KR20080053398A - 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1ｈ-[1,8]나프티리딘-2-온의 결정성 염 - Google Patents

7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1ｈ-[1,8]나프티리딘-2-온의 결정성 염 Download PDF

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블라디미르 게눅 베일린
나히드 야햐이
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 결정성 염, 상기 결정성 염을 제조하는 방법, 상기 결정성 염을 함유하는 약제학적 조성물, 및 특정의 장애 또는 상태를 치료하기 위한 결정성 염의 용도에 관한 것이다.
결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트, 중추신경계 장애, 결정성 염.

Description

7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1Ｈ-[1,8]나프티리딘-2-온의 결정성 염{CRYSTALLINE SALTS OF 7-[4-(4-NAPHTHALEN-1-YL-PIPERAZIN-1-YL)-BUTOXY]-3,4-DIHYDRO-1H-[1,8]NAPHTHYRIDIN-2-ONE}
본 발명은 [1,8]나프티리딘-2-온 화합물, 더욱 구체적으로는 CAS 명칭으로 3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 7-[4-[4-(1-나프탈레닐)-1-피페라지닐]-부톡시]로도 공지되어 있는 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 (IUPAC 명칭)의 결정성 염에 관한 것이다.
WO2005/019215에는 화합물 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온, 이 화합물을 제조하는 방법, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 특정한 장애 또는 상태를 치료하기 위한 이 화합물의 용도가 기술되어 있다. WO2005/019215의 전체 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온은 도파민 D2 수용체에 결합하며, D2 수용체의 부분적 아고니스트로서의 활성을 나타낸다:
Figure 112008030898897-PCT00001
따라서, 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 및 그의 염은 정신분열증 및 그 밖의 다른 중추신경계 장애의 치료에 유용하다.
도 1은 결정성 형태 A 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트의 분말 X-선 회절패턴이다. 분말 X-선 회절패턴은 Cu Kα 방사선 (1.54 Å)을 사용하여 반사모드로 작동하는 GADDS CS를 갖는 브루커 D8 디스커버 (Bruker D8 Discover) X-선 분말 회절계 상에서 측정되었다.
도 2는 결정성 형태 B 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트의 분말 X-선 회절패턴이다. 분말 X-선 회절패턴은 Cu Kα 방사선 (1.54 Å)을 사용하여 반사모드로 작동하는 GADDS CS를 갖는 브루커 D8 디스커버 X-선 분말 회절계 상에서 측정되었다.
본 발명의 특정한 구체예의 요약
본 발명의 한가지 관점에서는, 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염이 제공된다. 한 가지 구체예에서는 도 1에 나타내거나, 표 1에 제공된 것으로서 10%보다 큰 상대강도를 갖는 모든 피크에 대한 2-세타 (2θ), d-간격 및 상대강도로 표현된 분말 X-선 회절패턴을 가지는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트가 제공된다. 또 다른 구체예에서는 도 2에 나타내거나, 표 2에 제공된 것으로서 10%보다 큰 상대강도를 갖는 모든 피크에 대한 2-세타, d-간격 및 상대강도로 표현된 분말 X-선 회절패턴을 가지는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 관점에서는, 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에서는, 포유동물에게 유효량의 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트를 투여하는 것을 포함하여, D2 수용체의 자극이 유익한 포유동물의 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가의 관점에서는, 치료학적 유효량의 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한가지 관점에서는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염이 제공된다.
한가지 구체예에서는, 도 1에 나타내거나, 표 1에 제공된 것으로서 10%보다 큰 상대강도를 갖는 모든 피크에 대한 2-세타 (2θ), d-간격 및 상대강도로 표현된 분말 X-선 회절패턴을 가지는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트가 제공되며, 여기에서, 분말 X-선 회절패턴은 Cu Kα 방사선 (1.54 Å)을 사용하여 반사모드로 작동하는 GADDS CS를 갖는 브루커 D8 디스커버 X-선 분말 회절계 상에서 측정되었다. 식별을 위하여, 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트의 이러한 결정성 형태는 "결정성 형태 A" 또는 "형태 A"로 지정된다.
형태 A에 대하여 10%보다 큰 상대강도를 갖는 모든 피크의 2-세타, d-간격 및 상대강도
2-세타 d-간격 상대강도 (%)
9.7 9.12225 23.8 10.2 8.64029 10.4 11.6 7.62229 8.5 12.0 7.36909 15.1 12.4 7.14407 31.3 12.9 6.88349 12.0 14.6 6.07379 63.1 15.3 5.80509 17.6 15.9 5.57742 57.1 16.3 5.42339 100.0 18.1 4.89432 27.3 18.7 4.74490 69.2 19.3 4.60243 73.0 19.9 46569 33.7 20.5 4.32202 79.7 22.1 4.02297 72.6 23.1 3.8481 58.9 23.7 3.74722 47.3 24.4 3.63859 35.8 25.5 3.48674 33.1 26.5 3.36356 24.5 27.5 3.24616 16.5 28.1 3.1705 14.6 29.4 3.04023 33.1 31.1 2.87324 21.7 31.5 2.83775 17.4 32.9 2.71797 25.1 34.4 2.60278 18.9 35.8 2.50349 15.9 36.6 2.45593 17.0 37.8 2.37558 10.3 39.5 2.28152 13.4 40.8 2.21082 10.0
또 다른 구체예에서는 도 2에 나타내거나, 표 2에 제공된 것으로서 10%보다 큰 상대강도를 갖는 모든 피크에 대한 2-세타, d-간격 및 상대강도로 표현된 분말 X-선 회절패턴을 가지는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트가 제공되며, 여기에서 분말 X-선 회절패턴은 Cu Kα 방사선 (1.54 Å)을 사용하여 반사모드로 작동하는 GADDS CS를 갖는 브루커 D8 디스커버 X-선 분말 회절계 상에서 측정되었다. 식별을 위하여, 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트의 이러한 결정성 형태는 "결정성 형태 B" 또는 "형태 B"로 지정된다.
형태 B에 대하여 10%보다 큰 상대강도를 갖는 모든 피크의 2-세타, d-간격 및 상대강도
2-세타 d-간격 상대강도 (%)
10.5 8.38518 12.6 11.1 7.93180 18.5 12.0 7.35124 16.1 13.0 13.022 13.4 13.7 6.43657 46.5 14.1 6.27594 33.7 15.0 5.90964 38.0 15.2 5.80962 47.6 16.4 5.40059 19.9 17.0 5.21959 59.1 17.6 5.03596 63.4 18.7 4.74597 23.5 19.0 4.67300 25.0 19.5 4.54360 33.7 20.0 42958 50.8 20.5 4.32225 63.3 21.2 4.19346 76.4 22.4 3.95711 57.1 23.2 3.83075 39.9 23.8 3.73944 100.0 24.6 3.62189 35.6 25.7 3.46002 20.0 26.2 3.39437 18.7 27.0 3.29722 29.4 27.9 3.19756 19.5 28.6 3.11999 29.4 29.5 3.02741 18.1 30.4 2.93860 16.7 31.6 2.82900 17.0 32.3 2.76828 14.8 33.2 2.69857 20.6 33.8 2.64718 14.4 35.2 2.54717 11.9 36.5 2.46231 13.0 37.4 2.40289 12.4
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트의 결정성 형태 A 및 형태 B는 표 1 및 2에 열거된 그들의 각각의 분말 X-선 회절패턴에서의 모든 피크에 의해서 확인되고 서로 구별될 수 있다. 형태 A 및 형태 B는 또한, 표 1 및 표 2에 열거된 그들의 각각의 분말 X-선 회절패턴에서의 모든 피크보다 더 적은 피크에 의해서 확인되고 서로 구별될 수 있다. 예를 들어, 형태 A는 형태 A의 분말 X-선 회절패턴 상의 2-세타 9.7, 14.6, 16.3, 35.8 및 39.5에서 나타나는 피크 중의 하나 또는 그 이상에 의해서 형태 B로부터 구별될 수 있으며, 형태 A의 분말 X-선 회절패턴 상의 2-세타 값 12.4, 12.9, 18.1, 31.1 및 40.8에서 나타나는 추가의 피크 중의 하나 또는 그 이상에 의해서 형태 B로부터 더 구별될 수 있다. 추가의 예로, 형태 A 및 형태 B는 형태 B의 분말 X-선 회절패턴 상의 2-세타 값 11.1, 13.7, 17.6, 27.0 및 33.2에서 나타나는 피크 중의 하나 또는 그 이상에 의해서 서로 구별될 수 있으며, 형태 B의 분말 X-선 회절패턴 상의 2-세타 값 14.1, 17.0, 17.6, 19.0, 20.0 및 23.8에서 나타나는 추가의 피크 중의 하나 또는 그 이상에 의해서 서로 더 구별될 수 있다.
고체-상태 안정성 시험은 결정성 형태 A가 6 개월의 시간 간격에 걸쳐서 오픈 디쉬 (open dish) 내에서 25℃/60% 상대습도, 30℃/70% 상대습도, 또는 40℃/75% 상대습도의 조건 하에 거의 또는 전혀 분해를 나타내지 않았음을 입증하였다. 또한, 결정성 형태 A는 형태 B보다 더 안정한 것으로 밝혀졌다.
상기에 제시된 것으로서 형태 A 및 형태 B에 대한 X-선 분말 회절패턴은 Cu Kα 방사선 (1.54 Å)을 사용하여 반사모드로 작동하는 GADDS (General Area Diffraction Detector System) CS를 갖는 브루커 D8 디스커버 X-선 분말 회절계 상에서 측정되었다. 튜브 전압 및 전류량은 각각 40 kV 및 40 mA로 설정되었다. 스캔은 샘플에서 검출기까지의 거리를 15.0 ㎝로 설정하여 수집되었다. 샘플은 2θ에서 4.5° 내지 38.7° 범위에 걸쳐 60 초의 기간 동안 스캐닝되었다. 회절계는 강옥 표준품을 사용하여 2θ에서의 피크 위치에 대하여 보정하였다. 모든 분석은 일반적으로 20-30℃인 실온에서 수행되었다. 데이타는 WNT 소프트웨어 버전 4.1.14T에 대한 GADDS를 사용하여 수집하고 누적하였다. 회절도는 에바 버전 (Eva version) 8.0을 갖는 디프랙플러스 (DiffracPlus) 소프트웨어 (2003 년에 발표)를 사용하여 평가되었다.
분말 X-선 회절패턴의 2-세타 값은 기계에 따라서, 또는 샘플에 따라서 약간 변화할 수 있는 것으로 이해될 수 있으며, 따라서 표 1 및 2에 인용된 값은 절대적인 것으로 이해되지는 않는다.
본 명세서에 기술된 측정방법을 위해서 사용된 GADDS CS를 갖는 브루커 D8 디스커버 X-선 분잘회절계 상에서 X-선 회절 측정을 수행하는 절차는 본 기술분야에서 공지되어 있다. 간략하게, 샘플을 일반적으로 실리콘 샘플 홀더 (holder)의 중앙에 있는 공동 내에 배치한다. 샘플 분말은 무작위적인 표면 및 적절한 샘플 높이가 보장되도록 유리 슬라이드 또는 등가물로 누른다. 그 후, 샘플 홀더를 브루커 기기 내에 배치하고, 분말 X-선 회절패턴을 상기 명시된 기기 파라메터 (intrumental parameters)를 사용하여 수집한다. 이러한 X-선 분말 회절 분석과 연관된 측정 차이는 다음을 포함하는 다양한 인자로 인한 것이다: (a) 샘플 제조시의 오류 (예를 들어, 샘플 높이), (b) 기기 오류, (c) 보정 오류, (d) 작동자 오류 (피크 위치를 결정할 때에 존재하는 그들의 오류 포함), 및 (e) 물질의 성질 (예를 들어, 바람직한 배향 오류). 보정 오류 및 샘플 높이 오류는 종종 모든 피크의 동일 방향으로의 이동을 야기한다. 평평한 홀더를 사용하는 경우에 샘플 높이에서의 작은 차이는 X-선 분말 회절 피크 위치의 큰 변위를 유도할 수 있다. 체계적 시험은 1 ㎜의 샘플 높이 차이가 1° 2θ 정도로 큰 피크 이동을 유도할 수 있음을 나타내었다 (Chen et al.; J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26, 63). 이들 이동은 X-선 회절도로부터 확인할 수 있으며, 이동을 보상하거나 (모든 피크 위치 값에 체계적인 보정계수를 적용하거나), 기기를 재보정함으로써 제거될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 체계적 보정계수를 적용하여 피크 위치를 일치하도록 함으로써 다양한 기기로부터의 측정에서의 차이를 교정할 수 있다. 일반적으로, 이러한 보정계수는 측정된 피크 위치를 예상되는 피크 위치와 일치하도록 만들 수 있으며, 예상된 2θ 값±0.2°2θ의 범위 내일 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점에서는, 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염을 제조하는 방법이 제공된다. 결정성 염이 형성되는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있다. 적합한 것으로 확인된, 결정성 형태 A 및 형태 B 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염을 제조하는 방법은 이하의 실시예에 기술되어 있다. 예를 들어, 결정성 형태 A 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트는 25℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 에탄올 또는 아세토니트릴-물과 같은 적절한 용매 중의 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 (유리 염기)의 용액에 물 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 중의 인산의 용액을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 인산은 한꺼번에 또는 조금씩 첨가할 수 있다. 혼합물은 적절한 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킬 수 있다. 고체를 통상적인 방식으로 수거하고 건조시킬 수 있다. 결정성 형태 B 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트는 25℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 중의 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 (유리 염기)의 용액에 에탄올과 같은 적절한 용매 중의 인산의 용액을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 인산은 한꺼번에 또는 조금씩 첨가할 수 있다. 혼합물은 적절한 시간 동안 교반하고, 0℃ 또는 그 이하로 냉각시킬 수 있다. 고체를 통상적인 방식으로 수거하고 건조시킬 수 있다.
결정성 형태 B 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트는 주위온도에서 정치시키면 형태 A로 전환하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 형태 A는 또한, 형태 B가 형태 A로 전환하도록 함으로써 형태 B로부터 제조될 수 있다. 형태 B로부터 형태 A를 제조하기 위해서는, 형태 B 물질을 예를 들어, 불활성 대기 중에서, 또는 밀봉된 용기 내에서, 2 주일 또는 그 이상과 같은 기간 동안 정치시키도록 할 수 있다.
본 발명의 추가의 관점에서는, 포유동물에게 본 명세서에서 상술한 바와 같은 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, D2 수용체의 자극이 유익한 포유동물의 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명은 또한, 포유동물의 장애 또는 상태를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의, 본 명세서에서 상술한 바와 같은 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염의 용도에 관한 것이다. 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트의 약물학적 특성, 및 정신분열증을 포함하는 CNS 장애를 위한 치료제로서의 그의 용도는 본 기술분야에서 공지된 일상적 방법을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다. 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염은 결정성 형태 A이고, 포유동물은 인간인 것이 바람직하다. 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 예로는 주요 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 소아 학대 유도성 우울증, 분만후 우울증, 정서이상, 순환기질 및 양극성 장애, 정신분열증, 분열정동성 장애, 망상장애, 물질-유도된 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태에 기인한 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 자폐증, 전반적 발달장애, 주의력 결핍 과잉행동장애 (ADHD), 범불안장애, 공황장애, 강박장애, 외상후 스트레스 장애, 및 사회 공포증, 광장공포증 및 특정 공포증을 포함하는 공포증이 포함된다.
결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트는 경구, 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입기술), 직장, 협측 (buccal), 또는 비내 경로와 같은 어떤 적합한 경로에 의해서도 포유동물에게 투여될 수 있다. 투여의 대표적인 경로는 경구이다. 이것은 일반적으로 단일 또는 분할 용량 (즉, 1일에 1 내지 4회 용량)으로 하여, 약 3 ㎎ 내지 약 600 ㎎ 범위의 용량으로 투여된다. 그러나, 특정한 양은 치료할 종, 치료할 대상의 체중 및 상태, 및 상기 의약에 대한 환자의 개별적인 반응에 따라서 뿐만 아니라 선택된 약제학적 제제의 유형 및 이러한 투여가 수행되는 기간 및 간격에 따라서 달라질 수 있다. 그러나, 1일에 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 범위인 투약량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 일부의 경우에, 상기 언급한 범위의 하한선 이하의 투약량 수준은 더 적절할 수 있지만, 다른 경우에는 더 큰 용량이 어떤 유해한 부작용을 야기하지 않고 사용될 수도 있으며, 단 이러한 고용량 수준은 우선 하루 전체에 걸쳐서 투여하기 위해 몇 개의 소용량으로 분할한다.
결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트는 단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 관점에서는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 한가지 구체예에서, 약제학적 조성물은 결정성 형태 A 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 결정성 형태 B 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 결정성 형태 A 및 형태 B 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트의 어떤 비로 된 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 약제학적 조성물은 정제, 캅셀제, 로젠지, 트로치, 경질 캔디, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 연고제, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서, 시럽 등과 같은 광범한 종류의 여러 가지 투약형의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체에 대한 본 발명의 신규한 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1:6 내지 약 2:1, 바람직하게는 약 1:4 내지 약 1:1의 범위이다.
적합한 담체의 예로는 고체 또는 액체 희석제, 고체 충진제, 멸균 수성 매질, 및 다양한 비독성 유기용매가 포함된다. 다양한 담체가 경구 투여에 적합한 정제 또는 그 밖의 다른 고체 투약형에 사용될 수 있다. 정제에 적합한 담체의 예로는 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 디칼슘 포스페이트 및 글리신과 같은 다양한 부형제; 전분 (및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정의 복합 실리케이트와 같은 붕해제; 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제가 포함된다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 종종 정제화 목적으로 매우 유용하다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 경구 투여에 바람직한 경우에, 활성성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 배합물과 같은 희석제와 함께 또한 다양한 감미 또는 향미제, 착색성 물질 또는 염료, 및 필요한 경우에, 유화 및/또는 현탁화제와 배합될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 용액, 에멀젼, 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 위한 대표적인 담체의 예로는 호마유 또는 땅콩유 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 용액, 에멀젼 또는 현탁액은 필요에 따라, 적합하게 완충 (바람직하게는 8보다 큰 pH)시켜야 하며, 액체 희석제는 우선 등장성이 되도록 한다. 일반적으로, 이들 수성 용액은 정맥내 주사 목적으로 적합하며, 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적으로 적합하다. 무균 조건 하에서의 이들 모든 용액의 제조는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 표준 약제학적 기술에 의해서 완수된다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해서, 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트는 편리하게는 환자가 압착하거나 펌핑할 수 있는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 상태로 송달될 수 있다.
정의
용어 "치료", "치료하다", "치료하는" 등은 장애 또는 상태의 발현 또는 그의 하나 또는 그 이상의 증상을 경감, 개선, 약화, 제거, 감소 또는 지연시키는 것을 의미한다. 이들 용어는 또한, 장애 또는 상태의 진행을 느리게하거나 반전시키는 것을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 투여되는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염의 양이 약물학적 또는 치료학적 효과를 유도하기에 충분한 것을 의미한다.
용어 "포유동물"은 분류학적 분류학적 강인 포유류 (Mammalia)의 구성원인 개개의 척추동물을 의미한다. 포유동물의 예로는 다음이 포함된다: 인간; 고양이 및 개와 같은 반려동물; 원숭이 및 침팬지와 같은 비-인간 영장류; 말, 소, 돼지 및 양과 같은 가축; 및 랫트, 마우스, 기니아피그, 토끼, 햄스터 및 형질전환된 마우스와 같은 설치류.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 이들 물질, 화합물, 염, 재료, 조성물 및/또는 투약형을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물과 관련하여 사용된 것으로서 용어 "담체"는 약제학적 조성물 내에 포함된 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염 이외의 다른 모든 물질, 화합물 또는 재료를 의미한다.
이하의 실시예는 본 발명의 특정의 관점을 설명하기 위해서 제공되며, 특허청구의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 이해되지는 않는다.
실시예 1
결정성 형태 A 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 부톡시] -3,4- 디하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노- 포스페이트 염의 제조
결정성 형태 A 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염은 다음의 방법에 의해서 제조될 수 있다.
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 (181.41 ㎎)을 40 ㎖의 아세토니트릴을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 화합물을 용해시킨 후에, 용액에 1.68 ㎖의 물 (총 5%의 물)을 첨가하였다. 혼합물을 잘 혼합하였다. 그 후, 물 중의 1 M 염산 (1:1) 0.422 ㎖를 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 슬러리가 되게 하였다. 고체는 40 분 후에 침전으로 석출되었다.
실시예 2
결정성 형태 A 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 부톡시] -3,4- 디하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노- 포스페이트 염의 제조
결정성 형태 A 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염은 또한 다음의 방법에 의해서 제 조될 수 있다.
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 (5.0 g, 11.62 mmol)을 열전대 (thermocouple), 첨가 깔때기 및 기계적 교반기가 장착된 250 ㎖ 3-구 환저 플라스크 내에서 무수 에탄올 (80 ㎖)과 함께 슬러리화하였다. 이 슬러리를 70℃로 가열하여 용액을 형성시키고, 15.275 M 인산 (0.837 ㎖, 12.8 mmol, 12 ㎖의 무수 에탄올에 희석됨)을 4 개의 동일 부분으로 나누어 첨가 깔때기를 통해서 서서히 첨가하였다. 각각 1/4 부분의 인산을 첨가한 후에, 반응액은 70℃에서 15 분 동안 교반하여 용액을 재형성시켰다. 인간의 첨가가 완료되면, 반응액은 혼탁하게 유지되었다. 이 혼탁한 현탁액을 70℃에서 30 분 동안 교반한 다음에, -5℃/hr로 주위온도까지 냉각시켰다. 빙욕을 사용하여 반응 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 고체를 냉여과하였다. 냉 에탄올 (2×15 ㎖)을 사용하여 여과된 결정을 세척하고, 이것을 수일 동안 100℃ 이하의 진공 오븐 내에서 건조시켰다.
실시예 3
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)- 부톡시] -3,4- 디하이드로 -1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노- 포스페이트 염의 결정성 형태 B의 제조
7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 (43 ㎎, 0.1 mmol)을 아세토니트릴 (3 ㎖)과 혼합시키고, 가열 블럭 (heating block) 내에서 45℃로 가열하였다. 45℃에서 인산의 용액 (에탄올 중의 1.25 M 용액, 0.1 mmol - 80 ㎕)을 2 개의 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 교반하고, 1 시간 동안 30℃로 냉각시킨 다음에, 20℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 그 후, 이것을 -8℃로 냉각시켰다 (블럭 내에서). 결정성 고체를 여과해 내고, 50℃/15 토르에서 2.5 시간 동안 건조시켰다
실시예 4
랫트에서 자발적 운동활동 (SLMA)에 대한 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 효과
자발적 운동활동 (spontaneous locomotor activity; SLMA)에 대한 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 효과는 항정신병적 효능의 전조가 되는 생체내 동물 모델에서 조사되었다.
방법: 수컷 스프라그-도울리 (Sprague-Dawley) 랫트가, SLMA를 소음-감쇠된 챔버 내의 활동 모니터 (activity monitor)를 사용하여 정량화하는 시험에서 사용되었다. 랫트를 다양한 군 (비히클 대조군을 포함)에 대해서 무작위로 배정하였다. 0.1 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏의 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온, 또는 비히클을 경구적으로 투여하였다. 60-분의 흡수기간 이후에 각각의 랫트를 시험 챔버 내에 배치하고, SLMA를 1-시간의 기간 동안 기록하였다. SLMA는 이동한 센티메터로 표현한다. 통계학적 분석은 일원 ANOVA에 이어서 사후 던넷 시험 (post hoc Dunnett's test)을 사용하여 수행하였다.
결과: 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온은 SLMA에서 용량-의존적 감소를 유도하였다. 비히클군 및 0.1 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏의 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온을 투여한 군에 대하여 1 시간±SEM에서 이동한 평균 센티메터로 표현된 SLMA는 각각 4066±297, 3998±133, 2510±185, 1977±173, 1742±206 및 1068±208이었다. 0.1 ㎎/㎏ 군을 제외한 화합물 처리군의 SLMA는 비히클 대조군과 통계학적으로 상이하였다 (p<0.05). 최소 유효용량은 0.3 ㎎/㎏인 것으로 평가된다. 이들 데이타는 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온이 생체내 랫트 모델에서 자발적 운동을 억제하는데 활성이 있음을 시사한다.

Claims (21)

  1. 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트.
  2. 제1항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 측정된 것으로 2-세타 9.7, 14.6, 16.3, 35.8 및 39.5에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴을 갖는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트.
  3. 제2항에 있어서, 2-세타 12.4, 12.9, 18.1, 31.1 또는 40.8에서 하나 이상의 추가의 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴을 갖는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트.
  4. 제1항에 있어서, 2-세타 9.7, 10.2, 11.6, 12.0, 12.4, 12.9, 14.6, 5.3, 15.9, 16.3, 18.1, 18.7, 19.3, 19.9, 20.5, 22.1, 23.1, 23.7, 24.4, 25.5, 26.5, 27.5, 28.1, 29.4, 31.1, 31.5, 32.9, 34.4, 35.8, 36.6, 37.8, 39.5 및 40.8에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴을 갖는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트.
  5. 제1항에 있어서, 2-세타 11.1, 13.7, 17.6, 27.0 및 33.2에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴을 갖는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트.
  6. 제5항에 있어서, 2-세타 14.1, 17.0, 17.6, 19.0, 20.0 또는 23.8에서 하나 이상의 추가의 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴을 갖는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트.
  7. 제1항에 있어서, 2-세타 10.5, 11.1, 12.0, 13.0, 13.7, 14.1, 15.0, 15.2, 16.4, 17.0, 17.6, 18.7, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.2, 22.4, 23.2, 23.8, 24.6, 25.7, 26.2, 27.0, 27.9, 28.6, 29.5, 30.4, 31.6, 32.3, 33.2, 33.8, 35.2, 36.5 및 37.4에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴을 갖는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따르는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따르는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 중추신경계 장애를 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 중추신경계 장애가 주요 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 소아 학대 유도성 우울증, 분만후 우울증, 정서이상, 순환기질, 양극성 장애, 정신분열증, 분열정동성 장애, 망상장애, 물질-유도된 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태에 기인한 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 자폐증, 전반적 발달장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 범불안장애, 공황장애, 강박장애, 외상후 스트레스 장애, 및 사회 공포증, 광장공포증 및 특정 공포증을 포함하는 공포증으로부터 선택되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 장애가 정신분열증 또는 양극성 장애인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트가 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4- 디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트 염인 방법.
  14. 의약으로 사용하기 위한 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트.
  15. 정신분열증 또는 양극성 장애를 치료하기 위한 의약으로 사용하기 위한 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트.
  16. 제15항에 있어서, 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트가 2-세타 9.7, 10.2, 11.6, 12.0, 12.4, 12.9, 14.6, 5.3, 15.9, 16.3, 18.1, 18.7, 19.3, 19.9, 20.5, 22.1, 23.1, 23.7, 24.4, 25.5, 26.5, 27.5, 28.1, 29.4, 31.1, 31.5, 32.9, 34.4, 35.8, 36.6, 37.8, 39.5 및 40.8에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴을 갖는 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트.
  17. 의약으로 사용하기 위한, 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트를 포함하는 조성물.
  18. 정신분열증 또는 양극성 장애를 치료하기 위한 의약으로 사용하기 위한, 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트를 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트가 2-세타 9.7, 10.2, 11.6, 12.0, 12.4, 12.9, 14.6, 5.3, 15.9, 16.3, 18.1, 18.7, 19.3, 19.9, 20.5, 22.1, 23.1, 23.7, 24.4, 25.5, 26.5, 27.5, 28.1, 29.4, 31.1, 31.5, 32.9, 34.4, 35.8, 36.6, 37.8, 39.5 및 40.8에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴을 갖는 조성물.
  20. 용매 중의 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온의 용액에 인산을 첨가하는 것을 포함하는, 결정성 7-[4-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일)-부톡시]-3,4-디하이드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모노-포스페이트를 제조하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 용매가 에탄올, 아세토니트릴, 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물인 방법.
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