BRPI0618276A2

BRPI0618276A2 - sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1h -[1,8]naftiridin-2-ona cristalino, composição, composição farmacêutica, uso desse sal e processo para a sua fabricação

Info

Publication number: BRPI0618276A2
Application number: BRPI0618276-3A
Authority: BR
Inventors: Vladimir Genukh Beylin; Nahid Yahyai
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-18
Publication date: 2011-08-23
Also published as: WO2007052104A3; ZA200801813B; US20080269242A1; CA2627779A1; WO2007052104A2; IL189879A0; JP2007126456A; KR20080053398A; TW200804373A; AR056743A1; RU2008109958A; CN101300256A; WO2007052104A8; AU2006310283A1; EP1945638A2

Abstract

SAL DE MONOFOSFATO DE 7-[4-(4-NAFTALEN-1-IL-PIPERAZIN-1 -IL)-BUTóXI]-3,4-DIIDRO-1 H-[1 ,8]NAFTIRIDIN-2-ONA CRISTALINO, COMPOSIçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DESSE SAL E PROCESSO PARA A SUA FABRICAçãO O presente pedido de patente refere-se aos sais cristalinos de 7- [4-(4-naftalen-1 -iI-piperazin-1-iI)-butõxij-3,4-diidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, processos para a preparação dos sais cristalinos, composições farmacêuticas contendo os sais cristalinos, e uso dos sais cristalinos para tratar certos distúrbios ou condições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAL DEMONOFOSFATO DE 7-[4-(4-NAFTALEN-1-IL-PIPERAZIN-1-IL)-BUTÓXI]-3.4-DIIDRO-1 H-[1,8]NAFTIRIDIN-2-ONA CRISTALINO, COMPOSIÇÃO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DESSE SAL E PROCESSO PARAA SUA FABRICAÇÃO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos compostos de [1,8]naftiridin-2-ona, e mais especificamente, aos sais cristalinos de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (nome IUPAC) que étambém conhecido pelo nome CAS 3,4-diidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona,7-[4-[4-(1 -naftalenil)-1 -piperazini!]-butóxi].ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

W02005/019215 descreve o composto 7-[4-(4-naftalen-1-il-pipe-razin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona, um processo para prepa-rar o composto, composições farmacêuticas contendo o composto, e o usodo composto para tratar certos distúrbios ou condições. A descrição total deW02005/019215 é incorporada aqui por referência. O composto 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona, que érepresentado pela fórmula estrutural

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liga ao receptor D2 de dopamina e exibe atividade como um agonista parcialde receptores D2. Como tal, 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona, como também sais da mesma, é útil para otratamento de esquizofrenia e outros distúrbios do sistema nervoso central.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1. Padrão de difração de raio X de pó da Forma cristalina

A de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]-naftiridin-2-ona. O padrão de difração de raio X de pó foi medido em umdifratômetro de pó de raio X Bruker D8 Discover com um GADDS CS ope-rando em modo de reflexão usando radiação de Cu Ka (1,54).

Figura 2. Padrão de difração de raio X de pó da forma cristalinaB de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona. O padrão de difração de raio X de pó foi medido em umdifratômetro de pó de raio X Bruker D8 Discover com um GADDS CS ope-rando em modo de reflexão usando radiação de Cu Ka (1,54).SUMÁRIO DAS MODALIDADES ESPECÍFICAS DA INVENÇÃO

Em um aspecto da invenção, é fornecido um sal de monofosfatode 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino. Em uma modalidade, é fornecido um monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalinotendo um padrão de difração de raio X de pó mostrado na Figura 1 ou ex-presso em termos de 2-teta (2Θ), espaçamento d, e intensidade relativa detodos os picos tendo uma intensidade relativa maior que 10 %, como forne-cido na Tabela 1. Em outra modalidade, é fornecido um monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona crista-lino tendo um padrão de difração de raio X de pó mostrado na Figura 2 ouexpresso em termos de 2-teta, espaçamento d, e intensidades relativas detodos os picos tendo uma intensidade relativa maior que 10 %, como forne-cido na Tabela 2.

Em outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para apreparação de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um método detratar um distúrbio ou condição em um mamífero em que a estimulação doreceptor D2 é benéfica, cujo método compreende administrar ao mamíferouma quantidade eficaz de um monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino.

Em ainda outro aspecto da invenção, é fornecida uma composi-ção farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficazde um sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino e um veículo farmaceuticamente a-ceitável.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES ESPECÍFICAS DA IN-VENÇÃOEm um aspecto da invenção, é fornecido um sal de monofosfatode 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona.

Em uma modalidade, é fornecido um monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalinotendo um padrão de difração de raio X de pó mostrado na Figura 1 ou ex-presso em termos de 2-teta (2Θ), espaçamento d, e intensidade relativa detodos os picos tendo uma intensidade relativa maior que 10 %, como forne-cido na Tabela 1, em que o padrão de difração de raio X de pó foi medidoem um difratômetro de pó de raio X Bruker D8 Discover com um GADDS CSoperando em modo de reflexão usando radiação de Cu Ka (1,54). Por ques-tão de identificação, esta forma cristalina de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona é designada co-mo "Forma cristalina A" ou "Forma A".

Tabela 1. 2-Teta, Espaçamento d, e Intensidade Relativa de To-dos os Picos com Intensidades Relativas Maiores que 10 % para a Forma A

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Em outra modalidade, é fornecido um mono fosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalinotendo um padrão de difração de raio X de pó mostrado na Figura 2 ou ex-presso em termos de 2-teta, espaçamento d, e intensidades relativas de to-dos os picos tendo uma intensidade relativa maior que 10%, como fornecidona Tabela 2, em que o padrão de difração de raio X de pó foi medido em umdifratômetro de pó de raio X Bruker D8 Discover com um GADDS CS ope-rando em modo de reflexão usando radiação de Cu Ka (1,54). Por questãode identificação, esta forma cristalina de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona é designado como"Forma cristalina B" ou "Forma B".

Tabela 2. 2-Teta, Espaçamento d, e Intensidade Relativa de To-dos os Picos com Intensidades Relativas Maiores que 10 % para Forma B

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Forma A e Forma B cristalinas de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona podemser identificadas e distinguidas uma da outra por todos os picos em seusrespectivos padrões de difração de raio X de pó como listados nas Tabelas 1e 2. Forma A e Forma B podem também ser identificadas e distinguidas umada outra por menos que todos os picos em seus respectivos padrões de di-fração de raio X de pó como listados nas Tabelas 1 e 2. Por exemplo, FormaA pode ser distinguida da Forma B por um ou mais dos picos a seguir vistosno padrão de difração de raio X de pó da Forma A em 2-teta: 9,7, 14,6, 16,3,35,8, e 39,5, e pode ser também distinguida da Forma B por um ou mais dospicos adicionais a seguir vistos no padrão de difração de raio X de pó daForma A no valor de 2-teta: 12,4, 12,9, 18,1, 31,1, e 40,8. Para um outro e-xemplo, Forma A e Forma B podem ser distinguidas uma da outra por um oumais dos picos a seguir vistos no padrão de difração de raio X de pó daForma B no valor de 2-teta: 11,1, 13,7, 17,6, 27,0, e 33,2, e podem ser tam-bém distinguidas uma da outra por um ou mais dos picos adicionais a seguirvistos no padrão de difração de raio X de pó da Forma B no valor de 2-teta:14,1, 17,0, 17,6, 19,0, 20,0, e 23,8.

Estudo de estabilidade em estado sólido demonstrou que a For-ma cristalina A mostrou pouca ou nenhuma degradação nas condições de25°C/60% de umidade relativa, 30°C/70% de umidade relativa, ou 40°C/75%de umidade relativa, em um disco aberto em um intervalo de tempo de 6meses. Constatou-se também que a Forma cristalina A é mais estável que aForma B.

Os espectros de difração de raio X de pó para Forma A e FormaB, como fornecidos acima, foram medidos em um difratômetro de pó de raioX Bruker D8 Discover com GADDS (Sistema Detector de Difração de ÁreaGeral) CS operando em modo de reflexão usando radiação de Cu Kα (1,54).A voltagem e amperagem do tubo foram ajustadas em 40 kV e 40 mA, res-pectivamente. As varreduras foram colhidas com a amostra para distânciado detector ajustada em 15,0 cm. As amostras foram varridas durante umperíodo de 60 segundos cobrindo uma faixa de 4,5° a 38,7° em 2θ. O difra-tômetro foi calibrado para posições de pico em 2θ usando um padrão de co-ríndon. As amostras foram operadas em retentores de amostra de silícioASC-6. Todas as análises foram conduzidas em temperatura ambiente, quefoi em geral 20°C-30°C. Os dados foram colhidos e integrados usandoGADDS para software de WNT versão 4.1.14T. Difractogramas foram avali-ados usando software de DifftacPIus, liberação 2003, com versão Eva 8.0.

Será entendido que os valores de 2-teta do padrão de difraçãode raio X de pó podem variar ligeiramente de uma máquina para outra ou deuma amostra para outra, e assim os valores citados nas Tabelas 1 e 2 nãosão para ser interpretados como absolutos.

Procedimentos de executar uma medição de difração de raio Xem um difratômetro de pó de raio X Bruker D8 Discover com GADDS CSusado para as medições descritas aqui são conhecidos na técnica. Em re-sumo, a amostra é tipicamente colocada em uma cavidade no meio do reten-tor de amostra de silício. O pó de amostra é pressionado por uma lâmina devidro ou equivalente para assegurar uma superfície aleatória e altura apro-priada da amostra. O retentor de amostra é depois colocado no instrumentode Bruker e o padrão de difração de raio X de pó é colhido usando os parâ-metros instrumentais especificados acima. Diferenças de medição associa-das a tais análises de difração de pó de raio X são o resultado de uma varie-dade de fatores incluindo: (a) erros na preparação da amostra (por exemplo,altura da amostra), (b) erros do instrumento, (c) erros da calibração, (d) errosdo operador (incluindo aqueles erros presentes ao determinar as localiza-ções de pico), e (e) a natureza do material (por exemplo, erros de orientaçãopreferidos). Erros de calibração e erros de altura de amostra freqüentementeresultam em um deslocamento de todos os picos na mesma direção. Dife-renças pequenas na altura da amostra quando usando um retentor planoconduzirá a deslocamentos grandes nas posições de pico de difração de raioX de pó. Um estudo sistemático mostrou que uma diferença de altura daamostra de 1 mm poderia levar a deslocamentos de pico tão altos quanto1 °2Θ (Chen et al.; J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26, 63).Estes deslocamentos podem ser identificados do difractograma de raio X epodem ser eliminados compensando o deslocamento (aplicando um fator decorreção sistemático a todos os valores de posição de pico) ou recalibrandoo instrumento. Como mencionado acima, é possível retificar as diferençasnas medições dos vários instrumentos aplicando um fator de correção siste-mático para trazer as posições de pico em acordo. Em geral, este fator decorreção trará as posições de pico medidas em acordo com as posições depico esperadas e pode ser na faixa do 2Θ esperado ± 0,2° 2Θ.

Em outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para apreparação de sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-bu-tóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino. As condições precisas po-dem ser determinadas sob as quais os sais cristalinos são formados empiri-camente. Processos para preparar Forma A e Forma B cristalinas de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona são des-critas nos Exemplos doravante. Um sal de monofosfato que foi encontradoadequado doravante nos Exemplos. Por exemplo, a Forma cristalina A demonofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona pode ser preparada pela adição de uma solução de ácidofosfórico em um solvente apropriado, tal como água ou etanol, a uma solu-ção de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (base livre) em um solvente apropriado, tal como etanol ou acetonitri-la-água, na faixa de temperatura de 25°C a 70°C. O ácido fosfórico pode seradicionado imediatamente ou em partes. A mistura pode ser agitada duranteum tempo apropriado e esfriada para 0°C. O sólido pode ser colhido e seca-do de uma maneira comum. Forma cristalina B de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-pode ser pre-parada pela adição de uma solução de ácido fosfórico em um solvente apro-priado, tais como etanol, a uma solução de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (base livre) em um solvente a-propriado, tal como acetonitrila, na faixa de temperatura de 25°C a 50°C. Oácido fosfórico pode ser adicionado imediatamente ou em partes. A misturapode ser agitada durante um tempo apropriado e esfriada para 0°C ou inferi-or. O sólido pode ser colhido e secado de uma maneira comum.

Forma cristalina B de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-pipe-razin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona foi observada converterpara a Forma A sob repouso em temperaturas ambientes. Portanto, Forma Apode também ser preparada da Forma B permitindo a Forma B converterpara a Forma A. Para preparar a Forma A a partir da Forma B, os materiaisda Forma B podem deixados repousar, por exemplo, em uma atmosfera i-nerte ou em um recipiente vedado, durante um período de tempo, tal comoduas semanas ou mais.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um método detratar um distúrbio ou condição em um mamífero em que estimulação do re-ceptor D2 é benéfica, cujo método compreende administrar ao mamífero umaquantidade eficaz de um sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino como des-crito aqui acima. A invenção também se refere ao uso de um sal de mono-fosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiri-din-2-ona cristalino, como descrito aqui acima, na fabricação de um medi-camento para o tratamento de um distúrbio ou condição em um mamífero.Propriedades farmacológicas do monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona e seu uso como tra-tamento para distúrbios de CNS1 incluindo esquizofrenia, podem ser facil-mente determinadas usando métodos rotineiros conhecidos na técnica. Épreferido que o sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino seja a Forma cristalina Ae o mamífero seja um ser humano. Exemplos de distúrbios ou condições quepodem ser tratados incluem depressão principal, depressão de episódiosimples, depressão recorrente, depressão induzida por abuso infantil, de-pressão pós-parto, distimia, ciclotimia e distúrbio bipolar, esquizofrenia, dis-túrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico induzido porsubstância, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, dis-túrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbio esquizofreni-forme, autismo, distúrbio de desenvolvimento penetrante, distúrbio de déficitde atenção-hiperatividade (ADHD), distúrbio de ansiedade generalizada, dis-túrbio do pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, e fobias, incluindo fobia social, agorafobia, e fobias específicas.

Monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino pode ser administrado ao mamíferopor meio de qualquer via adequada, tal como oral, parénteral (tal como sub-cutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal e técnicas de infusão), viasretais, bucais ou intranasais. Uma via típica de administração é oral. É emgeral administrado em doses que variam de cerca de 3 mg a cerca de 600mg por dia, em doses simples ou divididas (isto é, de 1 a 4 doses por dia).Porém, a quantidade específica pode variar, dependendo das espécies sen-do tratadas, peso e condição do sujeito sendo tratado e da resposta indivi-dual do paciente ao dito medicamento, como também do tipo de formulaçãofarmacêutica selecionado e do período de tempo e intervalo nos quais taladministração é realizada. Porém, um nível de dosagem que é na faixa decerca de 10 mg a cerca de 100 mg por dia é mais desejavelmente emprega-da. Em algumas circunstâncias, os níveis de dosagem abaixo do limite infe-rior da faixa supracitada podem ser mais que adequados, enquanto aindaem outros casos doses maiores podem ser empregadas sem causar qual-quer efeito colateral prejudicial, contanto que tais níveis de dose mais altossejam primeiro divididos em várias doses pequenas para administração aolongo do dia.

Monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino pode ser administrado sozinho, ouem combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.Desse modo, em outro aspecto da invenção, é fornecida uma composiçãofarmacêutica que compreende um sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino e um veí-culo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a composição far-macêutica compreende a Forma cristalina A de monofosfato de 7-[4-(4-naf-talen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona e um veícu-lo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição farma-cêutica compreende a Forma cristalina B de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona e um veículo far-maceuticamente aceitável. Em ainda outra modalidade, a composição far-macêutica compreende uma mistura das Forma A e Forma B cristalinas demonofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona em qualquer razão e um veículo farmaceuticamente aceitável.A composição farmacêutica pode ser na forma de uma ampla variedade deformas de dosagem diferentes, tais como comprimidos, cápsulas, pastilhas,trociscos, doces duros, supositórios, geléias, géis, pastas, ungüentos, sus-pensões aquosas, soluções injetáveis, elixires, xaropes, e outros. A razão depeso dos compostos novos desta invenção para o veículo farmaceuticamen-te aceitável é em geral na faixa de cerca de 1:6 a cerca de 2:1, e preferivel-mente de cerca de 1:4 a cerca de 1:1.

Exemplos de veículos adequados incluem diluentes sólidos oulíquidos, enchedores sólidos, meios aquosos estéreis, e vários solventesorgânicos não-tóxicos. Uma variedade de veículos pode ser empregada emcomprimido ou outras formas de dosagem sólidas adequadas para adminis-tração oral. Exemplos de veículos adequados para comprimidos incluem vá-rios excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbona-to de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina; desintegrantes tais como amido (epreferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certosilicatos complexos; e aglutinantes tais como polivinilpirrolidona, sacarose,gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearatode magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco são freqüentemente muito úteispara propósitos de formação de comprimido. Quando suspensões aquosase/ou elixires forem desejados para administração oral, o componente ativopode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, subs-tância de coloração ou tinturas, e, se desejado, agentes emulsificantes e/oude suspensão também, juntos com tais diluentes como água, etanol, propile-no glicol, glicerina e várias combinações parecidas dos mesmos.

Composições farmacêuticas para administração parenteral po-dem ser na forma de soluções, emulsões, ou suspensões. Exemplos de veí-culos típicos para tais composições incluem óleo de gergelim ou de amendo-im e propileno glicol. As soluções, emulsões, ou suspensões deveriam seradequadamente tamponadas (preferivelmente pH maior que 8) se necessá-rio e o diluente líquido primeiro dado isotônico. Em geral, estas soluções a-quosas são adequadas para propósitos de injeção intravenosa e as soluçõesoleosas são adequadas para propósitos de injeção intra-articular, intramus-cular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condiçõesestéreis é facilmente realizada por técnicas farmacêuticas padrões bem-conhecidas àqueles versados na técnica.

Para administração intranasal ou administração através de ina-lação, monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino pode ser convenientemente liberado naforma de uma solução ou suspensão de um recipiente de pulverização debomba que é apertado ou bombeado pelo paciente ou como uma apresenta-ção de pulverização de aerossol de um recipiente pressurizado ou um nebu-lizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluoro-metano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ououtro gás adequado.DEFINIÇÕES

Os termos "tratamento", "tratar", "tratando", e outros, referem-seao alívio, melhora, atenuação, eliminação, redução ou retardamento do prin-cípio de um ou mais sintomas de um distúrbio ou condição. Estes termostambém referem-se a reduzir ou inverter a progressão de um distúrbio oucondição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade efi-caz" refere-se a uma quantidade de um sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalinoque é administrado suficiente para suscitar um efeito farmacológico ou tera-pêutico.

O termo "mamífero" refere-se a um animal vertebrado individualque é um membro da classe taxonômica Mammalia. Exemplos de mamíferoincluem: seres humanos; animais de companhia tais como gatos e cachorros;primatas nãó-humanos tais como macacos e chimpanzés; animais de fazen-da tais como cavalos, vacas, porcos, e ovelhas; e roedores tais como ratos,camundongos, cobaias, coelhos, hamsters, e camundongos transgênicos.

O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se àquelas subs-tâncias, compostos, sais, materiais, composições, e/ou formas de dosagemque são, dentro do escopo de julgamento médico legal, adequados para ouso em contato com os tecidos de seres humanos ou animais.

O termo "veículo" como usado com relação a uma composiçãofarmacêutica da invenção refere-se a qualquer substância, compostos, oumateriais, diferentes do sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino, que são inclusos emuma composição farmacêutica.

EXEMPLOS

Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar certos aspec-tos da invenção, e não deveriam ser interpretados para limitar o escopo dasreivindicações de forma alguma.

EXEMPLO 1

PREPARAÇÃO DE FORMA CRISTALINA A SAL DE MONOFOSFATO DE7-[4-(4-NAFTALEN-1-IL-PIPERAZIN-1-IL)-BUTOXI]-3,4-DIIDRO-1H-[1,8]NAFTIRIDIN-2-ONA

Forma Cristalina A de sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona pode ser preparada pelo método a seguir.

7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]nafti-ridin-2-ona (181,41 mg) foi adicionada a um frasco contendo 40 ml de aceto-nitrila. Após dissolução do composto, 1,68 ml de água (total de 5% de água)foi adicionado à solução. A mistura foi bem misturada. Depois 0,422 ml de1M fosfórico em água (1:1) foi adicionado à solução. A solução foi deixada àsuspensar-se em temperatura ambiente. Sólido precipitou-se após 40 minu-tos.

EXEMPLO 2

PREPARAÇÃO DE FORMA CRISTALINA SAL DE MONOFOSFATO DE 7-[4-(4-NAFTALEN-1-IL-PIPERAZIN-1 -IL)-BUTÓXI]-3,4-DIIDRO-1 H-[1,8] NAF-TIRIDIN-2-ONA

Forma Cristalina A de sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona pode também serpreparada pelo método a seguir.

7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]nafti-ridin-2-ona (5,0 g, 11,62 mmol) foi suspensa com etanol absoluto (80 ml) emum frasco de fundo redondo de três gargalos de 250 ml equipado com umtermopar, funil de adição, e agitador mecânico. A suspensão foi aquecidapara 70°C para formar uma solução e 15,275 M de ácido fosfórico (0,837 ml,12,8 mmols diluídos em 12 ml de etanol absoluto) foram adicionados lenta-mente por meio do funil de adição em quatro porções iguais. Seguindo a a-dição de cada ΛΑ porção de ácido fosfórico, a reação foi agitada a 70°C du-rante 15 minutos para reformar uma solução. Sob adição completa do ácidofosfórico, a reação permaneceu turva. Esta suspensão turva foi agitada a 70°Cdurante 30 minutos, que esfriou-se para temperatura ambiente a -5°C/h. Umbanho de gelo foi usado para esfriar a suspensão de reação para 0°C e ossólidos foram filtrados a frio. Etanol frio (2x15 ml) foi usado para lavar oscristais filtrados que foram secados no forno a vácuo até IOO0C durante vá-rios dias.EXEMPLO 3

PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA B DE SAL DE MONOFOSFATODE 7-[4-(4-NAFTALEN-1-IL-PIPERAZIN-1-IL)-BUTÓXI]-3,4-DIIDRO-1 H-[1,8]NAFTIRIDIN-2-ONA

7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (43 mg, 0,1 mmol) foi misturada com acetonitrila (3 ml) eaquecida a 45°C em um bloco de aquecimento. Uma solução de ácido fosfó-rico (1,25 M de solução em etanol, 0,1 mmol-80 μL) a 45°C foi adicionadaem duas porções. A mistura foi agitada a 45°C durante 3 horas, esfriada pa-ra 30°C durante 1 hora, depois esfriada para 20°C e agitada durante a noite.Foi depois esfriada (no bloco) para -8°C. O sólido cristalino foi separado porfiltração e seca a 9,26 kPa 50°C/(9,26 kpA 915 Torr durante 2,5 horas.

EXEMPLO 4

EFEITOS DE 7-[4-(4-NAFTALEN-1-IL-PIPERAZIN-1-IL)-BUTÓXI]-3,4-DI-IDRO-1 H-[1,8]NAFTIRIDIN-2-ONA NA ATIVIDADE LOCOMOTORA ES-PONTÂNEA (SLMA) EM RATOS

Efeitos de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona na atividade Iocomotora espontânea (SLMA) foraminvestigados em um modelo animal in vivo, que é predicativo da eficácia an-tipsicótica.

MÉTODO: Ratos de Sprague-Dawley machos foram usados emestudos onde SLMA foi quantificada usando um monitor de atividade emuma câmara atenuada de som. Ratos foram fortuitamente atribuídos a váriosgrupos (incluindo um grupo de controle de veículo). 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona em doses de 0,1mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, e 10 mg/kg, ou veículo foi administradaoralmente. Seguindo um período de absorção de 60 minutos, cada rato foicolocado na câmara de teste, e SLMA foi registrado durante um tempo de 1hora-período. SLMA é expressa como centímetros percorridos. Análise esta-tística foi executada usando um ANOVA unidirecional seguido por teste deDunnett pós hoc.

RESULTADOS: 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona induziu uma redução dose-dependente emSLMA. SLMA, expressa como centímetros médios percorridos em 1 hora ±SEM, para o grupo de veículo e grupos administraram com 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona a 0,1 mg/kg, 0,3mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, e 10 mg/kg foi 4066 ± 297, 3998 ± 133, 2510 ±185,1977 ± 173, 1742 ± 206, e 1068 ± 208, respectivamente. SLMA dos grupostratados com composto, exceto o grupo 0,1 mg/kg, foi estatisticamente dife-rente do grupo de controle de veículo (p < 0,05). A dose eficaz mínima é es-timada ser 0,3 mg/kg. Estes dados indicam que 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona é ativa em inibir aatividade Iocomotora espontânea no modelo de rato in vivo.

Claims

1. Sal, caracterizado pelo fato de que é o monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona crista-lino.

2. Sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-bu-tóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raio Xde pó com picos específicos em'2-teta; 9,7, 14,6, 16,3, 35,8 e 39,5, medidosusando radiação de Cu Κα.

3. Sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-bu-tóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino de acordo com a reivindica-ção 2, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raio Xde pó com pelo menos um pico adicional em 2-teta; 12,4, 12,9, 18,1, 31,1 ou 40,8.

4. Sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-bu-tóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raio Xde pó com picos específicos em 2-teta: 9,7, 10,2, 11,6, 12,0, 12,4, 12,9, 14,6,-5,3, 15,9, 16,3, 18,1, 18,7, 19,3, 19,9, 20,5, 22,1, 23,1, 23,7, 24,4, 25,5, 26,5,-27,5, 28,1, 29,4, 31,1, 31,5, 32,9, 34,4, 35,8, 36,6, 37,8, 39,5 e 40,8.

5. Sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-bu-tóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raio Xde pó com picos específicos em 2-teta: 11,1, 13,7, 17,6, 27,0, e 33,2.

6. Sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-bu-tóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino de acordo com a reivindica-ção 5, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raio Xde pó com pelo menos um pico adicional em 2-teta: 14,1, 17,0, 17,6, 19,0,20,0 ou 23,8.

7. Sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino de acordo com a reivin-dicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raioX de pó com picos específicos em 2-teta: 10,5, 11,1, 12,0, 13,0, 13,7, 14,1,-15,0, 15,2, 16,4, 17,0, 17,6, 18,7, 19,0, 19,5, 20,0, 20,5, 21,2, 22,4, 23,2,-23,8, 24,6, 25,7, 26,2, 27,0, 27,9, 28,6, 29,5, 30,4, 31,6, 32,3, 33,2, 33,8,-35,2, 36,5, e 37,4.

8. Sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino, caracterizado pelo fatode que é para uso como um medicamento.

9. Sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino, caracterizado pelo fatode que é para uso como um medicamento para tratar esquizofrenia ou dis-túrbio bipolar.

10. Sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino de acordo com a reivin-dicação 9, caracterizado pelo fato de que o sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalinotem um padrão de difração de raio X de pó com picos específicos em 2-teta:-9,7, 10,2, 11,6, 12,0, 12,4, 12,9, 14,6, 5,3, 15,9, 16,3, 18,1, 18,7, 19,3, 19,9,-20,5, 22,1, 23,1, 23,7, 24,4, 25,5, 26,5, 27,5, 28,1, 29,4, 31,1, 31,5, 32,9,-34,4, 35,8, 36,6, 37,8, 39,5, e 40,8.

11. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende osal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro--1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino para uso como um medicamento.

12. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende osal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro--1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino para uso como um medicamento para trataresquizofrenia ou distúrbio bipolar.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracteriza-da pelo fato de que o sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxiJ-3,4-diidro-1H-[1,8] naftiridin-2-ona cristalino tem um padrão dedifração de raio X de pó com picos específicos em 2-teta: 9,7, 10,2, 11,6,-12,0, 12,4, 12,9, 14,6, 5,3, 15,9, 16,3, 18,1, 18,7, 19,3, 19,9, 20,5, 22,1, 23,1,-30 23,7, 24,4, 25,5, 26,5, 27,5, 28,1, 29,4, 31,1, 31,5, 32,9, 34,4, 35,8, 36,6,-37,8, 39,5, e 40,8.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 10, e um veículo farmaceuticamente aceitá-vel.

15. Uso de um sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-pipe-razin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que épara a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um distúrbiodo sistema nervoso central em um mamífero em necessidade do mesmo.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado de depres-são principal, depressão de episódio simples, depressão recorrente, depres-são induzida por abuso infantil, depressão pós-parto, distimia, ciclotimia, dis-túrbio bipolar, esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, dis-túrbio psicótico induzido por substância, distúrbio psicótico breve, distúrbiopsicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médicageral, distúrbio esquizofreniforme, autismo, distúrbio de desenvolvimentopenetrante, distúrbio de déficit de atenção-hiperatividade, distúrbio de ansie-dade generalizada, distúrbio do pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, dis-túrbio de estresse pós-traumático, e fobias, incluindo fobia social, agorafobia,e fobias específicas.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o distúrbio é esquizofrenia ou distúrbio bipolar.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que o mamífero é um ser humano.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que o sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-bu-tóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino é o sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cris-talino como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 4.

20. Processo para a fabricação de um sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butóxi]-3,4-diidro-1H-[1,8]naftiridin-2-onacristalino, caracterizado pelo fato de que compreende a adição de ácido fos-fórico à uma solução de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butóxi]-3,4-diidro--1H-[1,8]naftiridin-2-ona em um solvente.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que o solvente é etanol, acetonitrila, ou mistura de acetonitrila eágua.