0、1、または2であり;
qは1、2、3、4、または5であり;かつ
-X-Y-は、
式Dに関しては:
qは1、2、3、4、または5であり;および
式Eに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
二重結合が5員環に存在する場合には、R6が1つのみ存在し;
7員環の1つの二重結合が、スピロ結合に対してαおよびβ環炭素間、またはβおよ
びγ環炭素間に存在し;
式Gに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
5員環に二重結合が1つあり;
6員環に二重結合が1つあり;
6員環の二重結合がC=N結合であれば、R3は存在せず;
式Hに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
カルボニル基を含まない環に二重結合が1つあり;
カルボニル基を含む環に二重結合が1つあり;
カルボニル基を含む環における二重結合がC=N結合であれば、R3は存在しない。
次式:
細書において提供され、
R1は、H、-C1~C4アルキル、-C(O)-C1~C4アルキル、-S(O)w
-C1~C4アルキル、および-C(O)-O-C1~C4アルキルからなる群から独立
して選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して選択される置
換基1、2または3個で任意に置換されており;
wは0、1または2であり;
R5は、H、-C1~C4アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R6は、H、-C1~C4アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R3は、H、-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキル-フェニル、-C(O)-
R31、および-C(O)-O-R32からなる群から選択され、ここで、C1~C4ア
ルキルが、RSからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換さ
れており、かつフェニルが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3
個で任意に置換されており;
R31は、H、-C1~C4アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R32は、H、-C1~C4アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RaおよびRbが、H、フェニル、および-C1~C4アルキルからなる群から、それ
ぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され;または、RaおよびRbが、それらが結
合している窒素と一緒になって4~6員複素環式環を形成し、ここで、C1~C4アルキ
ルが、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからそれぞれ独立して選択
される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RSは、C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシル、-C(O)-O-Ra、
フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、
ここで、フェニルはそれぞれ、C1~C3アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RTは、-C(O)NRaRb、-NRaRb、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシル
、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される。
開示の化合物と、薬剤として許容される賦形剤とを含む、薬剤として許容される組成物
も本明細書において提供される。かかる組成物は、患者に経口投与、非経口投与、局所投
与、腟内投与、直腸内投与、舌下投与、眼内投与、経皮投与、経鼻投与するのに適してい
る。
一態様において、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障
害(ADHD)、統合失調症、精神異常、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害、
恐怖症、心的外傷後ストレス障害もしくは症候群、行動障害、衝動調節障害、物質乱用障
害、睡眠障害、認知障害、例えば記憶障害または学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行
性核上性麻痺、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱性X症候群、結節性硬化
症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症
、緑内障、認知症、AIDS認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、痙縮、ミオク
ローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、
心停止、脊髄障害、脊椎損傷、末梢性ニューロパシー、線維筋痛症、急性神経障害性疼痛
および慢性神経障害性疼痛からなる群から選択される症状を、その必要がある患者に治療
する方法が提供される。かかる方法は、開示の化合物またはその薬剤として許容される塩
、立体異性体、および/もしくはN-オキシド、あるいは開示の化合物または薬剤として
許容されるその塩、立体異性体、および/もしくはN-オキシドを含む医薬組成物を治療
有効量で、患者に投与することを含むことができる。
種々の実施形態において、本開示の方法は、うつ病の治療を含む。一部の実施形態では
、本開示の方法は、統合失調症の治療を含む。特定の実施形態では、本開示の方法は、ア
ルツハイマー病の治療を含む。種々の実施形態において、本開示の方法は、注意欠陥障害
の治療を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、不安の治療を含む。特定の実施形
態では、本開示の方法は、片頭痛の治療を含む。種々の実施形態において、本開示の方法
は、神経障害性疼痛の治療を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、外傷性脳損傷
の治療を含む。特定の実施形態では、本開示の方法は、シナプス性機能不全に関連する神
経発生的障害の治療を含む。種々の実施形態において、本開示の方法は、認知障害の治療
を含む。かかる方法は、開示の化合物またはその薬剤として許容される塩、立体異性体、
および/もしくはN-オキシドを治療有効量で、あるいは開示の化合物または薬剤として
許容されるその塩、立体異性体、および/もしくはN-オキシドを含む医薬組成物を治療
有効量で、患者に投与することを含むことができる。
詳細な説明
本開示は一般的には、NMDA受容体を調節することができる化合物、例えば、NMD
Aアンタゴニスト、アゴニスト、もしくは部分アゴニスト、ならびに開示の化合物を用い
た組成物および/または開示の化合物を用いる方法に関する。一部の実施形態において、
本明細書に記載の化合物は、特定のNR2サブタイプを発現するNMDA受容体に結合す
る。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、一方のNR2サブタイプに結
合し、もう一方のサブタイプには結合しない。開示の化合物は、他のタンパク質標的およ
び/または特異的なNMDA受容体サブタイプを調節することができると理解されるべき
である。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例
えば、本明細書でそれぞれC1~C6アルキル、C1~C4アルキルおよびC1~C3ア
ルキルと呼ばれる炭素原子1~6個、1~4個または1~3個の直鎖または分枝鎖の基な
どを意味する。C1~C6アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、s-ブチル、t-
ブチル、イソペンチル、およびネオペンチルが挙げられる。他の例において、「C1~C
4アルキル」とは、炭素原子1~4個を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味す
る。C1~C4アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソプロピル、イソブチル、s-ブチルおよびt-ブチルが挙げられる。例示的
なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2
-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メ
チル-1-ブチル、3-メチル-2-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メ
チル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチ
ル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジ
メチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル
、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが
挙げられる。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基(
アルキル-O-)を意味する。アルコキシ基は、炭素原子1~3、1~4、1~6または
2~6個を有し得て、本明細書においてC1~C3アルコキシ、C1~C4アルコキシ、
C1~C6アルコキシ、およびC2~C6アルコキシとそれぞれ呼ばれる。例示的なアル
コキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポ
キシ、およびt-ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、ラジカルC(O)-またはC=O
を意味する。
本明細書で使用される「炭素環式環」という用語は、すべての環原子が炭素である、炭
化水素環構造を意味する。例示的な炭素環式環としては、シクロアルキルおよびフェニル
が挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、それぞれの環が完全
に飽和されているか、または不飽和の1つもしくは複数の単位を含有するが、環は芳香族
ではない、単環式飽和または部分不飽和炭化水素環(炭素環式)システムを意味する。本
明細書においてC3~C6シクロアルキルまたはC4~C6シクロアルキルとそれぞれ呼
ばれるシクロアルキルは、その環構造において炭素原子3~6または4~6個を有してい
てもよい。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキシル、シク
ロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、およびシクロプロピ
ルが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ(F)、ク
ロロ(Cl)、ブロモ(Br)、および/またはヨード(I)を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外のいずれかの
元素の原子を意味し、例えば、窒素(N)、酸素(O)、ケイ素(Si)、硫黄(S)、
リン(P)、およびセレン(Se)を意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル
-OHを意味する。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、ラジカル=O(二重結合された酸素)
を意味する。
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、以下のαアミノ酸:イソロイシン、
アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン
、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシ
ン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、およびチロシンのうちのいず
れか1つを含む。アミノ酸は、βアミノ酸などの当技術分野で認知される他のアミノ酸も
含んでいてもよい。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、本明細書の文脈から特に指定されてい
ない限り、または明らかに化合物の特定の1つの形態、つまり化合物自体、その特異的立
体異性体および/もしくは同位体標識化合物、または薬剤として許容されるその塩、含水
化合物、もしくはN-オキシドに明らかに限定されていない限り、その化合物自体、なら
びに薬剤として許容されるその塩、含水化合物、およびN-オキシド、例えばその様々な
立体異性体およびその同位体標識形態などを意味する。化合物は、その化合物の立体異性
体の薬剤として許容される塩、または含水化合物、またはN-オキシド、かつ/または同
位体標識化合物を意味することができると理解されたい。
本明細書で使用される「部位」という用語は、化合物または分子の部分(一部)を意味
する。
開示の化合物は、1つまたは複数のキラル中心および/または二重結合を含有し得て、
したがって、幾何異性体、および鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体と
して存在し得る。本明細書で使用される場合に、「立体異性体」という用語は、化合物の
すべての幾何異性体、鏡像異性体および/またはジアステレオマーからなる。例えば、特
異的キラル中心(1つまたは複数)を有する化合物が示される場合、化合物のそのキラル
中心および他のキラル中心についてかかるキラリティーなしで表される化合物、つまり、
例えば実線もしくは点線のくさび型結合を用いた三次元ではなく、「平面」もしくは「直
線」を用いた二次元で表される化合物は、本開示の範囲内にある。立体特異性化合物は、
不斉炭素原子周囲の置換基の配置に応じて、「R」または「S」の記号によって示すこと
ができる。本発明の開示は、これらの化合物の種々のすべての立体異性体およびその混合
物を包含する。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を命名法で「(±)」と示す
ことができるが、当業者であれば、構造がキラル中心を暗に示すことができることを認識
されよう。化学構造、例えば一般的化学構造の図式的な描写は、別段の指定がない限り、
指定の化合物のすべての立体異性体形を包含すると理解される。
本開示の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉中心またはステレ
オジェン中心を含む市販の出発物質から合成することによって、あるいはラセミ混合物を
調製した後、当業者に既知の分割法によって、調製することができる。これらの分割方法
は、(1)鏡像異性体の混合物とキラル補助基とを結合させ、得られたジアステレオ異性
体の混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、補助基から光学的に純
粋な生成物を遊離させる方法、(2)光学活性分割剤を用いた塩の形成、(3)光学鏡像
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフ用カラムで直接分離する方法、または(4)
立体選択的化学試薬または酵素試薬を用いたキネティック分割によって例示される。キラ
ル相ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶液中の化合物の結晶化などの既知の方法によ
って、その構成成分の鏡像異性体にラセミ混合物を分割することもできる。新たな立体中
心の形成または既存の立体中心の変換の過程で、単一反応物が不均等な立体異性体の混合
物を形成する、化学反応または酵素反応である立体選択的合成が当技術分野でよく知られ
ている。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換およびジアステレオ選択的変換の両方
を包含する。例えば、Carreira and Kvaerno,Classics
in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:W
einheim,2009を参照されたい。
炭素間二重結合周囲の置換基の配置あるいはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキ
ル周囲の置換基の配置から生じる幾何異性体が、本発明の開示の化合物において存在し得
る。
記号は、本明細書に記載の単結合、二重結合または三重結合であってもよい結合を示す。
炭素間二重結合周囲の置換基は、「Z」または「E」立体配置にあると示され、「Z」お
よび「E」という用語は、IUPAC標準に従って使用される。別段の指定がない限り、
二重結合を表す構造は、「E」異性体および「Z」異性体の両方を包含する。
代わりに、炭素間二重結合周囲の置換基を「シス」または「トランス」と呼ぶことがで
き、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側
にある置換基を表す。炭素環式環周囲の置換基の配置も「シス」または「トランス」と示
すことができる。「シス」という用語は、環の面の同じ側にある置換基を表し、「トラン
ス」という用語は環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側
の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と表記される。
本開示内容は、1つまたは複数の原子が天然に通常見出される原子質量もしくは質量数
と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換えられていることを除いては、本
明細書に記載の化合物と同一である、同位体標識化合物も包含する。本明細書に記載の化
合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フ
ッ素および塩素の同位元素、例えばそれぞれ2H(「D」)、3H、13C、14C、1
5N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどが挙げられ
る。例えば、本明細書に記載の化合物では、1つまたは複数のH原子が重水素に置き換え
ることができる。
特定の同位体標識化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識された化合物)が化合物お
よび/または基質組織分布アッセイに有用である。三重水素化(すなわち、3H)および
炭素14(すなわち、14C)同位元素は、その調製が容易であり、かつ検出感度が高い
ため特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などの重い同位元素で置換するこ
とにより、代謝安定性の増大による特定の治療上の利点(例えば、インビボ半減期の増大
または必要投与量の低減)が得られ、したがって一部の状況では好ましい。同位体標識化
合物は一般に、例えば本明細書の実施例セクションに開示される手順と類似の手順に従い
、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することによって製造することがで
きる。
本明細書で使用される「薬剤として許容される」または「薬理学的に許容可能な」とい
うフレーズは、動物またはヒトに適宜投与された場合に有害な反応、アレルギー反応もし
くは有害作用を引き起こさない化合物、分子的実体、組成物、材料、および/または剤形
を意味する。ヒトへの投与については、製剤は、FDA生物製剤局基準(FDA Off
ice of Biologics standards)によって要求される無菌性、
発熱性、総括安全および純度の基準を満たす。
本明細書で使用される「薬剤として許容される担体」または「薬剤として許容される賦
形剤」という用語は、薬剤投与に適合する、いずれかの、およびすべての溶媒、分散媒、
コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを意味する。薬剤として許容される担体とし
ては、リン酸緩衝液、水、エマルジョン(例えば、油/水型または水/油型エマルジョン
)、および種々のタイプの湿潤剤が挙げられる。組成物は、安定剤および保存剤も含むこ
とができる。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、1つまたは複数の薬剤として許容
される担体と共に製剤化された、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を含む組
成物を意味する。医薬組成物は、補助的な、追加の、または増強された治療的機能を付与
する他の活性化合物も含有することができる。
「個体」、「患者」または「対象」は区別なく使用され、哺乳動物、好ましくはマウス
、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類
、最も好ましくはヒトなどのあらゆる動物を包含する。本開示における化合物は、ヒトな
どの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家庭
動物(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)およ
び実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)などの他の哺乳動物にも投与す
ることができる。本開示の方法において治療される哺乳動物は好ましくは、例えば疼痛ま
たはうつ病の治療が望まれる哺乳動物であることが望ましい。
本明細書で使用される「治療する」という用語は、その1つまたは複数の症状を含む、
病状、疾患、障害等の改善をもたらす、いずれかの効果、例えば減少、低下、調節、寛解
、または解消を含む。治療は、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも一
部を改善することとすることができる。
「障害」という用語は、別段の指定がない限り、「疾患」、「病状」または「疾病」と
いう用語を意味し、区別なく使用される。
「調節」は、拮抗作用(例えば、阻害)、アゴニズム、部分的拮抗作用および/または
部分的アゴニズムを意味し、かつ包含する。
本明細書で使用される「治療有効量」というフレーズは、組織、システム、動物または
ヒトに、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を
引き起こす対象化合物の量を意味する。本発明の開示に記載の化合物を、治療有効量で投
与して疾患を治療することができる。化合物の治療有効量とは、所望の治療的かつ/また
は予防的効果を得るのに必要な量、例えば、うつ病などの疾患の症状の軽減をもたらす量
とすることができる。
本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」という用語は、本開示の化合物中に
存在し得る酸性または塩基性基の塩を意味し、その塩は、薬剤投与と適合性である。当業
者に公知のように、本開示の化合物の「塩」は、無機もしくは有機酸および塩基から誘導
することができる。
塩の例としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳(c
amphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグ
ルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン
酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩:ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩
(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩
、ウンデカン酸塩等が挙げられる。塩の他の例としては、Na+、NH4 +、およびNW
4 +(WはC1~4アルキル基とすることができる)などの適切な陽イオンと配合された
本開示の化合物の陰イオンなどが挙げられる。治療上の使用については、本開示の化合物
の塩は薬剤として許容される。しかしながら、薬剤として許容されない酸および塩基の塩
もまた、例えば、薬剤として許容される化合物の製造または精製において使用を見出すこ
とができる。
本発明の組成物中に含まれる本来、塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多
種多様な塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の薬剤として許容される酸付加
塩の調製に使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、限定されないが、リ
ンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン
酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロ
ン酸塩(glucaronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン
酸塩およびパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフ
トエ酸塩)を含む、薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩を形成する酸である。
本発明の組成物中に含まれる本来酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオ
ンと塩基性塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜
鉛塩、カリウム塩および鉄塩が挙げられる。
本発明の組成物中に含まれる、塩基性部位もしくは酸性部位を含む化合物は、様々なア
ミノ酸とも、薬剤として許容される塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基および塩
基性基の両方、例えば、1つのアミノ基と1つのカルボン酸基を含有し得る。このような
場合には、化合物は酸付加塩、両性イオンまたは塩基性塩として存在し得る。
本明細書に開示の化合物は、水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒との溶媒和
状態ならびに非溶媒和状態で存在し得て、本開示内容は溶媒和状態と非溶媒和状態のどち
らも包含することが意図される。
別段の指定がない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語すべてが、本開
示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書全体を通して、組成物およびキットは、特定の成分を有する、包含する、また
は含むとして記述される、あるいはプロセスおよび方法は、特定の工程を有する、包含す
る、または含むとして記述される場合、さらに、記載の成分から本質的になる、または記
載の成分からなる、本開示の組成物およびキットが存在すること、ならびに記載の処理工
程から本質的になる、または記載の処理工程からなる、本開示によるプロセスおよび方法
が存在することが企図される。
本出願において、要素または成分が、記載の要素または成分のリストに包含される、か
つ/またはそのリストから選択されると言及される場合には、要素または成分は記載の要
素または成分のいずれか一つであってもよく、あるいは要素または成分は、記載の要素ま
たは成分のうちの2つ以上からなる群から選択することができると理解されたい。
さらに、明示的または暗示的にかかわらず、本開示の精神および範囲から逸脱すること
なく、本明細書に記載の組成物または方法の要素および/または特徴を様々な方法で組み
合わせることができることを理解されたい。例えば、特定の化合物が言及される場合、そ
の化合物は、文脈から特に理解されない限り、本開示の組成物の様々な実施形態および/
または本開示の方法において使用することができる。言い換えると、本出願内で、実施形
態は、明瞭かつ簡潔な適用が記述され、かつ描かれることを可能にするように説明され、
示されているが、本発明の教示および本開示内容から逸脱することなく、実施形態を様々
に組み合わせすることができるか、または分離することができることが意図され、それが
理解されるであろう。例えば、本明細書に記載され、かつ示された全ての特徴は、本明細
書に記載され、かつ示された本開示内容のすべての態様に適用可能であることが理解され
るであろう。
文脈が不適切でない限り、「1つの(a)」および「1つの(an)」という冠詞は、
冠詞の文法的目的語の1つ以上(すなわち少なくとも1つ)を意味するために使用される
。一例として、「要素」は、1つの成分または2つ以上の要素を意味する。
本開示における「および/または」という用語は、特に指定のない限り、「および」ま
たは「または」のいずれかを意味するために使用される。
「少なくとも1つ」という表現は、文脈および用法から特に理解されない限り、表現の
後に列挙される対象のそれぞれ、および列挙される対象の2つ以上の様々な組み合わせを
個々に含むことを理解されたい。3つ以上の列挙された対象に関連する「および/または
」という表現は、文脈から特に理解されない限り、同じ意味を有するものと理解されたい
。
「含む(include)」、「含む(includes)」、「含んでいる(inc
luding)」、「有する(have)」、「有する(has)」、「有している(i
ncluding)」、「含有する(contain)」、「含有する(contain
s)」または「含有している(containing)」という用語の使用は、それらの
文法的均等物を含み、特に別段の記載がない限り、または文脈から理解されない限り、一
般的にオープンエンドかつ非限定的であり、例えば、記載のない追加的な要素または工程
を排除しないことを理解されたい。
「約」という用語の使用が定量的値の前にある場合、別段の指定がない限り、本開示は
、特定の定量値自体も含む。本明細書中で使用される「約」という用語は、別段の指定が
ない限り、または分脈から推論されない限り、公称値から±10%の変動を意味する。
組成物中の成分または物質の量に対してパーセンテージが示される場合、パーセンテー
ジは、別段の記述がない限り、または文脈から理解されない限り、重量に基づくパーセン
テージであることを理解されたい。
分子量が提供され、例えばポリマーの絶対値ではない場合、別段の記述がない限り、ま
たは文脈から理解されない限り、その分子量は、平均分子量であると理解されたい。
本開示が実施可能な状態である限り、工程の順序または特定の動作を実行する順序は重
要でないことを理解されたい。さらに、2つ以上の工程または動作を同時に実行すること
ができる。
本明細書中の様々な箇所で、置換基は、群または範囲で開示される。本明細書は、かか
る群および範囲のメンバーの個々のそれぞれ、およびすべてのサブコンビネーションを含
むことが具体的に意図される。例えば、「C1~C6アルキル」という用語は、具体的に
は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1~C6、C1~C5、C1~C4、C1
~C3、C1~C2、C2~C6、C2~C5、C2~C4、C2~C3、C3~C6、
C3~C5、C3~C4、C4~C6、C4~C5およびC5~C6アルキルを個々に開
示することが意図される。他の例として、0~40の範囲の整数は、具体的には、0、1
、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17
、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、
31、32、33、34、35、36、37、38、39および40を個々に開示するこ
とが意図され、1~20の範囲の整数は、具体的には、1、2、3、4、5、6、7、8
、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20を個々
に開示することが意図される。その他の例としては、「1~5個の置換基で任意に置換さ
れている」という表現は、具体的には、0、1、2、3、4、5、0~5、0~4、0~
3、0~2、0~1、1~5、1~4、1~3、1~2、2~5、2~4、2~3、3~
5、3~4および4~5個の置換基を含むことができる化学基を個々に開示することが意
図されることが含まれる。
本明細書のいずれかの、かつすべての例または例示的な文言、例えば「~などの」また
は「~を含む」の使用は、単に本開示内容をより良く例示することを意図したものであり
、特許請求の範囲に記載されていない限り、本開示内容の範囲を限定するものではない。
本明細書中のいかなる文言も、本開示の実施に必須であると主張されていない要素を示す
ものとして解釈されるべきではない。
さらに、変数が定義を伴わない場合、その変数は、文脈から異なって理解されない限り
、開示内容の別の箇所に見出されるように定義される。さらに、各変数および/または置
換基、例えばC1~C6アルキル、R2、Rb、wなどの定義は、それがいずれかの構造
または化合物において複数回出現する場合、同じ構造または化合物における他の箇所での
その定義から独立したものとすることができる。
本明細書における式および/または化合物中の変数および/または置換基の定義は、複
数の化学基を包含する。本開示は、例えばi)変数および/または置換基の定義が、本明
細書に記載の化学基から選択される単一の化学基であり、かつii)定義が、本明細書に
記載のものから選択される2つ以上の化学基の集合であり、iii)化合物が、変数およ
び/または置換基の組み合わせによって定義され、その変数および/または置換基が(i
)または(ii)によって定義される、実施形態を含む。
本開示の様々な態様は、本明細書において、明確性のために見出しおよび/またはセク
ションの下に記載されるが、1つの特定のセクションに記載される本開示のすべての態様
、実施形態または特徴は、その特定のセクションに限定されるものではなく、本開示のい
ずれかの態様、実施形態または特徴に適用することができる。
本開示は一般的には、NMDA受容体を調節することができる化合物、例えば、NMD
Aアンタゴニスト、アゴニスト、もしくは部分アゴニスト、ならびに開示の化合物を用い
た組成物および/または開示の化合物を用いる方法に関する。一部の実施形態において、
本明細書に記載の化合物は、特定のNR2サブタイプを発現するNMDA受容体に結合す
る。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、一方のNR2サブタイプに結
合し、もう一方のサブタイプには結合しない。開示の化合物は、他のタンパク質標的およ
び/または特異的なNMDA受容体サブタイプを調節することができると理解されるべき
である。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例
えば、本明細書でそれぞれC1~C6アルキル、C1~C4アルキルおよびC1~C3ア
ルキルと呼ばれる炭素原子1~6個、1~4個または1~3個の直鎖または分枝鎖の基な
どを意味する。C1~C6アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、s-ブチル、t-
ブチル、イソペンチル、およびネオペンチルが挙げられる。他の例において、「C1~C
4アルキル」とは、炭素原子1~4個を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味す
る。C1~C4アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソプロピル、イソブチル、s-ブチルおよびt-ブチルが挙げられる。例示的
なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2
-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メ
チル-1-ブチル、3-メチル-2-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メ
チル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチ
ル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジ
メチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル
、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが
挙げられる。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基(
アルキル-O-)を意味する。アルコキシ基は、炭素原子1~3、1~4、1~6または
2~6個を有し得て、本明細書においてC1~C3アルコキシ、C1~C4アルコキシ、
C1~C6アルコキシ、およびC2~C6アルコキシとそれぞれ呼ばれる。例示的なアル
コキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポ
キシ、およびt-ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、ラジカルC(O)-またはC=O
を意味する。
本明細書で使用される「炭素環式環」という用語は、すべての環原子が炭素である、炭
化水素環構造を意味する。例示的な炭素環式環としては、シクロアルキルおよびフェニル
が挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、それぞれの環が完全
に飽和されているか、または不飽和の1つもしくは複数の単位を含有するが、環は芳香族
ではない、単環式飽和または部分不飽和炭化水素環(炭素環式)システムを意味する。本
明細書においてC3~C6シクロアルキルまたはC4~C6シクロアルキルとそれぞれ呼
ばれるシクロアルキルは、その環構造において炭素原子3~6または4~6個を有してい
てもよい。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキシル、シク
ロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、およびシクロプロピ
ルが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ(F)、ク
ロロ(Cl)、ブロモ(Br)、および/またはヨード(I)を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外のいずれかの
元素の原子を意味し、例えば、窒素(N)、酸素(O)、ケイ素(Si)、硫黄(S)、
リン(P)、およびセレン(Se)を意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル
-OHを意味する。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、ラジカル=O(二重結合された酸素)
を意味する。
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、以下のαアミノ酸:イソロイシン、
アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン
、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシ
ン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、およびチロシンのうちのいず
れか1つを含む。アミノ酸は、βアミノ酸などの当技術分野で認知される他のアミノ酸も
含んでいてもよい。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、本明細書の文脈から特に指定されてい
ない限り、または明らかに化合物の特定の1つの形態、つまり化合物自体、その特異的立
体異性体および/もしくは同位体標識化合物、または薬剤として許容されるその塩、含水
化合物、もしくはN-オキシドに明らかに限定されていない限り、その化合物自体、なら
びに薬剤として許容されるその塩、含水化合物、およびN-オキシド、例えばその様々な
立体異性体およびその同位体標識形態などを意味する。化合物は、その化合物の立体異性
体の薬剤として許容される塩、または含水化合物、またはN-オキシド、かつ/または同
位体標識化合物を意味することができると理解されたい。
本明細書で使用される「部位」という用語は、化合物または分子の部分(一部)を意味
する。
開示の化合物は、1つまたは複数のキラル中心および/または二重結合を含有し得て、
したがって、幾何異性体、および鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体と
して存在し得る。本明細書で使用される場合に、「立体異性体」という用語は、化合物の
すべての幾何異性体、鏡像異性体および/またはジアステレオマーからなる。例えば、特
異的キラル中心(1つまたは複数)を有する化合物が示される場合、化合物のそのキラル
中心および他のキラル中心についてかかるキラリティーなしで表される化合物、つまり、
例えば実線もしくは点線のくさび型結合を用いた三次元ではなく、「平面」もしくは「直
線」を用いた二次元で表される化合物は、本開示の範囲内にある。立体特異性化合物は、
不斉炭素原子周囲の置換基の配置に応じて、「R」または「S」の記号によって示すこと
ができる。本発明の開示は、これらの化合物の種々のすべての立体異性体およびその混合
物を包含する。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を命名法で「(±)」と示す
ことができるが、当業者であれば、構造がキラル中心を暗に示すことができることを認識
されよう。化学構造、例えば一般的化学構造の図式的な描写は、別段の指定がない限り、
指定の化合物のすべての立体異性体形を包含すると理解される。
本開示の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉中心またはステレ
オジェン中心を含む市販の出発物質から合成することによって、あるいはラセミ混合物を
調製した後、当業者に既知の分割法によって、調製することができる。これらの分割方法
は、(1)鏡像異性体の混合物とキラル補助基とを結合させ、得られたジアステレオ異性
体の混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、補助基から光学的に純
粋な生成物を遊離させる方法、(2)光学活性分割剤を用いた塩の形成、(3)光学鏡像
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフ用カラムで直接分離する方法、または(4)
立体選択的化学試薬または酵素試薬を用いたキネティック分割によって例示される。キラ
ル相ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶液中の化合物の結晶化などの既知の方法によ
って、その構成成分の鏡像異性体にラセミ混合物を分割することもできる。新たな立体中
心の形成または既存の立体中心の変換の過程で、単一反応物が不均等な立体異性体の混合
物を形成する、化学反応または酵素反応である立体選択的合成が当技術分野でよく知られ
ている。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換およびジアステレオ選択的変換の両方
を包含する。例えば、Carreira and Kvaerno,Classics
in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:W
einheim,2009を参照されたい。
炭素間二重結合周囲の置換基の配置あるいはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキ
ル周囲の置換基の配置から生じる幾何異性体が、本発明の開示の化合物において存在し得
る。
記号は、本明細書に記載の単結合、二重結合または三重結合であってもよい結合を示す。
炭素間二重結合周囲の置換基は、「Z」または「E」立体配置にあると示され、「Z」お
よび「E」という用語は、IUPAC標準に従って使用される。別段の指定がない限り、
二重結合を表す構造は、「E」異性体および「Z」異性体の両方を包含する。
代わりに、炭素間二重結合周囲の置換基を「シス」または「トランス」と呼ぶことがで
き、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側
にある置換基を表す。炭素環式環周囲の置換基の配置も「シス」または「トランス」と示
すことができる。「シス」という用語は、環の面の同じ側にある置換基を表し、「トラン
ス」という用語は環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側
の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と表記される。
本開示内容は、1つまたは複数の原子が天然に通常見出される原子質量もしくは質量数
と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換えられていることを除いては、本
明細書に記載の化合物と同一である、同位体標識化合物も包含する。本明細書に記載の化
合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フ
ッ素および塩素の同位元素、例えばそれぞれ2H(「D」)、3H、13C、14C、1
5N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどが挙げられ
る。例えば、本明細書に記載の化合物では、1つまたは複数のH原子が重水素に置き換え
ることができる。
特定の同位体標識化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識された化合物)が化合物お
よび/または基質組織分布アッセイに有用である。三重水素化(すなわち、3H)および
炭素14(すなわち、14C)同位元素は、その調製が容易であり、かつ検出感度が高い
ため特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などの重い同位元素で置換するこ
とにより、代謝安定性の増大による特定の治療上の利点(例えば、インビボ半減期の増大
または必要投与量の低減)が得られ、したがって一部の状況では好ましい。同位体標識化
合物は一般に、例えば本明細書の実施例セクションに開示される手順と類似の手順に従い
、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することによって製造することがで
きる。
本明細書で使用される「薬剤として許容される」または「薬理学的に許容可能な」とい
うフレーズは、動物またはヒトに適宜投与された場合に有害な反応、アレルギー反応もし
くは有害作用を引き起こさない化合物、分子的実体、組成物、材料、および/または剤形
を意味する。ヒトへの投与については、製剤は、FDA生物製剤局基準(FDA Off
ice of Biologics standards)によって要求される無菌性、
発熱性、総括安全および純度の基準を満たす。
本明細書で使用される「薬剤として許容される担体」または「薬剤として許容される賦
形剤」という用語は、薬剤投与に適合する、いずれかの、およびすべての溶媒、分散媒、
コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを意味する。薬剤として許容される担体とし
ては、リン酸緩衝液、水、エマルジョン(例えば、油/水型または水/油型エマルジョン
)、および種々のタイプの湿潤剤が挙げられる。組成物は、安定剤および保存剤も含むこ
とができる。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、1つまたは複数の薬剤として許容
される担体と共に製剤化された、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を含む組
成物を意味する。医薬組成物は、補助的な、追加の、または増強された治療的機能を付与
する他の活性化合物も含有することができる。
「個体」、「患者」または「対象」は区別なく使用され、哺乳動物、好ましくはマウス
、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類
、最も好ましくはヒトなどのあらゆる動物を包含する。本開示における化合物は、ヒトな
どの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家庭
動物(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)およ
び実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)などの他の哺乳動物にも投与す
ることができる。本開示の方法において治療される哺乳動物は好ましくは、例えば疼痛ま
たはうつ病の治療が望まれる哺乳動物であることが望ましい。
本明細書で使用される「治療する」という用語は、その1つまたは複数の症状を含む、
病状、疾患、障害等の改善をもたらす、いずれかの効果、例えば減少、低下、調節、寛解
、または解消を含む。治療は、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも一
部を改善することとすることができる。
「障害」という用語は、別段の指定がない限り、「疾患」、「病状」または「疾病」と
いう用語を意味し、区別なく使用される。
「調節」は、拮抗作用(例えば、阻害)、アゴニズム、部分的拮抗作用および/または
部分的アゴニズムを意味し、かつ包含する。
本明細書で使用される「治療有効量」というフレーズは、組織、システム、動物または
ヒトに、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を
引き起こす対象化合物の量を意味する。本発明の開示に記載の化合物を、治療有効量で投
与して疾患を治療することができる。化合物の治療有効量とは、所望の治療的かつ/また
は予防的効果を得るのに必要な量、例えば、うつ病などの疾患の症状の軽減をもたらす量
とすることができる。
本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」という用語は、本開示の化合物中に
存在し得る酸性または塩基性基の塩を意味し、その塩は、薬剤投与と適合性である。当業
者に公知のように、本開示の化合物の「塩」は、無機もしくは有機酸および塩基から誘導
することができる。
塩の例としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳(c
amphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグ
ルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン
酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩:ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩
(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩
、ウンデカン酸塩等が挙げられる。塩の他の例としては、Na+、NH4 +、およびNW
4 +(WはC1~4アルキル基とすることができる)などの適切な陽イオンと配合された
本開示の化合物の陰イオンなどが挙げられる。治療上の使用については、本開示の化合物
の塩は薬剤として許容される。しかしながら、薬剤として許容されない酸および塩基の塩
もまた、例えば、薬剤として許容される化合物の製造または精製において使用を見出すこ
とができる。
本発明の組成物中に含まれる本来、塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多
種多様な塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の薬剤として許容される酸付加
塩の調製に使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、限定されないが、リ
ンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン
酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロ
ン酸塩(glucaronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン
酸塩およびパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフ
トエ酸塩)を含む、薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩を形成する酸である。
本発明の組成物中に含まれる本来酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオ
ンと塩基性塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜
鉛塩、カリウム塩および鉄塩が挙げられる。
本発明の組成物中に含まれる、塩基性部位もしくは酸性部位を含む化合物は、様々なア
ミノ酸とも、薬剤として許容される塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基および塩
基性基の両方、例えば、1つのアミノ基と1つのカルボン酸基を含有し得る。このような
場合には、化合物は酸付加塩、両性イオンまたは塩基性塩として存在し得る。
本明細書に開示の化合物は、水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒との溶媒和
状態ならびに非溶媒和状態で存在し得て、本開示内容は溶媒和状態と非溶媒和状態のどち
らも包含することが意図される。
別段の指定がない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語すべてが、本開
示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書全体を通して、組成物およびキットは、特定の成分を有する、包含する、また
は含むとして記述される、あるいはプロセスおよび方法は、特定の工程を有する、包含す
る、または含むとして記述される場合、さらに、記載の成分から本質的になる、または記
載の成分からなる、本開示の組成物およびキットが存在すること、ならびに記載の処理工
程から本質的になる、または記載の処理工程からなる、本開示によるプロセスおよび方法
が存在することが企図される。
本出願において、要素または成分が、記載の要素または成分のリストに包含される、か
つ/またはそのリストから選択されると言及される場合には、要素または成分は記載の要
素または成分のいずれか一つであってもよく、あるいは要素または成分は、記載の要素ま
たは成分のうちの2つ以上からなる群から選択することができると理解されたい。
さらに、明示的または暗示的にかかわらず、本開示の精神および範囲から逸脱すること
なく、本明細書に記載の組成物または方法の要素および/または特徴を様々な方法で組み
合わせることができることを理解されたい。例えば、特定の化合物が言及される場合、そ
の化合物は、文脈から特に理解されない限り、本開示の組成物の様々な実施形態および/
または本開示の方法において使用することができる。言い換えると、本出願内で、実施形
態は、明瞭かつ簡潔な適用が記述され、かつ描かれることを可能にするように説明され、
示されているが、本発明の教示および本開示内容から逸脱することなく、実施形態を様々
に組み合わせすることができるか、または分離することができることが意図され、それが
理解されるであろう。例えば、本明細書に記載され、かつ示された全ての特徴は、本明細
書に記載され、かつ示された本開示内容のすべての態様に適用可能であることが理解され
るであろう。
文脈が不適切でない限り、「1つの(a)」および「1つの(an)」という冠詞は、
冠詞の文法的目的語の1つ以上(すなわち少なくとも1つ)を意味するために使用される
。一例として、「要素」は、1つの成分または2つ以上の要素を意味する。
本開示における「および/または」という用語は、特に指定のない限り、「および」ま
たは「または」のいずれかを意味するために使用される。
「少なくとも1つ」という表現は、文脈および用法から特に理解されない限り、表現の
後に列挙される対象のそれぞれ、および列挙される対象の2つ以上の様々な組み合わせを
個々に含むことを理解されたい。3つ以上の列挙された対象に関連する「および/または
」という表現は、文脈から特に理解されない限り、同じ意味を有するものと理解されたい
。
「含む(include)」、「含む(includes)」、「含んでいる(inc
luding)」、「有する(have)」、「有する(has)」、「有している(i
ncluding)」、「含有する(contain)」、「含有する(contain
s)」または「含有している(containing)」という用語の使用は、それらの
文法的均等物を含み、特に別段の記載がない限り、または文脈から理解されない限り、一
般的にオープンエンドかつ非限定的であり、例えば、記載のない追加的な要素または工程
を排除しないことを理解されたい。
「約」という用語の使用が定量的値の前にある場合、別段の指定がない限り、本開示は
、特定の定量値自体も含む。本明細書中で使用される「約」という用語は、別段の指定が
ない限り、または分脈から推論されない限り、公称値から±10%の変動を意味する。
組成物中の成分または物質の量に対してパーセンテージが示される場合、パーセンテー
ジは、別段の記述がない限り、または文脈から理解されない限り、重量に基づくパーセン
テージであることを理解されたい。
分子量が提供され、例えばポリマーの絶対値ではない場合、別段の記述がない限り、ま
たは文脈から理解されない限り、その分子量は、平均分子量であると理解されたい。
本開示が実施可能な状態である限り、工程の順序または特定の動作を実行する順序は重
要でないことを理解されたい。さらに、2つ以上の工程または動作を同時に実行すること
ができる。
本明細書中の様々な箇所で、置換基は、群または範囲で開示される。本明細書は、かか
る群および範囲のメンバーの個々のそれぞれ、およびすべてのサブコンビネーションを含
むことが具体的に意図される。例えば、「C1~C6アルキル」という用語は、具体的に
は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1~C6、C1~C5、C1~C4、C1
~C3、C1~C2、C2~C6、C2~C5、C2~C4、C2~C3、C3~C6、
C3~C5、C3~C4、C4~C6、C4~C5およびC5~C6アルキルを個々に開
示することが意図される。他の例として、0~40の範囲の整数は、具体的には、0、1
、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17
、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、
31、32、33、34、35、36、37、38、39および40を個々に開示するこ
とが意図され、1~20の範囲の整数は、具体的には、1、2、3、4、5、6、7、8
、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20を個々
に開示することが意図される。その他の例としては、「1~5個の置換基で任意に置換さ
れている」という表現は、具体的には、0、1、2、3、4、5、0~5、0~4、0~
3、0~2、0~1、1~5、1~4、1~3、1~2、2~5、2~4、2~3、3~
5、3~4および4~5個の置換基を含むことができる化学基を個々に開示することが意
図されることが含まれる。
本明細書のいずれかの、かつすべての例または例示的な文言、例えば「~などの」また
は「~を含む」の使用は、単に本開示内容をより良く例示することを意図したものであり
、特許請求の範囲に記載されていない限り、本開示内容の範囲を限定するものではない。
本明細書中のいかなる文言も、本開示の実施に必須であると主張されていない要素を示す
ものとして解釈されるべきではない。
さらに、変数が定義を伴わない場合、その変数は、文脈から異なって理解されない限り
、開示内容の別の箇所に見出されるように定義される。さらに、各変数および/または置
換基、例えばC1~C6アルキル、R2、Rb、wなどの定義は、それがいずれかの構造
または化合物において複数回出現する場合、同じ構造または化合物における他の箇所での
その定義から独立したものとすることができる。
本明細書における式および/または化合物中の変数および/または置換基の定義は、複
数の化学基を包含する。本開示は、例えばi)変数および/または置換基の定義が、本明
細書に記載の化学基から選択される単一の化学基であり、かつii)定義が、本明細書に
記載のものから選択される2つ以上の化学基の集合であり、iii)化合物が、変数およ
び/または置換基の組み合わせによって定義され、その変数および/または置換基が(i
)または(ii)によって定義される、実施形態を含む。
本開示の様々な態様は、本明細書において、明確性のために見出しおよび/またはセク
ションの下に記載されるが、1つの特定のセクションに記載される本開示のすべての態様
、実施形態または特徴は、その特定のセクションに限定されるものではなく、本開示のい
ずれかの態様、実施形態または特徴に適用することができる。
化合物
開示の化合物は:
からなる群から選択される式を有する化合物、または薬剤として許容されるその塩および
/もしくは立体異性体を含み、
式中、R1は、H、-C1~C6アルキル、-C(O)-C1~C6アルキル、-C(
O)-O-C1~C6アルキル、および-S(O)w-C1~C6アルキルからなる群か
ら独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選択さ
れる置換基1、2または3個で任意に置換されており;
wは0、1または2であり;
R5は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R6は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;あるいは
R5とR6、または2つのR5部位が、隣接する炭素上に存在する場合に、それらが結
合している隣接炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1~C3アルキル、
-C1~C3アルコキシ、-C(O)NRaRb、および-NRaRbからなる群から独
立して選択される置換基1個または2個によって任意に置換されている、3員炭素環式環
を形成し;
R7は、H、-C1~C6アルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それ
ぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞ
れ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルは
、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており
;
R3は、H、-C1~C6アルキル、フェニル、-C(O)-R31、および-C(O
)-O-R32からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニル
は、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されてお
り;
R31は、H、-C1~C6アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつC3~C6シクロアルキ
ルおよびフェニルのそれぞれが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2また
は3個で任意に置換されており;
R32は、H、-C1~C6アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルが、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RaおよびRbが、H、-C(O)-O-CH2フェニル、および-C1~C3アルキ
ルからなる群から、それぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され;またはRaおよ
びRbが、それらが結合している窒素と一緒になって、4~6員複素環式環を形成し、こ
こで、フェニルが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意
に置換されており;
RSは、C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシル、-SH、フェニル、およ
びハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、フェニ
ルはそれぞれ、C1~C3アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RTは、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-C1~C3アルキル、-C1~C3
アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独
立して選択され;
式Aに関しては:
tは1であり、かつqは1、2、3、4、もしくは5であり;または
tは2、4もしくは5であり、かつqは2、3、4、もしくは5であり;または、
tは3であり、かつqは3、4、もしくは5であり;
式Bに関しては:
tは1であり、rは1であり、かつqは1、2、3、4、もしくは5であり;または
tは1であり、rは2であり、かつqは1、3、4、もしくは5であり、または
tは1であり、rは3であり、qは3、4、もしくは5であり、または
tは1であり、rは4であり、qは2、3、4、もしくは5であり、または
tは2であり、rは3もしくは4であり、qは2、3、4、もしくは5であり;
式Cに関しては:
rは0、1、または2であり;
qは1、2、3、4、または5であり;かつ
-X-Y-は、
からなる群から選択され:
式Dに関しては:
qは1、2、3、4、または5であり;
式Eに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
二重結合が5員環に存在する場合には、R6が1つのみ存在し;
7員環の1つの二重結合が、スピロ結合に対してαおよびβ環炭素間、またはβおよ
びγ環炭素間に存在し;
式Gに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
5員環に二重結合が1つあり;
6員環に二重結合が1つあり;
6員環の二重結合がC=N結合であれば、R3は存在せず;
式Hに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
カルボニル基を含まない環に二重結合が1つあり;
カルボニル基を含む環に二重結合が1つあり;
カルボニル基を含む環における二重結合がC=N結合であれば、R3は存在しない。
特定の実施形態において、化合物は次式:
を有し得て、
式中、変数は本明細書に定義されるとおりである。
特定の実施形態において、R1はHとすることができる。他の実施形態において、R1
は-C(O)-O-C1~C6アルキルとすることができる。例えば、R1は-C(O)
-O-t-ブチルとすることができる。
特定の実施形態において、R1は-C(O)-C1~C6アルキルとすることができる
。例えば、R1は、
からなる群から選択することができる。
様々な実施形態において、RaおよびRbはHとすることができる。特定の実施形態に
おいて、RaおよびRbのうちの1つがHであり、RaおよびRbのもう一方がメチルで
ある。特定の実施形態において、RaおよびRbのそれぞれがメチルである。
特定の実施形態において、R1は、-C(O)NRaRb、ヒドロキシル、-SH、ハ
ロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基1、2または3個で任
意に置換されている-C1~C6アルキルであり、ここで、フェニルは、-C1~C3ア
ルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基1、2または
3個で任意に置換することができる。例えば、R1は、
からなる群から選択することができ、
式中、R66は、-C1~C3アルコキシまたはハロゲンであり、RaおよびRbはそ
れぞれ、Hおよび-C1~C6アルキルからなる群から、それぞれの出現に対して独立し
て選択される。例えば、R66はメトキシまたはフルオロ(F)とすることができる。
一部の実施形態において、R1はメチルとすることができる。
種々の実施形態において、R1は、-S(O)w-C1~C6アルキル、例えば-S(
O)2CH3とすることができる。
一部の実施形態において、RaおよびRbはHとすることができる。
特定の実施形態において、R5はHとすることができる。一部の実施形態において、R
5のうちの1つまたは2つがフルオロ(F)とすることができる。
種々の実施形態において、R6はHとすることができる。一部の実施形態において、R
6のうちの1つまたは2つがフルオロ(F)とすることができる。一部の実施形態におい
て、R5およびR6はHとすることができる。
特定の実施形態において、R3はHとすることができる。
種々の実施形態において、R3は、-C(O)NRaRb、ヒドロキシル、-SH、ハ
ロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基1、2または3個で任
意に置換されている-C1~C6アルキルであり、ここで、フェニルは、-C1~C3ア
ルコキシおよびハロゲンからなる群から独立してそれぞれ選択される置換基1、2または
3個で任意に置換することができる。例えば、R3は、
からなる群から選択とすることができ、
式中、R66は、-C1~C3アルコキシまたはハロゲンであり、RaおよびRbはそ
れぞれ、Hおよび-C1~C6アルキルからなる群から、それぞれの出現に対して独立し
て選択される。例えば、R66はメトキシまたはフルオロ(F)とすることができる。
特定の実施形態において、RaおよびRbはHとすることができる。特定の実施形態に
おいて、RaおよびRbのうちの1つはHであり、RaおよびRbのもう一方はメチルで
ある。特定の実施形態において、RaおよびRbそれぞれがメチルである。
一部の実施形態において、R3はメチルとすることができる。
開示の化合物は、次式:
を有する化合物、または薬剤として許容されるその塩および/もしくは立体異性体も含み
、
式中、R1は、H、-C1~C4アルキル、-C(O)-C1~C4アルキル、-S(
O)w-C1~C4アルキル、および-C(O)-O-C1~C4アルキルからなる群か
ら独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルは、RSからそれぞれ独立して選択さ
れる置換基1、2または3個で任意に置換されており;
wは0、1または2であり;
R5は、H、-C1~C4アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R6は、H、-C1~C4アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、-C1~C4アルキル、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R3は、H、-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキル-フェニル、-C(O)-
R31、および-C(O)-O-R32からなる群から選択され、ここで、C1~C4ア
ルキルは、RSからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換さ
れており、かつフェニルは、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3
個で任意に置換されており;
R31は、H、-C1~C4アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C4アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R32は、H、-C1~C4アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
らなる群から選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して選択
される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RaおよびRbが、H、フェニル、および-C1~C4アルキルからなる群から、それ
ぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され;またはRaおよびRbが、それらが結合
している窒素と一緒になって、4~6員複素環式環を形成し、ここで、C1~C4アルキ
ルが、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからそれぞれ独立して選択
される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RSは、C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシル、-C(O)-O-Ra、
フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、
ここで、フェニルはそれぞれ、C1~C3アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RTは、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-C1~C3アルコキシ、ヒドロキシ
ル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される。
特定の実施形態において、R1はHとすることができる。
一部の実施形態において、R1は、C1~C4アルキル、例えばメチルとすることがで
きる。一部の実施形態において、R1は、RSからそれぞれ独立して選択される置換基1
、2または3個で任意に置換されているC1~C4アルキルとすることができる。例えば
、R1は-CH2C(O)NH2とすることができる。
特定の実施形態において、R1は、ハロゲンまたはC1~C3アルコキシによって任意
に置換されている-CH2-フェニルとすることができる。
種々の実施形態において、R1は-C(O)-C1~C4アルキルとすることができる
。例えば、R1は、
からなる群から選択することができ、
種々の実施形態において、RaおよびRbはHとすることができる。特定の実施形態に
おいて、RaおよびRbのうちの1つはHであり、RaおよびRbのもう一方はメチルで
ある。特定の実施形態において、RaおよびRbそれぞれがメチルである。
特定の実施形態において、R1は
であってもよく、
式中、R66は、H、ハロゲンおよびC1~C3アルコキシからなる群から選択するこ
とができる。特定の実施形態において、R66はFとすることができる。種々の実施形態
において、R66はメトキシとすることができる。
種々の実施形態において、R5はHとすることができる。特定の実施形態において、R
6はHとすることができる。他の実施形態において、R6のうちの1つまたは2つがフル
オロとすることができる。特定の実施形態において、R5およびR6はHとすることがで
きる。
特定の実施形態において、R3はHとすることができる。他の実施形態において、R3
はメチルとすることができる。
特定の実施形態において、R3は
であってもよく、
式中、R66は、H、ハロゲンおよび-C1~C3アルコキシからなる群から選択され
得る。一部の実施形態において、R66はフルオロ(F)とすることができる。一部の実
施形態において、R66はメトキシとすることができる。
特定の実施形態において、R1および/またはR3は独立して、アミノ酸またはアミノ
酸の誘導体、例えば、H2N-CH(アミノ酸側鎖)-C(O)NH2によって表される
α「アミノアミド」である。特定の実施形態において、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の
アミノ基の窒素原子は、本明細書に記載の化学式における環窒素である。かかる実施形態
において、アミノ酸のカルボン酸またはアミノアミド(アミノ酸誘導体)のアミド基は環
構造内にはなく、つまり環原子ではない。特定の実施形態において、アミノ酸またはアミ
ノ酸誘導体のカルボン酸基は、本明細書に開示される化学式で環窒素とアミド結合を形成
し、それによってアミノアミドが提供され、アミノアミドのアミノ基は環構造内にはない
、つまり環原子ではない。特定の実施形態において、R1および/またはR3は独立して
、αアミノ酸、αアミノ酸誘導体、および/または他のアミノ酸もしくはアミノ酸誘導体
、例えばβアミノ酸またはβアミノ酸誘導体、例えば、βアミノアミドなどとすることが
できる。
特定の実施形態において、開示の化合物は、本明細書において実施例または表に示す化
合物から選択され、薬剤として許容されるその塩および/または立体異性体を含む。
特定の実施形態において、開示の化合物は、
からなる群から選択される化合物、または薬剤として許容されるその塩および/もしくは
立体異性体である。
本発明の開示の化合物およびその配合物は、複数のキラル中心を有し得る。キラル中心
はそれぞれ独立して、R、SまたはRとSとの混合物とすることができる。例えば、一部
の施形態では、キラル中心は、約100:0~約50:50(「ラセミ化合物」)、約1
00:0~約75:25、約100:0~約85:15、約100:0~約90:10、
約100:0~約95:5、約100:0~約98:2、約100:0~約99:1、約
0:100~50:50、約0:100~約25:75、約0:100~約15:85、
約0:100~約10:90、約0:100~約5:95、約0:100~約2:98、
約0:100~約1:99、約75:25~25:75、および約50:50のR:Sの
比を有し得る。1種または複数種の異性体(つまり、Rおよび/またはS)をより大きな
比で含む開示の化合物の配合物は、開示の化合物または化合物の混合物のラセミ配合物と
比べて増強された治療的特徴を有し得る。一部の場合には、化学式が、さらにくさび形の
実線またはくさび形の破線とさらに結合された記述子「-(R)-」または「-(S)-
」を含む。この記述子は、3つの他の置換基と結合し、示されるR立体配置またはS立体
配置のいずれかを有するメチン炭素(CH)を示すことを意図される。
開示の化合物は、NMDA受容体にて開口する効率的な陽イオンチャネルを提供し得て
、例えば、NMDA受容体のグルタミン酸部位もしくはグリシン部位またはNMDA受容
体の他の調節部位と結合または会合して、陽イオンチャネルの開口を補助し得る。開示の
化合物を用いて、アゴニストまたはアンタゴニストとしての作用を介してNMDA受容体
を調節し得る(オンまたはオフにする)。
本明細書に記載の化合物は、一部の実施形態において、特定のNMDA受容体サブタイ
プに結合し得る。例えば、開示の化合物は、1つのNMDAサブタイプに結合し、別のN
MDAサブタイプに結合しない。他の実施形態では、開示の化合物は、1つまたは複数の
NMDAサブタイプに結合し得て、かつ/または例えば特定の他のNMDAサブタイプに
対して実質的に少ない結合活性を有し得る(または実質的に結合活性が全くない)。例え
ば、一部の実施形態において、開示の化合物(例えば、化合物A)は、NR2Aに結合し
、かつNR2Dに実質的に結合しない。一部の実施形態において、開示の化合物(例えば
、化合物B)は、NR2BおよびNR2Dに結合し、かつNR2AおよびNR2Cへの結
合が実質的に少ない。
本明細書に記載の化合物は、NMDA受容体に結合し得る。開示の化合物はNMDA受
容体に結合し、その結果、特定の用量範囲にわたってアゴニスト様活性(促進)が生じ、
かつ/またはNMDA受容体に結合した結果、特定の用量範囲にわたってアンタゴニスト
様活性(阻害)が生じる。一部の実施形態において、開示の化合物は、既存のNMDA受
容体修飾因子の活性の10倍以上である効力を保有し得る。
開示の化合物は、高い治療指数を示し得る。本明細書で使用される治療指数は、集団の
50%に毒性を引き起こす用量(つまりTD50)と、集団の50%に対する最小有効量
(すなわちED50)との比を意味する。したがって、治療指数=(TD50):(ED
50)である。一部の実施形態では、開示の化合物は、少なくとも約10:1、少なくと
も約50:1、少なくとも約100:1、少なくとも約200:1、少なくとも約500
:1または少なくとも約1000:1の治療指数を有し得る。
開示の化合物は:
/もしくは立体異性体を含み、
式中、R1は、H、-C1~C6アルキル、-C(O)-C1~C6アルキル、-C(
O)-O-C1~C6アルキル、および-S(O)w-C1~C6アルキルからなる群か
ら独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選択さ
れる置換基1、2または3個で任意に置換されており;
wは0、1または2であり;
R5は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R6は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;あるいは
R5とR6、または2つのR5部位が、隣接する炭素上に存在する場合に、それらが結
合している隣接炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1~C3アルキル、
-C1~C3アルコキシ、-C(O)NRaRb、および-NRaRbからなる群から独
立して選択される置換基1個または2個によって任意に置換されている、3員炭素環式環
を形成し;
R7は、H、-C1~C6アルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それ
ぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞ
れ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルは
、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており
;
R3は、H、-C1~C6アルキル、フェニル、-C(O)-R31、および-C(O
)-O-R32からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニル
は、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されてお
り;
R31は、H、-C1~C6アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつC3~C6シクロアルキ
ルおよびフェニルのそれぞれが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2また
は3個で任意に置換されており;
R32は、H、-C1~C6アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルが、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RaおよびRbが、H、-C(O)-O-CH2フェニル、および-C1~C3アルキ
ルからなる群から、それぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され;またはRaおよ
びRbが、それらが結合している窒素と一緒になって、4~6員複素環式環を形成し、こ
こで、フェニルが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意
に置換されており;
RSは、C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシル、-SH、フェニル、およ
びハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、フェニ
ルはそれぞれ、C1~C3アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RTは、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-C1~C3アルキル、-C1~C3
アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独
立して選択され;
式Aに関しては:
tは1であり、かつqは1、2、3、4、もしくは5であり;または
tは2、4もしくは5であり、かつqは2、3、4、もしくは5であり;または、
tは3であり、かつqは3、4、もしくは5であり;
式Bに関しては:
tは1であり、rは1であり、かつqは1、2、3、4、もしくは5であり;または
tは1であり、rは2であり、かつqは1、3、4、もしくは5であり、または
tは1であり、rは3であり、qは3、4、もしくは5であり、または
tは1であり、rは4であり、qは2、3、4、もしくは5であり、または
tは2であり、rは3もしくは4であり、qは2、3、4、もしくは5であり;
式Cに関しては:
rは0、1、または2であり;
qは1、2、3、4、または5であり;かつ
-X-Y-は、
式Dに関しては:
qは1、2、3、4、または5であり;
式Eに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
二重結合が5員環に存在する場合には、R6が1つのみ存在し;
7員環の1つの二重結合が、スピロ結合に対してαおよびβ環炭素間、またはβおよ
びγ環炭素間に存在し;
式Gに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
5員環に二重結合が1つあり;
6員環に二重結合が1つあり;
6員環の二重結合がC=N結合であれば、R3は存在せず;
式Hに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
カルボニル基を含まない環に二重結合が1つあり;
カルボニル基を含む環に二重結合が1つあり;
カルボニル基を含む環における二重結合がC=N結合であれば、R3は存在しない。
特定の実施形態において、化合物は次式:
式中、変数は本明細書に定義されるとおりである。
特定の実施形態において、R1はHとすることができる。他の実施形態において、R1
は-C(O)-O-C1~C6アルキルとすることができる。例えば、R1は-C(O)
-O-t-ブチルとすることができる。
特定の実施形態において、R1は-C(O)-C1~C6アルキルとすることができる
。例えば、R1は、
様々な実施形態において、RaおよびRbはHとすることができる。特定の実施形態に
おいて、RaおよびRbのうちの1つがHであり、RaおよびRbのもう一方がメチルで
ある。特定の実施形態において、RaおよびRbのそれぞれがメチルである。
特定の実施形態において、R1は、-C(O)NRaRb、ヒドロキシル、-SH、ハ
ロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基1、2または3個で任
意に置換されている-C1~C6アルキルであり、ここで、フェニルは、-C1~C3ア
ルコキシおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基1、2または
3個で任意に置換することができる。例えば、R1は、
式中、R66は、-C1~C3アルコキシまたはハロゲンであり、RaおよびRbはそ
れぞれ、Hおよび-C1~C6アルキルからなる群から、それぞれの出現に対して独立し
て選択される。例えば、R66はメトキシまたはフルオロ(F)とすることができる。
一部の実施形態において、R1はメチルとすることができる。
種々の実施形態において、R1は、-S(O)w-C1~C6アルキル、例えば-S(
O)2CH3とすることができる。
一部の実施形態において、RaおよびRbはHとすることができる。
特定の実施形態において、R5はHとすることができる。一部の実施形態において、R
5のうちの1つまたは2つがフルオロ(F)とすることができる。
種々の実施形態において、R6はHとすることができる。一部の実施形態において、R
6のうちの1つまたは2つがフルオロ(F)とすることができる。一部の実施形態におい
て、R5およびR6はHとすることができる。
特定の実施形態において、R3はHとすることができる。
種々の実施形態において、R3は、-C(O)NRaRb、ヒドロキシル、-SH、ハ
ロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基1、2または3個で任
意に置換されている-C1~C6アルキルであり、ここで、フェニルは、-C1~C3ア
ルコキシおよびハロゲンからなる群から独立してそれぞれ選択される置換基1、2または
3個で任意に置換することができる。例えば、R3は、
式中、R66は、-C1~C3アルコキシまたはハロゲンであり、RaおよびRbはそ
れぞれ、Hおよび-C1~C6アルキルからなる群から、それぞれの出現に対して独立し
て選択される。例えば、R66はメトキシまたはフルオロ(F)とすることができる。
特定の実施形態において、RaおよびRbはHとすることができる。特定の実施形態に
おいて、RaおよびRbのうちの1つはHであり、RaおよびRbのもう一方はメチルで
ある。特定の実施形態において、RaおよびRbそれぞれがメチルである。
一部の実施形態において、R3はメチルとすることができる。
開示の化合物は、次式:
、
式中、R1は、H、-C1~C4アルキル、-C(O)-C1~C4アルキル、-S(
O)w-C1~C4アルキル、および-C(O)-O-C1~C4アルキルからなる群か
ら独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルは、RSからそれぞれ独立して選択さ
れる置換基1、2または3個で任意に置換されており;
wは0、1または2であり;
R5は、H、-C1~C4アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R6は、H、-C1~C4アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、-C1~C4アルキル、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R3は、H、-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキル-フェニル、-C(O)-
R31、および-C(O)-O-R32からなる群から選択され、ここで、C1~C4ア
ルキルは、RSからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換さ
れており、かつフェニルは、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3
個で任意に置換されており;
R31は、H、-C1~C4アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C4アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R32は、H、-C1~C4アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
らなる群から選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して選択
される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RaおよびRbが、H、フェニル、および-C1~C4アルキルからなる群から、それ
ぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され;またはRaおよびRbが、それらが結合
している窒素と一緒になって、4~6員複素環式環を形成し、ここで、C1~C4アルキ
ルが、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからそれぞれ独立して選択
される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RSは、C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシル、-C(O)-O-Ra、
フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、
ここで、フェニルはそれぞれ、C1~C3アルコキシおよびハロゲンからなる群からそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RTは、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-C1~C3アルコキシ、ヒドロキシ
ル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される。
特定の実施形態において、R1はHとすることができる。
一部の実施形態において、R1は、C1~C4アルキル、例えばメチルとすることがで
きる。一部の実施形態において、R1は、RSからそれぞれ独立して選択される置換基1
、2または3個で任意に置換されているC1~C4アルキルとすることができる。例えば
、R1は-CH2C(O)NH2とすることができる。
特定の実施形態において、R1は、ハロゲンまたはC1~C3アルコキシによって任意
に置換されている-CH2-フェニルとすることができる。
種々の実施形態において、R1は-C(O)-C1~C4アルキルとすることができる
。例えば、R1は、
種々の実施形態において、RaおよびRbはHとすることができる。特定の実施形態に
おいて、RaおよびRbのうちの1つはHであり、RaおよびRbのもう一方はメチルで
ある。特定の実施形態において、RaおよびRbそれぞれがメチルである。
特定の実施形態において、R1は
式中、R66は、H、ハロゲンおよびC1~C3アルコキシからなる群から選択するこ
とができる。特定の実施形態において、R66はFとすることができる。種々の実施形態
において、R66はメトキシとすることができる。
種々の実施形態において、R5はHとすることができる。特定の実施形態において、R
6はHとすることができる。他の実施形態において、R6のうちの1つまたは2つがフル
オロとすることができる。特定の実施形態において、R5およびR6はHとすることがで
きる。
特定の実施形態において、R3はHとすることができる。他の実施形態において、R3
はメチルとすることができる。
特定の実施形態において、R3は
式中、R66は、H、ハロゲンおよび-C1~C3アルコキシからなる群から選択され
得る。一部の実施形態において、R66はフルオロ(F)とすることができる。一部の実
施形態において、R66はメトキシとすることができる。
特定の実施形態において、R1および/またはR3は独立して、アミノ酸またはアミノ
酸の誘導体、例えば、H2N-CH(アミノ酸側鎖)-C(O)NH2によって表される
α「アミノアミド」である。特定の実施形態において、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の
アミノ基の窒素原子は、本明細書に記載の化学式における環窒素である。かかる実施形態
において、アミノ酸のカルボン酸またはアミノアミド(アミノ酸誘導体)のアミド基は環
構造内にはなく、つまり環原子ではない。特定の実施形態において、アミノ酸またはアミ
ノ酸誘導体のカルボン酸基は、本明細書に開示される化学式で環窒素とアミド結合を形成
し、それによってアミノアミドが提供され、アミノアミドのアミノ基は環構造内にはない
、つまり環原子ではない。特定の実施形態において、R1および/またはR3は独立して
、αアミノ酸、αアミノ酸誘導体、および/または他のアミノ酸もしくはアミノ酸誘導体
、例えばβアミノ酸またはβアミノ酸誘導体、例えば、βアミノアミドなどとすることが
できる。
特定の実施形態において、開示の化合物は、本明細書において実施例または表に示す化
合物から選択され、薬剤として許容されるその塩および/または立体異性体を含む。
特定の実施形態において、開示の化合物は、
立体異性体である。
本発明の開示の化合物およびその配合物は、複数のキラル中心を有し得る。キラル中心
はそれぞれ独立して、R、SまたはRとSとの混合物とすることができる。例えば、一部
の施形態では、キラル中心は、約100:0~約50:50(「ラセミ化合物」)、約1
00:0~約75:25、約100:0~約85:15、約100:0~約90:10、
約100:0~約95:5、約100:0~約98:2、約100:0~約99:1、約
0:100~50:50、約0:100~約25:75、約0:100~約15:85、
約0:100~約10:90、約0:100~約5:95、約0:100~約2:98、
約0:100~約1:99、約75:25~25:75、および約50:50のR:Sの
比を有し得る。1種または複数種の異性体(つまり、Rおよび/またはS)をより大きな
比で含む開示の化合物の配合物は、開示の化合物または化合物の混合物のラセミ配合物と
比べて増強された治療的特徴を有し得る。一部の場合には、化学式が、さらにくさび形の
実線またはくさび形の破線とさらに結合された記述子「-(R)-」または「-(S)-
」を含む。この記述子は、3つの他の置換基と結合し、示されるR立体配置またはS立体
配置のいずれかを有するメチン炭素(CH)を示すことを意図される。
開示の化合物は、NMDA受容体にて開口する効率的な陽イオンチャネルを提供し得て
、例えば、NMDA受容体のグルタミン酸部位もしくはグリシン部位またはNMDA受容
体の他の調節部位と結合または会合して、陽イオンチャネルの開口を補助し得る。開示の
化合物を用いて、アゴニストまたはアンタゴニストとしての作用を介してNMDA受容体
を調節し得る(オンまたはオフにする)。
本明細書に記載の化合物は、一部の実施形態において、特定のNMDA受容体サブタイ
プに結合し得る。例えば、開示の化合物は、1つのNMDAサブタイプに結合し、別のN
MDAサブタイプに結合しない。他の実施形態では、開示の化合物は、1つまたは複数の
NMDAサブタイプに結合し得て、かつ/または例えば特定の他のNMDAサブタイプに
対して実質的に少ない結合活性を有し得る(または実質的に結合活性が全くない)。例え
ば、一部の実施形態において、開示の化合物(例えば、化合物A)は、NR2Aに結合し
、かつNR2Dに実質的に結合しない。一部の実施形態において、開示の化合物(例えば
、化合物B)は、NR2BおよびNR2Dに結合し、かつNR2AおよびNR2Cへの結
合が実質的に少ない。
本明細書に記載の化合物は、NMDA受容体に結合し得る。開示の化合物はNMDA受
容体に結合し、その結果、特定の用量範囲にわたってアゴニスト様活性(促進)が生じ、
かつ/またはNMDA受容体に結合した結果、特定の用量範囲にわたってアンタゴニスト
様活性(阻害)が生じる。一部の実施形態において、開示の化合物は、既存のNMDA受
容体修飾因子の活性の10倍以上である効力を保有し得る。
開示の化合物は、高い治療指数を示し得る。本明細書で使用される治療指数は、集団の
50%に毒性を引き起こす用量(つまりTD50)と、集団の50%に対する最小有効量
(すなわちED50)との比を意味する。したがって、治療指数=(TD50):(ED
50)である。一部の実施形態では、開示の化合物は、少なくとも約10:1、少なくと
も約50:1、少なくとも約100:1、少なくとも約200:1、少なくとも約500
:1または少なくとも約1000:1の治療指数を有し得る。
組成物
本開示の他の態様では、開示の化合物と、薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬配
合物または医薬組成物が提供される。一部の実施形態において、医薬組成物は、開示の化
合物の1種もしくは複数種のラセミ混合物または様々な立体異性体混合物を含む。
配合物は、製薬分野で公知のように、その必要があり得る作用薬(active ag
ent)を患者に投与するなど、使用のための様々ないずれかの形態で調製され得る。例
えば、本発明の開示の医薬組成物は、固形または液体状での投与用に製剤化され得て、以
下の:(1)経口投与、例えば、水薬(水溶液もしくは非水溶液または懸濁液)、錠剤(
例えば、頬側、舌下、および/または全身吸収)を標的としたもの)、ボーラス、粉末剤
、顆粒剤、および舌に塗布するペースト剤;(2)例えば、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈
内または硬膜外注入による、例えば、滅菌溶液または懸濁液、または徐放性製剤としての
非経口投与;(3)例えば、クリーム剤、軟膏、または徐放性パッチまたは皮膚に適用さ
れるスプレー剤としての局所投与;(4)例えば、ペッサリー、クリームまたはフォーム
としての腟内または直腸内投与;(5)舌下投与;(6)眼内投与;(7)経皮投与;あ
るいは(8)経鼻投与に適応された組成物を含む。
例えば、開示の医薬組成物は、眼への送達に、つまり眼球への送達に適している。関連
する方法は、開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを
必要とする患者、例えば患者の眼に投与することを含み、投与は、局所的、結膜下、網膜
下、硝子体内、眼球後部、眼球周囲、前房内および/または全身的投与することができる
。
配合物中の本明細書に記載の開示化合物の量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体
重などの因子によって異なり得る。投与計画は、最適な治療反応が得られるように調節さ
れ得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、または複数の分割用量を、時間をかけ
て投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように、用量を比例的に増
減してもよい。投与を容易にし、かつ用量を均一にするために、非経口組成物を投与単位
形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療す
る哺乳動物対象に対する単位用量として適した、物理的に分かれた単位を意味し、各単位
は、必要な薬剤担体と共に、所望の治療効果が得られるよう計算された所定量の活性化合
物を含む。
投与単位形態の仕様は、(a)選択される化合物の固有の特徴および達成するべき特定
の治療効果、ならびに(b)個体における感度を治療するための、かかる活性化合物の技
術分野に固有の制限よって決定され、これに直接依存する。
治療用組成物は通常、製造および保管条件下にて無菌および安定でなければならない。
高い薬物濃度に適した溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または他の秩序構造と
して、組成物を製剤化することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(
例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)
および適切なその混合物を含有する、溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動
性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要とされ
る粒子径を維持することによって、また界面活性剤の使用によって維持することができる
。多くの場合、組成物中に等張化剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多
価アルコールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅らせる物質、例えば
モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含ませることによって、注射用組成物の持
続性吸収をもたらすことができる。
化合物を徐放性製剤、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物として投与することができ
る。化合物は、即時放出に対して化合物を保護する担体を用いて、インプラントおよびマ
イクロカプセル送達システムなどの徐放製剤などに調製することができる。生分解性生体
適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラー
ゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー(P
LG)などを使用することができる。かかる製剤を調製するための多くの方法が当業者に
一般に知られている。
必要量の化合物を、必要に応じて上記の成分の1つまたはその組合せと共に適切な溶媒
中に組み込み、濾過滅菌することによって、滅菌注射用溶液を調製することができる。一
般に、基本的な分散媒と、上記のうち必要とされる他の成分と、を含有する滅菌賦形剤に
活性化合物を組み込むことにより、分散液を調製する。滅菌注射用溶液を調製するための
滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分と
更なる所望の成分の粉末が、予め滅菌濾過されたその溶液から得られる。
本発明の代替の態様に従って、その化合物の溶解性を高める1種または複数種の更なる
化合物を用いて、化合物を製剤化することができる。
本開示の他の態様では、開示の化合物と、薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬配
合物または医薬組成物が提供される。一部の実施形態において、医薬組成物は、開示の化
合物の1種もしくは複数種のラセミ混合物または様々な立体異性体混合物を含む。
配合物は、製薬分野で公知のように、その必要があり得る作用薬(active ag
ent)を患者に投与するなど、使用のための様々ないずれかの形態で調製され得る。例
えば、本発明の開示の医薬組成物は、固形または液体状での投与用に製剤化され得て、以
下の:(1)経口投与、例えば、水薬(水溶液もしくは非水溶液または懸濁液)、錠剤(
例えば、頬側、舌下、および/または全身吸収)を標的としたもの)、ボーラス、粉末剤
、顆粒剤、および舌に塗布するペースト剤;(2)例えば、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈
内または硬膜外注入による、例えば、滅菌溶液または懸濁液、または徐放性製剤としての
非経口投与;(3)例えば、クリーム剤、軟膏、または徐放性パッチまたは皮膚に適用さ
れるスプレー剤としての局所投与;(4)例えば、ペッサリー、クリームまたはフォーム
としての腟内または直腸内投与;(5)舌下投与;(6)眼内投与;(7)経皮投与;あ
るいは(8)経鼻投与に適応された組成物を含む。
例えば、開示の医薬組成物は、眼への送達に、つまり眼球への送達に適している。関連
する方法は、開示の化合物または開示の化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを
必要とする患者、例えば患者の眼に投与することを含み、投与は、局所的、結膜下、網膜
下、硝子体内、眼球後部、眼球周囲、前房内および/または全身的投与することができる
。
配合物中の本明細書に記載の開示化合物の量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体
重などの因子によって異なり得る。投与計画は、最適な治療反応が得られるように調節さ
れ得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、または複数の分割用量を、時間をかけ
て投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように、用量を比例的に増
減してもよい。投与を容易にし、かつ用量を均一にするために、非経口組成物を投与単位
形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療す
る哺乳動物対象に対する単位用量として適した、物理的に分かれた単位を意味し、各単位
は、必要な薬剤担体と共に、所望の治療効果が得られるよう計算された所定量の活性化合
物を含む。
投与単位形態の仕様は、(a)選択される化合物の固有の特徴および達成するべき特定
の治療効果、ならびに(b)個体における感度を治療するための、かかる活性化合物の技
術分野に固有の制限よって決定され、これに直接依存する。
治療用組成物は通常、製造および保管条件下にて無菌および安定でなければならない。
高い薬物濃度に適した溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または他の秩序構造と
して、組成物を製剤化することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(
例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)
および適切なその混合物を含有する、溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動
性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要とされ
る粒子径を維持することによって、また界面活性剤の使用によって維持することができる
。多くの場合、組成物中に等張化剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多
価アルコールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅らせる物質、例えば
モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含ませることによって、注射用組成物の持
続性吸収をもたらすことができる。
化合物を徐放性製剤、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物として投与することができ
る。化合物は、即時放出に対して化合物を保護する担体を用いて、インプラントおよびマ
イクロカプセル送達システムなどの徐放製剤などに調製することができる。生分解性生体
適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラー
ゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー(P
LG)などを使用することができる。かかる製剤を調製するための多くの方法が当業者に
一般に知られている。
必要量の化合物を、必要に応じて上記の成分の1つまたはその組合せと共に適切な溶媒
中に組み込み、濾過滅菌することによって、滅菌注射用溶液を調製することができる。一
般に、基本的な分散媒と、上記のうち必要とされる他の成分と、を含有する滅菌賦形剤に
活性化合物を組み込むことにより、分散液を調製する。滅菌注射用溶液を調製するための
滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分と
更なる所望の成分の粉末が、予め滅菌濾過されたその溶液から得られる。
本発明の代替の態様に従って、その化合物の溶解性を高める1種または複数種の更なる
化合物を用いて、化合物を製剤化することができる。
方法
一般にその必要がある患者における病状を治療するための開示の方法は、本明細書に記
載の化合物、またはかかる化合物を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態に
おいて、その病状は、精神的病状とすることができる。例えば、精神疾患が治療され得る
。一部の実施形態において、神経系病状が治療され得る。例えば、中枢神経系、末梢神経
系および/または眼球を冒す病状が治療され得る。一部の実施形態において、神経変性疾
患が治療され得る。
一部の実施形態において、この方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥
障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、統合失調症、精神異常、精神病症状、社会的引き
こもり、強迫性障害(OCD)、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制
御障害、物質乱用障害(例えば、離脱症状、アヘン中毒、ニコチン中毒およびエタノール
中毒)、睡眠障害、記憶障害(例えば、欠如、喪失または新たに記憶する能力の低下)、
学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動失調症、ダウン
症候群、脆弱X症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経
炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、AIDS認知症、アルツハイマー
病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血
、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄障害、脊椎損傷、末梢性ニューロパシー
、線維筋痛症、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛に罹患している患者を治療
するための、化合物の投与を含む。
一部の実施形態において、本発明の開示は、認知障害、例えば、加齢性の認知低下症、
レビ小体認知症、AIDS認知症、HIV認知症、血管性認知症で見られるような学習お
よび/または記憶の機能不全、ハンチントン病の軽度認知障害、ハンチントン病認知症、
パーキンソン病の軽度認知障害、パーキンソン病認知症、アルツハイマー病の軽度認知障
害、アルツハイマー病認知症、前頭側頭型認知症、統合失調症(CIAS)に伴う認知障
害、ならびに発作、脳卒中、脳虚血、低血糖、心拍停止、片頭痛、多発性硬化症、外傷性
脳損傷、および/またはダウン症に伴う認知障害を治療する方法を提供する。
特定の実施形態において、統合失調症を治療する方法が提供される。例えば、本明細書
に記載の方法および組成物を用いて、妄想型統合失調症、解体型統合失調症(つまり、破
瓜型統合失調症)、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症、統合
失調症後抑うつおよび単純型統合失調症が治療され得る。また、本明細書に開示される組
成物を用いて、精神病性障害、例えば分裂情動型障害、妄想性障害、短期精神異常、共有
精神病障害、および妄想または幻覚を伴う精神異常などが治療され得る。
妄想または幻聴がみられる妄想型統合失調症が特徴付けられるが、思考障害、解体した
行動または感情鈍麻がない。妄想は、被害妄想および/または誇大妄想とすることができ
るが、これらに加えて嫉妬、信心深さまたは身体化などの他のテーマが存在する場合もあ
る。解体型統合失調症は、思考障害と感情鈍麻が共に存在することを特徴とし得る。緊張
型統合失調症は、患者がほとんど不動であったり、または興奮性の無目的な動きを示した
りすることである。症状には、緊張病性昏迷および蝋屈症が含まれ得る。未分化統合失調
症は、精神病症状が存在するが、妄想型、解体型または緊張型の基準を満たさないことを
特徴とし得る。残遺型統合失調症の特徴は、陽性症状が軽度でのみ存在することを特徴と
し得る。統合失調症後抑うつは、統合失調症の結果として抑うつ性エピソードが生じ、依
然として低レベルの統合失調症症状がいくらか存在し得ることを特徴とし得る。単純型統
合失調症は、精神病性エピソードの病歴がなく、顕著な陰性症状の潜行性および進行性の
発症を特徴とし得る。
一部の実施形態において、限定されないが、双極性障害、境界性人格障害、薬物中毒お
よび薬物誘発性精神病を含む他の精神障害に存在し得る精神病症状を治療する方法が提供
される。他の実施形態では、例えば妄想性障害に存在し得る妄想(例えば、「奇異でない
妄想」)を治療する方法が提供される。
限定されないが、社会不安障害、回避性人格障害および統合失調型人格障害などの病状
における社会的引きこもりを治療する方法も提供される。
一部の実施形態において、本発明の開示は、シナプス性機能不全に関連する神経発達障
害の治療を、それを必要とする患者に行うための方法であって、一般に、治療有効量の開
示化合物または開示化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する
。特定の実施形態では、シナプス機能不全に関連する神経発達障害が、脳萎縮性高アンモ
ニア血症としても知られるレット症候群、MECP2重複症候群(例えば、MECP2障
害)、CDKL5症候群、脆弱X症候群(例えば、FMR1障害)、結節硬化症(例えば
、TSC1障害および/またはTSC2障害)、神経線維腫症(例えば、NF1障害)、
アンジェルマン症候群(例えば、UBE3A障害)、PTEN過誤腫腫瘍症候群、Phe
lan-McDermid症候群(例えば、SHANK3障害)、または点頭痙攣であり
得る。特定の実施形態において、神経発達障害は、ニューロリジン(例えば、NLGN3
障害および/またはNLGN2障害)および/またはニューレキシン(例えば、NRXN
1障害)の突然変異によって引き起こされ得る。
一部の実施形態において、神経障害性疼痛を治療する方法が提供される。神経障害性疼
痛は急性または慢性であり得る。場合によっては、神経因性疼痛は、ヘルペス、HIV、
外傷性神経損傷、脳卒中、虚血後、慢性背部痛、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、反射性
交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄損傷、坐骨神経痛、幻肢痛、糖尿
病性末梢神経障害(「DPN」)などの糖尿病性神経障害、および癌化学療法による神経
障害性疼痛などの病状に関連し得る。疼痛緩和を増強する方法および患者に鎮痛をもたら
す方法も提供される。
更なる開示の方法は、患者に有効量の化合物を投与することを含む、それを必要とする
患者において、自閉症および/または自閉症スペクトラム障害を治療する方法を含む。一
部の実施形態において、それを必要とする患者において自閉症症状の軽減する方法であっ
て、有効量の開示の化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。例えば、化合
物を投与すると、自閉症の症状、例えば視線を合わせない、人付き合いができない、注意
欠陥、情緒が乏しい、多動性、音に異常に過敏である、不適切な会話、睡眠障害および固
執などの1つまたは複数の症状の発生頻度が低下し得る。このような発生頻度の低下は、
未治療の個体(一人または複数人)での発生頻度に対して測定され得る。
本明細書に記載の有効量の化合物と細胞とを接触させることを含む、細胞内での自閉症
標的遺伝子発現を調節する方法も本明細書において提供される。自閉症遺伝子発現は、例
えば、ABAT、APOE、CHRNA4、GABRA5、GFAP、GRIN2A、P
DYNおよびPENKから選択され得る。他の実施形態において、有効量の化合物を患者
に投与することを含む、シナプス可塑性関連障害に罹患している患者においてシナプス可
塑性を調節する方法が提供される。
一部の実施形態において、それを必要とする患者においてアルツハイマー病の治療、ま
たは例えば初期アルツハイマー病に伴う記憶喪失の治療を行う方法であって、化合物を投
与することを含む方法が提供される。アルツハイマー病アミロイドタンパク質(例えば、
βアミロイドペプチド、例えばアイソフォームAβ1-42)をインビトロまたはインビ
ボ(例えば、細胞内)で調節する方法であって、そのタンパク質を有効量の開示の化合物
と接触させることを含む方法も、本明細書において提供される。例えば、一部の実施形態
において、かかるアミロイドタンパク質が海馬スライス内で長期増強を阻害する能力、な
らびにアポトーシスによる神経細胞死が、化合物によってブロックされ得る。一部の実施
形態において、開示の化合物は、それを必要とするアルツハイマー病患者に神経保護特性
、例えば後期アルツハイマー病に付随する神経細胞死に対する治療効果を提供し得る。
特定の実施形態において、開示される方法は、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症(ALSま
たはルーゲーリック病)、多発性硬化症、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、認知症およ
び/またはパーキンソン病などの別の病状によって誘発される精神病または情動調節障害
(「PBA」)を治療することを含む。かかる方法は、開示の他の方法と同様に、開示の
化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物を投与することを含む、うつ病を治療す
る方法が提供される。一部の実施形態において、治療は、行動または運動協調性に影響を
及ぼさず、また発作活動を誘発または促進せずにうつ病またはうつ病の症状を緩和し得る
。この態様に従って治療されることが予想される例示的なうつ病の病状としては、限定さ
れないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ病、月経前症候
群、月経前不快気分障害、季節性感情障害(SAD)、双極性障害(または躁うつ性障害
)、気分障害、例えば癌性もしくは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性の医学
的症状を原因とするうつ病、および心的外傷後ストレス障害が挙げられる。さらに、いず
れかの形態のうつ病に罹患している患者では、多くの場合に不安を経験する。不安に伴う
様々な症状としては、特に恐怖、パニック、動悸、息切れ、疲労、悪心および頭痛が挙げ
られる。本明細書に記載の化合物を投与することにより、不安またはそのいずれかの症状
を治療することができる。
治療抵抗性患者における、例えば少なくとも1つもしくは少なくとも2つの他の化合物
または治療薬による適切な経過に対して奏功せず、かつ/またはこれまで奏効しなかった
、精神もしくは中枢神経系病状に罹患している患者における、病状を治療する方法も、本
明細書で提供される。例えば、a)患者を治療抵抗性であると任意に同定することと、b
)前記患者に有効量の化合物を投与することとを含む、治療抵抗性患者におけるうつ病を
治療する方法が本明細書において提供される。
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は患者の急性治療に使用され得る。
例えば、化合物を患者に投与して、本明細書に記載の病状の特定のエピソード(例えば、
重篤なエピソード)が治療され得る。
本明細書には、1種または複数種の他の作用薬と組み合わせた開示の化合物を含む併用
療法も含まれる。例えば、開示の化合物を1種または複数種の抗うつ薬、例えば三環系抗
うつ薬、MAO-I、SSRI、二重取込み阻害剤、三重取込み阻害剤など、および/ま
たは抗不安薬と組み合わせ得る。化合物と併用し得る例示的な薬物としては、アナフラニ
ール、アダピン、アベンチル、エラビル、ノルプラミン、パメロール、パートフラン、セ
ネクアン、スルモンチール、トフラニール、ビバクティル、パルネート、ナーディル、マ
ープラン、レクサプロ、ルボックス、パキシル、プロザック、ゾロフト、ウエルバトリン
、エフェクサー、レメロン、サインバルタ、デシレル(トラゾドン)およびルジオミール
が挙げられる。他の例では、化合物は抗精神病薬と組み合わせられ得る。抗精神病薬の非
限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、
オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピ
ン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドンおよびアリピ
プラゾールが挙げられる。化合物と1種または複数種の上記治療薬との組合せは、任意の
適切な病態の治療に使用され得て、抗うつ薬または抗精神病薬としての使用に限定されな
いことを理解するべきである。
一般にその必要がある患者における病状を治療するための開示の方法は、本明細書に記
載の化合物、またはかかる化合物を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態に
おいて、その病状は、精神的病状とすることができる。例えば、精神疾患が治療され得る
。一部の実施形態において、神経系病状が治療され得る。例えば、中枢神経系、末梢神経
系および/または眼球を冒す病状が治療され得る。一部の実施形態において、神経変性疾
患が治療され得る。
一部の実施形態において、この方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥
障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、統合失調症、精神異常、精神病症状、社会的引き
こもり、強迫性障害(OCD)、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制
御障害、物質乱用障害(例えば、離脱症状、アヘン中毒、ニコチン中毒およびエタノール
中毒)、睡眠障害、記憶障害(例えば、欠如、喪失または新たに記憶する能力の低下)、
学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動失調症、ダウン
症候群、脆弱X症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経
炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、AIDS認知症、アルツハイマー
病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血
、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄障害、脊椎損傷、末梢性ニューロパシー
、線維筋痛症、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛に罹患している患者を治療
するための、化合物の投与を含む。
一部の実施形態において、本発明の開示は、認知障害、例えば、加齢性の認知低下症、
レビ小体認知症、AIDS認知症、HIV認知症、血管性認知症で見られるような学習お
よび/または記憶の機能不全、ハンチントン病の軽度認知障害、ハンチントン病認知症、
パーキンソン病の軽度認知障害、パーキンソン病認知症、アルツハイマー病の軽度認知障
害、アルツハイマー病認知症、前頭側頭型認知症、統合失調症(CIAS)に伴う認知障
害、ならびに発作、脳卒中、脳虚血、低血糖、心拍停止、片頭痛、多発性硬化症、外傷性
脳損傷、および/またはダウン症に伴う認知障害を治療する方法を提供する。
特定の実施形態において、統合失調症を治療する方法が提供される。例えば、本明細書
に記載の方法および組成物を用いて、妄想型統合失調症、解体型統合失調症(つまり、破
瓜型統合失調症)、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症、統合
失調症後抑うつおよび単純型統合失調症が治療され得る。また、本明細書に開示される組
成物を用いて、精神病性障害、例えば分裂情動型障害、妄想性障害、短期精神異常、共有
精神病障害、および妄想または幻覚を伴う精神異常などが治療され得る。
妄想または幻聴がみられる妄想型統合失調症が特徴付けられるが、思考障害、解体した
行動または感情鈍麻がない。妄想は、被害妄想および/または誇大妄想とすることができ
るが、これらに加えて嫉妬、信心深さまたは身体化などの他のテーマが存在する場合もあ
る。解体型統合失調症は、思考障害と感情鈍麻が共に存在することを特徴とし得る。緊張
型統合失調症は、患者がほとんど不動であったり、または興奮性の無目的な動きを示した
りすることである。症状には、緊張病性昏迷および蝋屈症が含まれ得る。未分化統合失調
症は、精神病症状が存在するが、妄想型、解体型または緊張型の基準を満たさないことを
特徴とし得る。残遺型統合失調症の特徴は、陽性症状が軽度でのみ存在することを特徴と
し得る。統合失調症後抑うつは、統合失調症の結果として抑うつ性エピソードが生じ、依
然として低レベルの統合失調症症状がいくらか存在し得ることを特徴とし得る。単純型統
合失調症は、精神病性エピソードの病歴がなく、顕著な陰性症状の潜行性および進行性の
発症を特徴とし得る。
一部の実施形態において、限定されないが、双極性障害、境界性人格障害、薬物中毒お
よび薬物誘発性精神病を含む他の精神障害に存在し得る精神病症状を治療する方法が提供
される。他の実施形態では、例えば妄想性障害に存在し得る妄想(例えば、「奇異でない
妄想」)を治療する方法が提供される。
限定されないが、社会不安障害、回避性人格障害および統合失調型人格障害などの病状
における社会的引きこもりを治療する方法も提供される。
一部の実施形態において、本発明の開示は、シナプス性機能不全に関連する神経発達障
害の治療を、それを必要とする患者に行うための方法であって、一般に、治療有効量の開
示化合物または開示化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する
。特定の実施形態では、シナプス機能不全に関連する神経発達障害が、脳萎縮性高アンモ
ニア血症としても知られるレット症候群、MECP2重複症候群(例えば、MECP2障
害)、CDKL5症候群、脆弱X症候群(例えば、FMR1障害)、結節硬化症(例えば
、TSC1障害および/またはTSC2障害)、神経線維腫症(例えば、NF1障害)、
アンジェルマン症候群(例えば、UBE3A障害)、PTEN過誤腫腫瘍症候群、Phe
lan-McDermid症候群(例えば、SHANK3障害)、または点頭痙攣であり
得る。特定の実施形態において、神経発達障害は、ニューロリジン(例えば、NLGN3
障害および/またはNLGN2障害)および/またはニューレキシン(例えば、NRXN
1障害)の突然変異によって引き起こされ得る。
一部の実施形態において、神経障害性疼痛を治療する方法が提供される。神経障害性疼
痛は急性または慢性であり得る。場合によっては、神経因性疼痛は、ヘルペス、HIV、
外傷性神経損傷、脳卒中、虚血後、慢性背部痛、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、反射性
交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄損傷、坐骨神経痛、幻肢痛、糖尿
病性末梢神経障害(「DPN」)などの糖尿病性神経障害、および癌化学療法による神経
障害性疼痛などの病状に関連し得る。疼痛緩和を増強する方法および患者に鎮痛をもたら
す方法も提供される。
更なる開示の方法は、患者に有効量の化合物を投与することを含む、それを必要とする
患者において、自閉症および/または自閉症スペクトラム障害を治療する方法を含む。一
部の実施形態において、それを必要とする患者において自閉症症状の軽減する方法であっ
て、有効量の開示の化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。例えば、化合
物を投与すると、自閉症の症状、例えば視線を合わせない、人付き合いができない、注意
欠陥、情緒が乏しい、多動性、音に異常に過敏である、不適切な会話、睡眠障害および固
執などの1つまたは複数の症状の発生頻度が低下し得る。このような発生頻度の低下は、
未治療の個体(一人または複数人)での発生頻度に対して測定され得る。
本明細書に記載の有効量の化合物と細胞とを接触させることを含む、細胞内での自閉症
標的遺伝子発現を調節する方法も本明細書において提供される。自閉症遺伝子発現は、例
えば、ABAT、APOE、CHRNA4、GABRA5、GFAP、GRIN2A、P
DYNおよびPENKから選択され得る。他の実施形態において、有効量の化合物を患者
に投与することを含む、シナプス可塑性関連障害に罹患している患者においてシナプス可
塑性を調節する方法が提供される。
一部の実施形態において、それを必要とする患者においてアルツハイマー病の治療、ま
たは例えば初期アルツハイマー病に伴う記憶喪失の治療を行う方法であって、化合物を投
与することを含む方法が提供される。アルツハイマー病アミロイドタンパク質(例えば、
βアミロイドペプチド、例えばアイソフォームAβ1-42)をインビトロまたはインビ
ボ(例えば、細胞内)で調節する方法であって、そのタンパク質を有効量の開示の化合物
と接触させることを含む方法も、本明細書において提供される。例えば、一部の実施形態
において、かかるアミロイドタンパク質が海馬スライス内で長期増強を阻害する能力、な
らびにアポトーシスによる神経細胞死が、化合物によってブロックされ得る。一部の実施
形態において、開示の化合物は、それを必要とするアルツハイマー病患者に神経保護特性
、例えば後期アルツハイマー病に付随する神経細胞死に対する治療効果を提供し得る。
特定の実施形態において、開示される方法は、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症(ALSま
たはルーゲーリック病)、多発性硬化症、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、認知症およ
び/またはパーキンソン病などの別の病状によって誘発される精神病または情動調節障害
(「PBA」)を治療することを含む。かかる方法は、開示の他の方法と同様に、開示の
化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物を投与することを含む、うつ病を治療す
る方法が提供される。一部の実施形態において、治療は、行動または運動協調性に影響を
及ぼさず、また発作活動を誘発または促進せずにうつ病またはうつ病の症状を緩和し得る
。この態様に従って治療されることが予想される例示的なうつ病の病状としては、限定さ
れないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ病、月経前症候
群、月経前不快気分障害、季節性感情障害(SAD)、双極性障害(または躁うつ性障害
)、気分障害、例えば癌性もしくは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性の医学
的症状を原因とするうつ病、および心的外傷後ストレス障害が挙げられる。さらに、いず
れかの形態のうつ病に罹患している患者では、多くの場合に不安を経験する。不安に伴う
様々な症状としては、特に恐怖、パニック、動悸、息切れ、疲労、悪心および頭痛が挙げ
られる。本明細書に記載の化合物を投与することにより、不安またはそのいずれかの症状
を治療することができる。
治療抵抗性患者における、例えば少なくとも1つもしくは少なくとも2つの他の化合物
または治療薬による適切な経過に対して奏功せず、かつ/またはこれまで奏効しなかった
、精神もしくは中枢神経系病状に罹患している患者における、病状を治療する方法も、本
明細書で提供される。例えば、a)患者を治療抵抗性であると任意に同定することと、b
)前記患者に有効量の化合物を投与することとを含む、治療抵抗性患者におけるうつ病を
治療する方法が本明細書において提供される。
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は患者の急性治療に使用され得る。
例えば、化合物を患者に投与して、本明細書に記載の病状の特定のエピソード(例えば、
重篤なエピソード)が治療され得る。
本明細書には、1種または複数種の他の作用薬と組み合わせた開示の化合物を含む併用
療法も含まれる。例えば、開示の化合物を1種または複数種の抗うつ薬、例えば三環系抗
うつ薬、MAO-I、SSRI、二重取込み阻害剤、三重取込み阻害剤など、および/ま
たは抗不安薬と組み合わせ得る。化合物と併用し得る例示的な薬物としては、アナフラニ
ール、アダピン、アベンチル、エラビル、ノルプラミン、パメロール、パートフラン、セ
ネクアン、スルモンチール、トフラニール、ビバクティル、パルネート、ナーディル、マ
ープラン、レクサプロ、ルボックス、パキシル、プロザック、ゾロフト、ウエルバトリン
、エフェクサー、レメロン、サインバルタ、デシレル(トラゾドン)およびルジオミール
が挙げられる。他の例では、化合物は抗精神病薬と組み合わせられ得る。抗精神病薬の非
限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、
オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピ
ン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドンおよびアリピ
プラゾールが挙げられる。化合物と1種または複数種の上記治療薬との組合せは、任意の
適切な病態の治療に使用され得て、抗うつ薬または抗精神病薬としての使用に限定されな
いことを理解するべきである。
以下の実施例は単に説明のために提供され、本発明の開示内容の範囲を制限することを
意図するものではない。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に含まれる教示および当技術分野で公知の合成手
順に基づき、多くの方法で製造することができる。以下に記載の合成方法の説明において
、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ手順の選択を含む、提案さ
れるすべての反応条件は、別段の指定がない限り、その反応に対して標準的な条件である
ように選択され得ることを理解されたい。分子の様々な部分に存在する官能基は、提案さ
れる試薬および反応と適合性であるべきことは有機合成分野の当業者によって理解される
。反応条件と適合性ではない置換基は当業者には明らかであり、したがって代替の方法が
示される。実施例の出発原料は市販されている原料であるか、または既知の材料から標準
法によって容易に製造される。本明細書において「中間体」として確認される化合物の少
なくとも一部は、開示内容の化合物とすることができる。
以下の略語が本明細書で使用され、以下に示す定義を有する:Acはアセチル(-C(
O)CH3)であり、ACNはアセトニトリルであり、AIDSは後天性免疫不全症候群
であり、BocおよびBOCはt-ブトキシカルボニルであり、Boc2Oはジ-t-ブ
チルジカーボネートであり、Bnはベンジルであり、Cbzはカルボキシベンジルであり
、DCMはジクロロメタンであり、DEAはジエチルアミンであり、DIPAはジイソプ
ロピルアミンであり、DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、DMF
はN,N-ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、ES
Iはエレクトロスプレーイオン化であり、EtOAcは酢酸エチルであり、hは時間であ
り、HATUは2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,
3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、HIVはヒト免疫不全
ウイルスであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、LCMSは液体クロマ
トグラフィー/質量分析であり、LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり、LiH
MDSはリチウムヘキサメチルジシラザンであり、Msはメシルまたはメタンスルホニル
であり、NMDARはN-メチル-d-アスパラギン酸受容体であり、NMRは核磁気共
鳴であり、Pd/Cは炭素担持パラジウムであり、PPAはポリリン酸であり、RTは室
温(例えば、約20~約25℃)であり、SMは出発原料であり、TEAはトリエチルア
ミンであり、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり
、THFはテトラヒドロフランであり、TMSはトリメチルシリルであり、かつTsはト
シルまたはp-トルエンスルホニルである。
意図するものではない。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に含まれる教示および当技術分野で公知の合成手
順に基づき、多くの方法で製造することができる。以下に記載の合成方法の説明において
、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ手順の選択を含む、提案さ
れるすべての反応条件は、別段の指定がない限り、その反応に対して標準的な条件である
ように選択され得ることを理解されたい。分子の様々な部分に存在する官能基は、提案さ
れる試薬および反応と適合性であるべきことは有機合成分野の当業者によって理解される
。反応条件と適合性ではない置換基は当業者には明らかであり、したがって代替の方法が
示される。実施例の出発原料は市販されている原料であるか、または既知の材料から標準
法によって容易に製造される。本明細書において「中間体」として確認される化合物の少
なくとも一部は、開示内容の化合物とすることができる。
以下の略語が本明細書で使用され、以下に示す定義を有する:Acはアセチル(-C(
O)CH3)であり、ACNはアセトニトリルであり、AIDSは後天性免疫不全症候群
であり、BocおよびBOCはt-ブトキシカルボニルであり、Boc2Oはジ-t-ブ
チルジカーボネートであり、Bnはベンジルであり、Cbzはカルボキシベンジルであり
、DCMはジクロロメタンであり、DEAはジエチルアミンであり、DIPAはジイソプ
ロピルアミンであり、DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、DMF
はN,N-ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、ES
Iはエレクトロスプレーイオン化であり、EtOAcは酢酸エチルであり、hは時間であ
り、HATUは2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,
3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、HIVはヒト免疫不全
ウイルスであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、LCMSは液体クロマ
トグラフィー/質量分析であり、LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり、LiH
MDSはリチウムヘキサメチルジシラザンであり、Msはメシルまたはメタンスルホニル
であり、NMDARはN-メチル-d-アスパラギン酸受容体であり、NMRは核磁気共
鳴であり、Pd/Cは炭素担持パラジウムであり、PPAはポリリン酸であり、RTは室
温(例えば、約20~約25℃)であり、SMは出発原料であり、TEAはトリエチルア
ミンであり、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり
、THFはテトラヒドロフランであり、TMSはトリメチルシリルであり、かつTsはト
シルまたはp-トルエンスルホニルである。
A.化合物の合成
AKおよびALの合成:
本明細書で開示の化合物の例示的な合成を以下のスキーム1に示す。例えば、メタノー
ル中でアジリジン-2-カルボン酸(SM1)を塩化チオニルで処理することによって、
その塩酸塩としてメチルエステルInt-1が得られる。中和条件下(例えば、Et3N
の存在下)にてInt-1を(Boc)2Oで処理して、Int-2が得られる。Int
-2をパラホルムアルデヒドおよびLiHMDSで処理して、スピロラクタムInt-3
が得られる。酸性条件下にて(例えば、TFAの存在下にて)、Int-3中のBoc保
護基を除去し、実施例AKおよびALが提供される。
スキーム1
AU-2の合成:
(Z)-1,4-ジブロモブト-2-エン(2)の合成:
ACN(500mL)中のトリフェニルホスフィン(100g,0.381mol)の
攪拌溶液に、臭素(19mL,0.381mol)を0℃で一滴ずつ添加し、同じ温度で
1時間攪拌した。その後、(Z)-ブト-2-エン-1,4-ジオール(15g)を添加
し、反応混合物を50℃で4時間加熱した。出発原料を(TLCによって)消費した後、
反応混合物を水(300mL)でクエンチし、Et2O(3×300mL)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に
て濃縮して、2(26g,粗製)を濃厚なオイルを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.03-5.86(m,2H),4
.06-3.95(m,4H).
(3S,7aR)-3-(トリクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,
2-c]オキサゾール-1-オン(3)の合成:
クロロホルム(100mL)中のD-プロリン(5g,43.4mmol)の攪拌溶液
に、クロラール(8.5g,52.1mmol)を添加し、反応混合物を65℃で16時
間攪拌した(ディーンスターク装置を使用して)。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。エタノール中で再結晶化し、化合物3(4g,
38%)を白色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.16(s,1H),4.18-
4.10(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.15-3.09(m,1
H),2.27-2.18(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.97-
1.92(m,1H),1.79-1.73(m,1H).
(3S,7aS)-7a-((Z)-4-ブロモブト-2-エン-1-イル)-3-(ト
リクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-
オン(4)の合成:
THF(40mL)中の化合物3(3.7g,15.13mmol)の攪拌溶液に、L
DA(THF中の2M溶液,22.6mL,22.6mmol)を-78℃にて添加し、
同じ温度で20分間攪拌した。反応混合物に、化合物A(4.7g,22.6mmol)
を-78℃にて一滴ずつ添加し、同じ温度で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによっ
て)消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、Et2O(3×300m
L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾
燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、化合物4(3.8g,67.8%)を濃厚なオイルとして得た。
LCMS(ESI):m/z 376[M+1].
(S)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(5)の合成:
MeOH(20mL)中の化合物4(3.5g,9.35mmol)の攪拌溶液に、ア
ンモニアのメタノール溶液(20mL)を0℃にて窒素雰囲気下で添加し、室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、次いで蒸発させて、残渣が得ら
れ、それを2M HClに溶解した。酸性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで固体NaOH
を添加することによって塩基性(pH12)にした。ジクロロメタンで抽出し、Na2S
O4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し
て、淡黄色の半固形物として化合物5(0.3g,20%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 167[M+1].
(R)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-6-オン(AU-2)の合成:
MeOH(2mL)およびEtOAc(2mL)中の化合物5(0.15g,0.9m
mol)の攪拌溶液に、10%Pd/C(20mg)を室温で添加し、H2雰囲気下(バ
ルーン)にて4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、セライトのパ
ッドを通して、反応混合物を濾過し、MeOH(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下に
て濃縮した。残渣をラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの
固形物として化合物AU-2(120mg,80%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.89(br s,1H),3.1
0-3.03(m,2H),3.02-2.99(m,1H),2.86-2.80(m
,1H),2.08-2.01(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.8
1-1.54(m,8H),1.40-1.23(m,1H).LCMS(ESI):m
/z 169[M+1].HPLC:95.08%.
EI-1およびEI-2の合成:
シクロヘプタノンオキシム(1)の合成:
エタノール(200mL)中のシクロヘプタノン(SM)(20g,178.3mmo
l)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14.9g,213.9mmol)を添
加し、次いで1時間加熱して還流した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応
混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗製物質を水(200mL)で
希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた機層をNa2SO4で乾燥
させ、減圧下にて濃縮して、化合物1(15.5g,68%)をオフホワイトの固形物と
して得て、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ10.24(br s,1H),2
.40(t,J=5.5Hz,2H),2.28(t,J=5.5Hz,2H),1.6
0-1.40(m,8H).LCMS(m/z):128[M++1].
アゾカン-2-オン(2)の合成:
o-キシレン(63mL)中の化合物1(10.5g,82.5mmol)の溶液に、
ポリリン酸(15mL)を添加した。反応混合物を120℃に加熱し、1時間攪拌した。
出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を室温に戻し、デカンテーション
によってo-キシレンを除去した。粗生成物を冷水(20mL)で希釈し、DCM(3×
100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し
て、赤褐色の濃厚なシロップとして化合物2(9.5g,90%)を得て、それをさらに
精製することなく、次の工程で用いた。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.12(d,J=3.6Hz,
1H),3.19-3.15(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.62
-1.59(m,2H),1.51-1.43(m,6H).LCMS(ESI):m/
z 128.1[M++1].
3,3-ジクロロアゾカン-2-オン(3)の合成:
DCM(19mL)中の化合物2(9.5g,74.6mmol)の溶液に、トルエン
(76mL)およびPCl5(31.1g,149.3mmol)を室温にて窒素雰囲気
下で添加した。反応混合物を加熱して還流し、2時間攪拌した。出発原料を(TLCによ
って)消費した後、反応混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生
成物を氷水(50mL)およびアセトン(30mL)で希釈した。NaHCO3水溶液を
添加し、pHを8に調整し、次いで反応混合物をDCM(2×100mL)で抽出した。
合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、
20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製し、化合物3(6.7g,46%)を白色固形物として得た。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ7.92(s,1H),3.41
(br s,2H),2.78(s,2H),1.70-1.60(m,4H),1.4
2-1.23(m,2H).LCMS(ESI):m/z 196.1[M++1].
3-クロロアゾカン-2-オン(4)の合成:
メタノール(39mL)中の化合物3(2.6g,13.2mmol)の攪拌溶液に、
酢酸(7.8mL)、酢酸ナトリウム(3g,36.5mmol)および10%Pd/C
(650mg)を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温でH2雰囲気下に
て2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、セライトのパッドを通し
て、反応混合物を濾過し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。NaHCO3水溶液を添
加し、pHを8に調整し、次いで反応混合物をDCM(2×50mL)で抽出した。合わ
せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、化合物4(2.1g,粗製)
を白色固形物として得て、それをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ7.68(s,1H),5.15
-5.12(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.08-3.04(m,
1H),2.07-2.01(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.68
-1.62(m,4H),1.48-1.40(m,2H).LCMS(ESI):m/
z 162.1[M++1].
1-(t-ブトキシカルボニル)アゼパン-2-カルボン酸(5)の合成:
1,4-ジオキサン(16mL)中の化合物4(1.6g,9.9mmol)の攪拌溶
液に、NaOH(3.56g,89.1mmol)を添加し、次いで加熱して、16時間
還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水(8mL)およびBoc無水物(4.3mL,
19.8mmol)を添加し、15時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、反応を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(1×10mL)で抽出した。2N
HClを用いて、水層pHを2に調整し、次いで反応混合物をDCM(2×50mL)
で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗製化合物
5(1.49g,粗製)を無色の濃厚なシロップとして得て、それをさらに精製すること
なく、次の工程に用いた。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ12.56(br s,1H),4
.35-4.32(m,1H),3.74-3.64(m,2H),2.98-2.87
(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.46-1.34(m,4H),1
.34(s,9H).LCMS(ESI):m/z 241.8[M+-1].
1-(t-ブチル)2-メチルアゼパン-1,2-ジカルボキシレート(6)の合成:
アセトニトリル(14mL)中の化合物5(1.4g,5.7mmol)の攪拌溶液に
、K2CO3(2.38g,17.2mmol)およびMeI(0.72mL,11.5
mmol)を0℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温に戻し、16時間攪拌
した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。EtOAc/n
-ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、得られた粗製物質
を精製し、化合物6(720mg,49%)を無色の濃厚なシロップとして得た。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ4.47-4.44(m,1H)
,3.62(s,3H),3.06-2.91(m,2H),2.21-2.08(m,
2H),1.76-1.60(m,6H),1.33(s,9H).LCMS(ESI)
:m/z 158.2[(M++1)-Boc].
t-ブチル1-オキソ-2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-5-カルボキシレート
(EI-1&EI-2)の合成:
THF(7.6mL)中の化合物6(760mg,2.9mmol)の攪拌溶液に、パ
ラホルムアルデヒド(106mg,3.5mmol)を室温にて窒素雰囲気下で添加した
。反応混合物を-78℃に冷却し、LiHMDS(8.8mL,8.8mmol)を添加
し、室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を水(10
mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2
×15mL)で洗浄し、続いてブライン溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、40%EtOAC/n-ヘキサンで溶出
することによってカラムクロマトグラフィーでそれを精製し、白色固形物としてラセミ体
EI-1およびEI-2(450mg,60%)を得た。キラルHPLC精製によってラ
セミ体を分離し、EI-1を150mg、EI-2を160mg得た。
EI-1:1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H)
,3.67-3.61(m,1H),3.34-3.26(m,2H),3.06(d,
J=5.6Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.95(m,
1H),1.78-1.54(m,4H),1.40-1.38(m,1H),1.39
(s,9H),1.29-1.21(m,1H).LCMS(ESI):m/z 153
.1[(M++1)-Boc].HPLC:99.72%.
EI-2:1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H)
,3.67-3.61(m,1H),3.34-3.24(m,2H),3.06(d,
J=5.6Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.95(m,
1H),1.78-1.54(m,4H),1.40-1.38(m,1H),1.39
(s,9H),1.28-1.21(m,1H).LCMS(ESI):m/z 153
.1[(M++1)-Boc].HPLC:99.77%.
上記の手順に従って、以下の化合物およびその立体異性体が製造された、または製造さ
れる。示される構造について、更なるジアステレオマーおよび/または鏡像異性体が想像
され得て、かつ本明細書に包含されることは、当業者であれば理解されよう。
GAの合成
(Z)-1,4-ジブロモブト-2-エン(A)の合成:
ACN(500mL)中のトリフェニルホスファン化合物(100g,0.381mo
l)の攪拌溶液に、臭素(19mL,0.381mol)を0℃で一滴ずつ添加し、同じ
温度で1時間攪拌した。その後、(Z)-ブト-2-エン-1,4-ジオール(15g,
0.381mol)を添加し、反応混合物を50℃で4時間加熱した。出発原料を(TL
Cによって)消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、Et2O(3×
300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2S
O4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物A(26g,粗製)を濃厚なオイルとして
得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.03-5.86(m,2H),4
.06-3.95(m,4H).
(3R,7aS)-3-(トリクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,
2-c]オキサゾール-1-オン(2)の合成:
クロロホルム(400mL)中の化合物1(10.0g,91.2mmol)の攪拌溶
液に、クロラール(26.5g,109mmol)を添加し、反応混合物を65℃で16
時間加熱した(リバース(reverse)ディーンスターク装置を使用して)。出発原
料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をエタノー
ルで再結晶化して、白色固形物として化合物2(9.0g,42%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.23(s,1H),4.11-4
.08(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.13-3.07(m,1H
),2.20-2.18(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.92-1
.88(m,1H),1.75-1.70(m,1H).
(3R,7aR)-7a-((Z)-4-ブロモブト-2-エン-1-イル)-3-(ト
リクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-
オン(3)の合成:
THF(125mL)中の化合物2(10.0g,40.8mmol)の攪拌溶液に、
LDA(THF中の2M溶液,30.6mL,61.3mmol)を-78℃で添加し、
同じ温度で20分間攪拌した。化合物A(17.2g,81.7mmol)を-78℃で
一滴ずつ添加し、同じ温度で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後
、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出し
た。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧
下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物3
(4.5g,29%)を濃厚なオイルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.01-5.94(m,1H),5
.80-5.40(m,1H),5.01(s,1H),4.09-4.04(m,1H
),4.0-3.96(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.80-2.
59(m,2H),2.26-2.16(m,1H),2.06-1.90(m,2H)
.
(R)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GA)の合成
:
MeOH(20mL)中の化合物3(4.5g,12.0mmol)の攪拌溶液に、ア
ンモニアのメタノール溶液(70mL)を0℃にて窒素雰囲気下で添加し、室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、次いで蒸発させて残渣を得て、
それを2M HClに溶解した。酸性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで固体NaOHを添
加して塩基性(pH12)にした。ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、
減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の固形
物として化合物GA(1.0g,52.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),5.70-5
.54(m,2H),3.80-3.59(m,2H),3.26-3.14(m,1H
),2.76(d,J=6.9Hz,2H),2.21-2.00(m,3H),1.7
8-1.52(m,3H).LCMS(ESI):m/z 167[M+1].HPLC
:95.4%.
GB-1およびGB-2の合成スキーム:
相当するそのエステルにプロリン(1)を転化し、Boc2Oで処理して、Int-2
を得る。Int-2をリチオ化し、1,4-ジブロモブト-2-エン(ジヒドロキシブト
-2-エンから調製される)でのアルキル化にかけて、Int-3を得た。メチルアミン
を用いて、Int-3を環化し、続いてHClで処理し、キラル分取精製でのその生成物
によって、GB-1およびGB-2が得られる。
GF-1およびGF-2の合成:
トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリン(1)をエステル化し、Boc2Oで処理し
、続いてTsClで処理して、それによってInt-2が生成される。Int-2を1,
4-ジブロモブト-2-エン(ジヒドロキシブト-2-エンから調製される)でアルキル
化し、Int-3を得る。アンモニアを用いてInt-3が環化され、続いて脱離し、H
Clで処理され、分取精製にかけて、GF-1およびGF-2が得られる。
GP-1およびGP-2の合成スキーム:
メチルL-プロリン塩酸塩(1)の合成:
メタノール(1L)中のL-プロリン(SM)(200g,1.73mol)の攪拌懸
濁液に、塩化チオニル(249mL,3.47mol)を0℃にて窒素雰囲気下で一滴ず
つ添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消
費した後、反応混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて濃縮した。粗生成物をEt
2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの粘着性固形物として化合物1の塩酸
塩(240g,83%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(br s,1H),9.1
3(br s,1H),4.37-4.33(m,1H),3.75(s,3H),3.
26-3.11(m,2H),2.28-2.20(m,1H),2.05-1.83(
m,3H).
1-(t-ブチル)2-メチル(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)
の合成:
CH2Cl2(2.4L)中の化合物1(240g,1.44mol)の攪拌溶液に、
Et3N(503mL,3.62mol)を0℃で添加し、10分間攪拌した。Boc2
O(473mL,2.17mol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌し
た。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を水(1L)でクエンチし、CH2
Cl2(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をNH4Cl水溶液(1L)、ブライン
(1L)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、20%Et
OAc/n-ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し
て、濃厚な液体として化合物2(300g,90%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.20-4.10(m,1H),3
.67-3.61(m,3H),3.36-3.31(m,2H),2.26-2.12
(m,1H),1.90-1.76(m,3H),1.39,1.32(d,9H).
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-アミノブト-2-エン-1-イル)ピ
ロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)の合成:
THF(100mL)中のジイソプロピルアミン(36mL,0.26mol)の溶液
に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M,104mL,0.261mol)を一滴ずつ、
-78℃にて窒素雰囲気下で添加した。添加が完了した後、反応混合物の温度を-20℃
に上昇させ、30分間攪拌した。再び-78℃に冷却し、THF(100mL)中の化合
物2(40g,0.17mol)を一滴ずつ添加し、-40℃で30分間攪拌した。再び
-78℃に冷却し、Int-A(44.6g,0.209mol)を-78℃にて反応に
添加した。反応混合物を室温に戻し、3時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消
費した後、反応混合物をNH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(2
×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2
SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して粗製化合物を得て、20%EtOAc/n-ヘキ
サンで溶出するカラムクロマトグラフィーによってそれを精製して、茶色の粘性液体とし
て化合物3(18g,28%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.94-5.73(m,2H),4
.30-4.03(m,2H),3.67(s,3H),3.55-3.40(m,2H
),2.87-2.64(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.87-1
.70(m,2H),1.38,1.33(2s,9H).
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-ブロモブト-2-エン-1-イル)ピ
ロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)の合成:
メタノール(30mL)中の化合物3(18g,0.049mol)の溶液に、メタノ
ールアンモニア(7M溶液,100mL)を0℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合
物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮発性物質を
真空下で蒸発させた。5%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィー
によって粗生成物を精製して、化合物4(8g,54%)を濃厚な液体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(brd,J=1.6Hz,
2H),5.84-5.50(m,2H),3.65(s,3H),3.54-3.38
(m,2H),3.38-3.23(m,2H),2.81-2.62(m,1H),2
.61-2.52(m,1H),2.10-1.87(m,2H),1.84-1.71
(m,2H),1.38,1.33(2s,9H).
t-ブチル6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-1-カル
ボキシレート(5)の合成:
THF(140mL)中の化合物4(14g,0.046mol)の攪拌溶液に、t-
BuMgCl(THF中の1M溶液,140.9mL,0.140mol)を0℃で一滴
ずつ添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、反応をNH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×200
mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Clで溶出するカラム
クロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物5(9g,72%)を淡褐色の
固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60,7.43(2s,1H),
6.11-5.88(m,2H),3.76(brd,J=15.9Hz,1H),3.
50-3.34(m,3H),3.22-3.11(m,1H),2.16-1.94(
m,2H),1.91-1.69(m,3H),1.37(s,9H);LCMS(m/
z):167.0[(M++1)-Boc].
1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン塩酸塩(6)の合成:
CH2Cl2(5mL)中の化合物5(1g,0.0037mol)の溶液に、HCl
(ジエチルエーテル中の2M溶液,5mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混
合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮発性物質
を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空下にて乾燥させて、化合物
6(750mg,98%)を吸湿性の白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(br s,1H),8.78
(br s,1H),8.45(brd,J=6.8Hz,1H),5.86-5.60
(m,2H),4.05-3.88(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3
.21(br s,2H),2.62(br s,2H),2.38-2.26(m,1H
),2.19-1.97(m,2H),1.95-1.81(m,1H).
1-ベンジル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GP-
1&GP-2)の合成:
DMF(10mL)中の化合物6(1g,4.95mmol)の溶液に、K2CO3(
2g,14.85mmol)および臭化ベンジル(0.87mL,7.42mmol)を
室温で添加し、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、水(50
mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Cl2
で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、淡黄色の固形物と
してGP-1&GP-2の混合物(1g,78%)を得た。順相キラル分取HPLC精製
によって、GP-1&GP-2の混合物(1g)を分離し、白色固形物としてGP-1(
210mg)を、白色固形物としてGP-2(230mg)を得た。
GP-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(brt,J=4.1Hz,
1H),7.35-7.25(m,4H),7.22-7.16(m,1H),5.88
-5.75(m,2H),3.88(d,J=13.9Hz,1H),3.81-3.6
0(m,3H),2.74-2.62(m,3H),2.24-2.13(m,2H),
1.81-1.61(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 257.1[M++1]
HPLC:99.27%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRAlPAK IA(250*4.6mm,5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:10.278
GP-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(br s,1H),7.35
-7.25(m,4H),7.23-7.14(m,1H),5.89-5.72(m,
2H),3.88(d,J=13.9Hz,1H),3.81-3.59(m,3H),
2.75-2.61(m,3H),2.26-2.11(m,2H),1.81-1.6
0(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 257.1[M++1]
HPLC:99.77%
キラルHPLC:99.36%
カラム:CHIRALPAK IA(250*4.6mm,5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:12.387
AKおよびALの合成:
本明細書で開示の化合物の例示的な合成を以下のスキーム1に示す。例えば、メタノー
ル中でアジリジン-2-カルボン酸(SM1)を塩化チオニルで処理することによって、
その塩酸塩としてメチルエステルInt-1が得られる。中和条件下(例えば、Et3N
の存在下)にてInt-1を(Boc)2Oで処理して、Int-2が得られる。Int
-2をパラホルムアルデヒドおよびLiHMDSで処理して、スピロラクタムInt-3
が得られる。酸性条件下にて(例えば、TFAの存在下にて)、Int-3中のBoc保
護基を除去し、実施例AKおよびALが提供される。
スキーム1
ACN(500mL)中のトリフェニルホスフィン(100g,0.381mol)の
攪拌溶液に、臭素(19mL,0.381mol)を0℃で一滴ずつ添加し、同じ温度で
1時間攪拌した。その後、(Z)-ブト-2-エン-1,4-ジオール(15g)を添加
し、反応混合物を50℃で4時間加熱した。出発原料を(TLCによって)消費した後、
反応混合物を水(300mL)でクエンチし、Et2O(3×300mL)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に
て濃縮して、2(26g,粗製)を濃厚なオイルを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.03-5.86(m,2H),4
.06-3.95(m,4H).
(3S,7aR)-3-(トリクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,
2-c]オキサゾール-1-オン(3)の合成:
クロロホルム(100mL)中のD-プロリン(5g,43.4mmol)の攪拌溶液
に、クロラール(8.5g,52.1mmol)を添加し、反応混合物を65℃で16時
間攪拌した(ディーンスターク装置を使用して)。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。エタノール中で再結晶化し、化合物3(4g,
38%)を白色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.16(s,1H),4.18-
4.10(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.15-3.09(m,1
H),2.27-2.18(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.97-
1.92(m,1H),1.79-1.73(m,1H).
(3S,7aS)-7a-((Z)-4-ブロモブト-2-エン-1-イル)-3-(ト
リクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-
オン(4)の合成:
THF(40mL)中の化合物3(3.7g,15.13mmol)の攪拌溶液に、L
DA(THF中の2M溶液,22.6mL,22.6mmol)を-78℃にて添加し、
同じ温度で20分間攪拌した。反応混合物に、化合物A(4.7g,22.6mmol)
を-78℃にて一滴ずつ添加し、同じ温度で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによっ
て)消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、Et2O(3×300m
L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾
燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、化合物4(3.8g,67.8%)を濃厚なオイルとして得た。
LCMS(ESI):m/z 376[M+1].
(S)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(5)の合成:
MeOH(20mL)中の化合物4(3.5g,9.35mmol)の攪拌溶液に、ア
ンモニアのメタノール溶液(20mL)を0℃にて窒素雰囲気下で添加し、室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、次いで蒸発させて、残渣が得ら
れ、それを2M HClに溶解した。酸性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで固体NaOH
を添加することによって塩基性(pH12)にした。ジクロロメタンで抽出し、Na2S
O4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し
て、淡黄色の半固形物として化合物5(0.3g,20%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 167[M+1].
(R)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-6-オン(AU-2)の合成:
MeOH(2mL)およびEtOAc(2mL)中の化合物5(0.15g,0.9m
mol)の攪拌溶液に、10%Pd/C(20mg)を室温で添加し、H2雰囲気下(バ
ルーン)にて4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、セライトのパ
ッドを通して、反応混合物を濾過し、MeOH(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下に
て濃縮した。残渣をラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの
固形物として化合物AU-2(120mg,80%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.89(br s,1H),3.1
0-3.03(m,2H),3.02-2.99(m,1H),2.86-2.80(m
,1H),2.08-2.01(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.8
1-1.54(m,8H),1.40-1.23(m,1H).LCMS(ESI):m
/z 169[M+1].HPLC:95.08%.
EI-1およびEI-2の合成:
エタノール(200mL)中のシクロヘプタノン(SM)(20g,178.3mmo
l)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14.9g,213.9mmol)を添
加し、次いで1時間加熱して還流した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応
混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗製物質を水(200mL)で
希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた機層をNa2SO4で乾燥
させ、減圧下にて濃縮して、化合物1(15.5g,68%)をオフホワイトの固形物と
して得て、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ10.24(br s,1H),2
.40(t,J=5.5Hz,2H),2.28(t,J=5.5Hz,2H),1.6
0-1.40(m,8H).LCMS(m/z):128[M++1].
アゾカン-2-オン(2)の合成:
o-キシレン(63mL)中の化合物1(10.5g,82.5mmol)の溶液に、
ポリリン酸(15mL)を添加した。反応混合物を120℃に加熱し、1時間攪拌した。
出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を室温に戻し、デカンテーション
によってo-キシレンを除去した。粗生成物を冷水(20mL)で希釈し、DCM(3×
100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し
て、赤褐色の濃厚なシロップとして化合物2(9.5g,90%)を得て、それをさらに
精製することなく、次の工程で用いた。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.12(d,J=3.6Hz,
1H),3.19-3.15(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.62
-1.59(m,2H),1.51-1.43(m,6H).LCMS(ESI):m/
z 128.1[M++1].
3,3-ジクロロアゾカン-2-オン(3)の合成:
DCM(19mL)中の化合物2(9.5g,74.6mmol)の溶液に、トルエン
(76mL)およびPCl5(31.1g,149.3mmol)を室温にて窒素雰囲気
下で添加した。反応混合物を加熱して還流し、2時間攪拌した。出発原料を(TLCによ
って)消費した後、反応混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生
成物を氷水(50mL)およびアセトン(30mL)で希釈した。NaHCO3水溶液を
添加し、pHを8に調整し、次いで反応混合物をDCM(2×100mL)で抽出した。
合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、
20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製し、化合物3(6.7g,46%)を白色固形物として得た。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ7.92(s,1H),3.41
(br s,2H),2.78(s,2H),1.70-1.60(m,4H),1.4
2-1.23(m,2H).LCMS(ESI):m/z 196.1[M++1].
3-クロロアゾカン-2-オン(4)の合成:
メタノール(39mL)中の化合物3(2.6g,13.2mmol)の攪拌溶液に、
酢酸(7.8mL)、酢酸ナトリウム(3g,36.5mmol)および10%Pd/C
(650mg)を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温でH2雰囲気下に
て2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、セライトのパッドを通し
て、反応混合物を濾過し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。NaHCO3水溶液を添
加し、pHを8に調整し、次いで反応混合物をDCM(2×50mL)で抽出した。合わ
せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、化合物4(2.1g,粗製)
を白色固形物として得て、それをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ7.68(s,1H),5.15
-5.12(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.08-3.04(m,
1H),2.07-2.01(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.68
-1.62(m,4H),1.48-1.40(m,2H).LCMS(ESI):m/
z 162.1[M++1].
1-(t-ブトキシカルボニル)アゼパン-2-カルボン酸(5)の合成:
1,4-ジオキサン(16mL)中の化合物4(1.6g,9.9mmol)の攪拌溶
液に、NaOH(3.56g,89.1mmol)を添加し、次いで加熱して、16時間
還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水(8mL)およびBoc無水物(4.3mL,
19.8mmol)を添加し、15時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、反応を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(1×10mL)で抽出した。2N
HClを用いて、水層pHを2に調整し、次いで反応混合物をDCM(2×50mL)
で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗製化合物
5(1.49g,粗製)を無色の濃厚なシロップとして得て、それをさらに精製すること
なく、次の工程に用いた。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ12.56(br s,1H),4
.35-4.32(m,1H),3.74-3.64(m,2H),2.98-2.87
(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.46-1.34(m,4H),1
.34(s,9H).LCMS(ESI):m/z 241.8[M+-1].
1-(t-ブチル)2-メチルアゼパン-1,2-ジカルボキシレート(6)の合成:
アセトニトリル(14mL)中の化合物5(1.4g,5.7mmol)の攪拌溶液に
、K2CO3(2.38g,17.2mmol)およびMeI(0.72mL,11.5
mmol)を0℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温に戻し、16時間攪拌
した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。EtOAc/n
-ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、得られた粗製物質
を精製し、化合物6(720mg,49%)を無色の濃厚なシロップとして得た。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ4.47-4.44(m,1H)
,3.62(s,3H),3.06-2.91(m,2H),2.21-2.08(m,
2H),1.76-1.60(m,6H),1.33(s,9H).LCMS(ESI)
:m/z 158.2[(M++1)-Boc].
t-ブチル1-オキソ-2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-5-カルボキシレート
(EI-1&EI-2)の合成:
THF(7.6mL)中の化合物6(760mg,2.9mmol)の攪拌溶液に、パ
ラホルムアルデヒド(106mg,3.5mmol)を室温にて窒素雰囲気下で添加した
。反応混合物を-78℃に冷却し、LiHMDS(8.8mL,8.8mmol)を添加
し、室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を水(10
mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2
×15mL)で洗浄し、続いてブライン溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、40%EtOAC/n-ヘキサンで溶出
することによってカラムクロマトグラフィーでそれを精製し、白色固形物としてラセミ体
EI-1およびEI-2(450mg,60%)を得た。キラルHPLC精製によってラ
セミ体を分離し、EI-1を150mg、EI-2を160mg得た。
EI-1:1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H)
,3.67-3.61(m,1H),3.34-3.26(m,2H),3.06(d,
J=5.6Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.95(m,
1H),1.78-1.54(m,4H),1.40-1.38(m,1H),1.39
(s,9H),1.29-1.21(m,1H).LCMS(ESI):m/z 153
.1[(M++1)-Boc].HPLC:99.72%.
EI-2:1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H)
,3.67-3.61(m,1H),3.34-3.24(m,2H),3.06(d,
J=5.6Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.95(m,
1H),1.78-1.54(m,4H),1.40-1.38(m,1H),1.39
(s,9H),1.28-1.21(m,1H).LCMS(ESI):m/z 153
.1[(M++1)-Boc].HPLC:99.77%.
上記の手順に従って、以下の化合物およびその立体異性体が製造された、または製造さ
れる。示される構造について、更なるジアステレオマーおよび/または鏡像異性体が想像
され得て、かつ本明細書に包含されることは、当業者であれば理解されよう。
GAの合成
ACN(500mL)中のトリフェニルホスファン化合物(100g,0.381mo
l)の攪拌溶液に、臭素(19mL,0.381mol)を0℃で一滴ずつ添加し、同じ
温度で1時間攪拌した。その後、(Z)-ブト-2-エン-1,4-ジオール(15g,
0.381mol)を添加し、反応混合物を50℃で4時間加熱した。出発原料を(TL
Cによって)消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、Et2O(3×
300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2S
O4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物A(26g,粗製)を濃厚なオイルとして
得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.03-5.86(m,2H),4
.06-3.95(m,4H).
(3R,7aS)-3-(トリクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,
2-c]オキサゾール-1-オン(2)の合成:
クロロホルム(400mL)中の化合物1(10.0g,91.2mmol)の攪拌溶
液に、クロラール(26.5g,109mmol)を添加し、反応混合物を65℃で16
時間加熱した(リバース(reverse)ディーンスターク装置を使用して)。出発原
料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をエタノー
ルで再結晶化して、白色固形物として化合物2(9.0g,42%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.23(s,1H),4.11-4
.08(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.13-3.07(m,1H
),2.20-2.18(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.92-1
.88(m,1H),1.75-1.70(m,1H).
(3R,7aR)-7a-((Z)-4-ブロモブト-2-エン-1-イル)-3-(ト
リクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-
オン(3)の合成:
THF(125mL)中の化合物2(10.0g,40.8mmol)の攪拌溶液に、
LDA(THF中の2M溶液,30.6mL,61.3mmol)を-78℃で添加し、
同じ温度で20分間攪拌した。化合物A(17.2g,81.7mmol)を-78℃で
一滴ずつ添加し、同じ温度で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後
、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出し
た。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧
下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物3
(4.5g,29%)を濃厚なオイルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.01-5.94(m,1H),5
.80-5.40(m,1H),5.01(s,1H),4.09-4.04(m,1H
),4.0-3.96(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.80-2.
59(m,2H),2.26-2.16(m,1H),2.06-1.90(m,2H)
.
(R)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GA)の合成
:
MeOH(20mL)中の化合物3(4.5g,12.0mmol)の攪拌溶液に、ア
ンモニアのメタノール溶液(70mL)を0℃にて窒素雰囲気下で添加し、室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、次いで蒸発させて残渣を得て、
それを2M HClに溶解した。酸性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで固体NaOHを添
加して塩基性(pH12)にした。ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、
減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の固形
物として化合物GA(1.0g,52.6%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),5.70-5
.54(m,2H),3.80-3.59(m,2H),3.26-3.14(m,1H
),2.76(d,J=6.9Hz,2H),2.21-2.00(m,3H),1.7
8-1.52(m,3H).LCMS(ESI):m/z 167[M+1].HPLC
:95.4%.
GB-1およびGB-2の合成スキーム:
を得る。Int-2をリチオ化し、1,4-ジブロモブト-2-エン(ジヒドロキシブト
-2-エンから調製される)でのアルキル化にかけて、Int-3を得た。メチルアミン
を用いて、Int-3を環化し、続いてHClで処理し、キラル分取精製でのその生成物
によって、GB-1およびGB-2が得られる。
GF-1およびGF-2の合成:
、続いてTsClで処理して、それによってInt-2が生成される。Int-2を1,
4-ジブロモブト-2-エン(ジヒドロキシブト-2-エンから調製される)でアルキル
化し、Int-3を得る。アンモニアを用いてInt-3が環化され、続いて脱離し、H
Clで処理され、分取精製にかけて、GF-1およびGF-2が得られる。
GP-1およびGP-2の合成スキーム:
メタノール(1L)中のL-プロリン(SM)(200g,1.73mol)の攪拌懸
濁液に、塩化チオニル(249mL,3.47mol)を0℃にて窒素雰囲気下で一滴ず
つ添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消
費した後、反応混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて濃縮した。粗生成物をEt
2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの粘着性固形物として化合物1の塩酸
塩(240g,83%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(br s,1H),9.1
3(br s,1H),4.37-4.33(m,1H),3.75(s,3H),3.
26-3.11(m,2H),2.28-2.20(m,1H),2.05-1.83(
m,3H).
1-(t-ブチル)2-メチル(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)
の合成:
CH2Cl2(2.4L)中の化合物1(240g,1.44mol)の攪拌溶液に、
Et3N(503mL,3.62mol)を0℃で添加し、10分間攪拌した。Boc2
O(473mL,2.17mol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌し
た。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を水(1L)でクエンチし、CH2
Cl2(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をNH4Cl水溶液(1L)、ブライン
(1L)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、20%Et
OAc/n-ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し
て、濃厚な液体として化合物2(300g,90%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.20-4.10(m,1H),3
.67-3.61(m,3H),3.36-3.31(m,2H),2.26-2.12
(m,1H),1.90-1.76(m,3H),1.39,1.32(d,9H).
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-アミノブト-2-エン-1-イル)ピ
ロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)の合成:
THF(100mL)中のジイソプロピルアミン(36mL,0.26mol)の溶液
に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M,104mL,0.261mol)を一滴ずつ、
-78℃にて窒素雰囲気下で添加した。添加が完了した後、反応混合物の温度を-20℃
に上昇させ、30分間攪拌した。再び-78℃に冷却し、THF(100mL)中の化合
物2(40g,0.17mol)を一滴ずつ添加し、-40℃で30分間攪拌した。再び
-78℃に冷却し、Int-A(44.6g,0.209mol)を-78℃にて反応に
添加した。反応混合物を室温に戻し、3時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消
費した後、反応混合物をNH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(2
×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2
SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して粗製化合物を得て、20%EtOAc/n-ヘキ
サンで溶出するカラムクロマトグラフィーによってそれを精製して、茶色の粘性液体とし
て化合物3(18g,28%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.94-5.73(m,2H),4
.30-4.03(m,2H),3.67(s,3H),3.55-3.40(m,2H
),2.87-2.64(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.87-1
.70(m,2H),1.38,1.33(2s,9H).
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-ブロモブト-2-エン-1-イル)ピ
ロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)の合成:
メタノール(30mL)中の化合物3(18g,0.049mol)の溶液に、メタノ
ールアンモニア(7M溶液,100mL)を0℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合
物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮発性物質を
真空下で蒸発させた。5%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィー
によって粗生成物を精製して、化合物4(8g,54%)を濃厚な液体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(brd,J=1.6Hz,
2H),5.84-5.50(m,2H),3.65(s,3H),3.54-3.38
(m,2H),3.38-3.23(m,2H),2.81-2.62(m,1H),2
.61-2.52(m,1H),2.10-1.87(m,2H),1.84-1.71
(m,2H),1.38,1.33(2s,9H).
t-ブチル6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-1-カル
ボキシレート(5)の合成:
THF(140mL)中の化合物4(14g,0.046mol)の攪拌溶液に、t-
BuMgCl(THF中の1M溶液,140.9mL,0.140mol)を0℃で一滴
ずつ添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、反応をNH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×200
mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Clで溶出するカラム
クロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物5(9g,72%)を淡褐色の
固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60,7.43(2s,1H),
6.11-5.88(m,2H),3.76(brd,J=15.9Hz,1H),3.
50-3.34(m,3H),3.22-3.11(m,1H),2.16-1.94(
m,2H),1.91-1.69(m,3H),1.37(s,9H);LCMS(m/
z):167.0[(M++1)-Boc].
1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン塩酸塩(6)の合成:
CH2Cl2(5mL)中の化合物5(1g,0.0037mol)の溶液に、HCl
(ジエチルエーテル中の2M溶液,5mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混
合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮発性物質
を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空下にて乾燥させて、化合物
6(750mg,98%)を吸湿性の白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(br s,1H),8.78
(br s,1H),8.45(brd,J=6.8Hz,1H),5.86-5.60
(m,2H),4.05-3.88(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3
.21(br s,2H),2.62(br s,2H),2.38-2.26(m,1H
),2.19-1.97(m,2H),1.95-1.81(m,1H).
1-ベンジル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GP-
1&GP-2)の合成:
DMF(10mL)中の化合物6(1g,4.95mmol)の溶液に、K2CO3(
2g,14.85mmol)および臭化ベンジル(0.87mL,7.42mmol)を
室温で添加し、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、水(50
mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Cl2
で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、淡黄色の固形物と
してGP-1&GP-2の混合物(1g,78%)を得た。順相キラル分取HPLC精製
によって、GP-1&GP-2の混合物(1g)を分離し、白色固形物としてGP-1(
210mg)を、白色固形物としてGP-2(230mg)を得た。
GP-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(brt,J=4.1Hz,
1H),7.35-7.25(m,4H),7.22-7.16(m,1H),5.88
-5.75(m,2H),3.88(d,J=13.9Hz,1H),3.81-3.6
0(m,3H),2.74-2.62(m,3H),2.24-2.13(m,2H),
1.81-1.61(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 257.1[M++1]
HPLC:99.27%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRAlPAK IA(250*4.6mm,5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:10.278
GP-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(br s,1H),7.35
-7.25(m,4H),7.23-7.14(m,1H),5.89-5.72(m,
2H),3.88(d,J=13.9Hz,1H),3.81-3.59(m,3H),
2.75-2.61(m,3H),2.26-2.11(m,2H),1.81-1.6
0(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 257.1[M++1]
HPLC:99.77%
キラルHPLC:99.36%
カラム:CHIRALPAK IA(250*4.6mm,5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:12.387
中間体:
(Z)-1,4-ジブロモブト-2-エン(Int-A)の合成:
アセトニトリル(500mL)中のPPh3(100g,0.381mol)の攪拌溶
液に、臭素(19.6mL,0.381mol)を0℃で一滴ずつ添加し、1時間攪拌し
た。(Z)-ブト-2-エン-1,4-ジオール(33.5g,0.381mol)を反
応混合物に0℃で添加し、反応混合物を50℃で5時間攪拌した。出発原料を(TLCに
よって)消費した後、反応を室温に戻し、水(300mL)で希釈し、Et2O(2×5
00mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。5%E
tOAc/n-ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製
して、薄い茶色の粘性液としてInt-A(23g,28%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.89-5.81(m,2H),
4.28-4.21(m,4H).
GH-1およびGH-2の合成スキーム:
化合物6およびInt-Aを合成する実験手順は、GP-1&GP-2の合成の下で(
化合物6およびInt-Aとして)捕捉されている。
1-イソブチリル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(G
H-1&GH-2)の合成:
CH2Cl2(5mL)中の化合物6(1.2g,5.94mmol)の溶液に、Et
3N(2.5mL,17.8mmol)およびイソ酪酸無水物(1.4mL,8.91m
mol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌した.出発原料を(TLCによって)消費
した後、揮発性物質を減圧下にて除去した。5%MeOH/CH2Cl2で溶出する中性
アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、GH-1&GH-2の
混合物(1g,71%)を粘性の液体として得た。キラル分取HPLC精製によって、G
H-1&GH-2の混合物(1g)を分離し、黄色の粘性液としてGH-1(198mg
)を、黄色の粘性液としてGH-2(178mg)を得た。
GH-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(brd,J=4.6Hz,
1H),6.15-5.96(m,2H),3.92-3.82(m,1H),3.66
-3.58(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.43-3.32(m,
2H),2.66-2.57(m,1H),2.01-1.86(m,4H),1.83
-1.75(m,1H),0.98(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=
6.8Hz,3H)
LCMS(ESI):m/z 237.1[M++1]
HPLC:98.48%
キラルHPLC:100.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:IPA:MeOH(80:10:10)
A:B::50:50;流量:1.0mL/分
保持時間:11.517
GH-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(br d,J=4.6Hz,
1H),6.17-5.94(m,2H),3.94-3.83(m,1H),3.67
-3.49(m,2H),3.43-3.33(m,2H),2.65-2.59(m,
1H),2.03-1.86(m,4H),1.84-1.76(m,1H),0.99
(d,J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)
LCMS(ESI):m/z 237.1[M++1]
HPLC:99.87%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:IPA:MeOH(80:10:10)
A:B::50:50;流量:1.0mL/分
保持時間:21.881
GJ-1およびGJ-2の合成スキーム:
化合物6およびInt-Aを合成する実験手順は、GP-1&GP-2の合成の下で(
化合物6およびInt-Aとして)捕捉されている。
1-(4-フルオロベンジル)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-
6-オン(GJ-1&GJ-2)の合成:
DMF(5mL)中の化合物6(400mg,0.0019mol)の溶液に、K2C
O3(819mg,0.0059mol)および臭化4-フルオロベンジル(0.29m
L,0.0020mol)を室温で添加し、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによ
って)消費した後、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗
生成物を20%Et2O/n-ペンタンで洗浄し、乾燥させて、GJ-1&GJ-2の混
合物(420mg,77%)を黄色の固形物として得た。キラル分取HPLC精製によっ
て、GJ-1&GJ-2混合物(420mg)を分離して、淡黄色固形物としてGJ-1
(160mg)を、淡黄色の固形物としてGJ-2(145mg)を得た。
GJ-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.32(m,3H),7
.15-7.05(m,2H),5.89-5.70(m,2H),3.89(d,J=
13.8Hz,1H),3.72-3.64(m,3H),2.74-2.57(m,3
H),2.22-2.09(m,2H),1.79-1.60(m,3H)
LCMS(ESI):m/z275.2[M++1]
HPLC:97.87%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IC3(150×4.6mm)3.0□m
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::90:10;流量:1.0mL/分
保持時間:6.542
GJ-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.32(m,3H),7
.16-7.04(m,2H),5.87-5.72(m,2H),3.89(d,J=
13.8Hz,1H),3.76-3.56(m,3H),2.74-2.57(m,3
H),2.25-2.09(m,2H),1.85-1.57(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 275.2[M++1]
HPLC:97.67%
キラルHPLC:100.00%
カラム:CHIRALPAK IC3(150×4.6mm)3.0□m
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::90:10;流量:1.0mL/分
保持時間:7.198
GQ-1&GQ-2の合成スキーム:
化合物6およびInt-Aを合成する実験手順は、GP-1&GP-2の合成の下で(
それぞれ化合物6およびInt-Aとして)捕捉されている。
2-(6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-1-イル)ア
セトアミド(GQ-1&GQ-2)の合成:
DMF(10mL)中の化合物6(1g,4.95mmol)の溶液に、K2CO3(
2g,14.85mmol)および2-ブロモアセトアミド(681mg,7.40mm
ol)を室温で添加し、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、
水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ。減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH
2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、白色固形
物としてGQ-1&GQ-2の混合物(800mg,72%)を得た。順相キラル分取H
PLC精製により、GQ-1&GQ-2の混合物(800mg)を分離して、GQ-1(
190mg)を白色固形物として、GQ-2(208mg)を白色固形物として得た。
GQ-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(br d,J=6.8Hz,
2H),7.03(br s,1H),5.81-5.60(m,2H),3.81-3
.68(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.27(d,J=16.4H
z,1H),3.00(d,J=16.4Hz,1H),2.85-2.75(m,2H
),2.52(br s,1H),2.15-2.03(m,2H),1.87-1.6
2(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 224.0[M++1]
HPLC:97.17%
キラルHPLC:100.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::40:60;流量:1.0mL/分
保持時間:9.562
GQ-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(br d,J=7.0Hz,
2H),7.03(br s,1H),5.81-5.65(m,2H),3.82-3
.69(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.27(d,J=16.4H
z,1H),3.00(d,J=16.4Hz,1H),2.86-2.74(m,2H
),2.52(br s,1H),2.16-2.05(m,2H),1.89-1.6
2(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 224.0[M++1]
HPLC:98.61%
キラルHPLC:100.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::40:60;流量:1.0mL/分
保持時間:13.388
GT-1&GT-2の合成スキーム:
化合物5およびInt-Aを合成する実験手順は、GP-1&GP-2の合成の下で(
それぞれ化合物5およびInt-Aとして)捕捉されている。
t-ブチル7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エ
ン-1-カルボキシレート(6)の合成:
DMF(10mL)中の化合物5(2g,7.51mmol)の攪拌溶液に、NaH(
鉱油中の50%懸濁液,270mg,11.2mmol)を0℃にて窒素雰囲気下で添加
し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.92mL
,15.03mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって
)消費した後、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、
化合物6(1.5g)を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン塩酸塩(7
)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の化合物6(1.5g,5.375mmol)の攪拌溶液
に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,10mL)を0℃にて窒素雰囲気下にて添
加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、
揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて
、化合物7(1g,86%)を淡褐色固形物として得た。
1-ベンジル-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-
オン(GT-1&GT-2)の合成:
DMF(10mL)中の化合物7(1g,4.62mmol)の混合物に、K2CO3
(1.9g,13.8mmol)および臭化ベンジル(0.29mL,5.54mmol
)を室温で添加し、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、氷水
(10mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。5%EtOAc/n-ヘ
キサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、乾燥させて、
粘性の液体としてGT-1&GT-2混合物(750mg,62%)を得た。キラル分取
HPLC精製によって、GT-1&GT-2混合物(750mg)を分離して、粘性の液
体としてGT-1(210mg)を、粘性の液体としてGT-2(250mg)を得た。
GT-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.26(m,4H),7
.23-7.16(m,1H),5.87-5.75(m,2H),4.25-4.16
(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.62(d,J=13.8Hz,1
H),2.91(s,3H),2.72-2.61(m,3H),2.31-2.17(
m,2H),1.80-1.57(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 271.2[M++1]
HPLC:99.56%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IG(150*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::60:40;流量:1.0mL/分
保持時間:5.534
GT-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.25(m,4H),7
.23-7.16(m,1H),5.89-5.75(m,2H),4.26-4.15
(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.62(d,J=13.8Hz,1
H),2.91(s,3H),2.72-2.62(m,3H),2.31-2.17(
m,2H),1.81-1.58(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 271.3[M++1]
HPLC:98.66%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IG(150*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::60:40;流量:1.0mL/分
保持時間:6.101
GI-1&GI-2の合成スキーム:
化合物6およびInt-Aを合成する実験手順は、GP-1&GP-2合成の下で(そ
れぞれ化合物6およびInt-Aとして)捕捉されている。
1-イソブチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GI
-1&GI-2)の合成:
DMF(5mL)中の化合物6(800mg,3.96mmol)の混合物に、K2C
O3(1.63g,11.8mmol)を0℃で添加し、20分間攪拌した。ヨウ化イソ
ブチル(1.04mL,5.94mmol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌し続け
た。出発原料を(TLCによって)消費した後、水(10mL)でクエンチし、EtOA
c(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて
濃縮した。5%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、
粗生成物を精製して、GI-1&GI-2混合物(600mg,68%)を粘性の液体と
して得た。キラル分取HPLC精製によって、GI-1&GI-2混合物(1.05g,
2バッチ)を分離して、GI-1(199mg)を無色の粘性液として、GI-2(18
4mg)を無色の粘性液として得た。
GI-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(br s,1H),5.92
-5.73(m,2H),3.79-3.64(m,1H),3.61-3.49(m,
1H),2.95-2.90(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.62
-2.53(m,2H),2.24(dd,J=9.0,12.4Hz,1H),2.1
3-2.06(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.80-1.50(m
,4H),0.84(dd,J=0.9,6.5Hz,6H)
LCMS(ESI):m/z 223.0[M++1]
HPLC:96.49%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:15.820
GI-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(br s,1H),5.92
-5.74(m,2H),3.78-3.66(m,1H),3.60-3.49(m,
1H),2.96-2.91(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.62
-2.53(m,2H),2.24(dd,J=9.0,12.4Hz,1H),2.1
3-2.07(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.78-1.53(m
,4H),0.84(dd,J=0.9,6.6Hz,6H)
LCMS(ESI):m/z 223.1[M++1]
HPLC:95.27%
キラルHPLC:99.49%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:21.641
GC-1&GC-2の合成スキーム:
化合物5およびInt-Aを合成する実験手順は、GP-1&GP-2合成の下で(そ
れぞれ化合物5およびInt-Aとして)捕捉されている。
1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン2,2,2-トリフルオ
ロアセトアルデヒド(6)の合成:
CH2Cl2(20mL)中の化合物5(2g,7.51mmol)の溶液に、トリフ
ルオロ酢酸(5.95mL)を一滴ずつ0℃で窒素雰囲気下にて添加し、反応混合物を室
温で3時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮発性物質を減圧下に
て蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空下にて乾燥させて、化合物6(1.5
g)を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
1-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GC-1
&GC-2)の合成:
メタノール(20mL)中の化合物6(1.5g,5.35mmol)およびパラホル
ムアルデヒド(241mg,8.03mmol)の溶液に、酢酸(0.096mL,1.
60mmol)室温で添加し、45分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム(1.012g,16.0mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を50℃で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて蒸発さ
せた。粗生成物をNaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100
mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾
燥させ、減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグ
ラフィーによって残渣を精製し、GC-1&GC-2混合物(750mg,77%)を得
た。順相キラル分取HPLC精製によって、GC-1&GC-2混合物(750mg)を
分離して、濃厚な茶色粘性液としてGC-1(132mg)を、濃厚な茶色粘性液として
GC-2(130mg)を得た。
GC-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(br s,1H),5.84
-5.73(m,2H),3.83-3.70(m,1H),3.59-3.47(m,
1H),2.88-2.78(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.48
-2.44(m,1H),2.32(s,3H),2.19-2.11(m,1H),2
.08-2.00(m,1H),1.77-1.59(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 181.0[M++1]
HPLC:99.28%
キラルHPLC:100.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::80:20;流量:1.0mL/分
保持時間:15.562
GC-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(br s,1H),5.85
-5.72(m,2H),3.85-3.71(m,1H),3.58-3.47(m,
1H),2.86-2.78(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.48
-2.44(m,1H),2.32(s,3H),2.19-2.10(m,1H),2
.08-2.00(m,1H),1.77-1.58(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 181.0[M++1]
HPLC:99.19%
キラルHPLC:98.01%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::80:20;流量:1.0mL/分
保持時間:17.034
GS-1&GS-2の合成:
化合物5およびInt-Aを合成する実験手順は、GP-1&GP-2合成の下で(そ
れぞれ化合物5およびInt-Aとして)捕捉されている。
t-ブチル7-ベンジル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-
エン-1-カルボキシレート(6)の合成:
DMF(10mL)中のNaHの攪拌溶液(鉱油中の50%懸濁液,135mg,5.
6mmol)に、化合物5(1g,3.7mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加し、
室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化ベンジル(0.53mL,4
.5mmol)を添加し室温で2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した
後、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗生成物を
Et2Oで粉砕し、真空下にて乾燥させて、化合物6(750mg,57%)を淡黄色固
形物として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.22(m,5H),6
.08-5.88(m,2H),4.83-4.62(m,1H),4.56-4.39
(m,2H),4.11-3.95(m,1H),3.77-3.47(m,2H),3
.31(s,2H),2.23-2.04(m,2H),1.80(br s,2H),
1.44,1.29(2s,9H).
7-ベンジル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GS-
1&GS-2)の合成:
CH2Cl2(15mL)中の化合物6(1.5g,4.2mmol)の溶液に、HC
l(ジエチルエーテル中の2M溶液,10mL)を0℃で窒素雰囲気下にて一滴ずつ添加
し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮
発性物質を真空下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾燥させた
。粗生成物をEtOAc(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)を0
℃で一滴ずつ添加し、pHを7~8に調整した。出発原料を(TLCによって)消費した
後、有機層をブラインで抽出し、洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して
、薄茶色の固形物としてGS-1&GS-2の混合物(750mg,62%)を得た。順
相キラル分取HPLC精製によって、GS-1&GS-2の混合物(750mg)を分離
して、白色固形物としてGS-1(210mg)を、薄茶色の粘性液としてGS-2(1
90mg)を得た。
GS-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.29(m,2H),7
.27-7.21(m,1H),7.20-7.17(m,2H),5.64(d,J=
1.1Hz,2H),4.69-4.62(m,1H),4.57-4.50(m,1H
),4.13-3.94(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.87-2
.80(m,1H),2.45-2.21(m,3H),1.87-1.66(m,3H
)
LCMS(ESI):m/z 257.2[M++1]
HPLC:99.24%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:7.914
GS-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.29(m,2H),7
.27-7.21(m,1H),7.20-7.16(m,2H),5.67-5.61
(m,2H),4.69-4.61(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4
.16-4.06(m,1H),4.00-3.91(m,1H),2.97-2.88
(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.42-2.21(m,3H),1
.83-1.65(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 257.2[M++1]
HPLC:99.60%
キラルHPLC:98.92%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:9.178
GK-1&GK-2の合成スキーム:
化合物5およびInt-Aを合成する実験手順は、GP-1&GP-2合成の下で(そ
れぞれ化合物5およびInt-Aとして)捕捉されている。
t-ブチル7-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6
]ウンデク-9-エン-1-カルボキシレート(6)の合成:
DMF(10mL)中の化合物5(700mg,2.63mmol)の攪拌溶液に、N
aH(鉱油中の50%懸濁液,189mg,39.4mmol)を0℃で窒素雰囲気下に
て添加し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化4-フルオロベン
ジル(0.49mL,39.4mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。出発原料を
(TLCによって)消費した後、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50
mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧
下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによ
って、粗生成物を精製し、乾燥させて、粘性の液体として化合物6(900mg,91%
)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.47(m,2H),7
.42-7.28(m,2H),6.10-5.91(m,2H),4.72(s,2H
),4.54-4.44(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.80-3
.54(m,1H),3.39(brt,J=6.5Hz,2H),2.10-2.01
(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.80(br s,2H),1.4
1,1.30(2s,9H).
LCMS(m/z):275.0[(M++1)-Boc].
7-(4-フルオロベンジル)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-
6-オン塩酸塩(7)の合成:
CH2Cl2(5mL)中の化合物6(900mg,2.40mmol)の溶液に、H
Cl(ジエチルエーテル中の2M溶液,5mL)を0℃で窒素雰囲気下にて一滴ずつ添加
し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮
発性物質を真空下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて、
化合物7(659mg,粗製)を得て、その粗生成物をさらに精製することなく、次の工
程に使用した。
7-(4-フルオロベンジル)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-
6-オン(GK-1&GK-2)の合成:
EtOAc(50mL)中の化合物7(659mg,2.40mmol)の溶液に、飽
和NaHCO3水溶液(5mL)を0℃で一滴ずつ添加し、pH7~8に調整した。出発
原料を(TLCによって)消費した後、有機層をブラインで抽出し、洗浄し、Na2SO
4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、GK-1&GK-2の混合物(600mg,91%
)を得た。順相キラル分取HPLC精製によって、GK-1&GK-2の混合物(600
mg)を精製して、GK-1(202mg)を薄茶色の粘性液として、GK-2(160
mg)を薄茶色の粘性液として得た。
GK-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25-7.19(m,2H),7
.17-7.10(m,2H),5.66-5.57(m,2H),4.63-4.56
(m,1H),4.54-4.47(m,1H),4.22-4.13(m,1H),3
.94-3.85(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.77-2.69
(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.28-2.17(m,2H),1
.76-1.60(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 275.2[M++1]
HPLC:98.94%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IA(250×4.6mm)5μm
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH
A:B::80:20;流量:1.0mL/分
保持時間:7.037
GK-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.19(m,2H),7
.17-7.09(m,2H),5.70-5.54(m,2H),4.65-4.56
(m,1H),4.54-4.47(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3
.95-3.85(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.78-2.68
(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.27-2.17(m,2H),1
.78-1.59(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 275.2[M++1]
HPLC:98.57%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IA(250×4.6mm)5μm
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH
A:B::80:20;流量:1.0mL/分
保持時間:8.549
GL-1&GL-2の合成スキーム:
メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(1)
の合成:
メタノール(1L)中の(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
(SM)(100g,0.762mol)の攪拌懸濁液に、塩化チオニル(100mL,
1.372mol)を0℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温にし、16時間攪拌し
た。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗
生成物をEt2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物1(130g,93%)を白色
固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.57(br s,1H),4.51
-4.38(m,2H),3.76(s,3H),3.34(brd,J=4.3Hz,
2H),3.08(d,J=12.0Hz,1H),2.25-2.16(m,1H),
2.14-2.04(m,1H).
LCMS:m/z 145.9[M++1-HCl].
1-(t-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジ
カルボキシレート(2)の合成:
CH2Cl2(1.2L)中の化合物1(130g,0.716mol)の溶液に、E
t3N(301mL,2.14mol)を0℃で添加し、15分間攪拌した。Boc2O
(197mL,0.859mol)を0℃で一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を氷水(500mL)で希
釈し、CH2Cl2(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。30%EtOAc/n-ヘキサンで溶
出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物2(161g,
91%)を粘性の液体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.08(d,J=3.6Hz,1H
),4.28-4.17(m,2H),3.67-3.61(m,3H),3.44-3
.34(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.17-2.05(m,1H
),1.95-1.82(m,1H),1.41,1.31(2s,9H).
LCMS(ESI):m/z 145.9[(M++1)-Boc].
1-(t-ブチル)2-メチル4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3
)の合成:
CH2Cl2(100mL)中の化合物2(5g,20.3mmol)の攪拌溶液に、
デス・マーチン・ペルヨージナン(25.9g,61.15mmol)およびNaHCO
3(3.51g,40.7mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を
室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物をチオ
硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をブラインで
洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。10%EtOAc/n-ヘキサ
ンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物3(4g
,91%)を無色の油状粘性液として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.52(t,J=7.0Hz,1H),
4.83-4.70(m,2H),3.74(s,3H),3.73-3.69(m,1
H),3.34-3.28(m,1H),1.54(s,9H).
1-(t-ブチル)2-メチル4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレ
ート(4)の合成:
CH2Cl2(20mL)中の化合物3(4.5g,18.5mmol)の攪拌溶液に
、DAST(5.9g,37.1mmol)を0℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混
合物を0℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物
を氷水でクエンチし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をN
a2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。10%EtOAc/n-ヘキサンで溶出す
るカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物4(4g,81%)
を無色の油状粘性液として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.61-4.40(m,1H),3.9
3-3.71(m,5H),2.82-2.60(m,1H),2.55-2.37(m
,1H),1.47,1.43(2s,9H).
LCMS(ESI):m/z 166.1[(M++1)-Boc].
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-ブロモブト-2-エン-1-イル)-
4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5)の合成:
THF(30mL)中の化合物4(4g,15.1mmol)の攪拌溶液に、LiHM
DS(THF中で1M,18mL,18.0mmol)を-78℃にて窒素雰囲気下で添
加した。THF中のInt-A(3.8g,18.0mmol)の溶液を添加し、反応混
合物を-78℃で2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合
物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、室温で30分間攪拌し、EtOAc(
2×100L)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮
した。20%EtOAc/n-ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、
粗生成物を精製して、化合物5(2.5g,42%)を無色の油状粘性液として得た。
LCMS(ESI):m/z 298.1[(M++1)-Boc].
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-アミノブト-2-エン-1-イル)-
4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(6)の合成:
MeOH(2mL)中の化合物5(2.5g,6.29mmol)の溶液に、アンモニ
アのメタノール溶液(7N溶液,10mL)を室温にて密閉チューブ内で窒素雰囲気下に
て添加した。反応混合物を50℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消
費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。10%MeOH/CH2Cl2で溶出す
る中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物6(2g
,95%)を粘性の液体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.09-5.54(m,2H),4.2
5-3.70(m,7H),3.25-2.69(m,2H),2.66-2.47(m
,2H),1.45,1.44(2s,9H).
t-ブチル3,3-ジフルオロ-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク
-9-エン-1-カルボキシレート(7)の合成:
THF(15mL)中の化合物6(2g,5.97mmol)の攪拌溶液に、t-Bu
MgCl(THF中の1M溶液,17mL,17.0mmol)を0℃で窒素雰囲気下に
て添加した。反応混合物を室温にして、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって
)消費した後、反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(
2×100L)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮
した。5%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生
成物を精製して、化合物7(1.2g,66%)を濃厚な黄色の粘性液として得た。キラ
ル分取HPLC精製によって、化合物7(1.2g)を分離して、化合物7a(400m
g)を黄色の粘性液として、化合物7b(400mg)を黄色の粘性液として得た。
化合物7a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15-6.02(m,2H),5.9
4(br s,1H),4.21-3.73(m,3H),3.64-3.45(m,2
H),2.78-2.57(m,1H),2.50-2.24(m,2H),1.47(
br s,9H)
LCMS(ESI):m/z 303.0[M++1]
HPLC:95.76%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IE(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:5.959
化合物7b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.19-5.95(m,3H),4.2
1-3.81(m,3H),3.63-3.25(m,2H),2.77-2.56(m
,1H),2.53-2.28(m,2H),1.47(br s,9H)
LCMS(ESI):m/z 303.1[M++1]
HPLC:97.80%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IE(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:7.510
3,3-ジフルオロ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(
GL-1)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の化合物7a(300mg,0.99mmol)の溶液に
、TFA(0.38mL,4.96mmol)を0℃にて添加し、6時間攪拌した。反応
混合物を0℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合
物をNaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わ
せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl
2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、GL-1(17
1mg,85%)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(br s,1H),5.73
-5.64(m,1H),5.62-5.54(m,1H),3.88-3.77(m,
1H),3.71-3.61(m,1H),3.41(br s,1H),3.21-3
.01(m,2H),2.93-2.82(m,1H),2.43-2.28(m,2H
),2.21-2.08(m,1H)
LCMS(ESI):m/z 203.0[M++1]
HPLC:97.34%
キラルHPLC:98.09%
カラム:CHIRALPAK IA(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:7.630
3,3-ジフルオロ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(
GL-2)の合成:
CH2Cl2(1.2L)中の化合物7b(400mg,1.32mmol)の溶液に
、TFA(0.5mL,6.62mmol)を0℃にて添加し、6時間攪拌した。反応混
合物を0℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物
をNaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせ
た有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl2
で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、GL-2(174
mg,65%)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(br s,1H),5.73
-5.65(m,1H),5.63-5.53(m,1H),3.90-3.76(m,
1H),3.73-3.62(m,1H),3.40(br s,1H),3.22-3
.02(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.45-2.28(m,2H
),2.22-2.07(m,1H)
LCMS(ESI):m/z 203.0[M++1]
HPLC:98.82%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IA(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:6.987
GG-1&GG-2の合成スキーム:
化合物6およびInt-Aを合成する実験手順は、GP-1&GP-2合成の下で(そ
れぞれ化合物6およびInt-Aとして)捕捉されている。
1-アセチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GG-
1&GG-2)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の化合物6(1.5g,3.65mmol)の攪拌溶液に
、Et3N(0.56mL,5.63mmol)および無水酢酸(0.35mL,3.7
5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(T
LCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2C
l2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、GG-1&GG-
2の混合物(700mg,2バッチ)を黄色の半固形物として得た。キラル分取HPLC
精製によって、GG-1&GG-2の混合物(700mg)を精製して、GG-1(13
5mg)を無色の粘性液として、GG-2(160mg)を無色の粘性液として得た。
GG-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(br d,J=2.4Hz,
1H),6.09-5.94(m,2H),3.85-3.78(m,1H),3.57
-3.34(m,4H),2.03-1.94(m,2H),1.93-1.79(m,
6H)
LCMS(ESI):m/z 209.0[M++1]
HPLC:98.50%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALART SA(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン
移動相:B:EtOH:MeOH(50:50)
A:B::45:55;流量:0.7mL/分
保持時間:4.416
GG-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(br d,J=2.1Hz,
1H),6.10-5.94(m,2H),3.87-3.77(m,1H),3.57
-3.34(m,4H),2.02-1.94(m,2H),1.92-1.79(m,
6H)
LCMS(ESI):m/z 209.0[M++1]
HPLC:96.26%
キラルHPLC:98.83%
カラム:CHIRALART SA(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン
移動相:B:EtOH:MeOH(50:50)
A:B::45:55;流量:0.7mL/分
保持時間:4.873
GD-1&GD-2の合成スキーム:
化合物5を合成する実験手順は、GP-1&GP-2合成の下で(化合物5として)捕
捉されている。
t-ブチル7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エ
ン-1-カルボキシレート(6)の合成:
DMF(10mL)中の化合物5(2g,7.51mmol)の攪拌溶液に、NaH(
鉱油中の50%懸濁液,270mg,11.2mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加
し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.92mL
,15.03mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって
)消費した後、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、
化合物6(1.5g)を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン塩酸塩(7
)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の(1.5g,5.375mmol)の攪拌溶液に、HC
l(ジエチルエーテル中の2M溶液,10mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加し、応混
合物を室温で2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮発性物質を
減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物7(
1g,86%)を淡褐色の固形物として得た。
1-ベンジル-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-
オン(GD-1&GD-2)の合成:
MeOH(50mL)中の化合物7(1.9g,8.83mmol)の溶液に、パラホ
ルムアルデヒド(795mg,26.5mmol)、AcOH(0.15mL,2.65
mmol)およびNaCNBH3(1.66g,26.5mmol)を0℃で窒素雰囲気
下にて添加した。反応混合物を60℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって
)消費した後、室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。反応混合物を水(30mL)で
希釈し、10%MeOH/CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機層をNa2S
O4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl2を溶出するカラムク
ロマトグラフィーによって、残渣を精製して、GD-1&GD-2の混合物(1g)を濃
厚な液体として得た。GD-1&GD-2の混合物(1g)を逆相HPLCによって精製
し、続いてキラル分取HPLC精製によって分離して、GD-1(65mg)を濃厚な液
体として、GD-2(60mg)を濃厚な液体として得た。
GD-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.87-5.65(m,2H),4
.43-4.28(m,1H),3.79-3.65(m,1H),2.86(s,3H
),2.81-2.67(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.32-2
.21(m,4H),2.16-2.04(m,1H),1.78-1.48(m,3H
)
LCMS(ESI):m/z 195.0[M++1]
HPLC:99.40%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IG(250×4.6×5.0μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:14.940分
GD-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.86-5.67(m,2H),4
.40-4.26(m,1H),3.77-3.66(m,1H),2.86(s,3H
),2.81-2.65(m,2H),2.48-2.42(m,1H),2.31-2
.24(m,4H),2.12-2.06(m,1H),1.79-1.54(m,3H
)
LCMS(ESI):m/z 195.0[M++1]
HPLC:99.79%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IG(250×4.6×5.0μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:20.082分
GU-1&GU-2の合成スキーム:
化合物2を合成する実験手順は、化合物2としてGG-1およびGG-2の下で捕捉さ
れる。
1-(t-ブチル)2-メチル2-(シアノメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシ
レート(3)の合成:
THF(150mL)中の2(20.0g,93.4mmol)の攪拌溶液に、LiH
MDS(140mL,140mmol)を-78℃で添加し、30分間攪拌した。ブロモ
アセトニトリル(12.3mL,102mmol)を-78℃で添加し、次いで室温で4
時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を飽和NH4Cl
溶液(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた
有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し
て、粗生成物を得た。40%EtOAc/ヘキサンを用いてSiO2上でのカラムクロマ
トグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物3(15g,63%)を濃厚なオイ
ルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.64(m,3H),3.57-3
.46(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.26-3.09(m,5H
),2.25-2.16(m,2H),2.04-1.83(m,2H),1.37(m
,9H).
1-(t-ブチル)2-メチル2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1,2-ジカルボ
キシレート(4)の合成:
THFおよびMeOH(1:1,200mL)中の化合物3(5.0g,18.6mm
ol)の攪拌溶液に、ラネーニッケル(4.0g)を室温で添加し、H2雰囲気下にて5
0℃で48時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、セライトのパッド
を通して、反応混合物を濾過し、そのパッドをMeOH(50mL)で洗浄した。5%M
eOH/DCMを用いたSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精
製して、化合物4(2.5g,50%)を濃厚なオイルとして得た。
t-ブチル6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート
(5)の合成:
トルエン(100mL)中の化合物4(10.0g,36.9mmol)の攪拌溶液に
、DIPEA(7.7mL,44.2mmol)を添加し、反応混合物を加熱して36時
間還流した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて蒸発さ
せた。SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物5を
濃厚なオイルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(m,1H),3.40-3
.30(m,1H),3.25-3.09(m,3H),2.35-2.30(m,1H
),1.98-1.72(m,5H),1.42(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 263[M++Na].
1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(6):
DCM(7mL)中の5(1.5g,6.07mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ
酢酸(7mL)を添加し、室温で3時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、TFA塩として化合物を得た。得られた塩をTH
F(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(5mL)を添加し、次いで室温で5時間攪拌
した。SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物6を
濃厚なオイルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),3.20-3
.03(m,2H),3.01-2.97(m,1H),2.78-2.65(m,1H
),2.20-2.14(br s,1H),1.99-1.80(m,2H),1.7
8-1.60(m,4H).
LCMS(ESI):m/z 141.2[M++1].
1-イソブチリル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(7&8)の合成
:
DCM(10mL)中の6(0.5g,3.57mmol)の攪拌溶液に、DIPEA
(0.61mL)を添加し、続いて塩化イソブチル(0.3mL,2.85mmol)を
-78℃で添加し、同じ温度で10分間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。分取HPLCに続いてキラルHPLCによって
残渣を精製し、7(100mg)および8(100mg)を白色固形物として得た。
7:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),3.20-3
.03(m,2H),3.01-2.97(m,1H),2.78-2.65(m,1H
),2.20-2.14(br s,1H),1.99-1.80(m,2H),1.7
8-1.60(m,4H),0.96(t,J=6.6Hz,6H).
LCMS(ESI):m/z 211[M++1]
HPLC:99.56%
8:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(s,1H),3.65-3
.60(m,1H),3.45(q,J=9.0,7.8Hz,1H),3.33-3.
16(m,1H),3.11(q,J=8.5Hz,1H),2.01-1.78(m,
7H),0.96(t,J=6.6Hz,6H).
LCMS(ESI):m/z 211[M++1]
HPLC:99.78%
1,1’-(6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1,7-ジイル)ビ
ス(2-メチルプロパン-1-オン)(GU-1)の合成:
CH2Cl2(20mL)中の7(500g,2.38mmol)の攪拌溶液に、DI
PEA(0.41mL,2.38mmol)を添加し、続いて塩化イソブチリル(0.3
8mL,3.57mol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌した。出発原料を(TL
Cによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによる、SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、
残渣を精製して、オフホワイトの固形物としてGU-1の混合物(270mg,40%)
を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.82-3.66(m,2H),3
.61(quin,J=6.8Hz,1H),3.56-3.40(m,2H),2.6
7(spt,J=6.7Hz,1H),2.32-2.24(m,1H),2.11-1
.81(m,5H),1.05(dd,J=6.8,15.2Hz,6H),0.98(
dd,J=2.6,6.7Hz,6H)
LCMS(ESI):m/z 281.2[M++1]
HPLC:99.68%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm,5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::65:35;流量:1.0mL/分
保持時間:5.131分
1,1’-(6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1,7-ジイル)ビ
ス(2-メチルプロパン-1-オン)(GU-2)の合成:
CH2Cl2(20mL)中の8(500g,2.38mmol)の攪拌溶液に、DI
PEA(0.41mL,2.38mmol)を添加し、続いて塩化イソブチリル(0.3
8mL,3.57mol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌した。出発原料を(TL
Cによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによる、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製し
て、オフホワイトの固形物としてGU-2の混合物(230mg,35%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.81-3.66(m,2H),3
.61(quin,J=6.8Hz,1H),3.56-3.40(m,2H),2.6
7(spt,J=6.7Hz,1H),2.32-2.24(m,1H),2.10-1
.80(m,5H),1.05(dd,J=6.8,15.3Hz,6H),0.98(
dd,J=2.6,6.8Hz,6H)
LCMS(ESI):m/z 281.1[M++1]
HPLC:99.85%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm,5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::65:35;流量:1.0mL/分
保持時間:4.945分
CD&CEの合成スキーム:
メチルピペリジン-3-カルボキシレート塩酸塩(1)の合成:
メタノール(500mL)中のピペリジン-3-カルボン酸(SM)(50g,0.3
8mol)の攪拌溶液に、塩化チオニル(50mL,0.696mol)を0℃で窒素雰
囲気下にて一滴ずつ添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。出発原料を(T
LCによって)消費した後、反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下にて濃縮した。
粗生成物シロップをEt2Oで粉砕し、真空下で濃縮して、化合物1(60g,86%)
をオフホワイトの固形物として得た。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に
使用した。
1-(t-ブチル)3-メチルピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(2)の合成:
CH2Cl2(600mL)中の化合物1(60g,0.33mol)の攪拌溶液に、
Et3N(145mL,1.01mol)を0℃で添加し、10分間攪拌した。Boc2
O(92mL,0.41mol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した
。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を水(1L)でクエンチし、EtOA
c(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮
した。10%EtOAc/ヘキサンで溶出することによる、SiO2でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、化合物2(65g,81%)を白色固
形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.06-3.80(m,1H),3
.69-3.57(m,4H),3.21-2.82(m,2H),2.47-2.37
(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.69-1.52(m,2H),1
.42-1.28(m,10H).
LCMS(ESI):m/z 244.0[M+H]+.
1-(t-ブチル)3-メチル3-(2-シアノエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボ
キシレート(3)の合成:
THF(100mL)中の化合物2(10g,0.041mol)の攪拌溶液に、LD
A(THF中で2M,32mL,0.062mol)を一滴ずつ-78℃で添加した。反
応混合物を-40℃で1時間攪拌した。再び-78℃に冷却し、3-ブロモプロパンニト
リル(4.3mL,0.053mol)を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を飽和NH4Cl水溶液(
1L)でクエンチし、EtOAc(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンで
溶出することによる、SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製
して、化合物3(5.5g,45%)を白色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.80-3.68(m,1H),3
.63(s,3H),3.35(br d,J=3.6Hz,1H),3.18(br d
,J=13.3Hz,2H),2.47-2.39(m,2H),1.99-1.90(
m,1H),1.89-1.70(m,2H),1.58-1.45(m,3H),1.
39(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 297.1[M+H]+.
t-ブチル7-オキソ-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレ
ート(4)の合成:
メタノール(50mL)中の化合物3(5g,0.016mol)の攪拌溶液に、ラネ
ーニッケル(5g)およびアンモニアのメタノール溶液(10mL)を室温で添加した。
H2雰囲気(バルーン圧)下にて16時間、反応混合物を攪拌した。出発原料を(TLC
によって)消費した後、セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをメタノ
ール(100mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下にて濃縮した。5%MeOH/C
H2Cl2で溶出することによるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生
成物を精製して、白色の固形物として化合物4の混合物(4g,88%)を得た。キラル
分取HPLC精製によって、化合物4の混合物(3.2g)を分離して、化合物4-F1
(1.2g)をオフホワイトの固形物として、化合物4-F2(1.2g)をオフホワイ
トの固形物として得た。
化合物4-F1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(br s,1H),4.02
-3.72(m,2H),3.10(br d,J=4.6Hz,2H),3.02-2
.83(m,1H),2.71-2.56(m,1H),1.96(br s,1H),
1.69(br s,3H),1.56-1.33(m,13H).
LCMS(ESI):m/z 269.1[M+H]+.
化合物4-F2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(br s,1H),4.01
-3.73(m,2H),3.10(br d,J=4.6Hz,2H),3.03-2
.84(m,1H),2.70-2.56(m,1H),1.96(br s,1H),
1.69(br s,3H),1.56-1.35(m,13H).
LCMS(ESI):m/z 269.1[M+H]+.
2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン(CD)の合成:
CH2Cl2(15mL)中の化合物4-F1(1.2g,0.004mol)の攪拌
溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,20mL)を0℃で窒素雰囲気下にて
添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾
燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(20mL,1:1)に溶解し、NaHC
O3(300mg)を0℃で少量ずつ添加し、pHを9~10に調整した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2で溶出することによ
る、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、CD(3
00mg)をオフホワイトの固形物として得た。
CD:
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22(br s,1H),3.31
(br s,1H),3.12-3.01(m,2H),2.73(br d,J=12.
8Hz,2H),2.55(br d,J=12.8Hz,1H),2.48-2.41
(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1
.56-1.48(m,1H),1.44-1.34(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 169.0[M+H]+
HPLC:99.87%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IG(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:15.663分
2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン(CE)の合成
CH2Cl2(10mL)中の化合物4-F2(1.2g,0.004mol)の攪拌
溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,20mL)を0℃で窒素雰囲気下にて
添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾
燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(20mL,1:1)に溶解し、NaHC
O3(300mg)を0℃で少量ずつ添加し、pHを9~10に調整した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2で溶出することによ
る、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、CE(3
00mg)をオフホワイトの固形物として得た。
CE
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(br s,1H),3.32
(br s,1H),3.12-3.01(m,2H),2.74(br d,J=12.
5Hz,2H),2.55(br d,J=12.5Hz,1H),2.48-2.40
(m,1H),2.00-1.86(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1
.56-1.46(m,1H),1.44-1.31(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 169.0[M+H]+
HPLC:97.51%
キラルHPLC:99.77%
カラム:CHIRALPAK IG(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:17.258分
CF&CGの合成スキーム
化合物2を合成する実験手順は、化合物2としてCD&CEの下で捕捉される。
1-(t-ブチル)3-メチル3-(4-ブロモブトイル)ピペリジン-1,3-ジカル
ボキシレート(3)の合成:
THF(100mL)中の化合物2(10g,0.041mol)の攪拌溶液に、Li
HMDS(THF中の1.0M溶液,61.7mL,0.061mol)を一滴ずつ-7
8℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応温度を-20℃に上昇させ、1時間攪拌した。再
び-78℃に冷却し、1,4-ジブロモブタン(7.4mL,0.061mol)を一滴
ずつ添加した。反応混合物を0℃にし、3時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)
消費した後、反応を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2
×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、減圧下にて濃縮した。10%EtOAc/ヘキサンで溶出することによるSiO2で
のカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物3(9g,58%)
を無色の濃厚な液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.77(br d,J=13.3Hz
,1H),3.61(s,3H),3.51(t,J=6.7Hz,2H),3.44-
3.35(m,1H),3.12(br d,J=11.6Hz,2H),2.00-1
.89(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.55-1.40(m,5H
),1.38(s,9H),1.31-1.21(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 378.3[M]+.
1-(t-ブチル)3-メチル3-(4-アミノブトイル)ピペリジン-1,3-ジカル
ボキシレート(4)の合成:
窒素雰囲気下にて密閉チューブ内で、メタノール(90mL)中の化合物3(9g,0
.023mol)の攪溶液に、アンモニアのメタノール溶液(7M溶液,90mL)を室
温で添加した。反応混合物を70℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)
消費した後、室温に冷却し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。5%MeOH/CH2
Cl2で溶出することによるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物
を精製して、化合物4(5g,66%)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.08(br d,J=4.6Hz,
2H),3.78(br d,J=10.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.
41(br s,1H),3.10(br d,J=13.3Hz,2H),2.74(t
,J=7.5Hz,2H),2.01-1.89(m,1H),1.54-1.41(m
,7H),1.38(s,9H),1.25-1.10(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 315.3[M+H]+.
t-ブチル7-オキソ-2,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-2-カルボキシレー
ト(5)の合成:
THF(50mL)中の化合物4(5g,0.015mol)の攪拌溶液に、t-Bu
MgCl(THF中の1M溶液,47.7mL,0.047mol)を0℃で一滴ずつ添
加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した
後、反応を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×500
mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧
下にて濃縮した。60%EtOAc/ヘキサンで溶出することによるSiO2でのカラム
クロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物5(3g,68%)をオフホ
ワイトの固形物として得た。キラル分取HPLC精製によって化合物5の混合物(3g)
を分離して、化合物5-F1(1g)をオフホワイトの固形物として、化合物5-F2(
1g)をオフホワイトの固形物として得た。
LCMS(ESI):m/z 283.1[M+H]+.
2,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-7-オン(CF)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の化合物5-F1(1g,0.003mol)の攪拌溶液
に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,20mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加
した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後
、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾燥さ
せた。得られた生成物をMeOH:THF(20mL,1:1)に溶解し、NaHCO3
(200mg)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に調整した。反応混合物を濾
過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2で溶出することによる
塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、オフホワイト
の半固形物としてCF(300mg)を得た。
CF
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(br s,1H),3.19
-3.08(m,1H),3.03-2.92(m,2H),2.69-2.59(m,
2H),2.23(br d,J=12.8Hz,1H),2.03(br s,1H),
1.75-1.58(m,3H),1.52-1.21(m,7H)
LCMS(ESI):m/z 183.1[M+H]+
HPLC:98.20%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IG(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH:MeOH(50:50)
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:35.144分
2,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-7-オン(CG)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の化合物5-F2(1g,0.003mol)の攪拌溶液
に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,20mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加
した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後
、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾燥さ
せた。得られた生成物をMeOH:THF(20mL,1:1)に溶解し、NaHCO3
(200mg)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に調整した。反応混合物を濾
過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2で溶出することによる
SiO2での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、
オフホワイトの半固形物としてCG(300mg)を得た。
CG
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(br s,1H),3.21
-3.08(m,1H),3.05-2.89(m,2H),2.66-2.58(m,
2H),2.23(br d,J=12.8Hz,1H),2.03(br s,1H),
1.72-1.58(m,3H),1.53-1.21(m,7H)
LCMS(ESI):m/z 183.0[M+H]+
HPLC:96.95%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IG(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH:MeOH(50:50)
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:28.833分
AX&AYの合成スキーム:
メチルピペリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(1)の合成:
メタノール(800mL)中のピペリジン-2-カルボン酸(SM)(100g,0.
775mol)の攪拌溶液に、塩化チオニル(115mL,1.55mol)を0℃で窒
素雰囲気下にて一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(
TLCによって)消費した後、揮発性物質を減圧下にて濃縮した。粗生成物をヘキサンで
粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物1(140g)を無色の液体として得た。この生成
物は、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(br s,1H),9.37
(br s,1H),4.06(br s,1H),3.75(s,3H),3.21(b
r d,J=12.4Hz,1H),2.88(br d,J=7.7Hz,1H),2.
06(br d,J=12.0Hz,1H),1.78-1.61(m,4H),1.6
0-1.47(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 144.0[M+H]+.
1-(t-ブチル)2-メチルピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)の合成:
CH2Cl2(1L)中の化合物1(70g,0.389mol)の攪拌溶液に、Et
3N(140mL,0.972mol)を0℃でゆっくりと添加し、15分間攪拌した。
Boc2O(107mL,0.467mol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16
時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応をCH2Cl2(2L)
で希釈し、水(1L)およびブライン(1L)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥
させ、減圧下にて濃縮して、無色の液体として化合物2(80g,84%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.79-4.57(m,1H),3
.81(br d,J=12.5Hz,1H),3.67(s,3H),2.98-2.
69(m,1H),2.04(br s,1H),1.64-1.57(m,3H),1
.39,1.36(2s,9H),1.33-1.24(m,1H),1.17-1.0
4(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 144.0[M-Boc+H]+.
1-(t-ブチル)2-メチル2-(3-ブロモプロピル)ピペリジン-1,2-ジカル
ボキシレート(3)の合成:
THF(250mL)中のDIPA(36mL,0.257mol)の攪拌溶液に、n
-BuLi(117mL,0.257mol)を-78℃にて窒素雰囲気下で一滴ずつ添
加した。反応混合物を-10℃で1時間攪拌した。再び-78℃に冷却し、化合物2(2
5g,0.102mol)を添加し、-30℃で1時間攪拌した。再び-78℃に冷却し
、1,3-ジブロモプロパン(21mL,0.205mol)を添加した。反応混合物を
室温に戻し、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を飽和
NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×500mL)で抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した
。10%EtOAc/ヘキサンで溶出することによるSiO2でのカラムクロマトグラフ
ィーによって粗生成物を精製して、無色の液体として化合物3(10g,27%)を得た
。
LCMS(ESI):m/z 266.2[M-Boc+H]+.
1-(t-ブチル)2-メチル2-(3-アミノプロピル)ピペリジン-1,2-ジカル
ボキシレート(4)の合成:
メタノール(30mL)中の化合物3(10g,0.027mol)の溶液に、窒素雰
囲気下の密閉チューブ内でアンモニアのメタノール溶液(7M溶液,100mL)を添加
した。反応混合物を50℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した
後、室温に冷却し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。2%MeOH/CH2Cl2で
溶出することによるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して
、粘着性の固形物として化合物4(2.6g,31%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(br s,2H),3.75
(br d,J=12.5Hz,1H),3.61(s,3H),3.04-2.89(
m,1H),2.78(t,J=7.6Hz,2H),2.04-1.78(m,2H)
,1.65-1.47(m,8H),1.35(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 300.2[M]+.
t-ブチル7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-カルボキシレ
ート(5)の合成:
THF(26mL)中の化合物4(2.6g,8.66mmol)の攪拌溶液に、t-
BuMgCl(THF中の1M溶液,43.6mL,43.6mmol)を0℃にて一滴
ずつ添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、反応を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×5
00mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、
減圧下にて濃縮した。2% 10%MeOH/CH2Cl2で溶出することによるSiO
2でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、淡黄色の粘着性固形物と
して化合物5の混合物(1.5g,65%)を得た。キラル分取HPLC精製によって、
化合物5の混合物(1.5g)を分離して、オフホワイトの固形物として化合物5-F1
(640mg)を、オフホワイトの固形物として化合物5-F2(604g)を得た。
化合物5-F1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(br s,1H),3.75
-3.53(m,1H),3.22-2.95(m,3H),2.03(br d,J=
12.5Hz,1H),1.93-1.64(m,5H),1.61-1.39(m,4
H),1.36(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 269.1[M+H]+.
化合物5-F2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(br s,1H),3.74
-3.53(m,1H),3.24-2.96(m,3H),2.03(br d,J=
12.8Hz,1H),1.91-1.64(m,5H),1.62-1.41(m,4
H),1.36(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 537.4[2M+H]+.
1,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-7-オン(AX)の合成:
CH2Cl2(2.5mL)中の化合物5-F1(640mg,2.38mol)の攪
拌溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,12mL)を0℃で窒素雰囲気下に
て添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾
燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(10mL,1:1)に溶解し、NaHC
O3(741mg,8.82mmol)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に調
整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによるSiO2での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって
粗生成物を精製して、AX(206mg)をオフホワイトの固形物として得た。
AX
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(br s,1H),3.16
-2.97(m,2H),2.83-2.73(m,1H),2.62-2.53(m,
1H),2.00-1.82(m,2H),1.79-1.37(m,8H),1.34
-1.19(m,1H)
LCMS(ESI):m/z 169.0[M+H]+
HPLC:99.47%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:16.099分
1,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-7-オン(AY)の合成:
CH2Cl2(2.5mL)中の化合物5-F2(604mg,2.25mol)の攪
拌溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,12mL)を0℃で窒素雰囲気下に
て添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾
燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(10mL,1:1)に溶解し、NaHC
O3(992mg,11.8mmol)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に調
整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによるSiO2での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって
粗生成物を精製して、AY(306mg)をオフホワイトの固形物として得た。
AY
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(br s,1H),3.18
-2.98(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.61-2.53(m,
1H),1.96-1.81(m,2H),1.78-1.37(m,8H),1.33
-1.19(m,1H)
LCMS(ESI):m/z 169.1[M+H]+
HPLC:98.87%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:11.221分
AZ&BAの合成スキーム:
化合物2を合成する実験手順は、化合物2としてAX&AYの下で捕捉される。
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-ブロモブト-2-エン-1-イル)ピ
ペリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)の合成:
THF(240mL)中の化合物2(24g,0.1mol)の溶液に、LDA(TH
F中の1M,150mL,0.15mol)を-78℃で一滴ずつ添加し、1時間攪拌し
た。(Z)-1,4-ジブロモブト-2-エン(32g,0.15mol)を一滴ずつ添
加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した
後、反応を飽和NH4Cl水溶液(1L)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で
抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。15%Et
OAc/ヘキサンで溶出することによるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって
粗生成物を精製して、化合物3(13g,35%)を淡黄色の液体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.85-5.76(m,1H),5
.72-5.62(m,1H),3.76-3.65(m,2H),3.63(s,3H
),3.11-2.96(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.76-2
.63(m,1H),1.86-1.45(m,7H),1.35(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 277.0[M-Boc+H]+.
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-アミノブト-2-エン-1-イル)ピ
ペリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)の合成:
メタノール(25mL)中の化合物3(11.5g,0.031mol)の溶液に、窒
素雰囲気下の密閉チューブ内で、アンモニアのメタノール溶液(7M溶液,100mL)
を添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。6%MeOH/CH2Cl2で溶出するこ
とによるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物4
(7g,73%)を淡黄色の液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83(br s,2H),5.81
-5.67(m,1H),5.64-5.38(m,1H),3.71(br d,J=
11.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.58-3.40(m,2H),3.
01(br s,1H),2.82-2.78(m,1H),2.65-2.58(m,
1H),1.87-1.43(m,6H),1.35(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 313.3[M+H]+.
t-ブチル7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[5.6]ドデク-10-エン-1-カル
ボキシレート(5)の合成:
THF(20mL)中の化合物4(7g,0.022mol)の攪拌溶液に、t-Bu
MgCl(THF中の1M溶液,112mL,0.112mol)を0℃で一滴ずつ添加
した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後
、反応を0℃の飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×5
00mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、
減圧下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Cl2で溶出することによるSiO2でのカ
ラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物5(4.2g,67%)を
淡黄色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(br d,J=4.4Hz,
1H),6.00-5.66(m,2H),3.78(br d,J=16.7Hz,1
H),3.52(br s,1H),3.30-3.21(m,1H),3.10-2.
90(m,2H),2.18(br d,J=16.1Hz,1H),1.83-1.6
8(m,1H),1.66-1.46(m,4H),1.42-1.32(m,10H)
.
LCMS(ESI):m/z 181.2[M-Boc+H]+.
t-ブチル7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシレー
ト(6)の合成:
MeOH(50mL)中の化合物5(2.5g,8.92mmol)の攪拌溶液に、1
0%Pd/C(湿量50%,2g)を室温で添加し、H2雰囲気(バルーン圧)下にて1
6時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、セライトのパッドを通して
、反応混合物を濾過し、パッドをMeOH(100mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃
縮し、乾燥させて、オフホワイトの固形物として混合物化合物6(1.4g,56%)を
得た。キラル分取HPLC精製によって、化合物6の混合物(1.4g)を分離して、化
合物6-F1(620mg)をオフホワイトの固形物として、化合物6-F2(620g
)をオフホワイトの固形物として得た。
化合物6-F1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(br s,1H),3.66
-3.60(m,1H),3.22-3.08(m,1H),3.04-2.80(m,
2H),2.44-2.34(m,1H),1.90-1.73(m,1H),1.69
-1.40(m,10H),1.37(s,9H)
LCMS(ESI):m/z 565.4[2M+H]+.
化合物6-F2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(br s,1H),3.66
-3.60(m,1H),3.25-3.07(m,1H),3.03-2.79(m,
2H),2.44-2.33(m,1H),1.91-1.74(m,1H),1.68
-1.41(m,10H),1.37(s,9H)
LCMS(ESI):m/z 565.5[2M+H]+.
1,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-7-オン(AZ)の合成:
CH2Cl2(2.5mL)中の化合物6-F1(520mg,1.84mmol)の
攪拌溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,12mL)を0℃で窒素雰囲気下
にて添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて
乾燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(10mL,1:1)に溶解し、NaH
CO3(809mg,9.63mmol)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に
調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによるSiO2での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって
粗生成物を精製して、AZ(312mg)を薄茶色の液体として得た。
AZ
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(br s,1H),3.72
-3.50(m,1H),2.97-2.80(m,1H),2.79-2.69(m,
1H),2.00-1.75(m,3H),1.73-1.40(m,6H),1.38
-1.19(m,4H),1.15-1.02(m,1H)
LCMS(ESI):m/z 183.0[M+H]+
HPLC:99.82%
キラルHPLC:96.71%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:8.826分
1,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-7-オン(BA):
CH2Cl2(2.5mL)中の化合物6-F2(520mg,1.84mmol)の
攪拌溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,10mL)を0℃で窒素雰囲気下
にて添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて
乾燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(10mL,1:1)に溶解し、NaH
CO3(809mg,9.63mmol)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に
調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精
製して、BA(295mg)を薄茶色の半固形物として得た。
BA
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(br s,1H),3.70
-3.51(m,1H),2.98-2.82(m,1H),2.80-2.68(m,
1H),2.59-2.52(m,1H),1.98-1.75(m,2H),1.73
-1.43(m,6H),1.40-1.21(m,4H),1.18-1.02(m,
1H)
LCMS(ESI):m/z 183.0[M+H]+
HPLC:99.26%
キラルHPLC:95.10%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:13.346分
GA&AU-1の合成スキーム:
(3R,7aS)-3-(トリクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,
2-c]オキサゾール-1-オン(1)の合成:
クロロホルム(1000mL)中の化合物SM-1(100g,0.869mol)の
攪拌溶液に、クロラール(172.1g,1.04mol)を添加し、反応混合物を65
℃で16時間攪拌した(ディーンスターク装置を使用して)。出発原料を(TLCによっ
て)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をエタノールで再結晶化し、白
色の固形物として化合物1(100g,47%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.23(s,1H),4.11-4
.08(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.13-3.07(m,1H
),2.20-2.18(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.92-1
.88(m,1H),1.75-1.70(m,1H).
(3R,7aR)-7a-((Z)-4-ブロモブト-2-エン-1-イル)-3-(ト
リクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-
オン(2)の合成:
THF(400mL)中の化合物1(40.0g,0.163mol)の攪拌溶液に、
LDA(THF中の2M溶液,122.9mL,0.245mol)を-78℃で添加し
、同じ温度で20分間攪拌した。Int-A(69.8g,0.327mmol)を-7
8℃で反応混合物に一滴ずつ添加し、同じ温度で4時間攪拌した。出発原料を(TLCに
よって)消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×4
00mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO
4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって、残渣を精製して、オイルとして化合物2(30g,48%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.01-5.94(m,1H),5
.80-5.40(m,1H),5.01(s,1H),4.09-4.04(m,1H
),4.0-3.96(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.80-2.
59(m,2H),2.26-2.16(m,1H),2.06-1.90(m,2H)
.
(R)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GA)の合成
:
MeOH(20mL)中の化合物2(15g,0.039mol)の攪拌溶液に、アン
モニアのメタノール溶液(100mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加し、室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し
た。残渣を2M HCl水溶液に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。固体のNaOHを添加
して、水層を塩基性化(pH約12)し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2S
O4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し
て、淡黄色の固形物として化合物GA(3.0g,45%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),5.70-5
.54(m,2H),3.80-3.59(m,2H),3.26-3.14(m,1H
),2.76(d,J=6.9Hz,2H),2.21-2.00(m,3H),1.7
8-1.52(m,3H).
LCMS(ESI):m/z 167[M+H]+.
HPLC:95.4%.
(S)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-6-オン(AU-1)の合成:
MeOH(20mL)およびEtOAc(10mL)中の化合物GA(0.5g,3.
01mmol)の攪拌溶液に、10%Pd/C(湿量50%,50mg)を室温で添加し
、H2雰囲気(バルーン)下にて12時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、MeOH(50mL)で洗浄
した。濾液を減圧下にて濃縮した。コンビフラッシュ(combiflash)クロマト
グラフィーによって残渣を精製して、化合物AU-1(200mg,40%)をオフホワ
イトの固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(br s,1H),3.25
-3.03(m,2H),3.02-2.99(m,1H),2.85-2.80(m,
1H),2.64-2.58(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.77
-1.47(m,8H),1.45-1.23(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 169[M+H]+.
HPLC:97.41%.
(Z)-1,4-ジブロモブト-2-エン(A)の合成:
ACN(500mL)中のトリフェニルホスファン化合物(100g,0.381mo
l)の攪拌溶液に、臭素(19mL,0.381mol)を0℃で一滴ずつ添加し、同じ
温度で1時間攪拌した。その後、(Z)-ブト-2-エン-1,4-ジオール(15g,
0.381mol)を添加し、反応混合物を50℃で4時間加熱した。出発原料を(TL
Cによって)消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、Et2O(3×
300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2S
O4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物A(26g,粗製)を濃厚なオイルとして
得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.03-5.86(m,2H),4
.06-3.95(m,4H).
EV-1、EV-2、EU-1&EU-2の合成スキーム
1-(t-ブチル)2-メチル2-(2-シアノエチル)ピロリジン-1,2-ジカルボ
キシレート(1)の合成:
THF(150mL)中の1-(t-ブチル)2-メチル(S)-ピロリジン-1,2
-ジカルボキシレート(SM)(10.0g,46.7mmol)の攪拌溶液に、LiH
MDS(THF中の1M溶液,70mL,70.0mmol)を-78℃で添加し、3-
ブロモプロパンニトリル(6.8mL,51.4mmol)を一滴ずつ添加し、室温で1
6時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を飽和NH4C
l溶液(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮
した。SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物1(6.
0g,37%)を濃厚なオイルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.69(s,3H),3.44(d
d,J=10.8,5.8Hz,4H),3.33-3.28(m,2H),2.19-
1.85(m,4H),1.39(s,9H).
1-(t-ブチル)2-メチル2-(3-アミノプロピル)ピロリジン-1,2-ジカル
ボキシレート(2)の合成:
MeOH(100mL)およびTHF(100mL)中の化合物1(15.0g,55
.9mmol)の攪拌溶液に、ラネーニッケル(7.05g,167mmol)を室温で
添加し、H2雰囲気下にて50℃で56時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消
費した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、MeOH(50mL)で洗
浄した。濾液を減圧下にて濃縮して、化合物2(15.0g,粗製)を濃厚なオイルとし
て得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.22-4.06(m,1H),3
.66-3.43(m,2H),3.42-3.22(m,3H),3.16(s,3H
),2.79-2.70(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.01-1
.97(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.69-1.57(m,1H
),1.39-1.35(m,3H),1.16(s,9H).
t-ブチル6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート
(EV-1&EV-2)の合成:
THF(100mL)中の化合物3(8.0g,27.9mmol)の攪拌溶液に、t
-BuOK(8.0g,27.9mmol)を0℃で添加し、15分間攪拌した。反応混
合物を室温で5時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を
NH4Cl溶液(150mL)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に
て濃縮した。SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物E
V-1&EV-2の混合物(0.8g)を無色の固形物として得た。分取HPLCに続い
てキラルHPLCによって混合物を精製して、無色の固形物としてEV-1(220mg
)、および無色の固形物としてEV-2(220mg)を得た。
EV-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.40-7
.35(m,1H),3.38(dd,J=8.5,5.0Hz,1H),3.27-3
.20(m,2H),3.20-3.05(m,5H),2.19-2.07(m,3H
),1.35および1.34(2s,9H).
HPLC:97.32%.
EV-2
:δ7.54(s,1H),7.40-7.35(m,1H),3.38(dd,J=8
.5,5.0Hz,1H),3.27-3.20(m,1H),3.20-3.05(m
,2H),2.19-1.61(m,8H),1.35および1.34(2s,9H).
HPLC:95.94%.
1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-オン(EU-1)の合成:
CH2Cl2(5mL)中のEV-1(0.22g,0.87mmol)の攪拌溶液に
、TFA(0.15mL,1.04mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し
、得られた粗生成物をDIPEAでクエンチした。SiO2でのカラムクロマトグラフィ
ーによって粗生成物を精製して、EU-1(0.10g,75%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(br s,1H),8.11
(s,1H),3.23-3.17(m,4H),2.05-1.74(m,8H).L
CMS(ESI)m/z=154.95[M+H]+.
HPLC:97.48%.
1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-オン(EU-2)の合成:
CH2Cl2(5mL)中のEV-2(0.22g,0.87mmol)の攪拌溶液に
、TFA(0.11mL,1.04mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し
、得られた粗生成物をDIPEAでクエンチした。カラムクロマトグラフィーによって粗
生成物を精製して、EU-2(0.08g,60%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(br s,1H),7.98
(s,1H),3.32-3.12(m,6H),2.03-1.76(m,6H).L
CMS(ESI)m/z=154.85[M+H]+.
HPLC:92.48%.
AU-2の合成スキーム
(3S,7aR)-3-(トリクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,
2-c]オキサゾール-1-オン(1)の合成:
クロロホルム(100mL)中のD-プロリン(SM1)(5g,43.4mmol)
の攪拌溶液に、クロラール(8.5g,52.1mmol)を添加し、反応混合物を65
℃で16時間攪拌した(ディーンスターク装置を使用して)。出発原料を(TLCによっ
て)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。エタノール中で再結晶化して、化合
物1(4g,38%)を白色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.16(s,1H),4.18-4
.10(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.15-3.09(m,1H
),2.27-2.18(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.97-1
.92(m,1H),1.79-1.73(m,1H).
(3S,7aS)-7a-((Z)-4-ブロモブト-2-エン-1-イル)-3-(ト
リクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-
オン(2)の合成:
THF(40mL)中の化合物1(3.7g,15.13mmol)の攪拌溶液に、L
DA(THF中の2M溶液,22.6mL,22.6mmol)を-78℃で添加し、同
じ温度で20分間攪拌した。Int-A(4.7g,22.6mmol)を-78℃で反
応混合物に一滴ずつ添加し、同じ温度で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)
消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×200mL
)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥
させ、減圧下にて濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
、残渣を精製して、濃厚なオイルとして化合物2(3.8g,67.8%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 376[M+H]+.
(S)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(3)の合成:
MeOH(20mL)中の化合物2(3.5g,9.35mmol)の攪拌溶液に、ア
ンモニアのメタノール溶液(20mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加し、室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、次いで蒸発させて、残渣が生じ
、それを2M HCl水溶液に溶解した。酸性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで固体のN
aOHを添加して、塩基性(pH12)にした。ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4
で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって残渣
を精製して、淡黄色の半固形物として化合物3(0.3g,20%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 167[M+H]+.
(R)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-6-オン(AU-2)の合成:
MeOH(2mL)およびEtOAc(2mL)中の化合物3(0.15g,0.9m
mol)の攪拌溶液に、10%Pd/C(20mg)を室温で添加し、H2雰囲気(バル
ーン)下にて4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、セライトのパ
ッドを通して、反応混合物を濾過し、MeOH(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下に
て濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物AU-2(
120mg,80%)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(br s,1H),3.10
-3.03(m,2H),3.02-2.99(m,1H),2.86-2.80(m,
1H),2.08-2.01(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.81
-1.54(m,8H),1.40-1.23(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 169[M+H]+.
HPLC:95.08%.
(Z)-1,4-ジブロモブト-2-エン(Int-A)の合成:
アセトニトリル(500mL)中のトリフェニルホスフィン(100g,0.381m
ol)の攪拌溶液に、臭素(19mL,0.381mol)を0℃で一滴ずつ添加し、同
じ温度で1時間攪拌した。その後、(Z)-ブト-2-エン-1,4-ジオール(SM-
2)(15g)を添加し、反応混合物を50℃で4時間加熱した。出発原料を(TLCに
よって)消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、Et2O(3×30
0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4
で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、Int-A(26g,粗製)を濃厚なオイルとして得
た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.03-5.86(m,2H),4
.06-3.95(m,4H).
EI-1&EI-2の合成スキーム:
シクロヘプタノンオキシム(1)の合成:
エタノール(200mL)中のシクロヘプタノン(SM)(20g,178.3mmo
l)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14.9g,213.9mmol)を添
加し、次いで加熱して1時間還流した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応
混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物を水(200mL)
で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で
乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物1(15.5g,68%)をオフホワイトの固形
物として得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ10.24(br s,1H),2
.40(t,J=5.5Hz,2H),2.28(t,J=5.5Hz,2H),1.6
0-1.40(m,8H).
LCMS(m/z):128[M+H]+.
アゾカン-2-オン(2)の合成:
o-キシレン(63mL)中の化合物1(10.5g,82.5mmol)の溶液に、
ポリリン酸(15mL)を添加した。反応混合物を120℃に加熱し、1時間攪拌した。
出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を室温に戻し、o-キシレンをデ
カンテーションによって除去した。粗生成物を冷水(20mL)で希釈し、CH2Cl2
(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて
濃縮して、化合物2(9.5g,90%)を赤褐色の濃厚なシロップとして得て、それを
さらに精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.12(d,J=3.6Hz,1
H),3.19-3.15(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.62-
1.59(m,2H),1.51-1.43(m,6H).
LCMS(ESI):m/z 128.1[M+H]+
3,3-ジクロロアゾカン-2-オン(3)の合成:
CH2Cl2(19mL)中の化合物2(9.5g,74.6mmol)の溶液に、ト
ルエン(76mL)およびPCl5(31.1g,149.3mmol)を室温にて窒素
雰囲気下で添加した。反応混合物を加熱して、2時間還流し、攪拌した。出発原料を(T
LCによって)消費した後、反応混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させ
た。粗生成物を氷水(50mL)およびアセトン(30mL)で希釈した。NaHCO3
水溶液を添加し、pHを8に調整し、次いで反応混合物をCH2Cl2(2×100mL
)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。20%
EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、得られ
た粗生成物を精製して、化合物3(6.7g,46%)を白色の固形物として得た。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ7.92(s,1H),3.41
(br s,2H),2.78(s,2H),1.70-1.60(m,4H),1.4
2-1.23(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 196.1[M+H]+.
3-クロロアゾカン-2-オン(4)の合成:
メタノール(39mL)中の化合物3(2.6g,13.2mmol)の攪拌溶液に、
酢酸(7.8mL)、酢酸ナトリウム(3g,36.5mmol)および10%Pd/C
(650mg)を室温にて窒素雰囲気下で添加した。H2雰囲気下にて室温で、反応混合
物を2時間攪拌した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、揮発性物質を減
圧下にて蒸発させた。NaHCO3水溶液を添加し、pHを8に調整し、次いで反応混合
物をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥さ
せ、減圧下にて濃縮して、化合物4(2.1g,粗製)を得て、それをさらに精製するこ
となく、次の工程に使用した。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ7.68(s,1H),5.15
-5.12(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.08-3.04(m,
1H),2.07-2.01(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.68
-1.62(m,4H),1.48-1.40(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 162.1[M+H]+.
1-(t-ブトキシカルボニル)アゼパン-2-カルボン酸(5)の合成:
1,4-ジオキサン(16mL)中の化合物4(1.6g,9.9mmol)の攪拌溶
液に、NaOH(3.56g,89.1mmol)を添加し、次いで加熱して16時間還
流した。反応混合物を0℃に冷却し、水(8mL)およびBoc2O(4.3mL,19
.8mmol)を添加し、5時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、
反応を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(1×10mL)で抽出した。2N HC
lで水層のpHを2に調整し、次いで反応混合物をCH2Cl2(2×50mL)で抽出
した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、粗製化合物5(
1.49g,粗製)を無色の濃厚なシロップとして得て、それをさらに精製することなく
、次の工程に使用した。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ12.56(br s,1H),4
.35-4.32(m,1H),3.74-3.64(m,2H),2.98-2.87
(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.46-1.34(m,4H),1
.34(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 241.8[M-H]+.
1-(t-ブチル)2-メチルアゼパン-1,2-ジカルボキシレート(6)の合成:
アセトニトリル(14mL)中の化合物5(1.4g,5.7mmol)の攪拌溶液に
、K2CO3(2.38g,17.2mmol)およびMeI(0.72mL,11.5
mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温にし、16時間攪拌し
た.出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を水(20mL)で希釈し、EtO
Ac(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に
て濃縮した。10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって、得られた粗生成物を精製して、化合物6(720mg,49%)を無色の濃
厚なシロップとして得た。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ4.47-4.44(m,1H)
,3.62(s,3H),3.06-2.91(m,2H),2.21-2.08(m,
2H),1.76-1.60(m,6H),1.33(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 158.2[M-Boc+H]+.
t-ブチル1-オキソ-2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-5-カルボキシレート
(EI-1&EI-2)の合成:
THF(7.6mL)中の化合物6(760mg,2.9mmol)の攪拌溶液に、パ
ラホルムアルデヒド(106mg,3.5mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した
。反応混合物を-78℃に冷却し、LiHMDS(8.8mL,8.8mmol)を添加
し、室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を水(10
mL)でクエンチし、tOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×
15mL)に続いてブライン溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で
乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、それを、40%EtOAc/ヘキサンで溶出するこ
とによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固形物としてEI-1&E
I-2のラセミ混合物(450mg,60%)を得た。ラセミ体をキラルHPLC精製に
よって分離し、EI-1を150mg、EI-2を160mg得た。
EI-1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H),3.67
-3.61(m,1H),3.34-3.26(m,2H),3.06(d,J=5.6
Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1
.78-1.54(m,4H),1.40-1.38(m,1H),1.39(s,9H
),1.29-1.21(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 153.1[M-Boc+H]+
HPLC:99.72%
EI-2
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H),3.67
-3.61(m,1H),3.34-3.24(m,2H),3.06(d,J=5.6
Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1
.78-1.54(m,4H),1.40-1.38(m,1H),1.39(s,9H
),1.28-1.21(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 153.1[M-Boc+H]+
HPLC:99.77%
上記の手順に従って、以下の化合物およびその立体異性体が製造された、または製造さ
れる。示す構造に関して、その他のジアステレオマーおよび/または鏡像異性体が本明細
書において想像され得て、包含されることは当業者であれば理解されよう。
(Z)-1,4-ジブロモブト-2-エン(Int-A)の合成:
アセトニトリル(500mL)中のPPh3(100g,0.381mol)の攪拌溶
液に、臭素(19.6mL,0.381mol)を0℃で一滴ずつ添加し、1時間攪拌し
た。(Z)-ブト-2-エン-1,4-ジオール(33.5g,0.381mol)を反
応混合物に0℃で添加し、反応混合物を50℃で5時間攪拌した。出発原料を(TLCに
よって)消費した後、反応を室温に戻し、水(300mL)で希釈し、Et2O(2×5
00mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。5%E
tOAc/n-ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製
して、薄い茶色の粘性液としてInt-A(23g,28%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.89-5.81(m,2H),
4.28-4.21(m,4H).
GH-1およびGH-2の合成スキーム:
化合物6およびInt-Aとして)捕捉されている。
1-イソブチリル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(G
H-1&GH-2)の合成:
CH2Cl2(5mL)中の化合物6(1.2g,5.94mmol)の溶液に、Et
3N(2.5mL,17.8mmol)およびイソ酪酸無水物(1.4mL,8.91m
mol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌した.出発原料を(TLCによって)消費
した後、揮発性物質を減圧下にて除去した。5%MeOH/CH2Cl2で溶出する中性
アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、GH-1&GH-2の
混合物(1g,71%)を粘性の液体として得た。キラル分取HPLC精製によって、G
H-1&GH-2の混合物(1g)を分離し、黄色の粘性液としてGH-1(198mg
)を、黄色の粘性液としてGH-2(178mg)を得た。
GH-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(brd,J=4.6Hz,
1H),6.15-5.96(m,2H),3.92-3.82(m,1H),3.66
-3.58(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.43-3.32(m,
2H),2.66-2.57(m,1H),2.01-1.86(m,4H),1.83
-1.75(m,1H),0.98(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=
6.8Hz,3H)
LCMS(ESI):m/z 237.1[M++1]
HPLC:98.48%
キラルHPLC:100.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:IPA:MeOH(80:10:10)
A:B::50:50;流量:1.0mL/分
保持時間:11.517
GH-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(br d,J=4.6Hz,
1H),6.17-5.94(m,2H),3.94-3.83(m,1H),3.67
-3.49(m,2H),3.43-3.33(m,2H),2.65-2.59(m,
1H),2.03-1.86(m,4H),1.84-1.76(m,1H),0.99
(d,J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)
LCMS(ESI):m/z 237.1[M++1]
HPLC:99.87%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:IPA:MeOH(80:10:10)
A:B::50:50;流量:1.0mL/分
保持時間:21.881
GJ-1およびGJ-2の合成スキーム:
化合物6およびInt-Aとして)捕捉されている。
1-(4-フルオロベンジル)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-
6-オン(GJ-1&GJ-2)の合成:
DMF(5mL)中の化合物6(400mg,0.0019mol)の溶液に、K2C
O3(819mg,0.0059mol)および臭化4-フルオロベンジル(0.29m
L,0.0020mol)を室温で添加し、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによ
って)消費した後、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗
生成物を20%Et2O/n-ペンタンで洗浄し、乾燥させて、GJ-1&GJ-2の混
合物(420mg,77%)を黄色の固形物として得た。キラル分取HPLC精製によっ
て、GJ-1&GJ-2混合物(420mg)を分離して、淡黄色固形物としてGJ-1
(160mg)を、淡黄色の固形物としてGJ-2(145mg)を得た。
GJ-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.32(m,3H),7
.15-7.05(m,2H),5.89-5.70(m,2H),3.89(d,J=
13.8Hz,1H),3.72-3.64(m,3H),2.74-2.57(m,3
H),2.22-2.09(m,2H),1.79-1.60(m,3H)
LCMS(ESI):m/z275.2[M++1]
HPLC:97.87%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IC3(150×4.6mm)3.0□m
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::90:10;流量:1.0mL/分
保持時間:6.542
GJ-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.32(m,3H),7
.16-7.04(m,2H),5.87-5.72(m,2H),3.89(d,J=
13.8Hz,1H),3.76-3.56(m,3H),2.74-2.57(m,3
H),2.25-2.09(m,2H),1.85-1.57(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 275.2[M++1]
HPLC:97.67%
キラルHPLC:100.00%
カラム:CHIRALPAK IC3(150×4.6mm)3.0□m
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::90:10;流量:1.0mL/分
保持時間:7.198
GQ-1&GQ-2の合成スキーム:
それぞれ化合物6およびInt-Aとして)捕捉されている。
2-(6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-1-イル)ア
セトアミド(GQ-1&GQ-2)の合成:
DMF(10mL)中の化合物6(1g,4.95mmol)の溶液に、K2CO3(
2g,14.85mmol)および2-ブロモアセトアミド(681mg,7.40mm
ol)を室温で添加し、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、
水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ。減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH
2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、白色固形
物としてGQ-1&GQ-2の混合物(800mg,72%)を得た。順相キラル分取H
PLC精製により、GQ-1&GQ-2の混合物(800mg)を分離して、GQ-1(
190mg)を白色固形物として、GQ-2(208mg)を白色固形物として得た。
GQ-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(br d,J=6.8Hz,
2H),7.03(br s,1H),5.81-5.60(m,2H),3.81-3
.68(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.27(d,J=16.4H
z,1H),3.00(d,J=16.4Hz,1H),2.85-2.75(m,2H
),2.52(br s,1H),2.15-2.03(m,2H),1.87-1.6
2(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 224.0[M++1]
HPLC:97.17%
キラルHPLC:100.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::40:60;流量:1.0mL/分
保持時間:9.562
GQ-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(br d,J=7.0Hz,
2H),7.03(br s,1H),5.81-5.65(m,2H),3.82-3
.69(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.27(d,J=16.4H
z,1H),3.00(d,J=16.4Hz,1H),2.86-2.74(m,2H
),2.52(br s,1H),2.16-2.05(m,2H),1.89-1.6
2(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 224.0[M++1]
HPLC:98.61%
キラルHPLC:100.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::40:60;流量:1.0mL/分
保持時間:13.388
GT-1&GT-2の合成スキーム:
それぞれ化合物5およびInt-Aとして)捕捉されている。
t-ブチル7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エ
ン-1-カルボキシレート(6)の合成:
DMF(10mL)中の化合物5(2g,7.51mmol)の攪拌溶液に、NaH(
鉱油中の50%懸濁液,270mg,11.2mmol)を0℃にて窒素雰囲気下で添加
し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.92mL
,15.03mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって
)消費した後、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、
化合物6(1.5g)を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン塩酸塩(7
)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の化合物6(1.5g,5.375mmol)の攪拌溶液
に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,10mL)を0℃にて窒素雰囲気下にて添
加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、
揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて
、化合物7(1g,86%)を淡褐色固形物として得た。
1-ベンジル-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-
オン(GT-1&GT-2)の合成:
DMF(10mL)中の化合物7(1g,4.62mmol)の混合物に、K2CO3
(1.9g,13.8mmol)および臭化ベンジル(0.29mL,5.54mmol
)を室温で添加し、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、氷水
(10mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。5%EtOAc/n-ヘ
キサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、乾燥させて、
粘性の液体としてGT-1&GT-2混合物(750mg,62%)を得た。キラル分取
HPLC精製によって、GT-1&GT-2混合物(750mg)を分離して、粘性の液
体としてGT-1(210mg)を、粘性の液体としてGT-2(250mg)を得た。
GT-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.26(m,4H),7
.23-7.16(m,1H),5.87-5.75(m,2H),4.25-4.16
(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.62(d,J=13.8Hz,1
H),2.91(s,3H),2.72-2.61(m,3H),2.31-2.17(
m,2H),1.80-1.57(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 271.2[M++1]
HPLC:99.56%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IG(150*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::60:40;流量:1.0mL/分
保持時間:5.534
GT-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.25(m,4H),7
.23-7.16(m,1H),5.89-5.75(m,2H),4.26-4.15
(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.62(d,J=13.8Hz,1
H),2.91(s,3H),2.72-2.62(m,3H),2.31-2.17(
m,2H),1.81-1.58(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 271.3[M++1]
HPLC:98.66%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IG(150*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::60:40;流量:1.0mL/分
保持時間:6.101
GI-1&GI-2の合成スキーム:
れぞれ化合物6およびInt-Aとして)捕捉されている。
1-イソブチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GI
-1&GI-2)の合成:
DMF(5mL)中の化合物6(800mg,3.96mmol)の混合物に、K2C
O3(1.63g,11.8mmol)を0℃で添加し、20分間攪拌した。ヨウ化イソ
ブチル(1.04mL,5.94mmol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌し続け
た。出発原料を(TLCによって)消費した後、水(10mL)でクエンチし、EtOA
c(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて
濃縮した。5%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、
粗生成物を精製して、GI-1&GI-2混合物(600mg,68%)を粘性の液体と
して得た。キラル分取HPLC精製によって、GI-1&GI-2混合物(1.05g,
2バッチ)を分離して、GI-1(199mg)を無色の粘性液として、GI-2(18
4mg)を無色の粘性液として得た。
GI-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(br s,1H),5.92
-5.73(m,2H),3.79-3.64(m,1H),3.61-3.49(m,
1H),2.95-2.90(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.62
-2.53(m,2H),2.24(dd,J=9.0,12.4Hz,1H),2.1
3-2.06(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.80-1.50(m
,4H),0.84(dd,J=0.9,6.5Hz,6H)
LCMS(ESI):m/z 223.0[M++1]
HPLC:96.49%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:15.820
GI-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(br s,1H),5.92
-5.74(m,2H),3.78-3.66(m,1H),3.60-3.49(m,
1H),2.96-2.91(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.62
-2.53(m,2H),2.24(dd,J=9.0,12.4Hz,1H),2.1
3-2.07(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.78-1.53(m
,4H),0.84(dd,J=0.9,6.6Hz,6H)
LCMS(ESI):m/z 223.1[M++1]
HPLC:95.27%
キラルHPLC:99.49%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:21.641
GC-1&GC-2の合成スキーム:
れぞれ化合物5およびInt-Aとして)捕捉されている。
1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン2,2,2-トリフルオ
ロアセトアルデヒド(6)の合成:
CH2Cl2(20mL)中の化合物5(2g,7.51mmol)の溶液に、トリフ
ルオロ酢酸(5.95mL)を一滴ずつ0℃で窒素雰囲気下にて添加し、反応混合物を室
温で3時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮発性物質を減圧下に
て蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空下にて乾燥させて、化合物6(1.5
g)を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
1-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GC-1
&GC-2)の合成:
メタノール(20mL)中の化合物6(1.5g,5.35mmol)およびパラホル
ムアルデヒド(241mg,8.03mmol)の溶液に、酢酸(0.096mL,1.
60mmol)室温で添加し、45分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム(1.012g,16.0mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を50℃で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて蒸発さ
せた。粗生成物をNaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100
mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾
燥させ、減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグ
ラフィーによって残渣を精製し、GC-1&GC-2混合物(750mg,77%)を得
た。順相キラル分取HPLC精製によって、GC-1&GC-2混合物(750mg)を
分離して、濃厚な茶色粘性液としてGC-1(132mg)を、濃厚な茶色粘性液として
GC-2(130mg)を得た。
GC-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(br s,1H),5.84
-5.73(m,2H),3.83-3.70(m,1H),3.59-3.47(m,
1H),2.88-2.78(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.48
-2.44(m,1H),2.32(s,3H),2.19-2.11(m,1H),2
.08-2.00(m,1H),1.77-1.59(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 181.0[M++1]
HPLC:99.28%
キラルHPLC:100.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::80:20;流量:1.0mL/分
保持時間:15.562
GC-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(br s,1H),5.85
-5.72(m,2H),3.85-3.71(m,1H),3.58-3.47(m,
1H),2.86-2.78(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.48
-2.44(m,1H),2.32(s,3H),2.19-2.10(m,1H),2
.08-2.00(m,1H),1.77-1.58(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 181.0[M++1]
HPLC:99.19%
キラルHPLC:98.01%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::80:20;流量:1.0mL/分
保持時間:17.034
GS-1&GS-2の合成:
れぞれ化合物5およびInt-Aとして)捕捉されている。
t-ブチル7-ベンジル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-
エン-1-カルボキシレート(6)の合成:
DMF(10mL)中のNaHの攪拌溶液(鉱油中の50%懸濁液,135mg,5.
6mmol)に、化合物5(1g,3.7mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加し、
室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化ベンジル(0.53mL,4
.5mmol)を添加し室温で2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した
後、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗生成物を
Et2Oで粉砕し、真空下にて乾燥させて、化合物6(750mg,57%)を淡黄色固
形物として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.22(m,5H),6
.08-5.88(m,2H),4.83-4.62(m,1H),4.56-4.39
(m,2H),4.11-3.95(m,1H),3.77-3.47(m,2H),3
.31(s,2H),2.23-2.04(m,2H),1.80(br s,2H),
1.44,1.29(2s,9H).
7-ベンジル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GS-
1&GS-2)の合成:
CH2Cl2(15mL)中の化合物6(1.5g,4.2mmol)の溶液に、HC
l(ジエチルエーテル中の2M溶液,10mL)を0℃で窒素雰囲気下にて一滴ずつ添加
し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮
発性物質を真空下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾燥させた
。粗生成物をEtOAc(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)を0
℃で一滴ずつ添加し、pHを7~8に調整した。出発原料を(TLCによって)消費した
後、有機層をブラインで抽出し、洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して
、薄茶色の固形物としてGS-1&GS-2の混合物(750mg,62%)を得た。順
相キラル分取HPLC精製によって、GS-1&GS-2の混合物(750mg)を分離
して、白色固形物としてGS-1(210mg)を、薄茶色の粘性液としてGS-2(1
90mg)を得た。
GS-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.29(m,2H),7
.27-7.21(m,1H),7.20-7.17(m,2H),5.64(d,J=
1.1Hz,2H),4.69-4.62(m,1H),4.57-4.50(m,1H
),4.13-3.94(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.87-2
.80(m,1H),2.45-2.21(m,3H),1.87-1.66(m,3H
)
LCMS(ESI):m/z 257.2[M++1]
HPLC:99.24%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:7.914
GS-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.29(m,2H),7
.27-7.21(m,1H),7.20-7.16(m,2H),5.67-5.61
(m,2H),4.69-4.61(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4
.16-4.06(m,1H),4.00-3.91(m,1H),2.97-2.88
(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.42-2.21(m,3H),1
.83-1.65(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 257.2[M++1]
HPLC:99.60%
キラルHPLC:98.92%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:9.178
GK-1&GK-2の合成スキーム:
れぞれ化合物5およびInt-Aとして)捕捉されている。
t-ブチル7-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6
]ウンデク-9-エン-1-カルボキシレート(6)の合成:
DMF(10mL)中の化合物5(700mg,2.63mmol)の攪拌溶液に、N
aH(鉱油中の50%懸濁液,189mg,39.4mmol)を0℃で窒素雰囲気下に
て添加し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化4-フルオロベン
ジル(0.49mL,39.4mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。出発原料を
(TLCによって)消費した後、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50
mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧
下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによ
って、粗生成物を精製し、乾燥させて、粘性の液体として化合物6(900mg,91%
)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.47(m,2H),7
.42-7.28(m,2H),6.10-5.91(m,2H),4.72(s,2H
),4.54-4.44(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.80-3
.54(m,1H),3.39(brt,J=6.5Hz,2H),2.10-2.01
(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.80(br s,2H),1.4
1,1.30(2s,9H).
LCMS(m/z):275.0[(M++1)-Boc].
7-(4-フルオロベンジル)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-
6-オン塩酸塩(7)の合成:
CH2Cl2(5mL)中の化合物6(900mg,2.40mmol)の溶液に、H
Cl(ジエチルエーテル中の2M溶液,5mL)を0℃で窒素雰囲気下にて一滴ずつ添加
し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮
発性物質を真空下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて、
化合物7(659mg,粗製)を得て、その粗生成物をさらに精製することなく、次の工
程に使用した。
7-(4-フルオロベンジル)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-
6-オン(GK-1&GK-2)の合成:
EtOAc(50mL)中の化合物7(659mg,2.40mmol)の溶液に、飽
和NaHCO3水溶液(5mL)を0℃で一滴ずつ添加し、pH7~8に調整した。出発
原料を(TLCによって)消費した後、有機層をブラインで抽出し、洗浄し、Na2SO
4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、GK-1&GK-2の混合物(600mg,91%
)を得た。順相キラル分取HPLC精製によって、GK-1&GK-2の混合物(600
mg)を精製して、GK-1(202mg)を薄茶色の粘性液として、GK-2(160
mg)を薄茶色の粘性液として得た。
GK-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25-7.19(m,2H),7
.17-7.10(m,2H),5.66-5.57(m,2H),4.63-4.56
(m,1H),4.54-4.47(m,1H),4.22-4.13(m,1H),3
.94-3.85(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.77-2.69
(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.28-2.17(m,2H),1
.76-1.60(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 275.2[M++1]
HPLC:98.94%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IA(250×4.6mm)5μm
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH
A:B::80:20;流量:1.0mL/分
保持時間:7.037
GK-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.19(m,2H),7
.17-7.09(m,2H),5.70-5.54(m,2H),4.65-4.56
(m,1H),4.54-4.47(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3
.95-3.85(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.78-2.68
(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.27-2.17(m,2H),1
.78-1.59(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 275.2[M++1]
HPLC:98.57%
キラルHPLC:>99%
カラム:CHIRALPAK IA(250×4.6mm)5μm
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH
A:B::80:20;流量:1.0mL/分
保持時間:8.549
GL-1&GL-2の合成スキーム:
の合成:
メタノール(1L)中の(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
(SM)(100g,0.762mol)の攪拌懸濁液に、塩化チオニル(100mL,
1.372mol)を0℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温にし、16時間攪拌し
た。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗
生成物をEt2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物1(130g,93%)を白色
固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.57(br s,1H),4.51
-4.38(m,2H),3.76(s,3H),3.34(brd,J=4.3Hz,
2H),3.08(d,J=12.0Hz,1H),2.25-2.16(m,1H),
2.14-2.04(m,1H).
LCMS:m/z 145.9[M++1-HCl].
1-(t-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジ
カルボキシレート(2)の合成:
CH2Cl2(1.2L)中の化合物1(130g,0.716mol)の溶液に、E
t3N(301mL,2.14mol)を0℃で添加し、15分間攪拌した。Boc2O
(197mL,0.859mol)を0℃で一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を氷水(500mL)で希
釈し、CH2Cl2(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。30%EtOAc/n-ヘキサンで溶
出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物2(161g,
91%)を粘性の液体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.08(d,J=3.6Hz,1H
),4.28-4.17(m,2H),3.67-3.61(m,3H),3.44-3
.34(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.17-2.05(m,1H
),1.95-1.82(m,1H),1.41,1.31(2s,9H).
LCMS(ESI):m/z 145.9[(M++1)-Boc].
1-(t-ブチル)2-メチル4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3
)の合成:
CH2Cl2(100mL)中の化合物2(5g,20.3mmol)の攪拌溶液に、
デス・マーチン・ペルヨージナン(25.9g,61.15mmol)およびNaHCO
3(3.51g,40.7mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を
室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物をチオ
硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をブラインで
洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。10%EtOAc/n-ヘキサ
ンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物3(4g
,91%)を無色の油状粘性液として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.52(t,J=7.0Hz,1H),
4.83-4.70(m,2H),3.74(s,3H),3.73-3.69(m,1
H),3.34-3.28(m,1H),1.54(s,9H).
1-(t-ブチル)2-メチル4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレ
ート(4)の合成:
CH2Cl2(20mL)中の化合物3(4.5g,18.5mmol)の攪拌溶液に
、DAST(5.9g,37.1mmol)を0℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混
合物を0℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物
を氷水でクエンチし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をN
a2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。10%EtOAc/n-ヘキサンで溶出す
るカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物4(4g,81%)
を無色の油状粘性液として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.61-4.40(m,1H),3.9
3-3.71(m,5H),2.82-2.60(m,1H),2.55-2.37(m
,1H),1.47,1.43(2s,9H).
LCMS(ESI):m/z 166.1[(M++1)-Boc].
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-ブロモブト-2-エン-1-イル)-
4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5)の合成:
THF(30mL)中の化合物4(4g,15.1mmol)の攪拌溶液に、LiHM
DS(THF中で1M,18mL,18.0mmol)を-78℃にて窒素雰囲気下で添
加した。THF中のInt-A(3.8g,18.0mmol)の溶液を添加し、反応混
合物を-78℃で2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合
物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、室温で30分間攪拌し、EtOAc(
2×100L)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮
した。20%EtOAc/n-ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、
粗生成物を精製して、化合物5(2.5g,42%)を無色の油状粘性液として得た。
LCMS(ESI):m/z 298.1[(M++1)-Boc].
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-アミノブト-2-エン-1-イル)-
4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(6)の合成:
MeOH(2mL)中の化合物5(2.5g,6.29mmol)の溶液に、アンモニ
アのメタノール溶液(7N溶液,10mL)を室温にて密閉チューブ内で窒素雰囲気下に
て添加した。反応混合物を50℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消
費した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。10%MeOH/CH2Cl2で溶出す
る中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物6(2g
,95%)を粘性の液体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.09-5.54(m,2H),4.2
5-3.70(m,7H),3.25-2.69(m,2H),2.66-2.47(m
,2H),1.45,1.44(2s,9H).
t-ブチル3,3-ジフルオロ-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク
-9-エン-1-カルボキシレート(7)の合成:
THF(15mL)中の化合物6(2g,5.97mmol)の攪拌溶液に、t-Bu
MgCl(THF中の1M溶液,17mL,17.0mmol)を0℃で窒素雰囲気下に
て添加した。反応混合物を室温にして、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって
)消費した後、反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(
2×100L)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮
した。5%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生
成物を精製して、化合物7(1.2g,66%)を濃厚な黄色の粘性液として得た。キラ
ル分取HPLC精製によって、化合物7(1.2g)を分離して、化合物7a(400m
g)を黄色の粘性液として、化合物7b(400mg)を黄色の粘性液として得た。
化合物7a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15-6.02(m,2H),5.9
4(br s,1H),4.21-3.73(m,3H),3.64-3.45(m,2
H),2.78-2.57(m,1H),2.50-2.24(m,2H),1.47(
br s,9H)
LCMS(ESI):m/z 303.0[M++1]
HPLC:95.76%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IE(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:5.959
化合物7b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.19-5.95(m,3H),4.2
1-3.81(m,3H),3.63-3.25(m,2H),2.77-2.56(m
,1H),2.53-2.28(m,2H),1.47(br s,9H)
LCMS(ESI):m/z 303.1[M++1]
HPLC:97.80%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IE(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:7.510
3,3-ジフルオロ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(
GL-1)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の化合物7a(300mg,0.99mmol)の溶液に
、TFA(0.38mL,4.96mmol)を0℃にて添加し、6時間攪拌した。反応
混合物を0℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合
物をNaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わ
せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl
2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、GL-1(17
1mg,85%)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(br s,1H),5.73
-5.64(m,1H),5.62-5.54(m,1H),3.88-3.77(m,
1H),3.71-3.61(m,1H),3.41(br s,1H),3.21-3
.01(m,2H),2.93-2.82(m,1H),2.43-2.28(m,2H
),2.21-2.08(m,1H)
LCMS(ESI):m/z 203.0[M++1]
HPLC:97.34%
キラルHPLC:98.09%
カラム:CHIRALPAK IA(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:7.630
3,3-ジフルオロ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(
GL-2)の合成:
CH2Cl2(1.2L)中の化合物7b(400mg,1.32mmol)の溶液に
、TFA(0.5mL,6.62mmol)を0℃にて添加し、6時間攪拌した。反応混
合物を0℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物
をNaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせ
た有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl2
で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、GL-2(174
mg,65%)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(br s,1H),5.73
-5.65(m,1H),5.63-5.53(m,1H),3.90-3.76(m,
1H),3.73-3.62(m,1H),3.40(br s,1H),3.22-3
.02(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.45-2.28(m,2H
),2.22-2.07(m,1H)
LCMS(ESI):m/z 203.0[M++1]
HPLC:98.82%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IA(250*4.6mm*3μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:6.987
GG-1&GG-2の合成スキーム:
れぞれ化合物6およびInt-Aとして)捕捉されている。
1-アセチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GG-
1&GG-2)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の化合物6(1.5g,3.65mmol)の攪拌溶液に
、Et3N(0.56mL,5.63mmol)および無水酢酸(0.35mL,3.7
5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(T
LCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2C
l2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、GG-1&GG-
2の混合物(700mg,2バッチ)を黄色の半固形物として得た。キラル分取HPLC
精製によって、GG-1&GG-2の混合物(700mg)を精製して、GG-1(13
5mg)を無色の粘性液として、GG-2(160mg)を無色の粘性液として得た。
GG-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(br d,J=2.4Hz,
1H),6.09-5.94(m,2H),3.85-3.78(m,1H),3.57
-3.34(m,4H),2.03-1.94(m,2H),1.93-1.79(m,
6H)
LCMS(ESI):m/z 209.0[M++1]
HPLC:98.50%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALART SA(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン
移動相:B:EtOH:MeOH(50:50)
A:B::45:55;流量:0.7mL/分
保持時間:4.416
GG-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(br d,J=2.1Hz,
1H),6.10-5.94(m,2H),3.87-3.77(m,1H),3.57
-3.34(m,4H),2.02-1.94(m,2H),1.92-1.79(m,
6H)
LCMS(ESI):m/z 209.0[M++1]
HPLC:96.26%
キラルHPLC:98.83%
カラム:CHIRALART SA(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン
移動相:B:EtOH:MeOH(50:50)
A:B::45:55;流量:0.7mL/分
保持時間:4.873
GD-1&GD-2の合成スキーム:
捉されている。
t-ブチル7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エ
ン-1-カルボキシレート(6)の合成:
DMF(10mL)中の化合物5(2g,7.51mmol)の攪拌溶液に、NaH(
鉱油中の50%懸濁液,270mg,11.2mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加
し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.92mL
,15.03mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって
)消費した後、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、
化合物6(1.5g)を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン塩酸塩(7
)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の(1.5g,5.375mmol)の攪拌溶液に、HC
l(ジエチルエーテル中の2M溶液,10mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加し、応混
合物を室温で2時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、揮発性物質を
減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物7(
1g,86%)を淡褐色の固形物として得た。
1-ベンジル-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-
オン(GD-1&GD-2)の合成:
MeOH(50mL)中の化合物7(1.9g,8.83mmol)の溶液に、パラホ
ルムアルデヒド(795mg,26.5mmol)、AcOH(0.15mL,2.65
mmol)およびNaCNBH3(1.66g,26.5mmol)を0℃で窒素雰囲気
下にて添加した。反応混合物を60℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって
)消費した後、室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。反応混合物を水(30mL)で
希釈し、10%MeOH/CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機層をNa2S
O4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl2を溶出するカラムク
ロマトグラフィーによって、残渣を精製して、GD-1&GD-2の混合物(1g)を濃
厚な液体として得た。GD-1&GD-2の混合物(1g)を逆相HPLCによって精製
し、続いてキラル分取HPLC精製によって分離して、GD-1(65mg)を濃厚な液
体として、GD-2(60mg)を濃厚な液体として得た。
GD-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.87-5.65(m,2H),4
.43-4.28(m,1H),3.79-3.65(m,1H),2.86(s,3H
),2.81-2.67(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.32-2
.21(m,4H),2.16-2.04(m,1H),1.78-1.48(m,3H
)
LCMS(ESI):m/z 195.0[M++1]
HPLC:99.40%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IG(250×4.6×5.0μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:14.940分
GD-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.86-5.67(m,2H),4
.40-4.26(m,1H),3.77-3.66(m,1H),2.86(s,3H
),2.81-2.65(m,2H),2.48-2.42(m,1H),2.31-2
.24(m,4H),2.12-2.06(m,1H),1.79-1.54(m,3H
)
LCMS(ESI):m/z 195.0[M++1]
HPLC:99.79%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IG(250×4.6×5.0μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:IPA
A:B::95:05;流量:1.0mL/分
保持時間:20.082分
GU-1&GU-2の合成スキーム:
れる。
1-(t-ブチル)2-メチル2-(シアノメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシ
レート(3)の合成:
THF(150mL)中の2(20.0g,93.4mmol)の攪拌溶液に、LiH
MDS(140mL,140mmol)を-78℃で添加し、30分間攪拌した。ブロモ
アセトニトリル(12.3mL,102mmol)を-78℃で添加し、次いで室温で4
時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を飽和NH4Cl
溶液(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた
有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮し
て、粗生成物を得た。40%EtOAc/ヘキサンを用いてSiO2上でのカラムクロマ
トグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物3(15g,63%)を濃厚なオイ
ルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.64(m,3H),3.57-3
.46(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.26-3.09(m,5H
),2.25-2.16(m,2H),2.04-1.83(m,2H),1.37(m
,9H).
1-(t-ブチル)2-メチル2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1,2-ジカルボ
キシレート(4)の合成:
THFおよびMeOH(1:1,200mL)中の化合物3(5.0g,18.6mm
ol)の攪拌溶液に、ラネーニッケル(4.0g)を室温で添加し、H2雰囲気下にて5
0℃で48時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、セライトのパッド
を通して、反応混合物を濾過し、そのパッドをMeOH(50mL)で洗浄した。5%M
eOH/DCMを用いたSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精
製して、化合物4(2.5g,50%)を濃厚なオイルとして得た。
t-ブチル6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート
(5)の合成:
トルエン(100mL)中の化合物4(10.0g,36.9mmol)の攪拌溶液に
、DIPEA(7.7mL,44.2mmol)を添加し、反応混合物を加熱して36時
間還流した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて蒸発さ
せた。SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物5を
濃厚なオイルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(m,1H),3.40-3
.30(m,1H),3.25-3.09(m,3H),2.35-2.30(m,1H
),1.98-1.72(m,5H),1.42(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 263[M++Na].
1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(6):
DCM(7mL)中の5(1.5g,6.07mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ
酢酸(7mL)を添加し、室温で3時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、TFA塩として化合物を得た。得られた塩をTH
F(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(5mL)を添加し、次いで室温で5時間攪拌
した。SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物6を
濃厚なオイルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),3.20-3
.03(m,2H),3.01-2.97(m,1H),2.78-2.65(m,1H
),2.20-2.14(br s,1H),1.99-1.80(m,2H),1.7
8-1.60(m,4H).
LCMS(ESI):m/z 141.2[M++1].
1-イソブチリル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(7&8)の合成
:
DCM(10mL)中の6(0.5g,3.57mmol)の攪拌溶液に、DIPEA
(0.61mL)を添加し、続いて塩化イソブチル(0.3mL,2.85mmol)を
-78℃で添加し、同じ温度で10分間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。分取HPLCに続いてキラルHPLCによって
残渣を精製し、7(100mg)および8(100mg)を白色固形物として得た。
7:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),3.20-3
.03(m,2H),3.01-2.97(m,1H),2.78-2.65(m,1H
),2.20-2.14(br s,1H),1.99-1.80(m,2H),1.7
8-1.60(m,4H),0.96(t,J=6.6Hz,6H).
LCMS(ESI):m/z 211[M++1]
HPLC:99.56%
8:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(s,1H),3.65-3
.60(m,1H),3.45(q,J=9.0,7.8Hz,1H),3.33-3.
16(m,1H),3.11(q,J=8.5Hz,1H),2.01-1.78(m,
7H),0.96(t,J=6.6Hz,6H).
LCMS(ESI):m/z 211[M++1]
HPLC:99.78%
1,1’-(6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1,7-ジイル)ビ
ス(2-メチルプロパン-1-オン)(GU-1)の合成:
CH2Cl2(20mL)中の7(500g,2.38mmol)の攪拌溶液に、DI
PEA(0.41mL,2.38mmol)を添加し、続いて塩化イソブチリル(0.3
8mL,3.57mol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌した。出発原料を(TL
Cによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによる、SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、
残渣を精製して、オフホワイトの固形物としてGU-1の混合物(270mg,40%)
を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.82-3.66(m,2H),3
.61(quin,J=6.8Hz,1H),3.56-3.40(m,2H),2.6
7(spt,J=6.7Hz,1H),2.32-2.24(m,1H),2.11-1
.81(m,5H),1.05(dd,J=6.8,15.2Hz,6H),0.98(
dd,J=2.6,6.7Hz,6H)
LCMS(ESI):m/z 281.2[M++1]
HPLC:99.68%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm,5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::65:35;流量:1.0mL/分
保持時間:5.131分
1,1’-(6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1,7-ジイル)ビ
ス(2-メチルプロパン-1-オン)(GU-2)の合成:
CH2Cl2(20mL)中の8(500g,2.38mmol)の攪拌溶液に、DI
PEA(0.41mL,2.38mmol)を添加し、続いて塩化イソブチリル(0.3
8mL,3.57mol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌した。出発原料を(TL
Cによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによる、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製し
て、オフホワイトの固形物としてGU-2の混合物(230mg,35%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.81-3.66(m,2H),3
.61(quin,J=6.8Hz,1H),3.56-3.40(m,2H),2.6
7(spt,J=6.7Hz,1H),2.32-2.24(m,1H),2.10-1
.80(m,5H),1.05(dd,J=6.8,15.3Hz,6H),0.98(
dd,J=2.6,6.8Hz,6H)
LCMS(ESI):m/z 281.1[M++1]
HPLC:99.85%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm,5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(80:20)
A:B::65:35;流量:1.0mL/分
保持時間:4.945分
CD&CEの合成スキーム:
メタノール(500mL)中のピペリジン-3-カルボン酸(SM)(50g,0.3
8mol)の攪拌溶液に、塩化チオニル(50mL,0.696mol)を0℃で窒素雰
囲気下にて一滴ずつ添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。出発原料を(T
LCによって)消費した後、反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下にて濃縮した。
粗生成物シロップをEt2Oで粉砕し、真空下で濃縮して、化合物1(60g,86%)
をオフホワイトの固形物として得た。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に
使用した。
1-(t-ブチル)3-メチルピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(2)の合成:
CH2Cl2(600mL)中の化合物1(60g,0.33mol)の攪拌溶液に、
Et3N(145mL,1.01mol)を0℃で添加し、10分間攪拌した。Boc2
O(92mL,0.41mol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した
。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を水(1L)でクエンチし、EtOA
c(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮
した。10%EtOAc/ヘキサンで溶出することによる、SiO2でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、化合物2(65g,81%)を白色固
形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.06-3.80(m,1H),3
.69-3.57(m,4H),3.21-2.82(m,2H),2.47-2.37
(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.69-1.52(m,2H),1
.42-1.28(m,10H).
LCMS(ESI):m/z 244.0[M+H]+.
1-(t-ブチル)3-メチル3-(2-シアノエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボ
キシレート(3)の合成:
THF(100mL)中の化合物2(10g,0.041mol)の攪拌溶液に、LD
A(THF中で2M,32mL,0.062mol)を一滴ずつ-78℃で添加した。反
応混合物を-40℃で1時間攪拌した。再び-78℃に冷却し、3-ブロモプロパンニト
リル(4.3mL,0.053mol)を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を飽和NH4Cl水溶液(
1L)でクエンチし、EtOAc(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンで
溶出することによる、SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製
して、化合物3(5.5g,45%)を白色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.80-3.68(m,1H),3
.63(s,3H),3.35(br d,J=3.6Hz,1H),3.18(br d
,J=13.3Hz,2H),2.47-2.39(m,2H),1.99-1.90(
m,1H),1.89-1.70(m,2H),1.58-1.45(m,3H),1.
39(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 297.1[M+H]+.
t-ブチル7-オキソ-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレ
ート(4)の合成:
メタノール(50mL)中の化合物3(5g,0.016mol)の攪拌溶液に、ラネ
ーニッケル(5g)およびアンモニアのメタノール溶液(10mL)を室温で添加した。
H2雰囲気(バルーン圧)下にて16時間、反応混合物を攪拌した。出発原料を(TLC
によって)消費した後、セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをメタノ
ール(100mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下にて濃縮した。5%MeOH/C
H2Cl2で溶出することによるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生
成物を精製して、白色の固形物として化合物4の混合物(4g,88%)を得た。キラル
分取HPLC精製によって、化合物4の混合物(3.2g)を分離して、化合物4-F1
(1.2g)をオフホワイトの固形物として、化合物4-F2(1.2g)をオフホワイ
トの固形物として得た。
化合物4-F1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(br s,1H),4.02
-3.72(m,2H),3.10(br d,J=4.6Hz,2H),3.02-2
.83(m,1H),2.71-2.56(m,1H),1.96(br s,1H),
1.69(br s,3H),1.56-1.33(m,13H).
LCMS(ESI):m/z 269.1[M+H]+.
化合物4-F2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(br s,1H),4.01
-3.73(m,2H),3.10(br d,J=4.6Hz,2H),3.03-2
.84(m,1H),2.70-2.56(m,1H),1.96(br s,1H),
1.69(br s,3H),1.56-1.35(m,13H).
LCMS(ESI):m/z 269.1[M+H]+.
2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン(CD)の合成:
CH2Cl2(15mL)中の化合物4-F1(1.2g,0.004mol)の攪拌
溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,20mL)を0℃で窒素雰囲気下にて
添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾
燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(20mL,1:1)に溶解し、NaHC
O3(300mg)を0℃で少量ずつ添加し、pHを9~10に調整した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2で溶出することによ
る、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、CD(3
00mg)をオフホワイトの固形物として得た。
CD:
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22(br s,1H),3.31
(br s,1H),3.12-3.01(m,2H),2.73(br d,J=12.
8Hz,2H),2.55(br d,J=12.8Hz,1H),2.48-2.41
(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1
.56-1.48(m,1H),1.44-1.34(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 169.0[M+H]+
HPLC:99.87%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IG(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:15.663分
2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン(CE)の合成
CH2Cl2(10mL)中の化合物4-F2(1.2g,0.004mol)の攪拌
溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,20mL)を0℃で窒素雰囲気下にて
添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾
燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(20mL,1:1)に溶解し、NaHC
O3(300mg)を0℃で少量ずつ添加し、pHを9~10に調整した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2で溶出することによ
る、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、CE(3
00mg)をオフホワイトの固形物として得た。
CE
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(br s,1H),3.32
(br s,1H),3.12-3.01(m,2H),2.74(br d,J=12.
5Hz,2H),2.55(br d,J=12.5Hz,1H),2.48-2.40
(m,1H),2.00-1.86(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1
.56-1.46(m,1H),1.44-1.31(m,3H)
LCMS(ESI):m/z 169.0[M+H]+
HPLC:97.51%
キラルHPLC:99.77%
カラム:CHIRALPAK IG(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:17.258分
CF&CGの合成スキーム
1-(t-ブチル)3-メチル3-(4-ブロモブトイル)ピペリジン-1,3-ジカル
ボキシレート(3)の合成:
THF(100mL)中の化合物2(10g,0.041mol)の攪拌溶液に、Li
HMDS(THF中の1.0M溶液,61.7mL,0.061mol)を一滴ずつ-7
8℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応温度を-20℃に上昇させ、1時間攪拌した。再
び-78℃に冷却し、1,4-ジブロモブタン(7.4mL,0.061mol)を一滴
ずつ添加した。反応混合物を0℃にし、3時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)
消費した後、反応を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2
×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、減圧下にて濃縮した。10%EtOAc/ヘキサンで溶出することによるSiO2で
のカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物3(9g,58%)
を無色の濃厚な液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.77(br d,J=13.3Hz
,1H),3.61(s,3H),3.51(t,J=6.7Hz,2H),3.44-
3.35(m,1H),3.12(br d,J=11.6Hz,2H),2.00-1
.89(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.55-1.40(m,5H
),1.38(s,9H),1.31-1.21(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 378.3[M]+.
1-(t-ブチル)3-メチル3-(4-アミノブトイル)ピペリジン-1,3-ジカル
ボキシレート(4)の合成:
窒素雰囲気下にて密閉チューブ内で、メタノール(90mL)中の化合物3(9g,0
.023mol)の攪溶液に、アンモニアのメタノール溶液(7M溶液,90mL)を室
温で添加した。反応混合物を70℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)
消費した後、室温に冷却し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。5%MeOH/CH2
Cl2で溶出することによるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物
を精製して、化合物4(5g,66%)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.08(br d,J=4.6Hz,
2H),3.78(br d,J=10.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.
41(br s,1H),3.10(br d,J=13.3Hz,2H),2.74(t
,J=7.5Hz,2H),2.01-1.89(m,1H),1.54-1.41(m
,7H),1.38(s,9H),1.25-1.10(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 315.3[M+H]+.
t-ブチル7-オキソ-2,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-2-カルボキシレー
ト(5)の合成:
THF(50mL)中の化合物4(5g,0.015mol)の攪拌溶液に、t-Bu
MgCl(THF中の1M溶液,47.7mL,0.047mol)を0℃で一滴ずつ添
加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した
後、反応を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×500
mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧
下にて濃縮した。60%EtOAc/ヘキサンで溶出することによるSiO2でのカラム
クロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、化合物5(3g,68%)をオフホ
ワイトの固形物として得た。キラル分取HPLC精製によって化合物5の混合物(3g)
を分離して、化合物5-F1(1g)をオフホワイトの固形物として、化合物5-F2(
1g)をオフホワイトの固形物として得た。
LCMS(ESI):m/z 283.1[M+H]+.
2,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-7-オン(CF)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の化合物5-F1(1g,0.003mol)の攪拌溶液
に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,20mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加
した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後
、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾燥さ
せた。得られた生成物をMeOH:THF(20mL,1:1)に溶解し、NaHCO3
(200mg)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に調整した。反応混合物を濾
過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2で溶出することによる
塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、オフホワイト
の半固形物としてCF(300mg)を得た。
CF
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(br s,1H),3.19
-3.08(m,1H),3.03-2.92(m,2H),2.69-2.59(m,
2H),2.23(br d,J=12.8Hz,1H),2.03(br s,1H),
1.75-1.58(m,3H),1.52-1.21(m,7H)
LCMS(ESI):m/z 183.1[M+H]+
HPLC:98.20%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IG(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH:MeOH(50:50)
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:35.144分
2,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-7-オン(CG)の合成:
CH2Cl2(10mL)中の化合物5-F2(1g,0.003mol)の攪拌溶液
に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,20mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加
した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後
、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾燥さ
せた。得られた生成物をMeOH:THF(20mL,1:1)に溶解し、NaHCO3
(200mg)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に調整した。反応混合物を濾
過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2で溶出することによる
SiO2での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、
オフホワイトの半固形物としてCG(300mg)を得た。
CG
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(br s,1H),3.21
-3.08(m,1H),3.05-2.89(m,2H),2.66-2.58(m,
2H),2.23(br d,J=12.8Hz,1H),2.03(br s,1H),
1.72-1.58(m,3H),1.53-1.21(m,7H)
LCMS(ESI):m/z 183.0[M+H]+
HPLC:96.95%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IG(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:EtOH:MeOH(50:50)
A:B::70:30;流量:1.0mL/分
保持時間:28.833分
AX&AYの合成スキーム:
メタノール(800mL)中のピペリジン-2-カルボン酸(SM)(100g,0.
775mol)の攪拌溶液に、塩化チオニル(115mL,1.55mol)を0℃で窒
素雰囲気下にて一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(
TLCによって)消費した後、揮発性物質を減圧下にて濃縮した。粗生成物をヘキサンで
粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物1(140g)を無色の液体として得た。この生成
物は、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(br s,1H),9.37
(br s,1H),4.06(br s,1H),3.75(s,3H),3.21(b
r d,J=12.4Hz,1H),2.88(br d,J=7.7Hz,1H),2.
06(br d,J=12.0Hz,1H),1.78-1.61(m,4H),1.6
0-1.47(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 144.0[M+H]+.
1-(t-ブチル)2-メチルピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)の合成:
CH2Cl2(1L)中の化合物1(70g,0.389mol)の攪拌溶液に、Et
3N(140mL,0.972mol)を0℃でゆっくりと添加し、15分間攪拌した。
Boc2O(107mL,0.467mol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16
時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応をCH2Cl2(2L)
で希釈し、水(1L)およびブライン(1L)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥
させ、減圧下にて濃縮して、無色の液体として化合物2(80g,84%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.79-4.57(m,1H),3
.81(br d,J=12.5Hz,1H),3.67(s,3H),2.98-2.
69(m,1H),2.04(br s,1H),1.64-1.57(m,3H),1
.39,1.36(2s,9H),1.33-1.24(m,1H),1.17-1.0
4(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 144.0[M-Boc+H]+.
1-(t-ブチル)2-メチル2-(3-ブロモプロピル)ピペリジン-1,2-ジカル
ボキシレート(3)の合成:
THF(250mL)中のDIPA(36mL,0.257mol)の攪拌溶液に、n
-BuLi(117mL,0.257mol)を-78℃にて窒素雰囲気下で一滴ずつ添
加した。反応混合物を-10℃で1時間攪拌した。再び-78℃に冷却し、化合物2(2
5g,0.102mol)を添加し、-30℃で1時間攪拌した。再び-78℃に冷却し
、1,3-ジブロモプロパン(21mL,0.205mol)を添加した。反応混合物を
室温に戻し、16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を飽和
NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×500mL)で抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した
。10%EtOAc/ヘキサンで溶出することによるSiO2でのカラムクロマトグラフ
ィーによって粗生成物を精製して、無色の液体として化合物3(10g,27%)を得た
。
LCMS(ESI):m/z 266.2[M-Boc+H]+.
1-(t-ブチル)2-メチル2-(3-アミノプロピル)ピペリジン-1,2-ジカル
ボキシレート(4)の合成:
メタノール(30mL)中の化合物3(10g,0.027mol)の溶液に、窒素雰
囲気下の密閉チューブ内でアンモニアのメタノール溶液(7M溶液,100mL)を添加
した。反応混合物を50℃で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した
後、室温に冷却し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。2%MeOH/CH2Cl2で
溶出することによるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して
、粘着性の固形物として化合物4(2.6g,31%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(br s,2H),3.75
(br d,J=12.5Hz,1H),3.61(s,3H),3.04-2.89(
m,1H),2.78(t,J=7.6Hz,2H),2.04-1.78(m,2H)
,1.65-1.47(m,8H),1.35(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 300.2[M]+.
t-ブチル7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-カルボキシレ
ート(5)の合成:
THF(26mL)中の化合物4(2.6g,8.66mmol)の攪拌溶液に、t-
BuMgCl(THF中の1M溶液,43.6mL,43.6mmol)を0℃にて一滴
ずつ添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、反応を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×5
00mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、
減圧下にて濃縮した。2% 10%MeOH/CH2Cl2で溶出することによるSiO
2でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、淡黄色の粘着性固形物と
して化合物5の混合物(1.5g,65%)を得た。キラル分取HPLC精製によって、
化合物5の混合物(1.5g)を分離して、オフホワイトの固形物として化合物5-F1
(640mg)を、オフホワイトの固形物として化合物5-F2(604g)を得た。
化合物5-F1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(br s,1H),3.75
-3.53(m,1H),3.22-2.95(m,3H),2.03(br d,J=
12.5Hz,1H),1.93-1.64(m,5H),1.61-1.39(m,4
H),1.36(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 269.1[M+H]+.
化合物5-F2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(br s,1H),3.74
-3.53(m,1H),3.24-2.96(m,3H),2.03(br d,J=
12.8Hz,1H),1.91-1.64(m,5H),1.62-1.41(m,4
H),1.36(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 537.4[2M+H]+.
1,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-7-オン(AX)の合成:
CH2Cl2(2.5mL)中の化合物5-F1(640mg,2.38mol)の攪
拌溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,12mL)を0℃で窒素雰囲気下に
て添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾
燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(10mL,1:1)に溶解し、NaHC
O3(741mg,8.82mmol)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に調
整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによるSiO2での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって
粗生成物を精製して、AX(206mg)をオフホワイトの固形物として得た。
AX
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(br s,1H),3.16
-2.97(m,2H),2.83-2.73(m,1H),2.62-2.53(m,
1H),2.00-1.82(m,2H),1.79-1.37(m,8H),1.34
-1.19(m,1H)
LCMS(ESI):m/z 169.0[M+H]+
HPLC:99.47%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:16.099分
1,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-7-オン(AY)の合成:
CH2Cl2(2.5mL)中の化合物5-F2(604mg,2.25mol)の攪
拌溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,12mL)を0℃で窒素雰囲気下に
て添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費し
た後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて乾
燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(10mL,1:1)に溶解し、NaHC
O3(992mg,11.8mmol)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に調
整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。10%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによるSiO2での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって
粗生成物を精製して、AY(306mg)をオフホワイトの固形物として得た。
AY
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(br s,1H),3.18
-2.98(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.61-2.53(m,
1H),1.96-1.81(m,2H),1.78-1.37(m,8H),1.33
-1.19(m,1H)
LCMS(ESI):m/z 169.1[M+H]+
HPLC:98.87%
キラルHPLC:>99.00%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:11.221分
AZ&BAの合成スキーム:
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-ブロモブト-2-エン-1-イル)ピ
ペリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)の合成:
THF(240mL)中の化合物2(24g,0.1mol)の溶液に、LDA(TH
F中の1M,150mL,0.15mol)を-78℃で一滴ずつ添加し、1時間攪拌し
た。(Z)-1,4-ジブロモブト-2-エン(32g,0.15mol)を一滴ずつ添
加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した
後、反応を飽和NH4Cl水溶液(1L)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で
抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。15%Et
OAc/ヘキサンで溶出することによるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって
粗生成物を精製して、化合物3(13g,35%)を淡黄色の液体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.85-5.76(m,1H),5
.72-5.62(m,1H),3.76-3.65(m,2H),3.63(s,3H
),3.11-2.96(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.76-2
.63(m,1H),1.86-1.45(m,7H),1.35(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 277.0[M-Boc+H]+.
1-(t-ブチル)2-メチル(Z)-2-(4-アミノブト-2-エン-1-イル)ピ
ペリジン-1,2-ジカルボキシレート(4)の合成:
メタノール(25mL)中の化合物3(11.5g,0.031mol)の溶液に、窒
素雰囲気下の密閉チューブ内で、アンモニアのメタノール溶液(7M溶液,100mL)
を添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。6%MeOH/CH2Cl2で溶出するこ
とによるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物4
(7g,73%)を淡黄色の液体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83(br s,2H),5.81
-5.67(m,1H),5.64-5.38(m,1H),3.71(br d,J=
11.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.58-3.40(m,2H),3.
01(br s,1H),2.82-2.78(m,1H),2.65-2.58(m,
1H),1.87-1.43(m,6H),1.35(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 313.3[M+H]+.
t-ブチル7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[5.6]ドデク-10-エン-1-カル
ボキシレート(5)の合成:
THF(20mL)中の化合物4(7g,0.022mol)の攪拌溶液に、t-Bu
MgCl(THF中の1M溶液,112mL,0.112mol)を0℃で一滴ずつ添加
した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後
、反応を0℃の飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×5
00mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、
減圧下にて濃縮した。2%MeOH/CH2Cl2で溶出することによるSiO2でのカ
ラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、化合物5(4.2g,67%)を
淡黄色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(br d,J=4.4Hz,
1H),6.00-5.66(m,2H),3.78(br d,J=16.7Hz,1
H),3.52(br s,1H),3.30-3.21(m,1H),3.10-2.
90(m,2H),2.18(br d,J=16.1Hz,1H),1.83-1.6
8(m,1H),1.66-1.46(m,4H),1.42-1.32(m,10H)
.
LCMS(ESI):m/z 181.2[M-Boc+H]+.
t-ブチル7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシレー
ト(6)の合成:
MeOH(50mL)中の化合物5(2.5g,8.92mmol)の攪拌溶液に、1
0%Pd/C(湿量50%,2g)を室温で添加し、H2雰囲気(バルーン圧)下にて1
6時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、セライトのパッドを通して
、反応混合物を濾過し、パッドをMeOH(100mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃
縮し、乾燥させて、オフホワイトの固形物として混合物化合物6(1.4g,56%)を
得た。キラル分取HPLC精製によって、化合物6の混合物(1.4g)を分離して、化
合物6-F1(620mg)をオフホワイトの固形物として、化合物6-F2(620g
)をオフホワイトの固形物として得た。
化合物6-F1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(br s,1H),3.66
-3.60(m,1H),3.22-3.08(m,1H),3.04-2.80(m,
2H),2.44-2.34(m,1H),1.90-1.73(m,1H),1.69
-1.40(m,10H),1.37(s,9H)
LCMS(ESI):m/z 565.4[2M+H]+.
化合物6-F2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(br s,1H),3.66
-3.60(m,1H),3.25-3.07(m,1H),3.03-2.79(m,
2H),2.44-2.33(m,1H),1.91-1.74(m,1H),1.68
-1.41(m,10H),1.37(s,9H)
LCMS(ESI):m/z 565.5[2M+H]+.
1,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-7-オン(AZ)の合成:
CH2Cl2(2.5mL)中の化合物6-F1(520mg,1.84mmol)の
攪拌溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,12mL)を0℃で窒素雰囲気下
にて添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて
乾燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(10mL,1:1)に溶解し、NaH
CO3(809mg,9.63mmol)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に
調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによるSiO2での塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって
粗生成物を精製して、AZ(312mg)を薄茶色の液体として得た。
AZ
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(br s,1H),3.72
-3.50(m,1H),2.97-2.80(m,1H),2.79-2.69(m,
1H),2.00-1.75(m,3H),1.73-1.40(m,6H),1.38
-1.19(m,4H),1.15-1.02(m,1H)
LCMS(ESI):m/z 183.0[M+H]+
HPLC:99.82%
キラルHPLC:96.71%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:8.826分
1,8-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-7-オン(BA):
CH2Cl2(2.5mL)中の化合物6-F2(520mg,1.84mmol)の
攪拌溶液に、HCl(ジエチルエーテル中の2M溶液,10mL)を0℃で窒素雰囲気下
にて添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をEt2Oで粉砕し、減圧下にて
乾燥させた。得られた生成物をMeOH:THF(10mL,1:1)に溶解し、NaH
CO3(809mg,9.63mmol)を少量ずつ0℃で添加して、pHを9~10に
調整した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。5%MeOH/CH2Cl
2で溶出することによる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精
製して、BA(295mg)を薄茶色の半固形物として得た。
BA
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(br s,1H),3.70
-3.51(m,1H),2.98-2.82(m,1H),2.80-2.68(m,
1H),2.59-2.52(m,1H),1.98-1.75(m,2H),1.73
-1.43(m,6H),1.40-1.21(m,4H),1.18-1.02(m,
1H)
LCMS(ESI):m/z 183.0[M+H]+
HPLC:99.26%
キラルHPLC:95.10%
カラム:CHIRALPAK IC(250*4.6mm*5μm)
移動相:A:n-ヘキサン中の0.1%DEA
移動相:B:DCM:MeOH(50:50)
A:B::75:25;流量:1.0mL/分
保持時間:13.346分
GA&AU-1の合成スキーム:
2-c]オキサゾール-1-オン(1)の合成:
クロロホルム(1000mL)中の化合物SM-1(100g,0.869mol)の
攪拌溶液に、クロラール(172.1g,1.04mol)を添加し、反応混合物を65
℃で16時間攪拌した(ディーンスターク装置を使用して)。出発原料を(TLCによっ
て)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をエタノールで再結晶化し、白
色の固形物として化合物1(100g,47%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.23(s,1H),4.11-4
.08(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.13-3.07(m,1H
),2.20-2.18(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.92-1
.88(m,1H),1.75-1.70(m,1H).
(3R,7aR)-7a-((Z)-4-ブロモブト-2-エン-1-イル)-3-(ト
リクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-
オン(2)の合成:
THF(400mL)中の化合物1(40.0g,0.163mol)の攪拌溶液に、
LDA(THF中の2M溶液,122.9mL,0.245mol)を-78℃で添加し
、同じ温度で20分間攪拌した。Int-A(69.8g,0.327mmol)を-7
8℃で反応混合物に一滴ずつ添加し、同じ温度で4時間攪拌した。出発原料を(TLCに
よって)消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×4
00mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO
4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって、残渣を精製して、オイルとして化合物2(30g,48%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.01-5.94(m,1H),5
.80-5.40(m,1H),5.01(s,1H),4.09-4.04(m,1H
),4.0-3.96(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.80-2.
59(m,2H),2.26-2.16(m,1H),2.06-1.90(m,2H)
.
(R)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(GA)の合成
:
MeOH(20mL)中の化合物2(15g,0.039mol)の攪拌溶液に、アン
モニアのメタノール溶液(100mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加し、室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し
た。残渣を2M HCl水溶液に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。固体のNaOHを添加
して、水層を塩基性化(pH約12)し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2S
O4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し
て、淡黄色の固形物として化合物GA(3.0g,45%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),5.70-5
.54(m,2H),3.80-3.59(m,2H),3.26-3.14(m,1H
),2.76(d,J=6.9Hz,2H),2.21-2.00(m,3H),1.7
8-1.52(m,3H).
LCMS(ESI):m/z 167[M+H]+.
HPLC:95.4%.
(S)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-6-オン(AU-1)の合成:
MeOH(20mL)およびEtOAc(10mL)中の化合物GA(0.5g,3.
01mmol)の攪拌溶液に、10%Pd/C(湿量50%,50mg)を室温で添加し
、H2雰囲気(バルーン)下にて12時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費
した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、MeOH(50mL)で洗浄
した。濾液を減圧下にて濃縮した。コンビフラッシュ(combiflash)クロマト
グラフィーによって残渣を精製して、化合物AU-1(200mg,40%)をオフホワ
イトの固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(br s,1H),3.25
-3.03(m,2H),3.02-2.99(m,1H),2.85-2.80(m,
1H),2.64-2.58(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.77
-1.47(m,8H),1.45-1.23(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 169[M+H]+.
HPLC:97.41%.
(Z)-1,4-ジブロモブト-2-エン(A)の合成:
ACN(500mL)中のトリフェニルホスファン化合物(100g,0.381mo
l)の攪拌溶液に、臭素(19mL,0.381mol)を0℃で一滴ずつ添加し、同じ
温度で1時間攪拌した。その後、(Z)-ブト-2-エン-1,4-ジオール(15g,
0.381mol)を添加し、反応混合物を50℃で4時間加熱した。出発原料を(TL
Cによって)消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、Et2O(3×
300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2S
O4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物A(26g,粗製)を濃厚なオイルとして
得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.03-5.86(m,2H),4
.06-3.95(m,4H).
EV-1、EV-2、EU-1&EU-2の合成スキーム
キシレート(1)の合成:
THF(150mL)中の1-(t-ブチル)2-メチル(S)-ピロリジン-1,2
-ジカルボキシレート(SM)(10.0g,46.7mmol)の攪拌溶液に、LiH
MDS(THF中の1M溶液,70mL,70.0mmol)を-78℃で添加し、3-
ブロモプロパンニトリル(6.8mL,51.4mmol)を一滴ずつ添加し、室温で1
6時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を飽和NH4C
l溶液(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮
した。SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物1(6.
0g,37%)を濃厚なオイルとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.69(s,3H),3.44(d
d,J=10.8,5.8Hz,4H),3.33-3.28(m,2H),2.19-
1.85(m,4H),1.39(s,9H).
1-(t-ブチル)2-メチル2-(3-アミノプロピル)ピロリジン-1,2-ジカル
ボキシレート(2)の合成:
MeOH(100mL)およびTHF(100mL)中の化合物1(15.0g,55
.9mmol)の攪拌溶液に、ラネーニッケル(7.05g,167mmol)を室温で
添加し、H2雰囲気下にて50℃で56時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消
費した後、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、MeOH(50mL)で洗
浄した。濾液を減圧下にて濃縮して、化合物2(15.0g,粗製)を濃厚なオイルとし
て得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.22-4.06(m,1H),3
.66-3.43(m,2H),3.42-3.22(m,3H),3.16(s,3H
),2.79-2.70(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.01-1
.97(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.69-1.57(m,1H
),1.39-1.35(m,3H),1.16(s,9H).
t-ブチル6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート
(EV-1&EV-2)の合成:
THF(100mL)中の化合物3(8.0g,27.9mmol)の攪拌溶液に、t
-BuOK(8.0g,27.9mmol)を0℃で添加し、15分間攪拌した。反応混
合物を室温で5時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を
NH4Cl溶液(150mL)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に
て濃縮した。SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物E
V-1&EV-2の混合物(0.8g)を無色の固形物として得た。分取HPLCに続い
てキラルHPLCによって混合物を精製して、無色の固形物としてEV-1(220mg
)、および無色の固形物としてEV-2(220mg)を得た。
EV-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.40-7
.35(m,1H),3.38(dd,J=8.5,5.0Hz,1H),3.27-3
.20(m,2H),3.20-3.05(m,5H),2.19-2.07(m,3H
),1.35および1.34(2s,9H).
HPLC:97.32%.
EV-2
:δ7.54(s,1H),7.40-7.35(m,1H),3.38(dd,J=8
.5,5.0Hz,1H),3.27-3.20(m,1H),3.20-3.05(m
,2H),2.19-1.61(m,8H),1.35および1.34(2s,9H).
HPLC:95.94%.
1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-オン(EU-1)の合成:
CH2Cl2(5mL)中のEV-1(0.22g,0.87mmol)の攪拌溶液に
、TFA(0.15mL,1.04mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し
、得られた粗生成物をDIPEAでクエンチした。SiO2でのカラムクロマトグラフィ
ーによって粗生成物を精製して、EU-1(0.10g,75%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(br s,1H),8.11
(s,1H),3.23-3.17(m,4H),2.05-1.74(m,8H).L
CMS(ESI)m/z=154.95[M+H]+.
HPLC:97.48%.
1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-オン(EU-2)の合成:
CH2Cl2(5mL)中のEV-2(0.22g,0.87mmol)の攪拌溶液に
、TFA(0.11mL,1.04mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し
、得られた粗生成物をDIPEAでクエンチした。カラムクロマトグラフィーによって粗
生成物を精製して、EU-2(0.08g,60%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(br s,1H),7.98
(s,1H),3.32-3.12(m,6H),2.03-1.76(m,6H).L
CMS(ESI)m/z=154.85[M+H]+.
HPLC:92.48%.
AU-2の合成スキーム
2-c]オキサゾール-1-オン(1)の合成:
クロロホルム(100mL)中のD-プロリン(SM1)(5g,43.4mmol)
の攪拌溶液に、クロラール(8.5g,52.1mmol)を添加し、反応混合物を65
℃で16時間攪拌した(ディーンスターク装置を使用して)。出発原料を(TLCによっ
て)消費した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。エタノール中で再結晶化して、化合
物1(4g,38%)を白色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.16(s,1H),4.18-4
.10(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.15-3.09(m,1H
),2.27-2.18(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.97-1
.92(m,1H),1.79-1.73(m,1H).
(3S,7aS)-7a-((Z)-4-ブロモブト-2-エン-1-イル)-3-(ト
リクロロメチル)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1-
オン(2)の合成:
THF(40mL)中の化合物1(3.7g,15.13mmol)の攪拌溶液に、L
DA(THF中の2M溶液,22.6mL,22.6mmol)を-78℃で添加し、同
じ温度で20分間攪拌した。Int-A(4.7g,22.6mmol)を-78℃で反
応混合物に一滴ずつ添加し、同じ温度で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)
消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×200mL
)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥
させ、減圧下にて濃縮した。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
、残渣を精製して、濃厚なオイルとして化合物2(3.8g,67.8%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 376[M+H]+.
(S)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデク-9-エン-6-オン(3)の合成:
MeOH(20mL)中の化合物2(3.5g,9.35mmol)の攪拌溶液に、ア
ンモニアのメタノール溶液(20mL)を0℃で窒素雰囲気下にて添加し、室温で16時
間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、次いで蒸発させて、残渣が生じ
、それを2M HCl水溶液に溶解した。酸性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで固体のN
aOHを添加して、塩基性(pH12)にした。ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4
で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。SiO2でのカラムクロマトグラフィーによって残渣
を精製して、淡黄色の半固形物として化合物3(0.3g,20%)を得た。
LCMS(ESI):m/z 167[M+H]+.
(R)-1,7-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-6-オン(AU-2)の合成:
MeOH(2mL)およびEtOAc(2mL)中の化合物3(0.15g,0.9m
mol)の攪拌溶液に、10%Pd/C(20mg)を室温で添加し、H2雰囲気(バル
ーン)下にて4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、セライトのパ
ッドを通して、反応混合物を濾過し、MeOH(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下に
て濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物AU-2(
120mg,80%)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(br s,1H),3.10
-3.03(m,2H),3.02-2.99(m,1H),2.86-2.80(m,
1H),2.08-2.01(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.81
-1.54(m,8H),1.40-1.23(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 169[M+H]+.
HPLC:95.08%.
(Z)-1,4-ジブロモブト-2-エン(Int-A)の合成:
アセトニトリル(500mL)中のトリフェニルホスフィン(100g,0.381m
ol)の攪拌溶液に、臭素(19mL,0.381mol)を0℃で一滴ずつ添加し、同
じ温度で1時間攪拌した。その後、(Z)-ブト-2-エン-1,4-ジオール(SM-
2)(15g)を添加し、反応混合物を50℃で4時間加熱した。出発原料を(TLCに
よって)消費した後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、Et2O(3×30
0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4
で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、Int-A(26g,粗製)を濃厚なオイルとして得
た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.03-5.86(m,2H),4
.06-3.95(m,4H).
EI-1&EI-2の合成スキーム:
エタノール(200mL)中のシクロヘプタノン(SM)(20g,178.3mmo
l)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14.9g,213.9mmol)を添
加し、次いで加熱して1時間還流した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応
混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させた。粗生成物を水(200mL)
で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で
乾燥させ、減圧下にて濃縮して、化合物1(15.5g,68%)をオフホワイトの固形
物として得て、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ10.24(br s,1H),2
.40(t,J=5.5Hz,2H),2.28(t,J=5.5Hz,2H),1.6
0-1.40(m,8H).
LCMS(m/z):128[M+H]+.
アゾカン-2-オン(2)の合成:
o-キシレン(63mL)中の化合物1(10.5g,82.5mmol)の溶液に、
ポリリン酸(15mL)を添加した。反応混合物を120℃に加熱し、1時間攪拌した。
出発原料を(TLCによって)消費した後、反応混合物を室温に戻し、o-キシレンをデ
カンテーションによって除去した。粗生成物を冷水(20mL)で希釈し、CH2Cl2
(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて
濃縮して、化合物2(9.5g,90%)を赤褐色の濃厚なシロップとして得て、それを
さらに精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.12(d,J=3.6Hz,1
H),3.19-3.15(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.62-
1.59(m,2H),1.51-1.43(m,6H).
LCMS(ESI):m/z 128.1[M+H]+
3,3-ジクロロアゾカン-2-オン(3)の合成:
CH2Cl2(19mL)中の化合物2(9.5g,74.6mmol)の溶液に、ト
ルエン(76mL)およびPCl5(31.1g,149.3mmol)を室温にて窒素
雰囲気下で添加した。反応混合物を加熱して、2時間還流し、攪拌した。出発原料を(T
LCによって)消費した後、反応混合物を室温に戻し、揮発性物質を減圧下にて蒸発させ
た。粗生成物を氷水(50mL)およびアセトン(30mL)で希釈した。NaHCO3
水溶液を添加し、pHを8に調整し、次いで反応混合物をCH2Cl2(2×100mL
)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。20%
EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、得られ
た粗生成物を精製して、化合物3(6.7g,46%)を白色の固形物として得た。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ7.92(s,1H),3.41
(br s,2H),2.78(s,2H),1.70-1.60(m,4H),1.4
2-1.23(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 196.1[M+H]+.
3-クロロアゾカン-2-オン(4)の合成:
メタノール(39mL)中の化合物3(2.6g,13.2mmol)の攪拌溶液に、
酢酸(7.8mL)、酢酸ナトリウム(3g,36.5mmol)および10%Pd/C
(650mg)を室温にて窒素雰囲気下で添加した。H2雰囲気下にて室温で、反応混合
物を2時間攪拌した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、揮発性物質を減
圧下にて蒸発させた。NaHCO3水溶液を添加し、pHを8に調整し、次いで反応混合
物をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥さ
せ、減圧下にて濃縮して、化合物4(2.1g,粗製)を得て、それをさらに精製するこ
となく、次の工程に使用した。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ7.68(s,1H),5.15
-5.12(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.08-3.04(m,
1H),2.07-2.01(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.68
-1.62(m,4H),1.48-1.40(m,2H).
LCMS(ESI):m/z 162.1[M+H]+.
1-(t-ブトキシカルボニル)アゼパン-2-カルボン酸(5)の合成:
1,4-ジオキサン(16mL)中の化合物4(1.6g,9.9mmol)の攪拌溶
液に、NaOH(3.56g,89.1mmol)を添加し、次いで加熱して16時間還
流した。反応混合物を0℃に冷却し、水(8mL)およびBoc2O(4.3mL,19
.8mmol)を添加し、5時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、
反応を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(1×10mL)で抽出した。2N HC
lで水層のpHを2に調整し、次いで反応混合物をCH2Cl2(2×50mL)で抽出
した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、粗製化合物5(
1.49g,粗製)を無色の濃厚なシロップとして得て、それをさらに精製することなく
、次の工程に使用した。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ12.56(br s,1H),4
.35-4.32(m,1H),3.74-3.64(m,2H),2.98-2.87
(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.46-1.34(m,4H),1
.34(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 241.8[M-H]+.
1-(t-ブチル)2-メチルアゼパン-1,2-ジカルボキシレート(6)の合成:
アセトニトリル(14mL)中の化合物5(1.4g,5.7mmol)の攪拌溶液に
、K2CO3(2.38g,17.2mmol)およびMeI(0.72mL,11.5
mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温にし、16時間攪拌し
た.出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を水(20mL)で希釈し、EtO
Ac(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に
て濃縮した。10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって、得られた粗生成物を精製して、化合物6(720mg,49%)を無色の濃
厚なシロップとして得た。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ4.47-4.44(m,1H)
,3.62(s,3H),3.06-2.91(m,2H),2.21-2.08(m,
2H),1.76-1.60(m,6H),1.33(s,9H).
LCMS(ESI):m/z 158.2[M-Boc+H]+.
t-ブチル1-オキソ-2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-5-カルボキシレート
(EI-1&EI-2)の合成:
THF(7.6mL)中の化合物6(760mg,2.9mmol)の攪拌溶液に、パ
ラホルムアルデヒド(106mg,3.5mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した
。反応混合物を-78℃に冷却し、LiHMDS(8.8mL,8.8mmol)を添加
し、室温で4時間攪拌した。出発原料を(TLCによって)消費した後、反応を水(10
mL)でクエンチし、tOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×
15mL)に続いてブライン溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で
乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、それを、40%EtOAc/ヘキサンで溶出するこ
とによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固形物としてEI-1&E
I-2のラセミ混合物(450mg,60%)を得た。ラセミ体をキラルHPLC精製に
よって分離し、EI-1を150mg、EI-2を160mg得た。
EI-1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H),3.67
-3.61(m,1H),3.34-3.26(m,2H),3.06(d,J=5.6
Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1
.78-1.54(m,4H),1.40-1.38(m,1H),1.39(s,9H
),1.29-1.21(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 153.1[M-Boc+H]+
HPLC:99.72%
EI-2
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H),3.67
-3.61(m,1H),3.34-3.24(m,2H),3.06(d,J=5.6
Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1
.78-1.54(m,4H),1.40-1.38(m,1H),1.39(s,9H
),1.28-1.21(m,1H).
LCMS(ESI):m/z 153.1[M-Boc+H]+
HPLC:99.77%
上記の手順に従って、以下の化合物およびその立体異性体が製造された、または製造さ
れる。示す構造に関して、その他のジアステレオマーおよび/または鏡像異性体が本明細
書において想像され得て、包含されることは当業者であれば理解されよう。
B.NMDARアゴニストアッセイ
Moskalら,GLYX-13:amonoclonal antibody-de
rived peptide that acts as an N-methyl-d
-asparate receptor modulator,Neuropharma
cology,49,1077-87,2005によって記述される通りにアッセイを行
った。これらの研究は、試験化合物が、[3H]MK-801結合の増加により測定され
る、NMDAR2A,NMDAR2B,NMDAR2CまたはNMDAR2Dを発現する
HEK細胞膜におけるNMDAR活性化を促進する働きをするか否かを決定するようにデ
ザインされた。
そのアッセイにおいて、NMDAR発現HEK細胞膜抽出物タンパク質300μgを飽
和濃度のグルタミン酸(50μM)および様々な濃度の試験化合物(1×10-15M~
1×10-7M)、または1mMグリシンの存在下にて25℃で15分間プレインキュベ
ートした。[3H]MK-801を0.3μCi(22.5Ci/mmol)添加した後
、反応を再び、25℃で15分間インキュベートした(非平衡条件)。Brandel装
置を使用して急速濾過によって、結合および遊離[3H]MK-801を分離した。
データの分析では、試験化合物の各濃度または1mMグリシンに対して、フィルターに
残っている[3H]MK-801のDPM(崩壊/分)を測定した。リガンド(N=2)
の各濃度に対するDPM値を平均化した。GraphPadプログラムを用いてモデル化
したDPM値の最良適合曲線からベースライン値を決定し、次いでデータセット中のすべ
てのポイントから、対数(アゴニスト)対応答(3種のパラメータ)アルゴリズムを差し
引いた。次いで、[3H]MK-801結合の最大%を1mMのグリシンの最大%と比較
して算出し:すべてのベースラインを差し引いたDPM値を、1mMのグリシンに関する
平均値で割った。次いで、EC50および最大活性%を、GraphPadプログラムを
用いてモデル化した最大[3H]MK-801結合データの最良適合曲線、および対数(
アゴニスト)対応答(3種のパラメータ)アルゴリズムから得た。
以下の表に、野生型NMDARアゴニストのNMDAR2A、NMDAR2B、NMD
AR2CおよびNMDAR2Dに関する結果、ならびに化合物がアゴニストではない(-
)か、アゴニストである(+)か、または強アゴニストである(++)かがまとめられて
いる。A欄は1mMのグリシンに対する最大[3H]MK-801結合%に基づき(-=
0;<100%=+;および、>100%=++);かつB欄は、log EC50値に
基づく(0=-;≧1×10-9M(例えば、-8)=+;および<1×10-9M(例
えば、-10)=++)。「ND」は、アッセイが実施されなかったことを意味する。
Moskalら,GLYX-13:amonoclonal antibody-de
rived peptide that acts as an N-methyl-d
-asparate receptor modulator,Neuropharma
cology,49,1077-87,2005によって記述される通りにアッセイを行
った。これらの研究は、試験化合物が、[3H]MK-801結合の増加により測定され
る、NMDAR2A,NMDAR2B,NMDAR2CまたはNMDAR2Dを発現する
HEK細胞膜におけるNMDAR活性化を促進する働きをするか否かを決定するようにデ
ザインされた。
そのアッセイにおいて、NMDAR発現HEK細胞膜抽出物タンパク質300μgを飽
和濃度のグルタミン酸(50μM)および様々な濃度の試験化合物(1×10-15M~
1×10-7M)、または1mMグリシンの存在下にて25℃で15分間プレインキュベ
ートした。[3H]MK-801を0.3μCi(22.5Ci/mmol)添加した後
、反応を再び、25℃で15分間インキュベートした(非平衡条件)。Brandel装
置を使用して急速濾過によって、結合および遊離[3H]MK-801を分離した。
データの分析では、試験化合物の各濃度または1mMグリシンに対して、フィルターに
残っている[3H]MK-801のDPM(崩壊/分)を測定した。リガンド(N=2)
の各濃度に対するDPM値を平均化した。GraphPadプログラムを用いてモデル化
したDPM値の最良適合曲線からベースライン値を決定し、次いでデータセット中のすべ
てのポイントから、対数(アゴニスト)対応答(3種のパラメータ)アルゴリズムを差し
引いた。次いで、[3H]MK-801結合の最大%を1mMのグリシンの最大%と比較
して算出し:すべてのベースラインを差し引いたDPM値を、1mMのグリシンに関する
平均値で割った。次いで、EC50および最大活性%を、GraphPadプログラムを
用いてモデル化した最大[3H]MK-801結合データの最良適合曲線、および対数(
アゴニスト)対応答(3種のパラメータ)アルゴリズムから得た。
以下の表に、野生型NMDARアゴニストのNMDAR2A、NMDAR2B、NMD
AR2CおよびNMDAR2Dに関する結果、ならびに化合物がアゴニストではない(-
)か、アゴニストである(+)か、または強アゴニストである(++)かがまとめられて
いる。A欄は1mMのグリシンに対する最大[3H]MK-801結合%に基づき(-=
0;<100%=+;および、>100%=++);かつB欄は、log EC50値に
基づく(0=-;≧1×10-9M(例えば、-8)=+;および<1×10-9M(例
えば、-10)=++)。「ND」は、アッセイが実施されなかったことを意味する。
C.薬物動態学アッセイ
以下の表中に示す化合物を2mg/kgで含有する規定の生理食塩水配合物を使用して
、SDラットに静脈内投与した。以下の表に、IV薬物動態学の結果をまとめる。
他の実験では、以下の表に示した化合物を10mg/kgで含有する規定の生理食塩水
配合物を用いて、SDラットに経口投与した(経口胃管栄養)。種々の時点で24時間に
わたって、血漿、脳およびCSF試料を分析した。以下の表に、経口薬物動態学の結果を
まとめる。ここで最初の3つの値(Tmax、CmaxおよびAUClast)は血漿中
の値である。
以下の表中に示す化合物を2mg/kgで含有する規定の生理食塩水配合物を使用して
、SDラットに静脈内投与した。以下の表に、IV薬物動態学の結果をまとめる。
他の実験では、以下の表に示した化合物を10mg/kgで含有する規定の生理食塩水
配合物を用いて、SDラットに経口投与した(経口胃管栄養)。種々の時点で24時間に
わたって、血漿、脳およびCSF試料を分析した。以下の表に、経口薬物動態学の結果を
まとめる。ここで最初の3つの値(Tmax、CmaxおよびAUClast)は血漿中
の値である。
D:ポーソルト(PORSOLT)アッセイ
非臨床インビボ薬理学研究(ポーソルトアッセイ)を行い、抗うつ剤様効果を計測した
。本研究では、5分間の水泳試験中のラットの応答(浮動時間の低減)により評価される
、ポーソルト強制水泳試験での各化合物の効果の評価を行った。
雄の2~3月齢SDラットを用いた(Harlan,Indianapolis,IN
)。ハコヤナギのチップを敷いたLuciteケージ内にラットを入れ、12:12明暗
サイクル(午前5時に点灯)で飼育し、研究全体を通して、Purina lab ch
ow(米国)および水道水に無制限にアクセスできるようにした。
ラットに用いるために適応されたポーソルト強制水泳試験は、Burgdorfら(T
helong-lasting antidepressant effects of
rapastinel(GLYX-13)are associated with
a metaplasticity process in the medial p
refrontal cortex and hippocampus.Neurosc
ience 308:202-211,2015)によって記述されるように実施した。
第1日目に、30cmまで水道水(23±1℃)で満たされた、高さ46cm×直径20
cmの透明ガラスチューブ内に15分間動物を入れ(習慣化)、その後の試験日には5分
間入れた。試験化合物または賦形剤コントロール(0.9%滅菌生理食塩水中の0.5%
カルボキシルメチルセルロースナトリウム)を投与して1時間または24時間後に、動物
を試験した。投与から1時間後に試験した化合物サブセットを、投薬から1週間後に再度
試験した。最初の5分間試験の1日前に、15分間の習慣化セッションを動物に受けさせ
た。動物1匹ごとに水を交換した。動物を動画で記録し、動物の頭が水面上に維持される
ために必要な最小限量の労力と定義される浮き時間を、高い評定者間信頼度(ピアソンの
r>.9)を有する、内容を知らされていない実験者によってオフラインでスコアリング
した。「ND」は、アッセイが実施されなかったことを意味する。
非臨床インビボ薬理学研究(ポーソルトアッセイ)を行い、抗うつ剤様効果を計測した
。本研究では、5分間の水泳試験中のラットの応答(浮動時間の低減)により評価される
、ポーソルト強制水泳試験での各化合物の効果の評価を行った。
雄の2~3月齢SDラットを用いた(Harlan,Indianapolis,IN
)。ハコヤナギのチップを敷いたLuciteケージ内にラットを入れ、12:12明暗
サイクル(午前5時に点灯)で飼育し、研究全体を通して、Purina lab ch
ow(米国)および水道水に無制限にアクセスできるようにした。
ラットに用いるために適応されたポーソルト強制水泳試験は、Burgdorfら(T
helong-lasting antidepressant effects of
rapastinel(GLYX-13)are associated with
a metaplasticity process in the medial p
refrontal cortex and hippocampus.Neurosc
ience 308:202-211,2015)によって記述されるように実施した。
第1日目に、30cmまで水道水(23±1℃)で満たされた、高さ46cm×直径20
cmの透明ガラスチューブ内に15分間動物を入れ(習慣化)、その後の試験日には5分
間入れた。試験化合物または賦形剤コントロール(0.9%滅菌生理食塩水中の0.5%
カルボキシルメチルセルロースナトリウム)を投与して1時間または24時間後に、動物
を試験した。投与から1時間後に試験した化合物サブセットを、投薬から1週間後に再度
試験した。最初の5分間試験の1日前に、15分間の習慣化セッションを動物に受けさせ
た。動物1匹ごとに水を交換した。動物を動画で記録し、動物の頭が水面上に維持される
ために必要な最小限量の労力と定義される浮き時間を、高い評定者間信頼度(ピアソンの
r>.9)を有する、内容を知らされていない実験者によってオフラインでスコアリング
した。「ND」は、アッセイが実施されなかったことを意味する。
均等性
当業者は、単に日常的な実験を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対
する多くの均等性を認識する、または確認することができる。かかる均等性は、以下の特
許請求の範囲によって包含されることが意図される。
参照による援用
本明細書において言及されているすべての特許、公開特許出願、ウェブサイトおよび他
の文献の全内容は、その全体が参照により、本明細書において明確に援用される。
当業者は、単に日常的な実験を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対
する多くの均等性を認識する、または確認することができる。かかる均等性は、以下の特
許請求の範囲によって包含されることが意図される。
参照による援用
本明細書において言及されているすべての特許、公開特許出願、ウェブサイトおよび他
の文献の全内容は、その全体が参照により、本明細書において明確に援用される。
Claims (43)
- 以下の式で表される化合物からなる群から選択される化合物、または薬剤として許容さ
れるその塩および/もしくは立体異性体。
(O)-O-C1~C6アルキル、および-S(O)w-C1~C6アルキルからなる群
から独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選択
される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
wは0、1または2であり;
R5は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R6は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;あるいは
R5とR6、または2つのR5部位が、隣接する炭素上に存在する場合に、それらが結
合している隣接炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、-C1~C3アルキル、
-C1~C3アルコキシ、-C(O)NRaRb、および-NRaRbからなる群から独
立して選択される1つまたは複数の置換基によって任意に置換に置換されている、3員炭
素環式環を形成し;
R7は、H、-C1~C6アルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から、それ
ぞれの出現に対して独立して選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞ
れ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルは
、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており
;
R3は、H、-C1~C6アルキル、フェニル、-C(O)-R31、および-C(O
)-O-R32からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれ
ぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニル
は、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されてお
り;
R31は、H、-C1~C6アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつC3~C6シクロアルキ
ルおよびフェニルのそれぞれが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2また
は3個で任意に置換されており;
R32は、H、-C1~C6アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルは、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;および
RaおよびRbは、H、-C(O)-O-CH2-フェニル、および-C1~C3アル
キルからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され;または、RaおよびR
bが、それらが結合している窒素と一緒になって、4~6員複素環式環を形成し、ここで
、フェニルが、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置
換されており;
RSは、C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシル、-SH、フェニル、-O
-CH2-フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して
選択され、ここで、フェニルがそれぞれ、C1~C3アルコキシおよびハロゲンからなる
群からそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RTは、-C(O)NRaRb、-NRaRb、C1~C3アルキル、C1~C3アル
コキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立し
て選択され;
式Aに関しては:
tは1であり、かつqは1、2、3、4、もしくは5であり;または
tは2、4もしくは5であり、かつqは2、3、4、もしくは5であり;または、
tは3であり、かつqは3、4、もしくは5であり;
式Bに関しては:
tは1であり、rは1であり、かつqは1、2、3、4、もしくは5であり;または
tは1であり、rは2であり、かつqは1、3、4、もしくは5であり、または
tは1であり、rは3であり、qは3、4、もしくは5であり、または
tは1であり、rは4であり、qは2、3、4、もしくは5であり、または
tは2であり、rは3もしくは4であり、qは2、3、4、もしくは5であり;
式Cに関しては:
rは0、1、または2であり;
qは1、2、3、4、または5であり;かつ
-X-Y-は、
式Dに関しては:
qは1、2、3、4、または5であり;
式Eに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
ここで、二重結合が前記5員環に存在する場合には、R6が1つのみ存在し;
前記7員環の1つの二重結合が、スピロ結合に対してαおよびB環の炭素間、または
βおよびγ環の炭素間に存在し;
式Gに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
前記5員環に二重結合が1つあり;
前記6員環に二重結合が1つあり;
前記6員環の二重結合がC=N結合であれば、R3は存在せず;
式Hに関しては:
は単結合または二重結合のいずれかであり;
カルボニル基を含まない環に二重結合が1つあり;
カルボニル基を含む環に二重結合が1つあり;
カルボニル基を含む環における二重結合がC=N結合であれば、R3は存在しない) - R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が-C(O)-O-C1~C6アルキルであり、ここで、C1~C6アルキルが、
RSからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - R1が-C(O)-O-t-ブチルである、請求項3に記載の化合物。
- R1が-C(O)-C1~C6アルキルであり、ここで、C1~C6アルキルが、RS
からそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されている、請求
項1に記載の化合物。 - RaおよびRbが、存在する場合にはHである、請求項1から6のいずれか一項に記載
の化合物。 - R1が、-C(O)NRaRb、ヒドロキシル、-SH、ハロゲン、およびフェニルか
らなる群から独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されている-C1
~C6アルキルであり、ここで、フェニルが、-C1~C3アルコキシまたはハロゲンで
任意に置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R66がメトキシである、請求項9に記載の化合物。
- RaおよびRbがHである、請求項9に記載の化合物。
- R5がそれぞれHである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R5のうちの1つまたは2つがフルオロである、請求項1から11のいずれか一項に記
載の化合物。 - R6およびR7がHである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、-C(O)NRaRb、ヒドロキシル、-SH、ハロゲン、およびフェニルか
らなる群から独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されている-C1
~C6アルキルであり、ここで、フェニルが、-C1~C3アルコキシまたはハロゲンで
任意に置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。 - R66がメトキシまたはフルオロ(F)である、請求項17に記載の化合物。
- RaおよびRbがHである、請求項17に記載の化合物。
- 以下の式によって表される化合物、または薬剤として許容されるその塩および/もしく
は立体異性体。
(O)w-C1~C4アルキル、および-C(O)-O-C1~C4アルキルからなる群
から独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルは、RSからそれぞれ独立して選択
される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
wは0、1または2であり;
R5は、H、-C1~C4アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R6は、H、-C1~C6アルキル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現
に対して独立して選択され、ここで、C1~C4アルキルは、RSからそれぞれ独立して
選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R3は、H、-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキル-フェニル、-C(O)-
R31、および-C(O)-O-R32からなる群から選択され、ここで、C1~C4ア
ルキルは、RSからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換さ
れており、かつフェニルは、RTからそれぞれ独立して選択される置換基1、2または3
個で任意に置換されており;
R31は、H、-C1~C4アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C4アルキルは、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
R32は、H、-C1~C4アルキル、-C3~C6シクロアルキル、およびフェニル
からなる群から選択され、ここで、C1~C4アルキルが、RSからそれぞれ独立して選
択される置換基1、2または3個で任意に置換されており、かつフェニルが、RTからそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RaおよびRbが、H、フェニル、および-C1~C4アルキルからなる群から、それ
ぞれの出現に対してそれぞれ独立して選択され;または、RaおよびRbが、それらが結
合している窒素と一緒になって4~6員複素環式環を形成し、ここで、C1~C4アルキ
ルが、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからそれぞれ独立して選択
される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RSは、C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシル、-C(O)-O-Ra、
フェニル、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択され、
ここで、フェニルはそれぞれ、-C1~C3アルコキシおよびハロゲンからなる群からそ
れぞれ独立して選択される置換基1、2または3個で任意に置換されており;
RTは、-C(O)NRaRb、-NRaRb、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシル
、およびハロゲンからなる群から、それぞれの出現に対して独立して選択される) - R1がHである、請求項20に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項20に記載の化合物。
- R1が、ハロゲンで任意に置換されている-CH2-フェニルである、請求項20に記
載の化合物。 - R1が、-C(O)-C1~C4アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R1が、-C(O)CH(CH3)2である、請求項24に記載の化合物。
- R1が、-CH2C(O)NH2である、請求項20に記載の化合物。
- R6がそれぞれHである、請求項20から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R6のうちの1つまたは2つがフルオロである、請求項20から26のいずれか一項に
記載の化合物。 - R5およびR6それぞれが、Hである、請求項20から27のいずれか一項に記載の化
合物。 - R3がHである、請求項20から29のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項20から29のいずれか一項に記載の化合物。
- R66がFである、請求項32に記載の化合物。
- 化合物AA~EV-2およびGA~HAのいずれか1つからなる群から選択される化合
物、または薬剤として許容されるその塩および/もしくは立体異性体。 - 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と、薬剤として許容される賦形剤と、
を含む医薬組成物。 - 経口投与、非経口投与、局所投与、腟内投与、直腸内投与、舌下投与、眼内投与、経皮
投与、または経鼻投与に適した、請求項36に記載の医薬組成物。 - その必要がある患者において、うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症
、または不安を治療する方法であって、請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物
、または請求項36もしくは37に記載の医薬組成物を、有効量で前記患者に投与するこ
とを含む、方法。 - その必要がある患者において、片頭痛を治療する方法であって、請求項1から35のい
ずれか一項に記載の化合物、または請求項36もしくは37に記載の医薬組成物を、有効
量で前記患者に投与することを含む、方法。 - その必要がある患者において、神経障害性疼痛を治療する方法であって、請求項1から
35のいずれか一項に記載の化合物、または請求項36もしくは37に記載の医薬組成物
を、有効量で前記患者に投与することを含む、方法。 - その必要がある患者において、外傷性脳損傷を治療する方法であって、請求項1から3
5のいずれか一項に記載の化合物、または請求項36もしくは37に記載の医薬組成物を
、有効量で前記患者に投与することを含む、方法。 - その必要がある患者において、シナプス性機能不全に関連する神経発達障害を治療する
方法であって、請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、または請求項36もし
くは37に記載の医薬組成物を、有効量で前記患者に投与することを含む、方法。 - その必要がある患者において、認知障害を治療する方法であって、請求項1から35の
いずれか一項に記載の化合物、または請求項36もしくは37に記載の医薬組成物を、有
効量で前記患者に投与することを含む、方法。
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